JP5535310B2 - タウプロテインキナーゼ1阻害剤としてのピリミドン誘導体 - Google Patents
タウプロテインキナーゼ1阻害剤としてのピリミドン誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5535310B2 JP5535310B2 JP2012507488A JP2012507488A JP5535310B2 JP 5535310 B2 JP5535310 B2 JP 5535310B2 JP 2012507488 A JP2012507488 A JP 2012507488A JP 2012507488 A JP2012507488 A JP 2012507488A JP 5535310 B2 JP5535310 B2 JP 5535310B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- methyl
- phenyl
- optionally substituted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- SIXGRHSRZFQWPH-UHFFFAOYSA-N CN1C(Cl)=NC(c2ccncn2)=CC1=O Chemical compound CN1C(Cl)=NC(c2ccncn2)=CC1=O SIXGRHSRZFQWPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLOXESBBBUFJEH-UHFFFAOYSA-N CN1C(OC2CNCCC2)=NC(c2ccncn2)=CC1=O Chemical compound CN1C(OC2CNCCC2)=NC(c2ccncn2)=CC1=O NLOXESBBBUFJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 0 CC(C)(*)OC(N(CCC1)CC1OC(N1C)=NC(c2ccncn2)=CC1=O)=O Chemical compound CC(C)(*)OC(N(CCC1)CC1OC(N1C)=NC(c2ccncn2)=CC1=O)=O 0.000 description 1
- QZGSVVWZXMXXFL-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(C(CCC1)CC1O)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(C(CCC1)CC1O)=O QZGSVVWZXMXXFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZWBRVPZWJYIHI-UHFFFAOYSA-N CCCCCCc(cc1)ccc1O Chemical compound CCCCCCc(cc1)ccc1O SZWBRVPZWJYIHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZASXECKPEZHJPL-UHFFFAOYSA-N CN1C(O)=NC(c2ccncn2)=CC1=O Chemical compound CN1C(O)=NC(c2ccncn2)=CC1=O ZASXECKPEZHJPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUOUIDWVVCHGSA-UHFFFAOYSA-N CN1C(OC(CCC2)CN2C(OC)=O)=NC(c2ccncn2)=CC1=O Chemical compound CN1C(OC(CCC2)CN2C(OC)=O)=NC(c2ccncn2)=CC1=O QUOUIDWVVCHGSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBNVPVSHDPWACK-UHFFFAOYSA-N CN1C(OC(CCC2)CN2c2ccccc2)=NC(c2ccncn2)=CC1=O Chemical compound CN1C(OC(CCC2)CN2c2ccccc2)=NC(c2ccncn2)=CC1=O RBNVPVSHDPWACK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZASGEUHBUZUAY-UHFFFAOYSA-N CN1C(OCC2(c3ccccc3)OCCO2)=NC(c2ccncn2)=CC1=O Chemical compound CN1C(OCC2(c3ccccc3)OCCO2)=NC(c2ccncn2)=CC1=O XZASGEUHBUZUAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUUFLSYPPSEURX-UHFFFAOYSA-N OCC1(c2ccccc2)OCCO1 Chemical compound OCC1(c2ccccc2)OCCO1 YUUFLSYPPSEURX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
- C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
WO01/70729
WO03/037888
WO03/027080
EMBO J.、4、2757頁(1985年)
Proc.Natl.Acad.Sci.USA、82、4245頁(1985年)
Proc.Natl.Acad.Sci.USA、85、4506頁(1988年)
Neuron、1、827頁(1988年)
Nature、375、754頁(1995年)
Science、269、973頁(1995年)
Nature.376、775頁(1995年)
Neuron、17、1005頁(1996年)
Proc.Natl.Acad.Sci.USA、94、2025頁(1997年)
Society for Neuroscience Abstracts、17、1445頁(1991年)
The Journal of Neuroscience、10、2400頁(1990年)
J.Biochem.、99、1807頁(1986年)
Proc.Natl.Acad.Sci.USA、83、4913頁(1986年)
J.Biol.Chem.、267、10897頁(1992年)
FEBS Lett.、325、167頁(1993年)
Science、250、279頁(1990年)
Proc.Natl.Acad.Sci.USA、90、7789頁(1993年)
より具体的には、本目的は、TPK1活性を阻害してAβの神経毒性およびPHFの形成を抑制することによって、ならびに神経細胞死を阻害することによって、アルツハイマー病などの神経変性疾患の根本的な予防および/または治療を可能にする医薬の活性成分として有用な新規の化合物を提供することである。
本発明は、これらの知見に基づいて達成された。
Zは、窒素原子またはC-Xを表し;
Xは、水素原子またはフッ素原子を表し;
R1は、水素原子またはC1〜C3アルキル基であり;
Lは、単結合または置換されていてもよいC1〜C6アルキレン基を表し;
Yは、単結合、硫黄原子、酸素原子またはNR10を表し;
R10は、水素原子またはC1〜C3アルキル基を表し;
R2は、水素原子または置換されていてもよい環式基を表し;
ただしYが、硫黄原子、酸素原子またはNR10を表す場合、Lは単結合ではなく、LおよびYのそれぞれが単結合を表す場合、R2は水素原子ではない]
さらに本発明は、一般式(I)によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を活性成分として含有する医薬組成物に関する。
またさらに本発明は、タウプロテインキナーゼ1活性の阻害のための、一般式(I)によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
