CN102245021B - 安莎霉素氢醌组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明的各方面提供包含含硫化合物和式(I)化合物的组合物；并且还提供所述组合物的制备和使用方法。

Description

安莎霉素氢醌组合物
相关申请
本申请要求2008年10月15日申请的美国临时专利申请顺序号61/105,648的优选权。
发明背景
热激蛋白90(Hsp90)是极丰富的哺乳动物蛋白质，是细胞存活所必需的，它具有双重蛋白伴侣功能。它通过与被各种环境应激(例如热激)改变了天然构象的蛋白质相互作用而在细胞应激反应中起关键作用，从而确保适当的蛋白质折叠，并防止非特异性聚集。据推测，Hsp90还可通过校正突变型蛋白的不当折叠，来发挥缓冲蛋白质抗突变效应的作用。Hsp90还在正常生理条件下具有重要的调节作用，并负责许多特异性客户蛋白(client protein)的构象稳定和成熟。
目前正在许多生物环境下对Hsp90拮抗剂进行研究，其中可通过抑制Hsp90活性的一个或多个方面，获得对病症或障碍的治疗效果。虽然研究的主要重点集中在癌症等增殖性疾病，但是对其它疾病也同样适于用Hsp90拮抗剂治疗。
格尔德霉素是一种大环内酰胺，是含苯醌的安莎霉素(ansamycin)家族的天然产物成员之一。格尔德霉素的纳摩尔级别的功效和杀死肿瘤细胞的表观选择性，以及其在哺乳动物细胞中的主要靶标是Hsp90的发现，激起了将其开发成抗癌药物的兴趣。然而，低溶解度和给予格尔德霉素的相关肝脏毒性导致难以开发治疗应用的合适组合物。特别是格尔德霉素难溶于水，使之难以递送治疗有效剂量。
已进行了相当的努力开发肝脏毒性降低、水溶性提高和生物活性可观的格尔德霉素类似物。例如，在17位被不同氨基取代的格尔德霉素类似物(“17-氨基-取代的格尔德霉素类似物”)，例如，17-AAG在保持与Hsp90结合的同时具有降低的肝脏毒性，但是仍然具有水溶性低的缺点(例如参见美国专利号4,261,989、5,387,584和5,932,566)。对相应氢醌的研究有限，因为一般发现这些化合物由于易受空气氧化而不稳定(参见Schnur等，J.Med.Chem.(1995)38：3813-3820和Schnur等，J.Med.Chem.(1995)38：3806-3812)。
发明概述
本发明提供17-氨基-取代的格尔德霉素类似物的氢醌组合物，并且还提供其制备和使用方法。
例如，一方面，本发明提供包含含硫化合物和下式(I)的氢醌化合物的组合物：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如本文定义。
另一方面，本发明提供包含如本文定义的组合物和药学上可接受的赋形剂的药物制剂。
又一方面，本发明提供用于制备氢醌组合物的方法，所述方法包括：
(i)在含硫化合物存在下，将下式(II)化合物或其药学上可接受的盐还原成式(I)化合物：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如本文定义，和
(ii)分离沉淀物，其中该沉淀物是包含式(I)化合物和含硫化合物的组合物。
再一方面，本发明提供治疗癌症等过度增殖性疾病的方法，所述方法包括将治疗有效量的本发明的组合物或制剂给予需要治疗的患者。
在本文描述的随附说明书和实施例中给出了本发明的详情。本发明的其它特征、目标和优势从本说明书和权利要求书来看是显而易见的。
附图说明
图1图示实施例2的17-氨基格尔德霉素氢醌(17-AG-HQ)和氧化降解物17-氨基-格尔德霉素(17-AG)的HPLC色谱图，保留时间分别为3.8和7.9。
图2图示实施例2的17-AG-HQ的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图3图示实施例2的17-AG-HQ的示差扫描量热法(DSC)温谱图，259.55℃处具有吸热峰。
图4图示实施例3的17-AG-HQ的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图5图示实施例3的17-AG-HQ的示差扫描量热法(DSC)温谱图，259.47℃处具有吸热峰。
图6图示实施例4的17-AG-HQ的示差扫描量热法(DSC)温谱图，246.71℃处具有吸热峰。
图7图示实施例5的17-AG-HQ的示差扫描量热法(DSC)温谱图，242.15℃处具有吸热峰。
图8是表示实施例1-5的17-AG-HQ在40℃和75％相对湿度(RH)下的稳定性的曲线图。
图9是表示实施例6A和6B的17-AG-HQ在40℃和75％相对湿度(RH)下的稳定性的曲线图。
图10是表示实施例8A和8B的17-BAG-HQ在40℃和75％相对湿度(RH)下的稳定性的曲线图。
图11是表示实施例10A和10B的17-FEAG-HQ在40℃和75％相对湿度(RH)下的稳定性的曲线图。
图12是表示实施例11A和11B的17-AAG-HQ在40℃和75％相对湿度(RH)下的稳定性的曲线图。
图13是表示实施例2的17-AG-HQ的各种制剂在40℃和75％相对湿度(RH)下的稳定性的曲线图。
图14是表示实施例3的17-AG-HQ的各种制剂在40℃和75％相对湿度(RH)下的稳定性的曲线图。
图15是表示实施例3的17-AG-HQ的NaHSO3/矿物油制剂在40℃和75％相对湿度(RH)下的稳定性的曲线图。
图16是表示实施例3的17-AG-HQ的微囊化制剂在40℃和75％相对湿度(RH)下的稳定性的曲线图。
图17是表示实施例6B的17-AG-HQ的NaHSO3制剂在40℃和75％相对湿度(RH)下的稳定性的曲线图。
图18是表示实施例6B的17-AG-HQ的亚磷酸二丁酯制剂在40℃和75％相对湿度(RH)下的稳定性的曲线图。
图19是表示实施例8B的17-BAG-HQ的NaHSO3制剂在40℃和75％相对湿度(RH)下的稳定性的曲线图。
图20是表示实施例8B的17-BAG-HQ的亚磷酸二丁酯制剂在40℃和75％相对湿度(RH)下的稳定性的曲线图。
图21是表示实施例10B的17-FEAG-HQ的NaHSO3制剂在40℃和75％相对湿度(RH)下的稳定性的曲线图。
图22是表示实施例10B的17-FEAG-HQ的亚磷酸二丁酯制剂在40℃和75％相对湿度(RH)下的稳定性的曲线图。
图23是表示实施例11B的17-AAG-HQ的NaHSO3制剂在40℃和75％相对湿度(RH)下的稳定性的曲线图。
图24是表示实施例11B的17-AAG-HQ的亚磷酸二丁酯制剂在40℃和75％相对湿度(RH)下的稳定性的曲线图。
定义
下面更详细地描述了具体官能团和化学术语的定义。化学元素按照元素周期表(CAS版，Handbook of Chemistry and Physics，第75版，封二)确定，具体官能团一般如其中的定义。另外，有机化学总则以及具体的官能部分和反应性可参见Organic Chemistry，Thomas Sorrell，University Science Books，Sausalito，1999；Smith和March，March′sAdvanced Organic Chemistry，第5版，John Wiley & Sons，Inc.，NewYork，2001；Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCHPublishers，Inc.，New York，1989；以及Carruthers，Some ModernMethods of Organic Synthesis，第3版，Cambridge University Press，Cambridge，1987。
本发明的某些化合物可包含一个或多个不对称中心，因此可以各种异构体存在，例如对映异构体和/或非对映异构体。本文提供的化合物可以是各个对映异构体、非对映异构体或几何异构体的形式，或者可以是立体异构体的混合物的形式，包括外消旋混合物和富含一种或多种立体异构体的混合物。在某些实施方案中，本文提供的化合物是对映体纯的化合物。在某些其它的实施方案中，提供立体异构体的混合物。
此外，本文所述的某些化合物可具有一个或多个双键，其可以顺式或反式或者以E或Z异构体存在，除非另有说明。本发明另外包括作为基本不含其它异构体的单个异构体的化合物或者作为各种异构体的混合物的化合物，例如E/Z异构体的外消旋混合物或富集一种E/Z异构体的混合物。
如果优选特定的对映异构体，则可以提供基本不含相应的对映异构体(即旋光富集的对映异构体)。本文使用的“旋光富集(的)”是指由比例大于另一种对映异构体的对映异构体构成的化合物。在某些实施方案中，化合物由至少约90％重量的优选对映异构体构成。在其它实施方案中，化合物由至少约95％、98％或99％重量的优选对映异构体构成。优选的对映异构体可以用本领域技术人员已知的方法从混合物中分离，包括手性高压液相色谱法(HPLC)和手性盐的形成与结晶；或者优选的对映异构体可通过不对称合成法制备。参见例如Jacques等，Enantiomers，Racemates and Resolutions，Wiley Interscience，NewYork，1981；Wilen，S.H.等，Tetrahedron 33：2725(1977)；Eliel，E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds，McGraw-Hill，NY，1962；以及Wilen，S.H.Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions，第268页，E.L.Eliel主编，Univ.of Notre Dame Press，Notre Dame，IN 1972。
当列出取值范围时，其是指包括各个取值和所述范围内的次级范围。例如“C1-6烷基”是指包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-6、C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-5、C2-4、C2-3、C3-6、C3-5、C3-4、C4-6、C4-5和C5-6烷基。
本文单独使用或作为另一基团的组成部分使用的“烷基”是指具有1-8个碳原子的直链或支链饱和烃基的单价基团(“C1-8烷基”)。在一些实施方案中，烷基可具有1-6个碳原子(“C1-6烷基”)。在一些实施方案中，烷基可具有1-4个碳原子(“C1-4烷基”)。C1-4烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。C1-6烷基的实例包括上述C1-4烷基以及戊基、异戊基、新戊基、己基等。烷基的其它实例包括庚基、辛基等。除非另有说明，否则烷基的各个实例是独立未取代的或独立被本文所述的1-5个基团取代。
本文单独使用的或作为另一基团的组成部分使用的“烯基”是指具有2-8个碳原子和一个或多个碳-碳双键的直链或支链烃基的单价基团(“C2-8烯基”)。在一些实施方案中，烯基可具有2-6个碳原子(“C2-6烯基”)。在一些实施方案中，烯基可具有2-4个碳原子(“C2-4烯基”)。一个或多个碳-碳双键可以是内部的(例如2-丁烯基)或末端的(例如1-丁烯基)。C2-4烯基的实例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、丁二烯基等。C2-6烯基的实例包括上述C2-4烯基以及戊烯基、戊二烯基、己烯基等。烯基的其它实例包括庚烯基、辛烯基、辛三烯基等。除非另有说明，否则烯基的每个实例是独立未取代的或独立被本文所述的1-5个基团取代。
本文单独使用的或作为另一基团的组成部分使用的“炔基”是指具有2-8个碳原子和一个或多个碳-碳三键的直链或支链烃基的单价基团(“C2-8炔基”)。在一些实施方案中，炔基可具有2-6个碳原子(“C2-6炔基”)。在一些实施方案中，炔基可具有2-4个碳原子(“C2-4炔基”)。一个或多个碳-碳三键可以是内部的(例如2-丁炔基)或末端的(例如1-丁炔基)。C2-4炔基的实例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基等。C2-6炔基的实例包括上述C2-4炔基以及戊炔基、己炔基等。炔基的其它实例包括庚炔基、辛炔基等。除非另有说明，否则炔基的每个实例是独立未取代的或独立被本文所述的1-5个基团取代。
本文单独使用的或作为另一基团的组成部分使用的“环烷基”是指具有3-10个环碳原子的单环饱和碳环基团(“C3-10环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基可具有3-6个环碳原子(“C3-6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基可具有5-6个环碳原子(“C5-6环烷基”)。C5-6环烷基的实例包括环戊基和环己基。C3-6环烷基的实例包括上述C5-6环烷基以及环丙基和环丁基。C3-8环烷基的实例包括上述C3-6环烷基以及环庚基和环辛基。除非另有说明，否则环烷基的每个实例是独立未取代的或独立被本文所述的1-5个基团取代。
本文单独使用的或作为另一基团的组成部分使用的“环烯基”是指具有3-10个环碳原子的不饱和非芳族碳环基团(即含有一个或多个双键的碳环基)(“C3-10环烷基”)。“环烯基”是指包括具有多个不饱和部位的环，但不包括本文定义的芳基部分。在一些实施方案中，环烯基可具有3-6个环碳原子(“C3-6环烯基”)。在一些实施方案中，环烯基可具有5-6个环碳原子(“C5-6环烯基”)。C5-6环烯基的实例包括环戊烯基和环己烯基。C3-6环烯基的实例包括上述C5-6环烯基以及环丙烯基和环丁烯基。C3-8环烯基的实例包括上述C3-6环烯基以及环庚烯基和环辛烯基。除非另有说明，否则环烯基的每个实例是独立未取代的或独立被本文所述的1-5个基团取代。
