JP5538725B2 - 新規糖脂質アジュバント組成物 - Google Patents
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Description
グリコシルアミドストック溶液は、
a)塩形態である、式Iの糖脂質
(ここで、式Iは、
R1は、水素、または20個までの炭素原子を有する飽和アルキル基であり、
Xは、−CH2−、−O−または−NH−であり、
R2は、水素、または20個までの炭素原子を有する飽和もしくは不飽和アルキル基であり、
R3、R4、およびR5は、独立して、水素、−SO4 2−、−PO4 2−、−COC1〜10アルキルであり、
R6は、L−アラニル、L−α−アミノブチル、L−アルギニル、L−アスパルギニル、L−アスパルチル、L−システイニル、L−グルタミル、L−グリシル、L−ヒスチジル、L−ヒドロキシプロリル、L−イソロイシル、L−ロイシル、L−リシル、L−メチオニル、L−オルニチニル、L−フェニルアラニル、L−プロリル、L−セリル、L−スレオニル、L−チロシル、L−トリプトファニル、およびL−バリルまたはそれらのD−異性体であり、塩形態は、弱酸から誘導される)である)、
b)アルコール(ここで、アルコールは、HO−C1〜3アルキルである)、
c)弱酸(ここで、弱酸は、1)糖脂質含有量に関してモル過剰であり、2)標準的な表または値を用いて約1.0〜約9.5のpKa値を有する任意の酸である)、および
d)非イオン性界面活性剤(ここで、非イオン性界面活性剤は、それが溶解している材料の表面張力を下げる作用物質であり、疎水性である1構成成分と親水性である別の構成成分を有する)を含む組成物である。
糖脂質アジュバント溶液は、
a)グリコシルアミドストック溶液、および
b)適当な緩衝液(ここで、緩衝液は、獣医学的または医学的使用に適している緩衝液であり、約6.0〜約8.0の水溶液中での比較的一定したpHを維持することができる)を含む組成物である。
R1は、水素、または20個までの炭素原子を有する飽和アルキル基であり、
Xは、−CH2−、−O−または−NH−であり、
R2は、水素、または20個までの炭素原子を有する飽和もしくは不飽和アルキル基であり、
R3、R4、およびR5は、独立して、水素、−SO4 2−、−PO4 2−、−COC1〜10アルキルであり、
R6は、L−アラニル、L−α−アミノブチル、L−アルギニル、L−アスパルギニル、L−アスパルチル、L−システイニル、L−グルタミル、L−グリシル、L−ヒスチジル、L−ヒドロキシプロリル、L−イソロイシル、L−ロイシル、L−リシル、L−メチオニル、L−オルニチニル、L−フェニルアラニル、L−プロリル、L−セリル、L−スレオニル、L−チロシル、L−トリプトファニル、およびL−バリルまたはそれらのD−異性体である)、
または薬学的に許容できるそれらの塩である。
R1が、水素、または飽和C12〜18アルキルであり、
R2が、水素、または飽和C7〜11アルキルであり、
Xが、−CH2であり、
R4、およびR5が、独立して、水素であり、
R6が、L−ロイシルから選択される式1の糖脂質について記載している。
H2N−R1(V)
(R1は、上述の意味を有する)と反応させると、グリコシルアミン(式VI)が得られる。
R11−CO−CH2−R4(VII)
(R2は、上述の意味を有し、R11は、例えば、塩素などのハロゲンを表し、または−O−CO−R2(R2は、上述の意味を有する)を表し、または−O−CO−O−低級アルキルを表す)のどれかと反応させる。このようにして、グリコシルアミド(式VIII)
R12−CO−O−R2(IX)
(R12は、例えば、塩素または臭素などのハロゲンを表し、R2は、上述の意味を有する)と反応させた場合、グリコシルカルバメート(VIII)が得られ、式VIIIにおけるXは、酸素を表す。
R2−NCO(X)
(R2は、上述の意味を有する)と反応させた場合、式VIIIのグリコシル尿素が得られ、Xは、−NH−である。このアシル化反応は、上述の反応と同様、−20℃〜60℃、好ましくは0℃〜25℃の反応温度で、有機溶媒中で行われることが好ましい。適当な溶媒は、上述のアルコール、エーテル、ハロゲン化炭化水素、またはジメチルホルムアミドである。
2−(N−モルホリノ)エタンスルホン酸(MESとしても知られている)、
3−(N−モルホリノ)プロパンスルホン酸(MOPSとしても知られている)、