用語「C1〜C3アルキル基」は、直鎖または分岐のいずれでもよい1〜3個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。C1〜C3アルキル基の例には、メチル、エチル、n-プロピルおよびイソプロピル基が含まれる。
用語「C1〜C6アルキル基」は、直鎖または分岐のいずれでもよい1〜6個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。C1〜C6アルキル基の例には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、n-ヘキシルおよびイソヘキシル基が含まれる。
用語「C1〜C6アルキレン基」は、1〜6個の炭素原子を有するアルキレンを意味する。C1〜C6アルキレン基の例には、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンおよびヘキシレン基が含まれる。
用語「C6〜C10アリール基」は、例えば、ベンゼン、ナフタレン、インダン、インデンまたはテトラヒドロナフタレンに由来する6〜10個の炭素原子を有する基を意味する。C6〜C10アリール基として、フェニル基が好ましい。
用語「5員または6員のヘテロアリール基」は、環を構成する原子として1つ以上の炭素原子ならびに酸素原子、硫黄原子および窒素原子からなる群から選択される1つまたは2つのヘテロ原子を有する、例えば5〜6員の単環式芳香族ヘテロ環化合物に由来する基を意味する。
前述の式(I)の記号「Z」は、好ましくは窒素原子、C-HまたはC-Fであり、より好ましくは窒素原子またはC-Fである。
Yが、硫黄原子、酸素原子またはNR10(R10は、水素原子またはC1〜C3アルキル基を表す)である場合、R2は、非置換であるか、または1つ以上の、好ましくは1〜3個のC1〜C6アルキル基で置換されているフェニル基であることが好ましい。
R1によって表されるC1〜C3アルキル基は、好ましくはメチル基である。
(2)窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有することができる5〜10員の単環式または二環式芳香族基。環式基の好ましい例には、ピペリジル基、ピロリジニル基、次式によって表されるペルヒドロアゼピニル基、
(1)置換されていてもよいC6〜C10アリール基;
(2)アリール部分上で置換されていてもよいC6〜C10アリール-SO2-基;
(3)アリール部分上で置換されていてもよいC6〜C10アリール-C1〜C6アルキル基;
(4)アリール部分上で置換されていてもよいC6〜C10アリール-CO-基;
(5)アリール部分上で置換されていてもよいC6〜C10アリール-O-CO-基;
(6)アリール部分上で置換されていてもよいC6〜C10アリール-C1〜C6アルキル-O-CO-基;
(7)水素原子;
(8)C1〜C6アルキル-O-CO-基;
(9)置換されていてもよい5〜10員の複素環式基;
(10)置換されていてもよい5員または6員の脂肪族単環式-複素環式基;
(11)複素環式部分上で置換されていてもよい5員または6員の脂肪族単環式-複素環式-C1〜C6アルキル基。
記号「m」は、0〜2の整数を表す。
ただし、Lが単結合を表す場合、式(II)によって表される基とのYの結合位置は、窒素原子に隣接していない炭素原子である。
先の(1)〜(6)のそれぞれにおけるアリール部分が置換されている場合、アリール部分は、以下の(i)〜(viii)からなる群から独立に選択される1つまたは2つの基によって置換されている。
(i)5員または6員の脂肪族単環式-複素環式-C1〜C6アルキル基(該複素環式部分は、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルキル-CO-基、C1〜C6アルキル-O-CO-基またはオキソ基によって置換されていてもよい)。複素環式部分として好ましい例には、ピロリジニル基、モルホリニル基、ピペリジル基およびピペラジニル基が含まれる;
(ii)C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルキル-CO-基またはC1〜C6アルキル-O-CO-基によって置換されていてもよい、5員または6員の脂肪族単環式-複素環式基。複素環式部分の好ましい例には、ピペラジニル基が含まれる;
(iii)ハロゲン原子;
(iv)シアノ基;
(v)5〜10員の複素環式基によって置換されていてもよいC1〜C6アルキル基。複素環式基として好ましい例には、イソインドリニル基が含まれる;
(vi)C1〜C6アルキル-O-基;
(vii)ジ(C1〜C6アルキル)アミノ-C1〜C6アルキル基;
(viii)5員または6員のヘテロアリール基。
(i)C1〜C6アルキル基、
(ii)C1〜C6アルキル-CO-基、
(iii)フェニル-C1〜C6アルキル基、
(iv)ニトロ基、
(v)オキソ基、および
(vi)C1〜C6アルキル-O-基。
先の置換基(i)〜(vi)の中でも、(i)C1〜C6アルキル基、(ii)C1〜C6アルキル-CO-基、(iii)フェニル-C1〜C6アルキル基、(iv)ニトロ基、および(v)オキソ基が好ましい。
先の(11)の「環式部分上で置換されていてもよい5員または6員の脂肪族単環式-複素環-C1〜C6アルキル基」では、例えば、4-ピペリジル基が、5員または6員の脂肪族単環式-複素環式部分として好ましく、例えば、C1〜C6アルキル基またはフェニル-C1〜C6アルキル基が置換基として好ましい。
R4は、好ましくは水素原子である。
R2が式(II)によって表される基である場合、Yは、好ましくは単結合である。
R2が式(II)によって表される基である場合、Lは、好ましくは単結合または非置換メチレン基である。
R2が式(II)によって表される基であり、LおよびYのそれぞれが単結合である場合、式(II)によって表される基とのYの結合位置(すなわち、式(I)のLに隣接している酸素原子の結合位置)は、好ましくは、窒素原子に隣接していない炭素原子である。
記号「n」は、0または1の整数を表す。
R2が式(III)によって表される基である場合、Yは、好ましくは単結合である。
R2が式(III)によって表される基である場合、Lは、好ましくは単結合である。
5員または6員の脂肪族単環式-複素環式-C1〜C6アルキル基では、複素環式部分は、好ましくはピペリジル基である。
1-メチル-2-(1-フェニル-ピペリジン-3-イルオキシ)-1H-[4,4']ビピリミジニル-6-オン、
2-[1-(3-フルオロ-フェニル)ピペリジン-3-イルオキシ]-1-メチル-1H-[4,4']ビピリミジニル-6-オン、
2-[1-(3-メトキシ-フェニル)ピペリジン-3-イルオキシ]-1-メチル-1H-[4,4']ビピリミジニル-6-オン、
1-メチル-2-(1-ピリジン-2-イル-ピペリジン-3-イルオキシ)-1H-[4,4']ビピリミジニル-6-オン、
2-[(2S)-1-(4-フルオロ-フェニル)ピロリジン-2-イルメトキシ]-6-(3-フルオロ-ピリジン-4-イル)-3-メチル-3H-ピリミジン-4-オン、
tert-ブチル4-[4-[4-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-[4,4']ビピリミジニル-2-イルオキシ)ピペリジン-1-イル]ベンジル]ピペラジン-1-カルボキシレート、
1-メチル-2-[1-(4-ピペラジン-1-イルメチル-フェニル)ピペリジン-4-イルオキシ]-1H-[4,4']ビピリミジニル-6-オン、
1-メチル-2-[1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)フェニル]ピペリジン-4-イルオキシ]-1H-[4,4']ビピリミジニル-6-オン、
