JP5548328B2 - 疾患の処置における細胞毒性物質、薬物プレ増感剤および化学増感剤としてのヒアルロナン - Google Patents
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Description
本発明は疾患処置のために化学治療剤のバイオアベイラビリティーを高めることに関する。特に、本発明は、疾患処置用の化学治療剤のバイオアベイラビリティーを高めるため、ヒアルロナンを単独で、あるいは化学治療剤と組み合わせて使用することに関する。本発明はまた、薬物耐性疾患の処置であって、これにより、ヒアルロナンを単独で、あるいは化学治療剤と組み合わせて用いてその薬物耐性が克服されるか、あるいは軽減されるものに関する。
ヒトを含む動物を苦しめる多くの疾患は化学治療剤を用いて処置される。例えば化学治療剤は、結合性または自己免疫疾患、代謝障害、および皮膚科学的疾患を含む腫瘍性疾患の処置において有益であることが示され、多くのこれらの物質は非常に有効であり、全くバイオアベイラビリティーの問題を被らない。
1)HAがCD44、RHAMMおよび結合したスカベンジャー受容体に結合すると、HAの正味の負の電荷は細胞の膜電位を変化させ、細胞の透過性を増大させ、結果として疾患細胞へのより大量の薬物流入を可能にする。
2)HAが疾患細胞、例えば腫瘍細胞と結合し、内在化すると、細胞溶解を導く高浸透圧性が存在し得る。
3)HAは酸化的膜損傷を発揮し、アポトーシスを生じさせる。
4)HA内在化はミトコンドリア膜電位を高め、細胞死または増大した薬物保持を生じさせ得る。
その最も広い側面では、本発明は、処置を必要としている被験体の処置方法であって、化学治療剤が単独で投与された場合よりもより有効であるように該化学治療剤と組み合わせて、該被験体に治療有効量のヒアルロナンを投与する工程を含む方法を提供する。
本発明の方法および組成物は、化学治療剤、例えば、パクリタキセルのような抗癌剤、鎮痛薬、鎮静剤、ホルモンまたは抗生物質などに対する細胞の感受性を増大させるのに有用である。特に、本発明の方法および組成物は、細胞増殖性障害(例えば新生物)に関する細胞の感受性を増大させるのに有用である。非癌細胞への付随する毒性を伴わなずに効力を増大させることによって、本発明は、腫瘍を処置し、細胞毒性の結果としての再発および死亡の機会を予防するか、あるいは減少させるのに有用な方法および組成物を提供する。さらに、本発明は、多剤耐性表原型を導く任意の突然変異の前に癌細胞を排除することによって、多剤耐性細胞の数を排除または減少させる。したがって、多剤耐性腫瘍細胞が生じるのを減少させることにより、本発明は現在の治療様相の不十分な箇所を満足させる。
前立腺癌、大腸癌、乳癌、MX−1およびMCFライン、膵臓癌、神経芽細胞腫、横紋筋肉腫、ホーム、肺癌、マウス癌、黒色腫、白血病、膵臓癌、黒色腫、卵巣癌、脳の癌、頭部および頚部の癌、腎臓癌、中皮腫、肉腫、カポジ肉腫、胃癌および子宮癌。
(a)障害にかかりやすいかもしれないが、まだその障害を有すると診断されたことがない被験体において障害が発生するのを防ぐこと;
(b)障害を阻害する、すなわちその発達を休止させること;または
(c)障害を救出するか、あるいは改善する、すなわち障害の退行を生じさせること。
ヒアルロナンおよび5−フルオロウラシル溶液の製造
すべてのインビトロおよびインビボ実験で用いるHAは Kyowa Hakko Kogyo (Yamaguchi, Japan) から入手した。5−FUは Sigma, St. Louis, USA から入手した。アドライマイシン (Adraimycin) は Cytomix, Northcote, Melbourne, Australia から入手した。用いたHAの標準的プロファイルは表1に示すものである。
表1
ヒアルロナンバルク乾燥粉末に関する説明シート
癌細胞形態に対するヒアルロナンの影響の試験
HA結合親和力(Culty et al, 1994)およびCD44およびRHAMMのHA受容体の発現(Wang et al, 1996)に基づいてヒト胸腺癌セルラインMDA−MB−468、MDA−MB−435およびMDA−MB−231を選択した。これらのセルラインの特徴を表2に示す。
表2
ヒト乳癌セルラインのヒアルロナン結合および受容体発現
b:Wang et al, 1996