n−[トリス(ヒドロキシメチル]−2−アミノエタンスルホン酸(TESとしても知られている)、
4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−エタンスルホン酸(HEPESとしても知られている)、
[トリス(ヒドロキシメチル)メチル]グリシン(TRISとしても知られている)
である。
本明細書に開示されている新規製剤は、1)グリコシルアミドストック溶液および2)糖脂質アジュバント溶液である。
保管中の糖脂質アジュバント溶液の安定性は、単純な目視観察により、または適切な分析機器を用いることによりモニターすることができる。糖脂質分子は、水溶液中にある場合、ミセルを形成し、レーザー回折計で正確にミセルのサイズを決定することが可能である。そのような測定を用い、糖脂質分子の凝集があるか否かを決定することができる。
糖脂質アジュバント溶液は、薬学的に許容できる塩形態で、抗原と混ぜることができる。好都合な抗原には、微生物病原体タンパク質、糖タンパク質、リポタンパク質、ペプチド、糖ペプチド、リポペプチド、トキソイド、炭水化物、および腫瘍特異性抗原が含まれる。抗原は、様々な源から誘導することができる。微生物病原体由来の抗原には、疾患を引き起こす細菌、ウイルス、および寄生生物が含まれる。2種以上の抗原の混合物を用いることができる。抗原は、死んでいる、自然に弱毒化されている、修飾型生存の(modified live)、またはタンパク質抽出物、組換え的に産生されたタンパク質、化学的に合成されたペプチドまたは免疫応答を刺激する他のいかなるものであってもよい。ペプチド抗原は、遊離のペプチドとして存在するか、または糖脂質にコンジュゲートされているか、または他の知られているB細胞もしくはT細胞エピトープにコンジュゲートされていてもよい。
等濃度のBay 15−5831(登録商標)および酢酸による不溶性のグリコシルアミン組成物の調製
実施例1と同じ構成成分を用いるが、糖脂質の濃度に対して酢酸濃度を増加させた可溶性のグリコシルアミドストック溶液は、可溶性のグリコシルアミドストック溶液をもたらす。
糖脂質アジュバント溶液の調製。異なるpHでリン酸緩衝液を調製した。一塩基性リン酸ナトリウム溶液の2Mストックは、ビーカー中でNaH2PO4・H2O138グラムをDI水250mLに溶かし、500mLの最終容積にすることにより調製した。同様に、二塩基性リン酸ナトリウム溶液の2Mストックは、ビーカー中でNaH2PO4142グラムをDI水300mLに溶かし、500mLの最終容積にすることにより調製した。両ストック溶液は、0.2ミクロンのフィルターを用いて無菌濾過した。
糖脂質アジュバント溶液の最終pHの意義
別の一連の実験において、様々な溶液の最終pHの意義を試験し、pHが凝集にどのように影響するかを評価した。20mMリン酸緩衝液は、7.8の初期pHにおいて調製した。表4は、糖脂質および酢酸が、等モル濃度で使用された実施例1におけるように調製されたグリコシルアミドを用いて調製された糖脂質アジュバントを示している。最終pHは、極めて大きくは低下せず(表4)、緩衝液の有効性を示していることに留意されたい。NaCl濃度を変化させた。表4における600nmにおける光学密度の読み取り値(O.D.)を、糖脂質アジュバント溶液が、実施例2において調製されたような糖脂質に対して2倍のモル比の酢酸を含有するグリコシルアミドストック溶液で調製された表5における類似の読み取り値と比較した。より大きな濃度または量の酢酸を用いると、最低限の凝集が生じる。凝集は、濾過したサンプルにおけるよりも濾過しないサンプルにおいて多かった。さらに、NaCl濃度が増加すると、凝集の増加および沈殿さえも認められた。表5に記載されている糖脂質アジュバント溶液は、8.0の初期pHを有するリン酸緩衝液で調製し、糖脂質アジュバント溶液の最終pHは、6.8〜7.0であった。糖脂質アジュバント溶液の最終pHをさらに下げると、濁度の低く凝集のない糖脂質アジュバント溶液が得られることがある。