1-メチル-2-[1-(4-ピペラジン-1-イル-フェニル)ピペリジン-4-イルオキシ]-1H-[4,4']ビピリミジニル-6-オン、
1-メチル-2-[1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)フェニル]ピペリジン-4-イルオキシ]-1H-[4,4']ビピリミジニル-6-オン、
1-メチル-2-[1-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)ピペリジン-4-イルオキシ]-1H-[4,4']ビピリミジニル-6-オン、
1-メチル-2-[1-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)ピペリジン-4-イルオキシ]-1H-[4,4']ビピリミジニル-6-オン、
1-メチル-2-[1-(3-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)ピペリジン-4-イルオキシ]-1H-[4,4']ビピリミジニル-6-オン、
1-メチル-2-[1-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)フェニル]ピペリジン-4-イルオキシ]-1H-[4,4']ビピリミジニル-6-オン、
6-(3-フルオロ-ピリジン-4-イル)-3-メチル-2-[1-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)ピペリジン-4-イルメトキシ]-3H-ピリミジン-4-オン、
6-(3-フルオロ-ピリジン-4-イル)-3-メチル-2-[1-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)ピペリジン-4-イルオキシ]-3H-ピリミジン-4-オン、
1-メチル-2-[1-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)ピロリジン-3-イルオキシ]-1H-[4,4']ビピリミジニル-6-オン、
1-メチル-2-[trans-4-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)フェニル]シクロヘキシルオキシ]-1H-[4,4']ビピリミジニル-6-オン、
2-[1-(2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)ピペリジン-4-イルオキシ]-1-メチル-1H-[4,4']ビピリミジニル-6-オン、および
2-[1-(2-ベンジル-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)ピペリジン-4-イルオキシ]-1-メチル-1H-[4,4']ビピリミジニル-6-オン。
前述の式(I)によって表される化合物の薬学的に許容される塩としては、塩酸、臭化水素酸などの無機酸との塩、および酢酸、プロピオン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸などの有機酸との塩が挙げられる。
前述の式(I)によって表される化合物に加えて、光学的に活性なその異性体、またはその薬学的に許容される塩、それらの溶媒和物および水和物も本発明の範囲に含まれる。式(I)によって表される化合物は、1つ以上の不斉炭素原子を有する場合がある。かかる不斉炭素原子の立体化学に関して、それらは独立に、(R)または(S)立体配置のいずれでもよく、ピリミドン誘導体は、光学異性体またはジアステレオ異性体などの立体異性体として存在する場合がある。純粋形態の任意の立体異性体、立体異性体の任意の混合物、ラセミ体などは、本発明の範囲に含まれる。
(スキーム1)
塩化物誘導体(IIa)を、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、n-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、および1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ-7-エンなどの塩基の存在下で、1〜100時間かけて0℃〜200℃の範囲の適切な温度で、窒素もしくはアルゴン雰囲気下または通常の大気下において化合物(IIIa)またはその塩と反応させて、所望の化合物(Ia)を得ることができる。
(スキーム2)
式(Ib)によって表される化合物は、式(IIb)によって表されるヒドロキシ-ピリミドンと式(IIIb)によって表される化合物またはその塩とのMitsunobu反応を介して製造することができる。特に、式(IIb)によって表されるヒドロキシ-ピリミドンと式(IIIb)によって表される化合物またはその塩とを、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、ジ-tert-ブチルアゾジカルボキシレート、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジンまたはN,N,N',N'-テトラメチルアゾジカルボキサミドなどのアゾジカルボキシレートまたはアゾジカルボキサミドの存在下で、トリフェニルホスフィン、ポリマー結合したトリフェニルホスフィン、ジフェニル(2-ピリジル)ホスフィンまたは(4-ジメチルアミノフェニル)ジフェニルホスフィンの存在下で、1〜100時間にわたって0℃〜100℃の範囲の適切な温度で、窒素もしくはアルゴン雰囲気下または通常の大気下において反応させて、所望の化合物(Ib)を得ることができる。
ヒトTPK1の阻害剤は、熱帯熱マラリア原虫に見出されたこの酵素のオルソログであるpfGSK3を阻害することもでき、その結果、これらはマラリアの治療に使用することができる (Biochimica et Biophysica Acta 1697、181〜196頁、2004年)。
最近のデータによれば、TPK1阻害剤は、尋常性天疱瘡の治療または予防において使用してもよい。
本発明の医薬の活性成分として、前述の式(I)によって表される化合物およびその薬理学的に許容される塩、ならびにその溶媒和物およびその水和物からなる群から選択される物質を使用することができる。物質はそれ自体を、本発明の医薬として投与することができるが、活性成分としての前述の物質および医薬用添加物の1つまたは複数を含む医薬組成物の形態で医薬を投与することが望ましい。本発明の医薬の活性成分として、前述の物質の2つ以上を組み合わせて使用することができる。
(3)tert-ブチルジメチル-(2-フェニル-[1,3]ジオキソラン-2-イル-メトキシ)シラン(5.5g、18.7mmol)のテトラヒドロフラン(50ml)溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム(テトラヒドロフラン中1M、56ml)を室温で添加した。混合物を室温で12時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液;ヘキサン/酢酸エチル=3/1)によって精製して、(2-フェニル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)メタノール(1.54g、8.5mmol、45%)を黄色油として得た。
(3)2-フェニル-2-(テトラヒドロピラン-2-イル-オキシ)エタノールを、参考例2の工程(3)と同様にして、tert-ブチルジメチル[2-フェニル-2-(テトラヒドロピラン-2-イル-オキシ)エトキシ]シランおよびフッ化テトラブチルアンモニウムから無色油として得た。
メチル(3S)-5-オキソ-1-[(1R)-1-フェニルエチル]ピロリジン-3-カルボキシレート
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.54(3H,d,J=7.2Hz)、2.65-2.77(2H,m)、3.14-3.23(2H,m)、3.50-3.57(1H,m)、3.65(3H,s)、5.50(1H,q,J=7.2Hz)、7.26-7.36(5H,m)