本文单独使用的或作为另一基团的组成部分使用的“杂环基”是指具有3-10个环碳原子和1-4个环杂原子的非芳族环系，每个杂原子独立选自氮、氧和硫。“杂环基”是指包括(i)具有多个不饱和部位的环，但不包括本文定义的杂芳基部分；和(ii)其中一个环是芳环且另一个环是非芳环的稠合环系。在一些实施方案中，杂环基可具有3-7个选自碳原子和1-3个杂原子的环原子，每个杂原子独立选自氮、氧和硫。在一些实施方案中，杂环基可具有5-7个选自碳原子和1或2个杂原子的环原子，每个杂原子独立选自氮、氧和硫。在一些实施方案中，杂环基可具有5-6个选自碳原子和1-3个杂原子的环原子，每个杂原子独立选自氮、氧和硫。杂环基可以是饱和的或可含有一个或多个碳-碳双键、碳-氮双键或碳-碳三键。在含有一个或多个氮原子的杂环基中，当化合价允许时，连接点可以是碳或氮原子。具有1-2个环杂原子的示例性杂环基包括氧杂环乙烷基、氮杂环丙基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、二氢吡咯基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、二氧杂环己烷基、吗啉基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烯基、氧杂环庚烷基、二氧杂环庚烷基、氧杂氮杂环庚烷基(oxazepanyl)、氧杂氮杂环庚烯基(oxazepinyl)、吡咯烷-2，5-二酮、吡咯-2，5-二酮等。具有1-3个杂原子的示例性杂环基包括上述杂环基以及***烷基、氧杂二唑烷基(oxadiazolidinyl)、三嗪烷基(triazinanyl)等。杂环基可以是单环的(与上述实例中的一样)(“单环杂环基”)、二环的(“二环杂环基”)或三环的(“三环杂环基”)。二环杂环基可包括一个或两个环中的一个或多个杂原子。这类二环杂环基的实例包括四氢吲哚基、十氢喹啉基、十氢异喹啉基、八氢色烯基、八氢异色烯基、十氢萘啶基、十氢-1，8-萘啶基、八氢吡咯并[3，2-b]吡咯等。除非另有说明，否则杂环基的每个实例是独立未取代的或独立被本文所述的1-5个基团取代。
本文单独使用的或作为另一基团的组成部分使用的“芳基”是指具有6或10个环碳原子的芳族单环或二环环系基团。这类芳基的实例包括苯基、1-萘基和2-萘基。除非另有说明，否则芳基的每个实例是独立未取代的或独立被本文所述的1-5个基团取代。
术语“芳烷基”是指被芳基取代的烷基，其中烷基和芳基部分如本文所述是独立未取代的或取代的。
本文单独使用的或作为另一基团的组成部分使用的“杂芳基”是指5-10元具有环碳原子和1-4个环杂原子的芳族环系基团，每个杂原子独立选自氮、氧和硫。这类杂芳基的实例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、***基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基(pyrimdinyl)、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、萘啶基等。在一些实施方案中，杂芳基可以是单环的(“单环杂芳基”)，而在一些实施方案中，杂芳基可以是二环的(“二环杂芳基”)。除非另有说明，否则杂芳基的每个实例是独立未取代的或独立被本文所述的1-5个基团取代。
术语“杂芳烷基”是指被杂芳基取代的烷基，其中烷基和杂芳基部分如本文所述是独立未取代的或取代的。
如本文所述，化合物可含有取代或未取代的碳原子。一般来讲，术语“取代(的)”是指碳原子的一个或多个氢被取代基置换。除非另有说明，否则被取代的基团可在该基团的各个可取代的位置上具有取代基，且当任何给定结构上一个以上位置可被一个以上选自规定基团的取代基取代时，在每个位置上的取代基可以相同或不同。本发明预期的取代基的组合优选是导致形成稳定化合物的组合，即在经历生产、检测以及在某些实施方案中经历回收、纯化和/或用于本文所公开的一个或多个目的的条件下基本上不发生改变的化合物。
示例性取代基包括但不限于卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORaa、-ON(Rbb)2、-N(Rbb)2、-N(Rbb)3 +X-、-N(ORcc)Rbb、-SH、-SRaa、-SSRcc、-C(O)Raa、-CO2H、-CO2Raa、-OC(O)Raa、-OCO2Raa、-C(O)N(Rbb)2、-OC(O)N(Rbb)2、-NRbbC(O)Raa、-NRbbCO2Raa、-NRbbC(O)N(Rbb)2、-C(NRbb)ORaa、-OC(NRbb)Raa、-OC(NRbb)ORaa、-C(NRbb)N(Rbb)2、-OC(NRbb)N(Rbb)2、-NRbbC(NRbb)N(Rbb)2、-NRbbSO2Raa、-SO2N(Rbb)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-OSO2Raa、-SORaa、-Si(Rcc)3、-OSi(Raa)3、-C(S)N(Rbb)2、-C(O)SRcc、-C(S)SRcc、-SC(S)SRcc、-P(O)2Raa、-P(O)(Raa)2、-OP(O)(Raa)2、-OP(O)(ORcc)2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-10芳基、3-10元杂环基、3-10元杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-10芳基、3-10元杂环基和3-10元杂芳基的每一个都可被1-5个Rdd基团任选取代；
或者两个偕取代基可连接形成＝O、＝S、＝NN(Rbb)2、＝NNRbbC(O)Raa、＝NNRbbCO2Raa、＝NNRbbS(O)2Raa、＝NRbb、＝NOR′、-O(C(Rcc)2)2-3O-或-S(C(Rcc)2)2-3S-；
或者两个连位取代基可连接形成-O(C(Rcc)2)1-2O-或-S(C(Rcc)2)1-2S-；
Raa各自独立选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-10芳基、3-10元杂环基和3-10元杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-10芳基、3-10元杂环基和3-10元杂芳基中的每一个都可被1-5个Rdd基团任选取代；
Rbb各自独立选自-H、-OH、-ORaa、氨基保护基(例如-C(O)Raa、-C(O)ORaa、-SO2Raa)、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-10芳基、3-10元杂环基和3-10元杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-10芳基、3-10元杂环基和3-10元杂芳基中的每一个都可被1-5个Rdd基团任选取代；
Rcc各自独立选自-H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-10芳基、3-10元杂环基和3-10元杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-10芳基、3-10元杂环基和3-10元杂芳基中的每一个都可被1-5个Rdd基团任选取代；
Rdd各自独立选自卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORee、-ON(Rff)2、-N(Rff)2、-N(Rff)3 +X-、-N(ORee)Rff、-SH、-SRee、-SSRee、-C(O)Ree、-CO2H、-CO2Ree、-OC(O)Ree、-OCO2Ree、-C(O)N(Rff)2、-OC(O)N(Rff)2、-NRffC(O)Ree、-NRffCO2Ree、-NRffC(O)N(Rff)2、-C(NRff)ORee、-OC(NRff)Ree、-OC(NRff)ORee、-C(NRff)N(Rff)2、-OC(NRff)N(Rff)2、-NRffC(NRff)N(Rff)2、-NRffSO2Ree、-SO2N(Rff)2、-SO2Ree、-SO2ORee、-OSO2Ree、-SORee、-Si(Ree)3、-OSi(Ree)3、-C(S)N(Rff)2、-C(O)SRee、-C(S)SRee、-SC(S)SRee、-P(O)2Ree、-P(O)(Ree)2、-OP(O)(Ree)2、-OP(O)(ORee)2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-10芳基、3-10元杂环基、3-10元杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-10芳基、3-10元杂环基和3-10元杂芳基中的每一个被1-5个Rgg基团任选取代；或者同一碳原子上的两个Rdd取代基可连接形成＝O或＝S；
Ree各自独立选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-10芳基、3-10元杂环基和3-10元杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-10芳基、3-10元杂环基和3-10元杂芳基中的每一个被1-5个Rgg基团任选取代；
Rff各自独立选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-10芳基、3-10元杂环基和3-10元杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-10芳基、3-10元杂环基和3-10元杂芳基中的每一个被1-5个Rgg基团任选取代；
Rgg各自独立地为卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-OC1-6烷基、-ON(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)3X、-NH(C1-6烷基)2X、-NH2(C1-6烷基)X、-NH3X、-N(OC1-6烷基)(C1-6烷基)、-N(OH)(C1-6烷基)、-NH(OH)、-SH、-SC1-6烷基、-SS(C1-6烷基)、-C(O)(C1-6烷基)、-CO2H、-CO2(C1-6烷基)、-OC(O)(C1-6烷基)、-OCO2(C1-6烷基)、-C(O)NH2、-C(O)N(C1-6烷基)2、-OC(O)NH(C1-6烷基)、-NHC(O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(O)(C1-6烷基)、-NHCO2(C1-6烷基)、-NHC(O)N(C1-6烷基)2、-NHC(O)NH(C1-6烷基)、-NHC(O)NH2、-C(NH)O(C1-6烷基)、-OC(NH)(C1-6烷基)、-OC(NH)OC1-6烷基、-C(NH)N(C1-6烷基)2、-C(NH)NH(C1-6烷基)、-C(NH)NH2、-OC(NH)N(C1-6烷基)2、-OC(NH)NH(C1-6烷基)、-OC(NH)NH2、-NHC(NH)N(C1-6烷基)2、-NHC(NH)NH2、NHSO2(C1-6烷基)、-SO2N(C1-6烷基)2、-SO2NH(C1-6烷基)、-SO2NH2、-SO2C1-6烷基、-SO2OC1-6烷基、-OSO2C1-6烷基、-SOC1-6烷基、-Si(C1-6烷基)3、-OSi(C1-6烷基)3-C(S)N(C1-6烷基)2、-C(S)NH(C1-6烷基)、C(S)NH2、-C(O)S(C1-6烷基)、-C(S)SC1-6烷基、-SC(S)SC1-6烷基、-P(O)2(C1-6烷基)、-P(O)(C1-6烷基)2、-OP(O)(C1-6烷基)2、-OP(O)(OC1-6烷基)2、C1-6烷基、C1-6全卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-10芳基、3-10元杂环基、3-10元杂芳基；或者同一碳原子上的两个Rgg取代基可连接形成＝O或＝S；
和
X-为抗衡离子。
本文使用的“连位(的)”是指两个取代基与两个相邻碳原子连接。
本文使用的“偕(的)”是指两个取代基与一个碳原子连接。
本文使用的“卤代”、“卤”和“卤素”是指氟(-F)、氯(-Cl)、溴(-Br)或碘(-I)。
本文使用的“抗衡离子”是带负电的基团与带正电的季铵缔合以保持电中性。示例性抗衡离子包括卤素离子(例如F-、Cl-、Br-、I-)、NO3 -、ClO4 -、OH-、H2PO4 -、HSO4 -、磺酸根离子(例如甲磺酸根、三氟甲磺酸根、对甲苯磺酸根、苯磺酸根、10-樟脑磺酸根、萘-2-磺酸根、萘-1-磺酸-5-磺酸根、乙-1-磺酸-2-磺酸根等)和羧酸根离子(例如乙酸根、醋酸根、丙酸根、苯甲酸根、甘油酸根、乳酸根、酒石酸根、羟乙酸根等)。
合适的氨基保护基包括但不限于酰胺基(例如-C(O)Raa)、氨基甲酸基(例如-C(O)ORaa)和磺酰基氨基(例如-SO2Raa)。这类氨基保护基是本领域众所周知的，并且包括以下文献描述的氨基保护基：ProtectingGroups in Organic Synthesis，T.W.Greene and P.G.M.Wuts，第3版，John Wiley & Sons，1999。
合适用作氨基保护基的示例性酰胺基团包括但不限于甲酰胺、乙酰胺、氯乙酰胺、三氯乙酰胺、三氟乙酰胺、苯基乙酰胺、3-苯基丙酰胺、吡啶酰胺、3-吡啶基甲酰胺、N-苯甲酰基苯基丙氨酰基衍生物、苯甲酰胺、对苯基苯甲酰胺、邻硝基苯基乙酰胺、邻硝基苯氧基乙酰胺、乙酰乙酰胺、(N′-二硫代苄氧基羰基氨基)乙酰胺、3-(对羟基苯基)丙酰胺、3-(邻硝基苯基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻硝基苯氧基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻苯偶氮基苯氧基)丙酰胺、4-氯丁酰胺、3-甲基-3-硝基丁酰胺、邻硝基肉桂酰胺、N-乙酰基甲硫氨酸衍生物、邻硝基苯甲酰胺和邻-(苯甲酰氧基甲基)苯甲酰胺。