凝集を示す糖脂質アジュバントの酢酸による滴定は、逆転することができる。凝集を示す糖脂質アジュバントに漸増量の酢酸を加えることが凝集を逆転させるか否かを決定するため、実施例1に記載されているような糖脂質アジュバントを調製した。この糖脂質アジュバントは、NaClがなくても凝集を示した。漸増濃度の酢酸を、この凝集した糖脂質アジュバント混合物に加えた。酢酸を水で16.6倍に希釈し、1モルの作業溶液濃度を得た。次いで、この1M溶液15μlを、糖脂質アジュバント混合物15mlに加え、酢酸濃度を1mMずつ増加させた。漸増濃度の酢酸で、糖脂質アジュバントのpHは下がり、凝集物は溶けた。しかしながら、糖脂質アジュバントは、いくらか濁ったままであった。この知見は、酢酸濃度を増加させることが、Bay 15−5381の遊離塩基を、水溶液により可溶性であるアセテート形態に変換することを裏付けている。
NaClを含む、およびNaClを含まない第2の安定な糖脂質アジュバント溶液の調製。糖脂質溶液の安定性を維持する際の酢酸の量の増加の重要性を証明した後、表8に示す組成を用いてまずグリコシルアミドストック溶液を調製し、次いで、これを用いてNaClを含む、およびNaClを含まない別の糖脂質アジュバント溶液を調製することを決定した。このグリコシルアミドストック溶液は、総容積が4倍で比較的大量の酢酸およびTween20である実施例2における溶液と同様である。
NaOHによる安定な糖脂質アジュバント溶液の滴定。
最初に、光学的に澄明で安定な糖脂質アジュバント溶液を、NaOHなしで得た。最少量のNaOHの除去または使用が、凝集を防ぐのに不可欠であることを証明するため、NaOHの段階的添加が、さもなければ安定な糖脂質混合物において凝集を誘発することを示す必要がある。以下の表10において調製されるように、適切な容積の1N NaOHを、NaClを全く加えていない糖脂質アジュバント溶液15mLに加えた。NaOHは、1mMから12mMまで徐々に増加させた(表10)。この実験において使用される糖脂質アジュバント溶液は、実施例6に記載されているグリコシルアミドストック溶液を用いて調製した。糖脂質アジュバント溶液における漸増濃度のNaOHにより、製剤のpHは、凝集の出現を伴って徐々に増加した。
HPLCを用いる糖脂質成分の定量
以下の方法を、Bay 15−5381(登録商標)のHPLC分析において使用した。表11に記載されているHPLCパラメーターを使用した。
30リットル規模の生産。実施例6に記載されているような組成の30リットルバッチの糖脂質アジュバント溶液を調製した。このバッチは、15mM NaClを含有していた。
加速ストレス試験を用いる安定性評価。この実施例は、糖脂質アジュバント溶液に対する加速ストレス試験の方法および結果について記載している。実施例6に記載されているような糖脂質アジュバント溶液の3つのバッチを500L規模で調製した。3つのバッチはすべて、15mM NaClを有し、NaOHは含有していなかった。これら3つの500Lバッチからの糖脂質アジュバント溶液を、加速安定性試験を用いる糖脂質の安定性を研究するために使用した。
糖脂質アジュバント溶液の殺ウイルス試験。
殺ウイルス試験は、実施例9において上記に記載されているような30L規模で調製された糖脂質アジュバント溶液について行った。この糖脂質アジュバント溶液は、15mM NaClを含有し、NaOHは含有していなかった。
Claims (15)
- a)塩形態の、式Iの糖脂質
(ここで、式Iは、
(式中、
R1は、水素、または20個までの炭素原子を有する飽和アルキル基であり、
Xは、−CH2−、−O−または−NH−であり、
R2は、水素、または20個までの炭素原子を有する飽和もしくは不飽和アルキル基であり、
R3、R4、およびR5は、独立して、水素、−COC1〜10アルキルであり、
R6は、L−アラニル、L−α−アミノブチル、L−アルギニル、L−アスパルギニル、L−アスパルチル、L−システイニル、L−グルタミル、L−グリシル、L−ヒスチジル、L−ヒドロキシプロリル、L−イソロイシル、L−ロイシル、L−リシル、L−メチオニル、L−オルニチニル、L−フェニルアラニル、L−プロリル、L−セリル、L−ス
レオニル、L−チロシル、L−トリプトファニル、およびL−バリルまたはそれらのD−異性体であり、塩形態は、弱酸から誘導される))、b)アルコール(ここで、アルコールは、HO−C1〜3アルキルである)、
c)弱酸(ここで、弱酸は、1)糖脂質含有量に関してモル過剰であり、2)標準的な表または値を用いて1.0〜9.5のpKa(Kaの−log)値を有する任意の酸である)、
d)非イオン性界面活性剤(ここで、非イオン性界面活性剤は、それが溶解している材料の表面張力を下げる作用物質であり、界面活性剤分子の一部が疎水性であり、一部が親水性である)