メチル(3R)-5-オキソ-1-[(1R)-1-フェニルエチル]ピロリジン-3-カルボキシレート
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.54(3H,d,J=7.1Hz)、2.65-2.79(2H,m)、3.06-3.14(1H,m)、3.19(1H,dd,J=8.6,9.8Hz)、3.54(1H,dd,J=6.4,9.7Hz)、3.72(3H,s)、5.50(1H,q,J=7.1Hz)、7.27-7.37(5H,m)
(3)[(3S)-1-[(1R)-1-フェニルエチル]ピロリジン-3-イル]メタノール(6.62g、32mmol)およびイミダゾール(4.77g、70mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(90ml)溶液に、tert-ブチルジメチルクロロシラン(5.28g、35mmol)を0℃で添加し、得られた混合物を室温に温めた。反応混合物を終夜撹拌し、水に注いだ。酢酸エチルによる抽出を実施した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液;ヘキサン/酢酸エチル=90/10〜75/25)によって精製して、(3S)-3-([[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ]メチル)-1-[(1R)-1-フェニルエチル]ピロリジン(8.81g、27.6mmol、86%)を無色油として得た。
(5)(S)-tert-ブチル3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(2.96g、14.7mmol)を、丸底フラスコ中、4N塩化水素-酢酸エチル溶液(30ml)と室温で混合した。混合物を2時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣をエタノール(10ml)で希釈し、固体炭酸カリウムを添加した。気泡が発生するまで、得られたスラリーに少量の水を添加した。2時間後、濾過を実施して固体材料を除去し、濾液を濃縮して、(S)-ピロリジン-3-イル-メタノール(1.49g、14.7mmol、>99%)をオレンジ色の油として得た。
(3)亜鉛粉末(5.52g、84.5mmol)およびセライト(1.1g)のN,N-ジメチルアセトアミド(14ml)中混合物に、1,2-ジブロモエタン(0.665ml、7.54mmol)中クロロトリメチルシラン(0.930ml、7.33mmol)を、0℃において窒素雰囲気下で滴下した。混合物を室温に温め、20分間撹拌した。次いで、N,N-ジメチルアセトアミド(34ml)中8-ヨード-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン(18.1g、67.6mmol)を0℃で滴下した。混合物を室温で30分間撹拌し、上清溶液を、(4-ブロモベンジルオキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(15.7g、52.0mmol)、ヨウ化銅(I)(792mg、4.16mmol)および[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体(1.70g、2.08mmol)のN,N-ジメチルアセトアミド(74ml)中混合物に、室温において窒素雰囲気下で滴下した。混合物を80℃で5時間撹拌した。混合物を冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し(3回)、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液;ヘキサン/酢酸エチル=92/8)によって精製して、tert-ブチル-[4-(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカ-8-イル)ベンジルオキシ]ジメチルシランを薄黄色油として得た(14.0g、38.6mmol、74%)。
4-[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-フェニル]-シクロヘキサノール。それぞれの立体異性体の立体配置を、1H-NMRスペクトルおよびNOE実験によって決定した。
cis-4-[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)フェニル]シクロヘキサノール
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.10(6H,s)、0.94(9H,s)、1.35-1.40(1H,brs)、1.65-1.72(4H,m)、1.84-1.93(4H,m)、2.49-2.57(1H,m)、4.11-4.14(1H,m)、4.71(2H,s)、7.20(2H,d,J=8.2Hz)、7.24-7.27(2H,m)
trans-4-[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)フェニル]シクロヘキサノール
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.09(6H,s)、0.94(9H,s)、1.37-1.58(5H,m)、1.89-1.93(2H,m)、2.07-2.10(2H,m)、2.49(1H,tt,J=3.9,11.8Hz)、3.65-3.72(1H,m)、4.71(2H,s)、7.16(2H,d,J=7.8Hz)、7.23-7.26(2H,m)
上記実施例1または2と同様にして、表1に列挙した化合物番号1.103〜1.112を得た。
上記実施例13、14または15と同様にして、表1に列挙した化合物番号1.204〜1.234を得た。
実施例47と同様にして、表1に列挙した化合物番号1.302〜1.305を得た。
上記実施例53または54と同様にして、表1に列挙した化合物番号1.503〜1.505を得た。
上記実施例60と同様にして、表1に列挙した化合物番号1.802〜1.810を得た。
上記実施例70と同様にして、cis-4-[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)フェニル]シクロヘキサノールの代わりにtrans-4-[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)フェニル]シクロヘキサノール(600mg、1.87mmol)を使用して、表1に列挙した化合物番号1.902を得た(377mg、0.961mmol、51%)。
上記実施例71および72と同様にして、表1に列挙した化合物番号1.904を得た。
上記実施例74と同様にして、表1に列挙した化合物番号2.002および2.003を得た。
上記実施例1または79と同様にして、表1に列挙した化合物番号2.202〜2.203を得た。
実施例82〜83:化合物番号2.204〜2.205の製造
上記実施例1または79と同様にして、(R)-tert-ブチル2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレートの代わりに(S)-tert-ブチル2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(Sigma-Aldrich Corporationから購入)を使用して、表1に列挙した化合物番号2.204(79mg、0.21mmol)および2.205(106mg、0.27mmol)をそれぞれ得た。
上記実施例84と同様にして、表1に列挙した化合物番号2.207を得た。