合适用作氨基保护基的示例性氨基甲酸基包括但不限于氨基甲酸甲酯、氨基甲酸乙酯、氨基甲酸9-芴甲酯(Fmoc)、氨基甲酸9-(2-磺基)芴基甲酯、氨基甲酸9-(2，7-二溴)芴甲酯、氨基甲酸2，7-二叔丁基-[9-(10，10-二氧代-10，10，10，10-四氢噻吨基)]甲酯(DBD-Tmoc)、氨基甲酸4-甲氧基苯甲酰甲酯(Phenoc)、氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯(Troc)、氨基甲酸2-三甲基甲硅烷基乙酯(Teoc)、氨基甲酸2-苯基乙酯(hZ)、氨基甲酸1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙酯(Adpoc)、氨基甲酸1，1-二甲基-2-卤代乙酯、氨基甲酸1，1-二甲基-2，2-二溴乙酯(DB-t-BOC)、氨基甲酸1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙酯(TCBOC)、氨基甲酸1-甲基-1-(4-联苯基)乙酯(Bpoc)、氨基甲酸1-(3，5-二叔丁基苯基)-1-甲基乙酯(t-Bumeoc)、氨基甲酸2-(2′-吡啶基)乙酯和氨基甲酸2-(4′-吡啶基)乙酯(Pyoc)、氨基甲酸2-(N，N-二环己基甲酰氨基)乙酯、氨基甲酸叔丁酯(BOC)、氨基甲酸1-金刚烷基酯(Adoc)、氨基甲酸乙烯酯(Voc)、氨基甲酸烯丙酯(Alloc)、氨基甲酸1-异丙基烯丙酯(Ipaoc)、氨基甲酸肉桂酯(Coc)、氨基甲酸4-硝基肉桂酯(Noc)、氨基甲酸8-喹啉基酯、氨基甲酸N-羟基哌啶基酯、氨基甲酸烷基联硫基酯、氨基甲酸苄酯(Cbz)、氨基甲酸对甲氧基苄基酯(Moz)、氨基甲酸对硝基苄酯、氨基甲酸对溴苄酯、氨基甲酸对氯苄基酯、氨基甲酸2，4-二氯苄基酯、氨基甲酸4-甲基亚磺酰基苄酯(Msz)、氨基甲酸9-蒽基甲酯、氨基甲酸二苯基甲酯、氨基甲酸2-甲硫基乙酯、氨基甲酸2-甲基磺酰基乙酯、氨基甲酸2-(对甲苯磺酰基)乙酯、氨基甲酸[2-(1，3-二噻烷基)]甲酯(Dmoc)、氨基甲酸4-甲基噻吩基酯(Mtpc)、氨基甲酸2，4-二甲基噻吩基酯(Bmpc)、氨基甲酸2-磷鎓基乙酯(Peoc)、氨基甲酸2-三苯基磷鎓基异丙酯(Ppoc)、氨基甲酸1，1-二甲基-2-氰基乙酯、氨基甲酸间氯-对酰氧基苄酯、氨基甲酸对(二羟基硼基)苄酯、氨基甲酸5-苯并异噁唑基甲酯、氨基甲酸2-(三氟甲基)-6-色酮基甲酯(Tcroc)、氨基甲酸间硝基苯酯、氨基甲酸3，5-二甲氧基苄酯、氢基甲酸邻硝基苄酯、氨基甲酸3，4-二甲氧基-6-硝基苄酯、氨基甲酸苯基(邻硝基苯基)甲酯、氨基甲酸叔戊酯、氨基甲酸S-苄基硫代酯、氨基甲酸对氰基苄酯、氨基甲酸环丁酯、氨基甲酸环己酯、氨基甲酸环戊酯、氨基甲酸环丙基甲酯、氨基甲酸对癸基氧基苄酯、氨基甲酸2，2-二甲氧基羰基乙烯酯、氨基甲酸邻-(N，N-二甲基甲酰氨基)苄酯、氨基甲酸1，1-二甲基-3-(N，N-二甲基甲酰氨基)丙酯、氨基甲酸1，1-二甲基丙炔酯、氨基甲酸二(2-吡啶基)甲酯、氨基甲酸2-呋喃基甲酯、氨基甲酸2-碘乙酯、氨基甲酸异冰片酯、氨基甲酸异丁基酯、氨基甲酸异烟碱酯、氨基甲酸对-(对′-甲氧基苯偶氮基)苄酯、氨基甲酸1-甲基环丁酯、氨基甲酸1-甲基环己酯、氨基甲酸1-甲基-1-环丙基甲酯、氨基甲酸1-甲基-1-(3，5-二甲氧基苯基)乙酯、氨基甲酸1-甲基-1-(对苯偶氮基苯基)乙酯、氨基甲酸1-甲基-1-苯基乙酯、氨基甲酸1-甲基-1-(4-吡啶基)乙酯、氨基甲酸苯酯、氨基甲酸对(苯偶氮基)苄酯、氨基甲酸2，4，6-三叔丁基苯酯、氨基甲酸4-(三甲铵)苄酯和氨基甲酸2，4，6-三甲基苄酯。
合适用作氨基保护基的示例性磺酰基氨基包括但不限于对甲苯磺酰胺(Ts)、苯磺酰胺、2，3，6，-三甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mtr)、2，4，6-三甲氧基苯磺酰胺(Mtb)、2，6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Pme)、2，3，5，6-四甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mte)、4-甲氧基苯磺酰胺(Mbs)、2，4，6-三甲基苯磺酰胺(Mts)、2，6-二甲氧基-4-甲基苯磺酰胺(iMds)、2，2，5，7，8-五甲基苯并二氢吡喃-6-磺酰胺(Pmc)、甲烷磺酰胺(Ms)、β-三甲基甲硅烷基乙烷磺酰胺(SES)、9-蒽磺酰胺、4-(4′，8′-二甲氧基萘基甲基)苯磺酰胺(DNMBS)、苄基磺酰胺、三氟甲基磺酰胺和苯甲酰甲基磺酰胺。
其它合适的氨基保护基包括但不限于吩噻嗪基-(10)-羰基衍生物、N′-对甲苯磺酰基氨基羰基衍生物、N′-苯基氨基硫代羰基衍生物、N-苯甲酰基苯基丙氨酰基衍生物、N-乙酰基甲硫氨酸衍生物、4，5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、N-邻苯二甲酰亚胺、N-二硫杂琥珀酰亚胺(Dts)、N-2，3-二苯基马来酰亚胺、N-2，5-二甲基吡咯、N-1，1，4，4-四甲基二甲硅烷基氮杂环戊烷加合物(STABASE)、5-取代的1，3-二甲基-1，3，5-三氮杂环己烷-2-酮、5-取代的1，3-二苄基-1，3，5-三氮杂环己烷-2-酮、1-取代的3，5-二硝基-4-吡啶酮、N-甲胺、N-烯丙胺、N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲胺(SEM)、N-3-乙酰氧基丙胺、N-(1-异丙基-4-硝基-2-氧代-3-吡咯啉(pyroolin)-3-基)胺、季铵盐、N-苄胺、N-二(4-甲氧基苯基)甲胺、N-5-二苯并环庚基(dibenzosuberyl)胺、N-三苯基甲胺(Tr)、N-[(4-甲氧基苯基)二苯基甲基]胺(MMTr)、N-9-苯基芴基胺(PhF)、N-2，7-二氯-9-芴基亚甲胺、N-二茂铁基甲基氨基(Fcm)、N-2-吡啶甲基氨基N′-氧化物、N-1，1-二甲硫基亚甲胺、N-亚苄胺、N-对甲氧基亚苄胺、N-二苯基亚甲胺、N-[(2-吡啶基)基]亚甲胺、N-(N′，N′-二甲基氨基亚甲基)胺、N，N′-异亚丙基二胺、N-对硝基亚苄胺、N-亚水杨基胺、N-5-氯亚水杨基胺、N-(5-氯-2-羟基苯基)苯基亚甲胺、N-亚环己胺、N-(5，5-二甲基-3-氧代-1-环己烯基)胺、N-硼烷衍生物、N-二苯基二取代硼酸衍生物、N-[苯基(五羰基铬或钨)羰基]胺、N-螯合铜、N-螯合锌、N-硝胺、N-亚硝胺、胺N-氧化物、二苯基膦酰胺(Dpp)、二甲硫基膦酰胺(Mpt)、二苯硫基膦酰胺(Ppt)、二烷基氨基磷酸酯、二苄基氨基磷酸酯、二苯基氨基磷酸酯、苯亚磺酰胺、邻硝基苯亚磺酰胺(Nps)、2，4-二硝基苯亚磺酰胺、五氯苯亚磺酰胺、2-硝基-4-甲氧基苯亚磺酰胺、三苯基甲基亚磺酰胺和3-硝基吡啶亚磺酰胺(Npys)。
本文使用的术语“药学上可接受的盐”是指在合理医学判断范围内，适用于与人和低等动物组织接触而无过度毒性、刺激性、***反应等，并且与合理受益/风险比相称的盐。药学上可接受的盐是本领域众所周知的(参见例如S.M.Berge等，J.Pharmaceutical Sciences，1977，66，1-19)。本发明化合物的药学上可接受的盐包括由合适的无机和有机酸及无机和有机碱得到的盐。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例为氨基与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或者与有机酸(例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)形成的盐，或者通过本领域使用的其它方法(例如离子交换)得到的盐。其它药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。
发明详述
本发明提供17-氨基-取代的格尔德霉素类似物的氢醌的组合物及制备和使用方法。
例如，一方面，本发明提供包含含硫化合物和下式(I)氢醌化合物的组合物：
其中：R1为-H、-OR8、-SR8、-N(R8)(R9)、-N(R8)C(O)R9、-N(R8)C(O)OR9、-N(R8)C(O)N(R8)(R9)、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-OS(O)2R8、-OS(O)2OR8、-OP(O)2OR8或-CN；
R2和R3各自独立选自-H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或-C(＝O)CH3；或者R2和R3与其所连接的氮一起表示3-8元含有1-3个选自O、N、S和P的杂原子的杂环；
R4为-H、烷基、烯基或芳烷基；
R5和R6各自为-H，或者R5和R6一起形成化学键；
R7为-H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；和
R8和R9各自独立选自-H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；或者R8和R9一起表示3-8元含有1-3个选自O、N、S和P的杂原子的任选取代的杂环。
在某些实施方案中，R1为-OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-OS(O)2R8、-OS(O)2OR8或-OP(O)2OR8。在某些实施方案中，R1为-OR8。在某些实施方案中，R1为-OH。在某些实施方案中，R1为-O(C＝O)CH3。
在某些实施方案中，R2和R3各自独立选自-H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基。在某些实施方案中，R2和R3各自独立为-H、烷基、烯基或芳烷基。
在某些实施方案中，R2为-H。在某些实施方案中，R3为-H。在某些实施方案中，R2和R3两者均为-H。
在某些实施方案中，R2为烷基、烯基或芳烷基，且R3为-H。
在某些实施方案中，R2为烷基，且R3为-H。在某些实施方案中，R2为-CH2CH2F，且R3为-H。
在某些实施方案中，R2为烯基，且R3为-H。在某些实施方案中，R2为-CH2CH＝CH2，且R3为-H。
在某些实施方案中，R2为芳烷基，且R3为-H。在某些实施方案中，R2为-CH2Ph，且R3为-H。
在某些实施方案中，R4为-H。
在某些实施方案中，R5和R6各自为-H。在其它实施方案中，R5和R6一起形成化学键。
在某些实施方案中，R7为-H或烷基。在某些实施方案中，R7为-H。
在某些实施方案中，R8为-H、烷基、烯基或炔基。在某些实施方案中，R8为-H。
在某些实施方案中，R9为-H、烷基、烯基或炔基。在某些实施方案中，R9为-H。
在某些实施方案中，R8和R9两者均为-H。
在其它实施方案中，其中R1为-N(R8)(R9)，R8和R9一起表示3-8元含有1-3个选自O、N、S和P的杂原子的杂环。在某些实施方案中，其中R1为-N(R8)(R9)，R8和R9一起表示3-5元杂环。在某些实施方案中，其中R1为-N(R8)(R9)，R8和R9一起表示3元杂环(例如氮杂环丙烷基)。在某些实施方案中，其中R1为-N(R8)(R9)，R8和R9一起表示4元杂环(例如氮杂环丁烷基)。在某些实施方案中，其中R1为-N(R8)(R9)，R8和R9一起表示5元杂环(例如吡咯烷基)。
在某些实施方案中，其中R5和R6一起形成化学键，氢醌化合物为下式(I-a)化合物：
在某些实施方案中，其中R1为-OR8，且R5和R6一起形成化学键，氢醌化合物为下式(I-b)化合物：
在某些实施方案中，其中R1为-OR8，R4为-H，且R5和R6一起形成化学键，氢醌化合物为下式(I-c)化合物：
在某些实施方案中，其中R1为-OR8，R4和R7为-H，且R5和R6一起形成化学键，氢醌化合物为下式(I-d)化合物：
在某些实施方案中，其中R1为-OH，R4和R7为-H，且R5和R6一起形成化学键，氢醌化合物为下式(I-e)化合物：
在某些实施方案中，式(I)的氢醌化合物选自：
在某些实施方案中，式(I)化合物为17-氨基-格尔德霉素氢醌(17-AG-HQ)：
在某些实施方案中，式(I)化合物为17-苄基氨基-格尔德霉素氢醌(17-BAG-HQ)：
在某些实施方案中，式(I)化合物为17-(2-氟乙基氨基)-格尔德霉素氢醌(17-FEAG-HQ)：
在某些实施方案中，式(I)化合物为17-烯丙基氨基-格尔德霉素氢醌(17-AAG-HQ)：
在某些实施方案中，组合物为稳定的组合物。
本文使用的“稳定的组合物”是指包含含硫化合物和基础量的式(I)化合物(例如用HPLC测定的纯度百分比)的组合物，使得在经过标准稳定条件(例如40℃和75％相对湿度)达规定时间(例如1天、2天、3天、4天、5天、7天、14天、21天或30天)后，至少约80％的起始量的式(I)化合物仍保留在组合物中(即不氧化成式(II)化合物或降解成其它副产物)。在某些实施方案中，至少约85％、至少约90％、至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％或至少约95％的起始量的式(I)氢醌化合物保留在组合物中达规定时间(例如1天、2天、3天、4天、5天、7天、14天、21天或30天)。
在某些实施方案中，组合物在40℃和75％相对湿度下稳定达至少1天。在某些实施方案中，组合物在40℃和75％相对湿度下稳定达至少2天、3天、4天、5天、7天、14天、21天或30天。
如上述一般定义，本发明的组合物包含式(I)化合物和含硫化合物。示例性含硫化合物包括但不限于亚硫酸盐、硫酸盐、砜类等。在某些实施方案中，含硫化合物不是磺酸盐。在某些实施方案中，含硫化合物是亚硫酸盐。