を含む組成物。 - 糖脂質が、式II(a)の化合物であり、
- 弱酸が、酢酸、アセチルサリチル酸、クエン酸1形、クエン酸2形、クエン酸3形、ギ酸、フマル酸、フッ化水素酸、イソシトレート、マレイン酸、ニコチン酸、リン酸1形、ピルビン酸、およびコハク酸からなる群から選択される請求項2に記載の組成物。
- 前記弱酸が、糖脂質のモル当量より大きい量であるか、または糖脂質のモル当量より以下の倍数、すなわち
a)1.25倍大きい、
b)2.0倍大きい、
c)2.5倍大きい、
d)2.7倍大きい、
e)3.0倍大きい、
f)5.0倍大きい
量である請求項1から5のいずれかに記載の組成物。 - アルコールが、エチルアルコールである請求項1から6のいずれかに記載の組成物。
- 前記非イオン性界面活性剤が、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタントリステアレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタントリオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレンソルビタンモノステレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタントリオレエート、ならびにワクチンにおいて一般的に使用される他のソルビタンおよびポリオキシエチレンソルビタンからなる群のうちの任意の1つまたは組合せから選択される請求項1から7のいずれかに記載の組成物。
- a)塩形態の、式Iの糖脂質
(ここで、式Iは、
(式中、
R1は、水素、または20個までの炭素原子を有する飽和アルキル基であり、 Xは、−CH2−、−O−または−NH−であり、
R2は、水素、または20個までの炭素原子を有する飽和もしくは不飽和アルキル基であり、
R3、R4、およびR5は、独立して、水素、−COC1〜10アルキルであり、
R6は、L−アラニル、L−α−アミノブチル、L−アルギニル、L−アスパルギニル、L−アスパルチル、L−システイニル、L−グルタミル、L−グリシル、L−ヒスチジル、L−ヒドロキシプロリル、L−イソロイシル、L−ロイシル、L−リシル、L−メチオニル、L−オルニチニル、L−フェニルアラニル、L−プロリル、L−セリル、L−スレオニル、L−チロシル、L−トリプトファニル、およびL−バリルまたはそれらのD−a異性体であり、塩形態は、弱酸から誘導される))、
b)アルコール(ここで、アルコールは、HO−C1〜3アルキルである)、
c)弱酸(ここで、弱酸は、1)糖脂質含有量に関してモル過剰であり、2)標準的な表または値を用いて1.0〜9.5のpKa(Kaの−log)値を有する任意の酸である)、
d)非イオン性界面活性剤(ここで、非イオン性界面活性剤は、それが溶解している材料の表面張力を下げる作用物質であり、界面活性剤分子の一部が疎水性であり、一部が親水性である)、および
e)水性緩衝液(ここで、適当な緩衝液は、獣医学的または医学的使用に適しており、6〜8の水溶液中で一定したpHを維持することができるが、ただし、50mM以下のNaClが使用される)
を含む組成物。 - 溶液のpHが、6〜7の水溶液中での一定なpHに調整され、緩衝液が、同じまたは異なる比率でリン酸ナトリウムおよび/またはリン酸カリウムの一塩基性塩と二塩基性塩のどちらかまたは双方を有するリン酸緩衝液からなる群から選択される請求項9に記載の組成物。
- 前記緩衝液が、
a)2−(N−モルホリノ)エタンスルホン酸(MESとしても知られている)、
b)3−N−モルホリノ)プロパンスルホン酸(MOPSとしても知られている)、
c)n−[トリス(ヒドロキシメチル]−2−アミノエタンスルホン酸(TESとしても知られている)、
d)4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−エタンスルホン酸(HEPESとしても知られている)、および
e)[トリス(ヒドロキシメチル)メチル]グリシン(TRISとしても知られている)の群から選択される、
またはそれらの任意の組合せである請求項9に記載の組成物。 - 修飾型生存ウシヘルペスウイルス、修飾型生存ウシRSウイルス、および修飾型生存パラインフルエンザウイルス3からなる群から選択される抗原、またはそれらの任意の組合せをさらに含む請求項1から11のいずれかに記載の組成物。