上記実施例84と同様にして、(S)-[1-(チオフェン-3-イル)ピロリジン-3-イル]メタノールの代わりに(R)-[1-(チオフェン-3-イル)ピロリジン-3-イル]メタノール(60mg、0.33mmol)を使用して、表1に列挙した化合物番号2.208を得た(34mg、0.088mmol、27%)。
上記実施例84と同様にして、表1に列挙した化合物番号2.209〜2.210を得た。
上記実施例86と同様にして、表1に列挙した化合物番号2.211を得た。
上記実施例90と同様にして、表1に列挙した化合物番号2.302〜2305を得た。
上記実施例95と同様にして、表1に列挙した化合物番号2.402を得た。
前述の方法と同様にして、以下の表の化合物を製造した。以下の表の化合物番号は、好ましい化合物について上記のに示した番号に対応する。
100mMのMES-水酸化ナトリウム(pH6.5)、1mM酢酸マグネシウム、0.5mMのEGTA、5mMのβ-メルカプトエタノール、0.02%Tween 20、10%グリセロール、12μg/mlのP-GS1、41.7μMの[γ-32P]ATP(68kBq/ml)、ウシ大脳TPK1および表に示した化合物を含有する混合物(最終混合物は、10%DMSOの存在下で調製した試験化合物の溶液に由来する1.7%DMSOを含有していた)を、反応系として使用した。ATPの添加によってリン酸化を開始し、反応を25℃で2時間実施し、次いで氷上で冷却して21%過塩素酸を添加することによって停止させた。反応混合物を12,000rpmで5分間遠心分離し、P81濾紙(ワットマン)に吸着させ、その濾紙を75mMリン酸で4回、水で3回、アセトンで1回洗浄した。濾紙を乾燥させ、液体シンチレーションカウンターを使用して残留放射活性を測定した。結果を以下の表に示す。試験化合物は、TPK1によるP-GS1のリン酸化を著しく阻害した。この結果は、本発明の医薬がTPK1活性を阻害し、それによってAβの神経毒性およびPHFの形成を抑制すること、ならびに本発明の医薬が、アルツハイマー病および前述の疾患の予防的および/または治療的処置に有効であることを強く示唆している。
試験化合物を、5〜6週齢の体重25〜35gの雄性CD-1マウス(日本チャールス・リバー株式会社)に1、3、10、30mg/kgで経口投与し(0.5%Tween/H2O懸濁液)、1時間後にマウスを断頭し、皮質を迅速に除去した後、液体N2で凍結させた。皮質を、2.3%SDSホモジナイズ緩衝液(62.5mMトリス-HCl、2.3%SDS、それぞれ1mMのEDTA、EGTAおよびDTT、0.2μMの4-(2-アミノエチル)ベンゼンスルホニルフッ化物(AEBSF)、13μMベスタチン、1.4μMのE-64、0.1mMロイペプチン、30nMアプロチニンを含有するプロテアーゼ阻害剤カクテル(sigma P2714)、pH6.8)で直接ホモジナイズし、4℃において15000×gで15分間遠心分離した。タンパク質濃度を、DCタンパク質アッセイキット(BIO-RAD)を使用して測定した。上清を試料緩衝液(62.5mMトリス-HCl、25%グリセロール、2%SDS、0.01%ブロモフェノールブルー、pH6.8)で希釈して、タンパク質濃度を約0.5〜2mg/mgに調節し、次いで5分間煮沸した。試料10μgを10%SDS-PAGEミニスラブゲルに適用し、PVDF膜上に移した。膜を、5%脱脂乳を含有するPBSで室温において1時間インキュベートし、次いでpS396抗体(BIOSOURCE)を用いて4℃で終夜プローブした。抗ウサギIgG HRP結合抗体(Promega)を2次抗体として使用した。膜を、ECLキット(Amerasham Bioscience)によって視覚化し、LAS1000(富士フィルム)によって検出した。
Claims (12)
- 一般式(I)によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩。
Zは、窒素原子またはC-Xを表し;
Xは、水素原子またはフッ素原子を表し;
R1は、C1〜C3アルキル基であり;
R2、LおよびYは、(1)および(2)からなる群から選択される
[(1)R2が、ピペリジル基、ピロリジニル基、ペルヒドロアゼピニル基、8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタニル基、ジオキソラニル基、オキサニル基およびピリジル基から選ばれる環式基であって、前記環式基が、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、置換されていてもよいC1〜C6アルキル基、置換されていてもよいC6〜C10アリール基、置換されていてもよい5〜10員の複素環式基、置換されていてもよいC1〜C6アルキル-CO-基、置換されていてもよいC1〜C6アルキル-O-基、置換されていてもよいC6〜C10アリール-CO-基、置換されていてもよいC1〜C6アルキル-O-CO-基、置換されていてもよいC6〜C10アリール-O-CO-基、および置換されていてもよいC6〜C10アリール-SO2-基からなる群から選択される1〜3個の同じかまたは異なっている置換基を有していてもよく;
Lが、単結合、または1〜4個の置換基を有していてもよいC1〜C6アルキレン基であり、前記置換基が、同じかまたは異なっており、ハロゲン原子、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基およびC1〜C6アルキル基からなる群から選択され;
Yが、単結合または酸素原子を表す; および、
(2)R2が、次式(III)によって表される、R5で置換されている環式基であって、
nが、1の整数を表し;
Lが、単結合を表し;
Yが、単結合を表す]} - R2が、ピペリジル基、ピロリジニル基、ペルヒドロアゼピニル基、8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタニル基、ジオキソラニル基、オキサニル基およびピリジル基から選ばれる環式基であって、前記環式基が、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、置換されていてもよいC1〜C6アルキル基、置換されていてもよいC6〜C10アリール基、置換されていてもよい5〜10員の複素環式基、置換されていてもよいC1〜C6アルキル-CO-基、置換されていてもよいC1〜C6アルキル-O-基、置換されていてもよいC6〜C10アリール-CO-基、置換されていてもよいC1〜C6アルキル-O-CO-基、置換されていてもよいC6〜C10アリール-O-CO-基、および置換されていてもよいC6〜C10アリール-SO2-基からなる群から選択される1〜3個の同じかまたは異なっている置換基を有しいてもよい、
Lが、単結合、または1〜4個の置換基を有していてもよいC1〜C6アルキレン基であり、前記置換基が、同じかまたは異なっており、ハロゲン原子、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基およびC1〜C6アルキル基からなる群から選択される、
Yが、単結合または酸素原子を表す、
請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R2が、次式(II)によって表される置換されていてもよい環式基であり、
[(1)置換されていてもよいC6〜C10アリール基、
(2)アリール部分上で置換されていてもよいC6〜C10アリール-SO2-基、
(3)アリール部分上で置換されていてもよいC6〜C10アリール-C1〜C6アルキル基、
(4)アリール部分上で置換されていてもよいC6〜C10アリール-CO-基、
(5)アリール部分上で置換されていてもよいC6〜C10アリール-O-CO-基、
(6)アリール部分上で置換されていてもよいC6〜C10アリール-C1〜C6アルキル-O-CO-基、
(7)水素原子、
(8)C1〜C6アルキル-O-CO-基、