示例性亚硫酸盐包括但不限于硫酸氢钾(KHSO3)、硫酸氢钠(NaHSO3)、硫酸氢钙(Ca(HSO3)2)、硫酸氢镁(Mg(HSO3)2)、焦亚硫酸钾(K2S2O5)、焦亚硫酸钠(Na2S2O5)、焦亚硫酸钙(CaS2O5)、焦亚硫酸镁(MgS2O5)、亚硫酸钾(K2SO3)、亚硫酸钠(Na2SO3)、亚硫酸钙(CaSO3)、亚硫酸镁(MgSO3)、连二亚硫酸钾(K2S2O4)、连二亚硫酸钠(Na2S2O4)、连二亚硫酸钙(CaS2O4)、连二亚硫酸镁(MgS2O4)和甲醛次硫酸氢钠(sodium formaldehyde sulfoxylate)(“SFS”；HOCH2S(＝O)ONa)。
在某些实施方案中，亚硫酸盐为亚硫酸氢钾、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钾、焦亚硫酸钠、亚硫酸钾、亚硫酸钠、连二亚硫酸钾或连二亚硫酸钠。在某些实施方案中，亚硫酸盐为亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠或连二亚硫酸钠。在某些实施方案中，亚硫酸盐为连二亚硫酸钠。
在某些实施方案中，亚硫酸盐为下式(III)化合物：
其中：
R10选自-OR12、-CH2OR12、-S(＝O)OR12和-S(＝O)2OR12；
R11和R12独立选自-H和-M；和
M为选自钠、钾、镁或钙的阳离子。
在某些实施方案中，R10选自-OH、-OM、-CH2OH、-CH2OM、-S(＝O)OH、S(＝O)OM、-S(＝O)2OH和-S(＝O)2OM。
在某些实施方案中，R11为-M。
在某些实施方案中，M为钠或钾。在某些实施方案中，M为钠。
在某些实施方案中，含硫量衡量组合物中存在的含硫化合物。
在某些实施方案中，组合物通过元素分析测得的含硫量大于0.05％。
在某些实施方案中，组合物通过元素分析测得的含硫量大于0.05％、大于0.06％、大于0.07％、大于0.08％、大于0.09％、大于0.1％、大于0.2％、大于0.3％、大于0.4％、大于0.5％、大于0.6％、大于0.7％、大于0.8％、大于0.9％、大于1％、大于2％、大于3％、大于4％、大于5％、大于6％、大于7％、大于8％、大于9％或大于10％。
在某些实施方案中，组合物通过元素分析测得的含硫量为至少约0.06％、至少约0.07％、至少约0.08％、至少约0.09％、至少约0.1％、至少约0.2％、至少约0.3％、至少约0.4％、至少约0.5％、至少约0.6％、至少约0.7％、至少约0.8％、至少约0.9％、至少约1％、至少约2％、至少约3％、至少约4％、至少约5％、至少约6％、至少约7％、至少约8％、至少约9％或至少约10％。
在某些实施方案中，组合物通过元素分析测得的含硫量介于约0.1％和约10％之间、介于约0.2％和约10％之间、介于约0.3％和约10％之间、介于约0.4％和约10％之间、介于约0.1％和约9％之间、介于约0.1％和约8％之间、介于约0.1％和约7％之间或介于约0.1％和约6％之间。
在某些实施方案中，含硫化合物占组合物的重量至少约1％(w/w)、至少约2％(w/w)、至少约5％(w/w)、至少约10％(w/w)、至少约20％(w/w)、至少约30％(w/w)、至少约40％(w/w)、至少约50％(w/w)、至少约60％(w/w)、至少约70％(w/w)、至少约80％(w/w)、至少约90％(w/w)、至少约95％(w/w)、至少约98％(w/w)或至少约99％(w/w)。
在某些实施方案中，含硫化合物占组合物的重量范围介于约5％(w/w)和约99％(w/w)之间、介于约5％(w/w)和约90％(w/w)之间、介于约5％(w/w)和约80％(w/w)之间、介于约5％(w/w)和约70％(w/w)之间、介于约5％(w/w)和约60％(w/w)之间、介于约5％(w/w)和约50％(w/w)之间、介于约5％(w/w)和约40％(w/w)之间、介于约5％(w/w)和约30％(w/w)之间、介于约5％(w/w)和约20％(w/w)之间或介于约5％(w/w)和约10％(w/w)之间。
在某些实施方案中，含硫化合物占组合物的重量范围介于约10％(w/w)和约90％(w/w)之间、约20％(w/w)和约90％(w/w)之间、约30％(w/w)和约90％(w/w)之间、约40％(w/w)和约90％(w/w)之间、约50％(w/w)和约90％(w/w)之间、约60％(w/w)和约90％(w/w)之间、约70％(w/w)和约90％(w/w)之间或约80％(w/w)和约90％(w/w)之间。
在某些实施方案中，式(I)化合物与含硫化合物的摩尔比率为约0.001∶1、约0.01∶1、约0.1∶1、约1∶1、约5∶1、约10∶1、约20∶1、约30∶1、约40∶1、约50∶1、约60∶1、约70∶1、约80∶1、约90∶1、约100∶1或约1000∶1。
在某些实施方案中，含硫化合物与式(I)化合物的摩尔比率为约0.001∶1、约0.01∶1、约0.1∶1、约1∶1、约5∶1、约10∶1、约20∶1、约30∶1、约40∶1、约50∶1、约60∶1、约70∶1、约80∶1、约90∶1、约100∶1或约1000∶1。
本发明的申请人发现，增加组合物中的含硫量(例如通过增加组合物中含硫化合物的量)提高式(I)化合物的稳定性。虽不希望受任何特定理论的束缚，但是推测这种稳定性的提高是由于式(I)化合物的氢醌部分与含硫化合物间的非共价(非离子)缔合(例如氢键缔合)所引起的。
例如，在某些实施方案中，其中含硫化合物为亚硫酸盐，组合物稳定性的提高可是由于形成一个或多个下式(IV)的氢键络合物而引起的：
其中：
R10选自-OR12、-CH2OR12、-S(＝O)OR12和-S(＝O)2OR12；
R11和R12独立选自-H和-M；和
M为选自钠、钾、镁或钙的阳离子。
制剂
在某些实施方案中，本发明提供包含上述组合物和药学上可接受的赋形剂的药物制剂。
当与所需要的特定剂型相符合并与配方设计者的判断一致时，药学上可接受的赋形剂包括任何和全部溶剂、稀释剂或其它液体溶媒、表面活性剂(surface active agents)、等渗剂、增稠剂或乳化剂、糖、聚合物、表面活性剂(surfactants)、抗氧化剂、增溶剂或悬浮剂、螯合剂、防腐剂、稀释剂、成粒剂和/或分散剂、粘合剂和/或润滑剂，或其组合。Remington′s Pharmaceutical Sciences，第16版，E.W.Martin(MackPublishing Co.，Easton，Pa.，1980)中公开了用于制备药学上可接受的制剂的各种载体及其已知的制备技术。除了与本发明组合物不相容的任何常规载体介质外(例如产生任何不良生物效应或其它以有害方式与组合物的任何组分相互反应)，预期其应用也属于本发明的范围。
在某些实施方案中，制剂中提供的至少一种赋形剂是糖。本文使用的术语“糖”是指天然或非天然的单糖、二糖、寡糖或多糖，包含一种或多种丙糖、丁糖、戊糖、己糖、庚糖、辛糖或壬糖。糖可包括通过以下修饰而由糖得到的物质：通过还原羰基(糖醇)、通过将一个或多个端基氧化成为甲酸(醛糖酸)，或者通过用氢(脱氧糖)、氨基(氨基糖)、巯基(硫糖)、酰基氨基、硫酸基、磷酸基或类似杂原子基团置换一个或多个羟基；或者前述修饰的任何组合。术语糖还包括这些化合物的衍生物(即通过酰化、烷基化和通过糖醇与醛或酮反应形成糖苷键等经过化学修饰的糖)。糖可以环状形式(即oxiroses、oxetosesm呋喃糖、吡喃糖、七环糖、八环糖等)存在，其为半缩醛、半缩酮或内酯，或者以非环状形式存在。糖可以是酮糖、醛糖、多元醇和/或酮糖、醛糖和多元醇的混合物。
示例性的糖包括但不限于甘油、聚乙烯醇、丙二醇、山梨糖醇、核糖、***糖、木糖、来苏糖、阿洛糖、阿卓糖、甘露糖、甘露醇、古洛糖、右旋糖、艾杜糖、半乳糖、塔洛糖、葡萄糖、果糖、葡萄糖结合剂、乳糖、蔗糖、淀粉(即直链淀粉(amylase)和支链淀粉)、羟基乙酸淀粉钠、纤维素和纤维素衍生物(即甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、醋酸纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、交联羧甲纤维素、羟丙甲纤维素(hypomellose)和羟基丙基甲基纤维素)、角叉菜胶、环糊精(例如羟丙基-γ-CD)、糊精、聚葡萄糖和海藻糖。在某些实施方案中，糖选自无水乳糖、乳糖一水合物、海藻糖和羟丙基-γ-CD。
在某些实施方案中，制剂中提供的至少一种赋形剂是聚合物。示例性的聚合物包括但不限于聚乙烯醇(PVA)、明胶、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、白蛋白、聚乙烯亚胺(PEI)、***树胶、纤维素衍生物、聚果胶酸钙、马来酐衍生物、聚丙烯酸和甲基丙烯酸、磷脂、二醇(例如丙二醇或聚乙二醇)、聚乙交酯和丙交酯衍生物、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、淀粉、蜡、油、藻酸盐和海藻酸、酪蛋白钙、角叉菜胶、果胶、聚六偏磷酸盐、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇等；其混合物等。在某些实施方案中，聚合物是聚乙烯醇(PVA)。
在某些实施方案中，制剂中提供的至少一种赋形剂是表面活性剂。示例性的表面活性剂包括但不限于天然乳化剂(例如***树胶、琼脂、海藻酸、藻酸钠、西黄蓍胶、角叉菜胶(chondrux)、胆固醇、黄原胶、果胶、明胶、蛋黄、酪蛋白、羊毛脂、胆固醇、蜡和卵磷脂)、胶质粘土(例如皂土[硅酸铝]和Veegum[硅酸镁铝])、长链氨基酸衍生物、高分子量醇(例如硬脂醇、鲸蜡醇、油醇、三醋精单硬脂酸酯(triacetinmonostearate)、乙二醇双硬脂酸酯、单硬脂酸甘油酯和丙二醇单硬脂酸酯、聚乙烯醇)、卡波姆(例如羧聚乙烯、聚丙烯酸、丙烯酸聚合物和聚羧乙烯)、角叉菜胶、纤维素类衍生物(例如羧甲基纤维素钠、粉状纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素)、失水山梨糖醇脂肪酸酯(例如聚氧乙烯山梨醇酐单月桂酸酯[吐温20]、聚氧乙烯山梨醇酐[吐温60]、聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯[吐温80]、山梨醇酐单棕榈酸酯[司盘40]、山梨醇酐单硬脂酸酯[司盘60]、山梨醇酐三硬脂酸酯[司盘65]、甘油单油酸酯、山梨醇酐单油酸酯[司盘80])、聚氧乙烯酯(例如聚氧乙烯单硬脂酸酯[Myrj 45]、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚乙氧基化蓖麻油、聚甲醛硬脂酸酯和Solutol)、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯(例如Cremophor)、聚氧乙烯醚(例如聚氧乙烯十二烷基醚[Brij 30])、聚(乙烯吡咯烷酮)、单月桂酸二甘醇酯、油酸三乙醇胺酯、油酸钠、油酸钾、油酸乙酯、油酸、月桂酸乙酯、十二烷基硫酸钠、Pluronic F 68、Poloxamer 188、西曲溴铵、西吡氯铵、苯扎氯铵、多库酯钠等和/或其组合。在某些实施方案中，表面活性剂为吐温表面活性剂(例如吐温60、吐温80等)。
在某些实施方案中，制剂中提供的至少一种赋形剂是抗氧化剂。示例性的抗氧化剂包括但不限于α-生育酚、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟茴醚、丁基化羟基甲苯、一硫代甘油、焦亚硫酸钾、丙酸、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、半胱氨酸盐酸盐、硫代甘油、巯基乙酸钠、甲醛次硫酸氢钠(SFS)、卵磷脂和有机亚磷酸酯(例如亚磷酸二甲酯、亚磷酸二乙酯、亚磷酸二丁酯、亚磷酸三乙酯、亚磷酸三(2-氯乙基)酯、三(2-4-叔丁基-苯基)-亚磷酸酯等)。在某些实施方案中，抗氧化剂是亚磷酸二丁酯。在某些实施方案中，抗氧化剂为亚硫酸氢钠(NaHSO3)。
在某些实施方案中，制剂中提供的至少一种赋形剂是增溶剂或悬浮剂。示例性的增溶剂或悬浮剂包括但不限于水、有机溶剂和油或其混合物。
示例性的有机溶剂包括但不限于乙醇、丙醇、丁醇、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、***、己烷、丙酮、苯、甲苯和二甲苯。
示例性的油包括但不限于杏仁(almond/apricot kernel)油、鳄梨油、巴西棕油、佛手柑油、黑醋栗籽油、琉璃苣油、杜松油、春黄菊油、欧洲油菜油(Canola)、蒿子油(caraway)、巴西棕榈油、蓖麻油、桂皮油、可可脂油、椰子油、鱼肝油、咖啡油、玉米油、棉籽油、鸸鹋油、桉树油、月见草油、鱼油、亚麻籽油、香叶醇、葫芦油、葡萄籽油、榛子油、海索草油、肉豆蔻酸异丙酯、荷荷芭油、夏威夷核油、杂薰衣草油、薰衣草油、柠檬油、山苍子油、夏威夷果仁油(macademianut)、锦葵油、芒果核油、白芒花籽油、貂油、肉豆蔻油、橄榄油、橙皮油、新西兰红鱼鱼油(orange roughy)、棕榈油、棕榈仁油、桃仁油、花生油、罂粟籽油、南瓜籽油、油菜籽油、米糠油、迷迭香油、红花油、檀香油、sasquana、香薄荷油、沙棘油、芝麻油、乳木果油、硅酮油、大豆油、向日葵油、茶树油、蓟油、日本菜籽油(tsubaki)、岩兰草油、胡桃油和麦胚油、硬脂酸丁酯、辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯、环甲硅油、癸二酸二乙酯、二甲硅油360、肉豆蔻酸异丙酯、矿物油、辛基十二烷醇、油醇、硅油及其组合。
在某些实施方案中，制剂中提供的至少一种赋形剂是螯合剂。示例性的螯合剂包括但不限于乙二胺四乙酸(EDTA)、柠檬酸一水合物、依地酸二钠、依地酸二钾、依地酸、富马酸、苹果酸、磷酸、依地酸钠、酒石酸和依地酸三钠。
在某些实施方案中，制剂中提供的至少一种赋形剂是防腐剂。
示例性的抗微生物防腐剂包括但不限于苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、溴硝丙二醇、溴化十六烷基三甲铵、西吡氯铵、氯己定、三氯叔丁醇、氯甲酚、氯二甲酚、甲酚、乙醇、甘油、海克西定、咪唑烷脲、苯酚、苯氧乙醇、苯基乙醇、硝酸苯汞、丙二醇和硫柳汞。
示例性的抗真菌防腐剂包括但不限于对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯甲酸钾、山梨酸钾、苯甲酸钠、丙酸钠和山梨酸。
示例性的醇类防腐剂包括但不限于乙醇、聚乙二醇、苯酚、酚类化合物、双酚、三氯叔丁醇、羟苯酸酯和苯基乙醇。
示例性的酸性防腐剂包括但不限于维生素A、维生素C、维生素E、β-胡萝卜素、柠檬酸、乙酸、脱氢醋酸、抗坏血酸、山梨酸和植酸。
其它防腐剂包括但不限于生育酚、醋酸生育酚、deteroximemesylate、溴化十六烷基三甲铵、丁羟茴醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、乙二胺、十二烷基硫酸钠(SLS)、月桂基***硫酸钠(SLES)、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钾、焦亚硫酸钾、Glydant Plus、Phenonip、对羟基苯甲酸甲酯、Germall 115、Germaben II、Neolone、Kathon和Euxyl。
在某些实施方案中，制剂中提供的至少一种赋形剂为稀释剂。示例性稀释剂包括但不限于碳酸钙、碳酸钠、磷酸钙、磷酸二钙、硫酸钙、磷酸氢钙、磷酸钠、乳糖、蔗糖、纤维素、微晶纤维素、高岭土、甘露醇、山梨醇、肌醇、氯化钠、干淀粉、玉米淀粉、粉状糖等及其组合。
在某些实施方案中，制剂中提供的至少一种赋形剂是成粒剂和/或分散剂。示例性的成粒剂和/或分散剂包括但不限于马铃薯淀粉、玉米淀粉、木薯淀粉、羟基乙酸淀粉钠、粘土、海藻酸、瓜尔胶、柑桔浆(citrus pulp)、琼脂、皂土、纤维素和木材制品、天然海绵、阳离子交换树脂、碳酸钙、硅酸盐、碳酸钠、交联聚(乙烯吡咯烷酮)(交聚维酮)、羧甲基淀粉钠(羟基乙酸淀粉钠)、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠(交联羧甲纤维素)、甲基纤维素、预胶化淀粉(淀粉1500)、微晶淀粉、水不溶性淀粉、羧甲基纤维素钙、硅酸镁铝(Veegum)、十二烷基硫酸钠、季铵化合物等及其组合。
在某些实施方案中，制剂中提供的至少一种赋形剂是粘合剂。示例性的粘合剂包括但不限于淀粉(例如玉米淀粉和淀粉糊)；明胶；糖(例如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糊精、糖蜜(molasses)、乳糖、乳糖醇、甘露醇等)；天然和合成树胶(例如***树胶、藻酸钠、爱尔兰苔藓(Irish moss)提取物、panwar gum、印度树胶、isapol husk黏液、羧甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、醋酸纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硅酸镁铝(Veegum)和落叶松阿半乳聚糖)；藻酸盐；聚氧化乙烯；聚乙二醇；无机钙盐；硅酸；聚甲基丙烯酸酯；蜡；水；醇等；及其组合。
在某些实施方案中，制剂中提供的至少一种赋形剂是缓冲剂。示例性的缓冲剂包括但不限于柠檬酸缓冲液、乙酸缓冲液、磷酸缓冲液、氯化铵、碳酸钙、氯化钙、柠檬酸钙、葡乳醛酸钙、葡庚糖酸钙、葡糖酸钙、D-葡萄糖酸、甘油磷酸钙、乳酸钙、丙酸、戊酮酸钙、戊酸、磷酸氢钙、磷酸、磷酸三钙、磷酸氢钙(calcium hydroxide phosphate)、乙酸钾、氯化钾、葡糖酸钾、钾混合物、磷酸氢钾、磷酸二氢钾、磷酸钾混合物、乙酸钠、碳酸氢钠、氯化钠、柠檬酸钠、乳酸钠、磷酸氢钠、磷酸二氢钠、磷酸钠混合物、氨丁三醇、氢氧化镁、氢氧化铝、海藻酸、无热原水、等渗盐水、林格氏液、乙醇等及其组合。
在某些实施方案中，制剂中提供的至少一种赋形剂是润滑剂。示例性的润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、二氧化硅、滑石粉、麦芽、甘油二十二烷酸酯(glyceryl behanate)、氢化植物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、亮氨酸、十二烷基硫酸镁、十二烷基硫酸钠等及其组合。
在一些实施方案中，加入制剂中的一种或多种药学上可接受的赋形剂的纯度为至少95％、96％、97％、98％、99％或100％。在一些实施方案中，赋形剂获准用于人和兽用。在一些实施方案中，赋形剂得到美国食品药物管理局(United States Food and Drug Administration)批准。在一些实施方案中，赋形剂为药用级。在一些实施方案中，赋形剂符合美国药典(United States Pharmacopoeia，USP)、欧洲药典(European Pharmacopoeia，EP)、英国药典(British Pharmacopoeia)和/或国际药典(International Pharmacopoeia)的标准。
本文所述制剂可通过任何已知的或药学领域今后开发的方法制备。总的来说，这类制备方法包括将本发明的组合物与上文和本文描述的一种或多种赋形剂混合的步骤，然后，必要和/或需要时，成形和/或将产品包装成需要的单剂量单位或多剂量单位。
本发明的制剂可作为单一单位剂量和/或多个单一单位剂量，整批地制备、包装和/或销售。本文使用的“单位剂量”是包含预定量的本发明组合物的制剂的个别量。
制剂中本发明组合物和赋形剂的相对量将随受治疗患者本身、大小和/或一般状况而变化，还将随制剂的给药途径而变化。举例来说，组合物可包含0.1％和100％(w/w)的制剂。
口服和胃肠外给药的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除本发明的组合物外，液体剂型还可包含常用于本领域的惰性稀释剂例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和失水山梨糖醇脂肪酸酯及其混合物。除惰性稀释剂以外，口服制剂还可包括佐剂例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂。在某些实施方案中，对于胃肠外给药，将本发明的组合物与以下增溶剂混合：例如蓖麻油(Cremophor)、醇、油、改性油、二醇、聚山梨醇酯、环糊精、聚合物及其组合。
注射剂(例如无菌注射用水性或油性混悬剂)可使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂按照已知技术制备。无菌注射制剂可以是无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液剂、混悬剂或乳剂，例如为1，3-丁二醇的溶液剂。可使用的可接受的溶媒和溶剂为水、林格氏液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，无菌固定油常用作溶剂或悬浮介质。为此，可以使用任何温和的固定油，包括合成的单甘油酯或甘油二酯。另外，注射剂的制备中使用脂肪酸(例如油酸)。
例如，可以通过滤菌过滤器过滤，或者将杀菌剂加入无菌固体组合物形式中从而对注射剂进行灭菌，所述无菌固体组合物临用前用无菌水或其它无菌注射用介质溶解或分散。
为了延长药效，常常需要减慢药物自皮下或肌内注射后的吸收。这可以通过使用水溶性差的晶体或非结晶材料的液体悬浮液来实现。药物的吸收速率因此取决于其溶出速率，这又取决于晶体大小和晶型。或者，通过将药物溶于或悬浮于油溶媒中，来实现胃肠外给药形式的延缓吸收。
直肠或***给药的制剂通常为栓剂，其可通过将本发明的组合物与合适的无刺激性赋形剂或载体混合制备，例如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡，其在环境温度下为固体但在体温下为液体，因此在直肠或***腔内融化，并释放出活性成分。
口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这类固体剂型中，将本发明的组合物与至少一种药学上可接受的惰性赋形剂或载体(例如柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或以下成分混合：a)填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和***树胶，c)湿润剂，例如甘油，d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶液阻滞剂，例如石蜡，f)吸收促进剂，例如季铵化合物，g)润湿剂，例如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯，h)吸收剂，例如高岭土和膨润土，和i)润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，剂型可包含缓冲剂。
相似类型的固体剂型可作为填料填充在软充填和硬充填的明胶胶囊中，其中使用乳糖以及高分子量聚乙二醇等作为赋形剂。可用包衣材料和外壳材料(shell)例如肠溶包衣及制药领域众所周知的其它包衣材料制备固体剂型的片剂、糖衣丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂。它们可任选包含乳浊剂(opacifying agents)，并且只在或者优先在肠道的某些部位、任选以延时方式释放本发明组合物的组合物。可以使用的包埋本发明组合物的实例包括聚合物和蜡。相似类型的固体剂型可以利用乳糖以及高分子量聚乙二醇等类赋形剂填充在软充填和硬充填的明胶胶囊中。
本发明的组合物和制剂可与上述一种或多种赋形剂一起以微囊化形式提供。固体剂型的片剂、糖衣丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可用包衣材料和外壳材料例如肠溶包衣、控释包衣材料及制药领域众所周知的其它包衣材料制备。在这类固体剂型中，本发明的组合物可与至少一种惰性稀释剂(例如蔗糖、乳糖或淀粉)混合。如常规做法一样，这类剂型可包含惰性稀释剂以外的其它物质，例如压片润滑剂及其它压片辅佐剂(例如硬脂酸镁和微晶纤维素)。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，剂型可包含缓冲剂。它们可任选包含乳浊剂，并且可以是只在或者优先在肠道的某些部位、任选以延时方式释放活性成分的组合物。可以使用的包埋本发明组合物的实例包括聚合物和蜡。
局部和/或经皮给予本发明组合物的制剂包括软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、散剂、溶液剂、喷雾剂、吸入剂和/或贴剂。通常在无菌条件下将本发明的组合物与药学上可接受的载体和/或任何需要的防腐剂和/或可能需要的缓冲剂混合。本发明还设计了透皮贴剂的使用，其常常具有将活性成分受控递送至机体的附加优势。可通过例如将本发明的组合物溶于和/或分散于合适的介质中来制备这类剂型。或者，通过提供速率控制膜和/或通过将本发明的组合物分散于聚合物基质和/或凝胶中来控制速率。
用于递送真皮内制剂的合适装置包括短针装置，参见例如以下美国专利中的短针装置：4,886,499、5,190,521、5,328,483、5,527,288、4,270,537、5,015,235、5,141,496和5,417,662。可通过限制针进入皮肤的有效穿透长度的装置给予真皮内制剂，例如参见PCT公布号WO99/34850及其功能等同物的装置。射流喷射装置是合适的，该装置通过液体射流注射器和/或通过刺穿角质层并产生达到真皮的射流的针将液体疫苗递送到真皮。射流喷射装置可参见例如美国专利5,480,381、5,599,302、5,334,144、5,993,412、5,649,912、5,569,189、5,704,911、5,383,851、5,893,397、5,466,220、5,339,163、5,312,335、5,503,627、5,064,413、5,520,639、4,596,556、4,790,824、4,941,880、4,940,460及PCT公布号WO 97/37705和WO 97/13537。发射性粉末/颗粒递送装置(Ballistic powder/particle delivery device)是合适的，该装置使用压缩气体加快粉末形式的疫苗穿透皮肤外层直到真皮。或者，可以在真皮内给药的经典芒图氏方法中使用常规注射器。
适于局部给药的制剂包括但不限于液体制剂和/或半液体制剂(例如搽剂、洗剂)；水包油和/或油包水乳剂，例如乳膏剂、软膏剂和/或糊剂；和/或溶液剂和/或混悬剂。可局部给予的制剂可包含例如约1％-约10％(w/w)的本发明组合物。局部给药的制剂还可包含一种或多种上文和本文中描述的其它成分。
可以制备、包装和/或销售通过口腔经肺给予的药物制剂。这类制剂可包括含本发明的组合物的干颗粒，颗粒直径为约0.5纳米-约7纳米或约1纳米-约6纳米。这类制剂为方便地使用某一装置给药的干粉剂形式，该装置包括干粉剂贮器，可向其中射入抛射剂流以分散粉剂和/或使用自动推进的溶剂/粉剂分配容器，例如装有溶于和/或悬浮于密封容器中的低沸点抛射剂的活性成分的装置。这类粉剂包含颗粒，其中至少98％(重量)颗粒的直径大于0.5纳米，且至少95％(数目)颗粒的直径小于7纳米。或者，至少95％(重量)颗粒的直径大于1纳米，且至少90％(数目)颗粒的直径小于6纳米。干粉剂化合物可包括固体微细粉稀释剂(例如糖)，并且方便地以单位剂量形式提供。
低沸点抛射剂一般包括大气压下沸点低于65℉的液体抛射剂。抛射剂通常占本发明组合物的50-99.9％(w/w)。抛射剂还可包含其它成分，例如液体非离子和/或固体阴离子表面活性剂和/或固体稀释剂(其粒径可与包含活性成分的颗粒的相似)。