- a)式IIIの構造を有するN−(2−デオキシ−2−L−ロイシルアミノ−β−D−グルコピラノシル)−N−オクタデシルドデカンアミド、
c)酢酸(ここで、酢酸の量は、糖脂質含有量に関してモル過剰である)、
d)ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタントリステアレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタントリオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレンソルビタンモノステレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタントリオレエートから選択される非イオン性界面活性剤、
e)水性緩衝液(ここで、溶液のpHは、6〜7の水性緩衝溶液中での一定なpHに調整され、緩衝液は、
(i)2−(N−モルホリノ)エタンスルホン酸(MESとしても知られている)、
(ii)3−N−モルホリノ)プロパンスルホン酸(MOPSとしても知られている)、
(iii)n−[トリス(ヒドロキシメチル]−2−アミノエタンスルホン酸(TESとしても知られている)、
(iv)4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−エタンスルホン酸(HEPESとしても知られている)、および
(v)[トリス(ヒドロキシメチル)メチル]グリシン(TRISとしても知られている)の群から選択される、
またはそれらの任意の組合せであり、
ただし、15mM以下のNaClが使用される)、および
f)修飾型生存ウシヘルペスウイルス、修飾型生存ウシRSウイルス、および修飾型生存パラインフルエンザウイルス3からなる抗原、
を含む組成物。 - 組成物を調製するための方法であって、以下の、
A)式Iの糖脂質、
(ここで、式Iは、
(式中、
R 1 は、水素、または20個までの炭素原子を有する飽和アルキル基であり、
Xは、−CH 2 −、−O−または−NH−であり、
R 2 は、水素、または20個までの炭素原子を有する飽和もしくは不飽和アルキル基であり、
R 3 、R 4 、およびR 5 は、独立して、水素、−COC 1〜10 アルキルであり、
R 6 は、L−アラニル、L−α−アミノブチル、L−アルギニル、L−アスパルギニル、L−アスパルチル、L−システイニル、L−グルタミル、L−グリシル、L−ヒスチジル、L−ヒドロキシプロリル、L−イソロイシル、L−ロイシル、L−リシル、L−メチオニル、L−オルニチニル、L−フェニルアラニル、L−プロリル、L−セリル、L−スレオニル、L−チロシル、L−トリプトファニル、およびL−バリルまたはそれらのD−異性体であり、塩形態は、弱酸から誘導される))、 B)アルコール(ここで、アルコールは、HO−C1〜3アルキルである)、
C)弱酸(ここで、弱酸の量は、糖脂質含有量に関してモル過剰である)、および
D)非イオン性界面活性剤
を混ぜ合わせることを含む方法。 - 組成物を調製するための方法であって、以下の、
A)式Iの糖脂質、
(ここで、式Iは、
(式中、
R 1 は、水素、または20個までの炭素原子を有する飽和アルキル基であり、
Xは、−CH 2 −、−O−または−NH−であり、
R 2 は、水素、または20個までの炭素原子を有する飽和もしくは不飽和アルキル基であり、
R 3 、R 4 、およびR 5 は、独立して、水素、−COC 1〜10 アルキルであり、
R 6 は、L−アラニル、L−α−アミノブチル、L−アルギニル、L−アスパルギニル、L−アスパルチル、L−システイニル、L−グルタミル、L−グリシル、L−ヒスチジル、L−ヒドロキシプロリル、L−イソロイシル、L−ロイシル、L−リシル、L−メチオニル、L−オルニチニル、L−フェニルアラニル、L−プロリル、L−セリル、L−スレオニル、L−チロシル、L−トリプトファニル、およびL−バリルまたはそれらのD−異性体であり、塩形態は、弱酸から誘導される))、 B)アルコール(ここで、アルコールは、HO−C1〜3アルキルである)、
C)弱酸(ここで、弱酸の量は、糖脂質含有量に関してモル過剰である)、
D)非イオン性界面活性剤
を混ぜ合わせること、次いで、
E)適当な緩衝液
を加えることを含む方法。
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