(9)置換されていてもよい5〜10員の複素環式基、
(10)置換されていてもよい5員または6員の脂肪族の単環式複素環式基、
(11)複素環式部分上で置換されていてもよい5員または6員の脂肪族単環式-複素環式-C1〜C6アルキル基];
R4は、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、C1〜C6アルキル基およびC1〜C6アルキル-O-基からなる群から選択される基を表し;
mは、0〜2の整数を表す};
ただしLが単結合を表す場合、式(II)によって表される基とのYの結合位置が、窒素原子に隣接していない炭素原子である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R3が、(1)〜(11)からなる群から選択され、
[(1)置換されていてもよいフェニル基;
(2)フェニル部分上で置換されていてもよいフェニル-SO2-;
(3)フェニル部分上で置換されていてもよいフェニル-C1〜C6アルキル基;
(4)フェニル部分上で置換されていてもよいフェニル-CO-基;
(5)フェニル部分上で置換されていてもよいフェニル-O-CO-基;
(6)フェニル部分上で置換されていてもよいフェニル-C1〜C6アルキル-O-CO-基;
(ただし先の(1)〜(6)のそれぞれにおけるフェニル部分が置換されている場合、そのフェニル部分は、以下の(i)〜(viii)からなる群から独立に選択される1つまたは2つの基によって置換されている:
(i)5員または6員の脂肪族単環式-複素環式-C1〜C6アルキル基(前記複素環式部分は、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルキル-CO-基、C1〜C6アルキル-O-CO-基またはオキソ基によって置換されていてもよい)、
(ii)5員または6員の脂肪族単環式-複素環式基(前記複素環式部分は、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルキル-CO-基またはC1〜C6アルキル-O-CO-基によって置換されていてもよい)、
(iii)ハロゲン原子、
(iv)シアノ基、
(v)5〜10員の複素環式基によって置換されていてもよいC1〜C6アルキル基、
(vi)C1〜C6アルキル-O-基、
(vii)ジ(C1〜C6アルキル)アミノ-C1〜C6アルキル基、
(viii)5員または6員のヘテロアリール基);
(7)水素原子;
(8)C1〜C6アルキル-O-CO-基;
(9)以下の(i)〜(vi)によって置換されていてもよい5〜10員の複素環式基:
(i)C1〜C6アルキル基、
(ii)C1〜C6アルキル-CO-基、
(iii)フェニル-C1〜C6アルキル基、
(iv)ニトロ基、
(v)オキソ基、および
(vi)C1〜C6アルキル-O-基;
(10)複素環式部分上でC1〜C6アルキル基によって置換されていてもよい5員または6員の脂肪族単環式-複素環式基;
(11)複素環式部分上でC1〜C6アルキル基またはフェニル-C1〜C6アルキル基によって置換されていてもよい5員または6員の脂肪族単環式-複素環式基-C1〜C6アルキル基];
R4が水素原子である、
請求項3に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - Lが、単結合または置換基を有していてもよいメチレンであり、前記置換基が、同じかまたは異なっており、ハロゲン原子、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基およびC1〜C6アルキル基からなる群から選択される、
請求項3に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 1-メチル-2-(1-フェニル-ピペリジン-3-イルオキシ)-1H-[4,4']ビピリミジニル-6-オン、
2-[1-(3-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-3-イルオキシ]-1-メチル-1H-[4,4']ビピリミジニル-6-オン、
2-[1-(3-メトキシ-フェニル)-ピペリジン-3-イルオキシ]-1-メチル-1H-[4,4']ビピリミジニル-6-オン、
1-メチル-2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-3-イルオキシ)-1H-[4,4']ビピリミジニル-6-オン、
(S)-2-[1-(4-フルオロ-フェニル)-ピロリジン-2-イルメトキシ]-6-(3-フルオロ-ピリジン-4-イル)-3-メチル-3H-ピリミジン-4-オン、
tert-ブチル4-{4-[4-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-[4,4']ビピリミジニル-2-イルオキシ)-ピペリジン-1-イル]-ベンジル}-ピペラジン-1-カルボキシレート、
1-メチル-2-[1-(4-ピペラジン-1-イルメチル-フェニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-1H-[4,4']ビピリミジニル-6-オン、
1-メチル-2-[1-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-1H-[4,4']ビピリミジニル-6-オン、
1-メチル-2-{1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-1H-[4,4']ビピリミジニル-6-オン、
1-メチル-2-[1-(4-ピペラジン-1-イル-フェニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-1H-[4,4']ビピリミジニル-6-オン、
1-メチル-2-{1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-1H-[4,4']ビピリミジニル-6-オン、
1-メチル-2-[1-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-1H-[4,4']ビピリミジニル-6-オン、
1-メチル-2-[1-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-1H-[4,4']ビピリミジニル-6-オン、
2-{1-[4-(1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-フェニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-1-メチル-1H-[4,4']ビピリミジニル-6-オン、
1-メチル-2-[1-(3-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-1H-[4,4']ビピリミジニル-6-オン、
1-メチル-2-{1-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-1H-[4,4']ビピリミジニル-6-オン、
6-(3-フルオロ-ピリジン-4-イル)-3-メチル-2-[1-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-ピペリジン-4-イルメトキシ]-3H-ピリミジン-4-オン、
6-(3-フルオロ-ピリジン-4-イル)-3-メチル-2-[1-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-3H-ピリミジン-4-オン、
1-メチル-2-[1-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イルオキシ]-1H-[4,4']ビピリミジニル-6-オン、