经肺递送的药物制剂可以溶液剂和/或混悬剂的液滴形式提供本发明的组合物。可以水性和/或稀的醇溶液剂和/或混悬剂制备、包装和/或销售这类制剂，并可方便地使用任何喷雾和/或雾化装置给药。这类制剂还可包含一种或多种其它成分，包括但不限于矫味剂(例如糖精钠)、挥发油、缓冲剂、表面活性剂和/或防腐剂，例如(羟基苯酸甲酯)。通过该给药途径提供的液滴的平均直径可为约0.1纳米-约200纳米。
可用于经肺递送的本文所述制剂还可用于鼻内递送。适用于鼻内给药的其它制剂为包含本发明的组合物且平均粒径为约0.2-500微米的粗粉。这类制剂以鼻吸方式给予，即将装有所述粗粉的容器靠近鼻孔经鼻道快速吸入。适于经鼻给药的制剂可包含例如约少至0.1％(w/w)和多至100％(w/w)的本发明的组合物，并可包含一种或多种上文和本文描述的其它成分。
在制备药物制剂时的通盘考虑可参见例如Remington：TheScience and Practice of Pharmacy，第21版，Lippincott Williams &Wilkins，2005。
虽然本文提供的药物制剂的描述主要适于给予人，但是本领域技术人员应了解的是，这类制剂通常适于给予各种动物(例如灵长类、牛、猪、马、绵羊、猫、狗和禽类)。非常清楚为了使制剂适于给予各种动物而对适于给予人的药物制剂进行的改进，普通兽药药剂师仅需常规实验(如有的话)便可以设计和/或进行这类改进。
治疗方法
本发明还提供治疗过度增殖性疾病的方法，所述方法包括将治疗有效量的上文和本文描述的本发明的组合物或制剂给予需要治疗的患者。
本文使用的术语“患者/受治疗者”是指哺乳动物，例如灵长类、牛、猪、马、绵羊、猫、狗、禽(包括商业上相关的禽，例如鸡、鸭、鹅、和/或火鸡)和人(例如男性、女性、婴幼儿、儿童、青少年、成人)。
本文使用的术语“治疗”是指部分或完全减轻、抑制、改善和/或缓解患者所患的疾病或疑患疾病。治疗可以通过预防性或治疗性给药。
本文使用的术语“治疗有效量”是指给药时组合物中提供的式(I)化合物足以治疗患者的最低量。
已知在生理pH下，氢醌安莎霉素(例如式(I)化合物)在体外和体内被氧化成相应的苯醌。包括苯醌17-AAG在内的安莎霉素是已知的Hsp90抑制剂。然而，同样已知安莎霉素氢醌具有Hsp90抑制活性。
研究表明Hsp90抑制剂(例如17-AAG)对许多细胞系和人癌症模型具有活性，包括但不限于CML(Gorre等，Blood(2002)100：3041-44)；CLL(Castro等，Blood(2005)106：2506-2512)；胃癌和小细胞肺癌(Shen等，Bioorg.Med.Chem.(2005)13：4960-71)；非小细胞肺癌(Nguyen等，Ann.Thorac.Surg.(2000)70：1853-1860；Shimamura等，CancerResearch(2005)65：6401-640)；甲状腺癌(Marsee等，J.Biol.Chem.(2004)279：43990-7)；白血病(Yang等，Oncogene(2006)1-11；Nimmanapalli等，Cancer Res.(2001)61：1799-1804)；c-Kit相关疾病，例如肥大细胞增多症、胃肠道间质瘤(GIST)、肥大细胞白血病、急性髓细胞白血病和睾丸癌(Fumo等，Blood(2004)103：1078-84)；乳腺癌(de Candia等，PNAS(2003)100：12337-12342；Münster等，Cancer Res.(2001)61：2945-2952)；***癌(Georgakis等，Clin.Cancer Res.(2006)12：584-90；Solit等，Clin.Cancer Res.(2002)8：986-993；Neckers，TrendsMol Med.2002；8(增刊4)：S55-S61)；黑素瘤(Grbovic等，PNAS(2006)103：57-62；Burger等，Anti-Cancer Drugs(2004)15：377-388)；结肠癌(Chung等，J.Natl.Cancer Inst.(2003)95：1624-1633)；以及卵巢癌(Banerji等，Clin Cancer Res.2005；11：7023-7032)。
本发明的组合物和制剂可用于治疗过度增殖性疾病，包括例如胃肠道间质瘤(GIST)、结肠癌、结肠直肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、***癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、黑素瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病、慢性髓细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、真性红细胞增多、霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)、非霍奇金淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(Waldenstrom′s macroglobulinemia)、重链病、软组织肉瘤、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、软骨肉瘤、骨源性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、***肉瘤、***内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因瘤(Ewing′s tumor)、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、***状癌、***状腺癌、stadenocarcinoma、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝细胞瘤、胆管癌、绒毛膜癌、***瘤、胚胎性癌、维尔姆斯瘤(Wilms′tumor)、***、子宫癌、睾丸癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脑脊膜瘤、成神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤、子宫内膜癌、滤泡性淋巴瘤、弥散性大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、肝细胞癌、甲状腺癌、胃癌、食管癌、头颈部癌、小细胞癌、特发性血小板增多、原因不明性髓样化生、嗜酸细胞增多综合征、全身性肥大细胞增多症、家族性嗜酸细胞增多症、慢性嗜酸性粒细胞白血病、甲状腺癌、神经内分泌癌和类癌瘤。
可以改变组合物中存在的式(I)化合物的实际剂量水平，以获得一定量的化合物，其对于特定患者、组合物和给药方式，能有效达到所需要的治疗反应而对患者无毒性。选定的剂量水平取决于许多临床因素，包括给药途径、给药时间、化合物的***率或代谢率、吸收速率和程度、治疗持续时间、与所使用的化合物联用的其它药物、化合物和/或材料、治疗患者的年龄、性别、体重、一般状况、整体健康状况和既往病史等以及医疗领域众所周知的因素。
给药剂量可以为至少约0.01mg、至少约0.05mg、至少约0.1mg、至少约0.5mg、至少约1mg、至少约5mg、至少约10mg、至少约15mg、至少约20mg、至少约25mg、至少约30mg、至少约35mg、至少约40mg、至少约45mg、至少约50mg、至少约55mg、至少约60mg、至少约65mg、至少约70mg、至少约75mg、至少约80mg、至少约85mg、至少约90mg、至少约95mg、至少约100mg、至少约125mg、至少约150mg、至少约175mg或至少约200mg的式(I)化合物。
每天、每隔一天、一周三次、一周两次、每周或每两周给予所述剂量。给药方案可包括“药物假期”(例如给药两周、停药一周)，或者连续给药而无药物假期的方案。
可以任何药学上可接受的方式给予所述剂量，例如口服、静脉内、动脉内、肌内、皮下、真皮内、鞘内或大脑内。在某些实施方案中，口服给予所述剂量。
在某些实施方案中，本文所述组合物可与其它疗法(例如其它治疗药或放射性药物)联用从而在治疗癌症时获得选择性活性。示例性的治疗药包括但不限于去甲柔红霉素、柔红霉素、氨基蝶呤、甲氨蝶呤、甲蝶呤、二氯甲氨蝶呤、丝裂霉素C、紫菜霉素、5-氟尿嘧啶、6-巯基嘌呤、吉西他滨、阿糖胞苷、鬼臼毒素或鬼臼毒素衍生物例如依托泊苷、磷酸依托泊苷或替尼泊苷、美法仑、长春碱、长春新碱、异长春碱、多柔比星、长春地辛、环氧长春碱、紫杉醇、泰素、泰素帝、多西他赛、顺铂、甲磺酸伊马替尼、吉西他滨(gemcitebine)、雌莫司汀、卡铂、环磷酰胺、博来霉素、吉姆赛它宾(gemcitibine)、异环磷酰胺(ifosamide)、美法仑、六甲密胺、塞替派、阿糖胞苷(cytarabin)、依达曲沙(idatrexate)、三甲曲沙、达卡巴嗪、L-天冬酰胺酶、喜树碱、CPT-11、托泊替康、ara-C、比卡鲁胺、氟他胺、亮丙瑞林、吡啶并苯并吲哚(pyridobenzoindole)衍生物、干扰素和白介素。特别有用的药物包括泰素帝、Gleevec(伊马替尼)、Tarceva(埃罗替尼)、Sutent(舒尼替尼)、Tykerb(拉帕替尼)和Xeloda(卡培他滨)。
本发明的组合物和治疗药不一定在同一制剂中给予，并且由于不同理化性质，可通过不同的途径给予。给药方式和给药合理性(可能的话在同一制剂中)尽在临床技术人员掌握之中。可按照本领域已知的确认方案进行最初给药，然后，根据所观察到的效果，可由临床技术人员对剂量、给药方式和给药次数进行修改。
具体疗法的选择取决于主治医师的诊断以及他们对患者情况和合适治疗方案的判断。
本发明的组合物和其它疗法可以同时(例如同时、基本上同时或属于同一治疗方案)或序贯给予，这取决于过度增殖性疾病的性质、患者的情况和实际选择的与本发明的组合物同时(即属于一个治疗方案)给予的治疗药。
如果本发明的组合物和疗法不是同时或基本上同时给予的，则对于不同的肿瘤给药的最适顺序可以不同。因此，在某些情况下，可先给予本发明的组合物，随后给予所述疗法；在其它情况下，可先给予所述疗法，随后给予本发明的组合物。可在一个治疗方案期间重复这种交替给药。熟练医生在评价待治疗疾病和患者的情况后，治疗方案的给药顺序、给予各疗法的重复次数的确定均在其常规技术知识范围内。
当本发明的组合物与其它疗法组合给予时，在大多数情况下，各自的剂量将低于单一药物疗法相应的剂量。
制备方法
本发明还提供制备本发明的氢醌组合物的方法，所述方法包括以下步骤：
(i)在含硫化合物存在下，将下式(II)化合物或其药学上可接受的盐还原成下式(I)化合物：
和
(ii)分离沉淀物，其中沉淀物是包含含硫化合物和式(I)化合物的组合物，
其中：
R1为-H、-OR8、-SR8-N(R8)(R9)、-N(R8)C(O)R9、-N(R8)C(O)OR9、-N(R8)C(O)N(R8)(R9)、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-OS(O)2R8、-OS(O)2OR8、-OP(O)2OR8或-CN；
R2和R3各自独立选自-H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或-C(＝O)CH3；或者R2和R3与其所连接的氮一起表示3-8元含有1-3个选自O、N、S和P的杂原子的杂环；
R4为-H、烷基、烯基或芳烷基；
R5和R6各自为-H，或者R5和R6一起形成化学键；
R7为-H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；和
R8和R9各自独立选自-H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；或者R8和R9一起表示3-8元含有1-3个选自O、N、S和P的杂原子的任选取代的杂环。
在某些实施方案中，组合物通过元素分析测得的硫的百分比大于0.05％。
在某些实施方案中，组合物是稳定的组合物。
在某些实施方案中，组合物在40℃和75％相对湿度下稳定持续至少一天。
在某些实施方案中，含硫化合物是亚硫酸盐。
在某些实施方案中，含硫化合物是还原剂。
本文使用的“还原剂”是足以将式(II)化合物的苯醌基团还原成式(I)氢醌组合物的成分。
在某些实施方案中，含硫化合物是亚硫酸盐还原剂或与亚硫酸盐有类似还原能力的其它含硫化合物。在某些实施方案中，含硫化合物是亚硫酸盐还原剂。
示例性的亚硫酸盐还原剂包括但不限于亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、连二亚硫酸钠、甲醛次硫酸氢钠、亚硫酸氢钾和焦亚硫酸钾。在某些实施方案中，亚硫酸盐还原剂是连二亚硫酸钠。
本发明还提供制备制剂的方法，所述方法包括以下的其它步骤：
(iv)将步骤(iii)的沉淀物与一种或多种赋形剂混合得到制剂。
在某些实施方案中，一种或多种赋形剂选自糖、聚合物、表面活性剂、抗氧化剂、增溶剂或悬浮剂或其组合。
在某些实施方案中，混合步骤(iv)提供均匀制剂(例如澄清溶液)。在某些实施方案中，混合步骤(iv)提供非均匀制剂(例如乳剂、混悬剂)。在某些实施方案中，非均匀制剂是乳剂。
在某些实施方案中，所述方法还包括将制剂干燥的步骤(v)。在某些实施方案中，制剂经减压干燥(例如真空干燥、通过冻干法)。
在某些实施方案中，干燥制剂是散剂、海绵剂或泡沫剂。
实例
已一般性介绍了本发明，参照下列实施例可更容易地理解本发明，所包括的实施例只用于说明本发明的某些方面和实施方案，并无意限制本发明。
实施例1.17-氨基格尔德霉素氢醌HCL盐(17-AG-HQ-HCL)的制备
步骤1：将格尔德霉素(1.12g，2mmol，1eq)加入无水二氯甲烷(5mL)中。将NH3/甲醇加入该溶液(9mL，100mmol，50eq)中，搅拌24小时。反应溶液用二氯甲烷稀释后，依次用水和稀HCl萃取。收集有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥后，减压浓缩，得到紫色固体。该固体经两次由丙酮/庚烷再结晶出来，得到0.239的17-氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17-AG)。
步骤2：将17-氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17-AG)(0.55g，1mmol，1eq)溶于EtOAc(100mL)。加入10％连二亚硫酸钠(Na2S2O4)(10mL，0.68M)的新制备水溶液，于室温搅拌1小时。颜色从暗紫色变为浅黄色，表明反应完成。分离各层，有机相用硫酸镁干燥。干燥剂用EtOAc(2x 10mL)漂洗。取等分量的有机相，减压浓缩后用于硫含量分析。实施例1的17-AG-HQ的元素分析参见表1。
步骤3：在20分钟内，有机相用1.5M HCl/EtOAc(1mL)酸化至pH 2。将所得浆液于室温搅拌1.5小时。固体经过滤分离，用乙酸乙酯(10mL)漂洗后，真空干燥，得到实施例1的17-AG-HQ HCl盐(0.524g，收率87％)。
当保持在40℃和75％相对湿度(RH)下时，17-AG-HQ-Cl盐的稳定性数据见图8(亦见表2)。
实施例2-6.包含17-氨基格尔德霉素氢醌(17-AG-HQ)的组合物的制备
实施例2
在22℃下，向17-氨基格尔德霉素(17-AG)(6.0g，11mmol，1.0当量)的乙酸乙酯(1000mL)溶液中加入含水连二亚硫酸钠(Na2S2O4)(120g/1000mL；0.68M)。剧烈搅拌两相混合物60分钟，直到紫色溶液变为黄色。有机层经分离后，用1000mL水洗涤，经硫酸镁(18g)干燥。将有机溶液过滤后，干燥剂用500mL乙酸乙酯洗涤。将溶液减压浓缩，得到实施例2的17-AG-HQ(4.92g，8.98mmol，收率82％，暗铁锈色-黄色固体)。纯度百分比(HPLC-UV)：92％。
上述化合物的示例性HPLC、X射线粉末衍射(XRPD)和示差扫描量热法(DSC)数据分别见图1、图2和图3。实施例2的17-AG-HQ的元素分析见表1。
发现实施例2的17-AG-HQ不如实施例1的17-AG-HQ HCl盐稳定(即较易氧化)。当保持在40℃和75％相对湿度(RH)下时，实施例2的17-AG-HQ的稳定性数据参见图8(列表稳定性数据参见表2)。观察发现，在40℃和75°RH下2周内，用HPLC测定的实施例2的17-AG-HQ完全氧化成其醌形式。
实施例3
在22℃下，向17-氨基格尔德霉素(17-AG)(9.0g，16.5mmol，1.0当量)的乙酸乙酯(1250mL)溶液中加入含水连二亚硫酸钠(Na2S2O4)(178g/1250mL；0.8M)。剧烈搅拌两相混合物，直到紫色溶液变为黄色(60分钟)且在有机层中产生沉淀物。将沉淀物过滤，再溶于500mL乙酸乙酯中。有机层经分离，用500mL盐水洗涤后，经硫酸镁干燥。将有机溶液过滤后，干燥剂用500mL乙酸乙酯洗涤。将溶液减压浓缩，得到橙色固体残余物。将残余物再溶于乙酸乙酯后，减压浓缩，得到实施例3的17-AG-HQ(8.53g，15.58mmol，收率94％，浅黄色固体)。纯度百分比(HPLC-UV)：97％。
示例性XRPD和DSC数据分别见图4和图5。实施例3的17-AG-HQ的元素分析见表1。
与实施例2的17-AG-HQ相比，当保持在40℃和75％相对湿度(RH)下时，实施例3的17-AG-HQ在一段时间内具有较高的稳定性(参见图8和表2)。较高的稳定性可能归因于实施例3的17-AG-HQ的含硫量比实施例2的17-AG-HQ的含硫量高(参见表1)。
实施例4
在22℃下，向17-氨基格尔德霉素(17-AG)(1.0g，1.83mmol，1.0当量)的乙酸乙酯(139mL)溶液中加入含水连二亚硫酸钠(Na2S2O4)(20g/139mL；0.8M)。剧烈搅拌两相混合物，直到紫色溶液变为黄色(30分钟)并在有机层中产生沉淀物。将沉淀的固体和有机层一起与水层分离后，用150mL盐水洗涤。然后将沉淀的固体从有机层滤出，弃去有机层。将沉淀的固体在真空炉中干燥(30℃，24小时)，得到实施例4的17-AG-HQ(680mg，1.24mmol，收率68％，浅黄色固体)。纯度百分比(HPLC-UV)：98％。
上述化合物的DSC见图6。实施例4的17-AG-HQ的元素分析见表1。
与实施例2和3相比，当保持在40℃和75％相对湿度(RH)下时，实施例4的17-AG-HQ在一段时间内具有较高的稳定性(参见图8和表2)。较高的稳定性可能归因于实施例4的17-AG-HQ的含硫量比实施例2和3的17-AG-HQ的含硫量高(参见表1)。
实施例5
在22℃下，向17-氨基格尔德霉素(17-AG)(1.0g，1.83mmol，1.0当量)的乙酸乙酯(139mL)溶液中加入含水连二亚硫酸钠(Na2S2O4)(20g/139mL；0.8M)。剧烈搅拌两相混合物，直到紫色溶液变为黄色(30分钟)并在有机层中产生沉淀物。从反应混合物直接过滤沉淀的固体后，真空炉干燥(30℃，24小时)，得到实施例5的17-AG-HQ(730g，1.33mmol，收率73％，浅黄色固体)。纯度百分比(HPLC-UV)：98.6％。
上述化合物的DSC见图7。实施例5的17-AG-HQ的元素分析见表1。
与实施例2、3和4相比，当保持在40℃和75％相对湿度(RH)下时，实施例5的17-AG-HQ在一段时间内具有最大的稳定性(参见图8和表2)。高稳定性可能归因于实施例5的17-AG-HQ的含硫量比实施例2、3和4的17-AG-HQ的含硫量高(参见表1)。
实施例6
实施例6A.在22℃下，向17-氨基格尔德霉素(17-AG)(3.03克，5.17mmol，1.0当量)的乙酸乙酯(360mL)溶液中加入含水连二亚硫酸钠(Na2S2O4)(12.5g/125mL；0.57M)。剧烈搅拌两相混合物，直到紫色混合物变成黄色(30分钟)。这时，从反应物中取出一半有机层，用于实施例6B的17-AG-HQ的制备(见下文)。搅拌剩余的反应物直到形成沉淀(2小时)。将有机层过滤，沉淀物用数个等分的EtOAc(25mL，1x)和水(25mL，1x)洗涤。将洗涤的沉淀物真空干燥，得到实施例6A的17-氨基-格尔德霉素氢醌(17-AG-HQ)(1.223g，2.23mmol，收率40.0％，浅黄色固体)。纯度百分比(HPLC-UV)：97％。
实施例6B.向实施例6A的有机滤液中加入含水连二亚硫酸钠(Na2S2O4)(10g/100mL；0.57M)。剧烈搅拌两相混合物10分钟以确保完全转化成17-AG-HQ。将黄色有机层分离后，用100mL NaCl洗涤，经MgSO4干燥。将有机溶液过滤后，干燥剂用EtOAc(100mL)漂洗。合并有机层，将溶液减压浓缩，得到实施例6B的17-氨基-格尔德霉素氢醌(17-AG-HQ)(1.470g，2.68mmol，收率48.8％，锈黄色固体)。纯度百分比(HPLC-UV)：96％。
实施例6A和实施例6B的比较。与实施例6B的17-AG-HQ相比，当保持在40℃和75％相对湿度(RH)下时，实施例6A的17-AG-HQ在一段时间内具有较高的稳定性(参见图9和表2)。观察发现在40℃和75％RH下3周内，通过HPLC测定的实施例6B的17-AG-HQ完全氧化成其醌形式。较高的稳定性可能归因于实施例6A的17-AG-HQ的含硫量比实施例6B的17-AG-HQ的含硫量高(参见表1)。
表1
  17-AG-HQ   碳％   氢％   氮％   硫％
  实施例1   56.28   7.84   6.62   ＜0.05
  实施例2   60.90   7.72   7.42   ＜0.05
  实施例3   60.26   7.72   7.30   0.51
  实施例4   48.83   6.81   6.12   1.37
  实施例5   44.85   5.46   5.48   5.35
  实施例6A   50.91   7.10   6.29   1.72
  实施例6B   60.30   7.79   7.09   ＜0.05
实施例1-6的化合物和组合物的稳定性数据概括于下表2中。
表2
总的来说，使用较高浓度的连二亚硫酸钠作为还原剂(与实施例2和3相比)，形成和分离17-AG-HQ沉淀物(与实施例6A和6B相比)，和/或限制反应物合成后处理，例如上述水法后处理步骤(与实施例4和5相比)，可提供具有较高含硫量和较高稳定性的氢醌。
实施例7.H-苄基氨基-格尔德霉素(17-BAG)的制备
向格尔德霉素(4.00g，7.13mmol，1eq.)的DCM(143mL，0.050M)溶液中加入苄胺(4.67mL，42.8mmol，6eq.)。在氮气氛下，于22℃搅拌反应物24小时。在此期间，反应混合物从黄色溶液变成暗紫色溶液。反应溶液用盐酸(7.13mL，6N，6eq)猝灭，用300mL乙酸乙酯稀释。有机层用150mL饱和NaCl洗涤。水层用150mL乙酸乙酯萃取(3X)，得到紫色产物。收集有机层，经Na2SO4干燥后，减压浓缩，得到紫色固体。紫色固体用硅胶柱色谱法纯化，得到17-苄基氨基-格尔德霉素(17-BAG)(4.50g，7.08mmol，99％)。纯度百分比(HPLC-UV)：99.5％。
实施例8.17-苄基氨基-格尔德霉素氢醌(17-BAG-HQ)的制备
实施例8A.在22℃下，向17-苄基氨基-格尔德霉素(17-BAG)(3.5g，5.51mmol，1eq)的乙酸乙酯(350mL)溶液中加入含水连二亚硫酸钠(Na2S2O4)(12.5g/125mL；0.57M)。剧烈搅拌两相混合物，直到紫色混合物变成黄色(60分钟)。这时，从反应物中取出一半有机层，用于实施例8B的17-BAG-HQ的制备(见下文)。将Na2S2O4水层更换为125mL含水连二亚硫酸钠(Na2S2O4)的新制备溶液(25g/125mL；1.1M)。在氮气氛下，于22℃剧烈搅拌反应混合物72小时，直到形成沉淀物。将有机层过滤，沉淀物用数个等分的乙酸乙酯(25mL，3x)和水(25mL，3x)洗涤。将洗涤的沉淀物真空干燥，得到实施例8A的17-苄基氨基-格尔德霉素氢醌(17-BAG-HQ)(941.0mg，1.536mmol，收率27.9％，浅黄色固体)。纯度百分比(HPLC-UV)：97％。
实施例8B.在上述实施例8A中在T＝60分钟取出的有机层用饱和NaCl洗涤，用Na2SO4干燥后过滤。将混合物减压浓缩，得到实施例8B的17-苄基氨基-格尔德霉素氢醌(17-BAG-HQ)(1.025g，1.60mmol，收率29.2％，橙黄色固体)。纯度百分比(HPLC-UV)：97％。
实施例8A和实施例8B的比较。与实施例8B的17-BAG-HQ相比，当保持在40℃和75％相对湿度(RH)下时，实施例8A的17-BAG-HQ在一段时间内具有较高的稳定性(参见图10和表4)。较高的稳定性可能归因于实施例8A的17-BAG-HQ的含硫量比实施例8B的17-BAG-HQ的含硫量高(参见表3)。
表3
 组成成分   碳％   氢％   氮％   硫％
 实施例8A的17-BAG-HQ   61.85   7.18   6.24   1.84
 实施例8B的17-BAG-HQ   64.11   7.84   5.84   ＜0.05
表4
实施例9.17-(2-氟乙基氨基-格尔德霉素(17-FEAG)的制备
向格尔德霉素(4.00g，7.13mmol，1eq.)的DCM(143mL，0.050M)溶液中加入2-氟乙胺盐酸盐(7.10g，71.3mmol，8eq)和二异丙基乙胺(24.85mL，143mmol，20eq.)。在氮气氛下，于22℃搅拌反应物24小时。在这期间，反应混合物从黄色溶液变成暗紫色溶液。反应物用盐酸(23.78mL，6N，20eq.)猝灭，用350mL EtOAc稀释后，用150mL饱和NaCl洗涤。水层用150mL乙酸乙酯萃取(3X)，得到紫色产物。收集有机层，经MgSO4干燥后，减压浓缩，得到17-(2-氟乙基氨基)-格尔德霉素(17-FEAG)(4.20g，7.10mmol，99％)。纯度百分比(HPLC-UV)：99％。
实施例10.17-(2-氟乙基氨基)-格尔德霉素氢醌(17-FEAG-HQ)的制备
实施例10A.向17-(2-氟乙基氨基)-格尔德霉素(17-FEAG)(3.0g，5.07mmol)的EtOAc(30mL)溶液中加入新制备的20％含水连二亚硫酸钠(Na2S2O4)(25g/125mL；1.1M)。剧烈搅拌两相混合物，直到紫色反应混合物变成黄色(60分钟)且在有机层中形成沉淀物(24小时)。将有机层过滤，沉淀物用数个等分的乙酸乙酯(25mL，3x)和水(25mL，3x)洗涤。保存有机滤液用于制备实施例10B的17-FEAG-HQ(见下文)。将沉淀物真空干燥，得到实施例10A的17-(2-氟乙基氨基)-格尔德霉素氢醌(17-FEAG-HQ)(1.667g，2.81mmol，收率55.4％，浅黄色固体)。纯度百分比(HPLC-UV)：98％。
实施例10B.向得自实施例10A的有机滤液中加入连二亚硫酸钠(Na2S2O4)(20g/100mL；1.1M)的水溶液。剧烈搅拌两相混合物1小时，以确保全部转化成17-FEAG-HQ。将黄色有机层分离，用100mLNaCl洗涤，用MgSO4干燥。将有机溶液过滤后，干燥剂用100mLEtOAc漂洗。合并有机层，将溶液减压浓缩，得到实施例10B的17-(2-氟乙基氨基)-格尔德霉素氢醌(17-FEAG-HQ)(735.6mg，1.239mmol，收率24.4％，锈黄色固体)。纯度百分比(HPLC-UV)：97％。
实施例10A和实施例10B的比较。与实施例10B的17-FEAG-HQ相比，当保持在40℃和75％相对湿度(RH)下时，实施例10A的17-FEAG-HQ在一段时间内具有较高的稳定性(参见图11和表6)。较高的稳定性可能归因于实施例10A的17-FEAG-HQ的含硫量比实施例10B的17-FEAG-HQ的含硫量高(参见表5)。
表5
  组成成分   碳％   氢％   氮％   硫％
  实施例10A的17-FEAG-HQ   59.58   7.21   6.81   0.45
  实施例10B的17-FEAG-HQ   59.97   7.77   6.30   ＜0.05
表6
实施例11.17-烯丙基氨基-格尔德霉素氢醌(17-AAG-HQ)的制备
实施例11A.在22℃下，向17-烯丙基氨基-格尔德霉素(17-AAG)(3.03克，5.17mmol，1.0当量)的EtOAc(60mL)溶液中加入连二亚硫酸钠(Na2S2O4)(25g/125mL；1.1M)。剧烈搅拌两相混合物，直到紫色混合物变成黄色(60分钟)并在有机层中形成沉淀物(60小时)。将有机层过滤，沉淀物用数个等分的乙酸乙酯(25mL，3x)和水(25mL，3x)洗涤。保留有机滤液用于制备实施例11B的17-AAG-HQ(见下文)。收集洗涤的沉淀物，真空干燥，得到实施例11A的17-烯丙基氨基-格尔德霉素氢醌(17-AAG-HQ)(654.0mg，1.11mmol，收率21.5％，浅黄色固体)。纯度百分比(HPLC-UV)：98％。
实施例11B.向得自实施例11A的有机滤液中加入连二亚硫酸钠(Na2S2O4)(20g/100mL；1.1M)的水溶液。剧烈搅拌两相混合物1小时，以确保全部转化成17-AAG-HQ。将黄色有机层分离后，用100mLNaCl洗涤，用MgSO4干燥。将有机溶液过滤后，干燥剂用100mLEtOAc漂洗。合并有机层，将溶液减压浓缩得到实施例11B的17-烯丙基氨基-格尔德霉素氢醌(17-AAG-HQ)(2.25克，3.38mmol，74.0％，锈黄色固体)。纯度百分比(HPLC-UV)：97％。
实施例11A和实施例11B的比较。与实施例11B的17-AAG-HQ相比，当保持在40℃和75％相对湿度(RH)下时，实施例11A的17-AAG-HQ在一段时间内具有较高的稳定性(参见图12和表8)。较高的稳定性可能归因于实施例11A的17-AAG-HQ的含硫量比实施例11B的17-AAG-HQ的含硫量高(参见表7)。
表7
  组成成分   碳％   氢％   氮％   硫％
  实施例11A的17-AAG-HQ   58.38   7.10   6.15   2.08
  实施例11B的17-AAG-HQ   61.32   7.65   6.13   ＜0.05
表8
实施例12.增溶剂或悬浮剂
将溶剂(2mL)吸入已标记的小瓶中(表4)。顶部空间用氩气吹扫后，将溶剂小瓶于4℃冷冻1小时。将实施例2的17-AG-HQ(10mg)加入各溶剂小瓶中，顶部空间再次用氩气吹扫。检查小瓶的颜色变化长达1小时。颜色变化表示稳定性：17-AG-HQ为黄色，而17-AG为粉红色，因此从黄色到粉红色的颜色变化可表示17-AG-HQ氧化为17-AG。该实验的结果概括于下表9。该表的合适溶剂或悬浮剂同样适于溶解/悬浮实施例3-6、8、10或11的氢醌。
表9
  溶剂/悬液剂   观察结果
  乙醇   溶解，无颜色变化
  二氯甲烷   溶解，无颜色变化
  丙酮   溶解，无颜色变化
  甲苯   溶解，无颜色变化
  矿物油   悬浮，无颜色变化
  二甲苯   溶解，无颜色变化
  甲醇   溶解，颜色变成红色
  丙二醇   溶解，颜色变成锈棕色
  DMSO∶乙腈∶TFA(80∶20∶0.1)   溶解，颜色变成锈棕色
实施例13.实施例2的制剂17-AG-HQ
(A)NaHSO3和糖
将亚硫酸氢钠水溶液(3.5mL；1g/100mL水)和各种糖(250mg)的混合物涡旋混合来制备不同的溶液。将各溶液保存于4℃冰箱中30分钟。然后将100mg实施例2的17-AG-HQ加入各溶液中，经涡旋混合溶解。将所得溶液保存于-80℃冰箱中达4小时，然后冻干48小时得到各种17-AG-HQ制剂。对于比较目的，制剂按照上述方法制备，但无糖(即仅硫酸氢钠)。实施例2的17-AG-HQ的示例性制剂见表10。
表10
(B)NaHSO3和聚合物
将300mg聚乙烯醇(PVA)和3mg吐温80加入10mL亚硫酸氢钠水溶液(1g/100mL水)中来制备溶液，将所述溶液于70℃搅拌1小时。然后将100mg实施例2的17-AG-HQ加入3.5mL的溶液中，经涡旋混合溶解。将溶液保存在-80℃冰箱中达4小时，然后冻干48小时。所述包含PVA、吐温-80和实施例2的17-AG-HQ的混合物的示例性聚合物制剂概括于表11中。
表11
上述制剂在40℃和75％RH下的稳定性数据参见图13和表12。从数据中可发现，与未配成制剂的实施例2的17-AG-HQ相比，所有制剂在1个月时间内具有较高的稳定性。
表12
实施例14.实施例3的17-AG-HQ的制剂
(A)NaHSO3和糖
将亚硫酸氢钠水溶液(3.5mL，1g/100mL水)和各种糖(250mg)的混合物涡旋混合来制备不同的溶液。将溶液保存于4℃冰箱中30分钟。将100mg实施例3的17-AG-HQ加入各溶液中，经涡旋混合溶解。将所得溶液保存于-80℃冰箱中4小时，然后冻干48小时。对于比较目的，制剂按照上述方法制备，但无糖(即仅硫酸氢钠)。实施例3的17-AG-HQ的示例性制剂见表13。
表13
17-AG-HQ制剂在40℃和75％RH下的稳定性数据见图14和表14。从数据中可发现，与未配成制剂的实施例3的17-AG-HQ相比，所有制剂具有较高的稳定性。
表14
(B)NaHSO3和矿物油
将亚硫酸氢钠(100mg)加入10mL轻质矿物油中，使用高剪切匀浆器匀浆5分钟。将制备的悬浮液(5mL)吸入20mL闪烁玻璃小瓶中，向其中加入140mg实施例3的17-AG-HQ，匀浆5分钟使悬浮液混合，直到颗粒分散于油中。油悬浮液中的颗粒容易沉淀，但振荡时容易再分散。
矿物油制剂在40℃和75％RH下的稳定性数据参见图15和表15。
表15
(C)NaHSO3和聚合物(微囊化制剂)
采用下列水包油乳剂方法，使实施例3的17-AG-HQ微囊化于高分子量聚乙烯醇聚合物中。
将亚硫酸氢钠(NaHSO3)(100mg)溶于10mL去离子水中。向该溶液中加入聚乙烯醇(PVA，300mg)和吐温80(3mg)，于70℃搅拌1小时溶解。将50mg亚硫酸氢钠加入5mL轻质矿物油中，使用高剪切匀浆器匀浆5分钟，制备实施例3的17-AG-HQ的矿物油悬浮液。将实施例3的17-AG-HQ(70mg)加入油中，匀浆5分钟使悬浮液混合，直到颗粒分散于油中。
在搅拌的同时，用注射器将1mL 17-AG-HQ的矿物油悬浮液逐步滴加到3.5mL PVA/吐温水溶液中，制备水包油乳液。再搅拌乳液5分钟，直到小的黄色微球体分散在澄清溶液中。将微球体过滤，并收集到20mL闪烁小瓶，将小瓶保存在-80℃冰箱中4小时，然后冻干48小时。得到所需产物为锈黄色微球海绵状物。
实施例3的17-AG-HQ的微囊化制剂在40℃和75％RH的稳定性数据见图16。从数据可发现，在高温和高湿条件下，该制剂具有良好的稳定性。
实施例15.实施例6B、8B、10B和11B的制剂
(A)NaHSO3
将亚硫酸氢钠水溶液(1g/100mL水)在冰中冷却，用氮气吹扫20分钟。向3.5mL该溶液中加入100mg实施例6B、8B、10B或11B的氢醌，混合物经涡旋混合后溶解。各反应小瓶用氮气吹扫，密封并保存于-80℃4小时，然后冻干24小时。得到各氢醌制剂，为锈黄色粉剂。
所述制剂在40℃和75％RH下的稳定性数据见图17、图19、图21和图23及表16-19。从数据可发现，与未配成制剂的实施例6B、8B、10B或11B的氢醌相比，所有所述氢醌制剂都具有较高的稳定性。
(B)NaHSO3和矿物油
硫酸氢钠(NaHSO3)(1g)和轻质矿物油(100mL)的悬浮液用高剪切匀浆器匀浆5分钟。向3.5mL该悬浮液中加入100mg实施例6B、8B、10B或11B的氢醌，将混合物涡旋混合，直到颗粒均匀分散在油中。油悬浮液中的颗粒容易沉淀下来，但振荡时可重新分散。
该矿物油制剂在40℃和75％RH下的稳定性数据见图17、图19、图21和图23及表16-19。从数据可发现，与未配成制剂的实施例6B、8B、10B或11B的氢醌相比，所有制剂都具有较高的稳定性。
(C)亚磷酸二丁酯
将亚磷酸二丁酯水溶液(1mL亚磷酸二丁酯/100mL水)保持在冰上，用氮气吹扫20分钟。向3.5mL该溶液中加入100mg实施例6B、8B、10B或11B的氢醌，混合物经涡旋混合后溶解。各反应小瓶用氮气吹扫，密封并保存于-80℃4小时，然后冻干24小时。得到各氢醌制剂，为锈黄色粉剂。
该制剂在40℃和75％RH下的稳定性数据见图18、图20、图22和图24及表16-19。从数据中可发现，与未配制成制剂的6B和8B的氢醌相比，实施例6B的17-AG-HQ(图18)和实施例8B的17-BAG-HQ(图20)的制剂在稳定性上几乎没有改进或无改进。与未配制成制剂的10B和11B的氢醌相比，实施例10B的17-FEAG-HQ(图22)和实施例11B的17-AAG(图24)的制剂在稳定性上有一些改进(即分别改进10％和25％)。
(D)亚磷酸二丁酯和矿物油
亚磷酸二丁酯(1mL)和轻质矿物油(100mL)的悬浮液用高剪切匀浆器匀浆5分钟。向3.5mL该悬浮液中加入100mg实施例6B、8B、10B或11B的氢醌，将混合物涡旋混合，直到颗粒均匀分散在油中。容易沉淀的油悬浮液中的颗粒振荡时容易再分散。
该矿物油悬浮液在40℃和75％RH下的稳定性数据见图18、图20、图22和图24及表16-19。从数据可发现，与未配制成制剂的8B的氢醌相比，实施例8B的17-BAG-HQ的制剂(图20)在稳定性几乎没有改进。与未配制成制剂的6B、10B和11B的氢醌相比，实施例6B的17-AG-HQ(图18)、实施例10B的17-FEAG-HQ(图22)和实施例11B的17-AAG(图24)的制剂在稳定性上有一些改进(即分别改进10％、20％和30％)。
表16
表17
表18
表19
等同实施方案
本领域技术人员应认识或者能够只是采用常规实验法便能确定本文所描述的本发明的具体实施方案的许多等同实施方案。这类等同实施方案构成本发明的组成部分，并且包括在随附权利要求书中。

Claims (1)

1.一种固体组合物，其包含亚硫酸盐和下式(I)化合物：
(I)
其中所述组合物通过元素分析测得的含硫量大于0.5%；所述组合物在40℃和75%相对湿度下保存14天后，仍然保有至少80%起始量的式(I)化合物；且
所述亚硫酸盐选自亚硫酸氢钾、亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钙、亚硫酸氢镁、焦亚硫酸钾、焦亚硫酸钠、焦亚硫酸钙、焦亚硫酸镁、亚硫酸钾、亚硫酸钠、亚硫酸钙、亚硫酸镁、连二亚硫酸钾、连二亚硫酸钠、连二亚硫酸钙、连二亚硫酸镁和甲醛次硫酸氢钠(SFS)。
2. 一种药物制剂，其包含权利要求1的组合物和药学上可接受的赋形剂。
3. 权利要求2的制剂，其中所述药学上可接受的赋形剂是糖。
4. 权利要求3的制剂，其中所述糖选自无水乳糖、乳糖一水合物、海藻糖和羟丙基-γ-CD。
5. 权利要求2的制剂，其中所述药学上可接受的赋形剂是聚合物。
6. 权利要求5的制剂，其中所述聚合物是聚乙烯醇。
7. 权利要求2的制剂，其中所述药学上可接受的赋形剂是表面活性剂。
8. 权利要求7的制剂，其中所述表面活性剂是吐温表面活性剂。
9. 权利要求2的制剂，其中所述药学上可接受的赋形剂是抗氧化剂。
10. 权利要求9的制剂，其中所述抗氧化剂是亚硫酸氢钠(NaHSO3)。
11. 权利要求3的制剂，其中所述药学上可接受的赋形剂是增溶剂或悬浮剂。
12. 权利要求11的制剂，其中所述增溶剂或悬浮剂选自水、有机溶剂、油及其混合物。
13. 权利要求1的组合物或权利要求2－12任一项的药物制剂在制备用于治疗过度增殖性疾病的药物中的用途。
14. 权利要求13的用途，其中所述过度增殖性疾病选自胃肠道间质瘤(GIST)、结肠癌、结肠直肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、***癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、黑素瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病、慢性髓细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、真性红细胞增多、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、重链病、软组织肉瘤、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、软骨肉瘤、骨源性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、***肉瘤、***内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、***状癌、***状腺癌、stadenocarcinoma、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝细胞瘤、胆管癌、绒毛膜癌、***瘤、胚胎性癌、维尔姆斯瘤、***、子宫癌、睾丸癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脑脊膜瘤、成神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤、子宫内膜癌、滤泡性淋巴瘤、弥散性大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、肝细胞癌、甲状腺癌、胃癌、食管癌、头颈部癌、小细胞癌、特发性血小板增多、原因不明性髓样化生、嗜酸细胞增多综合征、全身性肥大细胞增多症、家族性嗜酸细胞增多症、慢性嗜酸性粒细胞白血病、甲状腺癌、神经内分泌癌和类癌瘤。
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