MDA MB−468:25,000細胞/mL培地
MDA MB−231:12,000細胞/mL培地
MDA MB−435:12,000細胞/mL培地
に再懸濁した。ウェル当たり細胞懸濁液1mLを加えて細胞を48ウェルプレート(1cm2表面領域)にプレートした。細胞を24時間付着させた後、培地を除去し、単層を洗浄した。試験培地は;0〜1μM アドリアマイシンまたは5−フルオロウラシルを含む培養培地であって、0〜1μMのHA(形式上Mw 750,000)を加えるか、あるいは加えないものであった。この細胞をいくつかの組み合わせのHAおよび薬物に、種々の時間および種々の濃度で暴露した(表3)。
あるいは実験に基づいて以下のように計算し、薬物コントロールの%として記載した:
乳癌セルラインのアドリアマイシンの細胞毒性に対するHAの作用
ヒアルロナンのインビボ効力
実施例2のインビトロ薬物感受性実験の結果に基づいて、ヒト乳癌のインビボ処置において、単独物質として、および化学増感剤としてのヒアルロナンの処置効力を評価した。
[数3]
(1/6)π(d1d2d3)
を用いて評価した。
癌細胞接種約4〜8週間後に5−FU+HAでの処理を開始した。各実験において用いたマウスに関する平均腫瘍サイズを表6にまとめる。
1)動物が動けないほど腫瘍重量が大きくなった場合;
2)動物が飲食しなくなり、劇的な体重喪失を経験した場合;
3)腫瘍サイズが体重の10%以上になった場合。
i)総器官構造の慣用的ヘマトキシリンおよびエオシン染色;および、
ii)癌マーカー、例えば癌胎児性抗原を用いる免疫組織化学。
5−FUの最も一般的な毒性作用の1つは胃腸管に対するものであり、出血性腸炎および出血性穿孔が生じ得る(Martindale, 1993)。動物をGI管不調、例えば下痢に関して毎日モニターし、より深刻な毒性現象、例えば体重喪失に関して毎週モニターした。体重喪失は、Shibamoto et al, 1996 に引用されるように1g×腫瘍容量(cm3)として計算された腫瘍重量を差し引くことによって見積もった正味の体重を計算することによってモニターした。すべての重量変化を示すために、以下のように動物の体重を処置開始の時点での体重に対して標準化した:
5−FU処置に付随する主要な毒性の1つとしては、骨髄の抑制およびそれに続く白血球細胞の低下であり、任意の処置関連の血液毒性を評価する必要があった。動物を麻酔した時点で、心臓または大血管から針およびシリンジで血液を収集した。マウステナシティー(tenacity)食塩水(M)中で血液を1/50希釈し、血球計算器でカウントすることによって白血球細胞数を見積もった。好中球、リンパ球、および赤血球をカウントすることによって示差血球カウントを行った。血球細胞サブ集団のトータルの見積もりを、マウス血液に関して公開されているデータと比較した。
処置が器官萎縮症または肥大症を誘導しなかったことを確認するため、器官を取り出し、死後重量を測定した。各器官の重量は全体の正味の体重の%として計算し、食塩水のみの群(群1)の器官重量と比較した。
5−FUのインビトロ効力に対するヒアルロナン濃度の効果
実施例2に記載のように、MDA−MB 468、MDA−MB 435およびMDA−MB 231細胞を培養した。この培養が70〜80%集密に達した時点で、これを37℃の1×HBSS中で洗浄し、0.25% トリプシン/0.05% EDTA10mL中で細胞が完全に剥がれるまでトリプシン処理した。1mL FCSを加えてトリプシンを中和した後、細胞をカウントし、1,200rpmで5分間遠心分離し、以下のように再懸濁した:
MDA−MB 231:12,000細胞/培地mL;
MDA−MB 468:25,000細胞/培地mL;および、
MDA−MB 435:12,000細胞/培地mL。
次いで細胞を48ウェルプレートにまき、供給元の指示書にしたがってインキュベートした。24時間後に培地を除去し、以下の試験培地で置換した:
MDA−MB 468:40nM アドリアマイシン;
MDA−MB 231:50nM アドリアマイシン;および、
MDA−MB 435:10nM アドリアマイシン。
40nM アドリアマイシン培地:450mL(ストックアドリアマイシンは1.7mMであり、したがって1,700,000/40=42,500;450,000/42500=10.6uLの1.7mM アドリアマイシン+培地450mL)。
ストックHAは14.3μMで700,000ダルトンであった。
この実験では、HAがインビトロおよびインビボ両方において抗癌薬物、5−FUおよびアドリアマイシンの細胞毒性を高めることができることが明確に示された。より詳細には:
1)単独物質として、HAは、インビトロおよびインビボの両方において癌細胞に対する細胞毒性作用を発揮する(図5);
2)HA単独治療または化学感作治療の治療効力を評価すると、これは正常組織に対して毒性ではなく、薬物の毒性プロファイルを高めなかったことが示された。実際、この治療を受けたマウスは6週間の処置期間にわたって有意な重量増加およびリンパ節転移の減少を示した。HAおよび5−FUの同時投与は、最初の腫瘍容量の減少に対して劇的な作用を有した;ならびに、
3)処置計画に組み込まれたHAを有するマウスは二次的な腫瘍の形成を全く示さなかった(図6)。
乳癌のインビボ処置に関するHAの使用に対して現在実験が行われている。これらの実験はHA濃度および分子量の効果およびアドリアマイシンの細胞毒性に対して焦点が当てられている。これらの実験の目的はまた、薬物およびHA暴露時間および投与計画、ならびにHAの作用の機構、すなわち受容体媒介性輸送および/または細胞膜に対する作用を確立することである。また薬物耐性癌細胞の化学感作におけるHAの役割に対するさらなるデータを収集する。
すべての実験は、種々のレベルのHA受容体、CD44およびRHAMMを発現する乳癌セルラインに対して行う。試験されるセルラインは、MDA−MB 435、MDA−MB 231、MDA−MB 468、ZRL−751およびいくつかのMDR−1発現乳癌セルラインである。
1)1h 薬物±100nM HA暴露、次いで3日間の薬物を含まない培養;
2)一定の薬物暴露±100nM HA(3日間)、30分100nM HA暴露、次いで薬物(1h)、薬物を含まない細胞培養(3日間);および、
3)24時間100nM HA暴露、次いで薬物(1時間)、薬物を含まない細胞培養(3日間)。
1)30分間HA暴露、次いで1h薬物暴露、薬物を含まない細胞培養(3日間);
2)24HA暴露、次いで1h薬物暴露、薬物を含まない細胞培養(3日間);および、
3)HA±薬物暴露(1hr)、薬物を含まない細胞培養(3日間)。
1)細胞を30分間HA、次いで薬物に暴露;ならびに、
2)細胞を24間HA、次いで薬物に暴露、HA/アドリアマイシンの同時暴露。
1)HA(30分間)、次いで薬物;
2)HA(24時間)、次いで薬物;ならびに、
3)HA/アドリアマイシン。
これらのうち任意のものがCD44sおよびRHAMM受容体をブロックすることを決定することができる。表面エピトープFACS分析を用いて任意の生存細胞のこの受容体の状態を定量する。HA受容体のブロッキングがアドリアマイシンおよびHA間の通常観察される相乗作用を減少させるならば、膜結合およびサイトゾル性アドリアマイシンを±HA受容体ブロッキングで定量する。
細胞外および細胞内カルシウム流動(細胞プローブアッセイ)。細胞骨格成分の調節(細胞骨格遺伝子のマイクロアレイ)、細胞の容量に対する作用(細胞サイズ分析)および癌細胞移動度(Boyden Chamber matrigel アッセイ)を行った。
HA/アドリアマイシン抗癌治療が第一相ヒト乳癌細胞試験に進行する前に、予備毒性実験を行う必要がある。この実験は以下に焦点を当てる:
1)マウス体器官および体液へのアドリアマイシン取り込みに対するヒアルロナンの効果;
2)アドリアマイシンに関する予備用量範囲の確立
ヌードマウスにおいてHAがアドリアマイシンをヒト乳癌異種移植片に標的化するかどうかの測定;
3)市販のリポソーム性ドキソルビシンの、マウスにおけるHA/ドキソルビシン取り込みとの比較;ならびに、
4)リポソーム性ドキソルビシンおよびHA/ドキソルビシンの短期間効果の比較。
1)4mg/kg アドリアマイシン;
2)4mg/kg アドリアマイシン+12.5mg/kg HA;ならびに、
3)4mg/kg リポソーム性ドキソルビシン。
1)マウスLD50 10mg/kg;
2)4mg/kg アドリアマイシン;
3)4mg/kg アドリアマイシン+12.5mg/kg HA;
4)8mg/kg アドリアマイシン;
5)8mg/kg アドリアマイシン+12.5mg/kg HA;
6)4mg/kg リポソーム性ドキソルビシン;
7)食塩水;ならびに、
8)12.5mg/HA。
大腸癌細胞に対するHA抗癌治療の効果についてのいくつかの基本的な疑問に答えるために、以下の実験を行うべきである。
HA/5−FU暴露時間および濃度の、薬物耐性および薬物感受性大腸癌細胞に対する効果を調査する。
3耐性および3感受性セルラインを、1、2.5、5、10、20、40、60、80および100nMの5−FUに暴露し、以下の変数を試験する:
1)1h 薬物±100nM HA 暴露、次いで薬物を含まない培養(3日間);
2)一定量薬物暴露±100nM HA(3日間);
3)30分 100nM HA 暴露、次いで薬物(1n)、薬物を含まない細胞培養(3日間);ならびに、
4)24h 100nM HA 暴露、次いで薬物(1h)、薬物を含まない細胞培養(3日間)。
1)30分 HA 暴露、次いで1h 薬物暴露、薬物を含まない細胞培養(3日間);
2)24 HA 暴露、次いで1h 薬物暴露、薬物を含まない細胞培養(3日間);ならびに、
3)HA±薬物暴露(1hr)、薬物を含まない細胞培養(3日間)。
1).細胞をHA(30分)、次いで薬物に暴露する;ならびに、
20.細胞をHA(24)次いで薬物に暴露、HA/5−FUの同時暴露。
1).細胞をHA(30分)、次いで薬物に暴露する;ならびに、
2).細胞をHA(24)、次いで薬物に暴露、HA/5−FUの同時暴露。
分子量4sacc、6sacc、12sacc、5600Da、50,000Da、100,000Da、250,000Da、750,000Daおよび1,500,000Daのヒアルロナンを、あらかじめ決められた「効果が観察された」濃度で乳癌セルラインとインキュベートし、以下がパラメータを調査する:
1).細胞外および細胞内カルシウム流動(細胞プローブアッセイ);
2).細胞骨格成分の調節(細胞骨格遺伝子のマイクロアレイ);
3).細胞容量に対する作用( Coulter サイズ分析);
4).癌細胞の移動度(Boyden Chamber matrigel アッセイ);
5).HA受容体の定量(FACS);ならびに、
6).膜電位(決定すべき方法)。
1).他の処置群と比較したリンパ節転移の減少;
2).新規腫瘍形成の阻害;
3).体重増加;および、
4).健康の増大。
1.食塩水
2.30mg/kg 5−FU(第1日目、第2日目);
3.12.5mg/kg HA(第1日目、第2日目);
4.30mg/kg 5−FU + 12.5mg/kg HA(第1日目、第2日目に同時投与);
5.12.5mg/kg HA(第1日目)、30mg/kg 5−FU(第2日目)、12.5mg/kg HA(第3日目)、30mg/kg 5−FU(第4日目);
6.12.5mg/kg HA(第1日目、第3日目);
7.30mg/kg 5−FU(第2日目、第4日目);
8.15mg/kg MTX(第1日目、第2日目);
9.15mg/kg MTX + 12.5mg/kg HA(第1日目、第2日目に同時投与);
10.12.5mg/kg HA(第1日目)、15mg/kg MTX(第2日目)、12.5mg/kg HA(第3日目)、15mg/kg MTX(第4日目);
11.15mg/kg MTX(第2日目、第4日目);
12.15mg/kg MTX、30mg/kg 5−FU、30mg/kg シクロホサミド(cyclophosamide)(第1日目、第2日目);ならびに、
13.15mg/kg MTX、30mg/kg 5−FU、30mg/kg シクロホサミド + 12.5mg/kg HA(第1日目、第2日目);
12.5mg/kg HA(第1日目)、(15mg/kg MTX、30mg/kg 5−FU、30mg/kg シクロホサミド)(第2日目)、12.5mg/kg HA(第3日目)、(15mg/kg MTX、30mg/kg 5−FU、30mg/kg シクロホサミド)(第4日目)。
心臓内注射直前に以下を投与する:
1).12.5mg/kg HA;
2).15mg/kg MTX;
3).15mg/kg MTX、12.5mg/kg HA;
4).30mg/kg 5−FU;
5).30mg/kg 5−FU、12.5mg/kg HA;
6).15mg/kg MTX、30mg/kg 5−FU、30mg/kg シクロホサミド;ならびに、
7).15mg/kg MTX、30mg/kg 5−FU、30mg/kg シクロホサミド + 12.5mg/kg HA。
Claims (27)
- ヒアルロナンおよび少なくとも一つの化学治療剤を含む、細胞増殖性障害の治療用キットであって、ヒアルロナンが化学治療剤の投与の24時間〜30分前に投与される、キット。
- ヒアルロナンの分子量が750,000ダルトン〜1,500,000ダルトンである、請求項1記載のキット。
- ヒアルロナンの分子量が750,000ダルトンである、請求項2記載のキット。
- ヒアルロナンの分子量が1,500,000ダルトンである、請求項2記載のキット。
- 細胞増殖性障害が乳癌、肺癌、前立腺癌、腎臓癌、皮膚癌、神経癌、卵巣癌、子宮癌、肝臓癌、膵癌、上皮癌、胃癌、腸癌、外分泌腺癌、内分泌腺癌、リンパ性癌、造血系の癌または頭部および頚部組織の癌からなる群から選択される、請求項1記載のキット。
- 化学治療剤のバイオアベイラビリティーが高められる、請求項1記載のキット。
- 化学治療剤がカルムスチン(BCNU)、クロラムブシル(ロイケラン)、シスプラチン(プラチノール)、シタラビン、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、5-フルオロウラシル(5−FU)、メトトレキセート(メクサート)、イリノテカン(CPT−11)、エトポシド、プリアマイシン(ミトラシン)およびタキサンからなる群から選択される、請求項1記載のキット。
- 化学治療剤が5-フルオロウラシル(5−FU)である、請求項7記載のキット。
- 化学治療剤がイリノテカンである、請求項7記載のキット。
- 化学治療剤がドキソルビシンである、請求項7記載のキット。
- 化学治療剤の投与が経口、非経口または局所であり、ヒアルロナンの投与が経口、非経口または局所である、請求項1記載のキット。
- 非経口投与が皮下注射、エアロゾル、静脈内、筋肉内、くも膜下腔内、頭蓋内、胸骨内注射または注入技術のいずれかによるものである、請求項11記載のキット。
- 化学治療剤およびヒアルロナンの両方の投与が経口、非経口または局所である、請求項11記載のキット。
- 化学治療剤およびヒアルロナンの投与がそれぞれ経口および非経口または経口および局所または非経口および経口または非経口および局所または局所および経口または局所および非経口投与などのように異なる、請求項11記載のキット。
- ヒアルロナンが化学治療剤の投与の24時間〜1時間前に投与される、請求項1記載のキット。
- ヒアルロナンの量が0.5 mg〜12.5 mg/体重キログラム/日である、請求項1記載のキット。
- ヒアルロナンの量が5 mg〜12.5 mg/体重キログラム/日である、請求項1記載のキット。
- 癌の治療用である、請求項1記載のキット。
- 細胞増殖性障害を治療するための医薬の製造におけるヒアルロナン(HA)および化学治療剤の使用であって、ヒアルロナンが化学治療剤の投与の24時間〜30分前に投与される、使用。
- HAが750,000ダルトン〜1,500,000ダルトンの分子量を有する、請求項19記載の使用。
- HAの分子量が750,000ダルトンである、請求項20記載の使用。
- HAが1,500,000ダルトンの分子量を有する、請求項19記載の使用。
- 細胞増殖性障害が乳癌、肺癌、前立腺癌、腎臓癌、皮膚癌、神経癌、卵巣癌、子宮癌、肝臓癌、膵癌、上皮癌、胃癌、腸癌、外分泌腺癌、内分泌腺癌、リンパ性癌、造血系の癌、頭部または頚部組織の癌からなる群から選択される、請求項19記載の使用。
- 化学治療剤がカルムスチン(BCNU)、クロラムブシル(ロイケラン)、シスプラチン(プラチノール)、シタラビン、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、5-フルオロウラシル(5−FU)、メトトレキセート(メクサート)、イリノテカン(CPT−11)、エトポシド、プリアマイシン(ミトラシン)およびタキサンからなる群から選択される、請求項19記載の使用。
- HAの投与が経口、非経口または局所であり、化学治療剤の投与が経口、非経口または局所である、請求項19記載の使用。
- 非経口投与が皮下注射、エアロゾル、静脈内、筋肉内、くも膜下腔内、頭蓋内、胸骨内注射または注入技術によるものである、請求項25記載の使用。
- HAが化学治療剤の投与の24時間〜1時間前に投与される、請求項19記載の使用。
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