cis-1-メチル-2-{4-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニル]-シクロヘキシルオキシ}-1H-[4,4']ビピリミジニル-6-オン、
trans-1-メチル-2-{4-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニル]-シクロヘキシルオキシ}-1H-[4,4']ビピリミジニル-6-オン、
2-[1-(2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-1-メチル-1H-[4,4']ビピリミジニル-6-オン、および
2-[1-(2-ベンジル-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-1-メチル-1H-[4,4']ビピリミジニル-6-オン
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を活性成分として含む、タウプロテインキナーゼ1活性を阻害するための医薬組成物。
- タウプロテインキナーゼ1活性の阻害によって緩和されると期待される疾患または状態を治療または予防するための、請求項8に記載の医薬組成物。
- タウプロテインキナーゼ1活性の阻害によって緩和されると期待される疾患または状態が、アルツハイマー病、虚血性脳血管障害、ダウン症候群、孤立性脳アミロイド血管症に起因する脳出血、進行性核上性麻痺、亜急性硬化性全脳炎パーキンソニズム、脳炎後パーキンソニズム、ボクサーの脳症、グアム島パーキンソニズム-認知症複合、レビー小体病、ピック病、大脳皮質基底核変性症 前頭側頭認知症、血管性認知症、外傷性損傷、脳および脊髄外傷、末梢神経障害、網膜症および緑内障、インスリン非依存性糖尿病、肥満、躁うつ病、統合失調症、脱毛症、乳がん、非小細胞肺癌、甲状腺がん、TまたはB細胞白血病、ある種のウイルス誘発性腫瘍、筋萎縮性側索硬化症、マラリア、尋常性天疱瘡、ならびにがん化学療法によって誘発される好中球減少症からなる群から選択される疾患または状態である、請求項9に記載の医薬組成物。
- タウプロテインキナーゼ1活性の阻害によって緩和されると期待される疾患または状態が、インスリン非依存性糖尿病、アルツハイマー病、虚血性脳血管障害、進行性核上性麻痺、ピック病、大脳皮質基底核変性症、前頭側頭認知症、外傷性損傷、脳および脊髄外傷、筋萎縮性側索硬化症、ならびにマラリアからなる群から選択される疾患または状態である、請求項9に記載の医薬組成物。
- タウプロテインキナーゼ1活性の阻害によって緩和されると期待される疾患または状態が、アルツハイマー病である、請求項9に記載の医薬組成物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2012507488A JP5535310B2 (ja) | 2009-08-13 | 2010-08-11 | タウプロテインキナーゼ1阻害剤としてのピリミドン誘導体 |
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2009204096 | 2009-08-13 | ||
JP2009204096 | 2009-08-13 | ||
PCT/JP2010/063891 WO2011019090A1 (en) | 2009-08-13 | 2010-08-11 | Pyrimidone derivatives used as tau protein kinase 1 inhibitors |
JP2012507488A JP5535310B2 (ja) | 2009-08-13 | 2010-08-11 | タウプロテインキナーゼ1阻害剤としてのピリミドン誘導体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2013501708A JP2013501708A (ja) | 2013-01-17 |
JP5535310B2 true JP5535310B2 (ja) | 2014-07-02 |
Family
ID=42830246
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012507488A Expired - Fee Related JP5535310B2 (ja) | 2009-08-13 | 2010-08-11 | タウプロテインキナーゼ1阻害剤としてのピリミドン誘導体 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9006232B2 (ja) |
EP (1) | EP2464632A1 (ja) |
JP (1) | JP5535310B2 (ja) |
AR (1) | AR077862A1 (ja) |
TW (1) | TW201116524A (ja) |
WO (1) | WO2011019090A1 (ja) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MX2012015102A (es) | 2010-07-06 | 2013-05-01 | Astrazeneca Ab | Agentes terapeuticos 976. |
CN103626687B (zh) * | 2013-12-06 | 2015-12-02 | 江苏弘和药物研发有限公司 | 一种(3r)-1-[(r)-1-苯乙基]-3-羟甲基吡咯烷的合成方法 |
CN105924379A (zh) * | 2016-05-24 | 2016-09-07 | 苏州艾缇克药物化学有限公司 | 一种1-boc-3-羟甲基吡咯烷的制备方法 |
WO2023156386A2 (en) * | 2022-02-16 | 2023-08-24 | Duke Street Bio Limited | Pharmaceutical compound |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2116460A1 (en) | 1993-03-02 | 1994-09-03 | Mitsubishi Chemical Corporation | Preventive or therapeutic agents for alzheimer's disease, a screening method of alzheimer's disease and tau-protein kinase i originated from human being |
TWI241298B (en) * | 1998-09-25 | 2005-10-11 | Mitsubishi Chem Corp | Pyrimidone derivatives |
EP1136482A1 (en) | 2000-03-23 | 2001-09-26 | Sanofi-Synthelabo | 2-Amino-3-(alkyl)-pyrimidone derivatives as GSK3beta inhibitors |
IL160700A0 (en) | 2001-09-21 | 2004-08-31 | Mitsubishi Pharma Corp | 3-substituted-4-pyrimidone derivatives |
PL368816A1 (en) | 2001-09-21 | 2005-04-04 | Mitsubishi Pharma Corporation | 3-substituted-4-pyrimidone derivatives |
CN1726209B (zh) | 2002-12-16 | 2011-04-13 | 三菱制药株式会社 | 3-取代的-4-嘧啶酮衍生物 |
TWI357408B (en) | 2003-03-26 | 2012-02-01 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | 3-substituted-4-pyrimidone derivatives |
TW200621760A (en) | 2004-09-09 | 2006-07-01 | Mitsubishi Pharma Corp | 2-morpholino-4-pyrimidone compound |
AU2005288045B2 (en) | 2004-09-29 | 2011-08-18 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | 6- (pyridinyl) -4-pyrimidone derivates as tau protein kinase 1 inhibitors |
TW200740779A (en) | 2005-07-22 | 2007-11-01 | Mitsubishi Pharma Corp | Intermediate compound for synthesizing pharmaceutical agent and production method thereof |
TW200813015A (en) | 2006-03-15 | 2008-03-16 | Mitsubishi Pharma Corp | 2-(cyclic amino)-pyrimidone derivatives |
AR064660A1 (es) | 2006-12-26 | 2009-04-15 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Derivados de pirimidinona 6-heterociclica 2-sustituida, medicamentos que los contienen y usos para prevenir y/o tratar enfermedades neurodegenerativas entre otras |
MX2010002765A (es) | 2007-09-14 | 2010-05-19 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Derivado de 6-pirimidinil-pirimid-4-ona. |
AR076014A1 (es) | 2009-04-02 | 2011-05-11 | Sanofi Aventis | Derivados de 3- (1,4) oxazepan -4-pirimidona |
-
2010
- 2010-08-11 US US13/389,512 patent/US9006232B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-08-11 WO PCT/JP2010/063891 patent/WO2011019090A1/en active Application Filing
- 2010-08-11 EP EP10748156A patent/EP2464632A1/en not_active Withdrawn
- 2010-08-11 JP JP2012507488A patent/JP5535310B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2010-08-12 AR ARP100102962A patent/AR077862A1/es unknown
- 2010-08-13 TW TW099127115A patent/TW201116524A/zh unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2011019090A1 (en) | 2011-02-17 |
JP2013501708A (ja) | 2013-01-17 |
AR077862A1 (es) | 2011-09-28 |
US9006232B2 (en) | 2015-04-14 |
US20120208797A1 (en) | 2012-08-16 |
EP2464632A1 (en) | 2012-06-20 |
TW201116524A (en) | 2011-05-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5060287B2 (ja) | 2−モルホリノ−4−ピリミドン化合物 | |
JP5186213B2 (ja) | タウプロテインキナーゼ1阻害剤としての6−ピリジニル−4−ピリミドン誘導体 | |
KR102032007B1 (ko) | 질소 함유 방향족 헤테로환 화합물 | |
JP5564947B2 (ja) | キノロン誘導体 | |
JP2024023271A (ja) | 化合物 | |
JP2015078216A (ja) | Tpk1阻害剤としての2−(環状アミノ)ピリミドン誘導体 | |
CN110891954A (zh) | 富含亮氨酸的重复激酶2的抑制剂 | |
CN111936503A (zh) | 噁嗪单酰甘油脂肪酶(magl)抑制剂 | |
JP5250553B2 (ja) | 2−置換―6−ヘテロ環ピリミドン誘導体 | |
CN111527078A (zh) | 吡啶羰基衍生物及其作为trpc 6抑制剂的治疗用途 | |
JP5449147B2 (ja) | タウプロテインキナーゼ阻害剤としての、3−メチル−2−((2s)−2−(4−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニル)モルホリノ)−6−(ピリミジン−4−イル)ピリミジン−4(3h)−オン | |
JP5535310B2 (ja) | タウプロテインキナーゼ1阻害剤としてのピリミドン誘導体 | |
WO2006004030A1 (ja) | 組織因子産生抑制剤 | |
AU2021266148A1 (en) | Azetidin-3-ylmethanol derivatives as CCR6 receptor modulators | |
JP5249320B2 (ja) | 6−ピリミジニル−ピリミド−4−オン誘導体 | |
JP4616003B2 (ja) | 3−置換−4−ピリミドン誘導体 | |
CN102781914A (zh) | 吲哚衍生物 | |
JP5688511B2 (ja) | タウプロテインキナーゼ1阻害剤としてのピリミドン誘導体 | |
KR101764458B1 (ko) | 치환 피리딘 화합물 | |
WO2021139599A1 (zh) | RORγt抑制剂及其制备方法和用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130827 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20131126 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20131203 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140227 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20140325 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20140422 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5535310 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313117 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |