WO2006004030A1 - 組織因子産生抑制剤 - Google Patents

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methyl
amino
trifluoromethyl
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Naoki Terasaka
Ayano Hiroshima
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Sankyo Company, Limited
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Definitions

  • the present invention relates to a tissue factor production inhibitor containing a ligand of a liver X receptor.
  • Atherosclerosis is a major cause of ischemic heart disease (myocardial infarction, unstable angina, etc.), ischemic brain disease (cerebral infarction, intracerebral hemorrhage, etc.) and peripheral circulatory insufficiency.
  • Risk factors that cause atherosclerosis include hyperlipidemia (particularly hypercholesterolemia), hypertension, and abnormal glucose metabolism based on insulin resistance. Management of hyperlipidemia is important not only for vascular endothelial cell damage but also for providing cholesterol that deposits on the blood vessel wall.
  • ischemic heart disease especially acute coronary syndrome and unstable angina
  • tissue factor which is the initiator of blood coagulation
  • thrombus formation It is.
  • Thrombotic diseases impose a lot of personal and social burdens, such as poor prognosis of patients who are not directly linked to the cause of death and restrictions on their lives. Therefore, anticoagulation is expected to become increasingly important as a treatment for these thrombosis.
  • Endovascular surgery, or percutaneous coronary angioplasty (PTCA) is widely performed in which the lesion of the coronary artery that is occluded or constricted in ischemic heart disease is expanded using catheterization.
  • LXR Liver X Receptor
  • Patent Document 1 International Publication WO02 / 062302
  • Patent Document 2 International Publication WO03 / 039480
  • Patent Document 3 International Publication WO03 / 090746
  • Patent Document 4 International Publication WO02 / 46141
  • Patent Document 5 International Publication WO03 / 103651
  • Patent Document 6 International Publication WO03 / 084544
  • Patent Document 7 International Publication WO02 / 046181
  • Patent Document 8 International Publication WO02 / 046172
  • Patent Document 9 International Publication WO02 / 024632
  • Patent Document 10 International Publication WO2004 / 009091
  • Patent Document 11 International Publication WO03 / 031408
  • Patent Document 12 International Publication WO03 / 045382
  • Patent Document 13 International Publication No. WO03 / 053352
  • Patent Document 14 International Publication WO2004 / 011448
  • Patent Document 15 International Publication WO03 / 099769
  • Patent Document 16 International Publication No. WO03 / 099775
  • Patent Document 17 International Publication WO03 / 059874
  • Patent Document 18 International Publication WO03 / 082192
  • Patent document 19 International publication WO03 / 082802
  • Patent Document 20 International Publication No. WO03 / 082205
  • Patent Document 21 International Publication WO01 / 60818
  • Patent Document 22 International Publication WO00 / 54759
  • Patent Document 23 International Publication WO03 / 063796
  • Patent Document 24 International Publication WO03 / 063576
  • Patent Document 25 International Publication WO03 / 059884
  • Patent Document 26 International Publication WO01 / 41704
  • Patent Document 27 International Publication WO03 / 090869
  • Patent Document 28 International Publication WO2004 / 024161
  • Patent Document 29 International Publication WO2004 / 024162
  • Patent Document 30 International Publication WO2004 / 026816
  • Patent Document 31 International Publication WO03 / 090732
  • Patent document 32 International publication WO2004 / 043939
  • Patent Document 33 International Publication WO2004 / 072041
  • Patent Document 34 International Publication WO2004 / 072042
  • Patent Document 35 International Publication WO2004 / 072046
  • Patent Document 36 International Publication WO2004 / 076418
  • Patent Document 37 International Publication WO2004 / 103376
  • Patent Document 38 International Publication WO2005 / 005416
  • Patent Document 39 International Publication WO2005 / 005417
  • Patent Document 40 International Publication WO2005 / 016277
  • Patent Document 41 International Publication WO2005 / 023188
  • Patent Document 42 International Publication WO2005 / 023196
  • Patent Document 43 International Publication WO2005 / 023247
  • Patent Document 44 US Publication US2004 / 0152681
  • Patent Document 45 International Publication WO03 / 106435
  • Patent Document 46 International Publication WO2005 / 023782
  • the object of the present invention is to reduce the thrombus formation, and angioplasty, endometrial resection, percutaneous coronary angioplasty (PTCA), or treatment of vascular restenosis after stent placement and Z Or prevention, or blood coagulation disease, diseases induced by platelet aggregation including stable or unstable angina, cardiovascular and cerebrovascular diseases including thromboembolization disease associated with diabetes, after thrombolysis Rethrombosis, cerebral ischemic attack, infarction, stroke, ischemia
  • Another object of the present invention is to provide a medicament having a tissue factor production inhibitory action as a specific means.
  • LXR ligands such as agost and antagost against LXR have an action of suppressing the production of tissue factor.
  • a medicament having a tissue factor production inhibitory action which comprises LXR ligand as an active ingredient.
  • the above medicament has an action of reducing thrombus formation in the living body of warm-blooded animals (including humans).
  • angioplasty endometrial resection, percutaneous coronary angioplasty (PTCA), or treatment and Z or prevention of vascular restenosis after stent placement, or blood coagulation disease, stable Or anxiety Diseases induced by platelet aggregation including constant angina, cardiovascular and cerebrovascular diseases including diabetes, rethrombosis after thrombolysis, cerebral ischemic attack, infarction, stroke
  • a medicament containing an LXR ligand as an active ingredient is provided.
  • LXR ligand for example, LXR antagonist or LXR antagonist can be used V, and preferably LXR antagonist.
  • a method for suppressing the production of tissue factor in a living body of a warm-blooded animal which comprises administering an effective amount of an LXR ligand to the warm-blooded animal.
  • a method of reducing compris
  • the medicament of the present invention has a tissue factor production-inhibiting action, and has an action of reducing thrombus formation in the body of a warm-blooded animal. Therefore, the medicament of the present invention can be used for angioplasty, endometrial resection, percutaneous coronary angioplasty (PTCA), or treatment and Z or prevention of vascular restenosis after stent placement, or blood coagulation disease.
  • PTCA percutaneous coronary angioplasty
  • LXR ligand means a substance having the property of binding to LXR as a ligand. This term should be construed in its broadest sense, including, for example, LXR antagonists or LXR antagonists, and should not be interpreted in a limited way in any way. Any substance can be used as the LXR ligand.
  • organic low molecular weight compounds organic high molecular weight compounds, and inorganic compounds, biologically related substances such as proteins, nucleic acids, lipids, steroids, and saccharides may be used.
  • an organic low molecular weight compound can be used.
  • LXR can be easily obtained by those skilled in the art as a purified protein by the method described in, for example, International Publication WO 03/10 6435. Whether or not LXR can bind to LXR as a ligand is, for example, Those skilled in the art can easily confirm by the method described in WO 03/106435 or the like or a method based thereon. Specifically, the activity of a compound as an LXR ligand can also be measured using a co-transfusion assay described in the Examples of the present specification. As the LXR ligand, LXR ligand or LXR antagonist is particularly preferable.
  • LXR ligands have tissue factor production inhibitory activity regardless of the structure, any substance that is known to be an LXR ligand or a substance that can prove to be an LXR ligand can be used. It can be used as an active ingredient of the medicament of the present invention.
  • Ra 2 and Ra 3 are the same or different and are a hydrogen atom, a hydroxyl group, a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, an ethyl group, a trifluoromethyl group, a methoxy group, an ethoxy group, an acetylamino group, or Ra 1 And Ra 2 together with a methylenedioxy group;
  • Ra 4 and Ra 5 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a chlorine atom, a methyl group, or a methoxy group;
  • Ya is a benzyl group, a substituted benzyl group (the substituent is a C-C alkyl group, C-
  • a methyl group, a substituted chaylmethyl group (the substituent is a C-C alkyl group, a C-C
  • 1 6 1 6 is a group selected from the group consisting of a alkoxy group and a halogeno group, a pyridylmethyl group, or a substituted pyridylmethyl group (the substituent is a C-C alkyl group, C -C
  • 1 6 1 6 is a group selected from the group consisting of a alkoxy group and a halogeno group
  • Aa represents a fur group.
  • Straight or branched alkyl group having an atom for example, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, S-butyl group, t-butyl group, pentyl group, isopentyl group, It can be a neopentyl group, t-pentyl group, 1-methylbutyl group, hexyl group, 1-methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 1-ethenolevbutinole group, or 2-ethinolevbutinole group, C-C alkyl groups such as a methylol group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, an sbutyl group, and a tert-butyl group, and more preferably a methyl group, an eth
  • Group or isopropyl group and most preferably a methyl group or an ethyl group.
  • C 1 -C alkoxy group in the definition of each substituent of the general formula (la) is a hydroxyl group substituted with the above C 1 -C alkyl group, for example, methoxy group, ethoxy group, 1 propoxy group 2-propoxy group, 1-butoxy group, 2-butoxy group, 2-methyl-1 propoxy group, 2-methyl-2 propoxy group, 1 pentyloxy group, 2 pentyloxy group, 3-pentyloxy group, 2-methyl-2 butoxy group, 3- Methyl-2-butoxy group, 1 Hexyloxy group, 2 Hexyloxy group, 3 Hexyloxy group, 2-Methyl-1 pentyloxy group, 3-Methyl-1 pentyloxy group, 2 Ethyl-1 butoxy group, 2, 2 Dimethyl-1 butoxy group Or a 2,3 dimethyl-1 butoxy group, preferably a C-C alkoxy group, more preferably a methoxy group or an ethoxy group.
  • a methoxy group is preferred.
  • the "norogeno group" in the definition of each substituent of the general formula (la) is a fluoro group, a black mouth group, a bromine group, Or a chloro group, preferably a fluor group, a chloro group or a bromo group, more preferably a fluor group or a chloro group, and most preferably a fluor group.
  • the compound represented by the general formula (la) can be produced by the method described in International Publication WO2003 / 106435.
  • LXR ligand As the LXR ligand, the following compounds published in International Publication WO2005 / 023782 or pharmacologically acceptable salts or esters thereof can be used.
  • Rb 1 is a 5- to 7-membered heterocyclyl group, or a formula 0—Rb la [wherein Rb la is a substituted C 1 -C alkyl group (the substituents may be the same or different, and may be a hydroxyl group, a hydroxymethoxy group, , Hi
  • Rb 2 represents a hydrogen atom, a methyl group, a hydroxyl group, a methoxy group, an amino group, a fluoro group, or a chloro group;
  • Rb 3 represents a hydrogen atom
  • Rb 4 and Rb 5 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a methoxy group, a fluoro group, or a black mouth group;
  • Yb is a benzyl group or a substituted benzyl group (the substituent is a C 1 -C alkyl group, C-
  • a methyl group, a substituted chaylmethyl group (the substituent is a C-C alkyl group, a C-C
  • 1 6 1 6 is a group selected from the group consisting of a alkoxy group and a halogeno group), pyridylmethyl Group or a substituted pyridylmethyl group (the substituent is a C 1 -C alkyl group,
  • 1 6 1 6 is a group selected from the group consisting of a alkoxy group and a halogeno group. Or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof.
  • C 1 -C alkyl group in the definition of each substituent in the general formula (lb) is 1 to 6 carbons
  • Straight or branched alkyl groups having atoms such as methyl, ethyl, 1 propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-methyl-1 propyl, 2-methyl- 2-propyl group, 1-pentyl group, 2-pentyl group, 3-pentyl group, 2-methyl-2-butyl group, 3-methyl-2-butyl group, 1-hexyl group, 2-hexyl group, 3-hexyl group, 2-methyl- 1 pentyl group, 3-methyl-1-pentyl group, 2-ethyl-1-butyl group, 2,2-dimethyl-1-butyl group, or 2,3-dimethyl-
  • It can be a 1-butyl group, preferably a C-C alkyl group, more preferably a methyl group.
  • an ethyl group and most preferably a methyl group.
  • a hydroxyl group substituted with 1 6 1 6 group such as methoxy group, ethoxy group, 1 propoxy group,
  • a methoxy group is preferred.
  • the "norogeno group" in the definition of each substituent in the general formula (lb) may be a fluoro group, a chloro group, a bromo group, or a odo group, and preferably a fluor group, a chloro group.
  • the compound represented by the general formula (lb) can be produced by the method described in International Publication WO2005 / 023782.
  • LXR ligand the following compounds disclosed in PCT / JP2005 / 009142 specification and Japanese Patent Application No. 2005-146390 specification, or pharmacologically acceptable salts or esters thereof may be used.
  • Rc ⁇ Rc 2 , Rc and Rc 4 are the same or different and represent a hydrogen atom, C—C
  • Rc 5 represents a hydrogen atom
  • Rc 6 is the formula 1 CORc 8 [wherein Rc 8 is a C—C alkoxy group or halogeno C—C
  • Rc 7 is a group having the formula — WRc ⁇ ZcRc 11
  • Rc 1Q represents a methyl group, an ethyl group or a cyclopropyl group
  • Rc 11 is a C—C alkyl group, a substituted CC alkyl group (the substituent is a substituent group ⁇
  • 1 2 3 4 represents an alkyl group or a C C alkenyl group
  • Zc represents a group having the formula 1 CO 2, 1 CS— or 1 SO—. ];
  • Yc is a phenyl group, a substituted phenyl group (the substituent is one group selected from the substituent group j8 c), a pyridyl group, or a substituted pyridyl group (the substituent is a substituent)
  • Group ⁇ is a selected group
  • Substituent group ac is a hydroxyl group, methoxy group, ethoxy group, fluoromethoxy group, black methoxy group, difluoromethoxy group, trifluoromethoxy group, pentafluoroethoxy group, benzyloxy group, phenyloxy group, amino group , Methylamino group, ethylamino group, dimethylamino group, jetylamino group, dimethylaminocarbol group, jetylaminocarboro group, fluoro group, and black mouth group;
  • Substituent group j8 c is C C alkyl group, halogeno C C alkyl group (the halogeno C
  • —C alkyl group is a C substituted with 1 to 5 fluoro, black or bromo groups
  • a group consisting of an ano group, a nitro group, a fluoro group, a black mouth group, and a bromo group is shown. Or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof.
  • C C alkyl group in the definition of each substituent of the general formula (Ic) is 1 to 3 carbons.
  • a linear or branched alkyl group having an atom which may be, for example, a methyl group, an ethyl group, a 1 propyl group, or a 2-propyl group, and is preferably a methyl group or an ethyl group.
  • C—C alkoxy group in the definition of each substituent of the general formula (Ic) is a C—C alkyl group.
  • a hydroxyl group substituted with a 3 6 3 6 group for example, 1-propoxy group, 2-propoxy group, 1 butoxy group, 2-butoxy group, 2-methyl-1 propoxy group, 2-methyl-2-probe Poxy group, 1 pentyloxy group, 2 pentyloxy group, 3 pentyloxy group, 2-methyl-2-butoxy group, 3-methyl-2-butoxy group, 1-hexoxyloxy group, 2-monohexyloxy group, 3-hexyloxy group, 2-methyl-1-pentyloxy group, 3-methyl-1 pentyloxy group, 2-ethyl-1-butoxy group 2,2-dimethyl-1 butoxy group or 2,3 dimethyl-1 butoxy group, preferably 2 propoxy group or 2-methyl-2-propoxy group.
  • It can be a fluoropropoxy group, a 3-chloropropoxy group, a 4 fluorobutoxy group, or a 5-fluoropentyloxy group.
  • C C alkyl group in the definition of each substituent of the general formula (Ic) is 1 to 4 carbons.
  • Straight or branched alkyl group having an atom for example, methyl group, ethyl group, 1 propyl group, 2-propyl group, 1 butyl group, 2-butyl group, 2-methyl-1 propyl group, or It may be a 2-methyl-2-propyl group, preferably a methyl group or an ethyl group, and most preferably a methyl group.
  • it may be a cyclopropylmethyl group or a cyclopropylethyl group, and is preferably a cyclopropylmethyl group.
  • C-C cycloalkyl group in the definition of each substituent of the general formula (Ic) is, for example,
  • C—C alkenyl group in the definition of each substituent in the general formula (Ic) is 1 to 2 carbon atoms.
  • An alkenyl group having a carbon double bond and 2 to 4 carbon atoms for example, a bur group, a 2-probe group, a 2-butur group, a 1,3-butadiene 1-yl group, or It can be a 2-methyl-2-probe group, preferably a vinyl group, a 2-probe group or a 2-butenyl group.
  • a C C alkyl group substituted with 1 fluoro, black-mouth or bromo group eg
  • fluoromethyl group difluoromethyl group, dichloromethyl group, dibromomethyl group, trifluoromethyl group, trichloromethyl group, 2-fluoroethyl group, 2-bromoethyl group , 2-chloroethyl group, 2-odoethyl group, 2, 2-difluoroethyl group, 2,2,2-trifluoroethyl group, trichlorodiethyl group, pentafluoroethyl group, 3-fluoropropyl group, 3-chloro group
  • It can be an oral propyl group or a 4-fluorobutyl group, preferably a fluoromethyl group, a chloromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, or a pentafluoroethyl group, and most preferably a trifluorofluoro group. It is a methyl group.
  • C 1 -C alkoxy group in the definition of each substituent of the general formula (Ic) is the above C 1 -C alkyl group.
  • alkyl group for example, methoxy group, ethoxy group, 1-propyloxy group, 2-propoxy group, 1-butoxy group, 2-butoxy group, 2-methyl-1 propoxy group Or a 2-methyl-2-propoxy group, preferably a methoxy group or an ethoxy group, and most preferably a methoxy group.
  • the compound represented by the general formula (Ic) can be produced according to the following Ac method or Be method described in the specification of PCT / JP2005 / 009142.
  • Rc 7 and Yc are as defined above, Rca represents a C—C alkyl group,
  • Xc a shows a black port group, bromo group or Yodo group.
  • the compound that serves as the reaction substrate has a group that inhibits the desired reaction, such as an amino group, a hydroxyl group, or a carboxyl group, protection to these groups is performed as necessary.
  • the introduced protective group may be removed as necessary (for example, TH Greene, PG Wuts, Protective Group in Organic Synthesis. Third Edition, 1999). John Wiley & Sons, Inc.). (Ac method)
  • the Ac method is a method for producing compound (Ic).
  • a diazonium salt obtained by reacting a compound (lc) easily obtained from a known force or a known compound with nitrite in the presence of an acid is reduced with a reducing agent. This is a step for producing compound (2c).
  • the nitrite used can be, for example, an alkali metal nitrite, preferably sodium nitrite.
  • the acid used can be, for example, an inorganic acid, preferably hydrochloric acid.
  • the reducing agent used can be, for example, a metal chloride, preferably tin chloride (soot).
  • the solvent used is preferably an organic acid, water or a mixture thereof, and more preferably water.
  • the reaction temperature is preferably -30 to 30 ° C.
  • the reaction time is preferably 30 minutes to 3 hours.
  • the solvent used is preferably aromatic. Hydrocarbons, more preferably benzene or toluene.
  • the reaction temperature is preferably 50 to 100 ° C.
  • the reaction time is preferably 30 minutes to 3 hours.
  • the acid used can be, for example, an inorganic acid, preferably hydrochloric acid or sulfuric acid.
  • the solvent used is preferably an alcohol having the formula Rc a OH.
  • the reaction temperature is preferably 50 to 100 ° C.
  • the reaction time is preferably 30 minutes to 3 hours.
  • the Ac-3 step is a step for producing the compound (5c) by reacting the compound (4c) obtained in the Ac-2 step in the presence of an acid.
  • the acid used can be, for example, an inorganic acid, preferably sulfuric acid or polyphosphoric acid.
  • the solvent used is preferably aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons or mixtures thereof. More preferably, it is toluene or xylene.
  • the reaction temperature is preferably 70 to 150 ° C.
  • the reaction time is preferably 12 to 48 hours.
  • the base used can be, for example, an alkali metal hydroxide, an organic amine or a mixture thereof, preferably triethylamine, 4- ( ⁇ , ⁇ -dimethylamino) pyridine or a mixture thereof.
  • the solvent used is preferably a halogenated hydrocarbon or an ether, and more preferably methylene chloride.
  • the reaction temperature is preferably 0 to 50 ° C.
  • the reaction time is preferably 30 minutes to 15 hours. (Ac—5 steps)
  • the compound (6c) obtained in the Ac-4 step is reduced to produce the compound (7c).
  • the reducing agent used can be, for example, an organoaluminum hydride compound, preferably di (isobutyl) aluminum hydride.
  • the solvent used is preferably an aromatic hydrocarbon or an ether, and more preferably toluene, jetyl ether or tetrahydrofuran.
  • the reaction temperature is preferably -70 to 30 ° C.
  • the reaction time is preferably 30 minutes to 3 hours.
  • the Ac-6 step is a step for producing the compound (8c) by reacting the compound (7c) obtained in the Ac-5 step with a halogenating reagent.
  • the halogenated reagent used can be, for example, a tetrasalt carbon or a combination of carbon tetrabromide and triphenylphosphine, preferably a combination of carbon tetrabromide and triphenylphosphine.
  • the solvent used is preferably an ether, and more preferably tetrahydrofuran.
  • the reaction temperature is preferably -20 to 40 ° C.
  • the reaction time is preferably 10 minutes to 3 hours.
  • the compound (8c) obtained in the Ac-6 step is reacted with a compound (9c) that is known or easily obtained from a known compound in the presence of a base to give a compound (Ic) This is a process for manufacturing.
  • the base used can be, for example, an alkali metal carbonate or alkali metal bicarbonate, preferably sodium carbonate, potassium carbonate or cesium carbonate.
  • the solvent used is preferably an amide, and more preferably dimethylformamide or dimethylacetamide.
  • the reaction temperature is preferably 20 to 60 ° C.
  • the reaction time is preferably 30 minutes to 15 hours.
  • the Be method is a method for producing compound (Ic).
  • the Be-1 step is a step for producing a compound (1 lc) by subjecting a compound (10c), which can easily obtain a known force or a known compound force, to a hydrogenation reaction in the presence of a catalyst.
  • the catalyst used is preferably noradium-carbon or palladium hydroxide-carbon.
  • This step is usually performed in a hydrogen atmosphere at normal pressure to 10000 hPa, preferably normal pressure to 5000 hPa.
  • the solvent used is preferably an alcohol, and more preferably methanol or ethanol.
  • the reaction temperature is preferably 20 to 50 ° C.
  • the reaction time is preferably 30 minutes to 3 hours.
  • the Be-2 step is a step of producing the compound (12c) by acetylating the compound (11c) obtained in the Be-1 step.
  • the acetylenic reagent used can be, for example, acetic anhydride or acetyl chloride, preferably acetic anhydride.
  • a base may be appropriately used as necessary.
  • the base used is preferably pyridine.
  • the solvent used is preferably an alcohol, and more preferably methanol or alcohol.
  • the reaction temperature is preferably 20 to 70 ° C.
  • the reaction time is preferably 30 minutes to 3 hours.
  • the Be-3 step is a step of producing the compound (13c) by treating the compound (12c) obtained in the Be-2 step with a metal reagent.
  • the metal reagent used is preferably a combination of trichloride titanium and zinc, or a combination of tetrachloride titanium and zinc.
  • the solvent used is preferably an ether, and more preferably tetrahydrofuran.
  • the reaction temperature is preferably 50 to 80 ° C.
  • the reaction time is preferably 30 minutes to 3 hours.
  • Step Be-4 is a step of producing compound (14c) using compound (13c) obtained in step Be-3.
  • the Be-4 step can be performed according to the same method as the Ac-4 step.
  • the step Be-5 is a step for producing the compound (15c) by reacting the compound (14c) obtained in the step Be-4 with a halogenating reagent.
  • the halogenated reagent used can be, for example, N-halogenosuccinimide, preferably N-bromosuccinimide.
  • an organic peroxide may be appropriately used as necessary.
  • the organic peroxide used is preferably peroxybenzoyl.
  • the reaction in this step is preferably performed under light shielding.
  • the solvent used is preferably a halogenated hydrocarbon, more preferably carbon tetrachloride.
  • the reaction temperature is preferably 20 to 90 ° C.
  • the reaction time is preferably 30 minutes to 3 hours.
  • step Be-6 the compound (15c) obtained in the step Be-5 is reacted in the presence of a base with a compound (9c) which is known or can be easily obtained from a known compound, to give a compound (Ic ).
  • the Be-6 step can be performed according to the same method as the Ac-7 step.
  • Rd 1 represents the formula 1 CORd 9 [In the formula, Rd 9 represents a C—C alkoxy group or halogeno C
  • halogeno C C alkoxy group is 1 to 5 halogeno groups
  • Rd 2 represents a hydrogen atom, a trifluoromethyl group, a 2,2,2-trifluoroethyl group, a pentafluoroethyl group, a hydroxyl group, a fluoro group, or a black mouth group;
  • Rd 3 is a C 1 -C alkyl group, a halogeno C 1 -C alkyl group (the halogeno C 1 -C alkyl group)
  • Rd 4 and Rd 5 represent a hydrogen atom
  • Rd 6 and Rd 7 represent a hydrogen atom
  • Rd 8 is the formula Nd ⁇ cOzdRd 11
  • Rd 1Q represents a methyl group, an ethyl group, a 1-propyl group, or a 2-propyl group.
  • Rd 11 is a C—C alkyl group, a substituted C—C alkyl group (the substituent is a substituent group ⁇
  • Zd represents a group having the formula CO 2, 1 CS— or so. Indicates a group having
  • Yd represents a phenyl group, a substituted phenyl group (the substituent is one group selected from the substituent group ⁇ d), or a pyridyl group;
  • the substituent group a d represents a group consisting of a methoxy group, a methylthio group, a methylamino group, and a dimethylamino group;
  • Substituent group ⁇ d represents a group consisting of a methoxy group, a methylamino group, a dimethylamino group, a fluoro group, and a black mouth group.
  • a hydroxyl group substituted with a C alkyl group for example, a methoxy group, an ethoxy group,
  • the halogeno C 1 -C alkoxy group is a C 1 -C alkyl substituted with 1 to 5 halogeno groups.
  • C C alkyl group in the definition of each substituent of the general formula (Id) is 1 to 4 carbons
  • Straight or branched alkyl group having an atom for example, methyl group, ethyl group, 1 propyl group, 2-propyl group, 1 butyl group, 2-butyl group, 2-methyl-1 propyl group, or It can be a 2-methyl-2-propyl group, preferably a C 1 -C alkyl group (
  • it is a methyl group, an ethyl group or a propyl group, more preferably a methyl group or an ethyl group, and most preferably a methyl group.
  • the halogeno C C alkyl group is substituted with 1 to 5 fluoro, black or bromo groups.
  • a substituted C—C alkyl group more preferably a trifluoromethyl group, 2,2,
  • a cyclic alkyl group having 5 carbon atoms for example, a cyclopropyl group, a cyclopropyl group, or a cyclopentyl group, preferably a c-c cycloalkyl group.
  • the “CC alkenyl group” in the definition of each substituent in the general formula (Id) is 1 to 2 carbon atoms.
  • An alkenyl group having a carbon double bond and 2 to 4 carbon atoms for example, a bur group, a 2-probe group, a 2-butur group, a 1,3-butadiene 1-yl group, or It can be a 2-methyl-2-probe group, preferably a C-C alkenyl group.
  • C C alkoxy group in the definition of each substituent of the general formula (Id) is one C
  • a hydroxyl group substituted with a C alkyl group for example, a methoxy group, an ethoxy group, 1
  • 13 is a alkoxy group (particularly a methoxy group, an ethoxy group or a propoxy group), more preferably a methoxy group or an ethoxy group, and most preferably a methoxy group.
  • the C C cycloalkyl moiety in the substituent is cyclic having 3 to 4 carbon atoms
  • alkyl group for example, a cyclopropyl group or a cyclobutyl group, most preferably a cyclopropyl group.
  • the compound represented by the general formula (Id) can be produced according to the following Ad method or Bd method described in PCT / JP2005 / 011928 specification and Japanese Patent Application No. 2005-189264 specification.
  • Rd ⁇ Rd 2, Rd 3 , Rd 4, Rd 5, Rd 6, And, Yd are those described above and the same meaning, Rd a is a hydrogen atom or Haji - represents a C alkyl group.
  • the compound serving as the reaction substrate has a group that inhibits the desired reaction, such as an amino group, a hydroxyl group, or a carboxyl group, it is suitably used as necessary.
  • Protecting groups may be introduced into these groups, or the introduced protecting groups may be removed as necessary (for example, TH Greene, PG Wuts, Protective Group in Organic Synthesis). Third Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc.).
  • the Ad method is a method for producing a compound (Id-a) in which Rd 6 and Rd 7 are hydrogen atoms and Xd 1 is a single bond in the formula (Id).
  • the Ad-1 step is a step of producing a compound (2d) by halogenating a compound (Id) that is known or has a known compound strength with a halogenating agent.
  • the halogenating agent used is, for example, N-halogenosuccinimide, and preferably N-bromosuccinimide.
  • the Ad-1 step can be performed in the presence of a radical reaction initiator such as azoisobutyryl-tolyl (preferably azoisobutyline-tolyl).
  • the solvent used is preferably an aromatic hydrocarbon or a halogenated hydrocarbon, more preferably benzene or tetrasalt carbon.
  • the reaction temperature is preferably 50 to 150 ° C.
  • the reaction time is preferably 1 hour to 9 hours.
  • the Ad-2 step is a step of producing the compound (Id-a) by reacting the compound (2d) obtained in the Ad-1 step with the compound (3d) in the presence of a base.
  • Compound (3d) is known or can be easily obtained from a known compound.
  • the base used is, for example, an alkali metal carbonate, an alkali metal hydrogen carbonate or an alkali metal hydride, and preferably potassium carbonate or cesium carbonate.
  • the solvent used is preferably an amide, more preferably dimethylformamide.
  • the reaction temperature is preferably 0 to 50 ° C.
  • the reaction time is preferably 1 to 24 hours.
  • the Bd method is a method for producing a compound (Id-b) in which Rd 1 is —CORd 9 in formula (Id), Rd 6 and Rd 7 are hydrogen atoms, and Xd 1 is a single bond.
  • Step Bd-1 is a step of producing compound (5d) by treating compound (4d) obtained by the Ad method or the like with an acid.
  • the acid used is, for example, trifluoroacetic acid or hydrochloric acid, preferably trifluoroacetic acid.
  • the solvent used is preferably a halogenated hydrocarbon, more preferably methyl chloride.
  • the reaction temperature is preferably 20 to 60 ° C.
  • the reaction time is preferably 3 to 24 hours.
  • step Bd-2 the compound (5d) obtained in the step Bd-l is reacted with a known force or a compound (6d) that can also easily obtain a known compound strength in the presence of a condensing agent to give a compound ( This is a process for producing Id-b).
  • the condensing agent used can be the condensing agent described in R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, beon ond Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc., etc.
  • the condensing agent used is, for example,
  • carbodiimides such as 1,3-dicyclohexylcarbodiimide, 1,3-diisopropylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (WSC);
  • WSC 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide
  • a combination of the above carposimides and N-hydro A combination of N-hydroxy compounds such as xylsuccinimide, 1-hydroxybenzotriazole, N-hydroxy-1,5-norbornene 2,3 dicarboximide;
  • It can be a combination of sulfonyl chlorides such as p-toluenesulfuryl chloride, 2,4,6 trimethylsulfuryl chloride, 2,4,6 triisopropylsulfonyl chloride and the following bases, preferably carpositimide And a combination of 2-halogeno 1 lower alkylpyridinium halides and a base, or a combination of sulfonyl chlorides and a base, more preferably 1-ethyl 3- (3 dimethylamino Propyl) force Combination of rubodidiimide and base, combination of 2-chloro-1methylpyridyl-mumoxide and base, or combination of 2,4,6 triisopropylsulfonyl chloride and base.
  • sulfonyl chlorides such as p-toluenesulfuryl chloride, 2,4,6 trimethylsulfuryl chloride, 2,4,6 triisopropylsulfonyl chlor
  • the base used in combination with the condensing agent is, for example, triethylamine, diisopropyl propylamine, pyridine, 4-(—, ⁇ dimethylamino) pyridine, or a mixture thereof, and preferably triethylamine, 4 -— ( ⁇ , ⁇ dimethylamino) pyridine, or a mixture thereof.
  • the solvent used is preferably a halogenated hydrocarbon, more preferably methyl chloride.
  • the reaction temperature is preferably 20 to 60 ° C.
  • the reaction time is preferably 3 to 24 hours.
  • step Bd-2 compound (5d) is converted into acid chloride with oxalyl chloride, thioyl chloride, etc. in a solvent (methylene chloride, etc.) and then a base (for example, triethylamine, etc.) By reacting with compound (6d) or alkali metal alkoxide in the presence of.
  • a solvent methylene chloride, etc.
  • a base for example, triethylamine, etc.
  • Kill group trifluoromethyl group, 2,2,2-trifluoroethyl group, pentafluoroethyl group, hydroxyl group, methoxy group, ethoxy group, fluoro group, black mouth group, or bromo group ;
  • Re 5 represents a hydrogen atom
  • Re 6 is represented by the formula CORe 8 [where Re 8 is a C — C alkoxy group or halogeno C — C
  • halogeno C-C alkoxy group is composed of 1 to 5 fluoro or chloro
  • Re 7 is the formula Xe 2 Re 1Q
  • Re 1Q is a group having the formula 1 CORe 11 (where Re 11 represents a hydroxyl group, a methoxy group, or an ethoxy group), or
  • a group having the formula —SO Re 12 (wherein Re 12 represents a methyl group or an ethyl group),
  • Xe 2 is a single bond, a methylene group, or a substituted methylene group (the substituent is two fluorine groups, and the two substituents may form an ethylene group together) Indicates.
  • Ye 2 is a phenyl group, a substituted phenyl group (the substituents are the same or different and are one or two groups selected from the substituent group ae), a phenyl group, a thiazolyl group, a pyridyl group, Or a substituted chenyl group, a substituted thiazolyl group or a substituted pyridyl group (the substituents are the same or different and are 1 to 2 groups selected from the substituent group ae);
  • Substituent group a e is a C—C alkyl group, trifluoromethyl group, 2,2,2-trifluoro group.
  • Tyl group pentafluoroethyl group, C-C alkyl group, C-C alkyl group, C-C alkyl group, C
  • C C alkyl group in the definition of each substituent of the general formula (Ie) is 1 to 3 carbons
  • a straight-chain or branched-chain alkyl group having an atom for example, a methyl group, an ethyl group, a 1-propyl group, or a 2-propyl group, preferably a methyl group or an ethyl group, and most preferably Is a methyl group.
  • a hydroxyl group substituted with a C alkyl group for example, a methoxy group, an ethoxy group,
  • fluoromethoxy group difluoromethoxy group, dichloromethoxy group, dibromomethoxy group Si group, trifluoromethoxy group, trichloromethoxy group, 2-fluoroethoxy group, 2-bromoethoxy group, 2-chloroethoxy group, 2-iodoethoxy group, 2,2-difluoroethoxy group, 2,2, 2-Trifluoroethoxy group, 2,2,2-Trichloro-ethoxy group, Pentafluoroethoxy group, 3, 3, 3 Trifluoro-1 propoxy group, 1,1,1 Trifluoro-2 propoxy group, 1, 1,1 Trichloro mouth 2 Propoxy group, 4,4,4 Trifluoro 1-butoxy group, 4,4,4 —Trifluoro—2-butoxy group, 2-Trifluoromethyl—1-Propoxy group, 2-Trifluoromethyl— It may be a 2-propoxy group, and is preferably a 2,2,2-trichlorodiethoxy group, a 1,1,1
  • C C alkyl group in the definition of each substituent of the general formula (Ie) is 1 to 4 carbons
  • Straight or branched alkyl group having an atom for example, methyl group, ethyl group, 1 propyl group, 2-propyl group, 1 butyl group, 2-butyl group, 2-methyl-1 propyl group, or It can be a 2-methyl-2-propyl group, preferably a C 1 -C alkyl group
  • C 1 -C alkenyl group means 2 to 4 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched-chain alkenyl group having an elementary atom which may have one or more carbon-carbon double bonds
  • a bur group such as a bur group, 2-probe group (aryl group)
  • 2-probe group aryl group
  • it can be a 2-buture group, preferably a butyl group or a 2-probe group.
  • C C alkyl group in the definition of each substituent of the general formula (Ie) is 2 to 4 carbon atoms.
  • Straight or branched chain alkynyl groups having an elementary atom which may have one or more carbon-carbon triple bonds
  • an ethur group for example, an ethur group, a 2-propyl group, or a 2-butynyl group Group, preferably ethynyl group or 2-propynyl group.
  • a cyclic alkyl group having 5 carbon atoms which may be, for example, a cyclopropyl group or a cyclobutyl group, and most preferably a cyclopropyl group.
  • the compound represented by the general formula (Ie) can be produced according to the Ac method or Be method described in the specification of PCT / JP2005 / 009142. However, Ac- 7 steps or BE- 6 E as Nio, Te has the formula HO- Ye 1 instead of compound (9c) - Ye 2 - compounds with Re 7 (9e) Is used.
  • Compound (9e) can also be produced according to the following Ae method and the like.
  • Re 7 represents a hydroxyl-protecting group, preferably a C 1 -C alkyl group
  • Ethylene or trimethylene becomes (the ethylene or trimethylene group, 1 ⁇ be may be substituted Optimum 4 methyl groups)
  • Yogu Xe a be formed, the black port group, bromo group, Represents a thiodo group or a trifluoromethanesulfo-oxy group.
  • the Ae method is a method for producing the compound (9e).
  • Step Ae-1 is a known force or a known compound force.
  • a compound (le) that can be easily obtained is obtained from a known force or a known compound in the presence of a palladium reagent and a base.
  • compound (3e) is produced by reacting with (2e).
  • the palladium catalyst used is preferably [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II) dichloromethane adduct.
  • phosphorus phosphine such as triphenylphosphine, trio-tolylphosphine, tris [2- (diphenylphosphino) ethyl] phosphine, or 1,2-bis (diphenylphosphino) ethane.
  • Use ligand can do.
  • the base used is, for example, an alkali metal acetate, and preferably potassium acetate.
  • the solvent used is preferably an ether, sulfoxide or a mixture thereof, more preferably tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl sulfoxide, or a mixture thereof, more preferably dimethyl sulfoxide or Dioxane.
  • the reaction temperature is preferably 50 to 150 ° C.
  • the reaction time is preferably 2 to 12 hours.
  • step Ae-2 the compound (3e) obtained in the step Ae-1 is reacted with a known force or a known compound force easily obtained compound (4e) in the presence of a palladium catalyst and a base, In this step, the compound (5e) is produced.
  • the palladium catalyst used is preferably tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), palladium (II) acetate or tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0).
  • a phosphorus ligand may be appropriately used as necessary.
  • the phosphorus ligand used is preferably triphenylphosphine, tri-o-tolylphosphine or 1,3-bis (diphenylphosphino) propane.
  • the base used is preferably an alkali metal carbonate, more preferably sodium carbonate or potassium carbonate.
  • the solvent used is preferably a hydrocarbon, alcohol, amide, water, or a mixture thereof, more preferably toluene, ethanol, dimethylacetamide, water, or a mixture thereof.
  • a mixture most preferably a mixture of toluene and ethanol, or a mixture of dimethylacetamide and water.
  • the reaction temperature is preferably 50 to 150 ° C.
  • the reaction time is preferably 3 to 24 hours.
  • step Ae-3 the Re a group is removed from compound (5e) obtained in step Ae-2. This is a step for producing a compound (9e).
  • the Ae-3 process is described in a conventional method (for example, TH Greene, PG Wuts, Practical Groups in Organic Synthesis. Third Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc., etc.) depending on the type of Re a group. Method).
  • LXR ligand the following compounds disclosed in Japanese Patent Application No. 2004-311821 and Japanese Patent Application No. 2005-187686, or pharmacologically acceptable salts or esters thereof can be used.
  • Rl is a formula — COR! 9 [where R1 9 is a C—C alkyl group, C— C alkoxy
  • halogeno C C alkoxy group (the halogeno C C alkoxy group is 1 to 7
  • the kill group is the same or different, and the two alkyl groups together with the nitrogen atom of the amino group contain 1 to 3 atoms selected from the group consisting of nitrogen atom, oxygen atom and sulfur nuclear power A 5- to 7-membered saturated heterocyclyl group may be formed.
  • R1 2 is a hydrogen atom, a halogeno CC alkyl group (said halogeno CC alkyl group,
  • the alkyl groups are the same or different) or a halogeno group
  • R1 3 is a hydrogen atom, a CC alkyl group, a halogeno CC alkyl group (the halogeno C
  • 1 6 1 6 1 6 alkoxy group represents a C C alkoxy group substituted with 1 to 7 halogeno groups
  • the alkyl group is the same or different, and the two alkyl groups together with the nitrogen atom of the amino group contain 1 to 3 atoms selected from the group consisting of nitrogen atom, oxygen atom and sulfur nuclear power.
  • CC al 7-membered saturated heterocyclyl groups
  • 1 6 koxy represents a carbonyl group, a cyano group, a nitro group or a halogeno group
  • R1 4 and R1 5 are the same or different and are a hydrogen atom, a C 1 -C alkyl group, a halogeno C 1 -C
  • Ta-c alkyl group c-c cycloalkyl group, hydroxyl group, C-C
  • 1 4 1 4 to 5 represents a C C alkoxy group substituted with 5 halogeno groups), or a halogeno group
  • R1 6 and R1 7 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C 1 -C alkyl group
  • the groups are the same or different, and the two alkyl groups together with the nitrogen atom of the amino group contain 1 to 3 atoms selected from the group consisting of nitrogen atom, oxygen atom and sulfur nuclear power 5 to 7-membered saturated heterocyclyl groups may be formed), di [(C—C
  • the group together with the nitrogen atom of the amino group forms a 5- to 7-membered saturated heterocyclyl group containing 1 to 3 atoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur atoms.
  • di [(C 1 -C cycloalkyl) (C 1 -C alkyl)] amino group di (C
  • N— (C—C alkyl) amino group N— (C—C cycloalkyl) —N— (C—C alkyl)
  • XI 2 represents a single bond, a C—C alkylene group, or a substituted C—C alkylene group (the substituted
  • the groups are the same or different, and the substituent group ⁇ is selected from 1 to 2 groups, and the two substituents may form an ethylene group or a trimethylene group together)
  • ⁇ ⁇ is the formula — ⁇ —, —NRl "— (where Rl” represents a C—C alkyl group), O—
  • Yl is a phenyl group, a substituted phenyl group (the substituents are the same or different and are 1 to 3 groups selected from the substituent group ⁇ ), a 5 to 6-membered aromatic heterocyclyl group, or A substituted 5- to 6-membered aromatic heterocyclyl group (the substituents are the same or different and are 1 to 3 groups selected from the substituent group ⁇ );
  • Y1 is a 6- to 10-membered aryl group, a substituted 6- to 10-membered aryl group (the substituents are the same or different and are 1 to 3 groups selected from the substituent group
  • Substituent group a f is a C C alkyl group, a halogeno C C alkyl group (the halogeno C
  • 1 4 1 4 1 C alkyl group represents a C C alkyl group substituted with 1 to 5 halogeno groups
  • Substituent group j8 f includes C—C alkyl group, hydroxy (C C alkyl) group, carboxy (C
  • the alkoxy group represents a C C alkoxy group substituted with 1 to 7 halogeno groups), C
  • aminoamino group (the alkyl groups are the same or different, and the two alkyl groups together with the nitrogen atom of the amino group are combined with the nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom force).
  • a 5- to 7-membered saturated heterocyclyl group containing 1 to 3 selected atoms may be formed), N— (C—C cycloalkyl) —N— (C—C alkyl) amino
  • a group comprising a sulfonyl group, a cyano group, a nitro group, and a halogeno group
  • Substituent group T f includes c-C alkyl group, hydroxy (C-C alkyl) group, (C-C alkyl group)
  • a 5- to 7-membered saturated heterocyclyl group containing 1 to 3 atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom may be formed together with the nitrogen atom of the mino group.
  • Di (C—C cycloalkyl) amino- (C—C alkyl) group [N— (C—C cyclo
  • alkyl groups may be the same or different and
  • suitable compounds are, for example,
  • Rl is represented by the formula — COR [where C is a C—C alkyl group, C—C alkoxy group,
  • a halogeno C 1 -C alkoxy group (the halogeno C 1 -C alkoxy group comprises 1 to 7
  • the alkyl group together with the nitrogen atom of the amino group forms a 5- to 7-membered saturated heterocyclyl group containing 1 to 3 atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom. Or a) having a
  • R1 2 is a hydrogen atom, triflate Ruo Russia methyl, 2, 2, 2-triflate Ruo Roe methyl group, Pentafuru Oroechiru group, a hydroxyl group, Furuoro group or be a black hole group;
  • R1 force Hydrogen atom, C C alkyl group, halogeno C C alkyl group (the corresponding halogeno C
  • 1 4 1 4 1 C alkyl group represents a C C alkyl group substituted with 1 to 5 halogeno groups
  • the alkoxy group represents a C C alkoxy group substituted with 1 to 5 halogeno groups), C
  • alkyl amino group, C—C alkylamino group, di (C—C alkyl) amino group (the alkyl The groups are the same or different, and the two alkyl groups together with the nitrogen atom of the amino group contain 1 to 3 atoms selected from the group consisting of nitrogen atom, oxygen atom and sulfur nuclear power 5 to A 7-membered saturated heterocyclyl group), a fluoro group, a chloro group, or a bromo group;
  • Rl "and R1 forces are the same or different and are a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a trifluoromethyl group, a methoxy group, a fluoro group, a black mouth group, or a bromo group;
  • R1 6 and R1 7 are the same or different and are a hydrogen atom or a methyl group
  • R1 8 is the formula ⁇
  • R ⁇ is a formula — COR! 113 [where R ⁇ is a hydroxyl group, a C—C alkoxy group, (
  • the alkyl group is the same or different, and the two alkyl groups together with the nitrogen atom of the amino group contain 1 to 3 atoms selected from the group consisting of nitrogen atom, oxygen atom and sulfur nuclear power.
  • a hydroxylamino group, or a hydroxyl (C 1 -C alkyl) amino group is added to 7-membered saturated heterocyclyl group.
  • Ri ⁇ is a C—C alkyl group, (C—C cycloalkyl) — (C ⁇
  • a di (C—C alkyl) amino group (the alkyl groups may be the same or different and
  • the alkyl group is combined with the nitrogen atom of the amino group to form a 5- to 7-membered saturated heterocyclyl group containing 1 to 3 atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur nuclear power.
  • a group having] which may be formed
  • R ⁇ is as defined above, and R ⁇ is C—C alkyl.
  • R ⁇ is as defined above, and R ⁇ is C—C alkyl.
  • R ⁇ is C—C alkyl.
  • ⁇ ⁇ is a single bond, C C alkylene group, or substituted C C alkylene group
  • the substituents are the same or different and are 1 to 2 groups selected from the substituent group ⁇ ⁇ !, and these two substituents together form an ethylene group or a trimethylene group. But it shows).
  • ⁇ is a group having the formula — ⁇ —, — ⁇ or — S;
  • Y1 1 is a phenyl group, a substituted phenyl group (the substituents are the same or different and are 1 to 2 groups selected from the substituent group a fl), a 5- to 6-membered aromatic heterocyclyl group (the relevant A heterocyclyl group is a pyrrolyl group, a furyl group, a enyl group, an imidazolyl group, an oxazolyl group, a thiazolyl group, a pyridyl group, or a pyridazyl group), or a substituted 5- to 6-membered aromatic heterocyclyl group
  • the telocyclyl group represents a pyrrolyl group, a furyl group, a chael group, an imidazolyl group, an oxazolyl group, a thiazolyl group, a pyridyl group, or a pyridazinyl group, and the substituents are the same or
  • Y1 2 is phenyl group, a substituted phenyl group (said substituents may be the same or different and are 1 to 3 groups selected from Substituent group beta fl), an indanyl group or a tetrahydronaphthyl group (provided that, Yi " Is bonded to the benzene ring moiety in the indanyl group or tetrahydronaphthyl group), the substituted Danhydrol group or substituted tetrahydronaphthyl group (where ⁇ "is bonded to the benzene ring moiety in the indanyl group or tetrahydronaphthyl group, and
  • the substituents are the same or different and are 1 to 3 groups selected from the substituent group i8 fl), 5- to 6-membered aromatic heterocyclyl groups (the heterocyclyl groups are pyrrolyl, furyl, Group, imidazolyl group, oxazoly
  • a saturated heterocyclyl group (provided that " ⁇ " is bonded to the aromatic ring moiety of the unsaturated heterocyclyl group, and the unsaturated heterocyclyl group is an indolinyl group, a dihydrobenzofuryl group, a dihydrobenzzochel group, a tetrahydroquino group.
  • a silyl group or a chloro group, and the substituents are the same or different and are 1 to 3 groups selected from the substituent group j8 fl);
  • the substituent group a fl is a group consisting of a methyl group, an ethyl group, a trifluoromethyl group, a methoxy group, an ethoxy group, a fluoro group, and a black mouth group;
  • Substituent group jS fl includes C—C alkyl group, hydroxy (C—C alkyl) group, carboxy (
  • 1 4 1 4 1 4 Lucoxy group represents a C—C alkoxy group substituted with 1 to 5 halogeno groups
  • 1 4 3 6 1 4 alkyl) amino group (the alkyl group is the same or different, and the two alkyl groups together with the nitrogen atom of the amino group consist of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom)
  • Carbo group, di (C—C alkyl) amino carbo ol group (the alkyl group is the same Otherwise, the two alkyl groups together with the nitrogen atom of the amino group contain 1 to 3 atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom 5 to 7 A membered saturated heterocyclyl group), a cyano group, a nitro group, a fluoro group, a black mouth group, and a bromo group;
  • Substituent group T fl is methyl group, ethyl group, hydroxymethyl group, hydroxyethyl group, methoxymethyl group, methoxyethyl group, methylthiomethyl group, methylthioethyl group, aminomethyl group, aminoethyl group, methylaminomethyl.
  • R1 2 force is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R1 3 force hydrogen atom, CC alkyl group, halogeno CC alkyl group (the corresponding halogeno C
  • 1 4 1 4 1 C alkyl group represents a C C alkyl group substituted with 1 to 5 halogeno groups
  • Rl "and R1 forces are the same or different and are a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a trifluoromethyl group, a methoxy group, a fluoro group, a black mouth group, or a bromo group;
  • R1 6 and R1 7 are the same or different and are a hydrogen atom or a methyl group
  • R1 8 is the formula — x Rr
  • R is a formula — COR [where Rl 1113 is a hydroxyl group, a C—C alkoxy group, (
  • CC cycloanolequinole (CC anolequinole) A group having an amino group, an amino group, a methylamino group, an ethylamino group, a dimethylamino group, a jetylamino group, a methylethylamino group, or a hydroxylamino group,
  • ⁇ is a group having the formula — ⁇ —, — ⁇ or — S;
  • Y1 1 force phenyl group (the substitution positions of XI 1 and Y1 2 bonded to the phenyl group are the 1 and 3 positions, or the 1 and 4 positions), the substituted phenyl group (the substituent is a substituent) A group selected from the group f 2, and the substitution positions of XI 1 and Y1 2 bonded to the phenyl group are the 1 and 3 positions or the 1 and 4 positions), (the chain - substitution position of XI 1 and Y1 2 binding to Le groups are the 2 and 5 positions), a substituted thienyl group (the substituent is a one group selected from substituent group a f2 Yes, the substitution positions of XI 1 and 2 ⁇ 2 bonded to the phenyl group are the 2 and 5 positions, and the pyridyl group (the substitution positions of XI 1 and Y1 2 bonded to the pyridyl group are 2 and 5).
  • a substituted pyridyl group (the substituent is selected from the substituent group ⁇ ⁇ ).
  • substitution positions of “Yo 2 ” and Y12 bonded to the pyridyl group are the 2 and 5 positions, or the 3 and 6 positions);
  • Y1 force phenyl group (the bond position of the phenyl group and R1 8 are substituted at positions 1 and 3 or 1 and 4), substituted phenyl groups (the substituents may be the same or different And is a 1 to 2 group selected from the substituent group ⁇ 8 f2, and the substitution positions of 1 and R1 8 bonded to the phenyl group are the 1 and 3 positions, or the 1 and 4 positions.
  • a chain group (wherein the substituents of ⁇ "and R1 8 bonded to the chain group are 2 and 5 positions), a substituted chain group (the substituents are the same or different and are selected from the substituent group) 1 or 2 groups, and the substitution positions of ⁇ ⁇ ⁇ "and R1 8 bonded to the chenyl group are the 2 and 5 positions.
  • Thiazolyl group (the substitution positions of Yl "and Rl 8 bonded to the thiazolyl group are the 2 and 5 positions), the substituted thiazolyl group (the substituents are the same or different, and from the substituent group ⁇ f2 Selected from 1 to 2 groups that bind to the thiazolyl group and R1 8 are substituted at positions 2 and 5), a pyridyl group (the bond that binds to the pyridyl group) and R1 8 is substituted at the 2- and 5-positions) or a substituted pyridyl group (the substituents are the same or different and are 1 to 2 groups selected from the substituent group i8 f2).
  • the substitution positions of " ⁇ " and R1 8 bound to the group are the 2 and 5 positions);
  • the substituent group a f2 is a group consisting of a methyl group, a fluoro group, and a black mouth group; the substituent group j8 f2 is a C—C alkyl group, a hydroxymethyl group, a 1-hydroxyethyl group.
  • Substituent group T f2 is a methyl group, an ethyl group, a hydroxymethyl group, a methoxymethyl group, an aminoamino group, a methylaminomethyl group, a dimethylaminomethyl group, an (N-methyl-Nethylamino) methyl group, or a methoxy group.
  • Rl is a group having the formula COR, wherein represents a C C alkoxy group
  • R1 2 force is a hydroxyl group
  • R1 force is a methyl group, an ethyl group, a 2-propyl group, a 2-methyl-2-propyl group, a trifluoromethyl group, a 2,2,2-trifluoroethyl group, a cyclopropyl group, or a bur group;
  • Rl "and R1 are hydrogen atoms
  • R1 6 and R1 7 are hydrogen atoms
  • R1 8 is the formula — ⁇ [Wherein R ⁇ is a group having the formula — COR ⁇ (wherein R ⁇ represents a hydroxyl group or a methoxy group), or
  • ⁇ ⁇ is a single bond, a methylene group, or a substituted methylene group (the substituent is a force that is one hydroxymethyl group, or two substituents together form an ethylene group).
  • Y1 1 force phenyl group (the substitution positions of XI 1 and Y1 2 bonded to the phenyl group are the 1 and 4 positions);
  • Y1 2 force phenyl group (the bond position of the phenyl group and the substitution positions of R1 8 are the 1 and 4 positions), the substituted phenyl group (the substituent is selected from the substituent group j8 f3 1 group and the substitution positions of Y1 1 and R1 8 bonded to the phenyl group are the 1 and 4 positions) or a substituted phenyl group (the substituent is a group of substituents i8 f3 One group selected from The substitution positions of the group selected from R1 8 and the substituent group j8 f3 are the 1, 3, and 2 positions, respectively);
  • Substituent group j8 f3 is methyl group, ethyl group, 2-propyl group, hydroxymethyl group, trifluoromethyl group, cyclopropyl group, methoxy group, methanesulfol group, amino group, methylamino group, dimethylamino group, methylcarbo- group.
  • Ri " is represented by the formula —COR 1 (formula Rl ⁇ is a group having 2-methyl-2-propoxy group;
  • R1 2 force is a hydroxyl group
  • R1 force is a trifluoromethyl group
  • Rl "and R1 are hydrogen atoms
  • R1 6 and R1 7 are hydrogen atoms
  • R1 8 is the formula Xl ⁇ Ri ⁇
  • R represents a group having the formula — COR (where Rl 1 “represents a hydroxyl group), ⁇ ⁇ represents a methylene group or a substituted methylene group (the two substituents together form an ethylene group).
  • Upsilon 2 power Hue - Le group (said Hue - the substitution position of Y1 and R1 8 which binds to the Le group, 1 Oyo is beauty 4-position), a substituted phenyl group (the substituent is from Substituent group j8 f3 One selected group, and the substitution positions of Y1 1 and R1 8 bonded to the phenyl group are the 1 and 4 positions) or the substituted phenyl group (the substituent is a substituent) A group selected from the group i8 f3, The substituent selected from the group selected from R1 8 and substituent group j8 f3 is the 1, 3, and 2 positions, respectively), or
  • C-C alkyl group in R1 9 of the general formula (If) may have a 1 to 10 carbon atoms
  • Straight chain or branched chain alkyl groups such as methyl group, ethyl group, 1 propyl group, 2-propyl group, 1 butyl group, 2-butyl group, 2-methyl-1 propyl group, 2-methyl-2 Propyl group, 1 pentyl group, 2 pentyl group, 3 pentyl group, 2-methyl Luo 2-butyl group, 3-methyl-2-butyl group, 1,1 dimethyl-1 propyl group, 1 monohexyl group, 2 hexyl group, 3 hexyl group, 2-methyl-1 pentyl group, 3-methyl-3 pentyl group, 2-ethyl-1-butyl group, 2,3-dimethyl-1-butyl group, 3-heptyl group, 4-heptyl group, 3-methyl-3-hexyl group, 3-ethyl-3-pentyl group, 3-octyl group, 4-octyl group , 3-ethyl 3-hexyl, 4-nor, 5-nony
  • Substituted hydroxyl groups such as methoxy, ethoxy, 1-propoxy, 2 propoxy,] _ butoxy, 2-butoxy, 2-methyl-1 propoxy, 2-methyl-2 propoxy, 1 Pentyloxy group, 2 pentyloxy group, 3 pentyloxy group, 2-methyl-2-butoxy group, 3-methyl-2-butoxy group, 2 methyl-2 butoxy group, 1-hexyloxy group, 2 hexyloxy group, 3 hexoxy group, 2 —Methyl-1 pentyloxy group, 3-methyl-3 pentyloxy group, 2-ethyl-1-butoxy group, 2, 3 dimethyl-1 butoxy group, 1-heptyloxy group, 3 1-heptyloxy group, 4-1-heptyloxy group, 3-methyl-3 —Hexyloxy, 3-ethyl-3-pentyloxy, 3-octyloxy, 4-octyloxy, 3-ethyloxy group, 4-hexyloxy group, 4-noroxy
  • An alkyl group more preferably a methyl group or an ethyl group, most preferably
  • a hydroxyl group substituted with one of the above C C alkyl groups for example, methoxy
  • a halogeno C 1 -C alkoxy group is a C 1 -C alcohol substituted with 1 to 5 halogeno groups.
  • the -C alkoxy group is a C 1 -C alkoxy group substituted with 1 to 5 halogeno groups.
  • it is a 1,1,1-trifluoro-2-propoxy group or a 2-trifluoromethyl 2-propoxy group.
  • it is a phenylmethoxy group or a 1-phenolethoxy group.
  • C-C alkylamino group in R1 9 of the general formula (If) is, one of the C-C alkyl
  • 1 10 1 10 is an amino group substituted with a group such as methylamino group, ethylamino group, 1-propylamino group, 2-propylamino group, 1-butylamino group, 2-butylamino group, 2-methyl-1-propyl Amino group, 2-methyl 2-propylamino group, 1-pentylamino group, 2-pentylamino group, 3-pentylamino group, 2-methyl-2-butylamino group, 3-methyl-2-butylamino group, 2-methyl-2-butylamino group, 1 1-hexylamino group, 2--hexylamino group, 3-hexylamino group, 2-methyl-1 pentylamino group, 3-methyl-3-pentylamino group, 2-ethyl-1-butylamino group, 2,3 dimethyl-1-butylamino group, 1 Ptylamino group, 3-heptylamino group, 4-heptylamino group, 3-methyl
  • Preferred is a C—C alkylamino group, and even more preferred is a C—C alkylamino group.
  • di (C-C alkyl) amino group in R1 9 of the general formula (If) may be the same or different two An amino group substituted with the above CC alkyl group, such as a dimethylamino group,
  • Tylethylamino group methylpropylamino group [for example, N- (1-propyl) -N-methylamino group, etc.], methylptylamino group [for example, N- (l-butyl) N-methylamino group, N-methyl-N — (2-Methyl-2-propyl) amino group, etc.], N-methyl-N— (2-methyl-2-butyl) amino group, N-methyl-N— (3-methyl-3-pentyl) amino group, N-methyl N- ( 3-Ethyl 3-pentyl) amino group, N-methyl N- (3-Ethyl 3-hexyl) amino group, N-Methyl-N- (4-Ethyl-4 monoheptyl) amino group, N-Methyl-N— [4 1- (1 propyl) -4 1-heptyl] amino group, jetylamino group, ethylpropylamino group [eg, N- (1-propy
  • N-methyl N— (2-methyl-2-propyl) amino group N-ethyl N— (2-methyl 2-propyl) amino group, N— (1-propyl) N— (2-methyl 2— Propyl) amino group, N- (1-butyl) -N- (2-methyl-2-propyl) amino group or di (2-methyl-2-propyl) amino group.
  • di (C—C alkyl) amino groups there are two “di (C—C alkyl) amino groups”.
  • This 5- to 7-membered saturated heterocyclyl group which may form may be, for example, a pyrrolidyl group, piperidyl group, piperazyl group, morpholinyl group, thiomorpholinyl group, or perhydroazepyr group, Is a 5- to 6-membered saturated heterocyclyl group containing 1 to 2 atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, and more preferably a pyrrolidyl group, piperidyl group A group, a morpholinyl group, or a thiomorpholinyl group, and more preferably a piperidyl group or a morpholinyl group.
  • fluoromethyl group difluoromethyl group, dichloromethyl group, dibromomethyl group
  • Trifluoromethyl group Trifluoromethyl group, trichloromethyl group, 2-fluoroethyl group, 2-bromoethyl group, 2-chloroethyl group, 2-chloroethyl group, 2,2-difluoroethyl group, 2,2,2-trifluoroethyl group, 2,2,2 trichlorodiethyl group, pentafluoroethyl group, 3 fluorodiethyl group, 3-chlorodipropyl group, 3, 3,3-trifluoropropyl group, 4 fluorol It can be a til group or a 4,4,4 trifluorobutyl group, preferably a halogeno C 1 -C
  • C 1 -C alkylamino group in R1 of the general formula (If) represents one C—C alkyl group.
  • 1 4 1 4 is an amino group substituted with a group such as methylamino group, ethylamino group, propylamino group (eg 1-propylamino group, 2-propylamino group), 1-butylamino group, 2-butylamino group, It can be a 2-methyl 1-propylamino group or a 2-methyl 2-propylamino group, preferably a C 1 -C alkylamino group, more preferably methyl
  • It is an amino group or an ethylamino group, and is most preferably a methylamino group.
  • R1 2 of the general formula (If) may be the same or different two
  • amino group substituted with the above-mentioned c-c alkyl group such as a dimethylamino group, a
  • Tylethylamino group methylpropylamino group [for example, N- (1-propyl) -N-methylamino group, etc.], methylptylamino group [for example, N- (l-butyl) N-methylamino group, etc.], jetylamino group , Ethylpropylamino group [for example, N- (1-propyl) -N ethylamino group, etc.], dipropylamino group [for example, di (1-propyl) amino group, di (2-propyl) amino group, etc.] , Di (1-butyl) amino group, di (2-butyl) amino group, di (2-methyl 1-propyl) amino group, or di (2-methyl 2-propyl) amino group, and preferably Is a di (C—C alkyl) amino group (the alkyl groups are the same or different), and more
  • Rl "in the general formula (If), Rl ", R substituent group af, substituent group ⁇ f, and" norogeno group "in substituent group yf can be a fluoro group, a black-and-white group, a bromo group, or a odo group, and preferably , A fluoro group, a black mouth group or a bromo group, more preferably a fluoro group or a black mouth group, and most preferably a fluoro group.
  • a methyl group or a propyl group more preferably a methyl group or an ethyl group, and most preferably a methyl group.
  • a substituted c -c alkyl group more preferably a halogeno
  • halogeno C 1 -C alkyl group is composed of 1 to 5 fluoro
  • the "(C 1 -C alkoxy)-(C 1 -C alkyl) group" in R 1 of the general formula (If) is A CC alkyl group substituted with a CC alkoxy group, for example, methoxy
  • a methoxymethyl group or an ethoxymethyl group is suitable, and a methoxymethyl group is most preferred.
  • alkylthio moiety is a mercapto group substituted with one of the above c 1 -c alkyl groups.
  • it may be a methylthio group, an ethylthio group, a 1 propylthio group, a 2-propylthio group, a 1-butylthio group, a 2-butylthio group, or a 2-methyl-2-propylthio group, and preferably a C 1 -C alkylthio group And more preferably a methylthio group or
  • a thio group and most preferably a methylthio group.
  • a sulfiel group for example, a methyl sulfyl group, an ethyl sulfiel group, a 1 propyl sulfiel group, a 2-propyl sulfiel group, a 1-butyl sulfyl group, a 2-butyl sulfiel group, or It can be a 2-methyl-2-propylsulfier group, preferably a C 1 -C alkylsulfier group, more preferably a methylsulfur group.
  • Rufyl-methyl group most preferably methylsulfurmethyl group.
  • the c -c alkylsulfol moiety is a sulfo group substituted with one of the above c -c alkyl groups.
  • Hole group for example, methanesulfol group, ethanesulfol group, 1 It may be a propanesulfol group, a 2-propanesulfol group, a 1-butanesulfol group, a 2-butanesulfol group, or a 2-methyl-2-propanesulfol group, preferably C- C alkylsulfol group, more preferably methanesulfol group or
  • a tansulfol group most preferably a methanesulfol group.
  • the c 1 -c alkyl group substituted with one c -c alkyl sulfo group.
  • a methylaminomethyl group or an ethylaminomethyl group More preferably a methylaminomethyl group or an ethylaminomethyl group, and most preferably a methylaminomethyl group.
  • 1 4 1 4 group such as a dimethylaminomethyl group, a methylethylaminomethyl group, a methylpropylaminomethyl group [for example, [N (l propyl) -N-methylamino] methyl group, etc.], Methylbutylaminomethyl group [for example, [N (l-butyl) -N-methylamino] methyl group, etc.], jetylaminomethyl group, ethylpropylaminomethyl group [for example, [N- (1-propipropyl] ) -Nethylamino] methyl group, etc.], dipropylaminomethyl group [eg, di (1 propyl) aminomethyl group, di (2-propyl) aminomethyl group, etc.], dibutylaminomethyl group [eg, Di (1-butyl) aminomethyl group, di (2-butyl) aminomethyl group], di (2-methyl-1-propyl) aminomethyl group, di (2-methyl-2-propy
  • a dimethylaminomethyl group or a jetylaminomethyl group More preferably a dimethylaminomethyl group or a jetylaminomethyl group, and most preferably a dimethylaminomethyl group.
  • a cyclic alkyl group having 5 carbon atoms for example, a cyclopropyl group, a cyclopropyl group, a cyclopentyl group, or a cyclohexyl group, and preferably a c-c
  • a 3-5 neck alkyl group more preferably a C C cycloalkyl group, most preferably
  • alkenyl group having a bond and 2 to 6 carbon atoms such as a vinyl group, a 2-probe group, a 2-butyl group, a 1,3-butadiene-1-yl group, a 2-methyl-2-propenyl group , 2-pentyl group, 2-methyl-2-butyr group, or 2-hexyl group, preferably C-C alkenyl group, more preferably C— C Al
  • 2 4 2 3 is a kenyl group, and most preferably a vinyl group.
  • the “C—C alkyl group” in R1 3 of the general formula (If) is a 1 to 2 carbon-carbon triplet.
  • alkynyl group having a bond and 2 to 6 carbon atoms for example, ethynyl group, 1 propyl group, 1-butyl group, 1,3 butadiyne 1-yl group, 1 pentyl group, or 1 may be a hexyl group, preferably a CC alkyl group, more
  • a C—C alkyl group is preferred, and an ethur group is most preferred.
  • a “xy group” is a hydroxyl group substituted with one of the above C C alkyl groups, for example
  • a c-c alkoxy group (especially a methoxy group, an ethoxy group or a propoxy group)
  • 1 4 1 4 is a CC alkoxy group substituted with 1 to 5 halogeno groups). More preferably, a halogeno C—C alkoxy group (the halogeno C—C alkoxy group is
  • a trifluoromethoxy group preferably a 2,2,2-trifluoroethoxy group or a pentafluoroethoxy group, and most preferably a trifluoromethoxy group.
  • the ⁇ group '' is a mercapto group substituted with one of the above C C alkyl groups.
  • Tylthio group ethylthio group, 1 propylthio group, 2-propylthio group, 1-butylthio group, 2-butylthio group, 2-methyl-1 propylthio group, 2-methyl-2-propylthio group, 1 pentylthio group, 2 pentylthio group, 3 Pentylthio group, 2-methyl-2-butylthio group, 3-methyl-2-butylthio group, 1-hexylthio group, 2-hexylthio group, 3-hexylthio group, 2-methyl-1 pentylthio group, 3-methyl-1 pentylthio group, 2- It can be an ethyl-1-butylthio group, a 2,2-dimethyl-1-butylthio group, or a 2,3-dimethyl-1-butylthio group.
  • alkylthio group more preferably a C C alkylthio group (especially methylthio group,
  • Tilthio group or propylthio group more preferably a methylthio group or an ethylthio group, and most preferably a methylthio group.
  • 1 6 Rufyl group is a sulfiel group substituted with one of the above c C alkyl groups (one so

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Abstract

　組織因子の産生抑制作用を有する医薬であって、LXRリガンドを有効成分として含む医薬、及び血管形成術、血管内膜切除術、経皮的冠動脈形成術（PTCA）、又はステント留置後の血管再狭窄の治療及び／又は予防、あるいは、血液凝固性疾患、安定若しくは不安定狭心症を含む血小板凝集によって誘発される疾患、糖尿病に伴う血栓塞栓形成疾患を含む心臓血管および脳血管系の疾患、血栓崩壊後の再血栓症、脳虚血発作、梗塞、卒中、虚血由来の痴呆、末梢動脈疾患、大動脈－冠動脈バイパス使用の間の血栓塞栓形成疾患、糸球体硬化症、腎臓塞栓症、腫瘍、又は、癌転移の治療及び／又は予防のための医薬であって、LXRリガンドを有効成分として含む医薬。                                                                                 

Description

組織因子産生抑制剤
技術分野
[0001] 本発明は、リバ一 Xレセプターのリガンドを含有する組織因子の産生抑制剤に関す る。
背景技術
[0002] 食事の欧米化や人口の高齢化等に伴!、、ァテローム性動脈硬化症は増加の一途 を迪つている。ァテローム性動脈硬化症は、虚血性心疾患 (心筋梗塞、不安定狭心 症等）、虚血性脳疾患 (脳梗塞、脳内出血等）、末梢循環不全症等の主因となる。ま た、ァテローム性動脈硬化症をもたらす危険因子としては、高脂血症 (特に、高コレス テロール血症）のほか、高血圧症、インシュリン抵抗性に基づく糖代謝異常を挙げる ことができる。高脂血症は血管内皮細胞障害作用のみならず、血管壁に沈着するコ レステロールを供給すると 、う意味からも、その管理は重要である。
[0003] 虚血性心疾患、特に急性冠症候群や不安定狭心症では、プラークにお 、て血液 凝固のイニシエータ一である組織因子が増加し、血栓形成性を高めて 、ることが分 力つている。血栓性疾患は、直接死因に結びつくば力りではなぐ患者の予後の悪さ 、生活に対する制限など個人的、社会的負担を多く強いることになる。従って、これら 血栓症に対する治療法として、抗凝固法は今後ますます重要性が増すと考えられる 。虚血性心疾患において閉塞又は狭窄した冠動脈の病変部を、カテーテル法を使つ て拡張する血管内手術、即ち経皮的冠動脈形成術 (PTCA)が広く施術されている。 しかしながら、 PTCA術後の再狭窄が予後の問題となっており、その効果的な治療又 は予防法の開発が求められている。組織因子の産生を抑制することができれば、血 栓形成性を低下させることができ、虚血性疾患の根治療法が可能になると期待され るが、従来、組織因子の産生を抑制する作用を有する医薬は提供されていない。
[0004] 一方、 ATP Binding Cassette Transporter— Al (ABCA1)は、血管壁に沈着したコレ ステロールを除去する作用を持つことから、その増加は動脈硬化症の進展を防止、 あるいは改善すると考えられている。リバ一 Xレセプター (Liver X Receptor,本明細書 において「LXR」と略す)に対するァゴ-ストは、 ABCA1の発現増加作用を有すること から、新規抗動脈硬化剤として期待されている。しカゝしながら、 LXRの組織因子の産 生に対する作用は従来全く知られて 、な 、。
特許文献 1：国際公開 WO02/062302号
特許文献 2：国際公開 WO03/039480号
特許文献 3：国際公開 WO03/090746号
特許文献 4 :国際公開 WO02/46141号
特許文献 5：国際公開 WO03/103651号
特許文献 6：国際公開 WO03/084544号
特許文献 7：国際公開 WO02/046181号
特許文献 8：国際公開 WO02/046172号
特許文献 9：国際公開 WO02/024632号
特許文献 10：国際公開 WO2004/009091号
特許文献 11：国際公開 WO03/031408号
特許文献 12：国際公開 WO03/045382号
特許文献 13：国際公開 WO03/053352号
特許文献 14 :国際公開 WO2004/011448号
特許文献 15：国際公開 WO03/099769号
特許文献 16：国際公開 WO03/099775号
特許文献 17：国際公開 WO03/059874号
特許文献 18：国際公開 WO03/082192号
特許文献 19：国際公開 WO03/082802号
特許文献 20：国際公開 WO03/082205号
特許文献 21：国際公開 WO01/60818号
特許文献 22：国際公開 WO00/54759号
特許文献 23：国際公開 WO03/063796号
特許文献 24 :国際公開 WO03/063576号
特許文献 25：国際公開 WO03/059884号 特許文献 26：国際公開 WO01/41704号
特許文献 27：国際公開 WO03/090869号
特許文献 28：国際公開 WO2004/024161号
特許文献 29：国際公開 WO2004/024162号
特許文献 30：国際公開 WO2004/026816号
特許文献 31：国際公開 WO03/090732号
特許文献 32：国際公開 WO2004/043939号
特許文献 33：国際公開 WO2004/072041号
特許文献 34 :国際公開 WO2004/072042号
特許文献 35：国際公開 WO2004/072046号
特許文献 36：国際公開 WO2004/076418号
特許文献 37：国際公開 WO2004/103376号
特許文献 38：国際公開 WO2005/005416号
特許文献 39 :国際公開 WO2005/005417号
特許文献 40 :国際公開 WO2005/016277号
特許文献 41：国際公開 WO2005/023188号
特許文献 42：国際公開 WO2005/023196号
特許文献 43：国際公開 WO2005/023247号
特許文献 44 :米国公開 US2004/0152681号
特許文献 45：国際公開 WO03/106435号
特許文献 46：国際公開 WO2005/023782号
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
本発明の課題は、血栓形成性を低下させる作用を有し、血管形成術、血管内膜切 除術、経皮的冠動脈形成術 (PTCA)、又はステント留置後の血管再狭窄の治療及び Z又は予防、あるいは、血液凝固性疾患、安定若しくは不安定狭心症を含む血小板 凝集によって誘発される疾患、糖尿病に伴う血栓塞栓形成疾患を含む心臓血管およ び脳血管系の疾患、血栓崩壊後の再血栓症、脳虚血発作、梗塞、卒中、虚血由来 の痴呆、末梢動脈疾患、大動脈 冠動脈バイパス使用の間の血栓塞栓形成疾患、 糸球体硬化症、腎臓塞栓症、腫瘍、又は、癌転移の治療及び Z又は予防のために 有用な医薬を提供することにある。また、本発明は、その具体的手段として、組織因 子の産生抑制作用を有する医薬を提供することを課題としている。
課題を解決するための手段
[0006] 本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意研究を行なった結果、 LXRに対する ァゴ-ストやアンタゴ-ストなどの LXRリガンドが組織因子の産生を抑制する作用を有 しており、温血動物の生体内で血栓形成性を低下させることができること、及び該 LX Rリガンドが血管形成術、血管内膜切除術、経皮的冠動脈形成術、又はステント留置 後の血管再狭窄の治療及び Z又は予防、あるいは、血液凝固性疾患、安定若しくは 不安定狭心症を含む血小板凝集によって誘発される疾患、糖尿病に伴う血栓塞栓 形成疾患を含む心臓血管および脳血管系の疾患、血栓崩壊後の再血栓症、脳虚血 発作、梗塞、卒中、虚血由来の痴呆、末梢動脈疾患、大動脈—冠動脈バイパス使用 の間の血栓塞栓形成疾患、糸球体硬化症、腎臓塞栓症、腫瘍、又は、癌転移の治 療及び Z又は予防のための医薬の有効成分として有用であることを見出した。本発 明は上記の知見を基にして完成された。
[0007] すなわち、本発明により、組織因子の産生抑制作用を有する医薬であって、 LXRリ ガンドを有効成分として含む医薬が提供される。上記医薬は温血動物 (ヒトを含む)の 生体内において血栓形成性を低下させる作用を有している。また、本発明により、血 管形成術、血管内膜切除術、経皮的冠動脈形成術 (PTCA)、又はステント留置後の 血管再狭窄の治療及び Z又は予防、あるいは、血液凝固性疾患、安定若しくは不安 定狭心症を含む血小板凝集によって誘発される疾患、糖尿病に伴う血栓塞栓形成 疾患を含む心臓血管および脳血管系の疾患、血栓崩壊後の再血栓症、脳虚血発作 、梗塞、卒中、虚血由来の痴呆、末梢動脈疾患、大動脈 冠動脈バイパス使用の間 の血栓塞栓形成疾患、糸球体硬化症、腎臓塞栓症、腫瘍、又は、癌転移の治療及 び/又は予防のための医薬であって、 LXRリガンドを有効成分として含む医薬が提 供される。 LXRリガンドとしては、例えば、 LXRァゴ-スト又は LXRアンタゴ-ストを用 V、ることができ、好ましくは LXRァゴニストを用いることができる。 [0008] 別の観点からは、本発明により、温血動物（ヒトを含む）の生体内において組織因子 の産生を抑制する方法であって、 LXRリガンドの有効量を温血動物に投与する工程 を含む方法；温血動物 (ヒトを含む)の生体内にお!、て血栓形成性を低下させる方法 であって、 LXRリガンドの有効量を温血動物に投与する工程を含む方法;血管形成 術、血管内膜切除術、経皮的冠動脈形成術 (PTCA)、又はステント留置後の血管再 狭窄を治療及び Z又は予防する方法、あるいは、血液凝固性疾患、安定若しくは不 安定狭心症を含む血小板凝集によって誘発される疾患、糖尿病に伴う血栓塞栓形 成疾患を含む心臓血管および脳血管系の疾患、血栓崩壊後の再血栓症、脳虚血発 作、梗塞、卒中、虚血由来の痴呆、末梢動脈疾患、大動脈 冠動脈バイパス使用の 間の血栓塞栓形成疾患、糸球体硬化症、腎臓塞栓症、腫瘍、又は、癌転移を治療 及び Z又は予防する方法であって、温血動物（ヒトを含む）の生体内において血栓形 成性を低下させる方法であって、 LXRリガンドの有効量を温血動物に投与する工程 を含む方法;並びに、上記医薬の製造のための LXRリガンドの使用が提供される。 発明の効果
[0009] 本発明の医薬は組織因子の産生抑制作用を有しており、温血動物の生体内にお いて血栓形成性を低下させる作用を有している。従って、本発明の医薬は、血管形 成術、血管内膜切除術、経皮的冠動脈形成術 (PTCA)、又はステント留置後の血管 再狭窄の治療及び Z又は予防、あるいは、血液凝固性疾患、安定若しくは不安定狭 心症を含む血小板凝集によって誘発される疾患、糖尿病に伴う血栓塞栓形成疾患を 含む心臓血管および脳血管系の疾患、血栓崩壊後の再血栓症、脳虚血発作、梗塞 、卒中、虚血由来の痴呆、末梢動脈疾患、大動脈 冠動脈バイパス使用の間の血 栓塞栓形成疾患、糸球体硬化症、腎臓塞栓症、腫瘍、又は、癌転移の治療及び Z 又は予防のために有用である。
発明を実施するための最良の形態
[0010] 本明細書にぉ 、て、「LXRリガンド」 t 、う用語は、 LXRにリガンドとして結合する性 質を有する物質を意味している。この用語は、例えば、 LXRァゴニスト又は LXRアンタ ゴニストを含めて最も広義に解釈すべきであり、いかなる意味においても限定的に解 釈してはならない。 LXRリガンドとしては任意の物質を用いることができ、例えば、有 機低分子化合物、有機高分子化合物、又は無機化合物のほか、蛋白質類、核酸類 、脂質類、ステロイド類、若しくは糖類類などの生体関連物質であってもよい。好まし くは、有機低分子化合物を用いることができる。 LXRは、例えば、国際公開 WO 03/10 6435号等に記載された方法により精製蛋白質として当業者が容易に入手可能であり 、 LXRにリガンドとして結合可能である力否かは、例えば、国際公開 WO 03/106435 号等に記載された方法又はそれに準じた方法により当業者が容易に確認できる。具 体的には、本明細書の実施例中に述べるコトランスフエクシヨンアツセィ（Co-transfec tion assay)を用いて化合物の LXRリガンドとしての活性を測定することもできる。 LXR リガンドとしては、 LXRァゴ-スト又は LXRアンタゴ-ストが好ましぐ LXRァゴ-ストが 特に好ま 、。 LXRリガンドであれば構造にかかわらず組織因子産生抑制活性を有 しているので、 LXRリガンドであることが知られている力、あるいは LXRリガンドであるこ とが証明できる物質であれば、いかなる物質も本発明の医薬の有効成分として用い ることが可能である。
より具体的には、 LXRリガンドとして、国際公開 WO03/106435号に記載された下記 の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステルを用いることができる。
一般式 (la)
[化 1]
Figure imgf000007_0001
[式中、
Figure imgf000007_0002
Ra2及び Ra3は、同一又は異なって、水素原子、水酸基、フッ素原子、塩 素原子、メチル基、ェチル基、トリフルォロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、ァセチ ルァミノ基、又は、 Ra1及び Ra2がー緒となってメチレンジォキシ基を示し；
Ra4及び Ra5は、同一又は異なって、水素原子、塩素原子、メチル基、又は、メトキシ 基を示し； Yaは、ベンジル基、置換されたベンジル基（当該置換基は、 C - Cアルキル基、 C -
1 6 1
Cアルコキシ基及びノヽロゲノ基力 なる群より選択される 1個の基である）、チェ-ル
6
メチル基、置換されたチェ-ルメチル基（当該置換基は、 C - Cアルキル基、 C - Cァ
1 6 1 6 ルコキシ基及びハロゲノ基カもなる群より選択される 1個の基である）、ピリジルメチル 基、又は、置換されたピリジルメチル基（当該置換基は、 C - Cアルキル基、 C - Cァ
1 6 1 6 ルコキシ基及びハロゲノ基カもなる群より選択される 1個の基である）を示し；
Aaは、フヱ-ル基を示す。 ]
で表される化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル。
[0012] 一般式 (la)の各置換基の定義における「C - Cアルキル基」は、 1乃至 6個の炭素
1 6
原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基であり、例えば、メチル基、ェチル基、プロ ピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 S ブチル基、 t ブチル基、ペン チル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、 t ペンチル基、 1 メチルブチル基、へ キシル基、 1ーメチルペンチル基、 2—メチルペンチル基、 3—メチルペンチル基、 1 —ェチノレブチノレ基、又は、 2—ェチノレブチノレ基であり得、好適には、メチノレ基、ェチ ル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 s ブチル基、 tーブチ ル基のような C - Cアルキル基であり、より好適には、メチル基、ェチル基、プロピル
1 4
基、又は、イソプロピル基であり、最も好適には、メチル基又はェチル基である。
[0013] 一般式（la)の各置換基の定義における「C - Cアルコキシ基」は、上記 C - Cアルキ ル基で置換された水酸基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、 1 プロポキシ基、 2—プロポキシ基、 1 ブトキシ基、 2—ブトキシ基、 2—メチルー 1 プロポキシ基、 2 ーメチルー 2 プロポキシ基、 1 ペンチルォキシ基、 2 ペンチルォキシ基、 3 ぺ ンチルォキシ基、 2—メチルー 2 ブトキシ基、 3—メチルー 2 ブトキシ基、 1一へキ シルォキシ基、 2 へキシルォキシ基、 3 へキシルォキシ基、 2—メチルー 1 ペン チルォキシ基、 3—メチルー 1 ペンチルォキシ基、 2 ェチルー 1 ブトキシ基、 2, 2 ジメチルー 1 ブトキシ基、又は、 2,3 ジメチルー 1 ブトキシ基であり得、好適 には、 C - Cアルコキシ基であり、より好適には、メトキシ基又はエトキシ基であり、最も
1 4
好適には、メトキシ基である。
[0014] 一般式 (la)の各置換基の定義における「ノヽロゲノ基」は、フルォロ基、クロ口基、ブロ モ基、又は、ョード基であり得、好適には、フルォロ基、クロ口基又はブロモ基であり、 より好適には、フルォロ基又はクロ口基であり、最も好適には、フルォロ基である。 一般式 (la)で表される化合物は、国際公開 WO2003/106435号に記載された方法 で製造することができる。
また、 LXRリガンドとして、国際公開 WO2005/023782号で公開された下記の化合物 又はその薬理上許容される塩若しくはエステルを用いることができる。
一般式 (lb)
[化 2]
Figure imgf000009_0001
[式中、 Abは、フ -ル基を示し；
Rb1は、 5乃至 7員へテロシクリル基、又は、式 0— Rbla [式中、 Rblaは、置換された C -Cアルキル基（当該置換基は、同一又は異なり、水酸基、ヒドロキシメトキシ基、ヒ
1 6
ドロキシエトキシ基、アミノ基、メチルァミノ基、ェチルァミノ基力 成る群より選択され る 1乃至 2個の基である）で表される基を示し；
Rb2は、水素原子、メチル基、水酸基、メトキシ基、アミノ基、フルォロ基、又は、クロ 口基を示し；
Rb3は、水素原子を示し；
Rb4及び Rb5は、同一又は異なって、水素原子、メチル基、ェチル基、メトキシ基、フ ルォロ基、又は、クロ口基を示し；
Ybは、ベンジル基、置換されたベンジル基（当該置換基は、 C -Cアルキル基、 C -
1 6 1
Cアルコキシ基及びノヽロゲノ基力 なる群より選択される 1個の基である）、チェ-ル
6
メチル基、置換されたチェ-ルメチル基（当該置換基は、 C - Cアルキル基、 C - Cァ
1 6 1 6 ルコキシ基及びハロゲノ基カもなる群より選択される 1個の基である）、ピリジルメチル 基、又は、置換されたピリジルメチル基（当該置換基は、 C - Cアルキル基、 C - Cァ
1 6 1 6 ルコキシ基及びハロゲノ基カもなる群より選択される 1個の基である）を示す。 ] で表される化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル。
[0016] 一般式 (lb)の各置換基の定義における「C -Cアルキル基」は、 1乃至 6個の炭素
1 6
原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基であり、例えば、メチル基、ェチル基、 1 プロピル基、 2—プロピル基、 1 ブチル基、 2—ブチル基、 2—メチルー 1 プロピル 基、 2—メチルー 2 プロピル基、 1 ペンチル基、 2 ペンチル基、 3 ペンチル基 、 2—メチルー 2 ブチル基、 3—メチルー 2 ブチル基、 1一へキシル基、 2 へキシ ル基、 3 へキシル基、 2—メチルー 1 ペンチル基、 3—メチルー 1 ペンチル基、 2 ェチルー 1 ブチル基、 2,2 ジメチルー 1 ブチル基、又は、 2,3 ジメチルー
1—ブチル基であり得、好適には、 C - Cアルキル基であり、より好適には、メチル基
1 4
又はェチル基であり、最も好適には、メチル基である。
[0017] 一般式 (lb)の各置換基の定義における「5乃至 7員へテロシクリル基」は、窒素原子
、酸素原子及び硫黄原子力 成る群より選択される 1乃至 4個の原子を含む 5乃至 7 員複素環基であり、例えば、フリル基、チェ-ル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダ ゾリル基、ォキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、 1,2,3 ォキサジァゾリル基、 1,2, 3 チアジアゾリル基、トリァゾリル基、テトラゾリル基、ピ ラニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジュル基、ァゼピニル基 のような不飽和複素環基、又は、ピロリジ -ル基、ピロリニル基、イミダゾリジニル基、 イミダゾリニル基、ビラゾリジ-ル基、ビラゾリニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、 モルホリニル基、チオモルホリニル基、パーヒドロアゼピ -ル基のような上記不飽和複 素環基が部分的に若しくは完全に還元された基であり得、好適には、イミダゾリル基 、トリァゾリル基、ピリジル基、又は、モルホリニル基である。
[0018] 一般式（lb)の各置換基の定義における「C - Cアルコキシ基」は、上記 C - Cアルキ
1 6 1 6 ル基で置換された水酸基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、 1 プロポキシ基、
2—プロポキシ基、 1 ブトキシ基、 2—ブトキシ基、 2—メチルー 1 プロポキシ基、 2 ーメチルー 2 プロポキシ基、 1 ペンチルォキシ基、 2 ペンチルォキシ基、 3 ぺ ンチルォキシ基、 2—メチルー 2 ブトキシ基、 3—メチルー 2 ブトキシ基、 1一へキ シルォキシ基、 2 へキシルォキシ基、 3 へキシルォキシ基、 2—メチルー 1 ペン チルォキシ基、 3—メチルー 1 ペンチルォキシ基、 2 ェチルー 1 ブトキシ基、 2, 2 ジメチルー 1 ブトキシ基、又は、 2,3 ジメチルー 1 ブトキシ基であり得、好適 には、 C - Cアルコキシ基であり、より好適には、メトキシ基又はエトキシ基であり、最も
1 4
好適には、メトキシ基である。
[0019] 一般式 (lb)の各置換基の定義における「ノヽロゲノ基」は、フルォロ基、クロ口基、ブロ モ基、又は、ョード基であり得、好適には、フルォロ基、クロ口基又はブロモ基であり、 より好適には、フルォロ基又はクロ口基であり、最も好適には、フルォロ基である。 一般式 (lb)で表される化合物は、国際公開 WO2005/023782号に記載された方法 で製造することができる。
[0020] さらに、 LXRリガンドとして、 PCT/JP2005/009142明細書および特願 2005-146390号 明細書に開示された下記の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステルを 用いることちでさる。
一般式 (Ic)
[化 3]
Figure imgf000011_0001
[式中、 Rc^ Rc2、 Rc および、 Rc4は、同一または異なり、水素原子、 C— Cアル
1 3 キル基、フルォロメチル基、クロロメチル基、ジフルォロメチル基、トリフルォロメチル 基、ペンタフルォロェチル基、メトキシ基、エトキシ基、フルォロメトキシ基、クロロメトキ シ基、ジフルォロメトキシ基、トリフルォロメトキシ基、ペンタフルォロエトキシ基、メタン スルホ-ル基、エタンスルホ-ル基、フルォロ基、クロ口基、または、ブロモ基を示し；
Rc5は、水素原子を示し；
Rc6は、式一 CORc8 [式中、 Rc8は、 C— Cアルコキシ基、または、ハロゲノ C— C
3 6 3 5 アルコキシ基（当該ハロゲノ C -Cアルコキシ基は、 1乃至 5個のフルォロもしくはクロ 口基で置換された c Cアルコキシ基を示す)を示す。 ]を有する基を示し；
3 5
Rc7は、式— WRc^ZcRc11を有する基
[式中、 Rc1Qは、メチル基、ェチル基またはシクロプロピル基を示し、
Rc11は、 C— Cアルキル基、置換 C Cアルキル基（当該置換基は、置換基群 α
1 4 1 4
cより選択される 1個の基である）、シクロプロピル—(C -Cアルキル)基、 C -Cシク
1 2 3 4 口アルキル基、または、 C Cアルケニル基を示し、
2 4
Zcは、式一 CO 、 一CS—もしくは一 SO—を有する基を示す。 ]を示し；
2
Ycは、フエ二ル基、置換フエニル基（当該置換基は、置換基群 j8 cより選択される 1 個の基である）、ピリジル基、または、置換ピリジル基（当該置換基は、置換基群 βは り選択される 1個の基である）を示し；
置換基群 a cは、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基、フルォロメトキシ基、クロ口 メトキシ基、ジフルォロメトキシ基、トリフルォロメトキシ基、ペンタフルォロエトキシ基、 ベンジルォキシ基、フエニルォキシ基、アミノ基、メチルァミノ基、ェチルァミノ基、ジメ チルァミノ基、ジェチルァミノ基、ジメチルァミノカルボ-ル基、ジェチルァミノカルボ -ル基、フルォロ基、および、クロ口基からなる群を示し；
置換基群 j8 cは、 C Cアルキル基、ハロゲノ C Cアルキル基（当該ハロゲノ C
1 4 1 4 1
—Cアルキル基は、 1乃至 5個のフルォロ、クロ口もしくはブロモ基で置換された C
4 1
Cアルキル基を示す）、 C—Cアルコキシ基、（C—Cアルコキシ)カルボ-ル基、シ
4 1 4 1 4
ァノ基、ニトロ基、フルォロ基、クロ口基、および、ブロモ基からなる群を示す。 ] で表される化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステル。
[0021] 一般式 (Ic)の各置換基の定義における「C Cアルキル基」は、 1乃至 3個の炭素
1 3
原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基であり、例えば、メチル基、ェチル基、 1 プロピル基、又は、 2—プロピル基であり得、好適には、メチル基またはェチル基で ある。
[0022] 一般式（Ic)の各置換基の定義における「C—Cアルコキシ基」は、 C—Cアルキ
3 6 3 6 ル基で置換されたヒドロキシル基であり、例えば、 1—プロポキシ基、 2—プロポキシ基 、 1 ブトキシ基、 2—ブトキシ基、 2—メチルー 1 プロポキシ基、 2—メチルー 2—プ 口ポキシ基、 1 ペンチルォキシ基、 2 ペンチルォキシ基、 3 ペンチルォキシ基、 2—メチルー 2 ブトキシ基、 3—メチルー 2 ブトキシ基、 1一へキシルォキシ基、 2 一へキシルォキシ基、 3 へキシルォキシ基、 2—メチルー 1 ペンチルォキシ基、 3 ーメチルー 1 ペンチルォキシ基、 2—ェチルー 1 ブトキシ基、 2,2—ジメチルー 1 ブトキシ基、または、 2,3 ジメチルー 1 ブトキシ基であり得、好適には、 2 プロ ポキシ基または 2—メチルー 2—プロポキシ基である。
[0023] 一般式（Ic)の各置換基の定義における「ノヽロゲノ C Cアルコキシ基」は、 1乃至 5
3 5
個のフルォロもしくはクロ口基で置換された C -Cアルコキシ基であり、例えば、 3—
3 5
フルォロプロポキシ基、 3—クロ口プロポキシ基、 4 フルォロブトキシ基、または、 5— フルォロペンチルォキシ基であり得る。
[0024] 一般式 (Ic)の各置換基の定義における「C Cアルキル基」は、 1乃至 4個の炭素
1 4
原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基であり、例えば、メチル基、ェチル基、 1 プロピル基、 2—プロピル基、 1 ブチル基、 2—ブチル基、 2—メチルー 1 プロピ ル基、または、 2—メチルー 2—プロピル基であり得、好適には、メチル基またはェチ ル基であり、最も好適には、メチル基である。
一般式（Ic)の各置換基の定義における「シクロプロピル (C Cアルキル)基」は
1 2
、例えば、シクロプロピルメチル基またはシクロプロピルェチル基であり得、好適には 、シクロプロピルメチル基である。
[0025] 一般式 (Ic)の各置換基の定義における「C—Cシクロアルキル基」は、例えば、シ
3 4
クロプロピル基またはシクロブチル基であり得、好適には、シクロプロピル基である。 一般式 (Ic)の各置換基の定義における「C—Cアルケニル基」は、 1乃至 2個の炭
2 4
素 炭素二重結合および 2乃至 4個の炭素原子を有するアルケニル基であり、例え ば、ビュル基、 2—プロべ-ル基、 2 ブテュル基、 1,3 ブタジエン 1ーィル基、ま たは、 2—メチルー 2—プロべ-ル基であり得、好適には、ビニル基、 2—プロべ-ル 基または 2—ブテニル基である。
[0026] 一般式（Ic)の各置換基の定義における「ノヽロゲノ C Cアルキル基」は、 1乃至 5
1 4
個のフルォロ、クロ口もしくはブロモ基で置換された上記 C Cアルキル基であり、例
1 4
えば、フルォロメチル基、ジフルォロメチル基、ジクロロメチル基、ジブロモメチル基、 トリフルォロメチル基、トリクロロメチル基、 2—フルォロェチル基、 2—ブロモェチル基 、 2—クロ口ェチル基、 2—ョードエチル基、 2, 2—ジフルォロェチル基、 2,2,2—トリフ ルォロェチル基、トリクロ口ェチル基、ペンタフルォロェチル基、 3—フルォロプロピル 基、 3—クロ口プロピル基、または、 4 フルォロブチル基であり得、好適には、フルォ ロメチル基、クロロメチル基、ジフルォロメチル基、トリフルォロメチル基、または、ペン タフルォロェチル基であり、最も好適には、トリフルォロメチル基である。
[0027] 一般式 (Ic)の各置換基の定義における「C -Cアルコキシ基」は、上記 C -Cァ
1 4 1 4 ルキル基で置換されたヒドロキシル基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、 1ープ 口ポキシ基、 2—プロポキシ基、 1 ブトキシ基、 2—ブトキシ基、 2—メチルー 1 プロ ポキシ基、または、 2—メチルー 2—プロポキシ基であり得、好適には、メトキシ基また はエトキシ基であり、最も好適には、メトキシ基である。
[0028] 一般式（Ic)の各置換基の定義における「(C Cアルコキシ)カルボ-ル基」は、上
1 4
記 C Cアルコキシ基で置換されたカルボ-ル基（一 CO ）であり、例えば、メトキ
1 4
シカルボニル基、エトキシカルボ-ル基、 1 プロポキシカルボ-ル基、 2—プロポキ シカルボニル基、 1 ブトキシカルボ-ル基、 2—ブトキシカルボ-ル基、 2—メチル 1 プロポキシカルボ-ル基、または、 2—メチルー 2—プロポキシカルボ-ル基で あり得、好適には、メトキシカルボ-ル基またはエトキシカルボ-ル基であり、最も好 適には、メトキシカルボ-ル基である。
[0029] 一般式 (Ic)で表される化合物は、 PCT/JP2005/009142明細書に記載された下記の Ac法又は Be法に従って製造することができる。
[0030] [化 4]
Figure imgf000015_0001
(lc)
[化 5] B e法
Figure imgf000016_0001
上記 Ac法又は Be法の化合物の構造式にお!/、て、
Figure imgf000016_0002
Rc7、および、 Ycは、上記のものと同意義を示し、 Rcaは、 C— Cアルキル基を示し、
1 6
Xcaは、クロ口基、ブロモ基またはョード基を示す。
下記 Ac法又は Be法の反応において、反応基質となる化合物が、アミノ基、水酸基 またはカルボキシル基等の目的の反応を阻害する基を有する場合、必要に応じて適 宜、それらの基への保護基の導入を行ってもよぐまた、必要に応じて適宜、導入し た保護基の除去を行なってもよい（例えば、 T. H. Greene, P. G. Wuts, Protective Gr oups in Organic Synthesis. Third Edition, 1999年， John Wiley & Sons, Inc.等)。 (Ac法）
Ac法は、化合物（Ic)を製造する方法である。
(Ac— 1工程）
Ac— 1工程は、公知である力または公知の化合物から容易に得られる化合物（lc) を酸存在下にて亜硝酸塩と反応させて得られるジァゾ二ゥム塩を、還元剤で還元し て、化合物（2c)を製造する工程である。
使用される亜硝酸塩は、例えば、アルカリ金属亜硝酸塩であり得、好適には、亜硝 酸ナトリウムである。
使用される酸は、例えば、無機酸であり得、好適には、塩酸である。
使用される還元剤は、例えば、金属塩化物であり得、好適には、塩化スズ (Π)であ る。
使用される溶媒は、好適には、有機酸類、水またはそれらの混合物であり、より好適 には、水である。
反応温度は、好適には、— 30乃至 30°Cである。
反応時間は、好適には、 30分間乃至 3時間である。
(Ac— 2工程）
Ac— 2工程は、
(Ac— 2a工程) Ac— 1工程で得られる化合物（2c)を、公知であるかまたは公知の化 合物から容易に得られる化合物（3c)と反応させて、化合物 (4c)を製造する工程であ る。
また、 Ac— 2工程は、
(Ac— 2b工程）： Ac— 1工程で得られる化合物（2c)を公知であるかまたは公知の化 合物から容易に得られる式 Rc5CH2COCOOHを有する化合物と反応させる工程;お よび、
(Ac— 2c工程）：引き続いて、 Ac— 2b工程で得られる化合物を酸存在下にて、式 Rc aOHを有する化合物と反応させ、化合物 (4c)を製造する工程によっても行うことがで きる。
Ac— 2a工程および Ac— 2b工程において、使用される溶媒は、好適には、芳香族 炭化水素類であり、より好適には、ベンゼンまたはトルエンである。
反応温度は、好適には、 50乃至 100°Cである。
反応時間は、好適には、 30分間乃至 3時間である。
Ac— 2c工程において、使用される酸は、例えば、無機酸であり得、好適には、塩 酸または硫酸である。
使用される溶媒は、好適には、式 RcaOHを有するアルコールである。
反応温度は、好適には、 50乃至 100°Cである。
反応時間は、好適には、 30分間乃至 3時間である。
(Ac— 3工程）
Ac— 3工程は、 Ac— 2工程で得られる化合物 (4c)を酸存在下にて反応させて、化 合物（5c)を製造する工程である。
使用される酸は、例えば、無機酸であり得、好適には、硫酸またはポリリン酸である 使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類またはこれ らの混合物であり、より好適には、トルエンまたはキシレンである。
反応温度は、好適には、 70乃至 150°Cである。
反応時間は、好適には、 12時間乃至 48時間である。
(Ac— 4工程）
Ac— 4工程は、 Ac— 3工程で得られる化合物（5c)を塩基存在下にて、式 (Rc8CO
2
)0もしくは Rc8COClを有する化合物と反応させて、化合物（6c)を製造する工程であ る。
使用される塩基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、有機アミンまたはこれらの混合 物であり得、好適には、トリェチルァミン、 4— (Ν,Ν—ジメチルァミノ）ピリジンまたはこ れらの混合物である。
使用される溶媒は、好適には、ハロゲンィ匕炭化水素類またはエーテル類であり、よ り好適には、メチレンクロリドである。
反応温度は、好適には、 0乃至 50°Cである。
反応時間は、好適には、 30分間乃至 15時間である。 (Ac— 5工程）
Ac— 5工程は、 Ac— 4工程で得られる化合物（6c)を還元して、化合物（7c)を製造 する工程である。
使用される還元剤は、例えば、水素化有機アルミニウム化合物であり得、好適には 、ジ (イソブチル)アルミニウムヒドリドである。
使用される溶媒は、好適には、芳香族炭化水素類またはエーテル類であり、より好 適には、トルエン、ジェチルエーテルまたはテトラヒドロフランである。
反応温度は、好適には、— 70乃至 30°Cである。
反応時間は、好適には、 30分間乃至 3時間である。
(Ac— 6工程）
Ac— 6工程は、 Ac— 5工程で得られる化合物（7c)をハロゲン化試薬と反応させて 、化合物（8c)を製造する工程である。
使用されるハロゲンィ匕試薬は、例えば、四塩ィ匕炭素もしくは四臭化炭素とトリフエ- ルホスフィンの組み合わせであり得、好適には、四臭化炭素とトリフ -ルホスフィン の組み合わせである。
使用される溶媒は、好適には、エーテル類であり、より好適には、テトラヒドロフラン である。
反応温度は、好適には、— 20乃至 40°Cである。
反応時間は、好適には、 10分間乃至 3時間である。
(Ac— 7工程）
Ac— 7工程は、 Ac— 6工程で得られる化合物（8c)を塩基存在下にて、公知である か、公知の化合物から容易に得られる化合物（9c)と反応させて、化合物 (Ic)を製造 する工程である。
使用される塩基は、例えば、アルカリ金属炭酸塩またはアルカリ金属炭酸水素塩で あり得、好適には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムである。
使用される溶媒は、好適には、アミド類であり、より好適には、ジメチルホルムアミド またはジメチルァセトアミドである。
反応温度は、好適には、 20乃至 60°Cである。 反応時間は、好適には、 30分間乃至 15時間である。
(Be法）
Be法は、化合物（Ic)を製造する方法である。
(Be— 1工程）
Be— 1工程は、公知である力または公知の化合物力も容易に得られる化合物（10c )を触媒存在下にて水素添加反応に付し、化合物（1 lc)を製造する工程である。 使用される触媒は、好適には、ノラジウム—炭素または水酸化パラジウム—炭素で ある。
本工程は、通常、常圧乃至 10000hPa、好適には、常圧乃至 5000hPaの水素雰囲気 下で行われる。
使用される溶媒は、好適には、アルコール類であり、より好適には、メタノールまた はエタノールである。
反応温度は、好適には、 20乃至 50°Cである。
反応時間は、好適には、 30分間乃至 3時間である。
(Be— 2工程）
Be— 2工程は、 Be— 1工程で得られる化合物（11c)をァセチルイ匕することにより、 化合物（12c)を製造する工程である。
使用されるァセチルイ匕試薬は、例えば、無水酢酸またはァセチルクロリドであり得、 好適には、無水酢酸である。
本工程において、必要に応じて適宜、塩基を使用してもよい。使用される塩基は、 好適には、ピリジンである。
使用される溶媒は、好適には、アルコール類であり、より好適には、メタノールまた はアルコールである。
反応温度は、好適には、 20乃至 70°Cである。
反応時間は、好適には、 30分間乃至 3時間である。
(Be - 3工程）
Be— 3工程は、 Be— 2工程で得られる化合物（ 12c)を金属試薬で処理することによ り、化合物（13c)を製造する工程である。 使用される金属試薬は、好適には、三塩ィ匕チタンと亜鉛の組み合わせ、または、四 塩ィ匕チタンと亜鉛の組み合わせである。
使用される溶媒は、好適には、エーテル類であり、より好適には、テトラヒドロフラン である。
反応温度は、好適には、 50乃至 80°Cである。
反応時間は、好適には、 30分間乃至 3時間である。
(Be— 4工程）
Be— 4工程は、 Be— 3工程で得られる化合物（13c)を用いて化合物（14c)を製造 する工程である。
Be— 4工程は、 Ac— 4工程と同様の方法に従って行うことができる。
(Be - 5工程）
Be— 5工程は、 Be— 4工程で得られる化合物（14c)をハロゲン化試薬と反応させて 、化合物（15c)を製造する工程である。
使用されるハロゲンィ匕試薬は、例えば、 N—ハロゲノスクシンイミドであり得、好適に は、 N—ブロモスクシンイミドである。
本工程において、必要に応じて適宜、有機過酸化物を使用してもよい。使用される 有機過酸化物は、好適には、過酸ィ匕ベンゾィルである。
本工程の反応は、好適には、遮光下にて行われる。
使用される溶媒は、好適には、ハロゲンィ匕炭化水素類であり、より好適には、四塩 化炭素である。
反応温度は、好適には、 20乃至 90°Cである。
反応時間は、好適には、 30分間乃至 3時間である。
(Be - 6工程）
Be— 6工程は、 Be— 5工程で得られる化合物（15c)を塩基存在下にて、公知であ るか、公知の化合物から容易に得られる化合物（9c)と反応させて、化合物 (Ic)を製 造する工程である。
Be— 6工程は、 Ac— 7工程と同様の方法に従って行うことができる。
さらに、 LXRリガンドとして、 PCT/JP2005/011928明細書、特願 2005- 189264号明細 書に開示された下記の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステルを用い ることちでさる。
一般式 (Id)
[化 6]
Figure imgf000022_0001
[式中、 Rd1は、式一 CORd9 [式中、 Rd9は、 C— Cアルコキシ基またはハロゲノ C
1 6 1
-Cアルコキシ基（当該ハロゲノ C Cアルコキシ基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で
4 1 4
置換された C Cアルコキシ基を示す)を示す。 ]を有する基を示し；
1 4
Rd2は、水素原子、トリフルォロメチル基、 2,2,2—トリフルォロェチル基、ペンタフル ォロェチル基、ヒドロキシル基、フルォロ基、または、クロ口基を示し；
Rd3は、 C -Cアルキル基、ハロゲノ C -Cアルキル基（当該ハロゲノ C -Cアル
1 4 1 4 1 4 キル基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で置換された C Cアルキル基を示す）、 C C
1 4 3 5 シクロアルキル基、 C Cァルケ-ル基、 C Cアルコキシ基、フルォロ基、または
2 4 1 4
、クロ口基を示し；
Rd4および Rd5は、水素原子を示し；
Rd6および Rd7は、水素原子を示し；
Rd8は、式 Nd^cOzdRd11
[式中、 Rd1Qは、メチル基、ェチル基、 1—プロピル基、または、 2—プロピル基を示し
Rd11は、 C— Cアルキル基、置換 C— Cアルキル基（当該置換基は、置換基群 α
1 4 1 4
dより選択される 1個の基である）、（C—Cシクロアルキル)メチル基、 C—Cシクロア
3 4 3 4 ルキル基、または、ビニル基を示し、
Zdは、式 CO 、 一CS—もしくは so を有する基を示す。 ]を有する基を示
2
し； Xd1は、単結合を示し；
Ydは、フエニル基、置換フエニル基（当該置換基は、置換基群 β dより選択される 1 個の基である）、または、ピリジル基を示し；
置換基群 a dは、メトキシ基、メチルチオ基、メチルァミノ基、および、ジメチルァミノ 基からなる群を示し；
置換基群 β dは、メトキシ基、メチルァミノ基、ジメチルァミノ基、フルォロ基、および 、クロ口基からなる群を示す。 ]
で表される化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステル。
[0035] 一般式 (Id)の各置換基の定義における「C Cアルコキシ基」は、上記と同様の C
1 6 1
— Cアルキル基で置換されたヒドロキシル基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、
6
1—プロポキシ基、 2—プロポキシ基、 1—ブトキシ基、 2—ブトキシ基、 2—メチル 1 プロポキシ基、 2—メチルー 2—プロポキシ基、 1 ペンチルォキシ基、 2—ペンチ ルォキシ基、 3 ペンチルォキシ基、 2—メチルー 2 ブトキシ基、 3—メチルー 2 ブ トキシ基、 2—メチルー 2—ブトキシ基、 1一へキシルォキシ基、 2—へキシルォキシ基 、 3 へキシルォキシ基、 2—メチルー 1 ペンチルォキシ基、 3—メチルー 3 ペン チルォキシ基、 2 ェチルー 1 ブトキシ基、または、 2,3 ジメチルー 1 ブトキシ基 であり得、好適には、 C -Cアルコキシ基であり、より好適には、 C -Cアルコキシ基
2 6 3 6
であり、さらに好適には、 C— Cアルコキシ基（特に、 2—プロポキシ基、 2—メチルー
3 5
2—プロポキシ基または 2—メチルー 2—ブトキシ基)であり、最も好適には、 2—メチ ルー 2—プロポキシ基である。
[0036] 一般式（Id)の各置換基の定義における「ノヽロゲノ C Cアルコキシ基」は、 1乃至 5
1 4
個の上記と同様のハロゲノ基で置換された C Cアルコキシ基であり、例えば、フル
1 4
ォロメトキシ基、ジフルォロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、ジブロモメトキシ基、トリフル ォロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、 2—フルォロエトキシ基、 2—ブロモエトキシ基、 2 クロ口エトキシ基、 2—ョードエトキシ基、 2, 2—ジフルォロエトキシ基、 2, 2,2—トリフ ルォロエトキシ基、 2,2,2—トリクロ口エトキシ基、ペンタフルォロエトキシ基、 3,3,3—ト リフルオロー 1 プロポキシ基、 1,1,1 トリフルオロー 2—プロポキシ基、 1, 1,1 トリ クロロー 2 プロポキシ基、 4,4,4 トリフルオロー 1 ブトキシ基、 4,4,4 トリフルォ 口— 2—ブトキシ基、 2—トリフルォロメチル— 1—プロポキシ基、または、 2—トリフル ォロメチルー 2—プロポキシ基であり得、好適には、ハロゲノ C -Cアルコキシ基（当
3 4
該ハロゲノ C -Cアルコキシ基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で置換された C -Cアル
3 4 3 4 コキシ基を示す)であり、より好適には、 1,1, 1—トリフルオロー 2—プロポキシ基また は 2—トリフルォロメチルー 2—プロポキシ基である。
[0037] 一般式 (Id)の各置換基の定義における「C Cアルキル基」は、 1乃至 4個の炭素
1 4
原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基であり、例えば、メチル基、ェチル基、 1 プロピル基、 2—プロピル基、 1 ブチル基、 2—ブチル基、 2—メチルー 1 プロピ ル基、または、 2—メチルー 2—プロピル基であり得、好適には、 C -Cアルキル基（
1 3
特に、メチル基、ェチル基またはプロピル基)であり、より好適には、メチル基またはェ チル基であり、最も好適には、メチル基である。
[0038] 一般式（Id)の各置換基の定義における「ノヽロゲノ C Cアルキル基」は、 1乃至 5
1 4
個の上記と同様のハロゲノ基で置換された上記 C Cアルキル基であり、例えば、フ
1 4
ルォロメチル基、ジフルォロメチル基、ジクロロメチル基、ジブロモメチル基、トリフル ォロメチル基、トリクロロメチル基、 2—フルォロェチル基、 2—ブロモェチル基、 2—ク ロロェチル基、 2—ョードエチル基、 2, 2—ジフルォロェチル基、 2,2,2—トリフルォロ ェチル基、トリクロ口ェチル基、ペンタフルォロェチル基、 3—フルォロプロピル基、 3 クロ口プロピル基、 3, 3, 3—トリフルォロプロピル基、 4 フルォロブチル基、または 、 4,4,4 トリフルォロブチル基であり得、好適には、ハロゲノ C -Cアルキル基（当
1 4
該ハロゲノ C Cアルキル基は、 1乃至 5個のフルォロ、クロ口もしくはブロモ基で置
1 4
換された C— Cアルキル基を示す)であり、より好適には、トリフルォロメチル基、 2,2,
1 4
2—トリフルォロェチル基、または、ペンタフルォロェチル基であり、最も好適には、ト リフルォロメチル基である。
[0039] 一般式 (Id)の各置換基の定義における「C -Cシクロアルキル基」は、 3乃至 5個
3 5
の炭素原子を有する環状アルキル基であり、例えば、シクロプロピル基、シクロプチ ル基、または、シクロペンチル基であり得、好適には、 c - cシクロアルキル基であり
3 4
、最も好適には、シクロプロピル基である。
一般式 (Id)の各置換基の定義における「C Cアルケニル基」は、 1乃至 2個の炭 素 炭素二重結合および 2乃至 4個の炭素原子を有するアルケニル基であり、例え ば、ビュル基、 2—プロべ-ル基、 2 ブテュル基、 1,3 ブタジエン 1ーィル基、ま たは、 2—メチルー 2—プロべ-ル基であり得、好適には、 C—Cアルケニル基であり
2 3
、最も好適には、ビュル基である。
[0040] 一般式 (Id)の各置換基の定義における「C Cアルコキシ基」は、 1個の上記 C
1 4 1
Cアルキル基で置換されたヒドロキシル基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、 1
4
—プロポキシ基、 2—プロポキシ基、 1—ブトキシ基、 2—ブトキシ基、 2—メチル 1— プロポキシ基、または、 2—メチルー 2—プロポキシ基であり得、好適には、 C—Cァ
1 3 ルコキシ基 (特に、メトキシ基、エトキシ基またはプロポキシ基)であり、より好適には、 メトキシ基またはエトキシ基であり、最も好適には、メトキシ基である。
一般式 (Id)の各置換基の定義における「C— Cシクロアルキル基」、ならびに、各
3 4
置換基における C Cシクロアルキル部分は、 3乃至 4個の炭素原子を有する環状
3 4
アルキル基であり、例えば、シクロプロピル基またはシクロブチル基であり得、最も好 適には、シクロプロピル基である。
[0041] 一般式（Id)で表される化合物は、 PCT/JP2005/011928明細書、特願 2005-189264 号明細書に記載された下記の Ad法又は Bd法に従って製造することができる。
[化 7]

Figure imgf000026_0001
Figure imgf000026_0002
Figure imgf000026_0003
上記 Ad法または Bd法の化合物の構造式において、 Rd^ Rd2、 Rd3、 Rd4、 Rd5、 Rd6 、
Figure imgf000027_0001
および、 Ydは、上記のものと同意義を示し、 Rdaは、水素原子また はじ - Cアルキル基を示す。
1 6
[0042] 下記 Ad法又は Bd法の反応にぉ 、て、反応基質となる化合物が、アミノ基、水酸基 またはカルボキシル基等の目的の反応を阻害する基を有する場合、必要に応じて適 宜、それらの基への保護基の導入を行ってもよぐまた、必要に応じて適宜、導入し た保護基の除去を行なってもよい（例えば、 T. H. Greene, P. G. Wuts, Protective Gr oups in Organic Synthesis. Third Edition, 1999年, John Wiley & Sons, Inc.等)。
[0043] (Ad法）
Ad法は、式（Id)において、 Rd6および Rd7が水素原子であり、 Xd1が単結合である化 合物 (Id-a)を製造する方法である。
(Ad— 1工程）
Ad— 1工程は、公知であるかまたは公知の化合物力 容易に得られる化合物（Id) をハロゲン化剤でハロゲンィ匕して、化合物（2d)を製造する工程である。
使用されるハロゲン化剤は、例えば、 N—ハロゲノスクシンイミドであり、好適には、 N—ブロモスクシンイミドである。 Ad— 1工程は、必要に応じて、ァゾイソブチ口-トリ ルのようなラジカル反応開始試薬 (好適には、ァゾイソプチ口-トリル)の存在下にて 行うことができる。
使用される溶媒は、好適には、芳香族炭化水素類またはハロゲンィ匕炭化水素類で あり、より好適には、ベンゼンまたは四塩ィ匕炭素である。
反応温度は、好適には、 50乃至 150°Cである。
反応時間は、好適には、 1時間乃至 9時間である。
(Ad— 2工程）
Ad— 2工程は、 Ad— 1工程で得られる化合物（2d)を、塩基存在下にて化合物（3d )と反応させて、化合物 (Id-a)を製造する工程である。化合物（3d)は、公知であるか 、または、公知の化合物から容易に得られる。
使用される塩基は、例えば、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩または アルカリ金属水素化物であり、好適には、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムである。 使用される溶媒は、好適には、アミド類であり、より好適には、ジメチルホルムアミド である。
反応温度は、好適には、 0乃至 50°Cである。
反応時間は、好適には、 1時間乃至 24時間である。
(Bd法）
Bd法は、式（Id)において、 Rd1がー CORd9であり、 Rd6および Rd7が水素原子であり 、 Xd1が単結合である化合物（Id-b)を製造する方法である。
(Bd—l工程）
Bd— 1工程は、 Ad法等で得られる化合物 (4d)を酸で処理して、化合物（5d)を製 造する工程である。
使用される酸は、例えば、トリフルォロ酢酸または塩酸であり、好適には、トリフルォ 口酢酸である。
使用される溶媒は、好適には、ハロゲンィ匕炭化水素類であり、より好適には、塩化メ チレンである。
反応温度は、好適には、 20乃至 60°Cである。
反応時間は、好適には、 3時間乃至 24時間である。
(Bd—2工程）
Bd— 2工程は、 Bd—l工程で得られる化合物（5d)を、縮合剤の存在下にて公知で ある力または公知の化合物力も容易に得られる化合物（6d)と反応させて、化合物（Id -b)を製造する工程である。
使用 れる縮合剤 ίま、 R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, bee ond Edition, 1999年， John Wiley & Sons, Inc.等に記載された縮合剤であり得る。使 用される縮合剤は、例えば、
(i)ジェチルホスホリルシア-ド、ジフエ-ルホスホリルアジドのような燐酸エステル類 と下記塩基の組合わせ；
(ii) 1,3—ジシクロへキシルカルボジイミド、 1,3—ジイソプロピルカルボジイミド、 1— ェチル— 3— (3—ジメチルァミノプロピル)カルボジイミド (WSC)のようなカルボジイミ ド類；上記カルポジイミド類と下記塩基の組合わせ；上記カルポジイミド類と N—ヒドロ キシスクシンイミド、 1—ヒドロキシベンゾトリァゾール、 N ヒドロキシ一 5 ノルボルネ ン 2, 3 ジカルボキシイミドのような N ヒドロキシ化合物の組合わせ；
(iii) 2,2'—ジピリジル ジスルフイド、 2,2'—ジベンゾチアゾリル ジスルフイドのような ジスルフイド類とトリフエ-ルホスフィン、トリブチルホスフィンのようなホスフィン類の組 合わせ；
(iv) 2—クロ口一 1—メチルピリジ-ゥム ョージド、 2—ブロモ 1—ェチルピリジ-ゥ ム クロリドのような 2—ハロゲノー 1 低級アルキルピリジ-ゥム ハライド類と下記塩 基の組合わせ;または、
(V) 1, 1' ォキザリルジイミダゾール、 Ν,Ν'—カルボ-ルジイミダゾールのようなイミ ダゾール類；または、
(vi) p—トルエンスルホ-ルクロリド、 2,4,6 トリメチルスルホ -ルクロリド、 2,4,6 トリ イソプロピルスルホニルクロリドのようなスルホニルクロリド類と下記塩基の組合わせで あり得、好適には、カルポジイミド類と塩基の組合わせ、 2—ハロゲノー 1 低級アル キルピリジニゥム ハライド類と塩基の組合わせ、または、スルホニルクロリド類と塩基 の組合わせであり得、より好適には、 1ーェチルー 3— (3 ジメチルァミノプロピル)力 ルボジイミドと塩基の組合わせ、 2—クロロー 1 メチルピリジ-ゥム ョージドと塩基の 組合わせ、または、 2,4,6 トリイソプロピルスルホニルクロリドと塩基の組合わせであ る。
上記縮合剤と組合わせて使用される塩基は、例えば、トリェチルァミン、ジイソプロ ピル工チルァミン、ピリジン、 4— (Ν,Ν ジメチルァミノ)ピリジン、または、これらの混 合物であり、好適には、トリェチルァミン、 4— (Ν,Ν ジメチルァミノ)ピリジン、または 、これらの混合物である。
使用される溶媒は、好適には、ハロゲンィ匕炭化水素類であり、より好適には、塩化メ チレンである。
反応温度は、好適には、 20乃至 60°Cである。
反応時間は、好適には、 3時間乃至 24時間である。
また Bd— 2工程は、化合物（5d)を溶媒 (塩化メチレン等）中で、ォキサリルクロリド、 チォユルクロリド等により酸クロリドへ変換した後、塩基 (例えば、トリェチルァミン等） の存在下にて化合物（6d)もしくはアルカリ金属アルコキシドと反応させることによって 行うことちでさる。
さらに、 LXRリガンドとして、特願 2005-110908号明細書に開示された下記の化合物 又はその薬理上許容される塩若しくはエステルを用いることもできる。
一般式 (Ie)
[化 9]
[ アル
Figure imgf000030_0001
キル基、トリフルォロメチル基、 2,2,2—トリフルォロェチル基、ペンタフルォロェチル 基、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基、フルォロ基、クロ口基、または、ブロモ基 を示し；
Re5は、水素原子を示し；
Re6は、式一 CORe8 [式中、 Re8は、 C — Cアルコキシ基、または、ハロゲノ C— C
1 6 1 4 アルコキシ基（当該ハロゲノ C - Cアルコキシ基は、 1乃至 5個のフルォロもしくはクロ
1 4
口基で置換された C Cアルコキシ基を示す)を示す。 ]を有する基を示し；
1 4
Re7は、式 Xe2Re1Q
[式中、 Re1Qは、式一 CORe11 (式中、 Re11は、ヒドロキシル基、メトキシ基、または、エト キシ基を示す)を有する基、または、
式— SO Re12 (式中、 Re12は、メチル基またはェチル基を示す)を有する基を示し、
2
Xe2は、単結合、メチレン基、または、置換メチレン基（当該置換基は、 2個のフルォ 口基であり、当該 2個の置換基が一緒となってエチレン基を形成してもよい）を示す。 ] を有する基を示し；
Ye1は、フ -ル基を示し；
Ye2は、フエニル基、置換フエニル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 a eより選択される 1乃至 2個の基である）、チェニル基、チアゾリル基、ピリジル基、ま たは、置換チェニル基、置換チアゾリル基もしくは置換ピリジル基（当該置換基は、同 一または異なり、置換基群 a eより選択される 1乃至 2個の基である）を示し；
置換基群 a eは、 C— Cアルキル基、トリフルォロメチル基、 2,2,2—トリフルォロェ
1 4
チル基、ペンタフルォロェチル基、 C—Cァルケ-ル基、 C—Cアルキ-ル基、 C
2 4 2 4 3
—Cシクロアルキル基、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基、メタンスルホ-ル基、
4
エタンスルホ-ル基、アミノ基、メチルァミノ基、ェチルァミノ基、ジメチルァミノ基、ジ ェチルァミノ基、ホルミル基、メチルカルボ-ル基、ェチルカルボ-ル基、ニトロ基、フ ルォロ基、および、クロ口基からなる群を示す。 ]
で表される化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステル。
[0047] 一般式 (Ie)の各置換基の定義における「C Cアルキル基」は、 1乃至 3個の炭素
1 3
原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基であり、例えば、メチル基、ェチル基、 1 プロピル基、または、 2—プロピル基であり得、好適には、メチル基またはェチル基 であり、最も好適には、メチル基である。
[0048] 一般式 (Ie)の各置換基の定義における「C— Cアルコキシ基」は、上記と同様の C
1 6 1
— Cアルキル基で置換されたヒドロキシル基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、
6
1—プロポキシ基、 2—プロポキシ基、 1—ブトキシ基、 2—ブトキシ基、 2—メチル 1 プロポキシ基、 2—メチルー 2—プロポキシ基、 1 ペンチルォキシ基、 2—ペンチ ルォキシ基、 3 ペンチルォキシ基、 2—メチルー 2 ブトキシ基、 3—メチルー 2 ブ トキシ基、 2—メチルー 2—ブトキシ基、 1一へキシルォキシ基、 2—へキシルォキシ基 、 3 へキシルォキシ基、 2—メチルー 1 ペンチルォキシ基、 3—メチルー 3 ペン チルォキシ基、 2 ェチルー 1 ブトキシ基、または、 2,3 ジメチルー 1 ブトキシ基 であり得、好適には、 C—Cアルコキシ基であり、より好適には、 C—Cアルコキシ基
2 6 3 6
であり、さらに好適には、 C— Cアルコキシ基（特に、 2—プロポキシ基、 2—メチルー
3 5
2—プロポキシ基または 2—メチルー 2—ブトキシ基)であり、最も好適には、 2—メチ ルー 2—プロポキシ基である。
[0049] 一般式（Ie)の各置換基の定義における「ノヽロゲノ C Cアルコキシ基」は、 1乃至 5
1 4
個のフルォロもしくはクロ口基で置換された上記と同様の C Cアルコキシ基であり、
1 4
例えば、フルォロメトキシ基、ジフルォロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、ジブロモメトキ シ基、トリフルォロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、 2—フルォロエトキシ基、 2—ブロモ エトキシ基、 2—クロ口エトキシ基、 2—ョードエトキシ基、 2,2—ジフルォロエトキシ基、 2,2,2—トリフルォロエトキシ基、 2,2,2—トリクロ口エトキシ基、ペンタフルォロエトキシ 基、 3, 3, 3 トリフルオロー 1 プロポキシ基、 1,1, 1 トリフルオロー 2 プロポキシ基 、 1,1,1 トリクロ口 2 プロポキシ基、 4,4,4 トリフルォロ 1—ブトキシ基、 4,4,4 —トリフルォロ— 2—ブトキシ基、 2—トリフルォロメチル— 1—プロポキシ基、 2—トリフ ルォロメチル— 2—プロポキシ基であり得、好適には、 2,2,2—トリクロ口エトキシ基、 1 , 1,1 -トリフルォロ 2—プロポキシ基または 2—トリフルォロメチルー 2—プロポキシ 基である。
[0050] 一般式 (Ie)の各置換基の定義における「C Cアルキル基」は、 1乃至 4個の炭素
1 4
原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基であり、例えば、メチル基、ェチル基、 1 プロピル基、 2—プロピル基、 1 ブチル基、 2—ブチル基、 2—メチルー 1 プロピ ル基、または、 2—メチルー 2—プロピル基であり得、好適には、 C -Cアルキル基で
1 3
あり、より好適には、メチル基またはェチル基であり、最も好適には、メチル基である。 一般式 (Ie)の各置換基の定義における「C -Cァルケ-ル基」は、 2乃至 4個の炭
2 4
素原子を有する直鎖または分枝鎖アルケニル基（1個以上の炭素 炭素二重結合を 有していてもよい）であり、例えば、ビュル基、 2—プロべ-ル基 (ァリル基）、または、 2—ブテュル基であり得、好適には、ビュル基または 2—プロべ-ル基である。
[0051] 一般式 (Ie)の各置換基の定義における「C Cアルキ-ル基」は、 2乃至 4個の炭
2 4
素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキニル基（1個以上の炭素 炭素三重結合を 有していてもよい）であり、例えば、ェチュル基、 2—プロピ-ル基、または、 2—ブチ ニル基であり得、好適には、ェチニル基または 2—プロピニル基である。
一般式 (Ie)の各置換基の定義における「C—Cシクロアルキル基」は、 3乃至 4個
3 4
の炭素原子を有する環状アルキル基であり、例えば、シクロプロピル基またはシクロ ブチル基であり得、最も好適には、シクロプロピル基である。
[0052] 一般式（Ie)で表される化合物は、 PCT/JP2005/009142明細書に記載された上記の Ac法又は Be法に従って製造することができる。ただし、 Ac— 7工程または Be— 6ェ 程にぉ 、ては、化合物（9c)の代わりに式 HO— Ye1— Ye2— Re7を有する化合物（9e) が使用される。
化合物（9e)は、下記 Ae法等に従って製造することもできる。
[化 10]
A e法
A e- 1工程
ReaO— Ye1-Xea »- ReaO— Ye1— B(OReb)2
(1e) (Re O)2B— B(OReb)2 (3e)
(2e)
A e— 2工程 Ae_ 3工程
>- ReaO— Ye -Ye2-Re7 HO— Ye -Ye2 -Re7
Xea— Ye2— Re7 (5e) (9e)
(4e)
上記 Ae法の化合物の構造式において、 Re7、
Figure imgf000033_0001
および、 Ye2は、上記のものと同 意義を示し、 Reaは、ヒドロキシル基の保護基を示し、好適には、 C -Cアルキル基
1 6
およびフエ-ル基力 なる群より選択される 3個の基で置換されたシリル基 (特に、 ter t ブチルジメチルシリル基、 tert ブチルジフヱ-ルシリル基またはトリイロプロピル シリル基）、テトラヒドロフラ-ル基、テトラヒドロビラニル基、メトキシメチル基、または、 ァリル基であり、 Rebは、水素原子または C Cアルキル基を示し、 2個の Rebがー緒
1 6
となってエチレン基またはトリメチレン基（当該エチレン基またはトリメチレン基は、 1乃 至 4個のメチル基で置換されてもよい）を形成してもよぐ Xeaは、クロ口基、ブロモ基、 ョード基、または、トリフルォロメタンスルホ -ルォキシ基を示す。
(Ae法）
Ae法は、化合物（9e)を製造する方法である。
(Ae— 1工程）
Ae— 1工程は、公知である力または公知の化合物力 容易に得られる化合物（ le) を、パラジウム試薬および塩基の存在下にて、公知である力または公知の化合物か ら容易に得られる化合物（2e)と反応させて、化合物（3e)を製造する工程である。 使用されるパラジウム触媒は、好適には、 [1, 1 '―ビス (ジフエニルホスフイノ)フエロセ ン]ジクロロパラジウム (II) ジクロロメタン付加物である。また、必要に応じて適宜、トリ フエ-ルホスフィン、トリ一 o トリルホスフィン、トリス [2— (ジフエ-ルホスフイノ)ェチル ]ホスフィン、または、 1,2—ビス (ジフエ-ルホスフイノ)ェタンのようなリン配位子を使用 することができる。
使用される塩基は、例えば、酢酸アルカリ金属塩であり、好適には、酢酸カリウムで ある。
使用される溶媒は、好適には、エーテル類、スルホキシド類またはこれらの混合物 であり、より好適には、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメチルスルホキシド、または、 これらの混合物であり、さらに好適には、ジメチルスルホキシドまたはジォキサンであ る。
反応温度は、好適には、 50乃至 150°Cである。
反応時間は、好適には、 2時間乃至 12時間である。
(Ae— 2工程）
Ae— 2工程は、 Ae— 1工程で得られる化合物（3e)を、パラジウム触媒および塩基 の存在下にて、公知である力または公知の化合物力 容易に得られる化合物 (4e)と 反応させ、化合物（5e)を製造する工程である。
使用されるパラジウム触媒は、好適には、テトラキス (トリフエ-ルホスフィン)パラジゥ ム (0)、酢酸パラジウム (II)またはトリス (ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0)である。
Ae— 2工程において、必要に応じて適宜、リン配位子を使用してもよい。使用され るリン配位子は、好適には、トリフエ-ルホスフィン、トリ— o—トリルホスフィン、または 、 1,3—ビス (ジフエ-ルホスフイノ)プロパンである。
使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩であり、より好適には、炭酸ナト リウムまたは炭酸カリウムである。
使用される溶媒は、好適には、炭化水素類、アルコール類、アミド類、水、または、 これらの混合物であり、より好適には、トルエン、エタノール、ジメチルァセトアミド、水 、または、これらの混合物であり、最も好適には、トルエンとエタノールの混合物、また は、ジメチルァセトアミドと水の混合物である。
反応温度は、好適には、 50乃至 150°Cである。
反応時間は、好適には、 3時間乃至 24時間である。
(Ae— 3工程）
Ae— 3工程は、 Ae— 2工程で得られる化合物（5e)において、 Rea基の除去を行い 、化合物（9e)を製造する工程である。
Ae— 3工程は、 Rea基の種類に応じて常法（例えば、 T. H. Greene, P. G. Wuts, Pr otective Groups in Organic Synthesis. Third Edition, 1999年, John Wiley & Sons, In c.等に記載された方法）に従い行うことができる。
さらに、 LXRリガンドとして、特願 2004-311821号明細書及び特願 2005-187686号明 細書に開示された下記の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステルを用 いることちでさる。
(1)一般式 (If)
[化 11]
Figure imgf000035_0001
[式中、 Rl"は、式— COR!9 [式中、 R19は、 C— C アルキル基、 C— C アルコキシ
1 10 1 10
基、ハロゲノ C C アルコキシ基（当該ハロゲノ C C アルコキシ基は、 1乃至 7個
1 10 1 10
のハロゲノ基で置換された C C アルコキシ基を示す）、フエ-ルー (C C アルコ
1 10 1 10 キシ)基、 C— C アルキルアミノ基、または、ジ (C— C アルキル)アミノ基（当該アル
1 10 1 10
キル基は、同一または異なり、 2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一 緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子力 なる群より選択される 1乃至 3 個の原子を含有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル基を形成してもよ ヽ）を示す]を有 する基を示し；
R12は、水素原子、ハロゲノ C Cアルキル基（当該ハロゲノ C Cアルキル基は、
1 4 1 4
1乃至 5個のハロゲノ基で置換された C Cアルキル基を示す）、ヒドロキシル基、 C
1 4 1
— cアルコキシ基、アミノ基、 C— Cアルキルアミノ基、ジ (C— Cアルキル)アミノ基（
4 1 4 1 4
当該アルキル基は同一または異なる）、または、ハロゲノ基を示し；
R13は、水素原子、 C Cアルキル基、ハロゲノ C Cアルキル基（当該ハロゲノ C
1 6 1 6 1 Cアルキル基は、 1乃至 7個のハロゲノ基で置換された C Cアルキル基を示す）
6 1 6
、（C— Cアルコキシ)— (C— Cアルキル)基、（C— Cアルキルチオ)— (C— Cアル キル)基、（C—Cアルキルスルフィエル) (C -Cアルキル)基、（C—Cアルキルス
1 4 1 4 1 4 ルホ -ル) (c -cアルキル)基、（C—Cアルキルァミノ) (c -cアルキル)基、 [
1 4 1 4 1 4 ジ (C Cアルキル)ァミノ] (C Cアルキル)基（当該アルキル基は同一または異
1 4 1 4
なる）、 C -Cシクロアルキル基、 C—Cアルケニル基、 C—Cアルキニル基、ヒドロ
3 6 2 6 2 6
キシル基、 c -cアルコキシ基、ハロゲノ c -cアルコキシ基（当該ハロゲノ c -c
1 6 1 6 1 6 アルコキシ基は、 1乃至 7個のハロゲノ基で置換された C Cアルコキシ基を示す）、
1 6
c -cアルキルチオ基、 C—Cアルキルスルフィニル基、 C—Cアルキルスルホ二
1 6 1 6 1 6
ル基、アミノ基、 C -Cアルキルアミノ基、ジ (C -Cアルキル)アミノ基（当該アルキ
1 6 1 6
ル基は、同一または異なり、 2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒 となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子力 なる群より選択される 1乃至 3個 の原子を含有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい）、（C Cアル
1 6 コキシ)カルボニル基、シァノ基、ニトロ基、または、ハロゲノ基を示し；
R14および R15は、同一または異なり、水素原子、 C -Cアルキル基、ハロゲノ C -C
1 4 1 アルキル基（当該ハロゲノ C Cアルキル基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で置換され
4 1 4
たじ -cアルキル基を示す）、 c -cシクロアルキル基、ヒドロキシル基、 C—Cァ
1 4 3 6 1 4 ルコキシ基、ハロゲノ c -cアルコキシ基（当該ハロゲノ c -cアルコキシ基は、 1乃
1 4 1 4 至 5個のハロゲノ基で置換された C Cアルコキシ基を示す）、または、ハロゲノ基を
1 4
示し；
R16および R17は、同一または異なり、水素原子または C -Cアルキル基を示し；
1 3
Ri"は、式— ¾¾
[式中、 ま、式— CORi"1 [式中、 Ri 1は、ヒドロキシル基、 C— Cアルコキシ基、（C
1 6
— Cシクロアルキル)— (C— Cアルキル)ォキシ基、 C— Cシクロアルキルォキシ基
3 8 1 6 3 8
、アミノ基、 C— Cアルキルアミノ基、 [(C— Cシクロアルキル)— (C— Cアルキル)]
1 6 3 8 1 6 アミノ基、 c -cシクロアルキルアミノ基、ジ (c -cアルキル)アミノ基（当該アルキル
3 8 1 6
基は、同一または異なり、 2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒と なって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子力 なる群より選択される 1乃至 3個の 原子を含有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい）、ジ [(C— Cシク
3 8 口アルキル) (C -Cアルキル)]アミノ基、ジ (C -Cシクロアルキル)アミノ基、 N— [( C— Cシクロアルキル)— (C— Cアルキル)]— N— (C— Cアルキル)アミノ基、 N— (
3 8 1 6 1 6
C— Cシクロアルキル)— N— (C— Cアルキル)アミノ基、 N— [(C— Cシクロアルキ
3 8 1 6 3 8
ル)—(C -Cアルキル)]—N— (C -Cシクロアルキル)アミノ基、ヒドロキシルァミノ基
1 6 3 8
、または、ヒドロキシル (c -cアルキル)アミノ基を示す]を有する基、
1 6
式— SO Ri"2 [式中、 Ri 2は、 C— Cアルキル基、（C— Cシクロアルキル)— (C— C
2 1 6 3 8 1 アルキル)基、 c— Cシクロアルキル基、アミノ基、 C— Cアルキルアミノ基、 [(C— C
6 3 8 1 6 3 シクロアルキル)— (C— Cアルキル)]アミノ基、 C— Cシクロアルキルアミノ基、ジ (C
8 1 6 3 8 1 Cアルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なり、 2つの当該アルキル
6
基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子 力 なる群より選択される 1乃至 3個の原子を含有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル 基を形成してもよい）、ジ [(C -Cシクロアルキル) (C -Cアルキル)]アミノ基、ジ (C
3 8 1 6
— Cシクロアルキル)アミノ基、 N— [(C— Cシクロアルキル)一 (C— Cアルキル)]—
3 8 3 8 1 6
N— (C— Cアルキル)アミノ基、 N— (C— Cシクロアルキル)— N— (C— Cアルキル
1 6 3 8 1 6
)ァミノ基、または、 N-[(C— Cシクロアルキル)— (C— Cアルキル)]— N— (C— C
3 8 1 6 3 8 シクロアルキル)アミノ基を示す]を有する基、
式— NO^^CORl" [式中、 は、水素原子、 C— Cアルキル基、（C— Cシクロ
1 6 3 8 アルキル) (C -Cアルキル)基、または、 C -Cシクロアルキル基を示し、 Rl"は、
1 6 3 8
水素原子、 c -cアルキル基、（C—Cシクロアルキル) (c -cアルキル)基、また
1 6 3 8 1 6
は、 C Cシクロアルキル基を示す]を有する基、
3 8
式— N(Rl"3)SO R1 5 [式中、 Rl"3は、上記と同意義を示し、 R1 5は、 C— Cアルキル
2 1 6 基、（c -cシクロアルキル)—(c -cアルキル)基、または、 c -cシクロアルキル
3 8 1 6 3 8
基を示す]を有する基、または、テトラゾールー 5—ィル基を示し、
XI2は、単結合、 C— Cアルキレン基、または、置換 C— Cアルキレン基（当該置換
1 4 1 4
基は、同一または異なり、置換基群 γはり選択される 1乃至 2個の基であり、当該 2個 の置換基が一緒となってエチレン基もしくはトリメチレン基を形成してもよ 、）を示す] を有する基を示し；
Χί^は、式—ΝΗ—、—NRl"— (式中、 Rl"は、 C—Cアルキル基を示す）、 O—
1 4
、 一 S 、 一SO—、または、 so を有する基を示し； Yl"は、フエニル基、置換フエニル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 αはり選択される 1乃至 3個の基である）、 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基、または 、置換 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基 群 αはり選択される 1乃至 3個の基である）を示し；
Y1は、 6乃至 10員ァリール基、置換 6乃至 10員ァリール基（当該置換基は、同一ま たは異なり、置換基群 |8はり選択される 1乃至 3個の基である）、 9乃至 10員不飽和 環状炭化水素基 (ただし、 Υί"は、当該不飽和環状炭化水素基におけるベンゼン環 部分に結合する）、置換 9乃至 10員不飽和環状炭化水素基 (ただし、 Y11は、当該不 飽和環状炭化水素基におけるベンゼン環部分に結合し、当該置換基は、同一また は異なり、置換基群 )8はり選択される 1乃至 3個の基である）、 5乃至 10員芳香族へ テロシクリル基、または、置換 5乃至 10員芳香族へテロシクリル基（当該置換基は、同 一または異なり、置換基群 |8はり選択される 1乃至 3個の基である）、 9乃至 10員不飽 和へテロシクリル基 (ただし、 Yf^は、当該不飽和へテロシクリル基における芳香環部 分に結合する）、または、置換 9乃至 10員不飽和へテロシクリル基 (ただし、 Y11は、当 該不飽和へテロシクリル基における芳香環部分に結合し、当該置換基は、同一また は異なり、置換基群 ι8はり選択される 1乃至 3個の基である）を示し；
置換基群 a fは、 C Cアルキル基、ハロゲノ C Cアルキル基（当該ハロゲノ C
1 4 1 4 1 Cアルキル基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で置換された C Cアルキル基を示す）
4 1 4
、ヒドロキシル基、 C—Cアルコキシ基、および、ハロゲノ基力 なる群を示し；
1 4
置換基群 j8 fは、 C— Cアルキル基、ヒドロキシ (C Cアルキル)基、カルボキシ (C
1 6 1 6
-Cアルキル)基、（c -cアルコキシ)カルボ-ルー (C—Cアルキル)基、ハロゲノ
1 6 1 6 1 6
C Cアルキル基（当該ハロゲノ C Cアルキル基は、 1乃至 7個のハロゲノ基で置
1 6 1 6
換された C Cアルキル基を示す）、（C Cシクロアルキル) (C Cアルキル)基
1 6 3 8 1 6
、 C— Cァルケ-ル基、 C Cアルキ-ル基、 C Cシクロアルキル基、ヒドロキシ
2 7 2 7 3 8
ル基、 C Cアルコキシ基、ハロゲノ C Cアルコキシ基（当該ハロゲノ C Cアル
1 6 1 6 1 6 コキシ基は、 1乃至 7個のハロゲノ基で置換された C Cアルコキシ基を示す）、 C
1 6 1
—Cアルキルチオ基、 C—Cアルキルスルフィエル基、 C—Cアルキルスルホ-ル
6 1 6 1 6
基、アミノ基、 C— Cアルキルアミノ基、 C— Cシクロアルキルアミノ基、ジ (C— Cァ ルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なり、 2つの当該アルキル基が当 該ァミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる 群より選択される 1乃至 3個の原子を含有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル基を形成 してもよい）、ジ (C— Cシクロアルキル)アミノ基、 N— (C— Cシクロアルキル)一 N— (
3 8 3 8
c -cアルキル)アミノ基、ホルミルアミノ基、（C—Cアルキル)カルボ-ルァミノ基、（
1 6 1 6
C— Cシクロアルキル)カルボ-ルァミノ基、 N— [(C— Cアルキル)カルボ-ル]— N
3 8 1 6
— (C— Cアルキル)アミノ基、 N— [(C— Cシクロアルキル)カルボ-ル]— N— (C -
1 6 3 8 1
Cアルキル)アミノ基、 C—Cアルキルスルホ -ルァミノ基、 N— (C—Cアルキルス
6 1 6 1 6
ルホ-ル)— N— (C— Cアルキル)アミノ基、 N— (C— Cアルキルスルホ -ル)—N—
1 6 1 6
(c -cシクロアルキル)アミノ基、ホルミル基、（C—Cアルキル)カルボ-ル基、カル
3 8 1 6
ボキシル基、（C—Cアルコキシ)カルボ-ル基、力ルバモイル基、（C—Cアルキル
1 6 1 6 ァミノ)カルボ-ル基、（C Cシクロアルキルァミノ)カルボ-ル基、ジ (C Cアルキ
3 8 1 6 ル)ァミノカルボ-ル基（当該アルキル基は、同一または異なり、 2つの当該アルキル 基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子 力 なる群より選択される 1乃至 3個の原子を含有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル 基を形成してもよい）、 N— (C—Cシクロアルキル)—N— (C—Cアルキル)アミノカ
3 8 1 6
ルポ二ル基、シァノ基、ニトロ基、および、ハロゲノ基カもなる群を示し；
置換基群 T fは、 c—Cアルキル基、ヒドロキシ (C—Cアルキル)基、（C—Cアル
1 6 1 6 1 6 コキシ)—(C—Cアルキル)基、メルカプト (C—Cアルキル)基、（C—Cアルキルチ
1 6 1 6 1 6 ォ)—(C—Cアルキル)基、（C—Cアルキルスルフィエル) (C—Cアルキル)基、（
1 6 1 6 1 6
C—Cアルキルスルホ -ル) (C—Cアルキル)基、ァミノ (C—Cアルキル)基、（C
1 6 1 6 1 6 1
—Cアルキルァミノ) (C—Cアルキル)基、（C—Cシクロアルキルァミノ) (C—C
6 1 6 3 8 1 6 アルキル)基、ジ (C—Cアルキル)アミノー (C—Cアルキル)基（当該アルキル基は、
1 6 1 6
同一または異なり、ジ (C Cアルキル)ァミノ部分の 2つの当該アルキル基が当該ァ
1 6
ミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群よ り選択される 1乃至 3個の原子を含有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル基を形成して もよい）、ジ (C— Cシクロアルキル)アミノー (C— Cアルキル)基、 [N— (C— Cシクロ
3 8 1 6 3 8 アルキル)—N—(C—Cアルキル)ァミノ] (C—Cアルキル)基、ヒドロキシル基、 C -Cアルコキシ基、 C—Cシクロアルキルォキシ基、メルカプト基、 C—Cアルキル
6 3 8 1 6 チォ基、 C—Cシクロアルキルチオ基、 C—Cアルキルスルフィエル基、 C—Cシク
3 8 1 6 3 8 口アルキルスルフィエル基、 C— Cアルキルスルホ-ル基、 C— Cシクロアルキルス
1 6 3 8
ルホ-ル基、アミノ基、 C— Cアルキルアミノ基、 C— Cシクロアルキルアミノ基、ジ（
1 6 3 8
C Cアルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なり、 2つの当該アルキ
1 6
ル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原 子力 なる群より選択される 1乃至 3個の原子を含有する 5乃至 7員飽和へテロシクリ ル基を形成してもよい）、ジ (C -Cシクロアルキル)アミノ基、 N—(C -Cシクロアル
3 8 3 8
キル)—N— (C -Cアルキル)アミノ基、および、ハロゲノ基からなる群を示す。 ]
1 6
で表される化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステル。
本発明の上記の（1)の一般式 (If)で表される化合物において好適な化合物は、例 えば、
(2)Rl"が、式— COR [式中、 は、 C— Cアルキル基、 C— Cアルコキシ基、
1 6 1 8
ハロゲノ C -Cアルコキシ基（当該ハロゲノ C -Cアルコキシ基は、 1乃至 7個のハ
1 6 1 6
ロゲノ基で置換された c - cアルコキシ基を示す）、 c - cアルキルアミノ基、また
1 6 1 6
は、ジ (C— Cアルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なり、 2つの当該
1 6
アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および 硫黄原子からなる群より選択される 1乃至 3個の原子を含有する 5乃至 7員飽和へテ ロシクリル基を形成してもよ 、）を示す]を有する基であり；
R12が、水素原子、トリフルォロメチル基、 2, 2, 2—トリフルォロェチル基、ペンタフル ォロェチル基、ヒドロキシル基、フルォロ基、または、クロ口基であり；
R1力 水素原子、 C Cアルキル基、ハロゲノ C Cアルキル基（当該ハロゲノ C
1 4 1 4 1 Cアルキル基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で置換された C Cアルキル基を示す）
4 1 4
、 C— Cシクロアルキル基、 C— Cァルケ-ル基、 C— Cアルキ-ル基、ヒドロキシ
3 5 2 4 2 4
ル基、 C Cアルコキシ基、ハロゲノ C Cアルコキシ基（当該ハロゲノ C Cアル
1 4 1 4 1 4 コキシ基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で置換された C Cアルコキシ基を示す）、 C
1 4 1
—Cアルキルチオ基、 C—Cアルキルスルフィエル基、 C—Cアルキルスルホ-ル
4 1 4 1 4
基、アミノ基、 C—Cアルキルアミノ基、ジ (C—Cアルキル)アミノ基（当該アルキル 基は、同一または異なり、 2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒と なって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子力 なる群より選択される 1乃至 3個の 原子を含有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい）、フルォロ基、クロ 口基、または、ブロモ基であり；
Rl"および R1力 同一または異なり、水素原子、メチル基、ェチル基、トリフルォロメ チル基、メトキシ基、フルォロ基、クロ口基、または、ブロモ基であり；
R16および R17が、同一または異なり、水素原子またはメチル基であり；
R18が、式 严
[式中、 R严は、式— COR!113 [式中、 R严は、ヒドロキシル基、 C— Cアルコキシ基、（
1 4
C Cシクロアノレキノレ) (C Cァノレキノレ)才キシ基、 C Cシクロアノレキノレ才キシ
3 6 1 4 3 6
基、アミノ基、 C— Cアルキルアミノ基、 [(C— Cシクロアルキル)— (C— Cアルキル)
1 4 3 6 1 4
]ァミノ基、 C— Cシクロアルキルアミノ基、ジ (C— Cアルキル)アミノ基（当該アルキ
3 6 1 4
ル基は、同一または異なり、 2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒 となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子力 なる群より選択される 1乃至 3個 の原子を含有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい）、ヒドロキシルァ ミノ基、または、ヒドロキシル (C -Cアルキル)アミノ基を示す]を有する基、
1 4
式— SO Ri^ [式中、 Ri^は、 C— Cアルキル基、（C— Cシクロアルキル)— (C -
2 1 4 3 6 1
Cアルキル)基、 C— Cシクロアルキル基、アミノ基、 C— Cアルキルアミノ基、 [(C -
4 3 6 1 4 3
Cシクロアルキル)一 (C— Cアルキル)]アミノ基、 C— Cシクロアルキルアミノ基、ま
6 1 4 3 6
たは、ジ (C— Cアルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なり、 2つの当
1 4
該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子およ び硫黄原子力 なる群より選択される 1乃至 3個の原子を含有する 5乃至 7員飽和へ テロシクリル基を形成してもよ ヽ）を示す]を有する基、
式 N(R严) COR严 [式中、 R严は、水素原子、 C Cアルキル基、（C Cシク
1 4 3 5 口アルキル) (C -Cアルキル)基、または、 C—Cシクロアルキル基を示し、 Ri ^は
1 2 3 5
、水素原子、 c -cアルキル基、（C—Cシクロアルキル) (c -cアルキル)基、ま
1 4 3 5 1 2 たは、 C Cシクロアルキル基を示す]を有する基、
3 5
式— N(R严) SO R严 [式中、 R严は、上記と同意義を示し、 R严は、 C— Cアルキ ル基、（c—cシクロアルキル) (c -cアルキル)基、または、 c -cシクロアルキ
3 5 1 2 3 5
ル基を示す]を有する基、または、テトラゾールー 5—ィル基を示し、
Χί^は、単結合、 C Cアルキレン基、または、置換 C Cアルキレン基（当該置
1 2 1 2 換基は、同一または異なり、置換基群 γ ί!より選択される 1乃至 2個の基であり、当該 2個の置換基が一緒となってエチレン基もしくはトリメチレン基を形成してもよ 、）を示 す。 ]を有する基であり；
Χί"が、式— ΝΗ―、—Ο または— S を有する基であり；
Y11が、フエニル基、置換フエニル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 a flより選択される 1乃至 2個の基である）、 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基（当該 ヘテロシクリル基は、ピロリル基、フリル基、チェニル基、イミダゾリル基、ォキサゾリル 基、チアゾリル基、ピリジル基、または、ピリダジ-ル基を示す）、または、置換 5乃至 6 員芳香族へテロシクリル基（当該へテロシクリル基は、ピロリル基、フリル基、チェ-ル 基、イミダゾリル基、ォキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、または、ピリダジニル 基を示し、当該置換基は、同一または異なり、置換基群 a flより選択される 1乃至 2個 の基である）であり；
Y12が、フエニル基、置換フエニル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 β flより選択される 1乃至 3個の基である）、インダニル基もしくはテトラヒドロナフチル 基 (ただし、 Υί"は、当該インダニル基もしくはテトラヒドロナフチル基におけるベンゼン 環部分に結合する）、置^ンダニル基もしくは置換テトラヒドロナフチル基 (ただし、 Υί"は、当該インダニル基もしくはテトラヒドロナフチル基におけるベンゼン環部分に 結合し、当該置換基は、同一または異なり、置換基群 i8 flより選択される 1乃至 3個 の基である）、 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基（当該へテロシクリル基は、ピロリル 基、フリル基、チェニル基、イミダゾリル基、ォキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基 、または、ピリミジ-ル基を示す）、置換 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基（当該へテ ロシクリル基は、ピロリル基、フリル基、チェニル基、イミダゾリル基、ォキサゾリル基、 チアゾリル基、ピリジル基、または、ピリミジ-ル基を示し、当該置換基は、同一または 異なり、置換基群 i8 flより選択される 1乃至 3個の基である）、 9乃至 10員不飽和へテ ロシクリル基 (ただし、 は、当該不飽和へテロシクリル基における芳香環部分に結 合し、当該不飽和へテロシクリル基は、インドリ-ル基、ジヒドロべンゾフリル基、ジヒド 口べンゾチェニル基、テトラヒドロキノリル基、または、クロマ-ル基を示す）、または、 置換 9乃至 10員不飽和へテロシクリル基 (ただし、 Υί"は、当該不飽和へテロシクリル 基における芳香環部分に結合し、当該不飽和へテロシクリル基は、インドリニル基、 ジヒドロべンゾフリル基、ジヒドロべンゾチェ-ル基、テトラヒドロキノリル基、または、ク ロマ-ル基を示し、当該置換基は、同一または異なり、置換基群 j8 flより選択される 1 乃至 3個の基である）であり；
置換基群 a flは、メチル基、ェチル基、トリフルォロメチル基、メトキシ基、エトキシ 基、フルォロ基、および、クロ口基からなる群であり；
置換基群 jS flは、 C—Cアルキル基、ヒドロキシ (C—Cアルキル)基、カルボキシ（
1 6 1 4
C—Cアルキル)基、（C—Cアルコキシ)カルボ-ルー (C—Cアルキル)基、ハロゲ
1 4 1 4 1 4
ノ C Cアルキル基（当該ハロゲノ C Cアルキル基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で
1 4 1 4
置換された C—Cアルキル基を示す）、（C—Cシクロアルキル) (C—Cアルキル)
1 4 3 6 1 4 基、 C—Cァルケ-ル基、 C—Cアルキ-ル基、 C—Cシクロアルキル基、ヒドロキ
2 5 2 5 3 6
シル基、 C—Cアルコキシ基、ハロゲノ C—Cアルコキシ基（当該ハロゲノ C—Cァ
1 4 1 4 1 4 ルコキシ基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で置換された C—Cアルコキシ基を示す）、 C
1 4
—Cアルキルチオ基、 C—Cアルキルスルフィエル基、 C—Cアルキルスルホ-ル
1 4 1 4 1 4
基、アミノ基、 C— Cアルキルアミノ基、 C— Cシクロアルキルアミノ基、ジ (C— Cァ
1 4 3 6 1 4 ルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なり、 2つの当該アルキル基が当 該ァミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる 群より選択される 1乃至 3個の原子を含有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル基を形成 してもよい）、ホルミルアミノ基、（C— Cアルキル)カルボ-ルァミノ基、（C— Cシクロ
1 4 3 6 アルキル)カルボ-ルァミノ基、 N— [(C— Cアルキル)カルボ-ル]— N— (C— Cァ
1 4 1 4 ルキル)アミノ基、 N— [(C— Cシクロアルキル)カルボ-ル]— N— (C— Cアルキル）
3 6 1 4 アミノ基、 C— Cアルキルスルホ -ルァミノ基、 N— (C— Cアルキルスルホ -ル) N
1 4 1 4
-(c -cアルキル)アミノ基、ホルミル基、（C—Cアルキル)カルボ-ル基、カルボキ
1 4 1 4
シル基、（C Cアルコキシ)カルボ-ル基、力ルバモイル基、（C Cアルキルァミノ)
1 4 1 4
カルボ-ル基、ジ (C—Cアルキル)ァミノカルボ-ル基（当該アルキル基は、同一ま たは異なり、 2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素 原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択される 1乃至 3個の原子を含有す る 5乃至 7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい）、シァノ基、ニトロ基、フルォロ基 、クロ口基、および、ブロモ基からなる群であり；
置換基群 T flは、メチル基、ェチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシェチル基、メ トキシメチル基、メトキシェチル基、メチルチオメチル基、メチルチオェチル基、ァミノ メチル基、アミノエチル基、メチルァミノメチル基、ェチルァミノメチル基、メチルァミノ ェチル基、シクロプロピルアミノメチル基、シクロプロピルアミノエチル基、ジメチルアミ ノメチル基、ジメチルアミノエチル基、（N—メチルー N ェチルァミノ)メチル基、ジシ クロプロピルアミノメチル基、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基、シクロプロピルォ キシ基、メチルチオ基、ェチルチオ基、シクロプロピルチオ基、アミノ基、メチルァミノ 基、ェチルァミノ基、シクロプロピルアミノ基、シクロブチルァミノ基、ジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、ジシクロプロピルアミノ基、 N シクロプロピル N—メチルァミノ基 、フルォロ基、および、クロ口基力 なる群である（1)に記載された化合物、
(3)1^が、式一 COR 3 [式中、 R 3は、 C— Cアルコキシ基またはハロゲノ C— C
1 6 1 4 アルコキシ基（当該ハロゲノ C Cアルコキシ基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で置換さ
1 4
れた C Cアルコキシ基を示す)を示す]を有する基であり；
1 4
R12力 水素原子またはヒドロキシル基であり；
R13力 水素原子、 C Cアルキル基、ハロゲノ C Cアルキル基（当該ハロゲノ C
1 4 1 4 1 Cアルキル基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で置換された C Cアルキル基を示す）
4 1 4
、 C—Cシクロアルキル基、 C—Cァルケ-ル基、 C—Cアルコキシ基、フルォロ基
3 5 2 4 1 4
、または、クロ口基であり；
Rl"および R1力 同一または異なり、水素原子、メチル基、ェチル基、トリフルォロメ チル基、メトキシ基、フルォロ基、クロ口基、または、ブロモ基であり；
R16および R17が、同一または異なり、水素原子またはメチル基であり；
R18が、式— x Rr
[式中、 R は、式— COR [式中、 Rl1113は、ヒドロキシル基、 C— Cアルコキシ基、（
1 4
C Cシクロアノレキノレ) (C Cァノレキノレ)才キシ基、 C Cシクロアノレキノレ才キシ 基、アミノ基、メチルァミノ基、ェチルァミノ基、ジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基、メ チルェチルァミノ基、または、ヒドロキシルアミノ基を示す]を有する基、
式 SO Rl"2b [式中、 Rl"2bは、 C -Cアルキル基、（C -Cシクロアルキル)—(C
2 1 4 3 5 1 cアルキル)基、または、 c -cシクロアルキル基を示す]を有する基、または、テトラ
2 3 5
ゾールー 5—ィル基を示し、
は、単結合、メチレン基、エチレン基、または、置換メチレン基もしくは置換ェチ レン基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 より選択される 1乃至 2個の 基であり、当該 2個の置換基が一緒となってエチレン基もしくはトリメチレン基を形成し てもよ 、)を示す]を有する基であり；
Χί"が、式— ΝΗ―、—Ο または— S を有する基であり；
Y11力 フエニル基（当該フエニル基に結合する XI1および Y12の置換位置は、 1およ び 3位、または、 1および 4位である）、置換フエニル基（当該置換基は、置換基群ひ f 2より選択される 1個の基であり、当該フエニル基に結合する XI1および Y12の置換位置 は、 1および 3位、または、 1および 4位である）、チェ-ル基（当該チェ-ル基に結合 する XI1および Y12の置換位置は、 2および 5位である）、置換チェニル基（当該置換基 は、置換基群 a f2より選択される 1個の基であり、当該チェニル基に結合する XI1およ ひ Ύί2の置換位置は、 2および 5位である）、ピリジル基（当該ピリジル基に結合する XI1 および Y12の置換位置は、 2および 5位、または、 3および 6位である）、または、置換ピ リジル基（当該置換基は、置換基群 α βより選択される 1個の基であり、当該ピリジル 基に結合する Χί"および Y12の置換位置は、 2および 5位、または、 3および 6位である） であり；
Y1力 フエニル基（当該フエニル基に結合する Υί"および R18の置換位置は、 1およ び 3位、または、 1および 4位である）、置換フエニル基（当該置換基は、同一または異 なり、置換基群 ι8 f2より選択される 1乃至 2個の基であり、当該フ ニル基に結合する 丫 ぉよび R18の置換位置は、 1および 3位、または、 1および 4位である）、チェ-ル基 (当該チェニル基に結合する Υί"および R18の置換位置は、 2および 5位である）、置換 チェニル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 より選択される 1乃至 2 個の基であり、当該チェニル基に結合する Υί"および R18の置換位置は、 2および 5位 である）、チアゾリル基（当該チアゾリル基に結合する Yl"および Rl8の置換位置は、 2 および 5位である）、置換チアゾリル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 β f2より選択される 1乃至 2個の基であり、当該チアゾリル基に結合する Υί"および R18 の置換位置は、 2および 5位である）、ピリジル基（当該ピリジル基に結合する Υί"およ び R18の置換位置は、 2および 5位である）、または、置換ピリジル基（当該置換基は、 同一または異なり、置換基群 i8 f2より選択される 1乃至 2個の基であり、当該ピリジル 基に結合する Υί"および R18の置換位置は、 2および 5位である）であり；
置換基群 a f2は、メチル基、フルォロ基、および、クロ口基からなる群であり； 置換基群 j8 f2は、 C—Cアルキル基、ヒドロキシメチル基、 1ーヒドロキシェチル基
1 4
、トリフルォロメチル基、 2,2,2—トリフルォロェチル基、ペンタフルォロェチル基、 C
2
-Cァルケ-ル基、 C—Cアルキ-ル基、 C—Cシクロアルキル基、ヒドロキシル基
4 2 4 3 4
、メトキシ基、エトキシ基、メタンスルホ-ル基、エタンスルホ-ル基、アミノ基、メチル アミノ基、ェチルァミノ基、ジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基、ホルミル基、メチルカ ルポ-ル基、ェチルカルボ-ル基、シァノ基、ニトロ基、フルォロ基、および、クロ口基 からなる群であり；
置換基群 T f2は、メチル基、ェチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、ァミノ メチル基、メチルァミノメチル基、ジメチルァミノメチル基、（N—メチルー N ェチルァ ミノ)メチル基、メトキシ基、メチルァミノ基、ジメチルァミノ基、フルォロ基、および、クロ 口基力 なる群である（1)に記載された化合物、
(4)Rl"が、式 COR (式中、 は、 C Cアルコキシ基を示す)を有する基で
3 5
あり；
R12力 ヒドロキシル基であり；
R1力 メチル基、ェチル基、 2 プロピル基、 2—メチル—2 プロピル基、トリフル ォロメチル基、 2,2,2—トリフルォロェチル基、シクロプロピル基、または、ビュル基で あり；
Rl"および R1が、水素原子であり；
R16および R17が、水素原子であり；
R18が、式— 严 [式中、 R严は、式— COR严 (式中、 R严は、ヒドロキシル基またはメトキシ基を示す） を有する基、または、
式 SO R严 (式中、 R严は、メチル基を示す)を有する基を示し、
2
Χί^は、単結合、メチレン基、または、置換メチレン基（当該置換基は、 1個のヒドロキ シメチル基である力、または、 2個の置換基が一緒となってエチレン基を形成する）を 示す。 ]を有する基であり；
カ 式 Ο を有する基であり；
Y11力 フエニル基（当該フエニル基に結合する XI1および Y12の置換位置は、 1およ び 4位である）であり；
Y12力 フエニル基（当該フエニル基に結合する Υί"および R18の置換位置は、 1およ び 4位である）、置換フエニル基（当該置換基は、置換基群 j8 f3より選択される 1個の 基であり、当該フエ-ル基に結合する Y11および R18の置換位置は、 1および 4位であ る）、または、置換フエニル基（当該置換基は、置換基群 i8 f3より選択される 1個の基 であり、
Figure imgf000047_0001
R18および置換基群 j8 f3より選択される基の 置換位置は、それぞれ、 1、 3および 2位である）であり；
置換基群 j8 f3は、メチル基、ェチル基、 2—プロピル基、ヒドロキシメチル基、トリフ ルォロメチル基、シクロプロピル基、メトキシ基、メタンスルホ-ル基、アミノ基、メチル アミノ基、ジメチルァミノ基、メチルカルボ-ル基、ェチルカルボ-ル基、シァノ基、二 トロ基、フルォロ基、および、クロ口基力 なる群である（1)に記載された化合物、 (5)Ri"が、式—COR 1 (式中、 Rl^は、 2—メチルー 2 プロポキシ基を示す)を有 する基であり；
R12力 ヒドロキシル基であり；
R1力 トリフルォロメチル基であり；
Rl"および R1が、水素原子であり；
R16および R17が、水素原子であり；
R18が、式 Xl^Ri^
[式中、 R は、式— COR (式中、 Rl1"は、ヒドロキシル基を示す)を有する基を示 し、 Χί^は、メチレン基、または、置換メチレン基（当該 2個の置換基が一緒となってェチ レン基を形成する）を示す。 ]を有する基であり；
カ 式 Ο を有する基であり；
Υί"力 フエニル基（当該フエニル基に結合する XIおよび Y12の置換位置は、 1およ び 4位である）であり；
Υ2力 フエ-ル基（当該フエ-ル基に結合する Y1および R18の置換位置は、 1およ び 4位である）、置換フエニル基（当該置換基は、置換基群 j8 f3より選択される 1個の 基であり、当該フエ-ル基に結合する Y11および R18の置換位置は、 1および 4位であ る）、または、置換フエニル基（当該置換基は、置換基群 i8 f3より選択される 1個の基 であり、
Figure imgf000048_0001
R18および置換基群 j8 f3より選択される基の 置換位置は、それぞれ、 1、 3および 2位である）である（1)に記載されたィ匕合物、また は、
(6) (4，一 { [2 （tert ブトキシカルボ-ル）ー3 ヒドロキシー4 （トリフルォロメ チル）ベンジル]ォキシ } 1, 1，ービフエ-ルー 4 ィル）酢酸、
1— (4'— { [2— (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチ ル） -ベンジル]ォキシ} 1, 1'ービフエニノレー 4 ィル）シクロプロパンカルボン酸、
2- (4'— { [2 （tert ブトキシカルボ-ル） 3 ヒドロキシ一 4— (トリフルォロメチ ル） -ベンジル]ォキシ} 1, 1'ービフエニノレー 4 ィル） 3 ヒドロキシプロパン酸、
(4， - { [2 - (tert- -ブトキシカルボニル） 3—ヒドロキシー 4 （トリフルォロメチル） ベンへジノレ]才キシ } 2—メチル 1, 1'—ビフエ .二ルー 3 ィル）酢酸、
(4， - { [2 - (tert- -ブトキシカルボニル） 3—ヒドロキシー 4 （トリフルォロメチル） ベンへジノレ]才キシ } 2—メチル 1, 1'—ビフエ .二ルー 4 ィル）酢酸、
(4， - { [2 - (tert- -ブトキシカルボニル） 3—ヒドロキシー 4 （トリフルォロメチル） ベンへジノレ]才キシ } 2 クロロー 1, 1'ービフエ:二ルー 4 ィル）酢酸、
(4， - { [2 - (tert- -ブトキシカルボニル） 3—ヒドロキシー 4 （トリフルォロメチル） ベンへジノレ]才キシ } 3 フルォロ 1 , 1 ' ビフエ-ル 4 ィル）酢酸、
(4， - { [2 - (tert- -ブトキシカルボニル） 3—ヒドロキシー 4 （トリフルォロメチル） ベンへジノレ]才キシ } 3 クロロー 1, 1'ービフエ:二ルー 4 ィル）酢酸、 l - (4' - { [2- (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチ ル）ベンジル]ォキシ } 3 フルォロ 1 , 1 ' ビフエ-ル - 4 ィル）シクロプロパン カルボン酸、
(4'— { [2- (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } - 3 メトキシ 1 , 1 ' ビフエ-ル - 4 ィル）酢酸、
(4'— { [2- (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } 2 トリフルォロメチル 1 , 1 ' ビフエ-ル 4 ィル）酢酸、 tert ブチル 6—[ ({2' ェチルー 4' [ (メトキシカルボ-ル）メチル ]ー1, 1'ービ フエ-ルー 4ーィル }ォキシ)メチル ]ー2 ヒドロキシー3 （トリフルォロメチル）ベン ゾエート、
(4'— { [2— (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } 2 ェチル 1 , 1 ' ビフエ-ル 4 ィル）酢酸、
(4'— { [2— (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } 2 -トロ 1, 1'—ビフエ-ル - 4 ィル）酢酸、
(2 アミノー 4'— { [2— (tert—ブトキシカルボ-ル） 3 ヒドロキシ一 4— (トリフル ォロメチル）ベンジル]ォキシ } 1, 1' ビフエ-ルー 4—ィル）酢酸、
(4'— { [2— (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } 2 ホルミル 1 , 1 ' ビフエ-ル 4 ィル）酢酸、
(4'— { [2— (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } 2 （ヒドロキシメチル）—1, 1'ービフエ-ルー 4 ィル）酢酸、お よび、
(4'— { [2— (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } 2 シァノ 1 , 1 ' ビフエ-ル - 4 ィル）酢酸
力 なる群より選択される (1)に記載されたィ匕合物である。
一般式（If)の R19における「C—C アルキル基」は、 1乃至 10個の炭素原子を有す
1 10
る直鎖または分枝鎖アルキル基であり、例えば、メチル基、ェチル基、 1 プロピル基 、 2—プロピル基、 1 ブチル基、 2—ブチル基、 2—メチルー 1 プロピル基、 2—メ チルー 2 プロピル基、 1 ペンチル基、 2 ペンチル基、 3 ペンチル基、 2—メチ ルー 2 ブチル基、 3—メチルー 2 ブチル基、 1,1 ジメチルー 1 プロピル基、 1 一へキシル基、 2 へキシル基、 3 へキシル基、 2—メチルー 1 ペンチル基、 3— メチルー 3 ペンチル基、 2 ェチルー 1 ブチル基、 2, 3 ジメチルー 1 ブチル 基、 3—へプチル基、 4一へプチル基、 3—メチルー 3—へキシル基、 3—ェチルー 3 ペンチル基、 3—ォクチル基、 4ーォクチル基、 3—ェチルー 3—へキシル基、 4 ノ-ル基、 5—ノニル基、 4ーェチルー 4一へプチル基、 4 デシル基、 5—デシル基 、または、 4一（1 プロピル）ー4一へプチル基であり得、好適には、 C -Cアルキル
1 6 基であり、より好適には、 C— Cアルキル基であり、さらに好適には、 C— Cアルキ
2 6 3 5 ル基である。
[0061] 一般式（If)の R19における「C -C アルコキシ基」は、上記 C -C アルキル基で置
1 10 1 10
換されたヒドロキシル基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、 1—プロポキシ基、 2 プロポキシ基、 ]_ ブトキシ基、 2—ブトキシ基、 2—メチルー 1 プロポキシ基、 2— メチルー 2 プロポキシ基、 1 ペンチルォキシ基、 2 ペンチルォキシ基、 3 ペン チルォキシ基、 2—メチルー 2 ブトキシ基、 3—メチルー 2 ブトキシ基、 2 メチル 2 ブトキシ基、 1一へキシルォキシ基、 2 へキシルォキシ基、 3 へキシルォキ シ基、 2—メチルー 1 ペンチルォキシ基、 3—メチルー 3 ペンチルォキシ基、 2— ェチルー 1 ブトキシ基、 2, 3 ジメチルー 1 ブトキシ基、 1一へプチルォキシ基、 3 一へプチルォキシ基、 4一へプチルォキシ基、 3—メチルー 3—へキシルォキシ基、 3 ーェチルー 3—ペンチルォキシ基、 3—ォクチルォキシ基、 4ーォクチルォキシ基、 3 ーェチルー 3—へキシルォキシ基、 4 ノ-ルォキシ基、 5—ノ-ルォキシ基、 4ーェ チルー 4一へプチルォキシ基、 4 デシルォキシ基、 5—デシルォキシ基、または、 4 一（1 プロピル）ー4一へプチルォキシ基であり得、好適には、 C -Cアルコキシ基
1 8
であり、より好適には、 C— Cアルコキシ基であり、さらに好適には、 C— Cアルコキ
1 6 2 6 シ基であり、さらにより好適には、 c キシ基であり、特に好適には、
3 -cアルコ
6 c 3 -c 5 アルコキシ基 (特に、 2—プロポキシ基、 2—メチルー 2—プロポキシ基または 2—メチ ル— 2—ブトキシ基）であり、最も好適には、 2—メチル—2—プロポキシ基である。
[0062] 一般式 (If)の Rl"、 R15, および、置換基群 a f等における「C— Cアルキル基」
1 4
は、 1乃至 4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基であり、例えば、メ チル基、ェチル基、 1 プロピル基、 2—プロピル基、 1 ブチル基、 2—ブチル基、 2 ーメチルー 1 プロピル基、または、 2—メチルー 2—プロピル基であり得、好適には、 C— Cアルキル基であり、より好適には、メチル基またはェチル基であり、最も好適
1 3
には、メチル基である。
一般式（If)の Rf"、 Rf"、 Rf"、および、置換基群 a fにおける「C -Cアルコキシ基」は
1 4
、 1個の上記 C Cアルキル基で置換されたヒドロキシル基であり、例えば、メトキシ
1 4
基、エトキシ基、 1 プロポキシ基、 2—プロポキシ基、 1 ブトキシ基、 2—ブトキシ基 、または、 2—メチルー 2—プロポキシ基であり得、好適には、 C -Cアルコキシ基で
1 3
あり、より好適には、メトキシ基またはエトキシ基であり、最も好適には、メトキシ基であ る。
一般式（If)の R19における「ノヽロゲノ C C アルコキシ基」は、 1乃至 7個の下記ハロ
1 10
ゲノ基で置換された上記 C -C アルコキシ基であり、例えば、フルォロメトキシ基、ジ
1 10
フルォロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、ジブロモメトキシ基、トリフルォロメトキシ基、ト リク口ロメトキシ基、 2—フルォロエトキシ基、 2—ブロモエトキシ基、 2—クロ口エトキシ 基、 2—ョードエトキシ基、 2, 2—ジフルォロエトキシ基、 2,2,2—トリフルォロエトキシ 基、 2,2,2 トリクロ口エトキシ基、ペンタフルォロエトキシ基、 3,3,3 トリフルォロ一 1 —プロポキシ基、 1,1,1—トリフルオロー 2—プロポキシ基、 1,1,1—トリクロ口— 2—プ 口ポキシ基、 4,4,4 トリフルォロ 1—ブトキシ基、 4,4,4 トリフルォロ 2 ブトキ シ基、 2—トリフルォロメチルー 1 プロポキシ基、 2—トリフルォロメチルー 2—プロボ キシ基、 5,5,5 トリフルオロー 1 ペンチルォキシ基、 5, 5, 5 トリフルオロー 2 ぺ ンチルォキシ基、 1,1,1 トリフルオロー 3 ペンチルォキシ基、 4,4,4 トリフルォロ —2—メチル—2 ブトキシ基、 4,4,4 トリフルォロ 3—メチル—2 ブトキシ基、 4, 4,4 トリフルオロー 2—メチルー 2 ブトキシ基、 6, 6, 6 トリフルオロー 1一へキシル ォキシ基、 6,6,6 トリフルオロー 2 へキシルォキシ基、 6, 6, 6 トリフルオロー 3— へキシルォキシ基、 5, 5, 5 トリフルオロー 2—メチルー 1 ペンチルォキシ基、 1,1, 1 トリフルォロ 3—メチルー 3 ペンチルォキシ基、 6,6,6 トリフルォロ 2 ェチ ル— 1—ブトキシ基、 6,6,6 トリフルォロ 2,3 ジメチル— 1—ブトキシ基、 7,7,7— トリフルォロ 1 ヘプチルォキシ基、 7, 7, 7 トリフルォロ 3 ヘプチルォキシ基、 1, 1,1 トリフルオロー 4一へプチルォキシ基、 6, 6, 6 トリフルオロー 3—メチルー 3 一へキシルォキシ基、 1,1,1 トリフルオロー 3 ェチルー 3 ペンチルォキシ基、 8, 8,8-トリフルォロ 3—ォクチルォキシ基、 8 , 8 , 8—トリフルォロ 4—ォクチルォキ シ基、 6, 6, 6—トリフルオロー 3—ェチルー 3—へキシルォキシ基、 9, 9, 9 トリフルォ 口一 4 ノ-ルォキシ基、 9,9,9 トリフルォロ一 5 ノ-ルォキシ基、 1, 1,1 トリフル オロー 4 ェチル 4 ヘプチルォキシ基、 9,9,9—トリフルォロ 4 デシルォキシ 基、 9,9,9 トリフルォロ 5 デシルォキシ基、または、 1,1,1 トリフルォロ— 4— ( 1 プロピル）ー4一へプチルォキシ基であり得、好適には、ハロゲノ C -Cアルコキ
1 6 シ基（当該ハロゲノ C Cアルコキシ基は、 1乃至 7個のハロゲノ基で置換された C
1 6 1
-cアルコキシ基を示す）であり、より好適には、ハロゲノ c -cアルコキシ基（当該
6 1 4
ハロゲノ C -Cアルコキシ基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で置換された C -Cアルコ
1 4 1 4 キシ基を示す）であり、さらに好適には、ハロゲノ c -cアルコキシ基（当該ハロゲノ C
3 4
-Cアルコキシ基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で置換された C -Cアルコキシ基を
3 4 3 4
示す)であり、最も好適には、 1,1,1—トリフルォロ— 2—プロポキシ基または 2—トリフ ルォロメチル 2—プロポキシ基である。
一般式（If)の R19における「フエ-ルー (C C アルコキシ)基」は、 1個のフエ-ル基
1 10
で置換された上記 C—C アルコキシ基であり、例えば、フエ-ルメトキシ基、フエニル
1 10
エトキシ基、 3 フエ-ルー 1 プロポキシ基、 1 フエ-ルー 2 プロポキシ基、 4 フエ-ルー 1 ブトキシ基、 1 フエ-ルー 2 ブトキシ基、 3 フエ-ルー 2 メチル —1—プロポキシ基、 1—フエ-ルー 2—メチル—2 プロポキシ基、 5—フエ-ルー 1 ペンチルォキシ基、 5 フエ-ルー 2 ペンチルォキシ基、 1 フエ-ルー 3 ペン チルォキシ基、 4 フエ-ルー 2—メチルー 2 ブトキシ基、 4 フエ-ルー 3 メチル —2 ブトキシ基、 4—フエ-ルー 2—メチル—2 ブトキシ基、 6—フエ-ルー 1—へ キシルォキシ基、 6—フエ-ルー 2 へキシルォキシ基、 6—フエ-ルー 3 へキシル ォキシ基、 5 フエ-ルー 2—メチルー 1 ペンチルォキシ基、 1 フエ-ルー 3—メ チルー 3 ペンチルォキシ基、 4 フエ-ルー 2 ェチルー 1 ブトキシ基、 4 フエ -ルー 2,3 ジメチルー 1 ブトキシ基、 7 フエ-ルー 1一へプチルォキシ基、 7— フエ-ルー 3 へプチルォキシ基、 1 フエ-ルー 4一へプチルォキシ基、 6 フエ- ルー 3 メチル 3 へキシルォキシ基、 1 -フエニル 3 ェチル 3 ペンチル ォキシ基、 8—フエ-ルー 3—ォクチルォキシ基、 8—フエ-ルー 4ーォクチルォキシ 基、 6—フエ-ルー 3—ェチル—3—へキシルォキシ基、 9—フエ-ルー 4—ノ -ルォ キシ基、 1—フエ-ルー 5 ノ-ルォキシ基、 1—フエ-ルー 4 ェチル—4 へプチ ルォキシ基、 9 フエ-ルー 4 デシルォキシ基、 1 フエ-ルー 5 デシルォキシ基 、または、 1 フエ-ルー 4一（1 プロピル）ー4一へプチルォキシ基であり得、好適 には、フエ-ルー (C— Cアルコキシ)基であり、より好適には、フエ-ルー (C— Cァ
1 6 1 4 ルコキシ)基であり、さらに好適には、フ -ルー (C—Cアルコキシ)基であり、最も好
1 3
適には、フエ-ルメトキシ基または 1 フエ-ルエトキシ基である。
[0065] 一般式（If)の R19における「C— C アルキルアミノ基」は、 1個の上記 C—C アルキ
1 10 1 10 ル基で置換されたァミノ基であり、例えば、メチルァミノ基、ェチルァミノ基、 1 プロピ ルァミノ基、 2—プロピルアミノ基、 1ーブチルァミノ基、 2—ブチルァミノ基、 2—メチル —1—プロピルアミノ基、 2—メチル 2—プロピルアミノ基、 1—ペンチルァミノ基、 2 ペンチルァミノ基、 3 ペンチルァミノ基、 2—メチルー 2 ブチルァミノ基、 3—メチ ルー 2—ブチルァミノ基、 2—メチルー 2—ブチルァミノ基、 1一へキシルァミノ基、 2— へキシルァミノ基、 3 へキシルァミノ基、 2—メチルー 1 ペンチルァミノ基、 3—メチ ルー 3 ペンチルァミノ基、 2 ェチルー 1ーブチルァミノ基、 2,3 ジメチルー 1ーブ チルァミノ基、 1一へプチルァミノ基、 3 へプチルァミノ基、 4一へプチルァミノ基、 3 ーメチルー 3—へキシルァミノ基、 3—ェチルー 3—ペンチルァミノ基、 3—ォクチルァ ミノ基、 4ーォクチルァミノ基、 3—ェチルー 3—へキシルァミノ基、 4ーノ-ルァミノ基、 5—ノ-ルァミノ基、 4—ェチル—4—ヘプチルァミノ基、 4 デシルァミノ基、 5—デシ ルァミノ基、または、 4— (1—プロピル）—4 ヘプチルァミノ基であり得、好適には、 C—Cアルキルアミノ基であり、より好適には、 C—Cアルキルアミノ基であり、さらに
1 6 2 6
好適には、 C— Cアルキルアミノ基であり、さらにより好適には、 C— Cアルキルアミ
3 6 3 5
ノ基 (特に、 2—プロピルアミノ基、 2—メチル 2—プロピルアミノ基または 2—メチル 2—ブチルァミノ基)であり、最も好適には、 2—メチルー 2—プロピルアミノ基である
[0066] 一般式（If)の R19における「ジ (C—C アルキル)アミノ基」は、同一または異なる 2個 の上記 C C アルキル基で置換されたァミノ基であり、例えば、ジメチルァミノ基、メ
1 10
チルェチルァミノ基、メチルプロピルアミノ基 [例えば、 N— (1—プロピル)— N—メチ ルァミノ基等]、メチルプチルァミノ基 [例えば、 N— (l—プチル) N—メチルァミノ基 、 N—メチルー N—（2—メチルー 2—プロピル)アミノ基等]、 N—メチルー N— (2—メ チルー 2 ブチル)アミノ基、 N—メチルー N— (3—メチルー 3 ペンチル)アミノ基、 N メチル N—（3—ェチル 3—ペンチル)アミノ基、 N メチル N—（3—ェチル 3—へキシル)アミノ基、 N—メチルー N— (4ーェチルー 4一へプチル)アミノ基、 N—メ チルー N— [4一（1 プロピル）ー4一へプチル]アミノ基、ジェチルァミノ基、ェチル プロピルアミノ基 [例えば、 N— (1—プロピル)— N ェチルァミノ基等]、 N ェチル N—（2—メチル 2—プロピル)アミノ基、 N ェチル N—（2—メチル 2—ブチ ル)アミノ基、 N ェチル N— (3—メチル 3—ペンチル)アミノ基、 N ェチル N — (3 ェチル—3 ペンチル)アミノ基、ジプロピルアミノ基 [例えば、ジ (1—プロピル) アミノ基、ジ (2—プロピル)アミノ基等]、 N— (l プロピル)一 N— (2—メチル 2—プ 口ピル)アミノ基、ジブチルァミノ基 [例えば、ジ (1—プチル)アミノ基、ジ (2—プチル)ァ ミノ基等]、ジ (2—メチル 1—プロピル)アミノ基、ジ (2—メチル 2—プロピル)ァミノ 基、 N—(l—ブチル)—N— (2—メチルー 2—プロピル)アミノ基、ジペンチルァミノ基 [ 例えば、ジ (1 ペンチル)アミノ基、ジ (2 ペンチル)アミノ基、ジ (3 ペンチル)ァミノ 基等]、ジ (2—メチルー 1ーブチル)アミノ基、ジ (2—ェチルー 1 プロピル)アミノ基、 N— (1—ペンチル) N— (2—メチル 2—プロピル)アミノ基、ジへキシルァミノ基 [例 えば、ジ (1一へキシル)アミノ基、ジ (2 へキシル)アミノ基、ジ (3 へキシル)アミノ基 等]、ジ (2—メチル 1—ペンチル)アミノ基、ジ (3—メチル 1—ペンチル)アミノ基、 ジ (4ーメチルー 1 ペンチル)アミノ基、ジ (2—メチルー 2 ペンチル)アミノ基、ジ (3— メチルー 2 ペンチル)アミノ基、ジ (4ーメチルー 2 ペンチル)アミノ基、ジ (2,2 ジメ チルー 1ーブチル)アミノ基、ジ (3,3 ジメチルー 1ーブチル)アミノ基、ジ (2,3 ジメチ ルー 1ーブチル)アミノ基、ジ (2—ェチルー 1ーブチル)アミノ基、 N—（1一へキシル) N— (2—メチルー 2—プロピル)アミノ基、ジヘプチルァミノ基 [例えば、ジ (1一へプチ ル)アミノ基、ジ (2 へプチル)アミノ基等]、ジ (3 ェチルー 3 ペンチル)アミノ基、ジ ォクチルァミノ基 [例えば、ジ (1ーォクチル)アミノ基、ジ (2—ォクチル)アミノ基、ジ (4 ーォクチル)アミノ基等]、ジ (3—ェチルー 3—へキシル)アミノ基、ジノ -ルァミノ基 [例 えば、ジ (5—ノエル)アミノ基等]、ジ (4ーェチルー 4一へプチル)アミノ基、ジデシルァ ミノ基 [例えば、ジ (5 デシル)アミノ基等]、または、ジ [4ー(1 プロピル )ー4 ヘプ チル]アミノ基であり得、好適には、ジ (C -Cアルキル)アミノ基であり、より好適には、
1 6
ジ (C -Cアルキル)アミノ基または N— (C -Cアルキル)—N— (C -Cアルキル)ァ
2 6 1 4 2 6
ミノ基であり、さらに好適には、ジ (C— Cアルキル)アミノ基または N— (C— Cアルキ
3 6 1 4 ル)— N— (C— Cアルキル)アミノ基であり、さらにより好適には、ジ (C— Cアルキル）
3 6 3 5 アミノ基または N— (C -Cアルキル)—N—(C -Cアルキル)アミノ基であり、最も好
1 4 3 5
適には、 N—メチル N— (2—メチル 2—プロピル)アミノ基、 N ェチル N— (2 -メチル 2—プロピル)アミノ基、 N— ( 1—プロピル) N— (2—メチル 2—プロピ ル)アミノ基、 N— (1—ブチル) -N- (2—メチル 2—プロピル)アミノ基またはジ (2 - メチル—2—プロピル)アミノ基である。また、「ジ (C— C アルキル)アミノ基」は、 2つ
1 10
の当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子 および硫黄原子からなる群より選択される 1乃至 3個の原子を含有する 5乃至 7員飽 和へテロシクリル基を形成してもよぐこの 5乃至 7員飽和へテロシクリル基は、例えば 、ピロリジ -ル基、ピペリジル基、ピペラジ-ル基、モルホリニル基、チオモルホリニル 基、または、パーヒドロアゼピ-ル基であり得、好適には、窒素原子、酸素原子および 硫黄原子からなる群より選択される 1乃至 2個の原子を含有する 5乃至 6員飽和へテ ロシクリル基であり、より好適には、ピロリジ -ル基、ピペリジル基、モルホリニル基、ま たは、チオモルホリニル基であり、さらに好適には、ピペリジル基またはモルホリニル 基である。
一般式（If)の Rl"、 Rl"、 Rl"、および、置換基群 α fにおける「ノヽロゲノ C—Cアルキ
1 4 ル基」は、 1乃至 5個の下記ハロゲノ基で置換された上記 C Cアルキル基であり、
1 4
例えば、フルォロメチル基、ジフルォロメチル基、ジクロロメチル基、ジブロモメチル基
、トリフルォロメチル基、トリクロロメチル基、 2—フルォロェチル基、 2—ブロモェチル 基、 2—クロ口ェチル基、 2—ョードエチル基、 2, 2—ジフルォロェチル基、 2,2,2—トリ フルォロェチル基、 2,2,2 トリクロ口ェチル基、ペンタフルォロェチル基、 3 フルォ 口プロピル基、 3—クロ口プロピル基、 3, 3, 3—トリフルォロプロピル基、 4 フルォロブ チル基、または、 4,4,4 トリフルォロブチル基であり得、好適には、ハロゲノ C -C
1 2 アルキル基（当該ハロゲノ C Cアルキル基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で置換され
1 2
たじ Cアルキル基を示す)であり、より好適には、トリフルォロメチル基、 2,2,2—トリ
1 2
フルォロェチル基、または、ペンタフルォロェチル基であり、最も好適には、トリフル ォロメチル基である。
[0068] 一般式（If)の R1における「C -Cアルキルアミノ基」は、 1個の上記 C—Cアルキ
1 4 1 4 ル基で置換されたァミノ基であり、例えば、メチルァミノ基、ェチルァミノ基、プロピル アミノ基 (例えば、 1—プロピルアミノ基、 2—プロピルアミノ基）、 1ーブチルァミノ基、 2 ーブチルァミノ基、 2—メチル 1—プロピルアミノ基、または、 2—メチル 2—プロピ ルァミノ基であり得、好適には、 C -Cアルキルアミノ基であり、より好適には、メチル
1 3
アミノ基またはェチルァミノ基であり、最も好適には、メチルァミノ基である。
[0069] 一般式（If)の R12における「ジ (C -Cアルキル)アミノ基」は、同一または異なる 2個
1 4
の上記 c -cアルキル基で置換されたァミノ基であり、例えば、ジメチルァミノ基、メ
1 4
チルェチルァミノ基、メチルプロピルアミノ基 [例えば、 N— (1—プロピル)— N—メチ ルァミノ基等]、メチルプチルァミノ基 [例えば、 N— (l—プチル) N—メチルァミノ基 等]、ジェチルァミノ基、ェチルプロピルアミノ基 [例えば、 N— (1—プロピル)— N ェ チルァミノ基等]、ジプロピルアミノ基 [例えば、ジ (1 プロピル)アミノ基、ジ (2—プロ ピル)アミノ基等]、ジ (1—プチル)アミノ基、ジ (2—プチル)アミノ基、ジ (2—メチル 1 —プロピル)アミノ基、または、ジ (2—メチル 2—プロピル)アミノ基であり得、好適に は、ジ (C— Cアルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）であり、より
1 3
好適には、ジメチルァミノ基、メチルェチルァミノ基、メチルプロピルアミノ基、ジェチ ルァミノ基、ェチルプロピルアミノ基、または、ジプロピルアミノ基であり、さらに好適に は、ジメチルァミノ基またはジェチルァミノ基であり、最も好適には、ジメチルァミノ基 である。
[0070] 一般式 (If)の Rl"、
Figure imgf000056_0001
Rl"、 R 置換基群 a f、置換基群 β f、および、置換基群 y f における「ノヽロゲノ基」は、フルォロ基、クロ口基、ブロモ基、または、ョード基であり得 、好適には、フルォロ基、クロ口基またはブロモ基であり、より好適には、フルォロ基ま たはクロ口基であり、最も好適には、フルォロ基である。 [0071] 一般式 (If)
Figure imgf000057_0001
Rl"2、 R 、 Rl"4、 Rl"5、置換基群 β f、および、置換基群 γ fにおけ る「C—Cアルキル基」は、 1乃至 6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキ
1 6
ル基であり、例えば、メチル基、ェチル基、 1 プロピル基、 2—プロピル基、 1ーブチ ル基、 2—ブチル基、 2—メチルー 1 プロピル基、 2—メチルー 2—プロピル基、 1 ペンチル基、 2 ペンチル基、 3 ペンチル基、 2—メチルー 2 ブチル基、 3—メチ ルー 2 ブチル基、 1一へキシル基、 2 へキシル基、 3 へキシル基、 2—メチルー 1 ペンチル基、 3—メチルー 1 ペンチル基、 2 ェチルー 1 ブチル基、 2,2 ジ メチルー 1 ブチル基、または、 2,3 ジメチルー 1 ブチル基であり得、好適には、 c -cアルキル基であり、より好適には、 c -cアルキル基 (特に、メチル基、ェチ
1 4 1 3
ル基またはプロピル基)であり、さらに好適には、メチル基またはェチル基であり、最 も好適には、メチル基である。
[0072] 一般式（If)の R1および置換基群 j8 fにおける「ノヽロゲノ C -Cアルキル基」は、 1乃
1 6
至 7個の上記ハロゲノ基で置換された上記 C Cアルキル基であり、例えば、フルォ
1 6
ロメチル基、ジフルォロメチル基、ジクロロメチル基、ジブロモメチル基、トリフルォロメ チル基、トリクロロメチル基、 2—フルォロェチル基、 2—ブロモェチル基、 2—クロロェ チル基、 2—ョードエチル基、 2, 2—ジフルォロェチル基、 2,2,2—トリフルォロェチル 基、トリクロ口ェチル基、ペンタフルォロェチル基、 3—フルォロプロピル基、 3—クロ口 プロピル基、 3,3,3—トリフルォロプロピル基、 4—フルォロブチル基、 4,4,4—トリフル ォロブチル基、 5—フルォロペンチル基、 5,5,5—トリフルォロペンチル基、 6—フル ォ口へキシル基、または、 6,6,6—トリフルォ口へキシル基であり得、好適には、ハロゲ ノ C Cアルキル基（当該ハロゲノ C Cアルキル基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で
1 4 1 4
置換された c -cアルキル基を示す）であり、より好適には、ハロゲノ
1 4 c 1 -cアルキ
4 ル基（当該ハロゲノ C -Cアルキル基は、 1乃至 5個のフルォロ、クロ口もしくはブロモ
1 4
基で置換された C— Cアルキル基を示す)であり、さらにより好適には、トリフルォロメ
1 4
チル基、 2,2,2—トリフルォロェチル基、または、ペンタフルォロェチル基であり、特に 好適には、トリフルォロメチル基または 2,2,2—トリフルォロェチル基であり、最も好適 には、トリフルォロメチル基である。
[0073] 一般式（If)の R1における「(C -Cアルコキシ)—(C -Cアルキル)基」は、 1個の上 記 C Cアルコキシ基で置換された上記 C Cアルキル基であり、例えば、メトキシ
1 4 1 4
メチル基、エトキシメチル基、（1—プロボキシ)メチル基、（2—プロボキシ)メチル基、（1 ブトキシ)メチル基、（2—ブトキシ)メチル基、（2—メチルー 2—プロボキシ)メチル基、 メトキシェチル基、エトキシェチル基、（1 プロポキシ)ェチル基、（2—プロポキシ)ェ チル基、（1—ブトキシ)ェチル基、（2—ブトキシ)ェチル基、（2—メチル—2—プロポキ シ)ェチル基、メトキシ (1 プロピル)基、エトキシ (1 プロピル)基、（1—プロボキシ) (1 プロピル)基、（1 ブトキシ ) (1 プロピル)基、メトキシ (1—プチル)基、エトキシ ( 1—プチル)基、（1 プロポキシ ) (1—プチル)基、または、（1 ブトキシ )ー(1—プチ ル)基であり得、好適には、 (C -Cアルコキシ)—(C -Cアルキル)基であり、より好
1 2 1 2
適には、メトキシメチル基またはエトキシメチル基であり、最も好適には、メトキシメチ ル基である。
[0074] 一般式（If)の R1における「(C -Cアルキルチオ)— (C -Cアルキル)基」の C—C
1 4 1 4 1 4 アルキルチオ部分は、 1個の上記 c 1 -cアルキル基で置換されたメルカプト基であり
4
、例えば、メチルチオ基、ェチルチオ基、 1 プロピルチオ基、 2—プロピルチオ基、 1ーブチルチオ基、 2—ブチルチオ基、または、 2—メチルー 2—プロピルチオ基であ り得、好適には、 C -Cアルキルチオ基であり、より好適には、メチルチオ基またはェ
1 3
チルチオ基であり、最も好適には、メチルチオ基である。
[0075] 一般式（If)の R1における「(； C -Cアルキルチォ)—(C -Cアルキル)基」は、 1個
1 4 1 4
の上記 C Cアルキルチオ基で置換された上記 C Cアルキル基であり、例えば、
1 4 1 4
メチルチオメチル基、ェチルチオメチル基、（1 プロピルチォ)メチル基、（2—プロピ ルチオ)メチル基、（1 プチルチオ)メチル基、（2—プチルチオ)メチル基、（2—メチル 2—プロピルチオ)メチル基、メチルチオェチル基、ェチルチオェチル基、（1 プロ ピノレチォ)ェチノレ基、（2—プロピノレチォ)ェチノレ基、（1 プチノレチォ)ェチノレ基、 (2- ブチノレチォ)ェチノレ基、（2—メチノレー 2—プロピノレチォ)ェチノレ基、メチノレチォ (1ープ 口ピル)基、ェチルチオ (1 プロピル)基、（1 プロピルチォ) (1 プロピル)基、（1 ブチノレチォ) (1 プロピノレ)基、メチノレチォ (1 ブチノレ)基、ェチノレチォ (1 ブチノレ） 基、（1 プロピルチォ) (1 プチル)基、または、（1 プチルチオ) (1 プチル)基 であり得、好適には、 (C Cアルキルチオ) (C Cアルキル)基であり、より好適 には、メチノレチオメチノレ基またはェチノレチオメチノレ基であり、最も好適には、メチルチ オメチル基である。
[0076] 一般式（If)の R13における「(C -Cアルキルスルフィエル) (C -Cアルキル)基」
1 4 1 4
の C—Cアルキルスルフィエル部分は、 1個の上記 c -cアルキル基で置換された
1 4 1 4
スルフィエル基（一 SO ）であり、例えば、メチルスルフィ-ル基、ェチルスルフィエル 基、 1 プロピルスルフィエル基、 2—プロピルスルフィエル基、 1ーブチルスルフィ二 ル基、 2—ブチルスルフィエル基、または、 2—メチルー 2—プロピルスルフィエル基で あり得、好適には、 C -Cアルキルスルフィエル基であり、より好適には、メチルスル
1 3
フィエル基またはェチルスルフィ-ル基であり、最も好適には、メチルスルフィ -ル基 である。
[0077] 一般式（If)の R1における「(C -Cアルキルスルフィエル) (C -Cアルキル)基」
1 4 1 4
は、 1個の上記 c -cアルキルスルフィエル基で置換された上記
1 4 c 1 -cアルキル基
4 であり、例えば、メチルスルフィエルメチル基、ェチルスルフィ-ルメチル基、（1 プロ ピルスルフィエル)メチル基、（2—プロピルスルフィエル)メチル基、（1ーブチルスルフ ィ -ル)メチル基、（2—ブチルスルフィ -ル)メチル基、（2—メチルー 2—プロピルスル フィエル)メチル基、メチルスルフィ-ルェチル基、ェチルスルフィ-ルェチル基、（1 プロピルスルフィエル)ェチル基、（2—プロピルスルフィエル)ェチル基、（1ーブチルス ルフィ -ル)ェチル基、（2—ブチルスルフィ -ル)ェチル基、（2—メチルー 2—プロピル スルフィエル)ェチル基、メチルスルフィエル (1 プロピル)基、ェチルスルフィエル (1 プロピル)基、（1 プロピルスルフィエル) 1 プロピル)基、（1 ブチルスルフィ -ル )一（1 プロピル)基、メチルスルフィエル (1ーブチル)基、ェチルスルフィエル (1 —ブチル)基、（1—プロピルスルフィエル)—（1—ブチル)基、または、（1—ブチルスル フィエル)一（1ーブチル)基であり得、好適には、（C—Cアルキルスルフィエル) (C
1 2 1 Cアルキル)基であり、より好適には、メチルスルフィエルメチル基またはェチルス
2
ルフィ-ルメチル基であり、最も好適には、メチルスルフィエルメチル基である。
[0078] 一般式（If)の R13における「(C -Cアルキルスルホ -ル) (C -Cアルキル)基」の
1 4 1 4
c -cアルキルスルホ-ル部分は、 1個の上記 c -cアルキル基で置換されたスル
1 4 1 4
ホ-ル基（ SO—）であり、例えば、メタンスルホ-ル基、エタンスルホ-ル基、 1 プロパンスルホ-ル基、 2—プロパンスルホ-ル基、 1 ブタンスルホ-ル基、 2—ブ タンスルホ-ル基、または、 2—メチルー 2—プロパンスルホ-ル基であり得、好適に は、 C -Cアルキルスルホ-ル基であり、より好適には、メタンスルホ -ル基またはェ
1 3
タンスルホ-ル基であり、最も好適には、メタンスルホ-ル基である。
[0079] 一般式（If)の R13における「(C -Cアルキルスルホ -ル) (C -Cアルキル)基」は
1 4 1 4
、 1個の上記 c -cアルキルスルホ-ル基で置換された上記 c 1 -cアルキル基であ
1 4 4
り、例えば、メタンスルホ-ルメチル基、エタンスルホ-ルメチル基、（1 プロパンスル ホ -ル)メチル基、（2—プロパンスルホ -ル)メチル基、（1 ブタンスルホ -ル)メチル 基、（2—ブタンスルホ -ル)メチル基、（2—メチルー 2—プロパンスルホ -ル)メチル基 、メタンスルホ-ルェチル基、エタンスルホ-ルェチル基、（1—プロパンスルホ -ル） ェチル基、（2—プロパンスルホ -ル)ェチル基、（1 ブタンスルホ -ル)ェチル基、（2 ブタンスルホ -ル)ェチル基、（2—メチルー 2—プロパンスルホ -ル)ェチル基、メタ ンスルホ-ル (1 プロピル)基、エタンスルホ-ル (1 プロピル)基、（1 プロパンスル ホニル)一（1—プロピル)基、 -ブタンスルホ -ル)一（1—プロピル)基、メタンスルホ -ル (1 -ブチル)基、エタンスルホ-ル (1 -ブチル)基、 (1 -プロパンスルホ -ル)—（1 —ブチル)基、または、（1—ブタンスルホ二ル)—（1—ブチル)基であり得、好適には、 ( C— Cアルキルスルホ -ル)—(C— Cアルキル)基であり、より好適には、メタンスル
1 2 1 2
ホ-ルメチル基またはエタンスルホ-ルメチル基であり、最も好適には、メタンスルホ -ルメチル基である。
[0080] 一般式（If)の R13における「(C -Cアルキルァミノ) (C -Cアルキル)基」は、 1個
1 4 1 4
の上記 C Cアルキルアミノ基で置換された上記 C Cアルキル基であり、例えば
1 4 1 4
、メチルァミノメチル基、ェチルァミノメチル基、（1 プロピルァミノ)メチル基、（2—プ 口ピルァミノ)メチル基、（1ーブチルァミノ)メチル基、（2—ブチルァミノ)メチル基、（2— メチルー 2—プロピルァミノ)メチル基、メチルアミノエチル基、ェチルアミノエチル基、（ 1 プロピルァミノ)ェチル基、（2—プロピルァミノ)ェチル基、（1ーブチルァミノ)ェチル 基、（2—ブチルァミノ)ェチル基、（2—メチルー 2—プロピルァミノ)ェチル基、メチルァ ミノ (1一プロピル)基、ェチルァミノ (1一プロピル)基、（1一プロピルアミノ )一（1一プロピ ル)基、（1ーブチルァミノ ) (1 プロピル)基、メチルァミノ (1ーブチル)基、ェチルアミ ノ (1—プチル)基、（1 プロピルアミノ ) (1—プチル)基、または、（1—プチルァミノ)
(1ーブチル)基であり得、好適には、 (c -cアルキルァミノ) (c -cアルキル)基で
1 2 1 2
あり、より好適には、メチルアミノメチル基またはェチルァミノメチル基であり、最も好適 には、メチルァミノメチル基である。
一般式（If)の R13における「ジ (C Cアルキルァミノ) (C Cアルキル)基」は、同
1 4 1 4
一または異なる 2個の上記 C -Cアルキルアミノ基で置換された上記 C -Cアルキ
1 4 1 4 ル基であり、例えば、ジメチルァミノメチル基、メチルェチルァミノメチル基、メチルプ 口ピルアミノメチル基 [例えば、 [N (l プロピル)— N—メチルァミノ]メチル基等]、メ チルブチルァミノメチル基 [例えば、 [N (l—プチル)—N—メチルァミノ]メチル基等 ]、ジェチルァミノメチル基、ェチルプロピルアミノメチル基 [例えば、 [N— (1—プロピ ル)—N ェチルァミノ]メチル基等]、ジプロピルアミノメチル基 [例えば、ジ (1 プロ ピル)アミノメチル基、ジ (2—プロピル)アミノメチル基等]、ジブチルァミノメチル基 [例 えば、ジ (1ーブチル)アミノメチル基、ジ (2—ブチル)アミノメチル基]、ジ (2—メチルー 1 プロピル)アミノメチル基、ジ (2—メチルー 2—プロピル)アミノメチル基、ジメチルァ ミノェチル基 [例えば、 2—ジメチルアミノエチル基等]、メチルェチルアミノエチル基 [ 例えば、 2— (N—メチルー N ェチルァミノ)ェチル基等]、メチルプロピルアミノエチ ル基 [例えば、 2— [N—メチル—N (l プロピル)ァミノ]ェチル基等]、メチルブチ ルアミノエチル基 [例えば、 2— [N メチル N— (1 ブチル)ァミノ]ェチル基等]、 ジェチルアミノエチル基（例えば、 2—ジェチルアミノエチル基等）、ェチルプロピルァ ミノェチル基 [例えば、 2— [N— (1 プロピル)—N ェチルァミノ]ェチル基等]、ジ プロピルアミノエチル基 [例えば、 2—[ジ (1 プロピル)ァミノ]ェチル基等]、ジブチル アミノエチル基 [例えば、 2—ジ (1—プチル)アミノエチル基等]、ジ (2—メチルー 1 プロピル)アミノエチル基 [例えば、 2—ジ (2—メチル— 1—プロピル)アミノエチル基等 ]、ジ (2—メチルー 2—プロピル)アミノエチル基 [例えば、 2—ジ (2—メチルー 2—プロ ピル)アミノエチル基等]、ジメチルァミノプロピル基 [例えば、 3 ジメチルァミノ— 1— プロピル基等]、メチルェチルァミノプロピル基 [例えば、 3— (N—メチル—N ェチ ルァミノ)— 1—プロピル基等]、ジェチルァミノプロピル基 [例えば、 3 ジェチルアミ ノ— 1—プロピル基等]、ジプロピルアミノプロピル基 [例えば、 3 ジ (1—プロピル)ァ ミノー 1 プロピル基等]、ジブチルァミノプロピル基 [例えば、 3 ジ (1ーブチル)アミ ノー 1—プロピル基等]、ジメチルアミノブチル基 [例えば、 4 ジメチルァミノ— 1—ブ チル基等]、メチルェチルアミノブチル基 [例えば、 4— (N—メチル—N ェチルアミ ノ )ー1 ブチル基等]、ジェチルアミノブチル基 [例えば、 4ージェチルアミノー 1ーブ チル基等]、ジプロピルアミノブチル基 [例えば、 4ージ (1 プロピル)アミノー 1ーブチ ル基等]、または、ジブチルアミノブチル基 [例えば、 4ージ (1—プチル)アミノー 1ーブ チル基等]であり得、好適には、ジ (C -Cアルキルァミノ) (C -Cアルキル)基で
1 2 1 2
あり、より好適には、ジメチルァミノメチル基またはジェチルァミノメチル基であり、最も 好適には、ジメチルァミノメチル基である。
[0082] 一般式（If)の Rl R14および R15における「C—Cシクロアルキル基」は、 3乃至 6個
3 6
の炭素原子を有する環状アルキル基であり、例えば、シクロプロピル基、シクロプチ ル基、シクロペンチル基、または、シクロへキシル基であり得、好適には、 c -cシク
3 5 口アルキル基であり、より好適には、 C Cシクロアルキル基であり、最も好適には、
3 4
シクロプロピル基である。
[0083] 一般式（If)の Ri3における「C—Cアルケニル基」は、 1乃至 2個の炭素 炭素二重
2 6
結合および 2乃至 6個の炭素原子を有するアルケニル基であり、例えば、ビニル基、 2—プロべ-ル基、 2 ブテュル基、 1,3 ブタジエン 1ーィル基、 2—メチルー 2— プロぺニル基、 2—ペンテ-ル基、 2—メチルー 2—ブテュル基、または、 2—へキセ -ル基であり得、好適には、 C—Cァルケ-ル基であり、より好適には、 C—Cアル
2 4 2 3 ケニル基であり、最も好適には、ビニル基である。
[0084] 一般式（If)の R13における「C—Cアルキ-ル基」は、 1乃至 2個の炭素 炭素三重
2 6
結合および 2乃至 6個の炭素原子を有するアルキニル基であり、例えば、ェチニル基 、 1 プロピ-ル基、 1—プチ-ル基、 1,3 ブタジイン 1ーィル基、 1 ペンチ-ル 基、または、 1一へキシュル基であり得、好適には、 C Cアルキ-ル基であり、より
2 4
好適には、 C—Cアルキ-ル基であり、最も好適には、ェチュル基である。
[0085] 一般式（If) ルコ
Figure imgf000062_0001
キシ基」は、 1個の上記 C Cアルキル基で置換されたヒドロキシル基であり、例えば
1 6
、メトキシ基、エトキシ基、 1 プロポキシ基、 2—プロポキシ基、 1 ブトキシ基、 2— ブトキシ基、 2—メチルー 1 プロポキシ基、 2—メチルー 2—プロポキシ基、 1 ペン チルォキシ基、 2 ペンチルォキシ基、 3 ペンチルォキシ基、 2—メチルー 2 ブト キシ基、 3—メチルー 2 ブトキシ基、 1一へキシルォキシ基、 2 へキシルォキシ基、
3 へキシルォキシ基、 2—メチルー 1 ペンチルォキシ基、 3—メチルー 1 ペンチ ルォキシ基、 2—ェチルー 1 ブトキシ基、 2,2—ジメチルー 1 ブトキシ基、または、 2,3 ジメチルー 1 ブトキシ基であり得、好適には、 C -Cアルコキシ基であり、より
1 4
好適には、 c - cアルコキシ基 (特に、メトキシ基、エトキシ基またはプロポキシ基)で
1 3
あり、さらに好適には、メトキシ基またはエトキシ基であり、最も好適には、メトキシ基で ある。
一般式（If)の R1および置換基群 j8 fにおける「ノヽロゲノ C -Cアルコキシ基」は、 1
1 6
乃至 7個の上記ハロゲノ基で置換された上記 C Cアルキル基であり、例えば、フル
1 6
ォロメトキシ基、ジフルォロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、ジブロモメトキシ基、トリフル ォロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、 2—フルォロエトキシ基、 2—ブロモエトキシ基、 2 クロ口エトキシ基、 2—ョードエトキシ基、 2, 2—ジフルォロエトキシ基、 2, 2,2—トリフ ルォロエトキシ基、 2,2,2—トリクロ口エトキシ基、ペンタフルォロエトキシ基、 3,3,3—ト リフルオロー 1 プロポキシ基、 1,1,1 トリフルオロー 2—プロポキシ基、 1, 1,1 トリ クロロー 2 プロポキシ基、 4,4,4 トリフルオロー 1 ブトキシ基、 4,4,4 トリフルォ 口— 2—ブトキシ基、 2—トリフルォロメチル— 1—プロポキシ基、 2—トリフルォロメチ ルー 2 プロポキシ基、 5, 5, 5 トリフルオロー 1 ペンチルォキシ基、 5, 5, 5 トリフ ルオロー 2 ペンチルォキシ基、 1,1, 1 トリフルオロー 3 ペンチルォキシ基、 4,4,
4 -トリフルォロ - 2 メチル - 2-ブトキシ基、 4,4,4 トリフルォロ - 3 メチル - 2 ブトキシ基、 4,4,4 トリフルオロー 2—メチルー 2 ブトキシ基、 6, 6, 6 トリフルォ ロー 1一へキシルォキシ基、 6,6,6 トリフルオロー 2 へキシルォキシ基、 6,6,6 ト リフルォロ 3 へキシルォキシ基、 5 , 5 , 5 トリフルォロ 2 メチル 1 ペンチル ォキシ基、 1,1,1 トリフルォロ 3—メチル—3 ペンチルォキシ基、 6,6,6 トリフ ルォロ 2 ェチルー 1 ブトキシ基、 6,6,6 トリフルォロ 2,3 ジメチルー 1ーブ トキシ基であり得、好適には、ハロゲノ C -Cアルコキシ基（当該ハロゲノ C -Cアル
1 4 1 4 コキシ基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で置換された C Cアルコキシ基を示す）であり 、より好適には、ハロゲノ C— Cアルコキシ基（当該ハロゲノ C— Cアルコキシ基は、
1 2 1 2
1乃至 5個のフルォロ、クロ口もしくはブロモ基で置換された C -Cアルコキシ基を示
1 2
す)であり、さらにより好適には、トリフルォロメトキシ基、 2,2,2—トリフルォロエトキシ 基またはペンタフルォロエトキシ基であり、最も好適には、トリフルォロメトキシ基であ る。
[0087] 一般式 (If) アルキルチ
Figure imgf000064_0001
ォ基」は、 1個の上記 C Cアルキル基で置換されたメルカプト基であり、例えば、メ
1 6
チルチオ基、ェチルチオ基、 1 プロピルチオ基、 2—プロピルチオ基、 1ーブチルチ ォ基、 2—ブチルチオ基、 2—メチルー 1 プロピルチオ基、 2—メチルー 2—プロピ ルチオ基、 1 ペンチルチオ基、 2 ペンチルチオ基、 3 ペンチルチオ基、 2—メチ ルー 2 ブチルチオ基、 3—メチルー 2 ブチルチオ基、 1一へキシルチオ基、 2 へ キシルチオ基、 3 へキシルチオ基、 2—メチルー 1 ペンチルチオ基、 3—メチルー 1 ペンチルチオ基、 2—ェチルー 1ーブチルチオ基、 2,2—ジメチルー 1 ブチル チォ基、または、 2,3 ジメチルー 1ーブチルチオ基であり得、好適には、 C Cァ
1 4 ルキルチオ基であり、より好適には、 C Cアルキルチオ基 (特に、メチルチオ基、ェ
1 3
チルチオ基またはプロピルチオ基)であり、さらに好適には、メチルチオ基またはェチ ルチオ基であり、最も好適には、メチルチオ基である。
[0088] 一般式（If)の Rl"、置換基群 j8 f、および、置換基群 γ fにおける「C Cアルキルス
1 6 ルフィ-ル基」は、 1個の上記 c Cアルキル基で置換されたスルフィエル基（一 so
1 6
一）であり、例えば、メチルスルフィエル基、ェチルスルフィ-ル基、 1 プロピルスル フィエル基、 2—プロピルスルフィエル基、 1ーブチルスルフィエル基、 2—ブチルスル フィエル基、 2—メチル—1—プロピルスルフィエル基、 2—メチル—2—プロピルスル フィエル基、 1 ペンチルスルフィ-ル基、 2 ペンチルスルフィエル基、 3 ペンチ ルスルフィ-ル基、 2—メチルー 2 ブチルスルフィエル基、 3—メチルー 2 ブチル スルフィエル基、 1—へキシルスルフィ-ル基、 2 へキシルスルフィエル基、 3 へキ シルスルフィ-ル基、 2—メチル—1—ペンチルスルフィエル基、 3—メチル—1—ぺ ンチルスルフィ-ル基、 2—ェチル 1 ブチルスルフィ-ル基、 2, 2—ジメチル 1 ーブチルスルフィエル基、または、 2,3 ジメチルー 1ーブチルスルフィエル基であり 得、好適には、 C— Cアルキルスルフィエル基であり、より好適には、 C— Cアルキ
1 4 1 3 ルスルフィ -ル基（特に、メチルスルフィ-ル基、ェチルスルフィエル基またはプロピ ルスルフィ-ル基）であり、さらに好適には、メチルスルフィエル基またはェチルスルフ ィ-ル基であり、最も好適には、メチルスルフィエル基である。
[0089] 一般式（If) アルキルス
Figure imgf000065_0001
ルホ-ル基」は、 1個の上記 C Cアルキル基で置換されたスルホ -ル基（一 SO—
1 6 2
)であり、例えば、メタンスルホ-ル基、エタンスルホ-ル基、 1 プロパンスルホ-ル 基、 2—プロパンスルホ-ル基、 1 ブタンスルホ-ル基、 2—ブタンスルホ-ル基、 2 —メチルー 1—プロパンスルホ-ル基、 2—メチル 2—プロパンスルホ-ル基、 1— ペンタンスルホ-ル基、 2 ペンタンスルホ-ル基、 3 ペンタンスルホ-ル基、 2—メ チルー 2 ブタンスルホ-ル基、 3—メチルー 2 ブタンスルホ-ル基、 1一へキサン スルホ-ル基、 2 へキサンスルホ -ル基、 3 へキサンスルホ -ル基、 2—メチルー 1—ペンタンスルホ-ル基、 3—メチル—1—ペンタンスルホ-ル基、 2 ェチル 1 ブタンスルホ-ル基、 2,2 ジメチルー 1 ブタンスルホ-ル基、または、 2,3 ジメ チルー 1 ブタンスルホ-ル基であり得、好適には、 C -Cアルキルスルホ-ル基で
1 4
あり、より好適には、 C -Cアルキルスルホ -ル基（特に、メタンスルホ-ル基、ェタン
1 3
スルホ -ル基またはプロパンスルホ-ル基）であり、さらに好適には、メタンスルホ- ル基またはエタンスルホ-ル基であり、最も好適には、メタンスルホ-ル基である。
[0090] 一般式 (If)の Ri"、 R ,置換基群 β f、および、置換基群 y fにおける「C— C
1 6 アルキルアミノ基」は、 1個の上記 c - cアルキル基で置換されたァミノ基であり、例
1 6
えば、メチルァミノ基、ェチルァミノ基、 1 プロピルアミノ基、 2—プロピルアミノ基、 1 ーブチルァミノ基、 2—ブチルァミノ基、 2—メチル 1—プロピルアミノ基、 2—メチル 2 プロピルアミノ基、 1 ペンチルァミノ基、 2 ペンチルァミノ基、 3 ペンチルァ ミノ基、 2—メチルー 2 ブチルァミノ基、 3—メチルー 2 ブチルァミノ基、 1一へキシ ルァミノ基、 2 へキシルァミノ基、 3 へキシルァミノ基、 2—メチル 1—ペンチルァ ミノ基、 3—メチルー 1 ペンチルァミノ基、 2 ェチルー 1ーブチルァミノ基、 2,2 ジ メチル 1—ブチルァミノ基、または、 2,3 ジメチルー 1—ブチルァミノ基であり得、 好適には、 C— Cアルキルアミノ基であり、より好適には、 C— Cアルキルアミノ基（ 特に、メチルァミノ基、ェチルァミノ基またはプロピルアミノ基)であり、さらに好適には 、メチルァミノ基またはェチルァミノ基であり、最も好適には、メチルァミノ基である。
[0091] 一般式 (If) -
Figure imgf000066_0001
Cアルキル)アミノ基」は、同一または異なる 2個の上記 C -Cアルキル基で置換され
6 1 6
たァミノ基であり、例えば、ジメチルァミノ基、メチルェチルァミノ基、メチルプロピルァ ミノ基 [例えば、 N— (l プロピル) N—メチルァミノ基等]、メチルプチルァミノ基 [ 例えば、 N—（1ーブチル) N—メチルァミノ基等]、ジェチルァミノ基、ェチルプロピ ルァミノ基 [例えば、 N— (l プロピル)—N ェチルァミノ基等]、ジプロピルアミノ基 [例えば、ジ (1 プロピル)アミノ基、ジ (2—プロピル)アミノ基等]、ジブチルァミノ基 [ 例えば、ジ (1—プチル)アミノ基、ジ (2—プチル)アミノ基等]、ジ (2—メチルー 1 プロ ピル)アミノ基、ジペンチルァミノ基 [例えば、ジ (1 ペンチル)アミノ基、ジ (2—ペンチ ル)アミノ基、ジ (3 ペンチル)アミノ基等]、または、ジへキシルァミノ基 [例えば、ジ (1 一へキシル)アミノ基、ジ (2 へキシル)アミノ基、ジ (3 へキシル)アミノ基等]であり得 、好適には、ジ (C -Cアルキル)アミノ基であり、より好適には、ジ (C -Cアルキル）
1 4 1 3 アミノ基であり、さらに好適には、ジメチルァミノ基またはジェチルァミノ基であり、最も 好適には、ジメチルァミノ基である。また、「ジ (C— Cアルキル)アミノ基」は、 2つの当
1 6
該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子およ び硫黄原子力 なる群より選択される 1乃至 3個の原子を含有する 5乃至 7員飽和へ テロシクリル基を形成してもよぐこの 5乃至 7員飽和へテロシクリル基は、例えば、ピ ロリジ-ル基、ピペリジル基、ピペラジ-ル基、モルホリニル基、チオモルホリ-ル基、 または、パーヒドロアゼピ-ル基であり得、好適には、窒素原子、酸素原子および硫 黄原子力 なる群より選択される 1乃至 2個の原子を含有する 5乃至 6員飽和へテロ シクリル基であり、より好適には、ピロリジ -ル基、ピペリジル基、モルホリニル基、また は、チオモルホリニル基であり、さらに好適には、ピペリジル基またはモルホリニル基 である。
[0092] 一般式（If)の R13および置換基群 j8 fにおける「(C Cアルコキシ)カルボ-ル基」は
1 6
、 1個の上記 C Cアルコキシ基で置換されたカルボ-ル基（一 CO ）であり、例え
1 6
ば、メトキシカルボ-ル基、エトキシカルボ-ル基、 1 プロポキシカルボ-ル基、 2— プロポキシカルボ-ル基、 1 ブトキシカルボ-ル基、 2—ブトキシカルボ-ル基、 2— メチルー 1 プロポキシカルボ-ル基、 2—メチルー 2—プロポキシカルボ-ル基、 1 ペンチルォキシカルボ-ル基、 2 ペンチルォキシカルボ-ル基、 3 ペンチルォ キシカルボ-ル基、 2—メチルー 2 ブトキシカルボ-ル基、 3—メチルー 2 ブトキシ カルボ-ル基、 1一へキシルォキシカルボ-ル基、 2—へキシルォキシカルボ-ル基 、 3 へキシルォキシカルボ-ル基、 2—メチルー 1 ペンチルォキシカルボ-ル基、 3—メチルー 1 ペンチルォキシカルボ-ル基、 2 ェチルー 1 ブトキシカルボ-ル 基、 2,2 ジメチルー 1 ブトキシカルボ-ル基、または、 2,3 ジメチルー 1ーブトキ シカルボニル基であり得、好適には、（C Cアルコキシ)カルボニル基であり、より好
1 4
適には、メトキシカルボ-ル基またはエトキシカルボ-ル基であり、最も好適には、メト キシカルボ-ル基である。
[0093] 一般式（If)の R14および R15における「ノヽロゲノ C—Cアルコキシ基」は、 1乃至 5個の
1 4
上記ハロゲノ基で置換された上記 C Cアルコキシ基であり、例えば、フルォロメトキ
1 4
シ基、ジフルォロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、ジブロモメトキシ基、トリフルォロメトキ シ基、トリクロロメトキシ基、 2—フルォロエトキシ基、 2—ブロモエトキシ基、 2—クロ口 エトキシ基、 2—ョードエトキシ基、 2, 2—ジフルォロエトキシ基、 2,2,2—トリフルォロ エトキシ基、 2,2,2—トリクロ口エトキシ基、ペンタフルォロエトキシ基、 3,3,3—トリフル ォロ— 1—プロポキシ基、 1,1, 1—トリフルォロ— 2—プロポキシ基、 1,1,1—トリクロ口 —2 プロポキシ基、 4,4,4 トリフルォロ 1—ブトキシ基、 4,4,4 トリフルォロ 2 —ブトキシ基、 2—トリフルォロメチル一 1—プロポキシ基、または、 2—トリフルォロメ チルー 2—プロポキシ基であり得、好適には、ハロゲノ C—Cアルコキシ基（当該ハロ
1 2
ゲノ C— Cアルコキシ基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で置換された C— Cアルコキシ
1 2 1 2 基を示す)であり、より好適には、トリフルォロメトキシ基、 2,2,2—トリフルォロエトキシ 基またはペンタフルォロエトキシ基であり、最も好適には、トリフルォロメトキシ基であ る。
[0094] 一般式（If)の R16および Rl"における「C—Cアルキル基」は、 1乃至 3個の炭素原子
1 3
を有する直鎖または分枝鎖アルキル基であり、例えば、メチル基、ェチル基、 1 プロ ピル基、または、 2—プロピル基であり得、好適には、メチル基またはェチル基であり 、最も好適には、メチル基である。
[0095] 一般式（If)の R1 "における「(C— Cシクロアルキル)一 (C— Cアルキル)ォキシ基」
3 8 1 6
は、 1個の下記 C Cシクロアルキル基で置換された上記 C Cアルコキシ基であ
3 8 1 6
り、例えば、シクロプロピルメトキシ基、シクロブチルメトキシ基、シクロペンチルメトキシ 基、シクロへキシルメトキシ基、シクロへキシルメトキシ基、 1ーシクロプロピルエトキシ 基、 2—シクロプロピルエトキシ基、 2—シクロブチルエトキシ基、 2—シクロペンチル エトキシ基、 2 シクロへキシルエトキシ基、 2 シクロへプチルェトキシ基、 3 シクロ プロピル 1 プロポキシ基、 2—シクロプロピル 1 プロポキシ基、 2—シクロプロ ピル 2 プロポキシ基、 3 シクロブチルー 1 プロポキシ基、 3 シクロペンチル —1—プロポキシ基、 3 シクロへキシル 1—プロポキシ基、 4 シクロプロピル一 1 —ブトキシ基、 4 シクロプロピル一 2 ブトキシ基、 3 シクロプロピル一 2—メチル 1 プロポキシ基、 3 シクロプロピルー2—メチルー 2 プロポキシ基、 4ーシクロ ブチルー 1 ブトキシ基、 5 シクロプロピル 1 ペンチルォキシ基、 5 シクロプロ ピル 2 ペンチルォキシ基、 5 シクロプロピル 3 ペンチルォキシ基、 4ーシク 口プロピル - 2-メチル 2 ブトキシ基、 4 -シクロプロピル 3 メチル 2 ブト キシ基、 6 シクロプロピル一 1—へキシルォキシ基、 6 シクロプロピル一 2 へキシ ルォキシ基、 6 シクロプロピル 3 へキシルォキシ基、 5 シクロプロピルー2—メ チル 1 ペンチルォキシ基、 5 シクロプロピル 3 メチル 1 ペンチルォキシ 基、 4 シクロプロピル— 2 ェチル—1—ブトキシ基、 4 シクロプロピル— 2,2 ジ メチルー 1 ブトキシ基、または、 4ーシクロプロピル 2,3 ジメチルー 1 ブトキシ 基であり得、好適には、 (C -Cシクロアルキル)—(C -Cアルキル)ォキシ基であり、
3 6 1 4
より好適には、 (c - cシクロアルキル)—(c - cアルキル)ォキシ基であり、さらに好
3 5 1 2
適には、（C—Cシクロアルキル) (c - cアルキル)ォキシ基であり、最も好適には
3 4 1 2
、シクロプロピルメチルォキシ基である。
[0096] 一般式（If)の R1 "および置換基群 γ fにおける「C— Cシクロアルキルォキシ基」は
3 8
、 1個の下記 C Cシクロアルキル基で置換されたヒドロキシル基であり、例えば、シ
3 8
クロプロピルォキシ基、シクロブチルォキシ基、シクロペンチルォキシ基、シクロへキ シルォキシ基、シクロへプチルォキシ基、または、シクロォクチルォキシ基であり得、 好適には、 c Cシクロアルキルォキシ基であり、より好適には、 C— Cシクロアル
3 6 3 4 キルォキシ基であり、最も好適には、シクロプロピルォキシ基である。
[0097] 一般式（If)の R1 "および Rl"2における「[(C— Cシクロアルキル)一 (C— Cアルキル
3 8 1 6
；)]アミノ基」は、 1個の下記 c シクロア れた上記
3 -c ルキル基で置換さ
8 c 1 -cアルキ
6 ルァミノ基であり、例えば、シクロプロピルメチルァミノ基、シクロブチルメチルァミノ基
、シクロペンチルメチルァミノ基、シクロへキシルメチルァミノ基、シクロへキシルメチル アミノ基、 1—シクロプロピルェチルァミノ基、 2—シクロプロピルェチルァミノ基、 2— シクロブチルェチルァミノ基、 2—シクロペンチルェチルァミノ基、 2—シクロへキシル ェチルァミノ基、 2 シクロへプチルェチルァミノ基、 3 シクロプロピル 1 プロピ ルァミノ基、 2—シクロプロピル一 1—プロピルアミノ基、 2—シクロプロピル一 2—プロ ピルアミノ基、 3 シクロブチル一 1—プロピルアミノ基、 3 シクロペンチルー 1—プロ ピルアミノ基、 3 シクロへキシル 1—プロピルアミノ基、 4 シクロプロピル一 1—ブ チルァミノ基、 4 シクロプロピル一 2 ブチルァミノ基、 3 シクロプロピル一 2—メチ ルー 1—プロピルアミノ基、 3 シクロプロピル一 2—メチル 2 プロピルアミノ基、 4 ーシクロブチルー 1ーブチルァミノ基、 5 シクロプロピル 1 ペンチルァミノ基、 5 -シクロプロピル - 2-ペンチルァミノ基、 5 -シクロプロピル 3—ペンチルァミノ基 、 4ーシクロプロピル 2—メチルー 2 ブチルァミノ基、 4ーシクロプロピルー3—メチ ルー 2 ブチルァミノ基、 6 シクロプロピル 1一へキシルァミノ基、 6 シクロプロピ ルー 2 へキシルァミノ基、 6 シクロプロピル一 3 へキシルァミノ基、 5 シクロプロ ピル 2 メチル 1 ペンチルァミノ基、 5 -シクロプロピル 3 メチル 1 ペン チルァミノ基、 4 シクロプロピル— 2 ェチル—1—ブチルァミノ基、 4 シクロプロピ ルー 2,2 ジメチルー 1ーブチルァミノ基、または、 4ーシクロプロピル 2, 3 ジメチ ルー 1ーブチルァミノ基であり得、好適には、 (C -Cシクロアルキル) (C -Cアル
3 6 1 4 キル)アミノ基であり、より好適には、 (C— Cシクロアルキル)— (C— Cアルキル)アミ
3 5 1 2
ノ基であり、さらに好適には、 (c -cシクロアルキル)
3 4 —(c 1 -cアルキル)ァミノ基で
2
あり、最も好適には、シクロプロピルメチルァミノ基である。
[0098] 一般式 (If)の R ,置換基群 β f、および、置換基群 γ fにおける「C— Cシクロ
3 8 アルキルアミノ基」は、 1個の下記 C Cシクロアルキル基で置換されたァミノ基であ り、例えば、シクロプロピルアミノ基、シクロブチルァミノ基、シクロペンチルァミノ基、シ クロへキシルァミノ基、シクロへプチルァミノ基、または、シクロォクチルァミノ基であり 得、好適には、 C— Cシクロアルキルアミノ基であり、より好適には、 C— Cシクロア
3 6 3 4 ルキルアミノ基であり、最も好適には、シクロプロピルアミノ基である。
[0099] 一般式（If)の R1 "および Rl"2における「ジ [(C— Cシクロアルキル)— (C— Cアルキ
3 8 1 6 ル)]アミノ基」は、同一または異なる 2個の下記 (C— Cシクロアルキル)— (C— Cァ
3 8 1 6 ルキル)基で置換されたァミノ基であり、例えば、ジ (シクロプロピルメチル)アミノ基、 N -シクロプロピルメチル -N-シクロブチルメチルァミノ基、 N -シクロプロピルメチル -N-シクロペンチルメチルァミノ基、 N -シクロプロピルメチル -N-シクロへキシ ルメチルァミノ基、 N シクロプロピルメチルー N シクロへプチルメチルァミノ基、 N -シクロプロピルメチル -N-シクロォクチルメチルァミノ基、 N -シクロプロピルメチ ルー N シクロプロピルェチルァミノ基、 N -シクロプロピルメチル N— (3—シクロ プロピル 1 プロピル)アミノ基、ジ (シクロブチルメチル)アミノ基、ジ (シクロペンチル メチル)アミノ基、ジ (シクロへキシルメチル)アミノ基、ジ (シクロへプチルメチル)アミノ基 、または、ジ (シクロォクチルメチル)アミノ基であり得、好適には、ジ [(C— Cシクロア
3 6 ルキル)—(c - cアルキル)]アミノ基であり、より好適には、ジ [(c - cシクロアルキ
1 4 3 5
ル)一 (C— Cアルキル)]アミノ基であり、さらに好適には、ジ [(C— Cシクロアルキル)
1 2 3 4
— (C— Cアルキル)]アミノ基であり、最も好適には、ジ (シクロプロピルメチル)アミノ基
1 2
である。
[0100] 一般式 (If)の Rl"、 R ,置換基群 β f、および、置換基群 γ fにおける「ジ (C— Cシ
3 8 クロアルキル)アミノ基」は、同一または異なる 2個の下記 C— Cシクロアルキル基で
3 8
置換されたァミノ基であり、例えば、ジシクロプロピルアミノ基、 N シクロプロピル—N ーシクロブチルァミノ基、 N シクロプロピル N シクロペンチルァミノ基、 N シク 口プロピル -N-シクロへキシルァミノ基、 N -シクロプロピル -N-シクロへプチル アミノ基、 N シクロプロピル N シクロォクチルァミノ基、ジシクロブチルァミノ基、 ジシクロペンチルァミノ基、ジシクロへキシルァミノ基、ジシクロへプチルァミノ基、また は、ジシクロォクチルァミノ基であり得、好適には、ジ (C -Cシクロアルキル)アミノ基
3 6
であり、より好適には、ジ (C— Cシクロアルキル)アミノ基であり、最も好適には、ジシ クロプロピルアミノ基である。
[0101] 一般式（If)の R1 "および Rl"2における「N— [(C— Cシクロアルキル)一 (C— Cアル
3 8 1 6 キル)]—N—(C -Cアルキル)アミノ基」は、 1個の下記 (C -Cシクロアルキル)—(C
1 6 3 8 1
-Cアルキル)基、および、 1個の上記 c -cアルキル基で置換されたァミノ基であり
6 1 6
、例えば、 N シクロプロピルメチルー N—メチルァミノ基、 N シクロプロピルメチル —N ェチルァミノ基、 N シクロプロピルメチル—N プロピルアミノ基、 N シクロ プロピルメチル N ブチルァミノ基、 N シクロプロピルメチル N ペンチルアミ ノ基、 N シクロプロピルメチル N へキシルァミノ基、 N シクロプロピルェチル -N-メチルァミノ基、 N (3 シクロプロピル 1 プロピル) -N-メチルァミノ基、 N シクロブチルメチル N メチルァミノ基、 N シクロペンチルメチル N—メチ ルァミノ基、 N シクロへキシルメチルー N—メチルァミノ基、 N シクロへプチルメチ ルー N—メチルァミノ基、または、 N シクロォクチルメチルー N—メチルァミノ基であ り得、好適には、 N-[(C— Cシクロアルキル)— (C— Cアルキル)]— N— (C— Cァ
3 6 1 4 1 4 ルキル)アミノ基であり、より好適には、 N-[(C— Cシクロアルキル)— (C— Cアルキ
3 4 1 2 ル)] N— (C— Cアルキル)アミノ基であり、さらに好適には、 N-[(C -Cシクロア
1 2 3 4 ルキル)メチル]—N—メチルァミノ基であり、最も好適には、 N シクロプロピルメチル N—メチルァミノ基である。
[0102] 一般式 (If)の 置換基群 β f、および、置換基群 y fにおける「N— (C— C
3 8 シクロアルキル)— N— (C— Cアルキル)アミノ基」は、 1個の下記 C— Cシクロアルキ
1 6 3 8
ル基、および、 1個の上記 C Cアルキル基で置換されたァミノ基であり、例えば、 N
1 6
—シクロプロピル一 N—メチルァミノ基、 N シクロプロピル一 N ェチルァミノ基、 N -シクロプロピル -N-プロピルアミノ基、 N -シクロプロピル -N-ブチルァミノ基、 N -シクロプロピル -N-ペンチルァミノ基、 N -シクロプロピル -N-へキシルァミノ 基、 N シクロブチルー N—メチルァミノ基、 N シクロペンチルー N—メチルァミノ基 、 N シクロへキシルー N—メチルァミノ基、 N シクロへプチルー N—メチルァミノ基 、または、 N シクロォクチルー N—メチルァミノ基であり得、好適には、 N-(C -C
3 6 シクロアルキル) N— (C -Cアルキル)アミノ基であり、より好適には、 N— (C -C
1 4 3 4 シクロアルキル) N— (C -Cアルキル)アミノ基であり、さらに好適には、 N— (C— Cシクロアルキル)—N—メチルァミノ基であり、最も好適には、 N シクロプロピル
4
N—メチルァミノ基である。
[0103] 一般式（If)の R1 "および Rl"2における「N— [(C— Cシクロアルキル)一 (C— Cアル
3 8 1 6 キル)]— N— (C— Cシクロアルキル)アミノ基」は、 1個の下記 (C— Cシクロアルキル
3 8 3 8
)-(c -cアルキル)基、および、 1個の下記
1 6 c 3 -cシクロアルキル基で置換された
8
アミノ基であり、例えば、 N シクロプロピルメチル—N シクロプロピルアミノ基、 N— シクロブチルメチル N シクロプロピルアミノ基、 N シクロペンチルメチル N— シクロプロピルアミノ基、 N シクロへキシルメチル N シクロプロピルアミノ基、 N シクロへプチルメチル N シクロプロピルアミノ基、 N シクロォクチルメチル N シクロプロピルアミノ基、 N シクロプロピルェチル N シクロプロピルアミノ基 、 N— (3—シクロプロピル一 1—プロピル)一 N シクロプロピルアミノ基、 N シクロプ 口ピルメチルー N シクロブチルァミノ基、または、 N シクロプロピルメチルー N シ クロペンチルァミノ基であり得、好適には、 N-[(C— Cシクロアルキル)— (C— Cァ
3 6 1 4 ルキル)]— N— (C— Cシクロアルキル)アミノ基であり、より好適には、 N-[(C— C
3 6 3 4 シクロアルキル)— (C— Cアルキル)]— N— (C— Cシクロアルキル)アミノ基であり、
1 2 3 4
さらに好適には、 N— [(C— Cシクロアルキル)メチル]— N— (C— Cシクロアルキル）
3 4 3 4
アミノ基であり、最も好適には、 N シクロプロピルメチル—N シクロプロピルアミノ 基である。
[0104] 一般式（If)の R111における「ヒドロキシル (C -Cアルキル)アミノ基」は、 1個の上記 C
1 6
Cアルキル基および 1個のヒドロキシル基で置換されたァミノ基であり、例えば、ヒ
1 6
ドロキシル (メチル)アミノ基、ヒドロキシル (ェチル)アミノ基、ヒドロキシル (1—プロピル） アミノ基、ヒドロキシル (2—プロピル)アミノ基、ヒドロキシル (1—ブチル)アミノ基、ヒドロ キシル (2—ブチル)アミノ基、ヒドロキシル (2—メチルー 1 プロピル)アミノ基、ヒドロキ シル (2—メチル 2—プロピル)アミノ基、ヒドロキシル (1—ペンチル)アミノ基、ヒドロキ シル (2 ペンチル)アミノ基、ヒドロキシル (3 ペンチル)アミノ基、ヒドロキシル (2—メ チルー 2 ブチル)アミノ基、ヒドロキシル (3—メチルー 2 ブチル)アミノ基、ヒドロキシ ル (2—メチル 2—ブチル)アミノ基、ヒドロキシル (1—へキシル)アミノ基、ヒドロキシル (2 へキシル)アミノ基、ヒドロキシル (3 へキシル)アミノ基、ヒドロキシル (2—メチル —1—ペンチル)アミノ基、ヒドロキシル (3—メチル 3—ペンチル)アミノ基、ヒドロキシ ル (2 -ェチル 1 ブチル)アミノ基、ヒドロキシル (2, 3 -ジメチル 1 ブチル)ァミノ 基、ヒドロキシル (1一へプチル)アミノ基、ヒドロキシル (3 へプチル)アミノ基、ヒドロキ シル (4一へプチル)アミノ基、ヒドロキシル (3—メチルー 3—へキシル)アミノ基、ヒドロキ シル (3—ェチルー 3—ペンチル)アミノ基、ヒドロキシル (3—ォクチル)アミノ基、ヒドロキ シル (4ーォクチル)アミノ基、ヒドロキシル (3—ェチルー 3—へキシル)アミノ基、ヒドロキ シル (4—ノエル)アミノ基、ヒドロキシル (5—ノ -ル)アミノ基、ヒドロキシル (4—ェチルー 4—ヘプチル)アミノ基、ヒドロキシル (4—デシル)アミノ基、ヒドロキシル (5—デシル)ァ ミノ基、または、ヒドロキシル [4一（1 プロピル）ー4一へプチル]アミノ基であり得、好 適には、ヒドロキシル (C— Cアルキル)アミノ基であり、より好適には、ヒドロキシル (メ
1 4
チル)アミノ基またはヒドロキシル (ェチル)アミノ基であり、最も好適には、ヒドロキシルメ チルァミノ基である。
一般式 (If)の！^2、 R , ！^5、および置換基群 β fにおける「(C— Cシクロア
3 8 ルキル) (C Cアルキル)基」は、 1個の下記 C Cシクロアルキル基で置換され
1 6 3 8
た上記 C Cアルキル基であり、例えば、シクロプロピルメチル基、シクロプチルメチ
1 6
ル基、シクロペンチルメチル基、シクロへキシルメチル基、シクロへプチルメチル基、 シクロォクチルメチル基、 1ーシクロプロピルェチル基、 2—シクロプロピルェチル基、 2—シクロブチルェチル基、 2—シクロペンチルェチル基、 2—シクロへキシルェチル 基、 2 シクロへプチルェチル基、 3 シクロプロピル— 1—プロピル基、 2 シクロプ 口ピル— 1—プロピル基、 2 シクロプロピル— 2 プロピル基、 3 シクロブチル— 1 -プロピル基、 3 -シクロペンチル 1 プロピル基、 3 -シクロへキシル 1 プロピ ル基、 4ーシクロプロピル 1 ブチル基、 4ーシクロプロピル 2 ブチル基、 3 シ クロプロピル - 2 メチル 1 プロピル基、 3 -シクロプロピル - 2 メチル 2 プ 口ピル基、 4 シクロブチル 1 ブチル基、 5 シクロプロピル 1 ペンチル基、 5 —シクロプロピル— 2 ペンチル基、 5 シクロプロピル— 3 ペンチル基、 4 シクロ プロピル 2 メチル 2 ブチル基、 4 シクロプロピル 3 メチル 2 ブチル 基、 6 シクロプロピル— 1—へキシル基、 6 シクロプロピル— 2 へキシル基、 6— シクロプロピル 3 へキシル基、 5 -シクロプロピル - 2-メチル 1 ペンチル基 、 5 シクロプロピル一 3—メチル 1—ペンチル基、 4 シクロプロピル一 2 ェチル 1 ブチル基、 4ーシクロプロピル 2,2 ジメチルー 1 ブチル基、または、 4ーシ クロプロピル 2,3 ジメチルー 1 ブチル基であり得、好適には、（C—Cシクロア
3 6 ルキル)—(c - cアルキル)基であり、より好適には、（c - cシクロアルキル)—(C
1 4 3 5 1
- cアルキル)基であり、さらに好適には、（c - cシクロアルキル)—(c - cアルキ
2 3 4 1 2 ル)基、さらにより好適には、シクロプロピルメチル基またはシクロプロピルェチル基で あり、最も好適には、シクロプロピルメチル基である。
[0106] 一般式（If)の！^2、 R , R ,および、置換基群 j8 fにおける「C— Cシクロア
3 8 ルキル基」は、 3乃至 8個の炭素原子を有する環状アルキル基であり、例えば、シクロ プロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロへプチル 基、または、シクロォクチル基であり得、好適には、 C -Cシクロアルキル基であり、
3 6
より好適には、 c - cシクロアルキル基であり、さらに好適には、 c - cシクロアルキ
3 5 3 4
ル基 (シクロプロピル基またはシクロブチル基)であり、最も好適には、シクロプロピル 基である。
[0107] 一般式（If)の XI2における「C -Cアルキレン基」は、 1乃至 4個の炭素原子を有す
1 4
るアルキレン基であり、例えば、メチレン基、エチレン基 [ (CH ) 、メチルメチレン
2 2
基 [― CH(Me)―]、トリメチレン基 [ (CH )―]、メチルエチレン基 [― CH(Me)CH -
2 3 2 または一 CH CH(Me) ]、テトラメチレン基 [― (CH )―]、メチルトリメチレン基 [ CH
2 2 4
(Me)CH CH 一、 -CH CH(Me)CH または CH CH CH(Me) ]であり得、好適に
2 2 2 2 2 2
は、 c - cアルキレン基であり、より好適には、メチレン基またはエチレン基であり、
1 3
最も好適には、メチレン基である。
[0108] 一般式 (If)の ¥1"における「5乃至 6員芳香族へテロシクリル基」は、窒素原子、酸素 原子および硫黄原子力 なる群より選択される 1乃至 4個の原子を含有する 5乃至 6 員芳香族複素環基であり、例えば、フリル基、チェ-ル基、ピロリル基、イミダゾリル基 、ピラゾリル基、ォキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ト リアゾリル基、テトラゾリル基、ォキサジァゾリル基、チアジアゾリル基、テトラゾリル基、 ビラニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、または、ピラジュル基であり 得、好適には、ピロリル基、フリル基、チェニル基、イミダゾリル基、ォキサゾリル基、チ ァゾリル基、または、ピリジル基であり、より好適には、チェニル基またはピリジル基で あり、最も好適には、ピリジル基である。
[0109] 一般式 (If)の Y12における「6乃至 10員ァリール基」は、 6乃至 10員の芳香族炭化水 素基であり、例えば、フエ-ル基またはナフチル基であり、好適には、フエニル基であ る。
一般式 (If)の Υί2における「9乃至 10員不飽和環状炭化水素基」は、 9乃至 10員芳 香族炭化水素基が部分的に還元された基であって、飽和炭化水素基ではなぐ Υ1に 結合する環状基がフエニル基である基を示す。 9乃至 10員不飽和環状炭化水素基 は、例えば、インダニル基またはテトラヒドロナフチル基であり得、好適には、インダニ ル基である。
[0110] 一般式 (If)の Y12における「5乃至 10員芳香族へテロシクリル基」は、窒素原子、酸 素原子及び硫黄原子力もなる群より選択される 1乃至 4個の原子を含む 5乃至 10員 芳香族複素環基であり、例えば、フリル基、チェ-ル基、ピロリル基、ピラゾリル基、ィ ミダゾリル基、ォキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、トリ ァゾリル基、ォキサジァゾリル基、チアジアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリ ダジ-ル基、ピリミジニル基、ビラジ-ル基、ァゼピ-ル基、ァゾシ-ル基、ァゾニニル 基、インドリル基、ベンゾフラ-ル基、ベンゾチェ-ル基、ベンゾイミダゾリル基、ベン ゾ才キサゾリノレ基、ベンゾイソキサゾリノレ基、ベンゾチアゾリノレ基、ベンゾイソチアゾリ ル基、キノリル基、イソキノリル基、キノキサリニル基、または、キナゾリニル基であり得 、好適には、 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基であり、より好適には、ピロリル基、フリ ル基、チェニル基、イミダゾリル基、ォキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、また は、ピリミジ -ル基であり、さらに好適には、チェ-ル基、チアゾリル基またはピリジル 基であり、最も好適には、ピリジル基である。
[0111] 一般式 (If)の Y12における「9乃至 10員不飽和へテロシクリル基」は、 9乃至 10員芳 香族へテロシクリル基が部分的に還元された基であって、飽和へテロシクリル基では なぐ Y1に結合する環状基が芳香環基である基を示す。 9乃至 10員不飽和へテロシ クリル基は、例えば、インドリ-ル基、ジヒドロべンゾフリル基、ジヒドロべンゾチェ-ル 基、テトラヒドロキノリル基、または、クロマ-ル基であり得、好適には、インドリ-ル基、 ジヒドロべンゾフリル基、または、ジヒドロべンゾチェ-ル基である。
[0112] 一般式 (If)の置換基群 β 1¾よび置換基群 γ f〖こおける「ヒドロキシ (C—Cアルキル
1 6
)基」は、 1個のヒドロキシル基で置換された上記 C Cアルキル基であり、例えば、ヒ
1 6
ドロキシメチル基、ヒドロキシェチル基、ヒドロキシ (1 プロピル)基、ヒドロキシ (2—プ 口ピル)基、ヒドロキシ (1ーブチル)基、ヒドロキシ (2—ブチル)基、ヒドロキシ (2—メチル 1 プロピル)基、ヒドロキシ (2—メチルー 2—プロピル)基、ヒドロキシ (1 ペンチル） 基、または、ヒドロキシ (1一へキシル)基であり得、好適には、ヒドロキシ (C—Cアルキ
1 4 ル)基であり、より好適には、ヒドロキシ (C— Cアルキル)基 (特に、ヒドロキシメチル基
1 3
、ヒドロキシェチル基またはヒドロキシプロピル基）であり、さらに好適には、ヒドロキシメ チル基またはヒドロキシェチル基であり、最も好適には、ヒドロキシメチル基である。
[0113] 一般式（If)の置換基群 β fにおける「カルボキシ (C— Cアルキル)基」は、 1個の力
1 6
ルボキシル基で置換された上記 C Cアルキル基であり、例えば、カルボキシメチ
1 6
ル基、カルボキシェチル基、カルボキシ (1 プロピル)基、カルボキシ (2—プロピル） 基、カルボキシ (1ーブチル)基、カルボキシ (2—ブチル)基、カルボキシ (2—メチルー 1 プロピル)基、カルボキシ (2—メチルー 2—プロピル)基、カルボキシ (1 ペンチル )基、または、カルボキシ (1一へキシル)基であり得、好適には、カルボキシ (C—C了
1 4 ルキル)基であり、より好適には、カルボキシ (C— Cアルキル)基（特に、カルボキシメ
1 3
チル基、カルボキシェチル基またはカルボキシプロピル基）であり、さらに好適には、 カルボキシメチル基またはカルボキシェチル基であり、最も好適には、カルボキシメ チル基である。
[0114] 一般式（If)の置換基群 β fにおける「（C— Cアルコキシ）カルボ-ル— (C— Cァ
1 6 1 6 ルキル)基」は、 1個の下記（C Cアルコキシ)カルボ-ル基で置換された上記 C
1 6 1
Cアルキル基であり、例えば、メトキシカルボ-ルメチル基、エトキシカルボ-ルメチ
6
ル基、プロポキシカルボ-ルメチル基、ブトキシカルボ-ルメチル基、ペンチルォキシ カルボ-ルメチル基、へキシルォキシカルボ-ルメチル基、メトキシカルボ-ルェチ ル基、メトキシカルボ-ルプロピル基、メトキシカルボ-ルブチル基、メトキシカルボ- ルペンチル基、または、メトキシカルボ-ルへキシル基であり得、好適には、（C—C
1 4 アルコキシ）カルボ-ルー (C— Cアルキル)基であり、より好適には、（C— Cアルコ キシ）カルボ-ルー (C—Cアルキル)基であり、さらに好適には、メトキシカルボニル
1 2
メチル基またはメトキシカルボ-ルェチル基であり、最も好適には、メトキシカルボ- ルメチル基である。
[0115] 一般式 (If)の置換基群 β fにおける「C— Cアルケニル基」は、 2乃至 7個の炭素原
2 7
子を有する直鎖または分枝鎖アルケニル基（1個以上の炭素 炭素二重結合を有し ていてもよい）であり、例えば、ビュル基、 2—プロべ-ル基（ァリル基）、 2—ブテュル 基、 2 ペンテ-ル基、 3—メチルー 2 ブテュル基、 2 へキセ -ル基、 3 メチル 2 ペンテ-ル基、 2 ヘプテュル基、または、 3 ェチルー 2 ペンテ-ル基であ り得、好適には、 C— Cァルケ-ル基であり、より好適には、 C— Cアルケニル基で
2 5 2 4
あり、最も好適には、ビュル基または 2—プロべ-ル基である。
[0116] 一般式 (If)の置換基群 β fにおける「C— Cアルキニル基」は、 2乃至 7個の炭素原
2 7
子を有する直鎖または分枝鎖アルキニル基（1個以上の炭素 炭素三重結合を有し ていてもよい）であり、例えば、ェチュル基、 2—プロピ-ル基、 2—ブチュル基、 2— ペンチ-ル基、 2—へキシュル基、または、 2—へプチ-ル基であり得、好適には、 C
2
—Cアルキ-ル基であり、より好適には、 C—Cアルキ-ル基であり、最も好適には
5 2 4
、ェチュル基または 2—プロピ-ル基である。
[0117] 一般式（If)の置換基群 β fにおける「(C—Cアルキル)カルボ-ルァミノ基」は、カル
1 6
ボ-ルァミノ基（一 CONH ）の炭素原子が 1個の上記 C Cアルキル基で置換され
1 6
た基であり、例えば、メチルカルボ-ルァミノ基、ェチルカルボ-ルァミノ基、（1 プロ ピル)カルボ-ルァミノ基、（2—プロピル)カルボ-ルァミノ基、（1ーブチル)カルボ-ル アミノ基、（2—ブチル)カルボ-ルァミノ基、（2—メチルー 1 プロピル)カルボ-ルアミ ノ基、（2—メチルー 2—プロピル)カルボ-ルァミノ基、（1 ペンチル)カルボ-ルァミノ 基、または、（1一へキシル)カルボ-ルァミノ基であり得、好適には、 (C—Cアルキル
1 4
)カルボ-ルァミノ基であり、より好適には、 (C—Cアルキル)カルボ-ルァミノ基であ
1 3
り、さらに好適には、メチルカルボ-ルァミノ基またはェチルカルボ-ルァミノ基であり 、最も好適には、メチルカルボニルァミノ基である。
[0118] 一般式（If)の置換基群 β fにおける「(C—Cシクロアルキル)カルボ-ルァミノ基」は
3 8
、カルボ-ルァミノ基（一 CONH ）の炭素原子が 1個の上記 C—Cシクロアルキル 基で置換された基であり、例えば、シクロプロピルカルボ-ルァミノ基、シクロブチル カルボ-ルァミノ基、シクロペンチルカルボ-ルァミノ基、シクロへキシルカルボ-ル アミノ基、シクロへプチルカルボ-ルァミノ基、または、シクロォクチルカルボ-ルアミ ノ基であり得、好適には、 (C Cシクロアルキル)カルボ-ルァミノ基であり、より好適
3 6
には、（C—Cシクロアルキル)カルボ-ルァミノ基であり、さらに好適には、（C—Cシ
3 5 3 4 クロアルキル)カルボ-ルァミノ基（シクロプロピルカルボ-ルァミノ基またはシクロプチ ルカルボ-ルァミノ基）であり、最も好適には、シクロプロピルカルボ-ルァミノ基であ る。
[0119] 一般式（If)の置換基群 β fにおける「N— [(C— Cアルキル)カルボ-ル]— N— (C
1 6 1
—Cアルキル)アミノ基」は、上記 —Cアルキル)カルボ-ルァミノ基の窒素原子が
6 1 6
1個の上記 C Cアルキル基で置換された基であり、例えば、 N メチルカルボ-ル
1 6
—N—メチルァミノ基、 N ェチルカルボ-ルー N—メチルァミノ基、 N—プロピル力 ルポ-ルー N—メチルァミノ基、 N ブチルカルボ-ルー N—メチルァミノ基、 N ぺ ンチルカルボ-ル N メチルァミノ基、 N へキシルカルボ-ル N メチルァミノ 基、 N—メチルカルボ-ルー N ェチルァミノ基、 N メチルカルボ-ルー N—プロピ ルァミノ基、 N メチルカルボ-ルー N ブチルァミノ基、 N メチルカルボ-ルー N ペンチルァミノ基、または、 N—メチルカルボ-ルー N へキシルァミノ基であり得 、好適には、 N— [(C— Cアルキル)カルボ-ル]— N— (C— Cアルキル)ァミノ基で
1 4 1 4
あり、より好適には、 N— [(C— Cアルキル)カルボ-ル]— N— (C— Cアルキル)アミ
1 2 1 2
ノ基であり、さらに好適には、 N メチルカルボ-ルー N—メチルァミノ基または N— ェチルカルボ-ルー N—メチルァミノ基であり、最も好適には、 N メチルカルボ-ル N—メチルァミノ基である。
[0120] 一般式（If)の置換基群 β fにおける「N— [(C— Cシクロアルキル)カルボ-ル]— N
3 8
-(c アルキル)カルボ-ルァミノ基の
1 -cアルキル)アミノ基」は、上記
6 [(c -cシクロ
3 8
窒素原子が 1個の上記 C Cアルキル基で置換された基であり、例えば、 N シクロ
1 6
プロピルカルボ-ル N メチルァミノ基、 N シクロブチルカルボ-ル N メチル アミノ基、 N シクロペンチルカルボ-ルー N—メチルァミノ基、 N シクロへキシルカ ルポ-ル N メチルァミノ基、 N シクロへプチルカルポ-ル N メチルァミノ基 、 N シクロォクチルカルボ-ルー N—メチルァミノ基、 N シクロプロピルカルボ- ルー N ェチルァミノ基、 N シクロプロピルカルボ-ルー N プロピルアミノ基、 N シクロプロピルカルボ-ル N ブチルァミノ基、 N シクロプロピルカルボ-ル N—ペンチルァミノ基、または、 N シクロプロピルカルボ-ルー N へキシルァミノ 基であり得、好適には、 N— [(C— Cシクロアルキル)カルボ-ル]— N— (C— Cアル
3 6 1 4 キル)アミノ基であり、より好適には、 N— [(C— Cシクロアルキル)カルボ-ル]— N—(
3 5
C— Cアルキル)アミノ基であり、さらに好適には、 N— [(C— Cシクロアルキル)カル
1 2 3 4
ボニル] N— (C—Cアルキル)アミノ基であり、最も好適には、 N シクロプロピル力
1 2
ルボニル N メチルァミノ基である。
[0121] 一般式（If)の置換基群 β fにおける「C—Cアルキルスルホ -ルァミノ基」は、 1個の
1 6
上記 C Cアルキルスルホ-ル基で置換されたァミノ基であり、例えば、メタンスルホ
1 6
-ルァミノ基、エタンスルホ-ルァミノ基、 1 プロパンスルホ -ルァミノ基、 2—プロパ ンスルホ-ルァミノ基、 1 ブタンスルホ -ルァミノ基、 2—ブタンスルホ -ルァミノ基、 2—メチル— 1—プロパンスルホ -ルァミノ基、 2—メチル— 2—プロパンスルホ -ルァ ミノ基、 1 ペンタンスルホ -ルァミノ基、 2 ペンタンスルホ -ルァミノ基、 3 ペンタ ンスルホ-ルァミノ基、 2—メチルー 2 ブタンスルホ -ルァミノ基、 3—メチルー 2— ブタンスルホ -ルァミノ基、 1一へキサンスルホ -ルァミノ基、 2—へキサンスルホ-ル アミノ基、 3 へキサンスルホ -ルァミノ基、 2—メチルー 1 ペンタンスルホ -ルァミノ 基、 3—メチルー 1 ペンタンスルホ -ルァミノ基、 2 ェチルー 1 ブタンスルホ-ル アミノ基、 2,2 ジメチルー 1—ブタンスルホ -ルァミノ基、または、 2,3 ジメチルー 1 ブタンスルホ -ルァミノ基であり得、好適には、 C—Cアルキルスルホ -ルァミノ基
1 4
であり、より好適には、メタンスルホ -ルァミノ基またはエタンスルホ -ルァミノ基であり 、最も好適には、メタンスルホ -ルァミノ基である。
[0122] 一般式（If)の置換基群 β fにおける「N— (C— Cアルキルスルホ -ル) N— (C -
1 6 1
Cアルキル)アミノ基」は、 1個の上記 c -cアルキルスルホ-ル基および 1個の C
6 1 6 1
Cアルキル基で置換されたァミノ基であり、例えば、 N—メタンスルホ-ルー N—メチ
6
ルァミノ基、 N—メタンスルホ -ル一 N ェチルァミノ基、 N—メタンスルホ -ル一 N— プロピルアミノ基、 N—メタンスルホ-ルー N ブチルァミノ基、 N—メタンスルホ-ル —N ペンチルァミノ基、 N—メタンスルホ -ル一 N へキシルァミノ基、 N エタンス ルホ-ルー N—メチルァミノ基、 N—プロパンスルホ-ルー N—メチルァミノ基、 N— ブタンスルホ-ル N メチルァミノ基、 N ペンタンスルホニル N メチルァミノ 基、または、 N へキサンスルホ-ルー N—メチルァミノ基であり得、好適には、 N - ( C — Cアルキルスルホ -ル) N— (C— Cアルキル)アミノ基であり、より好適には、
1 4 1 4
N— (C — Cアルキルスルホ -ル) N— (C— Cアルキル)アミノ基であり、さらに好適
1 2 1 2
には、 N メタンスルホニル N メチルァミノ基または N エタンスルホニル N— メチルァミノ基であり、最も好適には、 N—メタンスルホ -ル— N—メチルァミノ基であ る。
[0123] 一般式（If)の置換基群 β fにおける「N— (C— Cアルキルスルホ -ル) N— (C -
1 6 3
Cシクロアルキル)アミノ基」は、 1個の上記 c -cアルキルスルホ-ル基および 1個
8 1 6
(DC - Cシクロアルキル基で置換されたァミノ基であり、例えば、 N—メタンスルホ-
3 8
ルー N シクロプロピルアミノ基、 N メタンスルホ-ル N シクロブチルァミノ基、 N -メタンスルホ-ル N シクロペンチルァミノ基、 N -メタンスルホ-ル N シク 口へキシルァミノ基、 N エタンスルホ-ル N シクロプロピルアミノ基、 N プロパ ンスルホ-ル N シクロプロピルアミノ基、 N ブタンスルホ-ル N シクロプロピ ルァミノ基、 N ペンタンスルホ -ル一 N シクロプロピルアミノ基、または、 N へキ サンスルホ -ル— N シクロプロピルアミノ基であり得、好適には、 N— (C— Cアル
1 4 キルスルホ -ル) N— (C - Cシクロアルキル)アミノ基であり、より好適には、 N— (C
3 6
— Cアルキルスルホ -ル) N— (C— Cシクロアルキル)アミノ基であり、さらに好適
1 2 3 4
には、 N—メタンスルホ-ルー N シクロプロピルアミノ基または N—エタンスルホ- ルー N シクロプロピルアミノ基であり、最も好適には、 N—メタンスルホ-ルー N シ クロプロピルアミノ基である。
[0124] 一般式（If)の置換基群 β fにおける「(C - Cアルキル)カルボ-ル基」は、 1個の上
1 6
記 C Cアルキル基で置換されたカルボ-ル基（一 CO ）であり、例えば、メチルカ
1 6
ルポ-ル基（ァセチル基）、ェチルカルボ-ル基、（1 プロピル)カルボ-ル基、（2— プロピル)カルボ-ル基、（1ーブチル)カルボ-ル基、（2—ブチル)カルボ-ル基、（2 ーメチルー 1 プロピル)カルボ-ル基、（2—メチルー 2—プロピル)カルボ-ル基、（1 ペンチル)カルボ-ル基、または、（1一へキシル)カルボ-ル基であり得、好適には 、 (C Cアルキル)カルボ-ル基であり、より好適には、 (C Cアルキル)カルボ-
1 4 1 3
ル基であり、さらに好適には、メチルカルボニル基またはェチルカルボニル基であり、 最も好適には、メチルカルボ-ル基である。
[0125] 一般式（If)の置換基群 β fにおける「(C Cアルキルァミノ)カルボ-ル基」は、 1個
1 6
の上記 C Cアルキルアミノ基で置換されたカルボ-ル基（一 CO ）であり、例えば
1 6
、メチルァミノカルボ-ル基、ェチルァミノカルボ-ル基、（1 プロピルァミノ)カルボ- ル基、（2—プロピルァミノ)カルボニル基、（1ーブチルァミノ)カルボニル基、（2—ブチ ルァミノ)カルボ-ル基、（2—メチルー 1 プロピルァミノ)カルボ-ル基、（2—メチルー 2—プロピルァミノ)カルボ-ル基、（1 ペンチルァミノ)カルボ-ル基、または、（1一へ キシルァミノ)カルボニル基であり得、好適には、（C Cアルキルァミノ)カルボニル
1 4
基であり、より好適には、 (C Cアルキルァミノ)カルボニル基であり、さらに好適には
1 3
、メチルァミノカルボ-ル基またはェチルァミノカルボ-ル基であり、最も好適には、メ チルァミノカルボ-ル基である。
[0126] 一般式（If)の置換基群 β fにおける「(C—Cシクロアルキルァミノ)カルボ-ル基」は
3 8
、 1個の上記 C—Cシクロアルキルアミノ基で置換されたカルボ-ル基（一 CO ）で
3 8
あり、例えば、シクロプロピルアミノカルボ-ル基、シクロブチルァミノカルボ-ル基、 シクロペンチルァミノカルボ-ル基、シクロへキシルァミノカルボ-ル基、シクロへプチ ルァミノカルボ-ル基、または、シクロォクチルァミノカルボ-ル基であり得、好適には
、 C—Cシクロアルキルアミノカルボ-ル基であり、より好適には、 C—Cシクロアル
3 6 3 4 キルアミノカルボ-ル基であり、最も好適には、シクロプロピルアミノカルボ-ル基であ る。
[0127] 一般式（If)の置換基群 β fにおける「ジ (C— Cアルキル)ァミノカルボ-ル基」は、 1
1 6
個の上記ジ (C Cアルキル)ァミノ基で置換されたカルボ-ル基（一 CO ）であり、
1 6
例えば、ジメチルァミノカルボ-ル基、（N—メチルー N ェチルァミノ)カルボ-ル基、 (N メチル N プロピルァミノ)カルボ-ル基 [例えば、 [N—（ 1 プロピル) N—メ チルァミノ]カルボ-ル基等]、（N—メチルー N ブチルァミノ)カルボ-ル基 [例えば 、 [N (l—ブチル)—N—メチルァミノ]カルボ-ル基等]、（N—メチルー N—ペンチ ルァミノ)カルボ-ル基、（N—メチルー N へキシルァミノ)カルボ-ル基、ジェチルァ ミノカルボニル基、ジプロピルアミノカルボ-ル基 [例えば、ジ (1 プロピル)ァミノカル ボニル基、ジ (2—プロピル)ァミノカルボ-ル基等]、ジブチルァミノカルボ-ル基、ジ ペンチルァミノカルボ-ル基、または、ジへキシルァミノカルボ-ル基であり得、好適 には、ジ (C Cアルキル)ァミノカルボ-ル基（当該アルキル基は、同一または異な
1 4
る）であり、より好適には、ジ (C— Cアルキル)ァミノカルボ-ル基（当該アルキル基は
1 2
、同一または異なる）であり、さらに好適には、ジメチルァミノカルボニル基またはジェ チルァミノカルボ-ル基であり、最も好適には、ジメチルァミノカルボ-ル基である。ま た、ジ (C Cアルキル)ァミノカルボ-ル基において、 2つの当該アルキル基が当該
1 6
ァミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子力もなる群 より選択される 1乃至 3個の原子を含有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル基を形成し てもよく、この場合、ジ (C—Cアルキル)ァミノカルボ-ル基は、例えば、ピロリジ-ル
1 6
カルボ-ル基、ピペリジルカルボ-ル基、ピペラジ-ルカルボ-ル基、モルホリ-ルカ ルボニル基、または、チオモルホリニルカルボ-ル基であり得、好適には、ピロリジ- ルカルボニル基、ピペリジルカルボ-ル基、または、モルホリ -ルカルボ-ル基である 一般式（If)の置換基群 j8 fにおける「N— (C—Cシクロアルキル)—N—(C—Cァ
3 8 1 6 ルキル)ァミノカルボ-ル基」は、 1個の上記 N— (C—Cシクロアルキル) N— (C—
3 8 1
Cアルキル)ァミノ基で置換されたカルボ-ル基（一 CO ）であり、例えば、 N シク
6
口プロピル N メチルァミノカルボ-ル基、 N -シクロプロピル -N-ェチルァミノ力 ルポ-ル基、 N シクロプロピル一 N プロピルアミノカルボ-ル基、 N シクロプロ ピル N ブチルァミノカルボ-ル基、 N シクロプロピル N ペンチルァミノカル ボ-ル基、 N シクロプロピル— N へキシルァミノカルボ-ル基、 N シクロブチル N メチルァミノカルボ-ル基、 N シクロペンチル N メチルァミノカルボ-ル 基、 N シクロへキシルー N—メチルァミノカルボ-ル基、 N シクロへプチルー N— メチルァミノカルボ-ル基、または、 N シクロォクチルー N—メチルァミノカルボ-ル 基であり得、好適には、 N— (C— Cシクロアルキル)— N— (C— Cアルキル)アミノカ
3 6 1 4
ルボニル基であり、より好適には、 N— (C—Cシクロアルキル) N— (C—Cアルキ ル)ァミノカルボ-ル基であり、さらに好適には、 N— (C—Cシクロアルキル) N—メ
3 4
チルァミノカルボ-ル基であり、最も好適には、 N シクロプロピル—N—メチルァミノ カルボニル基である。
[0129] 一般式（If)の置換基群 y fにおける「（C—Cアルコキシ） (C—Cアルキル)基」
1 6 1 6
は、 1個の上記 C Cアルコキシ基で置換された上記 C Cアルキル基であり、例
1 6 1 6
えば、メトキシメチル基、エトキシメチル基、プロポキシメチル基、ブトキシメチル基、ぺ ンチルォキシメチル基、へキシルォキシメチル基、メトキシェチル基、メトキシプロピル 基、メトキシブチル基、メトキシペンチル基、または、メトキシへキシル基であり得、好 適には、（C—Cアルコキシ）—(C—Cアルキル)基であり、より好適には、（C—C
1 4 1 4 1 2 アルコキシ） (C— Cアルキル)基であり、さらに好適には、メトキシメチル基またはメ
1 2
トキシェチル基であり、最も好適には、メトキシメチル基である。
[0130] 一般式（If)の置換基群 y fにおける「メルカプト (C—Cアルキル)基」は、 1個のメル
1 6
カプト基で置換された上記 C Cアルキル基であり、例えば、メルカプトメチル基、メ
1 6
ルカプトェチル基、メルカプト (1 プロピル)基、メルカプト (2—プロピル)基、メルカプ ト (1ーブチル)基、メルカプト (2—ブチル)基、メルカプト (2—メチルー 1 プロピル)基 、メルカプト (2—メチルー 2—プロピル)基、メルカプト (1 ペンチル)基、または、メル カプト (1一へキシル)基であり得、好適には、メルカプト (C—Cアルキル)基であり、よ
1 4
り好適には、メルカプト (C—Cアルキル)基 (特に、メルカプトメチル基、メルカプトェ
1 3
チル基またはメルカプトプロピル基)であり、さらに好適には、メルカプトメチル基また はメルカプトェチル基であり、最も好適には、メルカプトメチル基である。
[0131] 一般式（If)の置換基群 y fにおける「（C—Cアルキルチオ）—(C—Cアルキル)基
1 6 1 6
」は、 1個の上記 C Cアルキルチオ基で置換された上記 C Cアルキル基であり
1 6 1 6
、例えば、メチルチオメチル基、ェチルチオメチル基、プロピルチオメチル基、ブチル チオメチル基、ペンチルチオシメチル基、へキシルチオメチル基、メチルチオェチル 基、メチルチオプロピル基、メチルチオブチル基、メチルチオペンチル基、または、メ チルチオへキシル基であり得、好適には、（C—Cアルキルチオ）—(C—Cアルキ
1 4 1 4 ル)基であり、より好適には、（C—Cアルキルチオ）—(C—Cアルキル)基であり、さ
1 2 1 2
らに好適には、メチルチオメチル基またはメチルチオェチル基であり、最も好適には 、メチルチオメチル基である。
[0132] 一般式（If)の置換基群 γ fにおける「（C—Cアルキルスルフィエル）—(C—Cアル
1 6 1 6 キル)基」は、 1個の上記 C Cアルキルスルフィエル基で置換された上記 C Cァ
1 6 1 6 ルキル基であり、例えば、メチルスルフィ-ルメチル基、ェチルスルフィ -ルメチル基 、プロピルスルフィエルメチル基、ブチルスルフィエルメチル基、ペンチルスルフィ二 ルシメチル基、へキシルスルフィエルメチル基、メチルスルフィ-ルェチル基、メチル スルフィエルプロピル基、メチルスルフィ-ルブチル基、メチルスルフィ二ルペンチル 基、または、メチルスルフィエルへキシル基であり得、好適には、（C -Cアルキルス
1 4 ルフィ -ル） (C— Cアルキル)基であり、より好適には、（C— Cアルキルスルフィ
1 4 1 2
-ル）—(C—Cアルキル)基であり、さらに好適には、メチルスルフィエルメチル基ま
1 2
たはメチルスルフィエルェチル基であり、最も好適には、メチルスルフィエルメチル基 である。
[0133] 一般式（If)の置換基群 γ fにおける「（C—Cアルキルスルホ -ル）—(C—Cアル
1 6 1 6 キル)基」は、 1個の上記 C Cアルキルスルホ-ル基で置換された上記 C Cアル
1 6 1 6 キル基であり、例えば、メタンスルホ-ルメチル基、エタンスルホ-ルメチル基、プロパ ンスルホ-ルメチル基、ブタンスルホ-ルメチル基、ペンタンスルホ -ルシメチル基、 へキサンスルホ-ルメチル基、メタンスルホ-ルェチル基、メタンスルホ-ルプロピル 基、メタンスルホ-ルブチル基、メタンスルホ-ルペンチル基、または、メタンスルホ- ルへキシル基であり得、好適には、（C—Cアルキルスルホ -ル）—(C—Cアルキ
1 4 1 4 ル)基であり、より好適には、（c ルキルスルホ -ル）
1 -cア
2 —(c ルキル)基で
1 -cア
2
あり、さらに好適には、メタンスルホ -ルメチル基またはメタンスルホ-ルェチル基で あり、最も好適には、メタンスルホ-ルメチル基である。
[0134] 一般式 (If)の置換基群 γ fにおける「ァミノ (C— Cアルキル)基」は、 1個のアミノ基
1 6
で置換された上記 c -cアルキル基であり、例えば、アミノメチル基、アミノエチル基
1 6
、ァミノ (1 プロピル)基、ァミノ (2—プロピル)基、ァミノ (1ーブチル)基、ァミノ (2—ブ チル)基、ァミノ (2—メチル 1—プロピル)基、ァミノ (2—メチル 2—プロピル)基、ァ ミノ (1 ペンチル)基、または、ァミノ (1一へキシル)基であり得、好適には、ァミノ (C
1 cアルキル)基であり、より好適には、ァミノ (c -cアルキル)基 (特に、アミノメチル基 、アミノエチル基またはァミノプロピル基)であり、さらに好適には、アミノメチル基また はアミノエチル基であり、最も好適には、アミノメチル基である。
[0135] 一般式（If)の置換基群 y fにおける「(C Cアルキルァミノ) (C Cアルキル)基
1 6 1 6
」は、 1個の上記 c -cアルキルアミノ基で置換された上記 c -cアルキル基であり
1 6 1 6
、例えば、メチルァミノメチル基、ェチルァミノメチル基、（1—プロピルァミノ)メチル基、 (2—プロピルァミノ)メチル基、（1ーブチルァミノ)メチル基、（2—ブチルァミノ)メチル基 、（2—メチルー 2—プロピルァミノ)メチル基、メチルアミノエチル基、ェチルアミノエチ ル基、（1 プロピルァミノ)ェチル基、（2—プロピルァミノ)ェチル基、（1ーブチルァミノ )ェチル基、（2—ブチルァミノ)ェチル基、（2—メチルー 2—プロピルァミノ)ェチル基、 メチルァミノ (1 プロピル)基、ェチルァミノ (1 プロピル)基、（1 プロピルアミノ )一（1 -プロピル)基、（1 -ブチルァミノ) (1—プロピル)基、メチルァミノ (1 -ブチル)基、ェ チルァミノ (1 -ブチル)基、 (1 -プロピルァミノ)—（1—ブチル)基、 (1 -ブチルァミノ） — (1—ブチル)基、メチルァミノ (1—ペンチル)基、または、メチルァミノ (1—へキシル） 基であり得、好適には、 (C Cアルキルァミノ) (C Cアルキル)基であり、より好
1 4 1 4
適には、（C Cアルキルァミノ) (C Cアルキル)基であり、さらに好適には、メチ
1 2 1 2
ルァミノメチル基、ェチルァミノメチル基、または、メチルアミノエチル基であり、最も好 適には、メチルァミノメチル基である。
[0136] 一般式（If)の置換基群 y fにおける「(C -Cシクロアルキルァミノ) (C -Cアルキ
3 8 1 6 ル)基」は、 1個の上記 C Cシクロアルキルアミノ基で置換された 1個の上記 C C
3 8 1 6 アルキル基であり、例えば、シクロプロピルアミノメチル基、シクロブチルァミノメチル 基、シクロペンチルァミノメチル基、シクロへキシルァミノメチル基、シクロへプチルアミ ノメチル基、シクロォクチルァミノメチル基、シクロプロピルアミノエチル基、シクロプロ ピルアミノプロピル基、シクロプロピルアミノブチル基、シクロプロピルアミノペンチル 基、または、シクロプロピルァミノへキシル基であり得、好適には、 (c -cシクロアル
3 6 キルァミノ)—(c -cアルキル)基であり、より好適には、 (c -cシクロアルキルアミノ
1 4 3 4
) -(c -cアルキル)基であり、さらに好適には、シクロプロピルアミノメチル基または
1 2
シクロプロピルアミノエチル基であり、最も好適には、シクロプロピルアミノメチル基で ある。 [0137] 一般式（If)の置換基群 γ fにおける「ジ (C - Cアルキル)ァミノ (C— Cアルキル）
1 6 1 6 基」は、 1個の上記ジ (c キル)ァミノ基で置換された ル基であ
1 -cアル
6 c 1 -cアルキ
6
り、例えば、ジメチルァミノメチル基、（N—メチル—N ェチルァミノ)メチル基、（N—メ チルー N プロピルァミノ)メチル基、（N—メチルー N ブチルァミノ)メチル基、（N— メチル N ペンチルァミノ)メチル基、（N メチル N へキシルァミノ)メチル基、 ジェチルァミノメチル基、ジメチルアミノエチル基、ジメチルァミノプロピル基、ジメチ ルァミノブチル基、ジメチルァミノペンチル基、または、ジメチルァミノへキシル基であ り得、好適には、ジ (C -Cアルキル)アミノー (C -Cアルキル)基（当該アルキル基
1 4 1 4
は、同一または異なる）であり、より好適には、ジ (C— Cアルキル)ァミノ (C— Cァ
1 2 1 2 ルキル)基（当該アルキル基は、同一または異なる）であり、さらに好適には、ジメチル アミノメチル基、ジメチルアミノエチル基、または、（N—メチルー N ェチルァミノ)メチ ル基であり、さらにより好適には、ジメチルァミノメチル基または (N—メチルー N ェ チルァミノ)メチル基であり、最も好適には、ジメチルァミノメチル基である。また、ジ (C
1
-cアルキル)アミノー (c -cアルキル)基において、ジ (c -cアルキル)ァミノ部分
6 1 6 1 6
の 2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素 原子および硫黄原子力 なる群より選択される 1乃至 3個の原子を含有する 5乃至 7 員飽和へテロシクリル基を形成してもよぐこの場合、ジ (C -Cアルキル)ァミノカル
1 6
ボ-ル基は、例えば、ピロリジ -ルメチル基、ピペリジルメチル基、ピペラジ-ルメチル 基、モルホリニルメチル基、または、チオモルホリニルメチル基であり得、好適には、 ピロリジ -ルメチル基、ピペリジルメチル基、または、モルホリニルメチル基である。
[0138] 一般式（If)の置換基群 y fにおける「ジ (C— Cシクロアルキル)アミノー (C— Cアル
3 8 1 6 キル)基」は、 1個の上記ジ (c -cシクロアルキル)ァミノ基で置換された
3 8 c 1 -cアル
6 キル基であり、例えば、ジシクロプロピルアミノメチル基、（N シクロプロピル— N シ クロブチルァミノ)メチル基、（N シクロプロピル N シクロペンチルァミノ)メチル基 、（N シクロプロピル一 N シクロへキシルァミノ)メチル基、（N シクロプロピル一 N シクロへプチルァミノ)メチル基、（N シクロプロピル N シクロォクチルァミノ)メ チル基、ジシクロブチルァミノメチル基、ジシクロペンチルァミノメチル基、ジシクロへ キシルァミノメチル基、ジシクロへプチルァミノメチル基、ジシクロォクチルァミノメチル 基、ジシクロプロピルアミノエチル基、ジシクロプロピルアミノプロピル基、ジシクロプロ ピルアミノブチル基、ジシクロプロピルアミノペンチル基、または、ジシクロプロピルアミ ノへキシル基であり得、好適には、ジ (c - cシクロアルキル)アミノー (c - cアルキ
3 6 1 4 ル)基であり、より好適には、ジ (c - cシクロアルキル)アミノー (c - cアルキル)基で
3 4 1 2
あり、最も好適には、ジシクロプロピルアミノメチル基である。
[0139] 一般式（If)の置換基群 γ ί·における「[N— (C— Cシクロアルキル)— N— (C— Cァ
3 8 1 6 ルキル)ァミノ] (C -Cアルキル)基」は、 1個の上記 N— (C -Cシクロアルキル)
1 6 3 8
N-(C -Cアルキル)ァミノ基で置換された C -Cアルキル基であり、例えば、 (N- シクロプロピル -N-メチルァミノ)メチル基、（N シクロプロピル N ェチルァミノ） メチル基、（N シクロプロピル— N プロピルァミノ)メチル基、（N シクロプロピル— N ブチルァミノ)メチル基、（N シクロプロピル N ペンチルァミノ)メチル基、（N シクロプロピル N へキシルァミノ)メチル基、（N シクロブチル N メチルアミ ノ)メチル基、（N シクロペンチルー N—メチルァミノ)メチル基、（N シクロへキシル N—メチルァミノ)メチル基、（N シクロへプチルー N—メチルァミノ)メチル基、（N -シクロォクチル -N-メチルァミノ)メチル基、（N -シクロプロピル -N-メチルアミ ノ)ェチル基、（N シクロプロピル—N—メチルァミノ)プロピル基、（N シクロプロピ ルー N メチルァミノ)ブチル基、（N シクロプロピル N メチルァミノ)ペンチル基 、または、（N シクロプロピル— N—メチルァミノ)へキシル基であり得、好適には、 [N — (C— Cシクロアルキル)— N— (C— Cアルキル)ァミノ] (C— Cアルキル)基で
3 6 1 4 1 4 あり、より好適には、 [N— (C— Cシクロアルキル)— N— (C— Cアルキル)ァミノ]— (
3 4 1 2
C— Cアルキル)基であり、最も好適には、（N シクロプロピル— N—メチルァミノ)メ
1 2
チル基である。
[0140] 一般式 (If)の置換基群 y fにおける「C— Cシクロアルキルチオ基」は、 1個の上記
3 8
C Cシクロアルキル基で置換されたメルカプト基であり、例えば、シクロプロピルチ
3 8
ォ基、シクロプチルチオ基、シクロペンチルチオ基、シクロへキシルチオ基、シクロへ プチルチオ基、または、シクロォクチルチオ基であり得、好適には、 c - cシクロアル
3 6 キルチオ基であり、より好適には、 C Cシクロアルキルチオ基であり、さらに好適に
3 5
は、 C Cシクロアルキルチオ基（シクロプロピルチオ基またはシクロプチルチオ基） であり、最も好適には、シクロプロピルチオ基である。
[0141] 一般式（If)の置換基群 γ fにおける「C— Cシクロアルキルスルフィエル基」は、 1個
3 8
の上記 C Cシクロアルキル基で置換されたスルフィエル基（一 so ）であり、例え
3 8
ば、シクロプロピルスルフィエル基、シクロプチルスルフィ-ル基、シクロペンチルスル フィエル基、シクロへキシルスルフィ-ル基、シクロへプチルスルフィエル基、または、 シクロォクチルスルフィ-ル基であり得、好適には、 C—Cシクロアルキルスルフィ-
3 6
ル基であり、より好適には、 C Cシクロアルキルスルフィニル基であり、さらに好適
3 5
には、 C— Cシクロアルキルスルフィエル基（シクロプロピルスルフィエル基またはシ
3 4
クロブチルスルフィ-ル基）であり、最も好適には、シクロプロピルスルフィエル基であ る。
[0142] 一般式（If)の置換基群 γ fにおける「C— Cシクロアルキルスルホ-ル基」は、 1個
3 8
の上記 C Cシクロアルキル基で置換されたスルホ -ル基（一 so—）であり、例え
3 8 2 ば、シクロプロパンスルホ-ル基、シクロブタンスルホ-ル基、シクロペンタンスルホ- ル基、シクロへキサンスルホ-ル基、シクロヘプタンスルホ-ル基、または、シクロオタ タンスルホ-ル基であり得、好適には、 c -cシクロアルキルスルホ-ル基であり、よ
3 6
り好適には、 c -cシクロアルキルスルホ-ル基であり、さらに好適には、 c -cシ
3 5 3 4 クロアルキルスルホ -ル基（シクロプロパンスルホ -ル基またはシクロブタンスルホ- ル基）であり、最も好適には、シクロプロパンスルホ-ル基である。
[0143] 一般式（If)において、 XI1は、好適には、式— NH 、—O または— S を有する 基であり、より好適には、式 O を有する基である。
一般式 (If)において、 Υί"がフエ-ル基または置換フエ-ル基であるとき、 Υί"に結合 する ¾"ぉよび Y12の置換位置は、好適には、 1および 3位（下記 ¥ により示される）ま たは 1および 4位（下記 Υί"〖こより示される）であり、より好適には、 1および 4位である。 丫 がチェ-ル基または置換チェ-ル基であるとき、 ^ぉよび Y12の置換位置は、好 適には、 2および 4位または 2および 5位（下記 Υ产により示される）であり、より好適に は、 2および 5位である。 Υί"がピリジル基または置換ピリジル基であるとき、 XIおよび Y12の置換位置は、好適には、 2および 4位、 2および 5位（下記 ΥΛこより示される）、 3および 5位、または、 3および 6位（下記 Υί^により示される）であり、より好適には、 2 および 5位または 3および 6位である。
[化 12]
Figure imgf000089_0001
( Yf1 d ) ( Yf1 e ) 一般式 (If)において、 Y12がフエ-ル基または置換フエ-ル基であるとき、 Y1に結合 する Υί"および R18の置換位置は、好適には、 1および 3位（下記 Υί^により示される）ま たは 1および 4位（下記 Y 3により示される）であり、より好適には、 1および 4位である。 Yf2がチェ-ル基または置換チェ-ル基であるとき、 Υί"および R18の置換位置は、好 適には、 2および 4位（下記 Υ产により示される）、 2および 5位（下記 Υί2*1により示される )、または、 3および 5位（下記 により示される）であり、より好適には、 2および 5位 である。 Y12がチアゾリル基または置換チアゾリル基であるとき、 Y11および R18の置換位 置は、好適には、 2および 4位（下記 Yfにより示される）、 2および 5位（下記 Υί28により 示される）、または、 5および 2位（下記 Υί211により示される）であり、より好適には、 2お よび 5位である。 Y11がピリジル基または置換ピリジル基であるとき、 Y11および R18の置 換位置は、好適には、 2および 4位（下記 Υί2により示される）、 2および 5位（下記 Υί21 により示される）、または、 3および 5位（下記 Υί^により示される）であり、より好適には 、 2および 5位である。
[化 13]
Figure imgf000090_0001
Figure imgf000090_0002
( Y
Figure imgf000090_0003
ヽ'
( Yf2i ) ( Υ^ ) ( Yf2k ) 一般式 (If)において、 Υί2が置換フエ-ル基である場合、 Y12の当該置換基は、好適 には、置換基群 i8 flより選択される基であり、より好適には、置換基群 i8 f2より選択さ れる基であり、さらに好適には、置換基群 j8 f3より選択される基であり、最も好適には 、メチル基、フルォロ基またはクロ口基である。また、 Y1が上記 Y 3であるとき、 Y1の 当該置換基の置換位置は、好適には、 2位または 3位であり、より好適には、 3位であ る。 Y12の当該置換基は、特に好適には、 2 メチル基、 3 フルォロ基または 3 クロ 口基である。
また、一般式 (If)において、以下の化合物は好適である；
！^がゝ式— 严
[式中、 R严は、式— COR严 (式中、 R严は、ヒドロキシル基またはメトキシ基を示す） を有する基を示し、 Χί^は、メチレン基、または、置換メチレン基（当該置換基は、 1個 のヒドロキシメチル基である力、または、 2個の置換基が一緒となってエチレン基を形 成する）を示す。 ]を有する基であり、
Y12が、上記 に示される置換フ -ル基（当該置換基は、置換基群 j8 f3より選択 される 1個の基であり、
Figure imgf000090_0004
R18および置換基群 j8 f3より選 択される基の置換位置は、それぞれ、 1、 3および 2位である）である化合物；または、 (ii)Rl8が、式 SO Meを有する基であり、 Y12が上記 に示されるフエニル基（当該 フエニル基に結合する Yf"および Rf8の置換位置は、 1および 3位である）である化合 物。
[0146] 本発明の一般式 (If)で表される化合物は、以下の A1?去乃至 P1?去に従って製造する ことができる。
[0147] [化 14]
Figure imgf000091_0001
[0148] [化 15]
Figure imgf000092_0001
Figure imgf000093_0001
(If-a) 17]
93
Figure imgf000094_0001
192015 Ġ
Figure imgf000095_0001
Gf法
Figure imgf000096_0001
20] Hf法
Figure imgf000097_0001
21] f法
Figure imgf000098_0001
(38り 2]
Figure imgf000099_0001
(45f)
Nf法
Figure imgf000099_0002
(45f) 23] 99
Figure imgf000100_0001
Figure imgf000100_0002
Figure imgf000101_0001
(lf-c)
上記 Alf去乃至 Pi?去の化合物の構造式において、
Figure imgf000101_0002
Rl2, R Rf"、 Rf5 Rf6 Rf8, XI2、
Figure imgf000101_0003
ルコキシ基、ハロゲノ C -C アルコキシ基、フエ二ルー (C -C アルコキシ)基、 C
1 10 1 10
C アルキルアミノ基、または、ジ (C— C アルキル)アミノ基を示し、 Rf"は、水素原子
1 10 または C -Cアルキル基を示し、 2個の R1 "がー緒となってエチレン基またはトリメチレ
1 6
ン基（当該エチレン基またはトリメチレン基は、 1乃至 4個のメチル基で置換されてもよ い）を形成してもよぐ Rfは、テトラヒドロフラ-ル基、テトラヒドロビラニル基またはメト キシメチル基を示し、 Rl"は、 C—Cアルキル基またはァリル基を示し、 R16は、 C—C
1 6 1 6 アルキル基を示し、 Rは、 Ri"1〖こおける C— Cアルコキシ基、アミノ基、 C— Cアルキ
1 6 1 6 ルァミノ基、または、ジ (C -Cアルキル)アミノ基を示し、 R18は、ァリル基を示し、 は
1 6
、 C Cアルキル基およびフ -ル基力 なる群より選択される 3個の基で置換され
1 6
たシリル基（好適には、 tert ブチルジメチルシリル基、 tert ブチルジフエ-ルシリル 基またはトリイロプロビルシリル基)を示し、 R1*は、ヒドロキシル基の保護基を示し、好 適には、 C—Cアルキル基およびフエ-ル基力 なる群より選択される 3個の基で置
1 6
換されたシリル基（特に、 tert ブチルジメチルシリル基、 tert ブチルジフエ-ルシリ ル基またはトリイロプロビルシリル基）、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロビラ-ル基、 メトキシメチル基、または、ァリル基であり、 Rl^および Rl"は、 C— Cアルキル基を示し
1 4
、一緒となってエチレン基またはトリメチレン基を形成してもよぐ xfおよび は、クロ 口基、ブロモ基またはョード基を示し、 は、式— ΝΗ—、— NR 2—、— O 、また は、 S を有する基を示し、 XI "は、クロ口基、ブロモ基、ョード基、または、トリフルォ ロメタンスルホ -ルォキシ基を示し、 Allylは、ァリル基を示し、 Bocは、 tert ブトキシカ ルポ-ル基を示し、 t_Buは、 tert ブチル基を示し、 MOMは、メトキシメチル基を示す 下記 A1?去乃至 P1?去の各工程の反応において、反応基質となる化合物が、アミノ基、 水酸基またはカルボキシル基等の目的の反応を阻害する基を有する場合、必要に 応じて適宜、それらの基への保護基の導入を行ってもよぐまた、必要に応じて適宜 、導入した保護基の除去を行なってもよい。そのような保護基は、通常反応を進行さ せるために用いられる保護基であれば特に限定はなぐ例えば、 T. H. Greene, P. G. Wuts, Protective uroups in Organic Synthesis. Third Edition, 1999年, John Wiley & Sons, In 等に記載された保護基であり得る。それらの保護基の導入反応、および 、当該保護基の除去反応は、上記文献に記載された方法のような常法に従って行う ことができる。 [0160] 下記 Alf去乃至 Pi?去の各工程の反応において使用される溶媒は、反応を阻害せず 、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定はなぐ下記溶媒群より選択さ れる。溶媒群は、へキサン、ペンタン、石油エーテル、シクロへキサンのような脂肪族 炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;塩化メチレン 、クロ口ホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロ口ベンゼン、ジクロロベンゼンのよう なハロゲン化炭化水素類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフ ラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのような エーテル類；アセトン、メチルェチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロへキサノン のようなケトン類；酢酸ェチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルのようなエステル類；ァセト 二トリル、プロピオ-トリル、ブチ口-トリル、イソブチ口-トリルのような-トリル類；酢酸 、プロピオン酸のようなカルボン酸類;メタノール、エタノール、 1 プロパノール、 2— プロパノール、 1ーブタノール、 2—ブタノール、 2—メチルー 1 プロパノール、 2—メ チルー 2—プロパノールのようなアルコール類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジ メチルァセトアミド、 N—メチル 2—ピロリドン、へキサメチルホスホロトリアミドのような アミド類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類；水；および、これら の混合物力 なる。
[0161] 下記 A1?去乃至 P1?去の各工程の反応において使用される酸は、反応を阻害しないも のであれば特に限定はなぐ下記酸群より選択される。酸群は、酢酸、プロピオン酸、 トリフルォロ酢酸、ペンタフルォロプロピオン酸のような有機酸、 p—トルエンスルホン 酸、カンファースルホン酸、トリフルォロメタンスルホン酸のような有機スルホン酸、お よび、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸のような無機酸からなる。
[0162] 下記 A1?去乃至 P1?去の各工程の反応において使用される塩基は、反応を阻害しな いものであれば特に限定はなぐ下記塩基群より選択される。塩基群は、炭酸リチウ ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムのようなアルカリ金属炭酸塩;炭酸水 素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩； 水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウムのようなアルカリ金属水酸ィ匕物；水 酸ィ匕カルシウム、水酸化バリウムのようなアルカリ土類金属水酸ィ匕物；水素化リチウム 、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物；リチウムアミド、ナ トリウムアミド、カリウムアミドのようなアルカリ金属アミド;リチウムメトキシド、ナトリウムメ トキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム tert—ブトキシド、カリウム tert—ブトキシドのよ うなアルカリ金属アルコキシド；リチウムジイソプロピルアミドのようなリチウムアルキル アミド；リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミドのようなリ チウムシリルアミド； n—ブチルリチウム、 sec—ブチルリチウム、 tert—ブチルリチウム のようなアルキルリチウム；および、トリェチルァミン、トリブチルァミン、ジイソプロピル ェチルァミン、 N—メチルピペリジン、 N—メチルモルホリン、 N—ェチルモルホリン、 ピリジン、ピコリン、 4— (Ν,Ν—ジメチルァミノ)ピリジン、 4—ピロリジノピリジン、 2,6— ジ (tert—ブチル )一4—メチルピリジン、キノリン、 Ν,Ν—ジメチルァニリン、 Ν,Ν—ジ ェチルァ-リン、 1,5—ジァザビシクロ [4,3,0]ノナー5—ェン（DBN)、 1,4ージァザビ シクロ [2,2,2]オクタン（DABCO)、 1,8—ジァザビシクロ [5,4,0]ゥンデ力一 7—ェン（ DBU)のような有機アミンカ なる。
[0163] 下記 A1?去乃至 P1?去の各工程の反応において、反応温度は、溶媒、出発原料、試 薬等により異なり、反応時間は、溶媒、出発原料、試薬、反応温度等により異なる。 下記 A1?去乃至 P1?去の各工程の反応において、反応終了後、各工程の目的化合物 は、常法に従って反応混合物から単離される。例えば、（i)必要に応じて触媒等の不 溶物を濾去し、（ii)反応混合物に水および水と混和しない溶媒 (例えば、塩化メチレ ン、ジェチルエーテル、酢酸ェチル等）をカ卩えて、 目的化合物を抽出し、（iii)有機層 を水洗して、無水硫酸マグネシウム等の乾燥剤を用いて乾燥させ、（iv)溶媒を留去 することによって、 目的化合物が得られる。得られた目的化合物は、必要に応じ、常 法、例えば、再結晶、再沈澱、または、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等により、 更に精製することができる。また、各工程の目的化合物は精製することなくそのまま次 の反応に使用することもできる。
[0164] (Αί¾)
Alf去は、式（If)において、 Rl"がー CORfであり、 R16および R17が水素原子であり、 Xf 1が Χί"である化合物 (If-a)を製造する方法である。
(Af- lX@)
Af— 1工程は、公知である力または公知の化合物力 容易に得られる化合物（If) を、塩基の存在下または非存在下にて化合物（2f)と反応させて、化合物（3f)を製造 する工程である。
Af—l工程において、化合物（2f)の R1¾ C -C アルコキシ基、ハロゲノ C -C
1 10 1 10 アルコキシ基またはフエ-ルー (C—C アルコキシ)基である場合には、塩基の非存
1 10
在下にて、化合物（2f)の代わりに化合物（Sf^RfX (式中、 X は、アルカリ金属を 示し、好適には、ナトリウムまたはカリウムである）を使用することができる。
使用される塩基は、上記塩基群より選択され、通常エステル化反応またはアミド化 反応反応に使用されるものであれば特に限定はなぐ好適には、有機ァミンであり、 より好適には、トリェチルァミンである。
使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、エーテル類であり、より好 適には、テトラヒドロフランである。
反応温度は、通常、— 20乃至 100°Cであり、好適には、 0乃至 50°Cである。
反応時間は、通常、 10分間乃至 6時間であり、好適には、 30分間乃至 3時間であ る。
Af— 1工程は、化合物（If)の代わりにカルボン酸ィ匕合物を使用して、 Df— 2工程と 同様の方法に従 、行うこともできる。
(Af— 2工程）
Af— 2工程は、 Af— 1工程で得られる化合物（3f)をノヽロゲン化剤でノヽロゲンィ匕して 、化合物 (4f)を製造する工程である。
使用されるハロゲン化剤は、通常ハロゲンィ匕反応に使用されるものであれば特に限 定はなぐ例えば、 N—クロロスクシンイミド、 N—ブロモスクシンイミド、 N—ョードスク シンイミドのような N—ハロゲノスクシンイミド、または、臭素、沃素のようなハロゲンで あり得、好適には、 N—ハロゲノスクシンイミドであり、より好適には、 N—ブロモスクシ ンイミドである。 Af— 2工程は、必要に応じて、ァゾイソブチ口-トリルのようなラジカル 反応開始試薬 (好適には、ァゾイソプチ口-トリルまたは過酸ィ匕べンゾィル)の存在下 にて行うことができる。
使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、芳香族炭化水素類または ノ、ロゲンィ匕炭化水素類であり、より好適には、ベンゼンまたは四塩ィ匕炭素である。 反応温度は、通常、 20乃至 200°Cであり、好適には、 50乃至 150°Cである。
反応時間は、通常、 30分間乃至 12時間であり、好適には、 30分間乃至 6時間であ る。
[0166] (Af— 3工程）
Af— 3工程は、 Af— 2工程で得られる化合物（4f)を、塩基存在下にて、公知である 力または公知の化合物力も容易に得られる化合物（5f)と反応させて、化合物（6f)を 製造する工程である。
使用される塩基は、上記塩基群より選択され、通常フエノール類のアルキルィヒ反応 に使用されるものであれば特に限定はなぐ好適には、アルカリ金属炭酸塩、アル力 リ金属炭酸水素塩またはアルカリ金属水素化物であり、より好適には、炭酸カリウムま たは炭酸セシウムである。
使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、アミド類であり、より好適に は、ジメチルホルムアミドである。
反応温度は、通常、— 20乃至 100°Cであり、好適には、 0乃至 50°Cである。
反応時間は、通常、 30分間乃至 48時間であり、好適には、 1時間乃至 24時間であ る。
[0167] (Af— 4工程）
Af— 4工程は、 Af— 3工程で得られる化合物（6f)を、パラジウム触媒および塩基の 存在下にて、化合物（7f)と反応させ、化合物 (If-a)を製造する工程である。化合物（ 7f)は、公知である力、公知の化合物から容易に得られるか、または、 If去により製造 することができる。
使用されるパラジウム触媒は、通常炭素-炭素結合生成反応に使用されるもので めれば特に限疋はなく、 J. Tsuji, Palladium Reagents andし atalysis: New Perspective s for the 21st Centuty, 2004年， John Wiley & Sons, Inc等に記載されたパラジウム触 媒であり得る。使用されるパラジウム触媒は、例えば、テトラキス (トリフエ-ルホスフィ ン)パラジウム (0)、ビス [1,2—ビス (ジフエ-ルホスフイノ)ェタン]パラジウム (0)、トリス (ジ ベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0)、ビス (トリ一 t—ブチルホスフィン)パラジウム (0) 、ビス (トリシクロへキシルホスフィン)パラジウム (0)、塩化パラジウム (11)、酢酸パラジゥ ム (11)、ジクロロビス (トリフエ-ルホスフィン)パラジウム (11)、ジクロロビス [^チレンビス (ジ フエ-ルホスフイン)]ジパラジウム一ジクロロメタン付カ卩物、 [1,2—ビス (ジフエ-ルホス フイノ)ェタン]ジクロロパラジウム (11)、 [1, 1，一ビス (ジフエ-ルホスフイノ)フエ口セン]ジ クロ口パラジウム (Π) ジクロロメタン付カ卩物、パラジウム (II)ァセチルァセトナート、ビス ( ベンゾ-トリル)パラジウム (Π)クロリド、ビス (ァセタート)ビス (トリフエ-ルホスフィン)パラ ジゥム (11)、ビス (ァセトニトリノレ)ジクロロパラジウム (11)、ビス (ベンゾ-トリノレ)ジクロロパラ ジゥム (11)、 trans-ベンジル (クロ口)ビス (トリフエ-ルホスフィン)パラジウム (11)、パラジゥ ム—炭素、水酸化パラジウム、または、水酸化パラジウム—炭素であり得、好適には、 テトラキス (トリフエ-ルホスフィン)パラジウム (0)、酢酸パラジウム (11)、トリス (ジベンジリ デンアセトン)ジパラジウム (0)、または、 [1, 1 '—ビス (ジフエ-ルホスフイノ)フエ口セン] ジクロロパラジウム (Π) -ジクロロメタン付加物である。
Af— 4工程において、必要に応じて適宜、上記パラジウム触媒に配位し得るリン配 位子を使用してもよい。使用されるリン配位子は、 J. Tsuji, Palladium Reagents and C atalysis: New Perspectives for the 21st Centuty, 2004年, John Wiley & Sons, Inc等 に記されたリン配位子であり得る。使用されるリン配位子は、例えば、トリフエニルホス フィン、トリ一 o トリルホスフィン、トリ一 m—トリルホスフィン、トリ一 p トリルホスフィン 、トリス (2,6 ジメトキシフエ-ル)ホスフィン、トリス [2 (ジフエ-ルホスフイノ)ェチル] ホスフィン、ビス (2—メトキシフエ-ル)フエ-ルホスフィン、 2— (ジ一 t—ブチルホスフィ ノ)ビフエ-ル、 2— (ジシクロへキシルホスフイノ)ビフエ-ル、 2— (ジフエ-ルホスフイノ) —2，— (N, N ジメチルァミノ)ビフエ-ル、トリ— t—ブチルホスフィン、ビス (ジフエ- ルホスフイノ)メタン、 1,2—ビス (ジフエ-ルホスフイノ)ェタン、 1,2—ビス (ジメチルホス フイノ)ェタン、 1,3 ビス (ジフエニノレホスフイノ)プロノン、 1,4 ビス (ジフエニノレホスフ イノ)ブタン、 1,5 ビス (ジフエニルホスフイノ)ペンタン、 1,6 ビス (ジフエ-ルホスフィ ノ)へキサン、 1,2—ビス (ジメチルホスフイノ)ェタン、 1, 1，一ビス (ジフエ-ルホスフイノ） フエ口セン、ビス (2—ジフエ-ルホスフィノエチル)フエ-ルホスフィン、 2— (ジシクロへ キシルホスフイノ一 2，，6，一ジメトキシ一 1, 1，一ビフエ-ル（S-PH0S)、 2 (ジシクロ へキシルホスフィノー 2，，4，，6，一トリ一 iso-プロピル一 1, 1，一ビフエ-ル（X- PH0S)、 または、ビス (2—ジフエ-ルホスフイノフエ-ル)エーテル（DPEphos)であり得、好適に は、トリフエニルホスフィン、トリー o—トリルホスフィン、 1,3—ビス (ジフエニルホスフイノ )プロパン、 2— (ジシクロへキシルホスフィノー 2，，6，一ジメトキシ一 1,1，一ビフエ-ノレ 、または、ビス (2—ジフエ-ルホスフイノフエ-ル)エーテルである。
使用される塩基は、上記塩基群より選択される塩基またはアルカリ金属リン酸塩で あり得、好適には、アルカリ金属炭酸塩またはアルカリ金属リン酸塩であり、より好適 には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたはリン酸カリウムである。
使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、炭化水素類、エーテル類 、アルコール類、アミド類、水、または、これらの混合物であり、より好適には、トルエン 、テトラヒドロフラン、エタノール、ジメチルァセトアミド、水、または、これらの混合物で あり、最も好適には、トルエンとエタノールの混合物、テトラヒドロフランと水の混合物、 または、ジメチルァセトアミドと水の混合物である。
反応温度は、通常、 20乃至 200°Cであり、好適には、 50乃至 150°Cである。
反応時間は、通常、 1時間乃至 48時間であり、好適には、 3時間乃至 24時間であ る。
(Βί¾)
Blf去は、式（If)において、 R11がー CORfであり、 R16および R17が水素原子であり、 Xf 1が である化合物 (If_a)を製造する方法である。
(Bf- lX@)
Bf— 1工程は、 Af— 3工程で得られる化合物（6f)を、ノ《ラジウム試薬および塩基の 存在下にて、公知である力または公知の化合物力も容易に得られる化合物（8f)と反 応させて、化合物（9f)を製造する工程である。
使用されるパラジウム触媒は、 Af— 4工程で示されたものと同様であり得、好適には 、 [1, 1 '—ビス (ジフエ-ルホスフイノ)フエ口セン]ジクロロパラジウム (II)—ジクロロメタン 付加物である。また、 Af— 4工程と同様に、必要に応じて適宜リン配位子を使用する ことができる。
使用される塩基は、上記塩基群に示された塩基、または、酢酸ナトリウム、酢酸カリ ゥムのような酢酸アルカリ金属塩であり、好適には、酢酸アルカリ金属塩であり、より好 適には、酢酸カリウムである。 使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、エーテル類、スルホキシド 類またはこれらの混合物であり、より好適には、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメチ ルスルホキシド、または、これらの混合物であり、さらに好適には、ジメチルスルホキシ ドまたはジォキサンである。
反応温度は、通常、 20乃至 200°Cであり、好適には、 50乃至 150°Cである。
反応時間は、通常、 30分間乃至 24時間であり、好適には、 2時間乃至 12時間であ る。
(Bf— 2工程）
Bf— 2工程は、 Bf— 1工程で得られる化合物（9f)を、パラジウム触媒および塩基の 存在下にて、公知である力または公知の化合物力も容易に得られる化合物（10f)と 反応させ、化合物 (If-a)を製造する工程である。
Bf— 2工程は、 Af— 4工程と同様の方法に従い、行うことができる。
(Cl¾)
C1?去は、式 (If)において、 R16および R17が水素原子であり、 が である化合物（If -b)を製造する方法である。
(Cf— 1工程）
Cf 1工程は、公知である力または公知の化合物力も容易に得られる化合物（1 If) をハロゲン化剤でハロゲンィ匕して、化合物（12f)を製造する工程である。
Cf 1工程は、 Af— 2工程と同様の方法に従い、行うことができる。
(Cf— 2工程）
Cf 2工程は、 Cf 1工程で得られる化合物（12f)を、塩基存在下にて化合物（13f )と反応させて、化合物 (If-b)を製造する工程である。化合物（13f)は、公知であるか 、公知の化合物から容易に得られるか、または、 J1?去、 L1?去もしくは Ml?去により得るこ とがでさる。
Cf 2工程は、 Af— 3工程と同様の方法に従い、行うことができる。
Cf 2工程で得られる化合物（If-b)にお 、て が式 S を有する基である化合 物（If-b- 1)を、溶媒 (好適には、塩化メチレン等）中、 1または 2モルのメタクロ口過安 息香酸で酸化することにより、式 (If)において R16および R17が水素原子であり、 XI1が 式 SO—または SO を有する基である化合物（If-b-2)を製造するができる。
2
[0171] (D1?去）
D1?去は、式（If)において、 Rl"がー COR13であり、 R16および Rl"が水素原子であり、 Xf 1が Χί"である化合物 (If-a)を製造する方法である。
(Df- lX@)
Df— 1工程は、 A1?去、 B1?去または C1?去で得られる化合物（14f)を酸で処理して、化 合物（15f)を製造する工程である。
使用される酸は、上記酸群より選択され、 tert ブチル基の脱離反応に使用される ものであれば特に限定はなぐ好適には、トリフルォロ酢酸または塩酸であり、より好 適には、トリフルォロ酢酸である。
使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、ハロゲンィ匕炭化水素類で あり、より好適には、塩化メチレンである。
反応温度は、通常、 0乃至 100°Cであり、好適には、 20乃至 60°Cである。 反応時間は、通常、 1時間乃至 48時間であり、好適には、 1時間乃至 24時間であ る。
[0172] (Df—2工程）
Df— 2工程は、 Df— 1工程で得られる化合物（15f)を、縮合剤の存在下にて公知で ある力または公知の化合物力も容易に得られる化合物（2f)と反応させて、化合物（If- a)を製造する工程である。
使用される縮合剤は、通常カルボン酸およびアミン、または、カルボン酸およびアル コールの縮合反応に使用されるものであれば特に限定はなぐ R. C. Larock, Compr ehensive Organic Transformations. Second Edition, 1999年, John Wiley & ¾ons, Inc. 等に記載された縮合剤であり得る。使用される縮合剤は、例えば、
(i)ジェチルホスホリルシア-ド、ジフエ-ルホスホリルアジドのような燐酸エステル類 と下記塩基の組合わせ；
(ii) 1,3 ジシクロへキシルカルボジイミド、 1,3 ジイソプロピルカルボジイミド、 1— ェチル— 3— (3—ジメチルァミノプロピル)カルボジイミド (WSC)のようなカルボジイミ ド類；上記カルポジイミド類と下記塩基の組合わせ；上記カルポジイミド類と N ヒドロ キシスクシンイミド、 1—ヒドロキシベンゾトリァゾール、 N ヒドロキシ一 5 ノルボルネ ン 2, 3 ジカルボキシイミドのような N ヒドロキシ化合物の組合わせ；
(iii) 2,2，ージピリジル ジスルフイド、 2,2，ージベンゾチアゾリル ジスルフイドのよう なジスルフイド類とトリフエ-ルホスフィン、トリブチルホスフィンのようなホスフィン類の 組合わせ；
(iv) 2—クロ口一 1—メチルピリジ-ゥム ョージド、 2—ブロモ 1—ェチルピリジ-ゥ ム クロリドのような 2—ハロゲノー 1 低級アルキルピリジ-ゥム ハライド類と下記塩 基の組合わせ;または、
(V) 1, 1，一ォキザリルジイミダゾール、 Ν,Ν' カルボ-ルジイミダゾールのようなイミ ダゾール類；または、
(vi) p—トルエンスルホ-ルクロリド、 2,4,6 トリメチルスルホ -ルクロリド、 2,4,6 トリ イソプロピルスルホニルクロリドのようなスルホニルクロリド類と下記塩基の組合わせで あり得、好適には、カルポジイミド類と塩基の組合わせ、 2—ハロゲノー 1 低級アル キルピリジニゥム ハライド類と塩基の組合わせ、または、スルホニルクロリド類と塩基 の組合わせであり得、より好適には、 1ーェチルー 3— (3 ジメチルァミノプロピル)力 ルボジイミドと塩基の組合わせ、 2—クロロー 1 メチルピリジ-ゥム ョージドと塩基の 組合わせ、または、 2,4,6 トリイソプロピルスルホニルクロリドと塩基の組合わせであ る。
上記縮合剤と組合わせて使用される塩基は、好適には、上記塩基群の有機アミン であり、より好適には、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン、 4— (N ,Ν—ジメチルァミノ)ピリジン、または、これらの混合物であり、最も好適には、トリェチ ルァミン、 4— (Ν,Ν ジメチルァミノ)ピリジン、または、これらの混合物である。 Df- 2 工程において化合物（12f)がァミンである場合には、過剰量の化合物（12f)を塩基と して用いることちでさる。
使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、ハロゲンィ匕炭化水素類で あり、より好適には、塩化メチレンである。
反応温度は、通常、 0乃至 100°Cであり、好適には、 20乃至 60°Cである。
反応時間は、通常、 1時間乃至 48時間であり、好適には、 3時間乃至 24時間であ る。
また Df- 2工程は、化合物（15f)を溶媒 (好適には、塩化メチレン等）中で、ォキサ リルクロリド、チォユルクロリド等により酸クロリドへ変換した後、塩基 (好適には、トリエ チルァミン等）の存在下にて化合物（2f)もしくは上記の化合物（2fa)と反応させること によって行うこともできる。
[0173] (Elf去）
E1?去は、式（If)において、 R11が一 COO(t-Bu)であり、 R12がヒドロキシル基であり、 Rf 6および R17が水素原子であり、 Χί"が式 O を有する基であり、 R18がー X^COOH である化合物 (If-c)を製造する方法である。
(Ef- lX@)
Ef- 1工程は、公知である力または公知の化合物力も容易に得られる化合物（16f) を、アルキルリチウムおよび塩基の存在下にて、ジメチルホルムアミドと反応させ、ィ匕 合物（17f)を製造する工程である。
使用されるアルキルリチウムは、上記塩基群に示されたアルキルリチウムより選択さ れ、好適には、 n—ブチルリチウムである。
使用される塩基は、リチウムイオンに配位する性質を有するものであり得、好適には 、テトラメチルエチレンジァミンである。
使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、エーテル類であり、より好 適には、ジェチルエーテルである。
反応温度は、通常、 80乃至 50°Cであり、好適には、 50乃至 20°Cである。 反応時間は、通常、 10分間乃至 6時間であり、好適には、 30分間乃至 3時間であ る。
Ef— 1工程において、化合物（16f)の種類に応じて、化合物（17f)においてヒドロキ シル基が— ORfである化合物が得られる場合がある。この場合には、得られた化合 物を酸 (好適には、無機酸、より好適には、塩酸)で処理して Rfの除去反応を行うこと により、化合物（17f)を得ることができる。
[0174] (Ef— 2工程）
Ef— 2工程は、 (Ef- 2a工程）： Ef- 1工程で得られる化合物（17f)を、酸存在下にてオルトギ酸メチ ルと反応させる工程;および、
(Ef— 2b工程）： Ef— 2a工程で得られる化合物を、塩基存在下にてクロロメチルメチ ルエーテルと反応させて、化合物（18f)を製造する工程力もなる。
(Ef— 2a工程）
使用される酸は、上記酸群より選択され、好適には、有機スルホン酸であり、より好 適には、カンファースノレホン酸である。
使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、アルコール類であり、より 好適には、メタノールである。
反応温度は、通常、 0乃至 150°Cであり、好適には、 20乃至 100°Cである。
反応時間は、通常、 1時間乃至 24時間であり、好適には、 2時間乃至 12時間であ る。
(Ef - 2b工程）
使用される塩基は、上記塩基群より選択され、好適には、有機ァミンであり、より好 適には、ジイソプロピルェチルァミンである。
使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、ハロゲンィ匕炭化水素類で あり、より好適には、塩化メチレンである。
反応温度は、通常、— 20乃至 100°Cであり、好適には、 0乃至 50°Cである。
反応時間は、通常、 1時間乃至 48時間であり、好適には、 3時間乃至 24時間であ る。
(Ef— 3工程）
Ef— 3工程は、
(Ef— 3a工程）： Ef— 2工程で得られる化合物（18f)を、アルキルリチウムおよび塩基 の存在下にて、ジメチルホルムアミドと反応させる工程；および、
(Ef— 3b工程）： Ef— 3a工程で得られる化合物を還元剤により還元して、化合物（19f
)を製造する工程カゝらなる。
(Ef— 3a工程）
使用されるアルキルリチウムは、上記塩基群に示されたアルキルリチウムより選択さ れ、好適には、 n—ブチルリチウムである。 Ef— 3a工程において、化合物（18f)およ び n—ブチルリチウムのモル数の比は、好適には、 1 : 1乃至 1 : 3であり、より好適には 、 1 : 1.5乃至 1 : 2.5である。
使用される塩基は、リチウムイオンに配意する性質を有するものであり得、好適には 、テトラメチルエチレンジァミンである。 Ef— 3a工程において、化合物（18f)およびテ トラメチルエチレンジァミンのモル数の比は、好適には、 1： 1乃至 1： 3であり、より好適 には、 1 : 1乃至 1 : 2. 5である。
使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、エーテル類であり、より好 適には、ジェチルエーテルまたはテトラヒドロフランである。
反応温度は、通常、 80乃至 60°Cであり、好適には、 50乃至 40°Cである。 反応時間は、通常、 30分間乃至 10時間であり、好適には、 30分間乃至 6時間であ る。
(Ef - 3b工程）
使用される還元剤は、通常ホルミル基の還元反応に使用されるものであれば特に 限定はなぐ例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリァセトキシホウ素ナトリウム、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウムのような水素化ホウ素アルカリ金 属であり得、好適には、水素化ホウ素ナトリウムである。
使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、エーテル類、アルコール 類またはこれらの混合物であり、より好適には、テトラヒドロフラン、メタノールまたはこ れらの混合物であり、最も好適には、テトラヒドロフランおよびメタノールの混合物であ る。
反応温度は、通常、 0乃至 100°Cであり、好適には、 20乃至 60°Cである。
反応時間は、通常、 10分間乃至 6時間であり、好適には、 30分間乃至 3時間であ る。
(Ef— 4工程）
Ef-4工程は、 Ef- 3工程で得られる化合物（19f)を、ァゾジカルボキシレート試薬 およびホスフィン試薬の存在下にて化合物（20f)と反応させて、化合物（21f)を製造 する工程である。化合物（20f)は、公知である力 公知の化合物から容易に得られる 力 または、 Jlf去、 Li?去もしくは Ml?去により得ることができる。
使用されるァゾジカルボキシレート試薬は、通常 Mitsunobu反応に使用されるもので あれば特に限定はなぐ例えば、ジメチルァゾジカルボキシレート、ジェチルァゾジカ ルボキシレート、ジプロピルァゾジカルボキシレート、ジイソプロピルァゾジカルボキシ レート、ジ (tert ブチル)ァゾジカルボキシレートのようなジアルキルァゾジカルボキシ レート；ビス (2, 2,2—トリクロロェチル)ァゾジカルボキシレート；ジフエニルァゾジカル ボキシレート； 1,1 ' (ァゾジカルボ-ル)ジピペリジン； Ν,Ν,Ν' ,Ν' (テトラメチルァゾ ジカルボキサミド)；または、ジベンジルァゾジカルボキシレートであり得、好適には、ジ ァノレキノレアゾジカノレボキシレートまたは 1, 1 (ァゾジカノレボニノレ)ジピペリジンであり 、より好適には、ジェチルァゾジカルボキシレートまたは 1,1 ' (ァゾジカルボ-ル)ジ ピぺリジンである。ァゾジカルボキシレート試薬として、ポリスチレン等の高分子に固 定化されたァゾジカルボキシレート試薬 [好適には、エトキシカルボ-ルァゾカルボキ シメチル ポリスチレン（ノババイオケム社、製品番号 01— 64— 0371)のようなポリス チレンに固定ィ匕されたァゾジカルボキシレート試薬]を使用することもできる。
使用されるホスフィン試薬は、通常 Mitsunobu反応に使用されるものであれば特に 限定はなぐ例えば、トリフエ-ルホスフィン、トリトリルホスフィン、トリス (メトキシフエ- ル)ホスフィン、トリス (クロ口フエ-ル)ホスフィン、トリ一 n—ブチルホスフィンまたは、 2 —(ジ tーブチルホスフイノ)ビフエ-ルであり得、好適には、トリフエ-ルホスフィンま たはトリ一 n—ブチルホスフィンである。ホスフィン試薬として、ポリスチレン等の高分 子に固定化されたホスフィン試薬（好適には、トリフエ-ルホスフィン ポリスチレンの ようなポリスチレンに固定ィ匕されたトリフエ-ルホスフィン）を使用することもできる。 使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、芳香族炭化水素類または エーテル類であり、より好適には、テトラヒドロフランである。
反応温度は、通常、 0乃至 100°Cであり、好適には、 20乃至 60°Cである。
反応時間は、通常、 10分間乃至 12時間であり、好適には、 30分間乃至 6時間であ る。
(Ef— 5工程）
Ef— 5工程は、 (Ef— 5a工程）： Ef— 4工程で得られる化合物（21f)において、酸存在下にて、ジメト キシメチル基をホルミル基へ変換し、メトキシメチル基を除去する工程；
(Ef— 5b工程）： Ef— 5a工程で得られる化合物のヒドロキシル基を、塩基存在下にて ァリルプロミドと反応させる工程；
(Ef— 5c工程）： Ef— 5b工程で得られる化合物を、リン酸二水素ナトリウムおよび 2— メチルー 2—ブテンの存在下にて、次亜塩素酸ナトリウム (NaCIO )により酸化するェ
2
程;および、
(Ef— 5d工程）： Ef— 5c工程で得られる化合物を、 Ν,Ν—ジメチルホルムアミド ジ te rt—ブチル ァセタール [Me NC[0(t-Bu)] ]と反応させて化合物（22f)を製造するェ
2 2
程からなる。
(Ef— 5a工程）
使用される酸は、上記酸群より選択され、好適には、有機スルホン酸または無機酸 であり、より好適には、 p—トルエンスルホン酸または塩酸である。
使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、エーテル類またはケトン 類であり、より好適には、テトラヒドロフランまたはアセトンである。
反応温度は、通常、 0乃至 100°Cであり、好適には、 20乃至 60°Cである。
反応時間は、通常、 10分間乃至 24時間であり、好適には、 30分間乃至 12時間で ある。
(Ef - 5b工程）
使用される塩基は、上記塩基群より選択され、好適には、アルカリ金属炭酸塩であ り、より好適には、炭酸カリウムである。
使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、アミド類であり、より好適に は、ジメチルホルムアミドである。
反応温度は、通常、 0乃至 100°Cであり、好適には、 20乃至 60°Cである。
反応時間は、通常、 10分間乃至 24時間であり、好適には、 30分間乃至 12時間で ある。
(Ef— 5c工程）
使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、エーテル類、アルコール 類、水、または、これらの混合物であり、より好適には、 1, 4 ジォキサンと水の混合 物、 2—メチルー 2—プロパノールと水の混合物、または、 1, 4 ジォキサン Z2—メ チル 2—プロパノール Z水の混合物である。
反応温度は、通常、 0乃至 100°Cであり、好適には、 20乃至 60°Cである。
反応時間は、通常、 10分間乃至 6時間であり、好適には、 30分間乃至 3時間であ る。
(Ef - 5d工程）
使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、芳香族炭化水素類であり 、より好適には、トルエンである。
反応温度は、通常、 50乃至 200°Cであり、好適には、 80乃至 150°Cである。
反応時間は、通常、 30分間乃至 24時間であり、好適には、 1時間乃至 12時間であ る。
(Ef— 6工程）
Ef— 6工程は、
(Ef-6a工程）： Ef- 5工程で得られる化合物（22f)のァリルォキシ基において、パラ ジゥム試薬存在下にて、ァリル基を除去する工程;および、
(Ef— 6b工程）： Ef— 6a工程で得られる化合物の塩基存在下における加水分解反応 により化合物 (If-c)を製造する工程力 なる。
Ef— 6工程において、化合物（22f)の Rl"がァリル基である場合には、 Ef— 6a工程 において Rl"が同時に除去されるため、 Ef— 6b工程を行う必要はない。
(Ef— 6a工程）
使用されるパラジウム試薬は、通常ァリル基の脱離反応に使用されるものであれば 特に限定はないが、例えば、 Af— 4工程で示されたものと同様であり得、好適には、 テトラキス (トリフ ニルホスフィン)パラジウム (0)である。
Ef— 6a工程において、必要に応じて適宜、補足剤を使用することができる。使用さ れる補足剤は、例えば、ピロリジン、ピぺリジン、モルホリン、ジェチルァミン、ギ酸、酢 酸、 2 ェチルへキサン酸、 2—メチルへキサン酸ナトリウム塩、 5, 5 ジメチルー 1,3 ーシクロへキサンジオン、マロン酸ジメチル、または、トリブチルスズヒドリドであり得、 好適には、ピロリジンまたはモルホリンである。
使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、エーテル類、または、ェ 一テル類および水の混合物であり、より好適には、ジォキサンおよび水の混合物であ る。
反応温度は、通常、 0乃至 100°Cであり、好適には、 20乃至 60°Cである。
反応時間は、通常、 10分間乃至 12時間であり、好適には、 30分間乃至 6時間であ る。
(Ef - 6b工程）
使用される塩基は、上記塩基群のアルカリ金属水酸化物であり得、好適には、水酸 化ナトリウムまたは水酸ィ匕カリウムである。
使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、エーテル類、アルコール 類またはこれらの混合物であり、より好適には、テトラヒドロフラン、メタノールまたはこ れらの混合物である。 Ef— 6b工程において水は必ず使用され、溶媒として水のみを 用いることちでさる。
反応温度は、通常、 0乃至 150°Cであり、好適には、 20乃至 100°Cである。
反応時間は、通常、 1時間乃至 36時間であり、好適には、 2時間乃至 24時間であ る。
(Fl¾)
Flf去は、式（If)において、 Rl"が COO(t-Bu)であり、 R12がヒドロキシル基であり、 R16 および が水素原子であり、 XIが式 O を有する基であり、 R18がー xfCORで ある化合物 (If-d)を製造する方法である。
(Ff— 1工程）
Ff— 1工程は、 Ef— 5工程で得られる化合物（23f)において、 R16の除去反応を行う ことにより、化合物（24f)を製造する工程である。
Ff 1工程は、 Ef 6b工程と同様の方法に従い、行うことができる。
(Ff— 2工程）
Ff- 2工程は、 Ff- 1工程で得られる化合物（24f)を、縮合剤の存在下にて公知で ある力または公知の化合物力も容易に得られる化合物（25f)と反応させて、化合物（ 26f)を製造する工程である。
Ff— 2工程は、 Df— 2工程と同様の方法に従い、行うことができる。
(Ff— 3工程）
Ff- 3工程は、 Ff- 2工程で得られる化合物（26f)のァリルォキシ基にぉ 、て、パラ ジゥム試薬存在下にてァリル基を除去することにより、化合物 (If-d)を製造する工程 である。
Ff— 3工程は、 Ef— 6a工程と同様の方法に従い、行うことができる。
(Gl¾)
G1?去は、式（If)において、 R11がー CORfであり、 R17が水素原子であり、 Χί"が式 O を有する基であり、 R18がー X^COOHまたは X^CORである化合物（If-e)また は化合物 (If-f)を製造する方法である。
(Gf— 1工程;）
Gf- 1工程は、公知である力または公知の化合物力も容易に得られる化合物（27f) を、アルキルリチウムおよび塩基の存在下にて、ジメチルホルムアミドと反応させて、 化合物（28f)を製造する工程である。
Gf— 1工程は、 Ef— 3a工程と同様の方法に従い、行うことができる。
(Gf— 2工程）
Gf- 2工程は、 Gf- 1工程で得られる化合物（28f)を、化合物（29f)と反応させて 化合物（30f)を製造する工程である。
使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、エーテル類であり、より好 適には、テトラヒドロフランである。
反応温度は、通常、 0乃至 100°Cであり、好適には、 20乃至 60°Cである。
反応時間は、通常、 30分間乃至 24時間であり、好適には、 1時間乃至 12時間であ る。
Gf— 2工程にぉ ヽては、化合物（29f)の代わりに化合物 R MgClを使用することもで きる。
(Gf— 3工程）
Gf- 3工程は、 Gf- 2工程で得られる化合物（30f)を、ァゾジカルボキシレート試薬 およびホスフィン試薬の存在下にて化合物（31f)と反応させて、化合物（32f)を製造 する工程である。化合物（31f)は、公知である力 公知の化合物から容易に得られる 力 または、 J1?去、 L1?去もしくは Ml?去により得ることができる。
Gf— 3工程は、 Ef— 4工程と同様の方法に従い、行うことができる。
(Gf— 4工程）
Gf— 4工程は、
(Gf-4a工程）： Gf- 3工程で得られる化合物（32f)において、酸存在下にて、ジメト キシメチル基をホルミル基へ変換する工程；
(Gf-4b工程）： Gf- 4a工程で得られる化合物を、リン酸二水素ナトリウムおよび 2— メチルー 2—ブテンの存在下にて、次亜塩素酸ナトリウム (NaCIO )により酸化するェ
2
程；
(Gf-4c工程）： Gf- 4b工程で得られる化合物を、縮合剤の存在下にて公知である 力または公知の化合物力も容易に得られる上記の化合物（2f)と反応させる工程;お よび、
(Gf— 4d工程）： Gf— 4c工程で得られる化合物の— COORf基において、パラジウム 試薬存在下にて Rf基を除去して、化合物 (if-e)を製造する工程カゝらなる。
Gf—4a工程、 Gf—4b工程、 Gf— 4c工程、および、 Gf— 4d工程は、それぞれ Ef— 5a工程、 Ef— 5c工程、 Df— 2工程、および、 Ef— 6a工程と同様の方法に従い、行う ことができる。
(Gf— 5工程）
Gf- 5工程は、 Gf- 4工程で得られる化合物（If-e)を、縮合剤の存在下にて公知で ある力または公知の化合物力も容易に得られる化合物（25f)と反応させて、化合物（I f-f)を製造する工程である。
Gf— 5工程は、 Df— 2工程と同様の方法に従い、行うことができる。
(Hi?去）
Hi?去は、式（If)において、 Rl"が COO(t-Bu)であり、 R1がヒドロキシル基であり、 Rf 6および R17が水素原子であり、 Χί"が式 O を有する基であり、 R18がー X^COOH である化合物 (If-c)を製造する方法である。 (Hf- l X@)
Hf- 1工程は、公知である力または公知の化合物力も容易に得られる化合物（33f) を、アルキルリチウムおよび塩基の存在下にて、二炭酸ジー tert ブチル [(t-BuOC 0) 0]と反応させ、化合物（34f)を製造する工程である。
2
使用されるアルキルリチウムは、上記塩基群に示されたアルキルリチウムより選択さ れ、好適には、 n—ブチルリチウムである。
使用される塩基は、リチウムイオンに配位する性質を有するものであり得、好適には 、テトラメチルエチレンジァミンである。
使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、エーテル類であり、より好 適には、ジェチルエーテルである。
反応温度は、通常、 80乃至 50°Cであり、好適には、 50乃至 20°Cである。 反応時間は、通常、 10分間乃至 6時間であり、好適には、 30分間乃至 3時間であ る。
(Hf— 2工程）
Hf— 2工程は、 Hf— 1工程で得られる化合物（34f)にお 、て、シリル基 (Rl")の除去 反応を行うことにより、化合物（35f)を製造する工程である。
使用される試薬は、通常シリル基の除去反応に使用されるものであれば特に限定 はなぐ例えば、上記酸群に示された酸、テトラー n プチルアンモニゥムフロリド、弗 化カリウムのような弗化物イオン (F—)を生成する試薬、または、これらの混合物であり 得、好適には、酢酸、テトラ一 n—プチルアンモ -ゥムフロリドまたはこれらの混合物 であり、より好適には、酢酸およびテトラー n—ブチルアンモ -ゥムフロリドの混合物で ある。
使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、エーテル類であり、より好 適には、テトラヒドロフランである。 Hf— 2工程に使用される試薬および溶媒の組合わ せとして、酢酸、テトラヒドロフランおよび水の混合物も好適である。
反応温度は、通常、 0乃至 150°Cであり、好適には、 20乃至 100°Cである。
反応時間は、通常、 30分間乃至 12時間であり、好適には、 1時間乃至 6時間であ る。 (Hf— 3工程）
Hf- 3工程は、 Hf- 2工程で得られる化合物（35f)を、ァゾジカルボキシレート試薬 およびホスフィン試薬の存在下にて化合物（20f)と反応させて、化合物（36f)を製造 する工程である。化合物（20f)は、公知である力 公知の化合物から容易に得られる 力 または、 J1?去、 L1?去もしくは Ml?去により得ることができる。
Hf— 3工程は、 Ef— 4工程と同様の方法に従い、行うことができる。
(Hf— 4工程）
Hf-4工程は、 Hf- 3工程で得られる化合物（36f)において、メトキシメチル基の除 去反応を行うことにより、化合物（37f)を製造する工程である。
使用される試薬は、通常メトキシメチル基の除去反応に使用されるものであり、 C 00(t-Bu)基に影響を与えないものであれば特に限定はなぐ例えば、トリメチルシリ ルクロリド、トリメチルシリルプロミドのようなシリルノヽライド類、および、テトラ— n—プチ ルアンモ -ゥムクロリド、テトラー n—ブチルアンモ-ゥムブロミドのようなアンモ-ゥム ノ、ライド類の組合わせであり得、好適には、トリメチルシリルクロリドおよびテトラ一 n— ブチルアンモ-ゥムブロミドの組合わせである。
使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、ハロゲンィ匕炭化水素類で あり、より好適には、塩化メチレンである。
反応温度は、通常、 0乃至 150°Cであり、好適には、 20乃至 100°Cである。
反応時間は、通常、 30分間乃至 24時間であり、好適には、 2時間乃至 12時間であ る
(Hf— 5工程）
Hf— 5工程は、 Hf— 4工程で得られる化合物（37f)において、 Rl"基の除去反応を 行うことにより、化合物 (If-c)を製造する工程である。
Hf— 5工程は、 Ef— 6b工程と同様の方法に従い、行うことができる。また、化合物（ 37f)の Rl"がァリル基である場合には、 Hf— 5工程は、 Ef— 6a工程と同様の方法に従 つて行うこともでさる。
(If去）
II？去は、 Af— 4工程で使用される化合物（7f)を製造する方法である。 (if— l工程;）
If- 1工程は、公知である力または公知の化合物力も容易に得られる化合物（lOf) を、パラジウム試薬および塩基の存在下にて、公知である力または公知の化合物か ら容易に得られる化合物 (8f)と反応させて、化合物（7f)を製造する工程である。
If 1工程は、 Bf— 1工程と同様の方法に従い、行うことができる。
[0182]
J1?去は、 Ef— 4工程または Hf— 3工程で使用される化合物（20f)を製造する方法で ある。
(jf- iTM)
Jf 1工程は、公知である力または公知の化合物力 容易に得られる化合物（38f) を、パラジウム試薬および塩基の存在下にて、公知である力または公知の化合物か ら容易に得られる化合物（8f)と反応させて、化合物（39f)を製造する工程である。
Jf 1工程は、 Bf— 1工程と同様の方法に従い、行うことができる。
Cif— 2工程）
Jf- 2工程は、 Jf 1工程で得られる化合物（39f)を、パラジウム触媒および塩基の 存在下にて、公知である力または公知の化合物力も容易に得られる化合物 (40f)と 反応させ、化合物 (41f)を製造する工程である。
Jf 2工程は、 Af— 4工程と同様の方法に従い、行うことができる。
Cif— 3工程）
Jf 3工程は、 Jf 2工程で得られる化合物 (41f)において、 R11基の除去を行い、化 合物（20f)を製造する工程である。
Jf 3工程は、 R11基の種類に応じて常法（例えば、 T. H. Greene, P. G. Wuts, Prote ctive Groups in Organic Synthesis. Third Edition, 1999年, John Wiley & Sons, Inc. 等に記載された方法）に従い行うことができる。
[0183] (Κί¾)
Klf去は、 Jf- 3工程で使用される化合物 (41f)を製造する方法である。
(Kf- lX@)
Kf- 1工程は、公知である力または公知の化合物力も容易に得られる化合物 (40f) を、パラジウム試薬および塩基の存在下にて、公知である力または公知の化合物か ら容易に得られる化合物（8f)と反応させて、化合物 (42f)を製造する工程である。 Kf 1工程は、 Bf— 1工程と同様の方法に従い、行うことができる。
(Kf— 2工程）
Kf- 2工程は、 Kf- 1工程で得られる化合物 (42f)を、パラジウム触媒および塩基 の存在下にて、公知である力または公知の化合物力 容易に得られる化合物（38f) と反応させ、化合物 (41f)を製造する工程である。
Kf 2工程は、 Af— 4工程と同様の方法に従い、行うことができる。
(L1?去）
L1?去は、 Ef— 4工程または Hf 3工程で使用される化合物（20f)において XI2力 Sメチ レン基である化合物 (47f)を製造する方法である。
(Lf— 1工程）
Lf 1工程は、公知である力または公知の化合物から容易に得られる化合物 (43f) をシァノ化試薬と反応させ、化合物 (44f)を製造する工程である。
使用されるシァノ化試薬は、通常ハロゲンィ匕アルキルのシァノ化反応に使用される ものであれば特に限定はなぐ例えば、アルカリ金属シアン化物であり得、好適には、 シアンィ匕ナトリウムまたはシアンィ匕カリウムである。
使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、アルコール類、水または これらの混合物であり、より好適には、エタノール、水またはこれらの混合物であり、さ らに好適には、エタノールおよび水の混合物である。
反応温度は、通常、 0乃至 150°Cであり、好適には、 20乃至 100°Cである。
反応時間は、通常、 30分間乃至 24時間であり、好適には、 2時間乃至 12時間であ る。
(Lf— 2工程）
Lf— 2工程は、 Lf— 1工程で得られる化合物 (44f)を、パラジウム触媒および塩基の 存在下にて、公知である力または公知の化合物力も容易に得られる化合物 (45f)と 反応させ、化合物 (46f)を製造する工程である。
Lf 2工程は、 Af— 4工程と同様の方法に従い、行うことができる。 (Lf— 3工程）
Lf—3工程は、
(Lf- 3a工程）： Lf- 2工程で得られる化合物 (46f)を、酸存在下にて加水分解する 工程；および、
(Lf 3b工程）： Lf 3a工程で得られる化合物を、酸存在下にて化合物 Rl"OHと反 応させ、化合物 (47f)を製造する工程力もなる。
(Lf 3a工程）
使用される酸は、上記酸群より選択される酸またはこれらの混合物であり、好適に は、塩酸または塩酸および酢酸の混合物であり、より好適には、塩酸および酢酸の混 合物である。
使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、酢酸、水またはこれらの 混合物であり、より好適には、水である。 Lf 3a工程において水は必ず使用され、溶 媒として水のみを用いることもできる。
反応温度は、通常、 20乃至 180°Cであり、好適には、 50乃至 150°Cである。
反応時間は、通常、 1時間乃至 72時間であり、好適には、 2時間乃至 48時間であ る。
Lf—3a工程は、 Mf— la工程と同様の方法に従っても行うことができる。
(Lf 3b工程）
使用される酸は、上記酸群より選択され、好適には、塩酸または硫酸であり、より好 適には、硫酸である。
使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、アルコール類である。 Lf - 3b工程にぉ 、て、化合物 Ri"OHを溶媒として用いることが好ま 、。
反応温度は、通常、 20乃至 180°Cであり、好適には、 50乃至 150°Cである。
反応時間は、通常、 1時間乃至 36時間であり、好適には、 2時間乃至 24時間であ る。
Lf 3b工程は、 Mf— lb工程と同様の方法に従っても行うことができる。
(Ml?去）
Ml?去は、 Ef— 4工程または Hf— 3工程で使用される化合物（20f)において XI2がメ チレン基である化合物 (47f)を製造する方法である。
(Mf— 1工程）
Mf— 1工程は、
(Mf- la工程）： Lf- 1工程で得られる化合物 (44f)を、塩基存在下にて加水分解す る工程；および、
(Mf— lb工程）： Mf— la工程で得られる化合物を、塩基存在下にて化合物 Ι^Χί"と 反応させ、化合物 (48f)を製造する工程力もなる。
(Mf— la工程）
使用される塩基は、上記塩基群のアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属 水酸化物であり得、好適には、水酸ィ匕ナトリウムまたは水酸ィ匕カリウムである。
使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、アルコール類、水または これらの混合物であり、より好適には、アルコール類および水の混合物であり、さらに 好適には、エチレングリコールおよび水の混合物である。 Mf— la工程において水は 必ず使用され、溶媒として水のみを用いることもできる。
反応温度は、通常、 50乃至 200°Cであり、好適には、 80乃至 160°Cである。
反応時間は、通常、 1時間乃至 72時間であり、好適には、 2時間乃至 48時間であ る。
Mf— la工程は、 Lf— 3a工程と同様の方法に従っても行うことができる。
(Mf - lb工程）
使用される塩基は、上記塩基群より選択され、好適には、アルカリ金属炭酸塩、ァ ルカリ金属炭酸水素塩またはアルカリ金属水素化物であり、より好適には、アルカリ 金属炭酸塩であり、さらに好適には、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムである。
使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、アミド類であり、より好適に は、ジメチルホルムアミドである。
反応温度は、通常、 0乃至 150°Cであり、好適には、 20乃至 100°Cである。
反応時間は、通常、 1時間乃至 24時間であり、好適には、 2時間乃至 12時間であ る。
Mf— lb工程は、 Lf 3b工程と同様の方法に従っても行うことができる。 (ΜΪ- 2 )
Mf- 2工程は、 Mf- 1工程で得られる化合物 (48f)を、パラジウム触媒および塩基 の存在下にて、公知である力または公知の化合物力も容易に得られる化合物 (45f) と反応させ、化合物 (47f)を製造する工程である。
Mf— 2工程は、 Af— 4工程と同様の方法に従い、行うことができる。
[0186] (Νί¾)
Nlf去は、 Ef— 4工程または Hf— 3工程で使用される化合物（20f)において、 XI2が R および 1¾"で置換されたメチレン基である化合物（53f)を製造する方法である。
(Nf- lX@)
Nf— 1工程は、公知である力または公知の化合物から容易に得られる化合物 (49f) を、塩基存在下にて化合物（50f)および化合物（51f)と順次反応させ、化合物（52f) を製造する工程である。 Nf— 1工程は、化合物（50f)および化合物（51f)の代わり〖こ 化合物 Xf— Rl1— Xf (式中、 R11はエチレン基またはトリメチレン基を示す)を使用して 行うことちでさる。
使用される塩基は、上記塩基群より選択され、好適には、アルカリ金属水素化物で あり、より好適には、水素化ナトリウムである。
使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、アミド類であり、より好適に は、ジメチルホルムアミドである。
反応温度は、通常、 0乃至 150°Cであり、好適には、 20乃至 100°Cである。 反応時間は、通常、 30分間乃至 12時間であり、好適には、 1時間乃至 6時間であ る。
(Nf— 2工程）
Nf—2工程は、 Nf—l工程で得られる化合物（52f)を、パラジウム触媒および塩基 の存在下にて、公知である力または公知の化合物力も容易に得られる化合物 (45f) と反応させ、化合物（53f)を製造する工程である。
Nf— 2工程は、 Af— 4工程と同様の方法に従い、行うことができる。
[0187] (Of去）
Of去は、 Af— 4工程または Bf— 1工程で使用される化合物（6f)において、 R18が t- ブトキシ基であり、 R12がヒドロキシル基であり、 が式 O を有する基である化合 物（57f)を製造する方法である。
(Of— 1工程）
Of- 1工程は、 Ef- 3工程で得られる化合物（19f)を、ァゾジカルボキシレート試薬 およびホスフィン試薬の存在下にて化合物（54f)と反応させて、化合物（55f)を製造 する工程である。化合物（54f)は、公知である力 または、公知の化合物から容易に 得られる。
Of— 1工程は、 Ef— 4工程と同様の方法に従い、行うことができる。
(Of— 2工程）
Of— 2工程は、
(Of- 2a工程）： Of- 1工程で得られる化合物（55f)において、酸存在下にて、ジメト キシメチル基をホルミル基へ変換し、メトキシメチル基を除去する工程；および、 (Of- 2b工程）： Of- 2a工程で得られる化合物を、リン酸二水素ナトリウムおよび 2— メチルー 2—ブテンの存在下にて、次亜塩素酸ナトリウム (NaCIO )により酸化するェ
2
程からなる。
Of— 2a工程は、 Ef— 5a工程と同様の方法に従い、行うことができる。
Of— 2b工程は、 Ef— 5c工程と同様の方法に従い、行うことができる。
(Of— 3工程）
Of— 3工程は、
(Of- 3a工程）： Of- 2工程で得られる化合物（56f)を、塩基存在下にて、二炭酸ジ —tert ブチル [(tBuOCO) 0]と反応させる工程；および、
2
(Of— 3b工程）： Of— 3a工程で得られる化合物のヒドロキシル基上の Boc基を、塩基 存在下にて除去する工程力もなる。
(Of— 3a工程）
使用される塩基は、上記塩基群より選択され、好適には、有機ァミンであり、より好 適には、 4— (Ν,Ν ジメチルァミノ）ピリジンである。
使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、エーテル類、アルコール 類、または、これらの混合物であり、より好適には、テトラヒドロフラン、 2—メチルー 2 プロパノール、または、これらの混合物である。
反応温度は、通常、 0乃至 150°Cであり、好適には、 20乃至 100°Cである。
反応時間は、通常、 30分間乃至 24時間であり、好適には、 1時間乃至 12時間であ る。
(Of - 3b工程）
使用される塩基は、好適には、ピロリジンまたはピぺリジンであり、より好適には、ピ 口リジンである。
使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、エーテル類であり、より好 適には、テトラヒドロフランである。
反応温度は、通常、 0乃至 150°Cであり、好適には、 20乃至 100°Cである。
反応時間は、通常、 10分間乃至 12時間であり、好適には、 30分間乃至 6時間であ る。
(Ρί¾)
Pi?去は、式（If)において、 R11が一 COO(t- Bu)であり、 R12がヒドロキシル基であり、 R16 および R17が水素原子であり、 XI1が式 O を有する基であり、 R18がー X^COOHで ある化合物 (If-c)を製造する方法である。
(Pf— 1工程）
Pf- 1工程は、 Ef- 2工程で得られる化合物（18f)を、アルキルリチウムおよび塩基 の存在下にて、沃化メチルと反応させる工程である。
Pf— 1工程は、 Ef— 3a工程と同様の方法に従い、行うことができる。
(Pf— 2工程）
Pf— 2工程は、
(Pf- 2a工程）： Pf- 1工程で得られる化合物（58f)において、酸存在下にて、ジメト キシメチル基をホルミル基へ変換し、メトキシメチル基を除去する工程；および、
(Pf— 2b工程）： Pf— 2a工程で得られる化合物を、リン酸二水素ナトリウムおよび 2— メチルー 2—ブテンの存在下にて、次亜塩素酸ナトリウム (NaCIO )により酸化するェ
2
程からなる。
Pf— 2a工程は、 Ef— 5a工程と同様の方法に従い、行うことができる。 Pf- 2b工程は、 Ef- 5c工程と同様の方法に従い、行うことができる。
(Pf— 3工程）
Pf— 3工程は、
(Pf— 3a工程）： Pf— 2工程で得られる化合物（59f)を、塩基存在下にて、二炭酸ジ —tert—ブチル [(tBuOCO) 0]と反応させる工程；および、
2
(Pf- 3b工程）： Pf- 3a工程で得られる化合物をノヽロゲン化剤でノヽロゲンィ匕して、化 合物（60f)を製造する工程力もなる。
Pf— 3a工程は、 Of— 3a工程と同様の方法に従い、行うことができる。
Pf- 3b工程は、 Af- 2工程と同様の方法に従い、行うことができる。
(Pf— 4工程）
Pf— 4工程は、 Pf— 3工程で得られる化合物（60f)を、塩基存在下にて化合物（20f )と反応させて、化合物（61f)を製造する工程である。化合物（20f)は、公知であるか 、公知の化合物から容易に得られるか、または、 J1?去、 L1?去もしくは Ml?去により得るこ とがでさる。
Pf— 4工程は、 Af— 3工程と同様の方法に従い、行うことができる。
(Pf— 5工程）
Pf— 5工程は、 Pf— 4工程で得られる化合物（61f)のヒドロキシル基上の Boc基を、 塩基存在下にて除去する工程である。
Pf- 5工程は、 Of- 3b工程と同様の方法に従い、行うことができる。
(Pf— 6工程）
Pf— 6工程は、 Pf— 5工程で得られる化合物（62f)の塩基存在下における加水分 解反応により、化合物 (If-c)を製造する工程である。
Pf— 5工程は、 Ef— 6b工程と同様の方法に従い、行うことができる。
また、必要に応じて適宜、以下の反応条件下での置換基導入反応等を上記 A1?去 乃至 P1?去に適用することができる；
(a)チォフェン環 2位のブロモ化： N—ブロモスクシンイミド、酢酸（Jackson, P. M., J. Chem. Soc, Perkin Trans.1, 1990年，第 11卷， p.2909-2918)；
(b)ピラゾール環窒素上へのメトキシカルボ-ルメチル基の導入：ブロモ酢酸メチル、 炭酸カリウム;または、
(c)ベンジル位へのヒドロキシメチル基の導入：パラホルムアルデヒド、炭酸水素ナトリ ゥム。
[0190] 本発明の一般式 (la)乃至 (If)で表される化合物またはその薬理上許容されるエス テルが、塩基性基を有する場合、酸と反応させて塩に変換することができ、本発明の 一般式 (la)乃至 (If)で表される化合物またはその薬理上許容されるエステルが、酸 性基を有する場合、塩基と反応させて塩に変換することができる。これらの塩が疾病 の治療に用いられる場合、これらは薬理上許容されるものでなければならな 、。
[0191] 本発明の一般式 (la)乃至 (If)で表される化合物の塩基性基と形成される塩は、好 適には、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩等のハロゲンィ匕水素酸塩； 硝酸塩；過塩素酸塩；硫酸塩；もしくは燐酸塩のような無機酸塩；メタンスルホン酸塩、 トリフルォロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の弗素原子で置換されてもよ い C—Cアルカンスルホン酸との塩；ベンゼンスルホン酸塩、 p-トルエンスルホン酸
1 6
塩等の c Cアルキルで置換されてもよい C C ァリールスルホン酸との塩；酢酸
1 4 6 10
塩；りんご酸塩；フマール酸塩：コハク酸塩；クェン酸塩；酒石酸塩；蓚酸塩;もしくはマ レイン酸塩のような有機酸塩；または、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチ ン塩、グルタミン酸塩、ァスパラギン酸塩等のアミノ酸塩であり得、より好適には、ハロ ゲンィ匕水素酸塩である。
[0192] 本発明の一般式 (la)乃至 (If)で表される化合物の酸性基と形成される塩は、好適 には、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等のアルカリ金属塩;カルシウム塩 、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩；鉄塩；亜鉛塩；銅塩；ニッ ケル塩;もしくはコバルト塩のような金属塩；アンモ-ゥム塩等の無機アミン塩;もしくは 、 t ォクチルァミン塩、ジベンジルァミン塩、モルホリン塩、ダルコサミン塩、フエ-ル グリシンアルキルエステル塩、エチレンジァミン塩、 N—メチルダルカミン塩、グァ-ジ ン塩、ジェチルァミン塩、トリエチルァミン塩、ジシクロへキシルァミン塩、 Ν,Ν' ジべ ンジルエチレンジァミン塩、クロ口プロ力イン塩、プロ力イン塩、ジエタノールアミン塩、 Ν—ベンジルフエネチルァミン塩、ピぺラジン塩、テトラメチルアンモ -ゥム塩、トリス (ヒ ドロキシメチル)ァミノメタン塩、コリン塩、トロメタミン塩 [2—ァミノ一 2— (ヒドロキシメチ ル)プロパン— 1,3—ジオール塩]等の有機アミン塩のようなアミン塩；または、グリシン 塩、リジン塩、アルギニン塩、オル-チン塩、グルタミン酸塩、ァスパラギン酸塩等の アミノ酸塩であり得、より好適には、アルカリ金属塩である。
[0193] 本発明の一般式 (la)乃至 (If)で表される化合物またはその薬理上許容される塩も しくはエステルは、大気中に放置することにより、もしくは、再結晶時に水分を吸着し、 水和物を形成することがあるが、これらの水和物も本発明に含まれる。さらに、本発明 の化合物は他の溶媒を取り込んで溶媒和物を形成することがある力 これらの溶媒 和物も本発明に含まれる。
[0194] 本発明の化合物が 1個以上の不斉中心を有する場合、光学異性体 (ジァステレオ マーを含む）が存在し得、これら異性体およびその混合物は、式 (la)乃至 (If)のよう な単一の式で記載される。本発明は、これらの各異性体および任意の割合のそれら の混合物（ラセミ体を含む）の 、ずれも包含する。
[0195] 本発明は、一般式 (la)乃至 (If)で表される化合物のエステルを包含する。これらの エステルは、一般式 (la)乃至 (If)で表される化合物のヒドロキシル基またはカルボキ シル基が、当該分野で周知の方法に従い、保護基の付加により修飾された化合物で め O (f列 XJ¾「Protective uroups in Organic Synthesis, second EditioJ , Theodora W. Greene and Peter G.M. Wuts, 1991, John Wiley & Sons, Inc.)。
この保護基の性質には特に限定はない。ただし、このエステルが疾病の治療での 使用に用いられる場合は、薬理上許容されるものでなければならず、例えば、この保 護基は、当該化合物を哺乳動物の生体内に投与した際に代謝過程 (例えば、加水 分解)で脱離し、一般式 (la)乃至 (If)で表される化合物またはその塩を生成し得るも のでなければならない。すなわち、薬理上許容されるエステルは、本発明の一般式 (I a)乃至 (If)で表される化合物の「プロドラッグ」である。
[0196] 本発明の一般式 (la)乃至 (If)で表される化合物のエステルが薬理上許容されるも のであるかどうかは、容易に決定される。当該化合物をラットまたはマウスのような実 験動物に静脈内投与し、動物の血液または体液を調べ、本発明の一般式 (la)乃至（ If)で表される化合物またはその薬理上許容される塩が検出された場合、当該化合物 は薬理上許容されるエステルであると判断される。 本発明の一般式 (la)乃至 (If)で表される化合物はエステルに変換することができ、 そのエステルは、例えば、当該化合物のヒドロキシル基がエステルイ匕されたィ匕合物で あり得る。エステル残基は、生体内の代謝過程 (例えば、加水分解)で脱離し得る保 護基であり得る。
生体内の代謝過程 (例えば、加水分解)で脱離し得るエステル基は、哺乳動物の生 体内に投与した際に代謝過程 (例えば、加水分解)で脱離し、一般式 (la)乃至 (If)で 表される化合物またはその塩を生成するエステル基である。このようなエステル残基 としての保護基は、好適には、例えば、以下のものであり得る：
(i) l -[(C— Cアルキル)カルボ-ルォキシ]— (C— Cアルキル)基、 1— [(C— Cシ
1 6 1 6 3 8 クロアルキル)カルボ-ルォキシ] (C—Cアルキル)基、または、 1— [(C—C ァリー
1 6 6 12 ル)カルボ-ルォキシ] (C—Cアルキル)基のような 1 (ァシルォキシ)- (C—Cァ
1 6 1 6 ルキル)基；
00 (c cアルコキシ)カルボ-ルォキシアルキル基、または、置換されてもよいォキ
1 6
ソジォキソレニルメチル基（当該置換基は、 C—Cアルキル基、および、 C—Cアル
1 6 1 6 キルもしくはハロゲノで置換されてもよいァリール基力もなる群より選択される基である )のような置換カルボ-ルォキシアルキル基；
(iii) C— Cアルキルまたは C— Cアルコキシで置換されてもよいフタリジル基；
1 6 1 6
(iv)ヒドロキシル基の一般的保護基にぉ 、て示した脂肪族ァシル基；
(V)ヒドロキシル基の一般的な保護基にぉ 、て示した芳香族ァシル基；
(vi)コハク酸のハーフエステル残基；
(vii)リン酸エステル残基；
(viii)グルタメート、ァスパルテート等のアミノ酸のエステル形成残基；
(ix) l乃至 2個の C—Cアルキル基で置換されてもよい力ルバモイル基；または、
1 6
(X) 1— (ァシルォキシ)アルコキシカルボ-ル基（当該ァシルォキシ基は、上記脂肪族 ァシルォキシ基もしくは上記芳香族ァシルォキシ基を示す)。
ヒドロキシル基が修飾された一般式 (la)乃至 (If)で表される化合物を生成するため に用いられる、生体内の代謝過程 (例えば、加水分解)で脱離し得る上記保護基の 中で、脂肪族ァシル基（特に、 C C アルキルカルボニル基）および置換カルボ- ルォキシアルキル基は、好適である。
[0198] 上記の一般式 (la)乃至（If)で表される化合物のほ力、例えば、国際公開 WO02/06 2302号、国際公開 WO03/039480号、国際公開 WO03/090746号、国際公開 WO02/4 6141号、国際公開 WO03/103651号、国際公開 WO03/084544号、国際公開 WO02/0 46181号、国際公開 WO02/046172号、国際公開 WO02/024632号、国際公開 WO200 4/009091号、国際公開 WO03/031408号、国際公開 WO03/045382号、国際公開 WO 03/053352号、国際公開 WO2004/011448号、国際公開 WO03/099769号、国際公開 WO03/099775号、国際公開 WO03/059874号、国際公開 WO03/082192号、国際公 開 WO03/082802号、国際公開 WO03/082205号、国際公開 WO01/60818号、国際公 開 WO00/54759号、国際公開 WO03/063796号、国際公開 WO03/063576号、国際公 開 WO03/059884号、国際公開 WO01/41704号、国際公開 WO03/090869号、国際公 開 WO2004/024161号、国際公開 WO2004/024162号、国際公開 WO2004/026816号 、国際公開 WO03/090732号、国際公開 WO2004/043939号、国際公開 WO2004/072 041号、国際公開 WO2004/072042号、国際公開 WO2004/072046号、国際公開 W02 004/076418号、国際公開 WO2004/103376号、国際公開 WO2005/005416号、国際 公開 WO2005/005417号、国際公開 WO2005/016277号、国際公開 WO2005/023188 号、国際公開 WO2005/023196号、国際公開 WO2005/023247号、及び米国公開 US2 004/0152681号に記載された一般式に包含される化合物及びこれらの刊行物に具 体的に示された化合物も LXRリガンドであることが知られており、これらの LXRリガンド を本発明の医薬の有効成分として用いることもできる。上記の各刊行物、並びに国際 公開 WO03/106435号、国際公開 WO2005/023782号、 PCT/JP2005/009142明細書 、特願 2005-146390号明細書、 PCT/JP2005/011928明細書、特願 2005-189264号明 細書、特願 2005-110908号明細書、特願 2004-311821号明細書及び特願 2005-1876 86号明細書の開示の全てを参照により本明細書の開示に含める。
[0199] 本発明の医薬の有効成分としては、酸付加塩又は塩基付加塩などの塩の形態の L XRリガンドを用いてもよい。酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃 化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩;硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、若しくは燐酸 塩のような無機酸塩;メタンスルホン酸塩、トリフルォロメタンスルホン酸塩、エタンスル ホン酸塩等の弗素原子で置換されてもよい C Cアルカンスルホン酸との塩；ベン
1 6
ゼンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩等の C -Cアルキルで置換されてもよ
1 4
い C—C ァリールスルホン酸との塩；酢酸塩、りんご酸塩、フマール酸塩、コハク酸
6 10
塩、クェン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、若しくはマレイン酸塩のような有機酸塩;又は、 グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オル-チン塩、グルタミン酸塩、ァスパラギン酸 塩等のアミノ酸塩などを挙げることができる。塩基付加塩としては、例えば、ナトリウム 塩、カリウム塩、リチウム塩等のアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩等のァ ルカリ土類金属塩;アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩、若しくはコバ ルト塩のような金属塩；アンモ-ゥム塩等の無機アミン塩； tーォクチルァミン塩、ジべ ンジルァミン塩、モルホリン塩、ダルコサミン塩、フエ-ルグリシンアルキルエステル塩
、エチレンジァミン塩、 N—メチルダルカミン塩、グァ-ジン塩、ジェチルァミン塩、トリ ェチルァミン塩、ジシクロへキシルァミン塩、 Ν,Ν' ジベンジルエチレンジァミン塩、 クロ口プロ力イン塩、プロ力イン塩、ジエタノールアミン塩、 Ν ベンジルフエネチルァ ミン塩、ピぺラジン塩、テトラメチルアンモ -ゥム塩、トリス（ヒドロキシメチル)ァミノメタ ン塩、コリン塩、トロメタミン塩 [2 アミノー 2—(ヒドロキシメチル)プロパン 1,3 ジォ ール塩]等の有機アミン塩;又は、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オル-チン塩 、グルタミン酸塩、ァスパラギン酸塩等のアミノ酸塩などを挙げることができる。
[0200] 本発明の医薬の有効成分としては、遊離形態又は塩の形態の LXRリガンドのほか、 それらの水和物又はそれらの溶媒和物の形態の LXRリガンドを用いることもできる。 L XRリガンドが 1個以上の不斉中心を有する場合、該リガンドには光学異性体 (ジァス テレオマーを含む）が存在するが、これら異性体又はその任意の混合物、ラセミ体な どを本発明の医薬の有効成分として用いてもよい。さらに、 LXRリガンドが 1個以上の 二重結合又は環構造を含む物質であり、そ (れら）の二重結合又は環構造に基づく 幾何異性体が存在する場合、各異性体及び任意の割合のそれらの混合物を本発明 の医薬の有効成分として用いてもょ 、。
[0201] 本発明の医薬の有効成分として好ましい化合物を以下に示すが、本発明の医薬の 有効成分は下記の化合物に限定されることはない。
Ν- (2, 2, 2—トリフルォロェチル） Ν—{4— [2, 2, 2—トリフルオロー 1ーヒドロキ シ 1 （トリフルォロメチル）ェチル]フエ-ル}ベンゼンスルホンアミド、
3 クロ口一 4— (3— (2 プロピル一 3 トリフルォロメチル一 6 ベンズ一 [4, 5]— イソォキサゾールォキシ）プロピルチオ）フエ-ル酢酸、
2— (3— {3— [ [2 クロ口一 3— (トリフルォロメチル）ベンジル] (2, 2 ジフエ-ルェ チル）ァミノ]プロポキシ } フエ-ル）酢酸、
2 ベンジル一 6, 7 ジメトキシ一 3— [4— [2, 2, 2 トリフルォロ一 1—ヒドロキシ 1 （トリフルォロメチル）ェチル]フエ-ル]—4 (3H)—キナゾリノン、
2 -ベンジル 6— (2 ヒドロキシエトキシ） 3— [4— [2,2,2 トリフルォロ 1 ヒ ドロキシ— 1— (トリフルォロメチル）ェチル]フエ-ル] 4 (3H)—キナゾリノン、
2 -ベンジル 6— ( 2 ピリジル） 3— [4— [2,2,2 トリフノレオ口 1 ヒドロキシ一 1 （トリフルォロメチル）ェチル]フエ-ル]—4 (3H)—キナゾリノン、
6—（ 1 H イミダゾール 1 ィル） 2—（4 メチルベンジル） 3— { 2 メチル 4 [2, 2, 2 トリフルオロー 1ーヒドロキシー1 （トリフルォロメチル）ェチル]フエ- ル }— 4 (3H)—キナゾリノン、
2 ベンジル一 6 フルォロ一 3— {3—メトキシ一 4— [2, 2, 2 トリフルォロ一 1—ヒ ドロキシ 1 （トリフルォロメチル）ェチル]フエ-ル} 7—（4 モルホリ -ル）ー4 ( 3H)—キナゾリノン、
3— {2—メチル 4— [2, 2, 2 トリフルオロー 1—ヒドロキシ一 1— (トリフルォロメチ ル）ェチル]フエ-ル} 2— (3 ピリジルメチル） 6— (1H— 1, 2, 4ートリアゾール — 1—ィル） 4 (3H)—キナゾリノン、
N, N ジメチル一 3 j8—ヒドロキシコレナミド、
6 クロ口一 7—メトキシ一 3— {2—メチル 5— [2, 2, 2 トリフルォロ一 1—ヒドロキ シ— 1— (トリフルォロメチル）ェチル]フエ-ル} 2— (3—チェ-ルメチル） 4 (3H )ーキナゾリノン、
2— (3 フルォロベンジル） 6, 7 ジメトキシ一 3— {2—メチル 5— [2, 2, 2 ト リフルオロー 1—ヒドロキシ— 1— (トリフルォロメチル）ェチル]フエ-ル}— 4 (3H) - キナゾリノン、
tert ブチル 2—（{4 [ァセチル (メチル）ァミノ]フエノキシ }メチル） 6 フルォ 口 1H—インドールー 1 カルボキシレート、
tert ブチル 2—（{4 [ (シクロプロピルカルボノチオイル）（メチル）ァミノ]フエノキ シ}メチル） -4, 6 ジフルオロー 1H—インドールー 1 カルボキシレート、 tert ブチル 6—（[4 [ (シクロプロピルカルボ-ル）（メチル）ァミノ]フエノキシ]メチ ル） 2 ヒドロキシ一 3— (トリフルォロメチル）ベンゾエート、
tert ブチル 2 ヒドロキシー6—（[4 [^チル（メチルスルホ -ル）ァミノ]フエノキシ ]メチル） 3—（トリフルォロメチル）ベンゾエート、
tert—ブチル 6— ({4— [ァセチル (メチル）ァミノ]フエノキシ }メチル）—3—ェチル 2—ヒドロキシベンゾエート、
tert ブチル 6—（[4 [ (シクロプロピルァセチル）（メチル）ァミノ]フエノキシ]メチル )—2 ヒドロキシ一 3— (トリフルォロメチル）ベンゾエート、
(4'— { [1— (tert—ブトキシカルボ-ル）—6 フルオロー 1H—インドール— 2—ィ ル]メトキシ} 1,1，ービフヱ-ルー 4 ィル）酢酸、
(4'— { [1— (tert—ブトキシカルボ-ル）—6 フルオロー 1H—インドール— 2—ィ ノレ]メトキシ}ー3 クロロー 1,1'ービフエニノレー 4ーィノレ）酢酸、
[5— (4— { [1— (tert—ブトキシカルボ-ル）—6 フルオロー 1H—インドール— 2 ィル]メトキシ}フヱニル） 2—チェニル]酢酸、
(4'— { [1— (tert—ブトキシカルボ-ル）—6 フルオロー 1H—インドール— 2—ィ ノレ]メトキシ}ー2 クロロー 1,1'ービフエニノレー 4ーィノレ）酢酸、
(4，— { [2— (tert ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } 1, 1，ービフエ-ルー 4 ィル）酢酸、
(4'— { [2— (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } 3 クロ口一 1, 1'—ビフエ-ル - 4 ィル）酢酸、
(4'— { [2- (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } 2 ェチル 1 , 1 ' ビフエ-ル 4 ィル）酢酸、
(4'— { [2— (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } 2 メチル 1 , 1 ' ビフエ-ル 3 ィル）酢酸、
1— (4'— { [2— (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチ ル）ベンジル]ォキシ } 3 フルォロ 1 , 1 ' ビフエ-ル - 4 ィル）シクロプロパン カルボン酸、
(4'— { [2- (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4—イソプロピルべンジル ]ォキシ }ー1, 1'ービフエ-ルー 4 ィル）酢酸、
(4'— { [2— (tert—ブトキシカルボ-ル）—4 フルオロー 3 ヒドロキシベンジル]ォ キシ }ー1, 1'ービフエ-ルー 4 ィル）酢酸、
(4' { [2— (tert—ブトキシカルボ-ル） 4—クロ口一 3—ヒドロキシベンジル]ォキ シ }ー1, 1'ービフエ-ルー 4 ィル）酢酸、
[5— (4— { [2— (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチ ル）ベンジル]ォキシ }フエ-ル） 2—チェ-ル]酢酸、
(4'— { [2— (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } 2 -トロ 1, 1'—ビフエ-ル - 4 ィル）酢酸、
(4'— { [2- (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } 3 フルォロ 1 , 1 ' ビフエ-ル - 4 ィル）酢酸、
(4'— { [2- (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } 2 メチル 1 , 1 ' ビフエ-ル 4 ィル）酢酸、
(4'— { [2— (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } - 2 メトキシ 1 , 1 ' ビフエ-ル - 4 ィル）酢酸、
(4'— { [2- (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } 2 クロ口一 1, 1'—ビフエ-ル - 4 ィル）酢酸、
(4'— { [2- (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } 2 トリフルォロメチル 1 , 1 ' ビフエ-ル 4 ィル）酢酸、
1— (4'— { [2— (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチ ル）ベンジル]ォキシ } 1 , 1 ' ビフエニル - 4 ィル）シクロプロパンカルボン酸、 tert—ブチル 2 ヒドロキシ— 6— ({ [3'— (メチルスルホ-ル）— 1 , 1'—ビフエ-ル 4 ィル]ォキシ }メチル) 3—（トリフルォロメチル)ベンゾエート、
(2 アミノー 4'— { [2— (tert—ブトキシカルボ-ル） 3 ヒドロキシ一 4— (トリフル ォロメチル）ベンジル]ォキシ } 1, 1' ビフエ-ルー 4—ィル）酢酸、 [4'— { [2- (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } 2— (ジメチルァミノ） 1, 1'—ビフエ-ルー 4—ィル]酢酸、 2— (4'— { [2— (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチ ル）ベンジル]ォキシ }— 1, 1'—ビフエ-ルー 4—ィル） 3 ヒドロキシプロパン酸、 (4'— { [2— (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } - 2 イソプロピル 1 , 1 ' ビフエ-ル - 4 ィル）酢酸、 4' - { [2- (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチル）ベ ンジノレ]ォキシ } 1 , 1 ' ビフエ二ノレ 4 力ノレボン酸、
(4'— { [2— (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } 2 ホルミル 1 , 1 ' ビフエ-ル 4 ィル）酢酸、
(4'— { [2— (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } 2 （ヒドロキシメチル）—1, 1'ービフエ-ルー 4 ィル）酢酸、お よび、
(4'— { [2— (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } 2 シァノ 1 , 1 ' ビフエ-ル - 4 ィル）酢酸
また、本発明の医薬の有効成分として以下の化合物が特に好ましい。
2 ベンジル一 6, 7 ジメトキシ一 3— [4— [2, 2, 2 トリフルォロ一 1—ヒドロキシ 1 （トリフルォロメチル）ェチル]フエ-ル]—4 (3H)—キナゾリノン、
2 -ベンジル 6— (2 ヒドロキシエトキシ） 3— [4— [2,2,2 トリフルォロ 1 ヒ ドロキシ— 1— (トリフルォロメチル）ェチル]フエ-ル] 4 (3H)—キナゾリノン、
3— {2—メチル 4— [2, 2, 2 トリフルオロー 1—ヒドロキシ一 1— (トリフルォロメチ ル）ェチル]フエ-ル} 2— (3 ピリジルメチル） 6— (1H— 1, 2, 4ートリアゾール — 1—ィル） 4 (3H)—キナゾリノン、
tert ブチル 2—（{4 [ (シクロプロピルカルボノチオイル）（メチル）ァミノ]フエノキ シ}メチル）—4, 6 ジフルオロー 1H—インドールー 1 カルボキシレート、 tert ブチル 6—（[4 [ (シクロプロピルカルボ-ル）（メチル）ァミノ]フエノキシ]メチ ル） 2 ヒドロキシ一 3— (トリフルォロメチル）ベンゾエート、
tert ブチル 2 ヒドロキシー6—（[4 [^チル（メチルスルホ -ル）ァミノ]フエノキシ ]メチル） 3—（トリフルォロメチル）ベンゾエート、
(4' { [1— (tert—ブトキシカルボ-ル）—6—フルオロー 1H—インドール— 2—ィ ル]メトキシ} ビフヱ-ル 4 ィル）酢酸、
(4' - { [2 - -ブトキシカルボ-ル） 3—ヒドロキシ一 4— (トリフルォロメチル）
- 1, 1，ービフヱ-ルー 4 ィル）酢酸、
(4，一 { [2 （tert - ブトキシカルボ-ル） 3—ヒドロキシ 4 （トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } - 3 クロロー 1, 1'ービフエニノレー 4ーィノレ）酢酸、
(4，一 { [2 （tert - ブトキシカルボ-ル） 3—ヒドロキシ 4 （トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } - 2 ェチルー 1, 1'ービフヱ-ルー 4 ィル）酢酸、
(4，一 { [2 （tert - ブトキシカルボ-ル） 3—ヒドロキシ 4 （トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } - 2—メチルー 1, 1'ービフヱ-ルー 3 ィル）酢酸、
(4，一 { [2 （tert - ブトキシカルボ-ル） 3—ヒドロキシ 4 （トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } - 3 -フルォロ 1 , 1 ' ビフエ-ル 4 ィル）酢酸、
(4，一 { [2 （tert - ブトキシカルボ-ル） 3—ヒドロキシ 4 （トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } - 2—メトキシ— 1, 1'—ビフエ-ルー 4—ィル）酢酸、
(4，一 { [2 （tert- ブトキシカルボ-ル） 3—ヒドロキシ 4 （トリフルォロメチル）
- 2 クロロー 1, 1'ービフエニノレー 4ーィノレ）酢酸、
tert—ブチル 2 ヒドロキシ— 6— ({ [3'— (メチルスルホ-ル）— 1 , 1'—ビフエ-ル 4 ィル]ォキシ }メチル) 3—（トリフルォロメチル)ベンゾエート、
2— (4'— { [2— (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチ ル）ベンジル]ォキシ }— 1, 1'—ビフエ-ルー 4—ィル） 3 ヒドロキシプロパン酸、 (4'— { [2— (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } 2 ホルミル 1 , 1 ' ビフエ-ル 4 ィル）酢酸、
(4'— { [2— (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } 2 （ヒドロキシメチル）—1, 1'ービフエ-ルー 4 ィル）酢酸、お よび、
(4'— { [2— (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } 2 シァノ 1 , 1 ' ビフエ-ル - 4 ィル）酢酸 [0203] 本発明により提供される医薬は、組織因子の産生を抑制する作用を有しており、温 血動物に生体内において血栓形成性を低下させる作用を有している。従って、本発 明の医薬は、例えば、血管形成術、血管内膜切除術、経皮的冠動脈形成術 (PTCA )、又はステント留置後の血管再狭窄の治療及び Z又は予防、あるいは血液凝固性 疾患の治療及び Z又は予防のために有用である。もっとも、本発明の医薬の適用対 象は上記のものに限定されることはない。
[0204] LXRリガンドを有効成分として含む医薬としては、 LXRリガンドをそれ自体で投与す ることができ、あるいは、適宜の薬理学的に許容される賦形剤又は希釈剤等と混合し 、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等の剤形で経口的に、又は注 射剤、坐剤、貼付剤若しくは外用剤等の剤形で非経口的に投与することができる。こ れらの製剤は、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、乳化剤、安定剤、矯味矯臭剤、 希釈剤等の添加剤を用いて、周知の方法で製造される。
[0205] 賦形剤としては、例えば、有機系賦形剤又は無機系賦形剤などを挙げることができ る。有機系賦形剤は、例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マン-トール、ソルビトールのよ うな糖誘導体；トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、 α化澱粉、デキストリンのよう な澱粉誘導体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン ；又は、プルランなどを挙げることができる。無機系賦形剤は、例えば、軽質無水珪酸 、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪 酸塩誘導体；燐酸水素カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；又 は、硫酸カルシウムのような硫酸塩などを挙げることができる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸;ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネ シゥムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーズワックス、ゲィ蝌のよう なワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸； 安息香酸ナトリウム； DL -ロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム のようなラウリル硫酸塩;無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類;又は、上記澱粉誘導 体などを挙げることができる。
[0206] 結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ ルロース、ポリビュルピロリドン、ポリエチレングリコール、又は、上記賦形剤に記載さ れた誘導体などを挙げることができる。
崩壊剤としては、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチ ルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチル セルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；カルボキシメチルスターチ、カルボキ シメチルスターチナトリウムのような化学修飾されたデンプン ·セルロース誘導体；又 は、架橋ポリビュルピロリドンなどを挙げることができる。
乳化剤としては、例えば、ベントナイト、ビーガムのようなコロイド性粘土;水酸ィ匕マグ ネシゥム、水酸ィ匕アルミニウムのような金属水酸ィ匕物；ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリ ン酸カルシウムのような陰イオン界面活性剤；塩ィ匕ベンザルコ -ゥムのような陽イオン 界面活性剤；又は、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビ タン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステルのような非イオン界面活性剤などを挙げ ることがでさる。
安定剤としては、例えば、メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラヒドロキシ 安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フエ-ルェチルアルコ ールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニゥム；フエノール、タレゾールのようなフ ェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；又は、ソルビン酸などを挙げることができる。 矯味矯臭剤としては、例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等などを挙 げることができる。
[0207] 本発明の医薬は、温血動物 (ヒトを含む）に投与することができ、特に好ましくはヒト に投与することができる。 LXRリガンドの投与量は特に限定されないが、 LXRリガンド の種類、疾患の種類、患者の体重若しくは年齢等に応じて適宜選択することが望ま しい。 LXRリガンドの投与量は、経口投与の場合には、 1回当り下限 0. Olmg/kg (好 適には、 0. 05mg/kg)、上限 500mg/kg (好適には、 100mg/kg)を、静脈内投与の 場合には、 1回当り下限 0. 001mg/kg (好適には、 0. 005mg/kg)、上限 100mg/kg ( 好適には、 20mg/kg)を成人に対して、 1日当り 1乃至 6回、疾患およびその症状に応 じて投与することが望ましい。
実施例
[0208] 以下において、実施例は、化合物の組織因子産生抑制作用の試験方法と結果を 示す。試験例は、化合物の LXRリガンド (好適には、 LXRァゴ-スト）としての活性測 定法の例を示す。参考例は、組織因子産生抑制作用試験を行った化合物の合成法 を示す。製剤例は、本発明の医薬の製剤製造法の例を示す。
実施例 1の表 7及び実施例 2の表 8において、化合物八乃¾ [は以下の化合物を示 す。
化合物 A:N—(2, 2, 2 トリフルォロェチル）—N— {4— [2, 2, 2 トリフルオロー 1—ヒドロキシ— 1 （トリフルォロメチル）ェチル]フエ-ル}ベンゼンスルホンアミド（国 際公開 WO2000/054759の第 55頁に記載された化合物 12)
[化 25]
Figure imgf000143_0001
化合物 B : 3 クロ口— 4— (3— (2 プロピル— 3 トリフルォロメチル— 6 ベンズ— [4, 5] イソォキサゾールォキシ）プロピルチオ）フエ-ル酢酸（国際公開 WO1997/0 28137の第 70頁の実施例 20に記載されたィ匕合物； LXRに対する作用については、 E ndocrinology, 143, pp.2548- 2558, 2002に記載されている）
[化 26]
Figure imgf000143_0002
化合物 C : 2— (3— {3— [ [2 クロロー 3 （トリフルォロメチル）ベンジル」（2, 2 ジ フエ-ルェチル）ァミノ]プロポキシ } フ -ル）酢酸（国際公開 WO2002/24632の第 46頁の実施例 16に記載された化合物）
[化 27]
Figure imgf000144_0001
化合物 D : 2 べンジルー 6, 7 ジメトキシー 3— [4— [2, 2, 2 トリフルオロー 1 ヒドロキシー 1 （トリフルォロメチル）ェチル]フエ-ル]—4 (3H)—キナゾリノン（国際 公開 WO2003/106435の第 298頁の実施例 54に記載されたィ匕合物）；
化合物 E： 2 -ベンジル 6— (2 ヒドロキシエトキシ） 3— [4— [2,2,2 トリフルォ 口一 1—ヒドロキシ一 1— (トリフルォロメチル）ェチル]フエ-ル]— 4 (3H)—キナゾリノ ン（国際公開 WO2005/023782の実施例 1に記載された化合物）；及び、
化合物 F : 2 ベンジル— 6— (2 ピリジル）—3— [4— [2,2,2 トリフルォロ 1—ヒ ドロキシ 1 （トリフルォロメチル）ェチル]フエ-ル] 4 (3H)—キナゾリノン（国際 公開 WO2005/023782の実施例 102に記載された化合物）；
化合物 G : 6—（1H イミダゾールー 1 ィル） 2—（4 メチルベンジル） 3— {2 —メチルー 4— [2, 2, 2 トリフルオロー 1—ヒドロキシ一 1— (トリフルォロメチル）ェ チル]フエ-ル} 4 (3H)—キナゾリノン（国際公開 WO2005/023782の実施例 232に 記載された化合物）；
化合物 H : 2 べンジルー 6 フルオロー 3—{3—メトキシー4 [2, 2, 2 トリフル オロー 1—ヒドロキシ一 1— (トリフルォロメチル）ェチル]フエ-ル} 7— (4—モルホリ -ル）—4 (3H)—キナゾリノン（国際公開 WO2005/023782の実施例 193に記載され た化合物）；
化合物 1 : 3— {2—メチル—4— [2, 2, 2 トリフルオロー 1—ヒドロキシ— 1— (トリフ ルォロメチル）ェチル]フエ-ル}ー2—（3 ピリジルメチル）—6—(1Η—1, 2, 4ート リアゾールー 1 ィル） 4 (3H)—キナゾリノン（国際公開 WO2005/023782の実施例 233に記載された化合物）；
化合物 J :N, N ジメチルー 3 j8—ヒドロキシコレナミド（Ν,Ν- dimethy卜 3 j8 - hydroxyc holenamide) (J. Med. Chem., 2001年，第 44卷， p.886- 897に記載された化合物）。 [化 28]
Figure imgf000145_0001
化合物 D乃至 Iは以下の構造式で示される化合物である。化合物 Dは、上記一般式 (la)で表される化合物に含まれる。化合物 E乃至 Iは、上記一般式 (lb)で表される化 合物に含まれる。
[表 1]
Figure imgf000145_0002
R a R b R c Y a 化合物 D OMe OMe H phenyl 化合物 E HO (CH2) 20 H H phenyl 化合物 F 2-pyridyl H H phenyl 化合物 G lH-imidazole-l-yl H 2 Me 4-methylphenyl 化合物 H F 4— morpho丄： Lnyl 3 - OMe phenyl 化合物 I 1H-1, 2, 4-triazol-l-yl H 2 - Me 3 - pyridy丄 参考例 1および 2に示すィ匕合物は以下の構造式で示される化合物である。参考例 1 および 2に示すィヒ合物は、上記一般式 (la)で表される化合物に含まれる。
[表 2]
Figure imgf000145_0003
参考例番号 R a R b Y a
参考例 1 C1 OMe 3-thienyl
参考例 2 OMe OMe 3 - F - phenyl [0215] 参考例 3乃至 37に示すィ匕合物は以下の構造式で示される化合物である。参考例 3 および 4に示すィヒ合物は、上記一般式 (Ic)で表される化合物に含まれる。参考例 5 乃至 8に示すィ匕合物は、上記一般式 (Id)で表される化合物に含まれる。参考例 9乃 至 12に示すィ匕合物は、上記一般式 (Ie)で表される化合物に含まれる。参考例 13乃 至 37に示すィ匕合物は、上記一般式 (If)で表される化合物に含まれる。以下の表 3乃 至 6における略号は、下記の基を示す；
cbx-cPr： 1 -力ノレボキシ 1—シクロプロピノレ
cPr:シクロプロピノレ
Et:ェチル
iPr:2—プロピノレ
Me:メチル
t-Bu： 2 -メチル— 2—プロピル。
[表 3]
Figure imgf000146_0001
参考例番号 Rc2 Rc Rc6 Rc7
参考例 3 F H COO(t-Bu) N( e)C0CH3 参考例 4 F F COO(t-Bn) N(Me)CScPr
[0216] [表 4]
Figure imgf000146_0002
参考例番号 Rd1 Rd3 Rd8
参考例 5 COO(t-Bu) CF3 N(Me)C0cPr
参考例 6 COO(t-Bu) CF3 N(Me)S02Me
参考例 7 COO(t-Bu) Et N(Me)C0Me
参考例 8 COO(t-Bu) CF3 N(Me)COCH2cPr [0217] [表 5]
Figure imgf000147_0001
参考例番号 Re2 Re6 Ye2 Re7 Re13 参考例 9 F COO(t-Bu) Ye2" CH2C00H H 参考例 1 0 F COO(t-Bu) Ye2e CH2C00H 3- CI 参考例 1 1 F COO(t-Bu) Ye2b CH2C00H 参考例 1 2 F COO(t-Bu) Ye2a CH2C00H 2-C1
[0218] [表 6]
Figure imgf000148_0001
参考例番号 Rf1 Rf3 Yf2 Rf8 Rf17 参考例 1 3 COO(t-Bu) CF3 Yf2" CH2C00H H 参考例 1 4 COO(t-Bu) CF3 Yf2a C C00H 3-C1 参考例 1 5 COO(t-Bu) CF3 Yf a CH2C00H 2 Et 参考例 1 6 COO(t-Bu) CF3 Yf2b CH2C00H 2- Me 参考例 1 7 COO(t-Bu) CF3 Yf2a cbx-cPr 3-F 参考例 1 8 COO(t-Bu) iPr Yf2a C¾C00H H 参考例 1 9 COO(t-Bu) CI Yf2a CH2C00H H 参考例 2 0 COO(t-Bu) F Yf2a CH2C00H H 参考例 2 1 COO(t-Bu) CF3 Yf2c CH2C00H
参考例 2 2 COO(t-Bu) CF3 Yf2a CH2C00H 2-N02 参考例 2 3 COO(t-Bu) CF3 Yf2a CH2C00H 3-F 参考例 2 4 COO(t-Bu) CF3 Yf2a CH2C00H 2-Me 参考例 2 5 COO(t-Bu) CF3 Yf2a CH2C00H 2-MeO 参考例 2 6 COO(t-Bu) CF3 Yf2a CH2C00H 2-C1 参考例 2 7 COO(t-Bu) CF3 Yf2a CH2C00H 2- CF3 参考例 2 8 COO(t-Bu) CF3 Yf2a cbx-cPr H 参考例 2 9 COO(t-Bu) CF3 Yf2b S02Me H 参考例 3 0 COO(t-Bu) CF3 Yf2a CH2C00H 2-腿 2 参考例 3 1 COO(t-Bu) CF3 C¾C00H 2_匪 e2 参考例 3 2 COO(t-Bu) CF3 Yf2a CH (CH20H) COOH H 参考例 3 3 COO(t-Bu) CF3 Yf2a CH2C00H 2-iPr 参考例 3 4 COO(t-Bu) CF3 Yf2a COOH H 参考例 3 5 COO(t-Bu) CF3 Yf2a CH2C00H 2-CHO 参考例 3 6 COO(t-Bu) CF3 Yf2a CH2C00H 2-CH20H 参考例 3 7 COO(t-Bu) CF3 Yf2a CH2C00H 2-CN
(実施例 1)マウス腹腔マクロファージ組織因子 mRNAアツセィ
雄性 C57BL/6Jマウス (チヤ一ルスリバ一)にチォグリコレート（Sigma chemical) 3 mlを 腹腔内投与し、 4日後に 5 U/mlの濃度のへパリン (菱山製薬)を含む Phosphate- Buffe red Saline (以下、「PBS」と呼ぶ) 10 mlを腹腔内投与し、シリンジを用いて腹腔内マク 口ファージを回収した。回収したマクロファージを 1000 rpm、 4°C、 5分間遠心した後、 上清を除き、 10%の濃度の正常ゥシ胎児血清（以下、「FBS」と呼ぶ）を含む RPMI 1640 培地（Gibco Laboratories)中に懸濁した。マクロファージを 4 X 106個/ mlの濃度に調 整し、 12穴プレートに 1 mlずつ播き、 COインキュベーターを用いて 37°Cで 3時間培
2
養した。その後、 PBSで細胞を洗浄し、培地を 5%の濃度の Lipoprotein-deficient seru m (以下、「LPDS」と呼ぶ) (Sigma chemical)を含む RPMI培地に置換した。ジメチルスル ホキシド (以下、「DMSO」と呼ぶ)に溶かした 1 /z Mの濃度の試験化合物を DMSOの最 終濃度が 0.1%になるように添加し、 37°Cで 18時間保温した後、リポポリサッカライド (以 下、「LPS」と呼ぶ）（Sigma chemical)を 100 ng/ml濃度になるように添カ卩した。 6時間後 に細胞を回収し、 RNeasy Mini Kit (QIAGEN)を用いて RNAを抽出し、 First- Strand c DNA Synthesis Kit (Amersham Biosciences)を用いて逆転写反応を行った後、定量 的 RT— PCR (TaqManゝ Applied Biosystems 7700 sequence detector)により糸且織因子 m RNA及びシクロフィリン mRNAの発現量を測定した。
[0220] TF— 1:5'— GGCCACCATCTTTATCATCC— 3'
TF- 2 :5し TGTTCTTCCCTTTCTGTCCC - 3 '
TF-P:5'-FAM-CCATATCTCTGTGCAAGCGCAGAAAGAACC-TAMRA-3' Cyl-l:5'-CGATGACGAGCCCTTGG-3'
Cyl-2： 5し TCTGCTGTCTTTGGAACTTTGTC - 3 '
Cyl-P:5'-FAM-CGCGTCTCCTTTGAGCTGTTTGCA-TAMRA-3'
[0221] 組織因子の定量的 RT-PCRは、上記 TF-1及び TF-2をプライマーとして、 TF-Pをプ ローブとして、また、シクロフィリンの定量的 PCRは、上記 Cy卜 1及び Cy卜 2をプライマ 一として、 CyH3をプローブとして、それぞれ 50°Cにて 2分、次いで 95°Cにて 10分で保 温し、次いで 95°Cにて 15秒、 60°Cにて 1分力 なる保温サイクルを 40回返すことにより PCRを行った。組織因子 mRNAの発現量は、シクロフィリン mRNAの発現量の相対値 として算出した。 1%の濃度の DMSO処理をした時の組織因子 mRNAの発現量を 100と したときの、 1 μ Μまたはの 10 Μ濃度の試験化合物による組織因子 mRNAの発現量 を表 7に示す。
6
S8lZT0/S00Zdf/X3d 0£0簡 900Z OAV 試験化合物番号 _ 組織因子 mRNAの発現量 濃度 M) 化合物 A 2 0 . 0 1 化合物 B 4 7 . 3 1 化合物 C 6 8 . 8 1 化合物 D 3 9 . 0 1 化合物 E 3 7 . 7 1 化合物 F 7 6 . 9 1 化合物 G 4 4 . 7 1 0 化合物 H 5 6 . 0 1 0 化合物 I 4 8 . 6 1 化合物 J 3 9 . 3 1 0 参考例 1 4 1 . 1 1 0 参考例 2 4 5 . 2 1 0 参考例 3 6 7 . 9 1 参考例 4 5 7 . 6 1 参考例 5 6 4 . 3 1 参考例 6 6 2 . 8 1 参考例 7 6 8 . 0 1 参考例 8 5 1 . 8 1 参考例 9 6 6 . 0 1 参考例 1 0 6 8 . 9 1 参考例 1 1 6 1 . 1 1 参考例 1 2 5 4 . 3 1 参考例 1 3 6 5 . 4 1 参考例 1 4 6 1 . 2 1 参考例 1 5 5 5 . 5 1 参考例 1 6 6 5 . 4 1 参考例 1 7 5 7 . 2 1 参考例 1 8 5 6 . 9 1 参考例 1 9 5 1 . 6 1 0 参考例 2 0 5 8 . 1 1 0 参考例 2 1 6 8 . 9 1 参考例 2 2 5 4 . 0 1 参考例 2 3 5 1 . 6 1 参考例 2 4 6 1 . 8 1 参考例 2 5 6 4 . 0 1 参考例 2 6 4 2 . 3 1 参考例 2 7 6 3 . 5 1 参考例 2 8 4 1 . 7 1 0 参考例 2 9 8 8 . 4 1 0 参考例 3 0 6 5 . 6 1 参考例 3 1 3 3 . 7 1 0 参考例 3 2 4 8 . 5 1 0 参考例 3 3 3 7 . 2 1 0 参考例 3 4 3 9 . 0 1 0 [0223] 以上の結果より、 LXRリガンド (特に LXRァゴ-スト）は優れた組織因子産生抑制作 用を有しており、血管形成術、血管内膜切除術、経皮的冠動脈形成術、又はステン ト留置後の血管再狭窄の治療及び Z又は予防、あるいは、血液凝固性疾患、安定ま たは不安定狭心症などを含む血小板凝集によって誘発される疾患、糖尿病に伴う血 栓塞栓形成疾患のような心臓血管および脳血管系の疾患、血栓崩壊後の再血栓症 、脳虚血発作、梗塞、卒中、虚血由来の痴呆、末梢動脈疾患、大動脈-冠動脈バイ パス使用の間の血栓塞栓形成疾患、糸球体硬化症、腎臓塞栓症、腫瘍及び癌転移 の治療及び Z又は予防のための医薬として有用であることが示された。
[0224] (実施例 2) LPS投与マウス組織因子 mRNAアツセィ
プロピレングリコール (和光純薬）と Tween80 (花王）とを 4:1の割合で混合した溶液 ( 以下、「PG/Tween」と呼ぶ）に試験化合物を溶解し、雄性 C57BL/6Jマウス (チヤール スリバー)に 1日 1回夕方に 10 mg/kg、 7日間強制経口投与を行った。 7回目の投与翌 日の午前 9:00に LPSを 4 mg/kg、腹腔内投与し、その 6時間後にエーテル麻酔下で開 腹し、腎臓を摘出した。腎臓より RNAを Trizol regent (Invitrogen)を用いて抽出した。 得られた RNAより、 First-Strand cDNA Synthesis Kitを用いて逆転写反応を行った後 、上記と同様に定量的 RT-PCRにより組織因子 mRNA及びシクロフィリン mRNAの発現 量を上記試験例 1と同様に測定した。 PG/Tweenのみを投与した際の組織因子 mRN Aの発現量を 100としたときの 10 mg/kgの濃度で投与した際の試験化合物による組織 因子 mRNAの発現量を表 8に示す。
[0225] [表 8]
試験化合物 組織因子 mRNAの発現量 化合物 C 5 4 . 1
化合物 D 6 3 . 5 以上の結果より、 LXRリガンド (特に LXRァゴ-スト）は優れた組織因子産生抑制作 用を有しており、血管形成術、血管内膜切除術、経皮的冠動脈形成術、又はステン ト留置後の血管再狭窄の治療及び Z又は予防、あるいは、血液凝固性疾患、安定ま たは不安定狭心症などを含む血小板凝集によって誘発される疾患、糖尿病に伴う血 栓塞栓形成疾患のような心臓血管および脳血管系の疾患、血栓崩壊後の再血栓症 、脳虚血発作、梗塞、卒中、虚血由来の痴呆、末梢動脈疾患、大動脈-冠動脈バイ パス使用の間の血栓塞栓形成疾患、糸球体硬化症、腎臓塞栓症、腫瘍及び癌転移 の治療及び Z又は予防のための医薬として有用であることが示された。
[0226] (試験例 1)コトランスフエクシヨンアツセィ（Co- transfection assay) [LXR結合活性の試 験法]
試験化合物による LXRの転写活性の活性ィ匕作用または阻害作用は、細胞系アツセ ィであるコトランスフエクシヨンアツセィにより測定できる。 LXRは、 RXRとのへテロダイ マーを形成して機能することが示されている。コトランスフエクシヨンアツセィにおいて は、まず LXRおよび RXRの発現プラスミドと、 LXR- RXRヘテロダイマー応答 DNA配列 の 3コピーを含むルシフェラーゼレポーター発現プラスミドとを、哺乳類細胞に一過性 トランスフエクシヨンにより導入する。次にこのトランスフエクシヨンされた細胞を LXRァ ゴニスト活性を有する試験化合物で処理すると、 LXRの転写活性化作用が増強され 、試験化合物の LXRァゴ-スト活性力 ルシフェラーゼ活性の上昇として測定できる。 同様に、試験化合物の LXRアンタゴニスト活性は、試験化合物が、 LXRァゴ-ストに よる転写活性ィ匕を競合的に阻害する強さを決定することにより測定できる。
[0227] [1]使用物質
(1) CV-1アフリカミドリザル腎細胞（ATCC CCL-70)
(2)コトランスフエクシヨン発現プラスミド、 pCDNA- hLXR αまたは pCDNA- hLXR j8、 レポーター（LXREx3- pTAL- Luc Vector)
(3) Lipofect AMINE, Plus Reagent (INVITROGEN)のトランスフエクシヨン試薬
(4)細胞溶解緩衝液 [Paasive Lysis Buffer, 5 X (PROMEGA CORPORATION)を D. W.で希釈]
(5) Luciferase Assay Reagent (PROMEGA CORPORATION)
(6)培地 [Dulbecco's Modified Eagle Medium (GIBCO) 500ml, Gentamicin Reagent Solution(GIBCO) 2.5ml, 2mM L— Gluta Max I Suprement (GIBCO) 5.0ml, MEM Sodi um Pyruvate Solution (GIBCO) 5.0ml, Penicillin-Streptomycin (GIBCO) 5.0ml, Char coal/Dextran Treated FBS (HyClone) 50ml] (7) OPTI-MEM I Reduced-Serum Medium (GIBCO)
[0228] [2]スクリーニング試薬の調整
上記 CV- 1細胞を 96 Well Assay Plate (Costar 3610)に 2 X 104個 ZlOO μ MZwellに なるようにまき、 37°Cでー晚インキュベートした。
DNAトランスフエクシヨンは、トランスフエクシヨン試薬に添付された説明書に従い以 下のように行った。 2本の 50mlチューブに ΙΟ Ιの OPTI-MEM I Reduced-Serum Medi um (GIBCO)および 0.5 μ 1の Lipofect AMINE (INVITROGEN)をカロえ、その混合溶液 を撹拌することにより溶液 Aを得た。別のチューブにそれぞれ下記（1)の物質を加え 、その混合溶液を撹拌して 15分間静置することにより、溶液 Bを得た。また、下記（2) の物質を用 、て同様の操作を行うことにより溶液 Cを得た；
(1) 10 μ 1の OPTI— MEM I Reduced-Serum Medium, 1 μ 1の Plus Reagent (INVITRO GEN)、および 0.1 μ gの DNA[PCMX- LXR a (33ng)および LXRE (66ng)]；
(2) 10 μ 1の OPTI— MEM I Reduced-Serum Medium, 1 μ 1の Plus Reagent (INVITRO GEN)、および 0.1 μ gの DNA[PCMX— LXR jS (33ng)および LXRE (66ng)]。
上記溶液 Bのそれぞれに上記溶液 Aの全量を加え、撹拌して 15分間静置すること〖こ より、 LXR o;液を得た。また上記溶液 Cおよび溶液 Aを用いて同様の操作を行うこと により、 LXR |8液を得た。
上記で CV-1細胞をインキュベートした 96 Well Assay Plateからデカンテーシヨンに より培地を取り除き水分をよく除去した後、 50 1/wellの OPTI-MEM I Reduced-Seru m Mediumを各 wellに加えた。さらに、各 wellに 20 1/wellの上記 LXR a液または LXR β液をカ卩えて、 37°Cで 3時間インキュベートした。
3時間後に、各 wellに 70 1/wellの 20% Charcoal FBS- DMEMをカ卩えた。培地である FBS- DMEMは、 9 : 1の比率の Charcoalおよび Dextran Treated FBSを混合して調整し た。次 ヽで、 lmM、 0.3mM、 0.1mM、 30 Μ、 10 M、 3 M、 1 M、また ίま Ο Μの濃 度になるように DMSOで調整した試験化合物を 1.4 1/wellずつ各 wellにカ卩えた。この とき実際の well中の試験化合物の濃度は上記の 1/100である。以上により調整された 各 well中の CV-1細胞を 37°Cでー晚インキュベートした。
[0229] [3]測定手順 上記インキュベートの後、 CV-1細胞を鏡検した。デカンテーシヨンにより培地を取り 除き水分をよく除去した後、各 wellの底面に白色のシールを貼った。蒸留水で 5倍に 希釈した Passive Lysys Buffer (5 X ) (PROMEGA CORPORATION)を 20 μ 1/wellずつ 各 wellに加え、プレートシェーカーを用いて 15分間かけて CV-1細胞を溶解した。 100 μ 1/wellの Luciferase Assay Reagent (PROMEGA CORPORATION)を各 wellに加え 、 Wallac ARVO HTS 1429 Multilabel Counter (登録商標； Perkin Elmer)または Analy st HT (登録商標； Bio Systems)を用いてルシフェラーゼ活性を測定した。
LXRZLXREコトランスフエクシヨンアツセィにより、試験化合物の作用の強さを示す EC 値、および、試験化合物の％活性ィ匕能を表すエフイカシー（Efficacy)を決定する
50
ことが出来る。エフイカシ一は、 LXRァゴ-スト活性を有するコントロールイ匕合物、また は、 LXRァゴ-スト活性を有しないコントロール (DMSOZ溶媒）に対する相対的な活 性ィ匕能で表される。本アツセィでは、 LXRァゴ-スト活性を有するコントロールイ匕合物 として、 N— (2,2,2 トリフルォロェチル) N— [4— [2,2,2 トリフルォロ一 1—ヒドロ キシー 1 (トリフルォロメチル)ェチル]フエ-ル]ベンゼンスルホンアミド（国際公開 W 02000/054759の第 55頁に記載された化合物 12；上記化合物 A)を用いた。
濃度一応答曲線は、（1Z2) L0G単位、計 8点の希釈系列の濃度での測定値から 作成した。各濃度での測定値は、一つの濃度につき 96wellプレートの 4wellの値の平 均値として算出した。本アツセィのデータを、次式にフィッティングさせて、 EC 値を算
50 出することができる：
Y = Bottom + (Top -Bottom)/(l + 10")
Z = (logEC -X)*HillSlope
50
EC 値は、試験化合物が最大応答 (Top)とベースライン (Bottom)との間の中間値
50
を与 X·る濃度とし飞疋' される [「Fitting to Sigmoidal dose-response (variable siope)」 (Graph Pad PRISM version 3.02)参照]。コントロール化合物である LXRァゴ-ストに 対する相対エフイカシーまたは0 /0コントロールの値は、コントロール化合物として用い た化合物 Aが示す最大応答値との比較により決定した。
本アツセィで試験した場合、参考例 1乃至 37の化合物は、 LXR aおよび LXR jSに 対して、優れた結合活性または転写活性化作用を示す。 [0230] (参考例 1) 6 クロ口一 7—メトキシ一 3— {2—メチル 5— [2, 2, 2 トリフルォロ一 1—ヒドロキシ— 1— (トリフルォロメチル）ェチル]フエ-ル} 2— (3 チェ-ルメチ ル） 4 (3H)—キナゾリノン
文献（国際公開 W2003/106435の第 271頁の実施例 1)に記載された方法と同様に して、文献 (US4287341の参考例 I, ii)に記載された方法で合成した 5 クロロー 4ーメ トキシアントラ-ル酸（201mg, 1. Ommol)、フエ-ル酢酸（142mg, 1. Ommol)、ト リフエ-ルホスファイト（0. 29ml, 1. lmmol)、および、文献 [国際公開 W2005/0237 82の第 260頁の実施例 147 (1) ]に記載された方法で合成した 2— (3 ァミノ— 4— メチルフエ-ル）ー1, 1, 1, 3, 3, 3 へキサフルオロー 2 プロパノール（273mg, 1. Ommol)から、無色固体の標記目的化合物（344mg,収率 61%)を得た。
JH-NMR (500MHz, DMSO— d ): δ 8.89 (IH, br), 8.06 (IH, s), 7.78 (IH, s), 7.70 (1
6
H, d, J = 8.0 Hz), 7.42 (IH, d, J = 8.0 Hz), 7.34-7.41 (2H, m), 6.70 (IH, s), 6.59 (1 H, d, J = 5.0 Hz), 4.05 (3H, s), 3.81 (IH, d, J = 15.0 Hz), 3.76 (IH, d, J = 15.0 Hz) , 1.63 (3H, s).
ESI(ES+)(m/z): 563 ([M+H]"), ESI(ES— )(m/z): 561 ([M— H]+).
[0231] (参考例 2) 2— (3 フルォ口べンジル）一6, 7 ジメトキシー 3— {2—メチルー 5— [ 2, 2, 2—トリフルオロー 1ーヒドロキシー1 （トリフルォロメチル）ェチル]フエ-ル} 4 (3H)—キナゾリノン
文献（国際公開 W2003/106435の第 271頁の実施例 1)に記載された方法と同様に して、 4, 5 ジメトキシアントラ-ル酸（208mg, 1. O5mmol)、フエ-ル酢酸（165m g, 1. 07mmol)、トリフエ-ルホスファイト（390mg, 1. 26mmol)、および、 2— (3— ァミノ一 4—メチノレフエ二ノレ）一 1, 1, 1, 3, 3, 3 へキサフノレ才ロ一 2 プロノ ノーノレ (290mg, 1. 06mmol)力ら、無色固体の標記目的化合物（191mg,収率 32%)を 得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO— d ): δ 8.85 (IH, s), 7.68-7.66 (2H, m), 7.41 (IH, s), 7.
6
37 (IH, d, J = 8.6 Hz), 7.23-7.17 (2H, m), 7.02-6.97 (IH, m), 6.64 (IH, d, J = 7.8 Hz), 6.46-6.42 (IH, m), 3.94 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.85-3.71 (2H, m), 1.60 (3H, s). FABMS(m/z): 571 ([M+H]+). [0232] (参考例 3) tert ブチル 2—（{4 [ァセチル (メチル）ァミノ]フエノキシ }メチル） 6 フルオロー 1H—インドールー 1 カルボキシレート
(3- 1)
水素化ナトリウム（55%油性， 5. 96g, 38. 7mmol)のテトラヒドロフラン（28ml)懸 濁液に、氷冷下にて 4 フルオロー 1ーメチルー 2 -トロベンゼン（10. 6g, 68. 3 mmol)のテトラヒドロフラン（28ml)溶液を加え、室温にて 30分間撹拌した後、シユウ 酸ジェチル（74. Oml, 546mmol)をカ卩えて 40°Cにて 1日間撹拌した。氷冷下にて 反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒、および、余剰のシユウ酸ジェチルを留 去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸 ェチル =8Zl— 6Z1)にて精製し、黄色油状のェチル 3— (4—フルォロ— 2— - トロフエ-ル） 2 ォキソプロパノエート（5. 51g,収率 32%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.92 (1Η, dd, J = 8.3, 2.4 Hz), 7.39-7.31 (2H, m), 4
3
.52 (2H, s), 4.35 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.41 (3H, t, J = 7.3 Hz).
[0233] (3- 2)
参考例（3— 1)で得られたェチル 3—（4 フルオロー 2 -トロフエ-ル） 2—ォ キソプロパノエート（5. 51g, 21. 6mmol)をエタノール 酢酸の混合溶媒（1 : 1, 84 ml)に溶解し、鉄粉末（10. 9g, 144mmol)をカ卩え、 3. 5時間加熱還流した。テトラヒ ドロフランで希釈した後、セライトで不溶物を濾過し、減圧下にて、濾液を濃縮して得 た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:塩化メチレン/アセトン = 15 /1)にて精製し、ェチル 6 フルオロー 1H—インドール— 2—カルボキシレート（3 . 62g,収率 81%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 8.89 (1Η, br. s), 7.61 (1H, dd, J = 8.8, 5.5 Hz), 7.20
3
(1H, m), 7.09 (1H, dd, J = 9.4, 2.0 Hz), 6.94 (1H, ddd, J = 9.4, 8.8, 2.0 Hz), 4.41 ( 2H, q, J = 7.0 Hz), 1.42 (3H, t, J = 7.0 Hz).
[0234] (3- 3)
参考例（3— 2)で得られたェチル 6 フルォロ 1H インドール 2 カルボキ シレー卜（1. 70g, 8. 19mmol)を塩ィ匕メチレン（82ml)に溶解し、卜リエチノレアミン（4 . 55ml, 32. 8mmol)、二炭酸ジ— tert—ブチル（3. 57g, 16. 4mmol)、および、 N, N ジメチルァミノピリジン（lOOmg, 0. 819mmol)を室温にて加え、終夜撹拌 した。反応液に水および飽和食塩水を加え、塩化メチレンで抽出した後、有機層を 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得た残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル =9Zl)にて精製し、 黄色油状の 1 tert ブチル 2 ェチル 6 フルオロー 1H—インドールー 1, 2 ージカルボキシレート（1. 94g,収率 95%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.77 (1Η, dd, J = 10.2, 2.4 Hz), 7.51(1H, dd, J = 8.6
3
, 5.8 Hz), 7.05 (1H, s), 7.00 (1H, app. td, J = 9.0, 2.4 Hz), 4.36 (2H, q, J = 7.0 Hz) , 1.63 (9H, s), 1.30 (3H, t, J = 7.0 Hz).
[0235] (3-4)
参考例（3— 3)で得られた 1 tert ブチル 2 ェチル 6 フルオロー 1H イン ドール— 1, 2 ジカルボキシレート（19. Og, 57. 9mmol)をトルエン（290ml)に溶 解し、—78°Cにて水素化ジイソブチルアルミニウムの 1M トルエン溶液（174ml, 1 74mmol)をカ卩え、 2. 5時間かけて— 78°Cから— 20°Cまで昇温しながら撹拌した。 硫酸ナトリウム 10水和物（143g)を加え、室温にて 10分間撹拌した後トルエンで希 釈し、無水硫酸マグネシウム（50g)、および、セライト（30g)を加えて、 10分間撹拌し た。不溶物をセライトで濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して得た残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー (溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル =3Z2)にて精製し、淡 黄色油状の tert-ブチル 6 フルオロー 2— (ヒドロキシメチル） 1H—インドール— 1—カルボキシレー卜（9. 20g,収率 60%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.70 (1Η, dd, J = 10.6, 2.4 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 8.
3
6, 5.9 Hz), 6.99 (1H, ddd, J = 9.4, 8.6, 2.4 Hz), 6.55 (1H, s), 4.79 (2H, d, J = 7.4 H z), 3.64 (1H, t, J = 7.4 Hz), 1.73 (9H, s).
[0236] (3- 5)
参考例（3— 4)で得られた tert-ブチル 6 フルオロー 2 （ヒドロキシメチル） 1 H—インドール— 1—カルボキシレート（172mg, 0. 524mmol)、および、トリフエ二 ルホスフィン（206mg, 0. 786mmol)をテトラヒドロフラン（5ml)に溶解し、四臭化炭 素（261mg, 0. 786mmol)を加え、 20分間撹拌した。不溶物をセライトで濾過した 後、濾液の溶媒を減圧下にて留去し、得られた反応混合物および N— (4—ヒドロキ シフエ-ル）— N—メチルァセトアミド（87mg, 0. 524mmol)を N, N ジメチルホル ムアミド（2ml)に溶解し、炭酸セシウム（222mg, 0. 68 lmol)をカ卩えて室温にて終 夜撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。有機 層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去して得た残渣をシリカゲル 分取薄層クロマトグラフィー (展開溶媒:塩化メチレン Zアセトン =3Zl)にて精製し、 淡褐色結晶の標記化合物（85mg,収率 39%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.88 (IH, dd, J = 11.0, 2.4 Hz), 7.44 (IH, dd, J = 8.
3
8, 5.6 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.00 (IH, m), 7.01 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.70 (1 H, s), 5.39 (2H, s), 3.24 (3H, s), 1.86 (3H, s), 1.66 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 413 ([M+H]").
(参考例 4) tert ブチル 2—（ {4 [ (シクロプロピルカルボノチオイル）（メチル）アミ ノ]フエノキシ }メチル） 4, 6 ジフルオロー 1H—インドールー 1 カルボキシレート (4- 1)
(3, 5 ジフルオロフヱ-ル）ヒドラジン塩酸塩（1. 13g, 6. 28mmol)をベンゼン（ 14ml)【こ懸淘し、水冷下【こてトリェチノレ ミン（0. 917ml, 6. 59mmol)、および、ピ ルビン酸ェチル（0. 733ml, 6. 59mmol)をカ卩えて 1時間、室温にて更に 1時間撹 拌し、その後 4時間加熱還流した。水を加え、酢酸ェチルで抽出した有機層を飽和 食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下にて留去した。得 られた黄色固体をトルエン（13ml)に溶解し、ポリリン酸（7. 54g)に加え、終夜加熱 還流した。水を加えた後、セライトで不溶物を濾過し、濾液を酢酸ェチルで抽出した 。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を 留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: n キサン Z酢酸ェチル =6Zl)にて精製し、黄色粉末のェチル 4, 6 ジフルオロー 1H— インドール— 2—カルボキシレート（873mg,収率 62%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 8.97 (IH, br. s), 7.26 (IH, s), 6.91 (IH, br. d, J = 8.
3
8 Hz), 6.65 (IH, ddd, J = 10.3, 8.1, 2.2 Hz), 7.18 (IH, t, J = 1.5 Hz), 4.41 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.42 (3H, t, J = 7.3 Hz).
[0238] (4- 2)
参考例（4—1)で得られたェチル 4, 6 ジフルオロー 1H—インドールー 2 カル ボキシレート（9. 25g, 41. lmmol)を酢酸ェチル（150ml)に溶解し、トリェチルアミ ン（10. 3ml, 73. 9mmol)、二炭酸ジ— tert—ブチノレ（9. 87g, 45. 2mmol)、およ び、 N, N—ジメチルァミノピリジン（251mg, 2. O5mmol)を室温にて加え、 3時間撹 拌した。反応液に水および飽和食塩水を加え、酢酸ェチルで抽出した後、有機層を 0. 1N—塩酸、水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。減圧下にて溶媒を留去して得た残渣をトルエン（300ml)に溶解し、 78°Cにて 水素化ジイソブチルアルミニウム— 1. 0Mトルエン溶液（100ml, lOOmmol)をカロえ 、 2. 5時間かけて— 78°C力も 0°Cまで昇温しながら撹拌した。硫酸ナトリウム 10水和 物（50g)をカ卩え、室温にて 20分間撹拌した後トルエンで希釈し、無水硫酸マグネシ ゥム (40g)、セライト (40g)を加えて、更に 15分間撹拌した。不溶物をセライトで濾過 し、濾液を減圧下にて濃縮し淡黄色固体を得た。 n—へキサン—酢酸ェチルを用い 再結晶することにより tert ブチル 4, 6 ジフルオロー 2—(ヒドロキシメチル） 1 H—インドールー 1 カルボキシレート（4. 52g,収率 39%)を無色結晶として得た。 JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.53 (1Η, dd, J = 9.8, 2.4 Hz), 6.74 (1H, td, J = 9.8,
3
2.4 Hz), 6.65 (1H, s), 4.79 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.49 (1H, t, J = 7.4 Hz), 1.73 (9H, s).
[0239] (4- 3)
参考例（4 2)で得られた tert ブチル 4, 6 ジフルォロ 2 （ヒドロキシメチル )—1Η—インドール— 1—カルボキシレート（590mg, 2. 08mmol)、および、トリフ ェ-ルホスフィン（819mg, 3. 12mmol)をテトラヒドロフラン（10ml)に溶解し、四臭 化炭素（1. 04g, 3. 12mmol)を加え、 30分間撹拌した。不溶物をセライトで濾過し た後、濾液の溶媒を減圧下にて留去し、得られた反応混合物およびァリル 4ーヒド ロキシフエ-ル（メチル）力ルバメート（43 lmg, 2. 08mmol)を N, N ジメチルホル ムアミド（10ml)に溶解し、炭酸セシウム（1. 02g, 3. 12mmol)を加えて室温にて終 夜撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。有機 層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去して得た残渣をシリカゲル 分取薄層クロマトグラフィー（展開溶媒:塩化メチレン Zアセトン = 9Zl— 6Z1)にて 精製し、黄色油状の tert—ブチル 2— [ (4 { [ (ァリルォキシ)カルボ-ル] (メチル )ァミノ }フエノキシ)メチル] 4, 6 ジフルォロ 1H インドール 1 カルボキシ レート（759mg,収率 77%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.71 (IH, dd, J = 10.2, 2.0 Hz), 7.18 (2H, m), 6.96 (
3
2H, d, J = 8.6 Hz), 6.79 (IH, s), 6.74 (IH, td, J = 9.0, 2.0 Hz), 5.87 (IH, m), 5.34 ( 2H, s), 5.17 (2H, m), 4.60 (2H, m), 3.29 (3H, s), 1.65 (9H, s).
[0240] (4-4)
参考例（4 3)で得られた tert ブチル 2— [ (4 { [ (ァリルォキシ)カルボニル] (メチル）ァミノ }フエノキシ)メチル] 4, 6 ジフルォロ 1H インドール 1 カル ボキシレート（729mg, 1. 54mmol)を 1, 4 ジォキサン（15ml)に溶解し、水（0. 7 5ml)、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（0) 18mg, 15 /ζ πιο1)、および、 ピロリジン（154 1, 1. 85mmol)を室温にてカ卩えた後、 10分間撹拌した。反応液に 1N—塩酸を加え、酢酸ェチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得た残渣に n—へキサンおよ び酢酸ェチルを加え、沈殿した粉末を濾取し、黄色固体の tert ブチル 4, 6—ジ フルオロー 2— {[4 （メチルァミノ）フエノキシ]メチル } 1H—インドールー 1 カル ボキシレート（439mg,収率 73%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.71 (IH, dd, J = 10.2, 2.0 Hz), 6.89 (2H, d, J = 9.
3
0 Hz), 6.77 (IH, s), 6.75-6.70 (4H, m), 5.27 (2H, s), 2.84 (3H, s), 1.65 (9H, s).
[0241] (4- 5)
参考例（4 4)で得られた tert ブチル 4, 6 ジフルォロ 2— { [4 （メチルアミ ノ）フエノキシ]メチル }— 1H—インドール一 1—カルボキシレート（50mg, 0. 129mm ol)を塩化メチレン（1. 5ml)に溶解し、トリェチルァミン (27 1, 0. 193mmol)および シクロプロパンカルボ-ル クロリド（16 1, 0. 180mmol)を室温にて加えた後、 3時 間撹拌した。反応液をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（展開溶媒: n キサン Z酢酸ェチル = 3Z2)にて精製し、無色粉末の tert ブチル 2—（{4 [ (シクロプ 口ピルカルボ-ル）（メチル）ァミノ]フエノキシ }メチル）—4, 6 ジフルォロ 1H—ィ ンドール 1 カルボキシレート（34mg,収率 58%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl ): δ 7.70 (IH, dd, J = 10.2, 2.0 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.8
3
Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.80 (IH, s), 6.75 (IH, td, J = 9.4, 2.0 Hz), 5.37 (2H , s), 3.27 (3H, s), 1.66 (9H, s), 1.39 (IH, m), 1.00 (2H, m), 0.61 (2H, m).
[0242] (4-6)
参考例（4 5)で得られた tert ブチル 2—（{4 [(シクロプロピルカルボ-ル）（ メチル）ァミノ]フエノキシ }メチル）—4, 6 ジフルオロー 1H—インドール— 1—カル ボキシレート（1. OOg, 2. 19mmol)をテトラヒドロフラン（22ml)に溶解し、 2, 4 ビ ス（4—メトキシフエ-ル）一 1, 3 ジチア一 2, 4 ジホスフエタン一 2, 4 ジスルフィ ド（1. 33g, 3. 29mmol)を加えて、 4時間加熱還流した。反応液を濃縮して得られ た残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（展開溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチ ル =9Zl)にて精製し、無色粉末の標記化合物（966mg,収率 93%)を得た。 JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 7.69 (IH, dd, J = 10.2, 2.0 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.6
3
Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.80 (IH, s), 6.75 (IH, td, J = 9.8, 2.0 Hz), 5.39 (2H , s), 3.75 (3H, s), 1.74 (IH, m), 1.67 (9H, s), 1.32 (2H, m), 0.78 (2H, m).
MS (FAB) (m/z): 473 ([M+H]").
[0243] (参考例 5) tert ブチル 6—（[4 [ (シクロプロピルカルボ-ル）（メチル）ァミノ]フエ ノキシ]メチル）ー2 ヒドロキシー3 （トリフルォロメチル）ベンゾエート
(5- 1)
文献（Miller, J. A. et al.， J. Org. Chem., 1993年,第 58卷， p. 2637-2639)に記載さ れた方法に従って合成した 2— [2- (トリフルォロメチル)フエノキシ]テトラヒドロー 2H —ピラン（21. 38g, 86. 8mmol)、および、 N, N, Ν' , Ν，一テトラメチルエチレンジ ァミン（15. 7ml, 104mmol)のジェチノレエーテノレ（230ml)溶液【こ、 20oC【こお!/、 て n—ブチルリチウム 1. 58Mテトラヒドロフラン溶液（65. 9ml, 104mmol)を 10 分間かけて滴下した。反応液を— 20°Cにて 30分間攪拌した後、室温にて更に 40分 間攪拌した。反応液を— 30°Cに冷却し、 N, N ジメチルホルムアミド（13. 5ml, 17 4mmol)を加えた後、室温にて更に 1時間攪拌した。反応液を注意深く冷水に注ぎ 酢酸ェチルで抽出（3回）した後、有機層を 1N—塩酸、 5%炭酸水素ナトリウム水溶 液、水（2回）、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減 圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出 溶媒: n キサン Z酢酸ェチル = 20Zl— 10Z1)により精製した。得られた淡黄 色油状の 2 （テトラヒドロー 2Η—ピランー2 ィルォキシ）ー3 （トリフルォロメチル )べンズアルデヒドを室温にて終夜放置することにより淡黄色固体 2 ヒドロキシ 3 （トリフルォロメチル）ベンズアルデヒド（31. 73g,収率 96%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 11.70 (1Η, s), 9.93 (1H, s), 7.80 (1H, d, J = 7.8 Hz)
3
, 7.75 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.10 (1H, t, J = 7.8 Hz).
以下に中間体 2— (テトラヒドロ一 2H—ピラン一 2—ィルォキシ） 3— (トリフルォロ メチル）ベンズアルデヒドの1 H— NMR ^ベクトルを示す。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 10.33 (1Η, s), 8.02 (1H, dd, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.83 (
3
1H, dd, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.33 (1H, t, J = 7.8 Hz), 4.80 (1H, dd, J = 7.4, 2.7 Hz), 3. 99 (1H, m), 3.43 (1H, m), 2.07 (1H, m), 1.96 (1H, m), 1.86 (1H, m), 1.67-1.50 (3H, m).
(5- 2)
参考例（5— 1)で得られた 2 ヒドロキシ 3 （トリフルォロメチル）ベンズアルデヒ ド（31. 7g, 167mmol)のメタノーノレ（50ml)溶液に、才ノレトぎ酸トリメチノレ（130ml, 1. 19mol)、および、カンファースルホン酸（1. 55g, 6. 67mmol)を加えた後、 50 °Cにお!/、て 6時間攪拌した。反応液を 1%炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ酢酸ェチ ルで抽出（3回）した後、有機層を水（2回）、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を濃縮して得られる残渣を塩化メチレン (400ml) に溶解し、氷冷下にて、ジイソプロピルェチルァミン（50. 9ml, 292mmol)、および 、クロロメチルメチルエーテル（15. 4ml, 203mmol)をカ卩ぇ終夜攪拌した。反応液を 水に注ぎ酢酸ェチルで抽出（2回）した後、有機層を 0. 5N—塩酸、 5%炭酸水素ナ トリウム水溶液、水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 溶出溶媒: n キサン Z酢酸ェチル = 14Zl— 10Z1)により精製し、淡黄色油状 の 1— (ジメトキシメチル）—2 (メトキシメトキシ） - 3- (トリフルォロメチル）ベンゼン (42. 2g,収率 93%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.77 (1Η, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 7.8
3
, 1.6 Hz), 7.24 (1H, t, J = 7.8 Hz), 5.67 (1H, s), 5.07 (2H, s), 3.65 (3H, s), 3.38 (6 H, s).
[0245] (5- 3)
参考例（5— 2)で得られた 1 （ジメトキシメチル）ー2 （メトキシメトキシ） - 3- (トリ フルォロメチル）ベンゼン（39. 3g, 140mmol)、および、 Ν, Ν, Ν' , Ν，一テトラメチ ルエチレンジァミン（46. 9ml, 31 lmmol)のジェチルエーテル（410ml)溶液に、― 25°Cにおいて n—ブチルリチウム 1. 59Mテトラヒドロフラン溶液（196ml, 312m mol)を 20分間かけて滴下した。反応液を 0°Cにおいて 30分間攪拌した後、室温に て更に 1. 5時間攪拌した。反応液を— 30°Cに冷却し、 N, N ジメチルホルムアミド（ 41. 9ml, 541mmol)をカ卩えた後、室温にて更に 1時間攪拌した。反応液を注意深く 冷 0. 1N—塩酸に注ぎ酢酸ェチルで抽出（4回）した後、有機層を 0. 1N—塩酸、水 (3回）、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下 にて溶媒を留去することにより粗製の 2—（ジメトキシメチル） - 3 - (メトキシメトキシ） —4— (トリフルォロメチル)ベンズアルデヒドを得た。本化合物は、更に精製すること なぐ参考例（5— 4)に用いた。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 10.71 (1Η, s), 7.81 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.70 (1H, d,
3
J = 8.2 Hz), 5.79 (1H, s), 5.07 (2H, s), 3.67 (3H, s), 3.50 (6H, s).
MS (FABX+0.1N Klaq.) (m/z): 347 ([M+K .
[0246] (5-4)
参考例（5— 3)で得られた粗製の 2 （ジメトキシメチル） 3 （メトキシメトキシ） 4 （トリフルォロメチル）ベンズアルデヒドのテトラヒドロフラン メタノール（5 : 1, 100 ml)混合溶液に、氷冷下にて、水素化ホウ素ナトリウム（5. l lg, 135mmol)をカロえ 終夜攪拌した。反応液を水に注ぎ酢酸ェチルで抽出 (4回)した後、有機層を水（2回 )、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて 溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: n— へキサン Z酢酸ェチル = 5Zl 2Zl)により精製し、橙色油状の [2—（ジメトキシメ チル）ー3 （メトキシメトキシ） -4- (トリフルォロメチル）フエ-ル]メタノール（22. 6g ,収率 52%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.59 (IH, d, J = 8.2 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5
3
.81 (IH, s), 5.01 (2H, s), 4.85 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.65 (3H, s), 3.50 (6H, s), 3.36 ( IH, t, J = 7.0 Hz).
MS (FAB) (m/z): 309 ([M— H]").
[0247] (5- 5)
4—メチルァミノフエノール硫酸塩（5. l lg, 29. 7mmol)、および、トリェチルァミン (12. 3ml, 89. lmmol)の塩化メチレン溶液（100ml)にクロ口ぎ酸ァリル（6. 90ml , 65. 3mmol)を加えて室温で 2時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液を注ぎ酢酸ェチルで抽出した後、有機層を 1N—塩酸、および、飽和食塩水 で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去し、得られた 残渣をメタノール（50ml)に溶解させた後、炭酸カリウム（5. OOg, 36. 2mmol)をカロ え、室温にて 5時間攪拌した。反応溶液に水を注ぎ酢酸ェチルで抽出した後、有機 層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下 にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒： n —へキサン Z酢酸ェチル = 3Zl— lZl)にて精製し、ァリル 4—ヒドロキシフエ- ル (メチル）カーバメート（4. 58g,収率 74%)を得た.
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.04 (2Η, d, J = 8.6 Hz), 6.73 (2H, br. s), 5.90 (IH,
3
br. s), 5.18 (2H, br. s), 4.61 (2H, br. s), 3.26 (3H, s).
[0248] (5-6)
参考例（5— 4)で得られた [2 （ジメトキシメチル） 3 (メトキシメトキシ )ー 4 （トリ フルォロメチル）フエ-ル]メタノール（1. 42g, 4. 58mmol)、参考例（5— 5)で得ら れたァリル 4ーヒドロキシフエ-ル (メチル）カーバメート（1. 04g、 5. 04mmol)、お よび、トリフエ-ルホスフィン（1. 44g、 5. 50mmol)のテトラヒドロフラン溶液（20ml) にァゾジカルボン酸ジェチル（1. 32ml, 5. 50mmol)を加えて、室温で 2時間攪拌 した。反応溶液に水を注ぎ酢酸ェチルで抽出した後、有機層を 1N—水酸化ナトリウ
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S8lZT0/S00Zdf/X3d 0£0簡 900Z OAV に注ぎ酢酸ェチルで抽出（2回）した後、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗 浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去することにより残渣を得 た。得られた残渣のテトラヒドロフラン（13ml)溶液に、 4N—塩酸（2. 5ml)をカ卩えた 後、 50°Cにて 5時間攪拌した。反応液を水に注ぎ酢酸ェチルで抽出（2回）した後、 有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減 圧下にて溶媒を留去することにより残渣を得た。得られた残渣の tert ブチルアルコ ール（12. 5ml)、 1, 4 ジォキサン（3. Oml)、および、 2—メチル—2 ブテン（3. 5 ml)混合溶液に亜塩素酸ナトリウム（650mg, 7. 19mmol)、および、りん酸二水素 ナトリウム一水和物（650mg, 4. 71mmol)の水溶液（5. Oml)を滴下した後、室温 にて 30分間攪拌した。反応液に 5%チォ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、 0. 5N- 塩酸に注ぎ酢酸ェチルで抽出（2回）した。有機層を水、および、飽和食塩水で順次 洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去することにより残渣を 得た。得られた残渣をトルエン（9. Oml)、および、 1, 4 ジォキサン（6. Oml)に溶 解させた後、 Ν,Ν—ジメチルホルムアミド ジ tert ブチル ァセタール（1. 15ml, 4 . 80mmol)を加え、 1. 5時間加熱還流した。反応液を 0. 1N—塩酸に注ぎ酢酸ェ チルで抽出（3回）した後、有機層を水（2回）、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲル 薄層クロマトグラフィー（展開溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル = 2Zl)により精製し 、無色粉末の標記化合物（245mg,収率 44%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 12.24 (1Η, s), 7.71 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.26 (1H, d,
3
J = 8.2 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.35 (2H, s), 3.26 ( 3H, s), 1.65 (9H, s), 1.38 (1H, m), 1.00 (2H, m), 0.61 (2H, m).
HRMS (FAB) (m/z): calcd. for C H O NF ([M+H]"): 466.1841; found: 466.1839.
24 27 5 3
(参考例 6) tert ブチル 2 ヒドロキシー 6—（[4 [メチル (メチルスルホ -ル）ァミノ ]フエノキシ]メチル） 3—（トリフルォロメチル）ベンゾエート
(6- 1)
参考例（5— 6)で得られたァリル 4— [[2 (ジメトキシメチル） 3 (メトキシメトキ シ）ー4 （トリフルォロメチル）ベンジル]ォキシ]フエ-ル (メチル）カーバメート（4. 00 g, 8. Olmmol)のテトラヒドロフラン溶液（20ml)に 4N—塩酸（5ml)をカ卩えて、 55°C にて 4時間攪拌した。反応溶液に水を注ぎ酢酸ェチルで抽出した後、有機層を飽和 食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られ た残渣の N, N ジメチルホルムアミド溶液（10ml)に、ァリルブロミド（831 1, 9. 6 lmmol)、および、炭酸カリウム（1. 33g, 9. 61mmol)をカ卩えて、 50°Cにて 3時間攪 拌した。反応溶液に水を注ぎ酢酸ェチルで抽出した後、有機層を水、および、飽和 食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得 られた残渣の 1, 4 ジォキサン（20ml)、および、 tert ブタノール（75ml)の混合 溶液に、 2—メチル—2 ブテン（20ml)をカ卩えた。反応液に亜塩素酸ナトリウム (4. 33g, 48. lmmol)、および、リン酸二水素ナトリウム一水和物（4. 33g, 31. 4mmol )の水溶液（30ml)を滴下して、室温で 2時間攪拌した。反応溶液に 10%チォ硫酸 ナトリウム水溶液を注ぎ攪拌した後、 1N—塩酸で酸性とし、さらに酢酸ェチルで抽出 した後、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣のトルエン溶液（50ml)に N, N ジ メチルホルムアミド ジ tert ブチル ァセタール（7. 67ml, 32. Ommol)をカ卩えて、 110°Cで 6時間攪拌した。反応溶液に水を注ぎ酢酸ェチルで抽出した後、有機層を 水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて 溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: n— へキサン Z酢酸ェチル =4Zl 7Z3)にて精製し、 tert—ブチル 2— (ァリルォキ シ）— 6— [ (4— { [ (ァリルォキシ)カルボ-ル] (メチル)ァミノ }フエノキシ)メチル] - 3 （トリフルォロメチル）ベンゾエート（2. 80g、収率 67%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.64 (1Η, d, J = 7.8 Hz), 7.37 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7
3
.16 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.90 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.11—6.02 (1H, m), 5.89 (1H, br. s ), 5.42 (1H, m), 5.27 (1H, m), 5.17 (2H, br. s), 5.11 (2H, br. s), 4.65—4.55 (4H, m), 3.27 (3H, s), 1.57 (9H, s).
(6- 2)
参考例（6— 1)で得られたで得られた tert ブチル 2 （ァリルォキシ） 6— [ (4 —{ [ (ァリルォキシ)カルボニル] (メチル)アミノ}フヱノキシ)メチル ]—3— (トリフルォ ロメチル）ベンゾエート（2. 80g、 5. 37mmol)の 1, 4 ジォキサン（20ml)、および 、水（1. Oml)の混合溶液にピロリジン（1. 34ml, 16. lmmol)、テトラキス（トリフエ -ルホスフィン)パラジウム（0) (186mg, 0. 16mmol)を加え、室温にて 3時間攪拌 した。反応溶液に水を注ぎ酢酸ェチルで抽出した後、有機層を水、および、飽和食 塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル = 5/1 - 2/1)にて精製し、 tert—ブチル 2 ヒドロキシ— 6— [[4— (メチルァミノ） フエノキシ]メチル ] 3 （トリフルォロメチル）ベンゾエート（1. 64g、収率 77%)を得 た。
JH-NMR (500MHz, CDC1 ): δ 12.23 (1Η, br. s), 7.67 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.28 (1H
3
, d, J = 8.3 Hz), 6.79 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.58 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.26 (2H, s), 2.8 0 (3H, s), 1.62 (9H, s).
[0253] (6- 3)
参考例（6— 2)で得られた tert ブチル 2 ヒドロキシ 6— [[4 （メチルァミノ） フエノキシ]メチル ] 3— (トリフルォロメチル）ベンゾエート（2. 46g, 6. 20mmol)の N, N ジメチルホルムアミド溶液（20ml)にトリェチルァミン（3. 44ml, 24. 8mmol )をカ卩えて、 tert—ブチルクロロジメチルシラン（2. 79g, 18. 6mmol)をカ卩えて室温 で 12時間攪拌した。反応溶液に水を注ぎ酢酸ェチルで抽出した後、有機層を水、お よび、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を 留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: n—へキサ ン7酢酸ェチル=4 1 171)にて精製し、 tert ブチル 2 [[tert ブチル（ジ メチル)シリル]ォキシ]— 6— [[4— (メチルァミノ)フエノキシ]メチル]— 3— (トリフルォ ロメチル）ベンゾエート（2. 38g,収率 97%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.56 (1Η, d, J = 8.2 Hz), 7.27 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6
3
.79 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.55 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.06 (2H, s), 2.79 (3H, s), 1.58 (9 H, s), 1.01 (9H, s), 0.20 (6H, s).
[0254] (6-4)
参考例（6— 3)で得られた tert ブチル 2 [[tert ブチル（ジメチル）シリル]ォ キシ] 6— [[4 （メチルァミノ）フエノキシ]メチル] 3—（トリフルォロメチル）ベンゾェ 一卜（98. Omg, 0. 192mmol)の塩ィ匕メチレン溶液（4ml)に、卜リエチノレアミン（53 1, 0. 50mmol)を加え、メタンスルホユルクロリド（22 1, 0. 29mmol)をカ卩えて室温 で終夜攪拌した。さらに、反応溶液に少量のメタノール、および、テトラー n—ブチル アンモ-ゥムフロリド一 1. OMテトラヒドロフラン溶液（1. 9ml, 1. 9mmol)を加え、室 温で 6時間攪拌した。反応溶液に水を注ぎ酢酸ェチルで抽出した後、有機層を水、 および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒 を留去して得られた残渣を、シリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒: n—へキサ ン Z酢酸ェチル = 1Z1)にて精製し、無色アモルファスの標記化合物（85. 7mg, 収率 94%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 12.25 (1Η, br. s), 7.68 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.31 (2H
3
, d, J = 9.0 Hz), 7.24 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.91 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.34 (2H, s), 3.2 9 (3H, s), 2.84 (3H, s), 1.66 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 475 ([M]+).
(参考例 7) tert ブチル 6—（{4—[ァセチル (メチル）ァミノ]フエノキシ }メチル） 3 ―ェチノレ—2—ヒドロキシベンゾエート
(7 - 1)
文献（Winkle, M. R., et al , J. Org. Chem. , 1982年，第 47卷， p. 2101- 2108)の方 法により合成した [4—ョード 3— (メトキシメトキシ)フエ-ル]メタノールを用いて、文 献（Corey, E. J. , et al" J. Am. Chem. Soc, 1972年,第 94卷， p. 6190-6191)に記載 された反応により tert ブチル [[4ーョードー 3—（メトキシメトキシ）ベンジル]ォキシ] ジメチノレシランを得た。
得られた tert ブチル [[4ーョードー 3—（メトキシメトキシ）ベンジル]ォキシ]ジメチ ルシラン（20. 8g, 50. 9mmol)の N, N—ジメチルホルムアミド（50ml)溶液に、ジィ ソプロピルアミン（10ml)、沃化銅（I) (200mg, 1. lmmol)、ジクロ口ビス（トリフエ- ルホスフィン）パラジウム（Π) (720mg, 1. 03mmol)、および、トリメチルシリルァセチ レン（10. 8ml, 76. 4mmol)を順次カ卩えた後、 1. 5時間加熱還流した。反応液を室 温に戻し、水に注ぎ酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、および、飽和食塩水で順 次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して残渣を得た。 得られた残渣のメタノール（1. Oml)溶液に、炭酸カリウム（7. 03g, 50. 9mmol)を 加え室温にて 1. 5時間攪拌した。不溶物をセライトにより濾別し、濾液を減圧下にて 濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: n キサ ン Z酢酸ェチル = 70Zl 30Z1)に付し、 tert ブチル [[4 ェチ-ルー 3—（メト キシメトキシ）ベンジノレ]才キシ]ジメチノレシラン（10. 9g)を得た。
得られた tert -ブチル [[4 -ェチニル— 3— (メトキシメトキシ）ベンジル]ォキシ]ジメ チルシランのメタノール（250ml)溶液に 5%ロジウム アルミナ（700mg)を加えた後 、水素雰囲気下、室温にて 8時間攪拌した。触媒をセライトにより濾別し、濾液を減圧 下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒: n キサ ン Z酢酸ェチル =40Z0—40Zl)により精製し、 tert ブチル [[4ーェチルー 3— ( メトキシメトキシ）ベンジノレ]ォキシ]ジメチノレシラン（9. 30g)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.11 (1Η, d, J = 7.8 Hz), 7.05 (1H, s), 6.90 (1H, d, J
3
= 7.8 Hz), 5.19 (2H, s), 4.70 (2H, s), 3.48 (3H, s), 2.64 (2H, q, J = 7.8 Hz), 1.19 (3 H, t, J = 7.8 Hz), 0.94 (9H, s), 0.10 (6H, s).
(7- 2)
参考例（7— 1)で得られた tert ブチル [[4ーェチルー 3 （メトキシメトキシ)ベンジ ノレ]ォキシ]ジメチノレシラン（1. Og, 3. 3mmol)、および、 N, N, Ν' , Ν，一テトラメチ ルエチレンジァミン（0. 50ml, 4. 2mmol)のジェチルエーテル溶液（10ml)に、 7 8°Cで n—ブチルリチウム— 1. 58Mへキサン溶液（2. 7ml, 4. 3mmol)をカ卩え、氷 冷下にて 1時間攪拌した。さらに、 40°Cに冷却した後、二炭酸ジー tert ブチル（ 930mg, 4. 2mmol)を加えて室温まで徐々に昇温した。反応溶液に水を注ぎ酢酸 ェチルで抽出した後、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー (溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル = 100Zl)にて精製し、 tert— ブチル 6 （[[tert ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ]メチル） 3 ェチルー 2 （メ トキシメトキシ）ベンゾエート (443mg, 33%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.26 (1Η, d, J = 8.2 Hz), 7.24 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5 .01 (2H, s), 4.73 (2H, s), 3.57 (3H, s), 2.71 (2H, q, J = 7.8 Hz), 1.59 (9H, s), 1.22 ( 3H, t, J = 7.8 Hz), 0.93 (9H, s), 0.07 (6H, s).
[0257] (7- 3)
参考例（7— 2)で得られた tert ブチル 6 （[[tert ブチル (ジメチル)シリル]ォキ シ]メチル） 3 ェチルー 2—(メトキシメトキシ）ベンゾエート（443mg, 1. 08mmol) のテトラヒドロフラン溶液（10ml)に、酢酸（63 1, 1. lmmol)、および、テトラ一 n— ブチルアンモ -ゥムフロリドー 1. OMテトラヒドロフラン溶液（1. lml, 1. lmmol)を 加え、室温で 3時間攪拌した。反応溶液に水を注ぎ酢酸ェチルで抽出した後、有機 層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下 にて溶媒を留去して、 tert ブチル 3 ェチルー 6 （ヒドロキシメチル） 2 （メト キシメトキシ）ベンゾエート (320mg, 99%)を得た。
JH-NMR (500MHz, CDC1 ): δ 7.26 (1Η, d, J = 7.8 Hz), 7.14 (1H, d, J = 7.8 Hz), 5
3
.02 (2H, s), 4.56 (2H, s), 3.58 (3H, s), 2.74 (2H, q, J = 7.8 Hz), 1.62 (9H, s), 1.23 ( 3H, t, J = 7.8 Hz).
[0258] (7-4)
参考例（7— 3)で得られた tert ブチル 3 ェチルー 6 （ヒドロキシメチル） 2 - (メトキシメトキシ）ベンゾエート（320mg, 1. 08mmol)、および、文献（Harvison, P . J. et al.， J. Med. Chem., 1986年,第 29卷， p. 1737-1743)に従って合成した N— (4 —ヒドロキシフエ-ル）一 N—メチルァセトアミド（165mg, 1. OOmmol)のテトラヒドロ フラン溶液（10ml)に、 N, N, Ν' , Ν，一テトラメチルァゾジカルボキサミド（220mg, 1. 27mmol)、および、トリ— n—ブチルホスフィン（320mg, 1. 28mmol)をカロえ、 室温で終夜攪拌した。反応溶液に水を注ぎ酢酸ェチルで抽出した後、有機層を水、 および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒 を留去して、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒: n—へキサン Z酢酸 ェチル =2Zl)にて精製し、 tert ブチル 6— ({4— [ァセチル (メチル)ァミノ]フエ ノキシ }メチル） 3 ェチル 2— (メトキシメトキシ）ベンゾエート（205mg, 43%)を 得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.27 (1Η, d, J = 7.8 Hz), 7.20 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7 .08 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.07 (2H, s), 5.05 (2H, s), 3.60 (3 H, s), 3.22 (3H, s), 2.75 (2H, q, J = 7.8 Hz), 1.84 (3H, s), 1.54 (9H, s), 1.24 (3H, t, J = 7.8 Hz).
[0259] (7- 5)
参考例（7— 4)で得られた tert ブチル 6—（{4—[ァセチル (メチル)ァミノ]フエノ キシ }メチル）—3 ェチル—2— (メトキシメトキシ）ベンゾエート（147mg, 0. 331m mol)の塩化メチレン溶液（3ml)に、トリメチルクロロシラン（63 1, 0. 50mmol)、お よび、テトラ— n—ブチルアンモ-ゥムブロミド（160mg, 0. 50mmol)をカ卩え、 5時間 加熱還流した。反応溶液に水を注ぎ酢酸ェチルで抽出した後、有機層を水、および 、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去 して、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル = 2Zl)にて精製し、無色粉末の標記化合物（107mg, 81%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 11.70 (1Η, s), 7.29 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.10 (2H, d,
3
J = 8.8 Hz), 7.02 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.28 (2H, S), 3.23 ( 3H, s), 2.69 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.85 (3H, s), 1.57 (9H, s), 1.23 (3H, t, J = 7.4 Hz). MS (FAB) (m/z): 400 ([M+H]").
[0260] (参考例 8) tert ブチル 6—（[4 [ (シクロプロピルァセチル）（メチル）ァミノ]フエノ キシ]メチル） 2 ヒドロキシ一 3— (トリフルォロメチル）ベンゾエート
参考例（6— 3)で得られた tert ブチル 2 [[tert ブチル（ジメチル）シリル]ォ キシ] 6— [[4 （メチルァミノ）フエノキシ]メチル] 3—（トリフルォロメチル）ベンゾェ ート（486mg, 0. 950mmol)、および、シクロプロピル酢酸（142mg, 1. 42mmol) の塩化メチレン溶液（4ml)に、 N, N ジメチルァミノピリジン（20mg)、および、 1— ェチルー 3—（3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（362mg, 1. 90mm ol)を加えて、室温で終夜攪拌した。さらに、反応溶液に少量の水、および、テトラー n—ブチルアンモ -ゥムフロリドー 1. 0Mテトラヒドロフラン溶液（9. 5ml, 9. 5mmol) を加え、室温で 6時間攪拌した。反応溶液に水を注ぎ酢酸ェチルで抽出した後、有 機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧 下にて溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒 ： n キサン Z酢酸ェチル =2Zl)にて精製し、無色油状の標記化合物（299mg ,収率 66%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 12.19 (IH, s), 7.69 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.23 (1H, d,
3
J = 8.2 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.32 (2H, s), 3.24 ( 3H, s), 1.99 (2H, d, J = 7.0 Hz), 1.63 (9H, s), 1.06-0.95 (IH, m), 0.51-0.41 (2H, m ), 0.00 - -0.05 (2H, m).
MS (FAB) (m/z): 480 ([M+H]").
[0261] (参考例 9) (4， { [1 （tert ブトキシカルボ-ル） 6 フルオロー 1H—インドー ルー 2 ィル]メトキシ } 1 , 1， ビフエ-ル 4 ィル）酢酸
(9- 1)
(4 ブロモフ ニル）酢酸（101g, 468mmol)のメタノール溶液（1000ml)に氷冷 下、濃硫酸（30ml)を加え室温にて 2時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣に酢酸ェ チルを加えた後、水、飽和炭酸水素ナトリウム水、および、飽和食塩水で順次洗浄し 、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: n キサン Z酢酸ェチル =5Zl)にて精 製し、メチル （4 ブロモフエ-ル）アセテート（107g,収率 100%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.43 (2Η, d, J = 8.6 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.6 Hz), 3
3
.69 (3H, s), 3.57 (2H, s).
[0262] (9- 2)
参考例（9— 1)で得られたメチル （4 ブロモフエ-ル）アセテート（116g, 506m mol)、および、 4—メトキシフエ-ルほう酸（77. Og, 507mmol)のトルエン一ェタノ ール（6 : 1, 1167ml)の混合溶液に、 1M—炭酸ナトリウム水溶液（558ml)、および 、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（0) (2. 34g, 2. 03mmol)をカ卩えた後 、攪拌下、 8時間加熱還流した。反応液を室温に戻した後、水に注ぎ酢酸ェチルで 3 回抽出した。有機層を水（2回）、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、淡黄色粉末のメチル （4'—メトキシ— 1, 1，ービフエ-ルー 4 ィル）アセテート（125g,収率 96%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.52 (4Η, d, J = 8.4 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6 .97 (2H, d, J = 8.4 Hz), 3.85 (3H, s), 3.71 (3H, s), 3.66 (2H, s).
[0263] (9- 3)
参考例（9 2)で得られたメチル （4，ーメトキシ—1, 1，ービフエ-ルー 4 ィル） アセテート（2. 71g, 488mmol)〖こ酢酸（20ml)、および、臭化水素酸（47%) (20m 1)を加えた後、 8時間加熱還流した。反応液を室温に戻した後、氷水に注ぎ、 10分 間攪拌した。生成した沈殿を濾取し、水で洗浄した後、減圧下にて乾燥し、淡黄色粉 末の（4，ーヒドロキシ 1, 1，ービフエ-ルー 4 ィル）酢酸（1. 98g,収率 82%)を 得た。
JH-NMR (400MHz, DMSO— d ): δ 9.60 (1H, br s), 8.24 (1H, s), 7.49 (2H, d, J = 8.
6
6 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.83 (2H, d, J = 8.6 Hz). ( 2H peak was not detected by overlapping with solvent peak.)
MS (EI) (m/z): 228 ([M] .
[0264] (9-4)
参考例（9 3)で得られた（4，ーヒドロキシ—1, 1，ービフヱ-ルー 4 ィル）酢酸（4 0. Og, 175mmol)にメタノール（240ml)、および、濃硫酸（2. 4ml)を加え、 48時 間加熱還流した。反応液を室温に戻し、不溶物を濾別した後、濾液を減圧下にて濃 縮し淡茶色の固体を得た。得られた固体を n キサン 酢酸ェチルにて再結晶し 、淡黄色結晶のメチル （4，ーヒドロキシ 1, 1，ービフエ-ルー 4 ィル）アセテート（ 32. 3g、収率 76%)を得た o
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.45 (2Η, d, J = 8.2 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7
3
.29 (2H, d, J = 8.2 Hz), 6.83 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.25 (1H, s), 3.71 (3H, s), 3.66 (2 H, s).
[0265] (9- 5)
水素化ナトリウム（55%油性， 5. 96g, 38. 7mmol)のテトラヒドロフラン（28ml)懸 濁液に、氷冷下にて 4 フルオロー 1ーメチルー 2 -トロベンゼン（10. 6g, 68. 3 mmol)のテトラヒドロフラン（28ml)溶液を加え、室温にて 30分間撹拌した後、シユウ 酸ジェチル（74. Oml, 546mmol)をカ卩え、 40°Cにて 24時間撹拌した。氷冷下にて 反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒、および、シユウ酸ジェチルを留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェ チル =8Zl 6Z1)にて精製し、黄色油状のェチル 3— (4—フルォロ 2 ニトロ フエ-ル） 2 ォキソプロパノエート（5. 51g,収率 32%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.92 (1Η, dd, J = 8.3, 2.4 Hz), 7.39-7.31 (2H, m), 4
3
.52 (2H, s), 4.35 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.41 (3H, t, J = 7.3 Hz).
[0266] (9-6)
参考例（9 5)で得られたェチル 3—（4 フルオロー 2 -トロフエ-ル） 2—ォ キソプロパノエート（5. 51g, 21. 6mmol)をエタノール 酢酸の混合溶媒（1 : 1, 84 ml)に溶解し、鉄粉末（10. 9g, 144mmol)を加え、 3. 5時間加熱還流した。反応液 を室温に戻し、テトラヒドロフランで希釈した。セライトを用いて不溶物を濾別し、減圧 下にて、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶 媒:塩化メチレン/アセトン = 15/1)にて精製し、黄色結晶のェチル 6 フルォロ 1H—インドールー 2 カルボキシレート（3. 62g,収率 81%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 8.89 (1Η, br. s), 7.61 (1H, dd, J = 8.8, 5.5 Hz), 7.20
3
(1H, m), 7.09 (1H, dd, J = 9.4, 2.0 Hz), 6.94 (1H, ddd, J = 9.4, 8.8, 2.0 Hz), 4.41 ( 2H, q, J = 7.0 Hz), 1.42 (3H, t, J = 7.0 Hz).
[0267] (9- 7)
参考例（9 6)で得られたェチル 6 フルォロ 1H インドール 2 カルボキ シレー卜（1. 70g, 8. 19mmol)の塩ィ匕メチレン（82ml)溶液に、卜リエチノレアミン（4. 55ml, 32. 8mmol)、二炭酸ジ— tert—ブチル（3. 57g, 16. 4mmol)、および、 N , N—ジメチルァミノピリジン（lOOmg, 0. 819mmol)を室温にて加え、終夜撹拌し た。反応液に水、および、飽和食塩水を加え、塩化メチレンで抽出した後、有機層を 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得た残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル =9Zl)にて精製し、 黄色油状の 1 tert ブチル 2 ェチル 6 フルオロー 1H—インドールー 1, 2 ージカルボキシレート（1. 94g,収率 95%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.77 (1Η, dd, J = 10.2, 2.4 Hz), 7.51(1H, dd, J = 8.6 , 5.8 Hz), 7.05 (IH, s), 7.00 (IH, app td, J = 9.0, 2.4 Hz), 4.36 (2H, q, J = 7.0 Hz), 1.63 (9H, s), 1.30 (3H, t, J = 7.0 Hz).
[0268] (9-8)
参考例（9 7)で得られた 1 tert ブチル 2 ェチル 6 フルオロー 1H イン ドール— 1, 2 ジカルボキシレート（19. Og, 57. 9mmol)のトルエン（290ml)溶液 に、 78°Cにて水素化ジイソブチルアルミニウム 1. OM—トルエン溶液（174ml, 174mmol)をカ卩え、撹拌下にて— 78°Cから— 20°Cまで 2. 5時間かけて昇温した。 反応液に硫酸ナトリウム 10水和物（143g)を加え、室温にて 10分間撹拌した後、トル ェン（300ml)、無水硫酸マグネシウム（50g)、および、セライト（30g)をカ卩え、更に 1 0分間撹拌した。セライトを用いて不溶物を濾別し、濾液を減圧下にて濃縮した。得ら れた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒: n キサン Z酢酸ェチル = 3 /2)にて精製し、淡黄色油状の tert—ブチル 6 フルォロ 2— (ヒドロキシメチル )一 1H—インドールー 1 カルボキシレート（9. 20g,収率 60%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.70 (IH, dd, J = 10.6, 2.4 Hz), 7.42 (IH, dd, J = 8.
3
6, 5.9 Hz), 6.99 (IH, ddd, J = 9.4, 8.6, 2.4 Hz), 6.55 (IH, s), 4.79 (2H, d, J = 7.4 H z), 3.64 (IH, t, J = 7.4 Hz), 1.73 (9H, s).
[0269] (9- 9)
参考例（9 8)で得られた tert ブチル 6 フルオロー 2 （ヒドロキシメチル） 1 H—インドールー 1 カルボキシレート（4. 50g, 17. Ommol)、および、参考例（9 4)で得られたメチル （4，—ヒドロキシ— 1, 1，—ビフエ-ルー 4—ィル）アセテート（4 . l lg, 17. Ommol)のテトラヒドロフラン溶液（57ml)に、 N, N, Ν' , Ν，一テトラメチ ルァゾジカルボキサミド (東京化成工業社、製品番号 A1458) (4. 39g, 25. 5mmol )、および、トリー n—ブチルホスフィン（5. 92ml, 25. 5mmol)を順次加え、室温で 4 時間攪拌した。反応液をセライトにより濾過した後、得られた濾液を水に注ぎ、酢酸ェ チルで 3回抽出した。有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナト リウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲル分取薄層ク 口マトグラフィー (展開溶媒: n キサン Z酢酸ェチル =5Zl)にて精製し、白色粉 末の tert—ブチル 6 フルオロー 2— [ ({4' [(メトキシカルボ-ル）メチル ]— 1, 1' —ビフエ-ルー 4—ィル }ォキシ）メチル] 1H—インドール— 1 カルボキシレート（ 5. 50g,収率 66%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.89 (IH, dd, J = 10.7, 2.0 Hz), 7.54-7.51 (4H, m),
3
7.43 (IH, dd, J = 8.3, 5.4 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6. 99 (IH, ddd, J = 8.8, 8.3, 2.0 Hz), 6.71 (IH, s), 5.41 (2H, s), 3.71 (3H, s), 3.67 (2H , s), 1.66 (9H, s).
[0270] (9- 10)
参考例（9— 9)で得られた tert ブチル 6 フルォロ 2— [ ( {4' [ (メトキシカ ルポ-ル）メチル] 1, 1'—ビフエ-ルー 4—ィル }ォキシ）メチル ] 1H—インドー ルー 1—カルボキシレート（5. 50g, 11. 2mmol)のテトラヒドロフラン（112ml)溶液 に 1N 水酸ィ匕ナトリウム水溶液（33. 7ml, 33. 7mmol)をカ卩え、室温にて終夜攪 拌した。反応液を 1N—塩酸に注ぎ、酢酸ェチルで 3回抽出した後、有機層を水、お よび、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を 留去して得られた残渣を酢酸ェチルにて再結晶し、白色粉末の標記化合物 (4. 39g ,収率 82%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.90 (IH, dd, J = 11.0, 2.0 Hz), 7.53 (4H, d, J = 8.6
3
Hz), 7.43 (2H, dd, J = 8.6, 5.5 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.99 (IH, ddd, J = 9.0, 8.6, 2.0 Hz), 6.71 (IH, s), 5.41 (2H, s), 3.71 (2H, s), 1. 66 (9H, s).
[0271] (参考例 10) (4，一 { [1一（tert ブトキシカルボ-ル） 6 フルオロー 1H—インド ール 2 ィル]メトキシ } - 3 クロ口 1,1，一ビフエ-ル 4 ィル）酢酸
(10 - 1)
4 ブロモ—2 クロ口安息香酸（2.0g, 8. 5mmol)の N, N ジメチルホルムアミド ミド溶液（8ml)に炭酸カリウム（1. 38g, lOmmol)および沃化メチル（0. 623ml, 10 mmol)を氷冷下にて加え、室温にて 3時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸ェチ ルで抽出した後、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた油状の残渣のトルエン溶液 (30 ml)に水素化ジイソブチルアルミニウム 1. OMトルエン溶液（24ml, 24mmol)を — 78°Cにて滴下した後、 3時間かけて室温に昇温した。反応液に硫酸ナトリウム 10 水和物（12g)を加え 30分間室温で攪拌した後、セライトおよび無水硫酸マグネシゥ ムを加え室温で 30分間攪拌し、不溶物を濾別した。得られた濾液から減圧下にて溶 媒を留去し、固体の粗製の（4 -ブロモ 2 クロ口フエ-ル)メタノールを得た。
得られた粗製の（4 ブロモ 2 クロ口フエ-ル）メタノール（1. 84g, 8. 4mmol) のテトラヒドロフラン溶液（12ml)に、氷冷下にて、四臭化炭素（3. 2g, 9. 5mmol)、 および、トリフエ-ルホスフィン（2. 5g, 9. 5mmol)を加えた後、室温にて 1時間攪拌 した。反応液に n—へキサンを加え不溶物を濾別した。得られた濾液を水に注ぎ、酢 酸ェチルで抽出した後、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラム クロマトグラフィー（溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル = 15Z1— 12Z1)により、 粗製の化合物を得た。
得られた粗製の化合物のエタノール—水（3 : 1, 20ml)混合溶液に、シアン化カリ ゥム（640mg, 9. 8mmol)をカ卩ぇ 60°Cにて 1. 5時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 (溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル = 10Zl—4Zl)にて精製し、淡黄色固 体の（4 ブロモ—2—クロロフヱ-ル）ァセトニトリル（1. 4g,収率 71%)を得た。 JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.61 (1Η, d, J = 1.6 Hz), 7.47 (1H, br d, J = 8.0 Hz)
3
, 7.40 (1H, d, J = 8.0 Hz), 3.79 (2H, s).
(10- 2)
参考例（10—1)で得られた（4ーブロモー 2 クロ口フエ-ル）ァセトニトリル（1. 37 g, 5. 9mmol)、および、 4— (4, 4, 5, 5—テトラメチル一 1, 3, 2 ジォキサボロラ ンー 2 ィル）フエノール（1. 3g, 5. 9mmol)を出発原料に用い、参考例（23— 2)、 および、参考例（23— 3)と同様の方法により、淡黄色固体のァリル （3 クロロー 4' —ヒドロキシ— 1, 1，—ビフエ-ルー 4—ィル）アセテート（698mg, 2工程通算収率 3 9%)を得た。
本工程では、参考例（23— 2)に相当する反応を反応温度 85°Cにて行った。 Ή-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.56 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7
3
.39 (1H, app d, J = 8.0 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.98 -5.90 (1H, m), 5.32 (1H, app d, J = 16.4 Hz), 5.24 (1H, app d, J = 10.8 Hz), 4.88 (1 H, br s), 4.65 (2H, app d, J = 6.0 Hz), 3.83 (2H, s).
[0273] (10- 3)
参考例（9 9)、および、参考例（17— 4)と同様にして、参考例（9 8)で得られた tert ブチル 6 フルオロー 2 （ヒドロキシメチル） 1H—インドールー 1 カルボ キシレート（109mg, 0. 41mmol)、および、参考例（10— 2)で得られたァリル （3 —クロ口一 4，一ヒドロキシ一 1, 1，一ビフエ-ル一 4—ィル）アセテート（123mg, 0. 4 lmmol)から、無色固体の標記化合物（104mg, 2工程通算収率 50%)を得た。 JH-NMR (500MHz, CDC1 ): δ 7.89 (1Η, dd, J = 10.5, 2.0 Hz), 7.60 (1H, d, J = 2.0
3
,Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.45-7.42 (2H, m), 7.35 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.06 (2 H, d, J = 8.5 Hz), 6.99 (1H, app td, J = 8.5, 2.0 Hz), 6.71 (1H, s), 5.41 (2H, s), 3.8 6 (2H, s), 1.66 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 509 ([M]+).
[0274] (参考例 11) [5- (4— { [1一（tert ブトキシカルボ-ル）ー6 フルオロー 1H—ィ ンドール - 2—ィル]メトキシ}フエ-ル）— 2—チェ-ル]酢酸
(11 1)
4- (4, 4, 5, 5—テトラメチルー 1, 3, 2 ジォキサボロラン 2 ィル）フエノール (1. 40g, 6. 4mmol)、および、文献（Jackson, P. M. et al, J. Chem. Soc. Perkin T rans.l., 1990年，第 11卷， p. 2909-2918)に記載された方法に従い、メチル 2 チェ -ルアセテートより合成したメチル （5 ブロモー 2 チェ-ル）アセテート（2. 00g, 8. 5mmol)のトルエン—エタノール（5 : 1, 30ml)の混合溶液に、 2N—炭酸ナトリウ ム水溶液（10ml)、トリ— o トリルホスフィン（120mg, 0. 13mmol)および、トリス (ジ ベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0) (80mg, 0. 26mmol)を加えた後、攪拌下にて 、 3時間加熱還流した。反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで 3回抽出した。有機層を水 ( 2回)、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に て溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: n— — /—、ベ —HI ΰ / ー 9
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3 クロロー 4ーヒドロキシフヱ-ル酢酸（3. 7g、 20mmol)のメタノール溶液に硫酸 (lml)を 0°Cで滴下した。反応液を室温にして 4時間攪拌した。減圧下にて、溶媒を 留去した後、水に注ぎ酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム 水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて 溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:酢酸 ェチル）にて精製し、粗製のメチル（3—クロ口一 4—ヒドロキシフエ-ル)アセテートを 得た。得られた粗製のメチル （3—クロ口一 4—ヒドロキシフエ-ル)アセテートの塩ィ匕 メチレン溶液（30ml)にピリジン（8. Oml、 99mmol)、および、トリフルォロメタンスル ホン酸無水物（3. 4ml、 20mmol)を氷冷下にて滴下し、 1時間攪拌した。反応液を 1 N 水酸ィ匕ナトリウム水溶液に注ぎ塩化メチレンで抽出した。有機層を水、 1N—塩 酸、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて 溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: n—へ キサン Z酢酸ェチル =3Zl)にて精製し、無色固体のメチル （3—クロ口— 4— { [ ( トリフルォロメチル)スルホニル]ォキシ }フヱニル）アセテート（6. 3g,収率 95%)を得 た。
JH-NMR (500MHz, CDC1 ): δ 7.48 (1Η, d, J = 2.0 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7
3
.27 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 3.73 (3H, s), 3.64 (2H, s).
(12- 2)
参考例（12— 1)で得られたメチル （3 クロ口一 4 { [ (トリフルォロメチル)スルホ -ル]ォキシ }フエ-ル）アセテート（317mg, 1. Ommol)、および、 4—メトキシフエ- ルほう酸（152mg, 1. Ommol)のトルエン エタノール（5 : 1, 9ml)の混合溶液に、 2M—炭酸ナトリウム水溶液（1. 5ml)、トリス（ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0 ) (23mg、 0. O25mmol)、および、ビス（2 ジフエ-ルホスフイノフエ-ル）エーテル (DPEphos) (28mg, 0. O52mmol)をカ卩えた後、 100°Cにて 5時間攪拌した。反応液 を室温にした後、水に注ぎ酢酸ェチルで 3回抽出した。有機層を水（2回）、および、 飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去 して、固体のメチル （2 クロ口一 4，一メトキシ一 1, 1，一ビフエ-ルー 4—ィル）ァセ •(s 'Η6) 99·ΐ '(s Ή¾ WZ '(s Ήε) L-£ '(s 'ΗΖ) ZV '(s Ήΐ) ZL'9 '(ΖΗ S '0·6 = f 'P^ dds Ήΐ) 66·9 '(ΖΗ S'8 = f 'P 'ΗΖ) SO"Z '(^H
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(ε-SI) [6Ζ20]
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381-
S8lZT0/S00Zdf/X3d 0£0簡 900Z OAV [0281] (12- 5)
参考例（9 10)と同様にして、参考例（12—4)で得られた 2— [ ( { 2 ' クロロー 4 ' [ (メトキシカルボ-ル)メチル] 1, 1，ービフエ-ルー 4ーィル }ォキシ)メチル] 6 フルオロー 1H—インドール一 1—カルボキシレート（349mg, 0. 64mmol)から 、無色固体の標記化合物（189mg,収率 58%)を得た。
1H-NMR (400Hz, CDC1 ): δ 7.89 (IH, dd, J = 11.2, 2.4 Hz), 7.46-7.38 (4H, m), 7.
3
31 (IH, d, J = 8.0 Hz), 7.23 (IH, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.9 9 (IH, app td, J = 8.8, 2.4 Hz), 6.72 (IH, s), 5.42 (2H, s), 3.69 (2H, s), 1.66 (9H, s)
MS (FAB) (m/z): 509 ([M]+).
[0282] (参考例 13) (4，一 { [2- (tert ブトキシカルボ-ル）ー3 ヒドロキシー4 （トリフ ルォロメチル）ベンジル]ォキシ } 1, 1，ービフエ-ルー 4 ィル）酢酸
(13 - 1)
参考例（5—4)で得られた [2 （ジメトキシメチル）ー3 （メトキシメトキシ） -4- (ト リフルォロメチル）フエ-ル]メタノール（27. 6g, 89. lmmol)、および、参考例（9 4)で得られたメチル （4，ーヒドロキシ—1, 1，ービフエ-ルー 4 ィル）アセテート（1 9. 6g, 81. Ommol)のテトラヒドロフラン溶液（300ml)に、 1, 1，一（ァゾジカルボ- ル）ジピペリジン（24. 5g, 97. 2mmol)、および、トリー n—ブチルホスフィン（22. 9 ml, 97. 2mmol)を順次加え、室温で 2時間攪拌した。生成した白色沈殿物を濾別 した後、沈殿物を酢酸ェチルにて洗浄した。濾液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出（3 回）した後、有機層を 3N—水酸ィ匕ナトリウム水溶液、水、および、飽和食塩水で順次 洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒： n へキサン Z酢酸ェチル = 4Z 1 )にて精製 し、メチル （4， - { [2- (ジメトキシメチル） - 3- (メトキシメトキシ）—4— (トリフルォ ロメチル）ベンジル]ォキシ }— 1, 1，—ビフエ-ルー 4—ィル）アセテート（36. Og, 83 %)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.56-7.54 (2Η, br s), 7.47 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.46
3
(2H, d, J = 9.0 Hz), 7.29 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.01 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.75 (IH, s), 5.51 (2H, s), 5.03 (2H, s), 3.70 (3H, s), 3.66 (3H, s), 3.64 (2H, s), 3.48 (6H, s) [0283] (13 - 2)
参考例（13— 1)で得られたメチル （4 ' { [2 （ジメトキシメチル） 3 （メトキシ メトキシ） 4— (トリフルォロメチル）ベンジル]ォキシ }—1, 1，一ビフエ-ルー 4—ィ ル）アセテート（36. Og, 67. 4mmol)のアセトン（200ml)溶液に、 p トルエンスル ホン酸一水和物（15. 4g, 80. 9mmol)を加えた後、室温にて終夜攪拌した。反応 液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した後、有機層を水、および、飽和食塩水で順次 洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去することにより得られ た残渣を N, N—ジメチルホルムアミド（50ml)に溶解させた。炭酸カリウム（11. 2g, 80. 9mmol)、および、ァリルブロミド（7. 00ml, 80. 9mmol)を順次加え、反応液 を 50°Cにて 2時間攪拌した。反応溶液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した後、有機 層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下 にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒： n —へキサン Z酢酸ェチル = 9Zl— 1/1)にて精製し、メチル （4，— { [3— (ァリル ォキシ） 2 ホルミル 4 （トリフルォロメチル）ベンジル]ォキシ } 1, 1 'ービフエ 二ルー 4 ィル）アセテート（31. 2g,収率 96%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 10.52 (1Η, br s), 7.86 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.76 (1H,
3
d, J = 8.2 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.16-6.04 (1H, m), 5.52-5.44 (3H, m), 5.39-5.34 (1H, m), 4.58 (2H, m), 3.70 (3H, s), 3.66 (2H, s).
[0284] (13 - 3)
参考例（13— 2)で得られたメチル （4， { [3 （ァリルォキシ）ー2 ホルミルー4 （トリフルォロメチル）ベンジル]ォキシ ]—1, 1，ービフエ-ルー 4 ィル]アセテート (31. 2g, 64. 4mmol)の tert—ブチルアルコール（200ml)、 1, 4 ジォキサン（4 5ml)、および、 2—メチル—2 ブテン（60ml)の混合溶液に亜塩素酸ナトリウム（23 . 2g, 258mmol)、および、りん酸二水素ナトリウム一水和物（23. 2g, 169mmol) の水溶液（100ml)を滴下した後、室温にて 4時間攪拌した。反応液に 5%チォ硫酸 ナトリウム水溶液をカ卩えた後、 0. 5N—塩酸に注ぎ、酢酸ェチルで抽出（2回）した。 有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減 圧下にて溶媒を留去することにより残渣を得た。得られた残渣をトルエン（200ml)に 溶解させた後、 N, N—ジメチルホルムアミド ジ tert—ブチル ァセタール（61. 7ml , 258mmol)を加え、 6時間加熱還流した。反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出（ 3回）した後、有機層を水（2回）、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣の 1, 4 ジォキサン（150 ml)、および、水（5ml)の混合溶液にピロリジン（8. 07ml, 96. 6mmol)、および、 テトラキス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（743mg, 0. 64mmol)をカ卩えて室温で 3時間攪拌した。反応溶液に水を注ぎ、酢酸ェチルで抽出した後、有機層を水、及 び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲルカラムクロマ トグラフィー (溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル = 20Zl— 1/1)により精製し、 白色粉末の tert ブチル 2 ヒドロキシー6— [ ({4，一 [ (メトキシカルボ-ル)メチル ]—1, 1 'ービフエ-ルー 4ーィル }ォキシ)メチル ]ー3 （トリフルォロメチル）ベンゾ エート（18. 6g,収率 56%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 12.23 (1Η, s), 7.68 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.50 (2H, d,
3
J = 9.0 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.25 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.95 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.35 (2H, s), 3.70 (3H, s), 3.65 (2H, s), 1.63 (9H, s). (13 -4)
参考例（13— 3)で得られた tert ブチル 2 ヒドロキシー6— [ ({4' [ (メトキシ カルボ-ル）メチル] 1, 1， ビフエ-ルー 4—ィル }ォキシ）メチル ]—3— (トリフル ォロメチル）ベンゾエート（18. 6g, 36. Ommol)のテトラヒドロフラン（200ml)溶液に 3N 水酸ィ匕ナトリウム水溶液（28. 8ml, 86. 4mmol)を加え、室温にて 2時間攪拌 した。反応液を 1N—塩酸に注ぎ、酢酸ェチルで抽出（3回）した後、有機層を水、お よび、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を 留去して得られた沈殿を濾取することにより、白色粉末の標記化合物（12. 9g,収率 71%)を得た。
JH-NMR (400MHz, acetone— d ): δ 12.26 (1H, br), 7.82 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.61 (
6
2H, d, J = 8.6 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.41-7.33 (3H, m), 7.09 (2H, d, J = 8. •(s 'Η6) e
9·ΐ '(s Ή¾ 98·ε '(s Ή¾ 8S"S '(ΖΗ S'8 = f 'P Ή¾ 66·9 '(ω 'Ηΐ) 92"Z-82"Z '(ΖΗ 0·8
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Anal, calcd. for C H C1F O ： C, 60.40; H, 4.51; F, 10.62; CI, 6.60; found: C, 60.2
27 24 3 6
0; H, 4.39; F, 10.72; CI, 6.69.
[0288] (参考例 15) (4， 一 { [2- (tert ブトキシカルボ-ル）ー3 ヒドロキシー4 （トリフ ルォロメチル）ベンジル]ォキシ } 2 ェチルー 1, 1，ービフエ-ルー 4 ィル）酢酸 (15 - 1)
3 ブロモ 4—メトキシベンジルシア-ド（9. Og, 40mmol)、 [1,1， 一ビス（ジフエ -ルホスフイノ）フエ口セン]ジクロロパラジウム（II)—ジクロロメタン付カ卩物（400mg, 0 . 49mmol)、および、炭酸カリウム（24. 0g、 174mmol)に N, N-ジメチルホルムァ ミド（75ml)を室温でカ卩えた。更にトリェチルボラン（1Μ—η—へキサン溶液 50ml, 5 Ommol)を滴下し、反応液を 70°Cで 5時間攪拌した。反応液を室温に戻した後、水 に注ぎ酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル =8Zl— 5Z1)にて 精製し、油状の（3 ェチル—4—メトキシフエ-ル)ァセトニトリル（2. 6g,収率 38% )を得た。
JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 7.11 (IH, d, J = 8.4 Hz), 7.08 (IH, s), 6.81 (IH, d, J
3
= 8.4 Hz), 3.83 (3H, s), 3.67 (2H, s), 2.63 (2H, q, J = 7.6 Hz), 1.19 (3H, t, J = 7.6 Hz).
[0289] (15 - 2)
参考例（12— 3)、および、参考例（25— 5)と同様にして、参考例（15— 1)で得ら れた（3 ェチル—4—メトキシフエ-ル）ァセトニトリル（6. 10g, 34. 8mmol)から、 油状の 4— (シァノメチル）—2 ェチルフエ-ル トリフルォロメタンスルホネート（8. lg, 2工程通算収率 78%)を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl ): δ 7.32 (IH, d, J = 2.0 Hz), 7.28-7.23 (2H, m), 3.77 (2
3
H, s), 2.76 (2H, q, J = 7.5 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.5 Hz).
[0290] (15 - 3)
参考例（15— 2)で得られた 4 （シァノメチル） 2 ェチルフエ-ル トリフルォロ メタンスルホネート（9. 7g, 33mmol)、 4—メトキシフエ-ルほう酸（5. 3g, 35mmol) 、および、 [1, 1 '—ビス（ジフエ-ルホスフイノ）フエ口セン]ジクロロパラジウム（II)ージ クロロメタン付カ卩物（2. 7g, 3. 3mmol)、および、炭酸ナトリウム（10. Og, 94mmol) にトルエン（150ml)、エタノール（30ml)、および、蒸留水（30ml)を加えた後、 80°C で 4時間攪拌した。反応液を室温に冷却した後、不溶物を濾別した。得られた濾液を 水に注ぎ酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル = 7Z 1— 6Z 1 )に て精製し、油状の（2 ェチル—4，—メトキシ— 1, 1，—ビフエ-ル— 4—ィル）ァセト 二トリル（5. 5g,収率 66%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.25-7.17 (5Η, m), 6.95 (2Η, d, J = 8.8 Hz), 3.86 (3
3
H, s), 3.77 (2H, s), 2.61 (2H, q, J = 7.6 Hz), 1.10 (3H, t, J = 7.6 Hz).
[0291] (15 -4)
参考例（15— 3)で得られた ( 2 -ェチル 4，—メトキシ— 1, 1，—ビフエ-ル 4— ィル）ァセトニトリル（5. 5g, 22mmol)に、酢酸（55ml)、および、臭化水素酸（55ml )を加え、 100°Cにて 10時間攪拌した。反応液を室温に冷却した後、酢酸ェチルを 加え、水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧 下にて溶媒を留去して得られた残渣にメタノール（150ml)を加えた後、氷冷下で硫 酸 (3ml)を加えた。室温で 1時間攪拌後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残 渣に酢酸ェチルを加えた後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出 溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル = 5Zl 2Z1)にて精製し、無色固体のメチル ( 2 ェチル 4， 一ヒドロキシ一 1, 1， 一ビフエ-ル一 4—ィル）ァセテ一ト（5. Og,収 率 85%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.20-7.13 (5Η, m), 6.86 (2H, d, J = 8.0 Hz), 4.76 (1
3
H, br s), 3.73 (3H, s), 3.65 (2H, s), 2.58 (2H, q, J = 7.2 Hz), 1.09 (3H, t, J = 7.2 H z).
[0292] (15 - 5) 参考例（5—4)で得られた [2 （ジメトキシメチル）ー3 （メトキシメトキシ） -4- (ト リフルォロメチル）フエ-ル]メタノール（5. 09g, 16. 4mmol)の酢酸ェチル（50ml) 溶液にトリェチルァミン（2. 74ml, 19. 7mmol)を加えた。氷冷下にて塩化メタンス ルホニル（1. 33ml, 17. 2mmol)を滴下した後、反応液を同温度にて 30分間攪拌 した。反応液をセライトで濾過した。濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、およ び、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留 去して得られた残渣に、 n—へキサンを加えた。析出した結晶を濾取し、淡黄色の 2 （ジメトキシメチル）ー3—（メトキシメトキシ） -4- (トリフルォロメチル）ベンジル メ タンスルホネート（5. 37g,収率 84%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.64 (IH, d, J = 8.2 Hz), 7.49 (IH, d, J = 8.2 Hz), 5
3
.72 (IH, s), 5.65 (2H, s), 5.01 (2H, s), 3.65 (3H, s), 3.45 (6H, s), 3.06 (3H, s).
[0293] (15 -6)
参考例（16— 4)、および、参考例（21— 2)と同様にして、参考例（15— 4)で得ら れた、メチル （2 ェチルー 4，ーヒドロキシ—1, 1，ービフエ-ルー 4 ィル）ァセテ ート（4. 90g, 18. lmmol)、および、参考例（15— 5)で得られた 2 （ジメトキシメチ ル）一 3— (メトキシメトキシ） 4— (トリフルォロメチル）ベンジル メタンスルホネート（ 8. 35g, 21. 5mmol)から、無色固体のメチル （2 ェチルー 4，一 { [2 ホルミル —3 ヒドロキシ一 4— (トリフルォロメチル）ベンジル]ォキシ }—1, 1，一ビフエ-ルー 4—ィル)アセテート（6. 77g, 2工程通算収率 79%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 12.66 (IH, s), 10.40 (IH, s), 7.83 (IH, d, J = 8.0 Hz
3
), 7.26 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.21 (IH, s), 7.14 (2H, br s), 7.11 (IH, d, J = 8.0 Hz), 7 .00 (2H, d, J = 8.0 Hz), 3.73 (3H, s), 3.66 (2H, s), 2.58 (2H, q, J = 7.6 Hz), 1.10 (3 H, t, J = 7.6 Hz).
[0294] (15 - 7)
参考例（21— 3)、参考例（21— 4)、および、参考例（16— 5)と同様にして、参考 例（ 15— 6)で得られたメチル （ 2 -ェチル 4，— { [ 2 ホルミル 3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチル）ベンジル]ォキシ }—1, 1， ビフエ-ルー 4—ィル）ァセテ一 ト（6. 77g, 14. 3mmol)から、無色固体の tert—ブチル 2 ヒドロキシ— 6— [ ( { 2， ーェチルー 4，一 [ (メトキシカルボ-ル）メチル] 1, 1，ービフエ-ルー 4ーィル }ォキ シ）メチル] 3 （トリフルォロメチル）ベンゾエート（5. 87g, 3工程通算収率 76%) を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 12.22 (IH, s), 7.69 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.28 (1H, d,
3
J = 8.4 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.18 (IH, s), 7.12 (2H, br s), 6.92 (2H, d, J = 8.4 Hz), 5.36 (2H, s), 3.72 (3H, s), 3.64 (2H, s), 2.58 (2H, q, J = 7.6 Hz), 1.64 (9H , s), 1.09 (3H, t, J = 7.6 Hz).
ESI(ES-)(m/z): 543 ([M- H]").
[0295] (15 -8)
参考例（9 10)と同様にして、参考例（15— 7)で得られた tert ブチル 2 ヒド 口キシ— 6— [ ( { 2， ェチル 4， [ (メトキシカルボ-ル)メチル] 1 , 1， ビフエ -ルー 4ーィル }ォキシ）メチル ]ー3 （トリフルォロメチル）ベンゾエート（5. Og, 9. 2 mmol)から、無色固体の標記化合物 (4. 79g,収率 97%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 12.27 (IH, s), 7.72 (IH, d, J = 8.0 Hz), 7.30 (IH, d,
3
J = 8.0 Hz), 7.26-7.22 (3H, m), 7.16 (2H, br s), 6.95 (2H, d, J = 8.0 Hz), 5.38 (2H, s), 3.70 (2H, s), 2.60 (2H, q, J = 7.6 Hz), 1.65 (9H, s), 1.10 (3H, t, J = 7.6 Hz).
ESI(ES-)(m/z): 529 ([M- H]").
Anal, calcd. for C H F O ： C, 65.65; H, 5.51; F, 10.74; found: C, 65.63; H, 5.53;
29 29 3 6
F, 10.78.
[0296] (参考例 16)
(4，— { [2— (tert ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } 2 メチルー 1, 1，ービフエ-ルー 3 ィル）酢酸
(16 - 1)
文献 (Askam,V. et al, J. Chem. Soc. C; 1969年, p. 1935-1936.)に記載された方 法に従い合成した（3 アミノー 2 メチルフ -ル）酢酸（1. 20g, 17. 2mmol)の 1 0%硫酸溶液（72ml)に、亜硝酸ナトリウム（1. 92g, 11. 6mmol)水溶液（2ml)を 氷冷下滴下した。室温にて 1時間撹拌した後、反応液をヨウ化カリウム（3. 66g, 22. Ommol)水溶液（11ml)に滴下した。反応液を 90°Cに加温し、 2.5時間撹拌した。反 応液を酢酸ェチルで抽出し、有機層を 10%亜硫酸ナトリウム水溶液、および、飽和 食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得 られた反応混合物から、参考例（9— 1)と同様にして、メチル （3—ョードー 2—メチ ルフヱ-ル）アセテート（2. 23g,収率 66%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.02 (1Η, t, J = 7.8 Hz), 6.80 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.
3
70 (1H, d, J = 7.8 Hz), 3.70 (2H, s), 3.65 (3H, s), 2.19 (3H, s).
[0297] (16 - 2)
参考例（16— 1)で得られたメチル （3—ョードー 2—メチルフエ-ル）アセテート (9 50mg, 3. 27mmol)、および、 4—メトキシフエ-ルほう酸（498mg, 3. 27mmol)の N, N—ジメチルホルムアミド（8ml)溶液に、酢酸パラジウム（Π) (37mg, 0. 16mmo 1)、トリ— o—トリルホスフィン（lOOmg, 0. 327mmol)、および、 2N—炭酸ナトリウム 水溶液（2. 5ml)を加えた後、 80°Cにて 5時間攪拌した。反応液を酢酸ェチル、水で 希釈した後、不溶物をセライトにより濾別した。得られた濾液を酢酸ェチルで抽出し た後、有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出 溶媒: n キサン Z酢酸ェチル =9Zl)にて精製し、黄色粉末のメチル （4'ーメト キシー2—メチルー 1, 1，ービフエ-ルー 3—ィル）アセテート（59mg,収率 7%)を得 た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.23-7.12 (5Η, m), 6.92 (2Η, d, J = 8.6 Hz), 3.84 (3
3
H, s), 3.71 (2H, s), 3.70 (3H, s), 2.18 (3H, s).
[0298] (16 - 3)
参考例（12— 3)と同様にして、参考例（16— 2)で得られたメチル （4'ーメトキシー 2—メチル— 1, 1，—ビフエ-ル— 3—ィル）アセテート（59mg, 0. 22mmol)から、メ チル （4，ーヒドロキシー2—メチルー 1, 1，ービフエ-ルー 3—ィル）アセテート（28 mg,収率 50%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.45-7.39 (1Η, m), 7.18-7.12 (4H, m), 6.84 (2H, d,
3
J = 8.6 Hz), 4.90 (1H, s), 3.71 (5H, s), 2.18 (3H, s).
[0299] (16 -4) •(s 'Η6) 39"ΐ '(s Ήε) 6VZ '(s 'HS) ZVZ '(s Ή¾ 8S"S
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(9-91) [τοεο]
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1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.39 (2Η, d, J = 8.6 Hz), 7.29-7.15 (3H, m), 6.84 (2
3
H, d, J = 8.6 Hz), 5.88-5.76 (IH, m), 5.28 (IH, br s), 5.21-5.11 (2H, m), 4.58—4.55 (2H, m), 1.73-1.69 (2H, m), 1.26-1.22 (2H, m).
[0304] (17- 3)
参考例（17— 2)で得られたァリル 1一（3 フルオロー 4，ーヒドロキシー 1 , 1，ービ フエ-ルー 4—ィル）シクロプロパンカルボキシレート（303mg, 0. 97mmol)、および 、参考例（5—4)で得られた [2 （ジメトキシメチル）ー3 （メトキシメトキシ） -4- (ト リフルォロメチル）フエ-ル]メタノール（421mg, 1. 36mmol)を出発原料に用い、 参考例（13— 1)、参考例（13— 2)、参考例（21— 3)、および、参考例（21— 4)と同 様の方法により、 tert—ブチル 2- (ァリルォキシ）— 6— { [ (4，— { 1— [ (ァリルォキ シ）カルボ-ル]シクロプロピル } 3，—フルオロー 1, 1， ビフエ-ルー 4—ィル）ォ キシ]メチル }ー3—（トリフルォロメチル）ベンゾエート（219mg, 5工程通算収率 36 %)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.62 (IH, d, J = 8.2 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7
3
.37 (IH, d, J = 8.2 Hz), 7.30-7.18 (3H, m), 6.98 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.10-6.00 (IH , m), 5.86-5.76 (IH, m), 5.45—5.38 (IH, m), 5.29—5.24 (IH, m), 5.19—5.10 (4H, m), 4.58-4.54 (4H, m), 1.72-1.68 (2H, m), 1.57 (9H, s), 1.26-1.21 (2H, m).
[0305] (17-4)
参考例（17— 3)で得られた tert ブチル 2一（ァリルォキシ）一 6— { [ (4， 一 { 1一 [ (ァリルォキシ）カルボ-ル]シクロプロピル } 3，一フルォロ一 1, 1， 一ビフエ-ル一 4 ィル）ォキシ]メチル }ー3—(トリフルォロメチル）ベンゾエート（219mg, 0. 35m mol)のテトラヒドロフラン（2ml)溶液にモルホリン（65 1, 0. 73mmol)、および、テ トラキス（トリフエ-ルホスフィン)パラジウム（0) (12mg, 10. 5 mol)を順次加え、室 温にて 2時間攪拌した。反応溶液に水を注ぎ、酢酸ェチルで抽出した後、有機層を 1 N—塩酸、水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出 溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル = 1Z2)にて精製した後、 n—へキサン 酢酸ェチ ル混合溶媒より結晶化し、白色無定形固体 (アモルファス)の標記化合物（121mg, 収率 63%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 12.22 (1Η, s), 7.69 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.49 (2H, d,
3
J = 8.6 Hz), 7.32-7.18 (4H, m), 6.96 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.36 (2H, s), 1.77-1.72 ( 2H, m), 1.64 (9H, s), 1.31-1.26 (2H, m).
MS (ESI) (m/z): 545 ([M— H]+).
[0306] (参考例 18) (4， 一 { [2- (tert ブトキシカルボ-ル）ー3 ヒドロキシー4 イソプロ ピルベンジル]ォキシ } 1, 1，ービフエ-ルー 4 ィル）酢酸
(18 - 1)
文献（James, R. et al.， J. Med. Chem., 1980年,第 23卷， p. 1350-1357.)に記載さ れた方法に従!、合成した 3 イソプロピル 2 （メトキシメトキシ)ベンズアルデヒド（ 4. 06g, 19. 5mmol)のメタノーノレ溶液（65ml)【こ、オノレトギ酸トリメチノレ（2. 35ml, 21. 4mmol)、および、塩化アンモ-ゥム（52mg, 0. 98mmol)をカ卩え、加熱還流下 1時間攪拌した。減圧下にて溶媒を留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を 加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー (溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル = 12Z0— 12Z1)にて精製し、無色油 状の 1— (ジメトキシメチル）—3—イソプロピル— 2— (メトキシメトキシ）ベンゼン（4. 4 9g,収率 91%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.39 (1Η, dd, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 7.8
3
, 1.5 Hz), 7.15 (1H, t, J = 7.8 Hz), 5.64 (1H, s), 4.99 (2H, s), 3.63 (3H, s), 3.40 (1 H, sp, J = 6.8 Hz), 3.37 (6H, s), 1.23 (6H, d, J = 6.8 Hz).
[0307] (18 - 2)
参考例（5— 3)、参考例（5— 4)、参考例（ 13— 1)、参考例（ 13— 2)、および、参 考例（13— 3)と同様にして、参考例（18— 1)で得られた 1 （ジメトキシメチル） 3 —イソプロピル— 2— (メトキシメトキシ）ベンゼン（4. 49g, 17. 7mmol)から、黄色油 状の tert—ブチル 2 ヒドロキシ一 3—イソプロピル一 6— [ ({4， 一 [ (メトキシカルボ -ル）メチル ]ー1, 1，ービフエ-ルー 4ーィル }ォキシ）メチル]ベンゾエート（432mg , 5工程通算収率 5%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl ): δ 11.78 (IH, s), 7.52 (4H, d, J = 8.2 Hz), 7.34 (IH, d,
3
J = 8.2 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.08 (IH, d, J = 8.2 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.2 Hz), 5.31 (2H, s), 3.71 (2H, s), 3.55 (3H, s), 3.38 (IH, sp, J = 7.0 Hz), 1.58 (9H, s ), 1.24 (6H, d, J = 7.0 Hz).
[0308] (18 - 3)
参考例（13— 4)と同様にして、参考例（18— 2)で得られた tert ブチル 2 ヒド 口キシ一 3 イソプロピル 6— [ ( {4，一 [ (メトキシカルボ-ル)メチル] 1 , 1，一ビフ ェ-ル 4—ィル }ォキシ）メチル]ベンゾエート（432mg, 0. 880mmol)力ら、白色 粉末の標記化合物（176mg,収率 42%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 11.80 (IH, s), 7.54 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.52 (2H, d,
3
J = 8.2 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.34 (IH, d, J = 8.2 Hz), 7.08 (IH, d, J = 8.2 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.2 Hz), 5.31 (2H, s), 3.71 (2H, s), 3.38 (IH, sp, J = 6.7 Hz), 1.58 (9H, s), 1.24 (6H, d, J = 6.7 Hz).
MS (FAB) (m/z): 476 ([M]+).
[0309] (参考例 19) (4，一 { [2- (tert ブトキシカルボ-ル）ー4 フルオロー 3 ヒドロキ シベンジル]ォキシ }一 1 , 1，一ビフエ-ル一 4一ィル）酢酸
(19 1)
2 フルォロ 5—メチルフエノール（4. 19g, 33. 3mmol)のァセトニトリル溶液（1 OOml)に、ノラホノレムァノレデヒド（3. 86g, 133mmol)、塩ィ匕マグネシウム（6. 32g, 66. 5mmol)、および、トリェチルァミン（11. 6ml, 83. 3mmol)を加えて、 90。Cに て 10日間激しく攪拌した。反応液を 1N—塩酸に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機 層を 1N—塩酸、水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥 した後、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶 出溶媒:へキサン Z酢酸ェチル =4Zl)に付し、粗製の 3—フルオロー 2 ヒドロキシ 6 メチルベンズアルデヒドを得た。得られた粗製物から、参考例（21— 3)、およ び、参考例（21— 4)と同様にして、 tert ブチル 2 [ (tert ブトキシカルボ-ル） ォキシ ] 3 フルオロー 6 メチル安息香酸（624mg, 3工程通算収率 6%)を得た Ή-NMR (500MHz, CDCl ): δ 7.11—6.96 (2H, m), 2.33 (3H, s), 1.58 (9H, s) , 1.54
3
(9H, s).
[0310] (19 - 2)
参考例（21— 5)、参考例（ 16— 4)、参考例（ 16— 5)、および、参考例（ 13— 4)と 同様にして、参考例（19 1)で得られた tert ブチル 2— [ (tert ブトキシカルボ -ル）ォキシ ] 3 フルオロー 6 メチル安息香酸（624mg, 1. 91mmol)から、無 色粉末の標記化合物（93mg, 4工程通算収率 34%)を得た。
上記参考例（16— 4)に相当する工程では、フ ノール誘導体として参考例（9 4) で得られたメチル （4，—ヒドロキシ— 1, 1，—ビフエ-ルー 4—ィル）アセテートを用 いた。
JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 7.59-7.46 (4Η, m), 7.33 (2Η, d, J = 7.8 Hz), 7.24-7.
3
19 (IH, app t J = 9.2 Hz), 7.08 (IH, dd, J = 8.4, 4.5 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.2 Hz), 5.28 (2H, s), 3.68 (2H, s), 1.60 (9H, s).
MS (ESI) (m/z): 451 ([M- H]+).
[0311] (参考例 20) (4， 一 { [2—（tert ブトキシカルボ-ル）ー4一クロロー 3 ヒドロキシべ ンジル]ォキシ } 1 , 1， ビフエ-ル 4 ィル）酢酸
(20 - 1)
2 クロ口一 5—メチルフエノール（5. 80g, 40. 8mmol)のァセトニトリル溶液（100 ml)に、ノラホノレムァノレデヒド（4. 73g, 163mmol)、塩ィ匕マグネシウム（7. 76g, 81 . 7mmol)、および、トリエチノレアミン（14. 2ml, 102mmol)を加えて、 90。Cにて 10 時間激しく攪拌した。反応液を 1N—塩酸に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を 1N—塩酸、水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した 後、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶 媒：へキサン Z酢酸ェチル =3Zl)に付し、粗製の 3 クロロー 2 ヒドロキシ 6—メ チルベンズアルデヒドを得た。得られた粗製物より、参考例（21— 3)、および、参考 例（21— 4)と同様にして、 tert ブチル 2 [ (tert ブトキシカルボ-ル）ォキシ] —3 クロ口 6—メチル安息香酸（1. 82g, 3工程通算収率 13%)を得た。 Ή-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.34-7.31 (1H, m), 7.04-7.01 (1H, m), 2.35 (3H, s),
3
1.59 (9H, s), 1.56 (9H, s).
[0312] (20- 2)
参考例（21— 5)、参考例（ 16— 4)、参考例（ 16— 5)、および、参考例（ 13— 4)と 同様にして、参考例（20— 1)で得られた tert ブチル 2— [ (tert ブトキシカルボ -ル）ォキシ ] 3 クロロー 6 メチル安息香酸（1. 82g, 5. 32mmol)力ら、白色 粉末の標記化合物（30mg, 4工程通算収率 1%)を得た。
上記参考例（16— 4)に相当する工程では、フ ノール誘導体として参考例（9 4) で得られたメチル （4，—ヒドロキシ— 1, 1，—ビフエ-ルー 4—ィル）アセテートを用 いた。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.52-7.46 (5Η, m), 7.33 (2Η, d, J = 8.6 Hz), 7.10 (1
3
H, d, J = 8.6 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.30 (2H, s), 3.68 (2H, s), 1.61 (9H, s). MS (ESI) (m/z): 467 ([M— H]+).
[0313] (参考例 21)
[5- (4- { [2- (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチ ル）ベンジル]ォキシ }フヱ-ル） 2—チェ-ル]酢酸
(21 - 1)
参考例（5— 2)で得られた 1 （ジメトキシメチル）ー2 （メトキシメトキシ）ー3 （トリ フルォロメチル）ベンゼン（12. Og, 42. 9mmol)、および、 N, N, Ν' , Ν，—テトラメ チルエチレンジァミン（9. 70ml, 64. 4mmol)のテトラヒドロフラン（100ml)溶液に、 —40°Cにおいて n—ブチルリチウム 1. 59Mテトラヒドロフラン溶液（40. Oml, 64. 4mmol)を 5分間かけて滴下した。反応液を 0°Cにおいて 15分間攪拌した。反応液 を 40°Cに冷却した後、ヨウ化メチル（5. 3ml, 85. 85mmol)を加え、室温にて更 に 30分間攪拌した。反応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を注ぎ、酢酸ェチルで 抽出した。有機層を水（2回）、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマト グラフィー (溶出溶媒: n キサン Z酢酸ェチル =5Zl)により精製し、油状の 2— (ジメトキシメチル）ー3 （メトキシメトキシ） 1ーメチルー 4 （トリフルォロメチル）ベ ンゼン（7. 19g,収率 57%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.44 (1Η, d, J = 8.2 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5
3
.70 (1H, s), 4.99 (2H, s), 3.64 (3H, s), 3.43 (6H, s), 2.55 (3H, s).
[0314] (21 - 2)
参考例（21— 1)で得られた 2— (ジメトキシメチル）—3— (メトキシメトキシ）— 1—メ チル— 4— (トリフルォロメチル）ベンゼン（7. 19g, 24. 4mmol)のアセトン（100ml) 溶液に、 P—トルエンスルホン酸一水和物（5. 10g, 26. 9mmol)を加えた後、 50°C にて 1時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出（2回）した後、有機層を 水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて 溶媒を留去することにより残渣を得た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー (溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル =5Zl)にて精製し、 2 ヒドロキシ— 6 ーメチルー 3 （トリフルォロメチル）ベンズアルデヒド（4. 65g,収率 93%)を得た。 JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 12.58 (1Η, s), 10.32 (1H, s), 7.65 (1H, d, J = 7.8 Hz
3
), 6.79 (1H, d, J = 7.8 Hz), 2.67 (3H, s).
[0315] (21 - 3)
参考例（21— 2)で得られた 2 ヒドロキシ 6—メチルー 3 （トリフルォロメチル）ベ ンズアルデヒド（4. 65g, 22. 8mmol)の tert—ブチルアルコール（90ml)、 1, 4— ジォキサン（30ml)、および、 2—メチル 2 ブテン（30ml)の混合溶液に亜塩素酸 ナトリウム（6. Og, 66. 3mmol)、および、りん酸二水素ナトリウム一水和物（6. Og, 4 3. 5mmol)の水溶液 (40ml)を滴下した後、室温にて 1時間攪拌した。反応液を氷 冷し、 5%チォ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、 0. 5N—塩酸に注ぎ、酢酸ェチル で抽出（2回）した。有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、酢酸ェチル、および、 n—へキサンを用い結晶化し、無色の 2 ヒドロキシ— 6—メチル—3— (トリフルォロメ チル)安息香酸 (4. 21g,収率 84%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 11.73 (1Η, s), 7.63 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.84 (1H, d,
3
J = 7.8 Hz), 2.67 (3H, s).
[0316] (21 -4) 参考例（21— 3)で得られた 2 ヒドロキシ - 6—メチノレー 3 - (トリフルォロメチル)安 息香酸（4. 21g, 19. lmmol)の tert—ブチルアルコール—テトラヒドロフラン（2 : 1, 60ml)混合溶液に、 N, N—ジメチルァミノピリジン（0. 7g, 5. 7mmol)、および、二 炭酸ジ— tert—ブチル [(tBuOCO) 0] (16. 7g, 76. 5mmol)をカ卩え、 60°Cにて 3時
2
間攪拌した。反応液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル = 9Zl)により精製し、 tert ブチル 2—[ (t ert ブトキシカルボ-ル）ォキシ ]ー6—メチルー 3—（トリフルォロメチル）ベンゾェ ート（6. 27g,収率 87%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 7.53 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.17 (IH, d, J = 7.8 Hz), 2
3
.43 (3H, s), 1.59 (9H, s), 1.53 (9H, s).
[0317] (21 - 5)
参考例（ 21— 4)で得られた tert ブチル 2 [ (tert ブトキシカルボ-ル）ォキ シ]— 6—メチル 3— (トリフルォロメチル）ベンゾエート（18. 6g, 49. 6mmol)の四 塩化炭素（400ml)溶液に、 N—ブロモスクシンイミド（9. 70g, 54. 5mmol)、および 、過酸ィ匕ベンゾィル (0. 7g)を加え、 5時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、減 圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣に n—へキサンを加え濾過した後、濾液を減 圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：ト ルェン）により精製し、 tert ブチル 6— (ブロモメチル） - 2- [ (tert—ブトキシカル ボ -ル）ォキシ ] 3 （トリフルォロメチル）ベンゾエート（11. 66g,収率 52%)を得 た。
1H-NMR (400MHz, CDCl ): δ 7.64 (IH, d, J = 8.2 Hz), 7.40 (IH, d, J = 8.2 Hz), 4
3
.60 (2H, s), 1.63 (9H, s), 1.52 (9H, s).
[0318] (21 -6)
4- (4, 4, 5, 5—テトラメチルー 1, 3, 2 ジォキサボロラン 2 ィル）フエノール (0. 8g, 3. 65mmol)および、文献（Jackson, P. M. et al" J. Chem. Soc. Perkin Tra ns.l., 1990年，第 11卷， p. 2909-2918)に記載された方法に従って合成したェチル (5 ブロモ 2 チェ-ル）アセテート（1. 00g, 4. Olmmol)のトルエン一エタノー ル（5 : 1, 24ml)混合溶液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0) (110m g, 0. 12mmol)、トリ o トリルホスフィン（61mg, 0. 2mmol)、および、 2N—炭 酸ナトリウム水溶液 (4ml)を加えた後、 80°Cにて 3時間攪拌した。反応液に水を注ぎ 、酢酸ェチルで抽出後、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー (溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル = 3Zl)にて精製し、ェチル
[5— (4 ヒドロキシフエ-ル）ー2 チェ-ル]アセテート（0. 73g,収率 77%)を得 た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.41 (2Η, d, J = 8.6 Hz), 7.00 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6
3
.85 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.80 (2H, d, J = 8.6 Hz), 4.89 (1H, s), 4.19 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.80 (2H, s), 1.29 (3H, t, J = 7.0 Hz).
[0319] (21 - 7)
参考例（16— 4)、参考例（16— 5)、および、参考例（9 10)と同様にして、参考 例（21— 5)で得られた tert ブチル 6 （ブロモメチル）ー2 [ (tert ブトキシカ ルポ-ル）ォキシ ] 3 （トリフルォロメチル）ベンゾエート（366mg, 0. 8mmol)、お よび、参考例（21— 6)で得られたェチル [5—（4ーヒドロキシフエ-ル） 2 チェ -ル]アセテート（21 lmg, 0. 8mmol)から無色粉末の標記化合物（56mg, 3工程 通算収率 14%)を得た。
上記参考例（16— 4)に相当する工程では、塩基として炭酸セシウムの代わりに炭酸 カリウムを用いた。
1H-NMR (400MHz, DMSO— d ): δ 12.58 (1Η, s), 11.44 (1H, s), 7.82 (1H, d, J = 7.8
6
Hz), 7.56 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.29 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.23 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7. 02 (2H, d, J = 7.8 Hz), 6.91 (1H, d, J = 3.5 Hz), 5.35 (2H, s), 3.81 (2H, s), 1.56 (9 H, s).
MS (ESI) (m/z): 507 ([M- H]+).
[0320] (参考例 22) (4，一 { [2- (tert ブトキシカルボ-ル）ー3 ヒドロキシー4 （トリフ ルォロメチル）ベンジル]ォキシ } 2 -トロー 1, 1，ービフエ-ルー 4 ィル）酢酸 (22- 1)
参考例（9 2)、参考例（21— 5)、参考例（23— 1)、および、参考例（15— 4)と同 様【こして、 4ーメ卜キシフエ二ノレまう酸（17. Og, 112mmol)、および、 4ーブ口モー 2 -トロトルエン（22. lg, 102mmol)から、メチル （4'—ヒドロキシ一 2 -トロ一 1 , 1'ービフエ-ルー 4 ィル）アセテート（3. 53g, 4工程通算収率 12%)を得た。 1H-NMR (500MHz, CDC1 ): δ 7.73-7.69 (IH, m), 7.52-7.47 (IH, m), 7.41-7.36 (1
3
H, m), 7.18-7.10 (2H, m), 6.94—6.86 (2H, m), 3.80—3.67 (5H, m).
[0321] (22- 2)
参考例（16— 4)、参考例（16— 5)、および、参考例（9 10)と同様にして、参考 例（22— 1)で得られたメチル （4'—ヒドロキシ一 2 二トロ一 1, 1'—ビフエ-ルー 4 ィル）アセテート（1. 71g, 3. 76mmol)、および、参考例（21— 5)で得られた tert —ブチル 6- (ブロモメチル） - 2- [ (tert—ブトキシカルボ-ル）ォキシ ]—3— (トリ フルォロメチル）ベンゾエート（1. 08g, 3. 76mmol)から、黄色油状の標記化合物（ 138mg, 3工程通算収率収率 7%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.75 (IH, d, J = 1.2 Hz), 7.69 (IH, d, J = 8.0 Hz), 7
3
.50 (IH, dd, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.38 (IH, d, J = 8.0 Hz), 7.26-7.19 (3H, m), 6.94 (2H , d, J = 8.0 Hz), 5.35 (2H, s), 3.76 (2H, s), 1.63 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 547 ([M]+).
[0322] (参考例 23) (4'— { [2- (tert ブトキシカルボ-ル）ー3 ヒドロキシー4 （トリフル ォロメチル）ベンジル]ォキシ } 3 フルオロー 1, 1，ービフエ-ルー 4 ィル）酢酸 (23 - 1)
4 ブロモ 2 フルォロベンジルブロミド（5. 00g、 18. 7mmol)のエタノール一 水（3 : 1, 40ml)混合溶液に、シアンィ匕カリウム（1. 3g, 20mmol)をカロえ、 60。Cにて 2時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した後、有機層を飽和食塩 水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル）により 精製し、無色固体の（4 ブロモ—2 フルオロフェ -ル）ァセトニトリル（3. 75g,収 率 94%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.35-7.26 (3Η, m), 3.72 (2Η, s).
3
[0323] (23 - 2) 参考例（23— 1)で得られた（4—ブロモ— 2—フルオロフェ -ル）ァセトニトリル（3. Og, 14mmol)、および、 4— (4, 4, 5, 5—テトラメチル一 1, 3, 2—ジォキサボロラ ン— 2—ィル）フエノール（3. 45g, 14mmol)の N, N-ジメチルァセトアミドー水（20 : 1, 31. 5ml)の混合溶液に、テトラキス (トリフエ-ルホスフィン)パラジウム (0) (317mg , 0. 274mmol)、および、炭酸カリウム（4. 5g, 32. 6mmol)を加え、 100 Cにて 2 時間攪拌した。反応液を 0. 2N塩酸に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した後、有機層を水 、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶 媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: n キ サン Z酢酸ェチル = 2Zl)にて精製し、無色固体の（3—フルオロー 4'ーヒドロキシ —1, 1，—ビフエ-ル— 4—ィル）ァセトニトリル（2. 9g,収率 91%)を得た。
JH-NMR (400MHz, MeOH— d ): δ 7.50-7.34 (5H, m), 6.87 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.9
4
2 (2H, s).
[0324] (23 - 3)
参考例（23— 2)で得られた（3—フルオロー 4'ーヒドロキシー 1, 1 'ービフエ-ルー 4—ィル）ァセトニトリル（2. 4g, l lmmol)に酢酸（10ml)、および、濃塩酸（10ml) を加えた後、 110°Cにて 1時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した 後、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した 。減圧下にて濃縮して得られた残渣にァリルアルコール（20ml)、および、濃硫酸（1 . 5ml)を順次加えた後、室温にて 1時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸ェチル で抽出（3回）した後、有機層を水 (2回)、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー (溶出溶媒: n キサン Z酢酸ェチル = 5Z1— 2/1)により精製 し、無色固体のァリル （3—フルオロー 4，—ヒドロキシ— 1, 1，—ビフエ-ルー 4—ィ ル)アセテート（2. Og, 2工程通算収率 66%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.42 (2Η, d, J = 8.4 Hz), 7.31-7.21 (3H, m), 6.86 (2
3
H, d, J = 8.4 Hz), 5.97-5.88 (1H, m), 5.32 (1H, app d, J = 16.4 Hz), 5.24 (1H, app d, J = 10.4 Hz), 4.96 (1H, br s), 4.64 (2H, app d, J = 6.0 Hz), 3.73 (2H, s).
[0325] (23 -4) 参考例（13— 1)と同様にして、参考例（23— 3)で得られたァリル （3 フルオロー 4，一ヒドロキシ一 1, 1，一ビフエ-ルー 4—ィル）アセテート（3. 10g, 10. 9mmol)、 および、参考例（5—4)で得られた [2 （ジメトキシメチル）ー3 （メトキシメトキシ） 4— (トリフルォロメチル）フエ-ル]メタノール（3. 70g, 12. Ommol)から、淡黄色油 状のァリル （4， - { [2- (ジメトキシメチル） - 3 - (メトキシメトキシ）—4— (トリフルォ ロメチル）ベンジル]ォキシ } 3 フルォロ 1— 1，一ビフエ-ル 4 ィル）ァセテ ート（3. 89g,収率 61 %)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 7.57-7.56 (2Η, m), 7.47 (2Η, d, J = 8.4 Hz), 7.29-7.
3
22 (3H, m), 7.03 (2H, d, J = 8.4 Hz), 5.97-5.87 (IH, m), 5.77 (IH, s), 5.53 (2H, s), 5.30 (IH, app d, J = 17.2 Hz), 5.23 (IH, app d, J = 10.4 Hz), 5.04 (2H, s), 4.63 (2H , app d, J = 5.6 Hz), 3.72 (2H, s), 3.67 (3H, s), 3.49 (6H, s).
[0326] (23 - 5)
参考例（13— 2)と同様にして、参考例（23-4)で得られたァリル （4'— { [2— (ジメ トキシメチル）ー3—（メトキシメトキシ） -4- (トリフルォロメチル）ベンジル]ォキシ } 3 フルォロ一 1— 1，一ビフエ-ル一 4—ィル）アセテート（3. 89g, 6. 7mmol)から 、淡黄色固体のァリル （4，一 { [3 （ァリルォキシ） 2 ホルミル 4 （トリフルォ ロメチル）ベンジル]ォキシ } 3 フルオロー 1、 1， ビフエ-ルー 4—ィル）ァセテ一 ト（2. 52g,収率 71 %)を得た。
JH-NMR (500MHz, CDCl ): δ 10.55 (IH, s), 7.88 (IH, d, J = 8.5 Hz), 7.78 (IH, d,
3
J = 8.5 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.33-7.25 (3H, m), 7.06 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.16-6.08 (IH, m), 5.96—5.89 (IH, m), 5.52 (2H, s), 5.49 (IH, dd, J = 17.5, 1.5 Hz) , 5.38 (IH, dd, J = 10.0, 1.0 Hz), 5.31 (IH, dd, J = 17.0, 1.5 Hz), 5.24 (IH, dd, J = 10.0, 1.0 Hz), 4.64 (2H, app d, J = 5.5 Hz), 4.60 (2H, app d, J =5.5 Hz), 3.73 (2H, s).
[0327] (23 -6)
参考例（23— 5)で得られたァリル （4， { [3 （ァリルォキシ）ー2 ホルミルー4 - (トリフルォロメチル）ベンジル]ォキシ } 3 フルオロー 1、 1，一ビフエ-ルー 4— ィル）アセテート（2. 52g, 4. 8mmol)の tert ブチルアルコール（51ml)、 1, 4 ジォキサン（17ml)、および、 2—メチル 2 ブテン（17ml)混合溶液に亜塩素酸 ナトリウム（2. 6g, 29mmol)、および、りん酸二水素ナトリウム一水和物（2. 6g, 19 mmol)の水溶液（22ml)を滴下した後、室温にて 90分間攪拌した。反応液に 5%チ ォ硫酸ナトリウム水溶液をカ卩えた後、 1N—塩酸に注ぎ、酢酸ェチルで抽出（2回）し た。有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した 。減圧下にて溶媒を留去することにより残渣を得た。得られた残渣に塩化メチレン（5 Oml)、 2—メチル—1—プロペン（150ml)、および、硫酸（lml)を順次加え、室温で 終夜攪拌した。反応液を 5%炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸ェチルで抽出（ 2回）した後、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー (溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル = 10Z:L-3Zl)にて精製し、無色粉末 の tert ブチル 2- (ァリルォキシ）ー6— [ ({4' [ (ァリルォキシカルボ-ル）メチ ル]— 3，—フルォロ 1, 1， ビフエ-ル— 4—ィル }ォキシ）メチル ]—3— (トリフル ォロメチル）ベンゾエート（2. 38g,収率 83%)を得た。
JH-NMR (500MHz, CDC1 ): δ 7.64 (IH, d, J =8.5 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.
3
39 (IH, d, J = 8.5 Hz), 7.31-7.23 (3H, m), 7.00 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.11—6.03 (IH, m), 5.96-5.88 (IH, m), 5.43 (IH, dd, J = 17.5, 1.5 Hz), 5.31 (IH, app d, J = 17.0 Hz), 5.28 (IH, app d, J = 10.0 Hz), 5.24 (IH, app d, J = 10.0 Hz), 5.16 (2H, s), 4.6 4 (2H, app d, J = 6.0 Hz), 4.58 (2H, app d, J =5.5 Hz), 3.73 (2H, s), 1.58 (9H, s). (23 - 7)
参考例（23— 6)で得られた tert ブチル 2 （ァリルォキシ） 6— [ ({4，一 [ (ァ リルォキシカルボ-ル）メチル ]—3'—フルオロー 1, 1 ' ビフエ-ルー 4—ィル }ォキ シ）メチル ] 3 （トリフルォロメチル）ベンゾエート（790mg, 1. 32mmol)のテトラヒ ドロフラン（8ml)溶液にモルホリン（0. 27ml, 3. 3mmol)、および、テトラキス（トリフ ェ-ルホスフィン）パラジウム（0) (57mg, 0. 049mmol)を順次加え、室温にて 1時 間攪拌した。反応溶液に水を注ぎ、酢酸ェチルで抽出した後、有機層を水、および、 飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去 して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: n—へキサン Z酢 [ / -ェ （ ^ ΰ / fH)→- (^ ^W)— ε— -ζ
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903
S8lZT0/S00Zdf/X3d 0£0簡 900Z OAV タノール（1. 84g, 6. Ommol)を出発原料に用い、参考例（13— 1)、参考例（13— 2)、参考例（21— 3)、および、参考例（21— 4)と同様の方法により、無色油状の ter t ブチル 2 （ァリルォキシ） 6— [ ( {4，一 [ (ァリルォキシカルボ-ル)メチル] 2'ーメチルー 1, 1 'ービフエ-ルー 4ーィル }ォキシ)メチル ]ー3 （トリフルォロメチ ル）ベンゾエート（1. 26g, 4工程通算収率 46%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl ): δ 7.66 (IH, d, J = 8.4 Hz), 7.42 (IH, d, J = 8.4 Hz), 7
3
.23 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.18-7.13 (3H, m), 6.97 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.12-6.02 (IH , m), 5.98-5.89 (IH, m), 5.43 (IH, dd, J = 16.8, 1.2 Hz), 5.34—5.23 (3H, m), 5.16 (2 H, s), 4.63 (2H, app d, J = 5.6 Hz), 4.58 (2H, app d, J = 5.6 Hz), 3.65 (2H, s), 2.25 (3H, s), 1.58 (9H, s).
[0332] (24-4)
参考例（6— 2)と同様にして、参考例（24— 3)で得られた tert ブチル 2 （ァリ ルォキシ） 6— [ ( {4，一 [ (ァリルォキシカルボ-ル)メチル] - 2，一メチル一 1, 1， ービフエ-ルー 4ーィル }ォキシ)メチル ]ー3 （トリフルォロメチル）ベンゾエート（1. 26g, 2. Immol)から、無色粉末の標記化合物（652mg,収率 60%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 12.27, (IH, s), 7.72 (IH, d, J = 8.0 Hz), 7.30 (IH, d
3
, J = 8.0 Hz), 7.26-7.23 (2H, m), 7.20-7.15 (3H, m), 6.95 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.38 (2H, s), 3.68 (2H, s), 2.27 (3H, s), 1.65 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 516 ([M]+).
[0333] (参考例 25) (4，一 { [2- (tert ブトキシカルボ-ル）ー3 ヒドロキシー4 （トリフ ルォロメチル）ベンジル]ォキシ }ー2 メトキシ—1, 1，ービフエ-ルー 4 ィル）酢酸 (25 - 1)
参考例（13— 1)と同様にして、参考例（5— 4)で得られた [2 （ジメトキシメチル） —3— (メトキシメトキシ）一 4— (トリフルォロメチル）フエ-ル]メタノール（3. OOg, 9. 66mmol)、および、 4—ブロモフエノール（2. OOg, 11. 6mmol)力ら、 1— [ (4—ブ ロモフエノキシ)メチル ]—2— (ジメトキシメチル） 3— (メトキシメトキシ） 4— (トリフ ルォロメチル）ベンゼン（3.46g,収率 77%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 7.56 (IH, d, J = 8.6 Hz), 7.49 (IH, d, J = 8.6 Hz), 7 .35 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.86 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.75 (1H, s), 5.46 (2H, s), 5.03 (2 H, s), 3.66 (3H, s), 3.47 (6H, s).
[0334] (25 - 2)
参考例（21— 2)、および、参考例（21— 3)と同様にして、参考例（25— 1)で得ら れた 1— [ (4—ブロモフエノキシ)メチル ]—2 (ジメトキシメチル）—3 (メトキシメト キシ）—4— (トリフルォロメチル）ベンゼン（17. 6g, 56. Ommol)から、 6— [ (4 ブ ロモフエノキシ）メチル ]ー2 ヒドロキシルー 3 （トリフルォロメチル）安息香酸（12. Og, 2工程通算収率 55%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 12.24 (1Η, S), 7.77 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.40 (2H, d,
3
J = 9.0 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.80 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.38 (2H, s).
[0335] (25 - 3)
参考例（21— 4)、および、参考例（16— 5)と同様にして、参考例（25— 2)で得ら れた 6— [ (4—ブロモフエノキシ）メチル ]—2 ヒドロキシル 3— (トリフルォロメチル )安息香酸（3. 22g, 8. 23mmol)から、 tert—ブチル 6— [ (4 ブロモフエノキシ） メチル ]ー2 ヒドロキシー3 （トリフルォロメチル）ベンゾエート（2. 26g, 2工程通算 収率 61%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 12.24 (1Η, s), 7.69 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.40 (2H, d,
3
J = 9.0 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.80 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.30 (2H, s), 1.62 ( 9H, s).
[0336] (25 -4)
参考例（25— 3)で得られた tert ブチル 6— [ (4ーブロモフエノキシ)メチル] 2 —ヒドロキシ一 3— (トリフルォロメチル）ベンゾエート（10. 2g, 22. 8mmol)のジメチ ルスルホキシド溶液（200ml)に、 4, 4, 4，， 4，， 5, 5, 5，， 5，—オタタメチル— 2, 2， ビー 1, 3, 2 ジォキサボロラン [ビス（ピナコラート）ジボロン、 7. 36g, 29. Ommo 1]、 [ 1 , 1，一ビス（ジフエ-ルホスフイノ）フエ口セン]ジクロロパラジウム（II) -ジクロロメ タン付加物（1. OOg, 1. 36mmol)、および、酢酸カリウム（7. 41g, 75. 6mmol)を 加えた後、 70°Cにて 3. 5時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した 後、有機層を、水（2回）、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー (溶出溶媒: n へキサン Z酢酸ェチル = 5/1 - 1/1)にて精製し、 tert プチ ル 2 ヒドロキシ一 { [4— (4, 4, 5, 5—テトラメチル一 1, 3, 2 ジォキサボロラン一 2 ィル）フエノキシ]メチル }ー3—(トリフルォロメチル）ベンゾエート（11. 3g,収率 9 9%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 12.27 (1Η, s), 7.77 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.69 (1H, d,
3
J = 8.4 Hz), 7.25 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.34 (2H, s), 1.33 ( 9H, s), 1.26 (12H, s).
[0337] (25 - 5)
メチル （4 ヒドロキシ— 3—メトキシフエ-ル）アセテート . 70g, 8. 66mmol)の 塩化メチレン溶液（20ml)に、ピリジン（2. 10ml, 25. 9mmol)、無水トリフルォロメタ ンスルホン酸（1. 61ml, 9. 53mmol)、および、 4 ジメチルァミノピリジン（30mg, 0. 25mmol)を加え、氷冷下にて 10分間攪拌した後、室温にて 20分間攪拌した。反 応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した後、有機層を、水（2回）、および、飽和食塩 水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル = 2/1)にて精製し、メチル （3—メトキシ一 4— { [ (トリフルォロメチル)スルホ -ル] ォキシ }フヱニル）アセテート（2. 84g,収率 99%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.14 (1Η, d, J = 8.2 Hz), 6.96 (1H, s), 6.86 (1H, d, J
3
= 8.2 Hz), 3.90 (3H, s), 3.71 (3H, s), 3.62 (2H, s).
[0338] (25 -6)
参考例（12— 2)、および、参考例（9— 10)と同様にして、参考例（25— 4)で得ら れた tert ブチル 2 ヒドロキシ { [4— (4, 4, 5, 5—テトラメチルー 1, 3, 2 ジ ォキサボロランー2 ィル）フエノキシ]メチル }ー3—（トリフルォロメチル）ベンゾエー ト（lOOmg, 0. 20mmol)、および、参考例（25— 5)で得られたメチル （3—メトキシ 4 { [ (トリフルォロメチル)スルホ -ル]ォキシ }フエ-ル）アセテート（79mg, 0. 2 4mmol)から、淡黄色粉末の標記化合物 (43mg,収率 40%)を得た。
JH-NMR (400MHz, DMSO— d ): δ 8.78 (1H, s), 7.79 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.39 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.27 (IH, d, J = 8.4 Hz), 7.17 (IH, d, J = 8.0 Hz), 6.99—6.96 (3H, m) , 6.86 (IH, dd, J = 8.0, 1.2 Hz), 5.34 (2H, s), 3.72 (3H, s), 3.57 (2H, s), 1.55 (9H, s ).
MS (ESI) (m/z): 531 ([M- H]+).
[0339] (参考例 26) (4，一 { [2 - (tert ブトキシカルボ-ル）ー3 ヒドロキシー4 （トリフ ルォロメチル）ベンジル]ォキシ } 2 クロ口一 1 , 1 '—ビフエ-ル - 4 ィル）酢酸 参考例（16— 4)、参考例（16— 5)、および、参考例（9 10)と同様にして、参考 例（12— 3)で得られたメチル （2 クロ口一 4，一ヒドロキシ一 1 , 1，一ビフエ-ルー 4 ィル）アセテート（150mg, 0. 54mmol)および、参考例（21— 5)で得られた tert —ブチル 6 - (ブロモメチル） - 2 - [ (tert—ブトキシカルボ-ル）ォキシ ]—3— (トリ フルォロメチル）ベンゾエート（455mg、 1. Ommol)から、無色の標記化合物（46mg 、 3工程通算収率 15%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 12.28 (IH, s), 7.72 (IH, d, J = 8.0 Hz), 7.42 (IH, d,
3
J = 2.0 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.32-7.28 (2H, m), 7.24 (IH, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.4 Hz), 5.39 (2H, s), 3.69 (2H, s), 1.65 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 536 ([M]+).
[0340] (参考例 27) (4，一 { [2 - (tert ブトキシカルボ-ル）ー3 ヒドロキシー4 （トリフ ルォロメチル）ベンジル]ォキシ } 2 トリフルォロメチルー 1 , 1，ービフエ二ルー 4 ィル）酢酸
(27 - 1)
[4 クロ口一 3— (トリフルォロメチル）フエ-ル]メタノール（2. OOg, 9. 59mmol) のテトラヒドロフラン溶液（12ml)に、氷冷下にて、四臭化炭素（3. 48g, 10. 5mmol )、および、トリフエ-ルホスフィン（2. 75g, 10. 5mmol)を加えた後、室温にて 1時 間攪拌した。反応液にへキサンを加え不溶物を濾別した。得られた濾液を水に注ぎ 、酢酸ェチルで抽出した後、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： n へキサン Z酢酸ェチル = 4Z 1— 2Z 1 )により 精製して、 4— (ブロモメチル）一 1—クロ口一 2— (トリフルォロメチル)ベンゼンを得た 。得られた 4 （ブロモメチル） 1 クロロー 2 （トリフルォロメチル）ベンゼンのエタ ノール一水（3 : 1 , 20ml)混合溶液に、シアンィ匕カリウム（687mg, 10. 5mmol)を加 え 60°Cにて 2時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した後、有機層 を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェ チル =4Zl 2/1)に付し、粗製の [4—クロ口一 3— (トリフルォロメチル）フエ-ル] ァセトニトリルを得た。得られた粗製物に酢酸 (6ml)、および、濃塩酸 (6ml)を加え、 100°Cで 2時間攪拌した。反応液を室温に戻した後、水に注ぎ酢酸ェチルで抽出し た。有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した 。減圧下にて溶媒を留去し、粗製の [4—クロ口一 3— (トリフルォロメチル)フエ-ル] 酢酸を得た。得られた粗製物にメタノール（12ml)、および、濃硫酸（1. Oml)を加え 50°Cで 1時間攪拌した。反応液を室温に戻し、減圧下で溶媒を留去した。酢酸ェチ ルを加えた後、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水、および、飽和食塩水で順次 洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去して得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル = 10Z1)に て精製し、メチル [4 クロ口一 3— (トリフルォロメチル)フエニル]アセテート（1. 08g , 2工程通算収率 45%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.58 (1Η, d, J = 2.0 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7
3
.37 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 3.70 (3H, s), 3.64 (2H, s).
(27 - 2)
参考例（27— 1)で得られたメチル [4 クロロー 3 （トリフルォロメチル）フエ-ル] アセテート（51mg, 0.20mmol)、および、参考例（25— 4)で得られた tert ブチル
2 ヒドロキシ { [4— (4, 4, 5, 5—テトラメチルー 1 , 3, 2 ジォキサボロランー2 —ィル）フエノキシ]メチル } 3— (トリフルォロメチル）ベンゾエート（lOOmg, 0. 20 mmol)の卜ルェン（2. OOml)溶液に、リン酸三カリウム（127mg、 0. 60mmol)、酢 酸パラジウム（8. OOmg、 40 μ mmol)、および、 2— (ジシクロへキシルホスフイノ） - 2 ' , 6，—ジメトキシ— 1 , 1，—ビフエ-ル（S— PHOS) ( 16mg, 40 mol)をカ卩えた 後、 60°Cにて 6時間攪拌した。反応液を室温に戻した後、水に注ぎ酢酸ェチルで抽 出した。有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル =4Zl 2ZDに付し、粗製の（tert プチ ル 2 ヒドロキシ 6— [ ( {4， 一 [ (メトキシカルボ-ル)メチル] 2， 一トリフルォロメ チルー 1, 1 'ービフエ-ルー 4ーィル }ォキシ）メチル ]ー3 （トリフルォロメチル）ベン ゾエート（85mg)を得た。
得られた粗製物（85mg)から参考例（9 10)と同様にして、淡黄色粉末の標記化合 物（24mg, 2工程通算収率 44%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 12.27 (1Η, s), 7.71 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.65 (1H, s)
3
, 7.48 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.31-7.24 (4H, m), 6.94 (2H, d, J = 8.4 Hz), 5.36 (2H, s) , 3.75 (2H, s), 1.62 (9H, s).
MS (ESI) (m/z): 569 ([M- H]+).
(参考例 28) 1— (4， 一 { [2—（tert ブトキシカルボ-ル）ー3 ヒドロキシー4 （トリ フルォロメチル）ベンジル]ォキシ } 1, 1 'ービフエ二ルー 4 ィル）シクロプロパン力 ルボン酸
(28 - 1)
参考例（9 1)で得られたメチル （4 ブロモフエ-ル）アセテート（5. 73g, 25. 0 mmol)の N, N ジメチルホルムアミド（50ml)溶液に、 0°Cにおいて、水素化ナトリウ ム（55%油性）（2. 40g, 55. Ommol)を加えた後、室温にて 10分間攪拌した。反応 液を 0°Cに冷却し、 1, 2 ジブロモェタン（2. 37ml, 27. 5mmol)を加えた後、室温 にて更に 15時間攪拌した。反応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を注ぎ、酢酸ェチ ルで抽出した後、有機層を水（2回）、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー (溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル = 9Zl)にて精製し、油状の メチル 1 (4 ブロモフエ-ル)シクロプロパンカルボキシレート（2. 97g,収率 47% )を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.43 (2Η, d, J = 8.2 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.2 Hz), 3
3
.63 (3H, s), 1.63-1.59 (2H, m), 1.18-1.14 (2H, m). ¾エ
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ει.3
S8lZT0/S00Zdf/X3d 0£0簡 900Z OAV 通算収率 19%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl ): δ 7.72 (IH, d, J = 8.2 Hz), 7.51-7.45 (3H, m), 7.43 (2
3
H, d, J = 8.2 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.2 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.11—6.00 (IH, m), 5.87-5.76 (IH, m), 5.45-5.38 (IH, m), 5.30-5.23 (3H, m), 5.19—5.10 (2H, m), 4.61-4.58 (2H, m), 4.56-4.53 (2H, m), 1.66-1.62 (2H, m), 1.25-1.21 (2H, m).
[0346] (28 - 5)
参考例（28— 4)で得られた 2 (ァリルォキシ) 6— { [ (4' { 1 [ (ァリルォキシ） カルボ-ル]シクロプロピル }—1, 1， ビフエ-ルー 4—ィル）ォキシ]メチル } 3— ( トリフルォロメチル）安息香酸（175mg, 0. 317mmol)、および、 N, N ジメチルホ ルムアミド ジ tert—ブチル ァセタール（0. 300ml, 1. 27mmol)をトルエン（2ml) に溶解し、 2時間加熱還流した。反応液を減圧下にて濃縮し、得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル =3Zl)により精 製し、 tert -ブチル 2 - (ァリルォキシ） 6— { [ (4，— { 1— [ (ァリルォキシ)カルボ -ル]シクロプロピル }— 1, 1， ビフエ-ルー 4—ィル）ォキシ]メチル } 3— (トリフ ルォロメチル）ベンゾエート（122mg,収率 63%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 7.62 (IH, d, J = 8.2 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7
3
.47 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.40-7.36 (3H, m), 6.97 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.11—6.00 (IH , m), 5.88-5.76 (IH, m), 5.45—5.38 (IH, m), 5.29—5.24 (IH, m), 5.19—5.11 (4H, m), 4.58-4.53 (4H, m), 1.67-1.63 (2H, m), 1.58 (9H, s), 1.26-1.21 (2H, m).
[0347] (28 -6)
参考例（17— 4)と同様にして、参考例（28— 5)で得られた tert ブチル 2 （ァリ ルォキシ）ー6—{ [ (4，ー{ 1ー[ (ァリルォキシ）カルボ-ル]シクロプロピル }— 1, 1， ビフエ-ル 4 ィル）ォキシ]メチル } 3 （トリフルォロメチル）ベンゾエート ( 12 2mg, 0. 2mmol)から、淡黄色粉末の標記化合物（63mg,収率 59%)を得た。 1H-NMR (400MHz, CDCl ): δ 12.23 (IH, s), 7.68 (IH, d, J = 8.2 Hz), 7.50 (2H, d,
3
J = 8.6 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.25 (IH, d, J = 8.2 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.36 (2H, s), 1.72—1.68 (2H, m), 1.64 (9H, s), 1.33-
I.28 (2H, m). MS (ESI) (m/z): 527 ([M— H]+).
[0348] (参考例 29) tert ブチル 2 ヒドロキシー 6—（{ [3，一（メチルスルホ -ル） 1, 1 ，ービフエ-ルー 4 ィル]ォキシ }メチル） 3—（トリフルォロメチル)ベンゾエート
3 ブロモフエ-ルメチルスルホン（235mg、 1. Ommol)および、参考例（25— 4) で得られた tert ブチル 2 ヒドロキシ { [4— (4, 4, 5, 5—テトラメチルー 1, 3, 2 ジォキサボロランー2 ィル）フエノキシ]メチル }ー3—(トリフルォロメチル）ベン ゾエート（494mg, 1. Ommol)のジォキサン（5. Oml)溶液に、 2M—炭酸ナトリウム 水溶液（1. Oml)、および、 [1, 1 '―ビス (ジフエ-ルホスフイノ)フエ口セン]ジクロロパラ ジゥム (Π) ジクロロメタン付カ卩物（8 lmg, 0. lmmol)を加えた後、 50°Cにて 2時間 攪拌した。反応液を室温に戻した後、水に注ぎ酢酸ェチルで抽出（3回)した。有機 層を水（2回）、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下にて溶媒を留去することにより固体の標記化合物（80mg,収率 15%)を得た
'H-NMR (400MHZ, DMSO— d ): δ 11.44 (1H, s), 8.12 (1H, s), 8.00 (1H, d, J = 8.0
6
Hz), 7.86 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.76 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7. 71 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.0 Hz), 5.39 (2H, s), 3.29 (3H, s), 1.56 (9H, s).
MS (ESI) (m/z): 521 ([M- H]+).
[0349] (参考例 30) (2 アミノー 4' { [2—（tert ブトキシカルボ-ル）ー3 ヒドロキシー 4 （トリフルォロメチル）ベンジル]ォキシ } 1, 1'ービフエ-ルー 4 ィル）酢酸 参考例（22— 2)で得られた、（4' { [2 （tert ブトキシカルボ-ル） 3 ヒドロ キシ一 4— (トリフルォロメチル）ベンジル]ォキシ } 2 -トロ一 1, 1，一ビフエ-ル一 4 ィル）酢酸（130mg, 0. 237mmol)のメタノール溶液（4ml)にロジウム アルミ ナ (Rh5%) (lOOmg)を加え、水素雰囲気下にて、室温で 2日間攪拌した。不溶物を セライトにより濾別し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグ ラフィー（展開溶媒:塩化メチレン Zメタノール = 20/1)にて精製し、黄色ァモルファ スの標記化合物（63mg,収率 51%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.69 (1Η, d, J = 8.0 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7 .26 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.96 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.71 (1H , d, J = 8.0 Hz), 6.69 (1H, br s), 5.36 (2H, s), 3.58 (2H, s), 1.65 (9H, s).
MS (ESI) (m/z): 516 ([M- H]+).
[0350] (参考例 31) [4，一 { [2- (tert ブトキシカルボ-ル）ー3 ヒドロキシー4 （トリフ ルォロメチル）ベンジル]ォキシ } 2— (ジメチルァミノ） 1, 1，一ビフエ-ルー 4—ィ ル]酢酸
参考例（30)で得られた、（2 アミノー 4' { [2 （tert ブトキシカルボ-ル） 3 —ヒドロキシ一 4— (トリフルォロメチル）ベンジル]ォキシ }—1, 1，一ビフエ-ルー 4— ィル）酢酸（50mg, 0. O96mmol)のァセトニトリル溶液（4ml)に 36%ホルマリン水 溶液（0. 5ml)、酢酸（100 1)、および、シァノ水素化ホウ素ナトリウム（36mg, 0. 5 9mmol)を順次加え、室温にて終夜攪拌した。反応液を水に注ぎ酢酸ェチルで抽出 した後、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィ 一 (展開溶媒:塩化メチレン Zメタノール =20Zl)にて精製し、黄色油状の標記化 合物（48mg,収率 92%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.68 (1Η, d, J = 8.2 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7
3
.27 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.93—6.87 (4H, m), 5.34 (2H, s), 3 .63 (2H, s), 2.53 (6H, s), 1.63 (9H, s).
MS (ESI) (m/z): 544 ([M- H]+).
[0351] (参考例 32) 2—（4，一 { [2 （tert ブトキシカルボ-ル） 3 ヒドロキシー4 （トリ フルォロメチル）ベンジル]ォキシ }—1, 1'—ビフエ-ル一 4—ィル） 3 ヒドロキシ プロパン酸
(32 - 1)
参考例（13— 3)で得られた tert ブチル 2 ヒドロキシー6— [ ({4' [ (メトキシ カルボ-ル）メチル] 1, 1， ビフエ-ルー 4—ィル }ォキシ）メチル ]—3— (トリフル ォロメチル）ベンゾエート（400mg, 0. 77mmol)に、ジメチルスルホキシド（3ml)、パ ラホルムアルデヒド（純度 90%, 300mg)、および、炭酸水素ナトリウム（300mg, 3. 57mmol)をカ卩え、 60°Cで 3時間攪拌した。反応液を室温に冷却した後、酢酸ェチ ルで希釈した。有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム で乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー (溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル =4Zl— 1/3)にて精製し、無色固 体の tert—ブチル 2 ヒドロキシ一 6— [ ({4，一 [2 ヒドロキシ一 1— (メトキシカル ボ -ル）ェチル ]—1, 1，ービフエ-ルー 4ーィル }ォキシ）メチル ] 3 （トリフルォロ メチル）ベンゾェ ト（246mg,収率 58%)を得た。
JH-NMR (500MHz, CDC1 ): δ 12.26 (1Η, s), 7.71 (1H , d, J = 8.0 Hz), 7.53 (2H, d
3
, J = 8.0 Hz), 7.52 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.28-7.26 (1H, m), 6.98 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.38 (2H, s), 4.18—4.14 (1H, m), 3.91—3.84 (2H, m), 3.74 (3H, s), 2.26-2.23 (1H, m), 1.65 (9H, s).
[0352] (32- 2)
参考例（9 10)と同様にして、参考例（32— 1)で得られた tert ブチル 2 ヒドロ キシ— 6— [ ( {4，— [2 ヒドロキシ 1 (メトキシカルボ-ル）ェチル] 1 , 1 ' ビフ ェ-ルー 4ーィル }ォキシ）メチル ]ー3—（トリフルォロメチル）ベンゾエートから、無色 固体の 2— (4，— { [2— (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフル ォロメチル）ベンジル]ォキシ }—1, 1，一ビフエ-ルー 4—ィル） 3 ヒドロキシプロ パン酸（65mg)を得た。
本工程では、テトラヒドロフランに代えて 1, 4 ジォキサンを反応溶媒として用いた。 JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 12.26 (1Η, s), 7.71 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.55 (2H, d,
3
J = 8.0 Hz), 7.52 (2H ,d, J = 8.8 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.29-7.26 (1H, m), 6.98 (2H , d, J = 8.8 Hz), 5.38 (2H, s), 4.21-4.17 (1H, m), 3.97—3.91 (2H, m), 1.65 (9H, s).
ESI(ES-)(m/z): 531 ([M— H]").
[0353] (参考例 33) (4，一 { [2- (tert ブトキシカルボ-ル）ー3 ヒドロキシー4 （トリフ ルォロメチル）ベンジル]ォキシ } 2 イソプロピル 1, 1，ービフエ-ルー 4 ィル） 酢酸
(33 - 1)
臭化亜鉛 (473mg, 2. lmmol)のテトラヒドロフラン（2ml)溶液に、臭化イソプロピ ルマグネシウム 0. 63Mテトラヒドロフラン溶液（3. 2ml, 2. Ommol)を氷冷下で滴 下した。 15分間攪拌した後、反応液を— 78°Cに冷却した。 3 ブロモ—4—メトキシ ベンジルシア-ド（226mg, 1. Ommol)、および、 [1,1，一ビス（ジフエ-ルホスフイノ )フエ口セン]ジクロロパラジウム（II)—ジクロロメタン付カ卩物（32mg, 0. 04mmol)を 78°Cで加えた後、反応液を室温に昇温し、更に 5時間攪拌した。反応液に IN— 塩酸を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し 、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： n—へキサン Z酢酸ェチル =8Zl— 6Z1) に付し、粗製の (3 イソプロピル - 4 メトキシフエ-ル)ァセトニトリル（ 158mg)を得 た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.12-7.11 (2Η, m), 6.83 (1Η , d, J = 9.2 Hz), 3.83 (
3
3H, s), 3.69 (2H, s), 3.34-3.27 (1H, m), 1.21 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.20 (3H, d, J = 6 .8 Hz).
[0354] (33 - 2)
参考例（15— 4)と同様にして、参考例（33— 1)で得られた（3 イソプロピル 4 メトキシフエ-ル)ァセトニトリルの粗精製物（ 158mg)から、粗製のメチル （4 -ヒドロ キシ一 3—イソプロピルフエ-ル）アセテート（163mg)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.08 (1Η, s), 6.98 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.70 (1H, d, J
3
= 8.0 Hz), 4.64 (1H, br s), 3.69 (3H, s), 3.55 (2H, s), 3.21-3.15 (1H, m), 1.25 (6H, d, J = 6.8 Hz).
[0355] (33 - 3)
参考例（25— 5)、参考例（9 2)、および、参考例（15— 4)と同様にして、参考例（ 33 - 2)で得られた粗製のメチル （4 -ヒドロキシ一 3 イソプロピルフエ-ル）ァセテ ート (163mg)から、粗製のメチル （4，一ヒドロキシ一 2—イソプロピル一 1, 1，一ビフ ェニノレー 4ーィノレ）アセテート（147mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.26-7.12 (5Η, m), 6.87—6.82 (2H, m), 3.74 (3H, s),
3
3.67(2H, s), 3.09-3.02 (1H, m), 1.15 (6H, d, J = 6.8 Hz).
[0356] (33 -4) — J ' I - Λ(^ Λ.(-^Λ(^ ^Λ^) ] - . -^^ l - })]— 9— ^pci
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(9-εε) [8sso]
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61-3
S8lZT0/S00Zdf/X3d 0£0簡 900Z OAV フエ-ルー 4ーィル }ォキシ）メチル ]ー3—（トリフルォロメチル）ベンゾエート（9 lmg, 0. 16mmol)から、無色固体の標記化合物（84g,収率 94%)を得た。
本工程では、テトラヒドロフランに代えて 1, 4 ジォキサンを反応溶媒として用いた。 1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 12.23 (1Η, s), 7.70 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.28 (1H, d,
3
J = 8.4 Hz), 7.25-7.24 (1H, m), 7.19 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.12 (2H, br s), 6.92 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.36 (2H, s), 3.69 (2H, s), 3.07—3.04 (1H, m), 1.65 (9H, s), 1.15 (6 H, d, J = 6.8 Hz).
ESI(ES-)(m/z): 543 ([M- H]").
[0359] (参考例 34) 4， 一 { [2- (tert ブトキシカルボ-ル）ー3 ヒドロキシー4 （トリフル ォロメチル）ベンジル]ォキシ } 1, 1，ービフエ-ルー 4一力ルボン酸
(34 - 1)
4，—ヒドロキシ— 1, 1，—ビフエ-ルー 4—カルボン酸（820mg, 3. 82mmol)のべ ンゼン（5ml)溶液に、ァリルアルコール（10ml)、および、濃硫酸（5ml)を順次カロえ た後、 70°Cにて 5時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機 層を水 (2回)、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減 圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶 媒: n—へキサン Z酢酸ェチル =5Zl 3Zl)にて精製し、灰白色固体のァリル 4 ，—ヒドロキシ— 1, 1，—ビフエ-ルー 4—カルボキシレート（582mg,収率 60%)を得 た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 8.08 (2Η, d, J = 8.6 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7
3
.50 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.10—5.99 (1H, m), 5.44-5.20 (1H , m), 5.31-5.26 (1H, m), 5.01 (1H, s), 4.83 (2H, d, J = 5.5 Hz).
[0360] (34- 2)
参考例（34—1)で得られたァリル 4，ーヒドロキシ—1, 1，ービフエ-ルー 4 カル ボキシレート（190mg, 0. 75mmol)、および、参考例（21— 5)で得られた tert—ブ チル 6—（ブロモメチル） - 2- [ (tert ブトキシカルボ-ル）ォキシ ] 3—（トリフル ォロメチル）ベンゾエート（400mg, 0. 88mmol)力ら、参考例（16— 4)、参考例（16 5)、および、参考例（6— 2)と同様にして、無色粉末の標記化合物（293mg, 3ェ 程通算収率 80%)を得た。
1H-NMR (500MHz, DMSO— d ): δ 12.9 (IH, br s), 11.4 (1H, br s), 7.98 (2H, d, J =
6
8.8 Hz), 7.82 (IH, d, J = 8.8 Hz), 7.76 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.30 (IH, d, J = 8.8 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.39 (2H, s), 1.57 (9H, s). MS (FAB+) (m/z): 489 ([M+H] .
[0361] (参考例 35)
(4'— { [2- (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } 2 ホルミル 1 , 1 ' ビフエ-ル 4 ィル）酢酸
(35 - 1)
参考例（19 1)、参考例（25— 5)、および、参考例（15— 3)と同様にして、メチル 4 ヒドロキシフエ-ルアセテート（15. 6g, l lOmmol)から、メチル （2 ホルミル
—4' ヒドロキシ— 1, 1'—ビフエ-ルー 4—ィル）アセテート（6. 32g, 3工程通算収 率 21 %)を得た。
本工程では、参考例（19 1)に相当する反応において、反応時間を 12時間とした 。また、参考例（15— 3)に相当する反応において、ほう酸エステル試薬として 4一（4 , 4, 5, 5—テトラメチルー 1, 3, 2 ジォキサボロラン 2 ィル）フエノールを用いた
JH-NMR (500MHz, CDC1 ): δ 9.96 (IH, s), 7.88 (IH, s), 7.55 (IH, app d, J = 7.8
3
Hz), 7.40 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.3 Hz), 3. 75-3.71 (5H, m).
[0362] (35 - 2)
参考例（21— 5)で得られた tert ブチル 6 （ブロモメチル） 2 [ (tert ブト キシカルボ-ル）ォキシ ] 3 （トリフルォロメチル）ベンゾエート（3. 60g, 8. 56mm ol)、および、参考例（35— 1)で得られたメチル （2 ホルミル 4'ーヒドロキシー 1, 1'—ビフエ-ルー 4—ィル）アセテート（2. 10g, 7. 78mmol)のアセトン溶液（50ml )に、氷冷下にて、炭酸カリウム（1. 61g, 11. 7mmol)を加え、室温にて 2時間攪拌 した。反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水（3回）、および、飽和 食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下にて濃縮した。得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル = 95/5 - 70/30)にて精製し、無色油状の tert ブチル 2— [ (tert ブトキシ カルボ-ル）ォキシ] 6— [ ( { 2' ホルミル 4' [ (メトキシカルボ-ル)メチル] 1 , 1'ービフエ-ルー 4ーィル }ォキシ)メチル ]ー3 （トリフルォロメチル）ベンゾエート（ 3. 06g,収率 61%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl ): δ 9.93 (IH, s), 7.87 (IH, s), 7.71 (IH, d, J = 8.2 Hz),
3
7.58 (IH, d, J = 8.2 Hz), 7.54 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.38 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.28 (2 H, d, J = 8.2 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.2 Hz), 5.27 (2H, s), 3.75—3.70 (5H, m) , 1.58 ( 9H, s), 1.54 (9H, s).
[0363] (35 - 3)
参考例（16— 5)、および、参考例（9— 10)と同様にして、参考例（35— 2)で得ら れた tert ブチル 2— [ (tert ブトキシカルボ-ル）ォキシ] 6— [ ( { 2' ホルミル —4' [ (メトキシカルボ-ル)メチル ]—1, 1'ービフエ-ルー 4ーィル }ォキシ)メチル ]—3— (トリフルォロメチル）ベンゾエート（88mg, 0. 14mmol)から、白色粉末の標 記化合物（28mg、 2工程通算収率 38%)を得た。
'H-NMR (400MHZ, CDCl ): δ 12.23 (IH, s), 9.94 (IH, s), 7.89 (IH, d, J = 2.0 Hz)
3
, 7.70 (IH, d, J = 8.2 Hz), 7.55 (IH, dd, J = 7.8, 2.0 Hz), 7.40 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.26 (IH, d, J = 8.2 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.38 (2 H, s), 3.76 (2H, s), 1.65 (9H, s).
ESI(ES-)(m/z): 529 ([M- H]").
[0364] (参考例 36)
(4'— { [2- (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } 2 （ヒドロキシメチル）—1, 1'ービフエ-ルー 4 ィル）酢酸 参考例（5— 4)、参考例（16— 5)、および、参考例（9 10)と同様にして、参考例（ 35— 2)で得られた tert ブチル 2 [ (tert ブトキシカルボ-ル）ォキシ ]ー6— [ ( { 2' ホルミル 4' [ (メトキシカルボ-ル）メチル] 1 , 1 ' ビフエ-ル - 4 ィル }ォキシ)メチル ]—3— (トリフルォロメチル）ベンゾエート（200mg, 0. 371mmol)力 ら、白色粉末の標記化合物（62mg、 3工程通算収率 31 %)を得た。 Ή-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 12.22 (1H, s), 7.68 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.44 (1H, s)
3
, 7.30-7.18 (5H, m), 6.93 (2H, d, J = 8.2 Hz), 5.35 (2H, s), 4.59 (2H, s), 3.70 (2H, s), 1.64 (9H, s),
ESI(ES-)(m/z): 531 ([M— H]").
(参考例 37)
(4'— { [2- (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } - 2-シァノ 1 , 1 ' ビフエ-ル - 4 ィル）酢酸
(37 - 1)
参考例（35— 2)で得られた tert ブチル 2 [ (tert ブトキシカルボ-ル）ォキ シ]— 6— [ ( { 2' ホルミル 4' [ (メトキシカルボ-ル)メチル] 1 , 1 ' ビフエ-ル 4ーィル }ォキシ)メチル ]ー3 （トリフルォロメチル）ベンゾエート（198mg, 0. 30 7mmol)のエタノール溶液（4ml)に、ピリジン（49 1, 0. 62mmol)、ヒドロキシルァ ミン塩酸塩 (42mg, 0. 62mmol)をカ卩えて、室温で 4時間攪拌した。反応液を酢酸 ェチルにて希釈し、水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトダラ フィー（展開溶媒: n キサン Z酢酸ェチル = 2Zl)に付し、粗製の tert ブチル
2— [ (tert ブトキシカルボ-ル）ォキシ ] 6— [ ( { 2' [ (ヒドロキシィミノ）メチル] —4' [ (メトキシカルボ-ル)メチル ]—1, 1'ービフエ-ルー 4ーィル }ォキシ)メチル ] 3—（トリフルォロメチル）ベンゾエート（170mg)を得た。
得られた粗製の tert ブチル 2 [ (tert ブトキシカルボ-ル）ォキシ] 6—[ 2' [ (ヒドロキシィミノ）メチル] 4' [ (メトキシカルボ-ル)メチル ]—1, 1'ービフエ -ルー 4ーィル }ォキシ）メチル ]ー3 （トリフルォロメチル）ベンゾエート（170mg)の ジクロロメタン溶液（4ml)にトリエチルァミン（71 μ 1, 0. 51mmol)、および、メタンス ルホユルクロリド（23 1, 0. 31mmol)を加え、室温で 1時間攪拌した。反応液を酢 酸ェチルにて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、および、飽和食塩水で順 次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去した。得られた残 渣のエタノーノレ溶液（4ml)にトリエチノレアミン（71 1, 0. 51mmol)をカ卩え、 14時間 加熱還流した。減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマ トグラフィー（展開溶媒: n キサン Z酢酸ェチル = 2Zl)に付し、粗製の tert—ブ チル 2— [ (tert ブトキシカルボ-ル）ォキシ ]ー6— [ ({2' シァノー 4' [ (メトキ シカルボ-ル)メチル ]—1, 1'ービフエ-ルー 4ーィル }ォキシ)メチル ]ー3 （トリフ ルォロメチル）ベンゾエート ( 125mg)を得た。
得られた粗製の tert ブチル 2 [ (tert ブトキシカルボ-ル）ォキシ] 6—[ 2' -シァノ 4' [ (メトキシカルボ-ル)メチル] 1 , 1 ' ビフエニル 4 ィル }ォ キシ)メチル ]—3— (トリフルォロメチル）ベンゾエート（125mg)の 1, 4 ジォキサン 溶液 (4ml)にピロリジン（33 1, 0. 39mmol)を加え、 50°Cで 2時間攪拌した。減圧 下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（展開溶 媒: n キサン Z酢酸ェチル = 5Zl)により精製し、 tert ブチル 6—[ ({2' シ ァノ一 4' [ (メトキシカルボ-ル)メチル] 1 , 1 ' ビフエ-ル 4 ィル }ォキシ)メ チル]—2 ヒドロキシ一 3— (トリフルォロメチル）ベンゾエート（lOOmg, 60%)を得 た。
JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 12.30 (IH, s), 7.71 (IH, d, J = 8.6 Hz), 7.67 (IH, d,
3
J = 1.8 Hz), 7.55 (IH, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.46 (IH, d, J = 8.6 Hz), 7.27 (IH, d, J = 8.6 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.40 (2H, s), 3.74 (3 H, s), 3.70 (2H, s), 1.65 (9H, s).
[0366] (37- 2)
参考例（9— 10)と同様にして、参考例（37— 1)で得られた tert—ブチル 6- [ ({ 2' -シァノ 4' [ (メトキシカルボ-ル)メチル] 1 , 1 ' ビフエニル 4 ィル }ォ キシ）メチル ]—3— (トリフルォロメチル）ベンゾエート（lOOmg, 0. 184mmol)力ら、 白色アモルファスの標記化合物（80mg, 82%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl ): δ 12.29 (IH, s), 7.71 (IH, d, J = 8.0 Hz), 7.68 (IH, d,
3
J = 1.6 Hz), 7.55 (IH, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.47 (IH, d, J = 8.0 Hz), 7.27 (IH, d, J = 8.0 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.40 (2H, s), 3.74 (2
H, s), 1.65 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 528 ([M+H]^.
[0367] (製剤例 1)ハードカプセル剤 標準二分式ハードゼラチンカプセルに、粉末状の参考例 1の化合物（lOOmg)、ラタ トース（150mg)、セル口ース（50mg)およびステアリン酸マグネシウム（6mg)を充填して 、ハードカプセルを製造し、洗浄後、乾燥する。
(製剤例 2)ソフトカプセル剤
大豆油、ォリーブ油のような消化性油状物、および、参考例 2の化合物の混合物を 、 lOOmgの活性成分を含有するように、ゼラチン中に注入して、ソフトカプセルを製造 し、洗浄後、乾燥する。
[0368] (製剤例 3)錠剤
参考例 3の化合物（lOOmg)、コロイド性二酸ィ匕珪素（0.2mg)、ステアリン酸マグネシ ゥム（5mg)、微結晶性セルロース（275mg)、デンプン（llmg)およびラタトース（98.8mg )を用いて、常法に従って、錠剤を製造する。得られた錠剤には、必要に応じて、コー ティングを施すことができる。
(製剤例 4)懸濁剤
懸濁剤 5ml中に、微粉化した参考例 4の化合物（lOOmg)、カルボキシメチルセル口 —スナトリウム（lOOmg)、安息香酸ナトリウム (5mg)、ソルビト—ル溶液（日本薬局方、 l.Og)、およびバニリン (0.025ml)を含有するように、懸濁剤を製造する。
(製剤例 5)クリーム
ホワイトペトロラトム (40重量％)、微結晶性ワックス (3重量％)、ラノリン（10重量％)、 ソノレビタンモノラウレート（5重量0 /0)、 0.3%ポリオキシエチレン (20)ソルビタンモノラウレ ート（0.3重量0 /0)、および水 (41.7重量％)からなる 5gのタリ—ム中に、微粉化した参 考例 5の化合物（lOOmg)を混入することにより、クリームを製造する。
産業上の利用可能性
[0369] 本発明の医薬は組織因子の産生抑制作用を有しており、温血動物の生体内にお いて血栓形成性を低下させる作用を有している。従って、本発明の医薬は、血管形 成術、血管内膜切除術、経皮的冠動脈形成術 (PTCA)、又はステント留置後の血管 再狭窄の治療及び Z又は予防、あるいは、血液凝固性疾患、安定若しくは不安定狭 心症を含む血小板凝集によって誘発される疾患、糖尿病に伴う血栓塞栓形成疾患を 含む心臓血管および脳血管系の疾患、血栓崩壊後の再血栓症、脳虚血発作、梗塞 、卒中、虚血由来の痴呆、末梢動脈疾患、大動脈 冠動脈バイパス使用の間の血 栓塞栓形成疾患、糸球体硬化症、腎臓塞栓症、腫瘍、又は、癌転移の治療及び z 又は予防のために有用である。

Claims

請求の範囲
[1] 組織因子の産生抑制作用を有する医薬であって、 LXRリガンドを有効成分として含 む医薬。
[2] 血栓形成性の低下作用を有する請求項 1に記載の医薬。
[3] 血管形成術、血管内膜切除術、経皮的冠動脈形成術 (PTCA)、及びステント留置後 の血管再狭窄力 なる群力 選ばれる疾患の治療及び Z又は予防のための医薬で あって、 LXRリガンドを有効成分として含む医薬。
[4] 血液凝固性疾患、安定若しくは不安定狭心症を含む血小板凝集によって誘発される 疾患、糖尿病に伴う血栓塞栓形成疾患を含む心臓血管および脳血管系の疾患、血 栓崩壊後の再血栓症、脳虚血発作、梗塞、卒中、虚血由来の痴呆、末梢動脈疾患、 大動脈 冠動脈バイパス使用の間の血栓塞栓形成疾患、糸球体硬化症、腎臓塞栓 症、腫瘍、又は、癌転移の治療及び Z又は予防のための医薬であって、 LXRリガンド を有効成分として含む医薬。
[5] 血液凝固性疾患の治療及び Z又は予防のための医薬であって、 LXRリガンドを有効 成分として含む医薬。
[6] LXRリガンドカ LXRァゴ-スト又は LXRアンタゴ-ストである請求項 1から 5のいずれ 力 1項に記載の医薬。
[7] LXRリガンドが LXRァゴ-ストである請求項 1から 5のいずれ力 1項に記載の医薬。
[8] LXRリガンドが、一般式 (la)
[化 1]
Figure imgf000228_0001
[式中、
Figure imgf000228_0002
Ra2及び Ra3は、同一又は異なって、水素原子、水酸基、フッ素原子、塩 素原子、メチル基、ェチル基、トリフルォロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、ァセチ ルァミノ基、又は、 Ra1及び Ra2がー緒となってメチレンジォキシ基を示し；
Ra4及び Ra5は、同一又は異なって、水素原子、塩素原子、メチル基、又は、メトキシ 基を示し；
Yaは、ベンジル基、置換されたベンジル基（当該置換基は、 C - Cアルキル基、 C -
1 6 1
Cアルコキシ基及びノヽロゲノ基力 なる群より選択される 1個の基である）、チェ-ル
6
メチル基、置換されたチェ-ルメチル基（当該置換基は、 C - Cアルキル基、 C - Cァ
1 6 1 6 ルコキシ基及びハロゲノ基カもなる群より選択される 1個の基である）、ピリジルメチル 基、又は、置換されたピリジルメチル基（当該置換基は、 C - Cアルキル基、 C - Cァ
1 6 1 6 ルコキシ基及びハロゲノ基カもなる群より選択される 1個の基である）を示し；
Aaは、フヱ-ル基を示す。 ]
で表される化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステルである請求項 1乃 至 7のいずれ力 1項に記載の医薬。
LXRリガンドが、一般式 (¾)
[化 2]
Figure imgf000229_0001
[式中、 Abは、フ -ル基を示し；
Rb1は、 5乃至 7員へテロシクリル基、又は、式— 0— Rbla [式中、 Rblaは、置換された C -Cアルキル基（当該置換基は、同一又は異なり、水酸基、ヒドロキシメトキシ基、ヒ
1 6
ドロキシエトキシ基、アミノ基、メチルァミノ基、ェチルァミノ基力 成る群より選択され る 1乃至 2個の基である）で表される基を示し；
Rb2は、水素原子、メチル基、水酸基、メトキシ基、アミノ基、フルォロ基、又は、クロ 口基を示し；
Rb3は、水素原子を示し； Rb4及び Rb5は、同一又は異なって、水素原子、メチル基、ェチル基、メトキシ基、フ ルォロ基、又は、クロ口基を示し；
Ybは、ベンジル基、置換されたベンジル基（当該置換基は、 C -Cアルキル基、 C -
1 6 1
Cアルコキシ基及びノヽロゲノ基力 なる群より選択される 1個の基である）、チェ-ル
6
メチル基、置換されたチェ-ルメチル基（当該置換基は、 C - Cアルキル基、 C - Cァ
1 6 1 6 ルコキシ基及びハロゲノ基カもなる群より選択される 1個の基である）、ピリジルメチル 基、又は、置換されたピリジルメチル基（当該置換基は、 C - Cアルキル基、 C - Cァ
1 6 1 6 ルコキシ基及びハロゲノ基カもなる群より選択される 1個の基である）を示す。 ] で表される化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステルである請求項 1乃 至 7のいずれ力 1項に記載の医薬。
LXRリガンドが、一般式 (Ic)
[化 3]
Figure imgf000230_0001
[式中、 Rc^ Rc2、 Rc および、 Rc4は、同一または異なり、水素原子、 C— Cアル
1 3 キル基、フルォロメチル基、クロロメチル基、ジフルォロメチル基、トリフルォロメチル 基、ペンタフルォロェチル基、メトキシ基、エトキシ基、フルォロメトキシ基、クロロメトキ シ基、ジフルォロメトキシ基、トリフルォロメトキシ基、ペンタフルォロエトキシ基、メタン スルホ-ル基、エタンスルホ-ル基、フルォロ基、クロ口基、または、ブロモ基を示し；
Rc5は、水素原子を示し；
Rc6は、式一 CORc8 [式中、 Rc8は、 C— Cアルコキシ基、または、ハロゲノ C— C
3 6 3 5 アルコキシ基（当該ハロゲノ C—Cアルコキシ基は、 1乃至 5個のフルォロもしくはクロ
3 5
口基で置換された C Cアルコキシ基を示す)を示す。 ]を有する基を示し；
3 5
Rc7は、式— WRc^ZcRc11を有する基
[式中、 Rc1Qは、メチル基、ェチル基またはシクロプロピル基を示し、 Rc11は、 C— Cアルキル基、置換 C— Cアルキル基（当該置換基は、置換基群 α
1 4 1 4
cより選択される 1個の基である）、シクロプロピル—(C -Cアルキル)基、 C -Cシク
1 2 3 4 口アルキル基、または、 C Cアルケニル基を示し、
2 4
Zcは、式一 CO 、 一CS—もしくは一 SO—を有する基を示す。 ]を示し；
2
Ycは、フエニル基、置換フエニル基（当該置換基は、置換基群 j8 cより選択される 1 個の基である）、ピリジル基、または、置換ピリジル基（当該置換基は、置換基群 βは り選択される 1個の基である）を示し；
置換基群 a cは、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基、フルォロメトキシ基、クロ口 メトキシ基、ジフルォロメトキシ基、トリフルォロメトキシ基、ペンタフルォロエトキシ基、 ベンジルォキシ基、フエニルォキシ基、アミノ基、メチルァミノ基、ェチルァミノ基、ジメ チルァミノ基、ジェチルァミノ基、ジメチルァミノカルボ-ル基、ジェチルァミノカルボ -ル基、フルォロ基、および、クロ口基からなる群を示し；
置換基群 j8 cは、 C Cアルキル基、ハロゲノ C Cアルキル基（当該ハロゲノ C
1 4 1 4 1
—Cアルキル基は、 1乃至 5個のフルォロ、クロ口もしくはブロモ基で置換された C
4 1
Cアルキル基を示す）、 C—Cアルコキシ基、（C—Cアルコキシ)カルボ-ル基、シ
4 1 4 1 4
ァノ基、ニトロ基、フルォロ基、クロ口基、および、ブロモ基からなる群を示す。 ] で表される化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステルである請求項 1乃 至 7のいずれ力 1項に記載の医薬。
LXRリガンドが、一般式 (Id)
[化 4]
Figure imgf000231_0001
[式中、 Rd1は、式一 CORd9 [式中、 Rd9は、 C— Cアルコキシ基またはハロゲノ C
1 6 1 Cアルコキシ基（当該ハロゲノ C Cアルコキシ基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で
4 1 4
置換された C Cアルコキシ基を示す)を示す。 ]を有する基を示し； Rd2は、水素原子、トリフルォロメチル基、 2,2, 2—トリフルォロェチル基、ペンタフル ォロェチル基、ヒドロキシル基、フルォロ基、または、クロ口基を示し；
Rd3は、 C - Cアルキル基、ハロゲノ C - Cアルキル基（当該ハロゲノ C - Cアル
1 4 1 4 1 4 キル基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で置換された C Cアルキル基を示す）、 C C
1 4 3 5 シクロアルキル基、 C Cァルケ-ル基、 C Cアルコキシ基、フルォロ基、または
2 4 1 4
、クロ口基を示し；
Rd4および Rd5は、水素原子を示し；
Rd6および Rd7は、水素原子を示し；
Rd8は、式 Nd^c zdRd11
[式中、 RcTは、メチル基、ェチル基、 1—プロピル基、または、 2—プロピル基を示し
Rd11は、 C— Cアルキル基、置換 C — Cアルキル基（当該置換基は、置換基群 α
1 4 1 4
dより選択される 1個の基である）、（C—Cシクロアルキル)メチル基、 C—Cシクロア
3 4 3 4 ルキル基、または、ビニル基を示し、
Zdは、式 CO 、 一CS—もしくは so を有する基を示す。 ]を有する基を示
2
し；
Xd1は、単結合を示し；
Ydは、フエニル基、置換フエニル基（当該置換基は、置換基群 β dより選択される 1 個の基である）、または、ピリジル基を示し；
置換基群 a dは、メトキシ基、メチルチオ基、メチルァミノ基、および、ジメチルァミノ 基からなる群を示し；
置換基群 β dは、メトキシ基、メチルァミノ基、ジメチルァミノ基、フルォロ基、および 、クロ口基からなる群を示す。 ]
で表される化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステルである請求項 1乃 至 7のいずれ力 1項に記載の医薬。
LXRリガンドが、一般式 (Ie)
[化 5]
アル
Figure imgf000233_0001
キル基、トリフルォロメチル基、 2,2,2—トリフルォロェチル基、ペンタフルォロェチル 基、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基、フルォロ基、クロ口基、または、ブロモ基 を示し；
Re5は、水素原子を示し；
Re6は、式一 CORe8 [式中、 Re8は、 C— Cアルコキシ基、または、ハロゲノ C— C
1 6 1 4 アルコキシ基（当該ハロゲノ C -Cアルコキシ基は、 1乃至 5個のフルォロもしくはクロ
1 4
口基で置換された C Cアルコキシ基を示す)を示す。 ]を有する基を示し；
1 4
Re7は、式 Xe2Re1Q
[式中、 Re1Qは、式一 CORe11 (式中、 Re11は、ヒドロキシル基、メトキシ基、または、エト キシ基を示す)を有する基、または、
式— SO Re12 (式中、 Re12は、メチル基またはェチル基を示す)を有する基を示し、
2
Xe2は、単結合、メチレン基、または、置換メチレン基（当該置換基は、 2個のフルォ 口基であり、当該 2個の置換基が一緒となってエチレン基を形成してもよい）を示す。 ] を有する基を示し；
Ye1は、フ -ル基を示し；
Ye2は、フエニル基、置換フエニル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 a eより選択される 1乃至 2個の基である）、チェニル基、チアゾリル基、ピリジル基、ま たは、置換チェニル基、置換チアゾリル基もしくは置換ピリジル基（当該置換基は、同 一または異なり、置換基群 a eより選択される 1乃至 2個の基である）を示し；
置換基群 a eは、 C— Cアルキル基、トリフルォロメチル基、 2,2,2—トリフルォロェ
1 4
チル基、ペンタフルォロェチル基、 C—Cァルケ-ル基、 C—Cアルキ-ル基、 C
2 4 2 4 3
—Cシクロアルキル基、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基、メタンスルホ-ル基、 エタンスルホ-ル基、アミノ基、メチルァミノ基、ェチルァミノ基、ジメチルァミノ基、ジ ェチルァミノ基、ホルミル基、メチルカルボ-ル基、ェチルカルボ-ル基、ニトロ基、フ ルォロ基、および、クロ口基からなる群を示す。 ]
で表される化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステルである請求項 1乃 至 7のいずれ力 1項に記載の医薬。
LXRリガンドが、一般式 (If)
[化 6]
Figure imgf000234_0001
[式中、 は、式— COR19 [式中、 R19は、 C— C アルキル基、 C— C アルコキシ
1 10 1 10
基、ハロゲノ C C アルコキシ基（当該ハロゲノ C C アルコキシ基は、 1乃至 7個
1 10 1 10
のハロゲノ基で置換された C C アルコキシ基を示す）、フエ-ルー (C C アルコ
1 10 1 10 キシ)基、 C— C アルキルアミノ基、または、ジ (C— C アルキル)アミノ基（当該アル
1 10 1 10
キル基は、同一または異なり、 2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一 緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子力 なる群より選択される 1乃至 3 個の原子を含有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル基を形成してもよ ヽ）を示す]を有 する基を示し；
R12は、水素原子、ハロゲノ C Cアルキル基（当該ハロゲノ C Cアルキル基は、
1 4 1 4
1乃至 5個のハロゲノ基で置換された C Cアルキル基を示す）、ヒドロキシル基、 C
1 4 1
— cアルコキシ基、アミノ基、 C— Cアルキルアミノ基、ジ (C— Cアルキル)アミノ基（
4 1 4 1 4
当該アルキル基は同一または異なる）、または、ハロゲノ基を示し；
R1は、水素原子、 C Cアルキル基、ハロゲノ C Cアルキル基（当該ハロゲノ C
1 6 1 6 1 Cアルキル基は、 1乃至 7個のハロゲノ基で置換された C Cアルキル基を示す）
6 1 6
、（C— Cアルコキシ)— (C— Cアルキル)基、（C— Cアルキルチオ)— (C— Cアル
1 4 1 4 1 4 1 4 キル)基、（C—Cアルキルスルフィエル) (C—Cアルキル)基、（C—Cアルキルス
1 4 1 4 1 4 ルホ -ル) (C—Cアルキル)基、（C—Cアルキルァミノ) (C—Cアルキル)基、 [ ジ (C Cアルキル)ァミノ] (C Cアルキル)基（当該アルキル基は同一または異
1 4 1 4
なる）、 C -Cシクロアルキル基、 C—Cアルケニル基、 C—Cアルキニル基、ヒドロ
3 6 2 6 2 6
キシル基、 c -cアルコキシ基、ハロゲノ c -cアルコキシ基（当該ハロゲノ c -c
1 6 1 6 1 6 アルコキシ基は、 1乃至 7個のハロゲノ基で置換された C Cアルコキシ基を示す）、
1 6
c -cアルキルチオ基、 C—Cアルキルスルフィニル基、 C—Cアルキルスルホ二
1 6 1 6 1 6
ル基、アミノ基、 C -Cアルキルアミノ基、ジ (C -Cアルキル)アミノ基（当該アルキ
1 6 1 6
ル基は、同一または異なり、 2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒 となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子力 なる群より選択される 1乃至 3個 の原子を含有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい）、（C Cアル
1 6 コキシ)カルボニル基、シァノ基、ニトロ基、または、ハロゲノ基を示し；
R14および R15は、同一または異なり、水素原子、 C -Cアルキル基、ハロゲノ C -C
1 4 1 アルキル基（当該ハロゲノ C Cアルキル基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で置換され
4 1 4
たじ -cアルキル基を示す）、 c -cシクロアルキル基、ヒドロキシル基、 C—Cァ
1 4 3 6 1 4 ルコキシ基、ハロゲノ c -cアルコキシ基（当該ハロゲノ c -cアルコキシ基は、 1乃
1 4 1 4 至 5個のハロゲノ基で置換された C Cアルコキシ基を示す）、または、ハロゲノ基を
1 4
示し；
R16および R17は、同一または異なり、水素原子または C -Cアルキル基を示し；
1 3
R18は、式 X^Rl10
[式中、 ま、式— CORl" [式中、 R111は、ヒドロキシル基、 C— Cアルコキシ基、（C
1 6
— Cシクロアルキル)— (C— Cアルキル)ォキシ基、 C— Cシクロアルキルォキシ基
3 8 1 6 3 8
、アミノ基、 C— Cアルキルアミノ基、 [(C— Cシクロアルキル)— (C— Cアルキル)]
1 6 3 8 1 6 アミノ基、 c -cシクロアルキルアミノ基、ジ (c -cアルキル)アミノ基（当該アルキル
3 8 1 6
基は、同一または異なり、 2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒と なって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子力 なる群より選択される 1乃至 3個の 原子を含有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい）、ジ [(C— Cシク
3 8 口アルキル) (C -Cアルキル)]アミノ基、ジ (C -Cシクロアルキル)アミノ基、 N— [(
1 6 3 8
C— Cシクロアルキル)— (C— Cアルキル)]— N— (C— Cアルキル)アミノ基、 N— (
3 8 1 6 1 6
C— Cシクロアルキル)一 N— (C— Cアルキル)アミノ基、 N— [(C— Cシクロアルキ ル)—(C -Cアルキル)] N— (C -Cシクロアルキル)アミノ基、ヒドロキシルァミノ基
1 6 3 8
、または、ヒドロキシル (c -cアルキル)アミノ基を示す]を有する基、
1 6
式— SO Ri"2 [式中、 Ri 2は、 C— Cアルキル基、（C— Cシクロアルキル)— (C— C
2 1 6 3 8 1 アルキル)基、 c— Cシクロアルキル基、アミノ基、 C— Cアルキルアミノ基、 [(C— C
6 3 8 1 6 3 シクロアルキル)— (C— Cアルキル)]アミノ基、 C— Cシクロアルキルアミノ基、ジ (C
8 1 6 3 8 1 Cアルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なり、 2つの当該アルキル
6
基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子 力 なる群より選択される 1乃至 3個の原子を含有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル 基を形成してもよい）、ジ [(C -Cシクロアルキル) (C -Cアルキル)]アミノ基、ジ (C
3 8 1 6
— Cシクロアルキル)アミノ基、 N— [(C— Cシクロアルキル)一 (C— Cアルキル)]—
3 8 3 8 1 6
N— (C— Cアルキル)アミノ基、 N— (C— Cシクロアルキル)— N— (C— Cアルキル
1 6 3 8 1 6
)ァミノ基、または、 N-[(C— Cシクロアルキル)— (C— Cアルキル)]— N— (C— C
3 8 1 6 3 8 シクロアルキル)アミノ基を示す]を有する基、
式— NO^^CORl" [式中、 は、水素原子、 C— Cアルキル基、（C— Cシクロ
1 6 3 8 アルキル) (C -Cアルキル)基、または、 C -Cシクロアルキル基を示し、 Rl"は、
1 6 3 8
水素原子、 c -cアルキル基、（C—Cシクロアルキル) (c -cアルキル)基、また
1 6 3 8 1 6
は、 C Cシクロアルキル基を示す]を有する基、
3 8
式— N(R )SO R115 [式中、 は、上記と同意義を示し、 R115は、 C— Cアルキル
2 1 6 基、（c -cシクロアルキル)—(c -cアルキル)基、または、 c -cシクロアルキル
3 8 1 6 3 8
基を示す]を有する基、または、テトラゾールー 5—ィル基を示し、
XI2は、単結合、 C— Cアルキレン基、または、置換 C— Cアルキレン基（当該置換
1 4 1 4
基は、同一または異なり、置換基群 γはり選択される 1乃至 2個の基であり、当該 2個 の置換基が一緒となってエチレン基もしくはトリメチレン基を形成してもよ 、）を示す] を有する基を示し；
Χί"は、式—ΝΗ—、 -NR - (式中、 Rl"は、 C -Cアルキル基を示す）、 O—
1 4
、 一 S 、 一SO—、または、 so を有する基を示し；
2
Y11は、フエニル基、置換フエニル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 αはり選択される 1乃至 3個の基である）、 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基、または 、置換 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基 群 αはり選択される 1乃至 3個の基である）を示し；
Y1は、 6乃至 10員ァリール基、置換 6乃至 10員ァリール基（当該置換基は、同一ま たは異なり、置換基群 |8はり選択される 1乃至 3個の基である）、 9乃至 10員不飽和 環状炭化水素基 (ただし、 Υί"は、当該不飽和環状炭化水素基におけるベンゼン環 部分に結合する）、置換 9乃至 10員不飽和環状炭化水素基 (ただし、 Y1は、当該不 飽和環状炭化水素基におけるベンゼン環部分に結合し、当該置換基は、同一また は異なり、置換基群 )8はり選択される 1乃至 3個の基である）、 5乃至 10員芳香族へ テロシクリル基、または、置換 5乃至 10員芳香族へテロシクリル基（当該置換基は、同 一または異なり、置換基群 |8はり選択される 1乃至 3個の基である）、 9乃至 10員不飽 和へテロシクリル基 (ただし、 Yf^は、当該不飽和へテロシクリル基における芳香環部 分に結合する）、または、置換 9乃至 10員不飽和へテロシクリル基 (ただし、 Y11は、当 該不飽和へテロシクリル基における芳香環部分に結合し、当該置換基は、同一また は異なり、置換基群 ι8はり選択される 1乃至 3個の基である）を示し；
置換基群 a fは、 C Cアルキル基、ハロゲノ C Cアルキル基（当該ハロゲノ C
1 4 1 4 1 Cアルキル基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で置換された C Cアルキル基を示す）
4 1 4
、ヒドロキシル基、 C—Cアルコキシ基、および、ハロゲノ基力 なる群を示し；
1 4
置換基群 j8 fは、 C— Cアルキル基、ヒドロキシ (C Cアルキル)基、カルボキシ (C
1 6 1 6
-Cアルキル)基、（c -cアルコキシ)カルボ-ルー (C—Cアルキル)基、ハロゲノ
1 6 1 6 1 6
C Cアルキル基（当該ハロゲノ C Cアルキル基は、 1乃至 7個のハロゲノ基で置
1 6 1 6
換された C Cアルキル基を示す）、（C Cシクロアルキル) (C Cアルキル)基
1 6 3 8 1 6
、 C— Cァルケ-ル基、 C Cアルキ-ル基、 C Cシクロアルキル基、ヒドロキシ
2 7 2 7 3 8
ル基、 C Cアルコキシ基、ハロゲノ C Cアルコキシ基（当該ハロゲノ C Cアル
1 6 1 6 1 6 コキシ基は、 1乃至 7個のハロゲノ基で置換された C Cアルコキシ基を示す）、 C
1 6 1
—Cアルキルチオ基、 C—Cアルキルスルフィエル基、 C—Cアルキルスルホ-ル
6 1 6 1 6
基、アミノ基、 C— Cアルキルアミノ基、 C— Cシクロアルキルアミノ基、ジ (C— Cァ
1 6 3 8 1 6 ルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なり、 2つの当該アルキル基が当 該ァミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる 群より選択される 1乃至 3個の原子を含有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル基を形成 してもよい）、ジ (C— Cシクロアルキル)アミノ基、 N— (C— Cシクロアルキル)一 N— (
3 8 3 8
c -cアルキル)アミノ基、ホルミルアミノ基、（C—Cアルキル)カルボ-ルァミノ基、（
1 6 1 6
C— Cシクロアルキル)カルボ-ルァミノ基、 N— [(C— Cアルキル)カルボ-ル]— N
3 8 1 6
— (C— Cアルキル)アミノ基、 N— [(C— Cシクロアルキル)カルボ-ル]— N— (C -
1 6 3 8 1
Cアルキル)アミノ基、 C—Cアルキルスルホ -ルァミノ基、 N— (C—Cアルキルス
6 1 6 1 6
ルホ-ル)— N— (C— Cアルキル)アミノ基、 N— (C— Cアルキルスルホ -ル)—N—
1 6 1 6
(c -cシクロアルキル)アミノ基、ホルミル基、（C—Cアルキル)カルボ-ル基、カル
3 8 1 6
ボキシル基、（C—Cアルコキシ)カルボ-ル基、力ルバモイル基、（C—Cアルキル
1 6 1 6 ァミノ)カルボ-ル基、（C Cシクロアルキルァミノ)カルボ-ル基、ジ (C Cアルキ
3 8 1 6 ル)ァミノカルボ-ル基（当該アルキル基は、同一または異なり、 2つの当該アルキル 基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子 力 なる群より選択される 1乃至 3個の原子を含有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル 基を形成してもよい）、 N— (C—Cシクロアルキル)—N— (C—Cアルキル)アミノカ
3 8 1 6
ルポ二ル基、シァノ基、ニトロ基、および、ハロゲノ基カもなる群を示し；
置換基群 T fは、 c—Cアルキル基、ヒドロキシ (C—Cアルキル)基、（C—Cアル
1 6 1 6 1 6 コキシ)—(C—Cアルキル)基、メルカプト (C—Cアルキル)基、（C—Cアルキルチ
1 6 1 6 1 6 ォ)—(C—Cアルキル)基、（C—Cアルキルスルフィエル) (C—Cアルキル)基、（
1 6 1 6 1 6
C—Cアルキルスルホ -ル) (C—Cアルキル)基、ァミノ (C—Cアルキル)基、（C
1 6 1 6 1 6 1
—Cアルキルァミノ) (C—Cアルキル)基、（C—Cシクロアルキルァミノ) (C—C
6 1 6 3 8 1 6 アルキル)基、ジ (C—Cアルキル)アミノー (C—Cアルキル)基（当該アルキル基は、
1 6 1 6
同一または異なり、ジ (C Cアルキル)ァミノ部分の 2つの当該アルキル基が当該ァ
1 6
ミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群よ り選択される 1乃至 3個の原子を含有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル基を形成して もよい）、ジ (C— Cシクロアルキル)アミノー (C— Cアルキル)基、 [N— (C— Cシクロ
3 8 1 6 3 8 アルキル)—N—(C—Cアルキル)ァミノ] (C—Cアルキル)基、ヒドロキシル基、 C
1 6 1 6 1
—Cアルコキシ基、 C—Cシクロアルキルォキシ基、メルカプト基、 C—Cアルキル
6 3 8 1 6 チォ基、 C—Cシクロアルキルチオ基、 C—Cアルキルスルフィエル基、 C—Cシク 口アルキルスルフィエル基、 C— Cアルキルスルホ-ル基、 C— Cシクロアルキルス
1 6 3 8
ルホ-ル基、アミノ基、 C— Cアルキルアミノ基、 C— Cシクロアルキルアミノ基、ジ（
1 6 3 8
C Cアルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なり、 2つの当該アルキ
1 6
ル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原 子力 なる群より選択される 1乃至 3個の原子を含有する 5乃至 7員飽和へテロシクリ ル基を形成してもよい）、ジ (C -Cシクロアルキル)アミノ基、 N—(C -Cシクロアル
3 8 3 8
キル)—N— (C -Cアルキル)アミノ基、および、ハロゲノ基からなる群を示す。 ]
1 6
で表される化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステルである請求項 1乃 至 7のいずれ力 1項に記載の医薬。
一般式 (If)において、
力 式—COR [式中、 は、 C -Cアルキル基、 C -Cアルコキシ基、ハロ
1 6 1 8
ゲノ C -Cアルコキシ基（当該ハロゲノ C -Cアルコキシ基は、 1乃至 7個のハロゲノ
1 6 1 6
基で置換された C— Cアルコキシ基を示す）、 C— Cアルキルアミノ基、または、ジ（
1 6 1 6
C Cアルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なり、 2つの当該アルキ
1 6
ル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原 子力 なる群より選択される 1乃至 3個の原子を含有する 5乃至 7員飽和へテロシクリ ル基を形成してもよ!ヽ）を示す]を有する基であり；
R12が、水素原子、トリフルォロメチル基、 2, 2, 2—トリフルォロェチル基、ペンタフル ォロェチル基、ヒドロキシル基、フルォロ基、または、クロ口基であり；
R1力 水素原子、 C Cアルキル基、ハロゲノ C Cアルキル基（当該ハロゲノ C
1 4 1 4 1 Cアルキル基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で置換された C Cアルキル基を示す）
4 1 4
、 C— Cシクロアルキル基、 C— Cァルケ-ル基、 C— Cアルキ-ル基、ヒドロキシ
3 5 2 4 2 4
ル基、 C Cアルコキシ基、ハロゲノ C Cアルコキシ基（当該ハロゲノ C Cアル
1 4 1 4 1 4 コキシ基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で置換された C Cアルコキシ基を示す）、 C
1 4 1
—Cアルキルチオ基、 C—Cアルキルスルフィエル基、 C—Cアルキルスルホ-ル
4 1 4 1 4
基、アミノ基、 C—Cアルキルアミノ基、ジ (C—Cアルキル)アミノ基（当該アルキル
1 4 1 4
基は、同一または異なり、 2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒と なって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子力 なる群より選択される 1乃至 3個の 原子を含有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい）、フルォロ基、クロ 口基、または、ブロモ基であり；
Rl"および R1力 同一または異なり、水素原子、メチル基、ェチル基、トリフルォロメ チル基、メトキシ基、フルォロ基、クロ口基、または、ブロモ基であり；
R16および R17が、同一または異なり、水素原子またはメチル基であり；
R18が、式 严
[式中、 R严は、式— COR!113 [式中、 R严は、ヒドロキシル基、 C— Cアルコキシ基、（
1 4
C Cシクロアノレキノレ) (C Cァノレキノレ)才キシ基、 C Cシクロアノレキノレ才キシ
3 6 1 4 3 6
基、アミノ基、 C— Cアルキルアミノ基、 [(C— Cシクロアルキル)— (C— Cアルキル)
1 4 3 6 1 4
]ァミノ基、 C— Cシクロアルキルアミノ基、ジ (C— Cアルキル)アミノ基（当該アルキ
3 6 1 4
ル基は、同一または異なり、 2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒 となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子力 なる群より選択される 1乃至 3個 の原子を含有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい）、ヒドロキシルァ ミノ基、または、ヒドロキシル (C -Cアルキル)アミノ基を示す]を有する基、
1 4
式— SO Ri^ [式中、 Ri^は、 C— Cアルキル基、（C— Cシクロアルキル)— (C -
2 1 4 3 6 1
Cアルキル)基、 C— Cシクロアルキル基、アミノ基、 C— Cアルキルアミノ基、 [(C -
4 3 6 1 4 3
Cシクロアルキル)一 (C— Cアルキル)]アミノ基、 C— Cシクロアルキルアミノ基、ま
6 1 4 3 6
たは、ジ (C— Cアルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なり、 2つの当
1 4
該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子およ び硫黄原子力 なる群より選択される 1乃至 3個の原子を含有する 5乃至 7員飽和へ テロシクリル基を形成してもよ ヽ）を示す]を有する基、
式 N(R严) COR严 [式中、 R严は、水素原子、 C Cアルキル基、（C Cシク
1 4 3 5 口アルキル) (C -Cアルキル)基、または、 C—Cシクロアルキル基を示し、 Ri ^は
1 2 3 5
、水素原子、 c -cアルキル基、（C—Cシクロアルキル) (c -cアルキル)基、ま
1 4 3 5 1 2 たは、 C Cシクロアルキル基を示す]を有する基、
3 5
式— N(R严) SO R严 [式中、 R严は、上記と同意義を示し、 R严は、 C— Cアルキ
2 1 4 ル基、（c -cシクロアルキル)—(c -cアルキル)基、または、 c -cシクロアルキ
3 5 1 2 3 5
ル基を示す]を有する基、または、テトラゾールー 5—ィル基を示し、 Χί^は、単結合、 C Cアルキレン基、または、置換 C Cアルキレン基（当該置
1 2 1 2 換基は、同一または異なり、置換基群 γ ί!より選択される 1乃至 2個の基であり、当該 2個の置換基が一緒となってエチレン基もしくはトリメチレン基を形成してもよ 、）を示 す。 ]を有する基であり；
Χί"が、式— ΝΗ―、—Ο または— S を有する基であり；
Υί"が、フエニル基、置換フエニル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 a flより選択される 1乃至 2個の基である）、 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基（当該 ヘテロシクリル基は、ピロリル基、フリル基、チェニル基、イミダゾリル基、ォキサゾリル 基、チアゾリル基、ピリジル基、または、ピリダジ-ル基を示す）、または、置換 5乃至 6 員芳香族へテロシクリル基（当該へテロシクリル基は、ピロリル基、フリル基、チェ-ル 基、イミダゾリル基、ォキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、または、ピリダジニル 基を示し、当該置換基は、同一または異なり、置換基群 a flより選択される 1乃至 2個 の基である）であり；
Y12が、フエニル基、置換フエニル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 β flより選択される 1乃至 3個の基である）、インダニル基もしくはテトラヒドロナフチル 基 (ただし、 Υί"は、当該インダニル基もしくはテトラヒドロナフチル基におけるベンゼン 環部分に結合する）、置^ンダニル基もしくは置換テトラヒドロナフチル基 (ただし、 Υί"は、当該インダニル基もしくはテトラヒドロナフチル基におけるベンゼン環部分に 結合し、当該置換基は、同一または異なり、置換基群 i8 flより選択される 1乃至 3個 の基である）、 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基（当該へテロシクリル基は、ピロリル 基、フリル基、チェニル基、イミダゾリル基、ォキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基 、または、ピリミジ-ル基を示す）、置換 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基（当該へテ ロシクリル基は、ピロリル基、フリル基、チェニル基、イミダゾリル基、ォキサゾリル基、 チアゾリル基、ピリジル基、または、ピリミジ-ル基を示し、当該置換基は、同一または 異なり、置換基群 i8 flより選択される 1乃至 3個の基である）、 9乃至 10員不飽和へテ ロシクリル基 (ただし、 は、当該不飽和へテロシクリル基における芳香環部分に結 合し、当該不飽和へテロシクリル基は、インドリ-ル基、ジヒドロべンゾフリル基、ジヒド 口べンゾチェニル基、テトラヒドロキノリル基、または、クロマ-ル基を示す）、または、 置換 9乃至 10員不飽和へテロシクリル基 (ただし、 Υί"は、当該不飽和へテロシクリル 基における芳香環部分に結合し、当該不飽和へテロシクリル基は、インドリニル基、 ジヒドロべンゾフリル基、ジヒドロべンゾチェ-ル基、テトラヒドロキノリル基、または、ク ロマ-ル基を示し、当該置換基は、同一または異なり、置換基群 j8 flより選択される 1 乃至 3個の基である）であり；
置換基群 a flは、メチル基、ェチル基、トリフルォロメチル基、メトキシ基、エトキシ 基、フルォロ基、および、クロ口基からなる群であり；
置換基群 jS flは、 C—Cアルキル基、ヒドロキシ (C—Cアルキル)基、カルボキシ（
1 6 1 4
C—Cアルキル)基、（C—Cアルコキシ)カルボ-ルー (C—Cアルキル)基、ハロゲ
1 4 1 4 1 4
ノ C Cアルキル基（当該ハロゲノ C Cアルキル基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で
1 4 1 4
置換された C—Cアルキル基を示す）、（C—Cシクロアルキル) (C—Cアルキル)
1 4 3 6 1 4 基、 C—Cァルケ-ル基、 C—Cアルキ-ル基、 C—Cシクロアルキル基、ヒドロキ
2 5 2 5 3 6
シル基、 C—Cアルコキシ基、ハロゲノ C—Cアルコキシ基（当該ハロゲノ C—Cァ
1 4 1 4 1 4 ルコキシ基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で置換された C—Cアルコキシ基を示す）、 C
1 4
—Cアルキルチオ基、 C—Cアルキルスルフィエル基、 C—Cアルキルスルホ-ル
1 4 1 4 1 4
基、アミノ基、 C— Cアルキルアミノ基、 C— Cシクロアルキルアミノ基、ジ (C— Cァ
1 4 3 6 1 4 ルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なり、 2つの当該アルキル基が当 該ァミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる 群より選択される 1乃至 3個の原子を含有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル基を形成 してもよい）、ホルミルアミノ基、（C— Cアルキル)カルボ-ルァミノ基、（C— Cシクロ
1 4 3 6 アルキル)カルボ-ルァミノ基、 N— [(C— Cアルキル)カルボ-ル]— N— (C— Cァ
1 4 1 4 ルキル)アミノ基、 N— [(C— Cシクロアルキル)カルボ-ル]— N— (C— Cアルキル）
3 6 1 4 アミノ基、 C— Cアルキルスルホ -ルァミノ基、 N— (C— Cアルキルスルホ -ル) N
1 4 1 4
-(c -cアルキル)アミノ基、ホルミル基、（C—Cアルキル)カルボ-ル基、カルボキ
1 4 1 4
シル基、（C Cアルコキシ)カルボ-ル基、力ルバモイル基、（C Cアルキルァミノ)
1 4 1 4
カルボ-ル基、ジ (C—Cアルキル)ァミノカルボ-ル基（当該アルキル基は、同一ま
1 4
たは異なり、 2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素 原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択される 1乃至 3個の原子を含有す る 5乃至 7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい）、シァノ基、ニトロ基、フルォロ基 、クロ口基、および、ブロモ基からなる群であり；
置換基群 T flは、メチル基、ェチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシェチル基、メ トキシメチル基、メトキシェチル基、メチルチオメチル基、メチルチオェチル基、ァミノ メチル基、アミノエチル基、メチルァミノメチル基、ェチルァミノメチル基、メチルァミノ ェチル基、シクロプロピルアミノメチル基、シクロプロピルアミノエチル基、ジメチルアミ ノメチル基、ジメチルアミノエチル基、（N—メチルー N ェチルァミノ)メチル基、ジシ クロプロピルアミノメチル基、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基、シクロプロピルォ キシ基、メチルチオ基、ェチルチオ基、シクロプロピルチオ基、アミノ基、メチルァミノ 基、ェチルァミノ基、シクロプロピルアミノ基、シクロブチルァミノ基、ジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、ジシクロプロピルアミノ基、 N シクロプロピル N—メチルァミノ基 、フルォロ基、および、クロ口基力 なる群である]
である請求項 13に記載の医薬。
一般式 (If)において、
力 式一 COR [式中、 R は、 C— Cアルコキシ基またはハロゲノ C— Cアル
1 6 1 4 コキシ基（当該ハロゲノ C Cアルコキシ基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で置換された
1 4
C Cアルコキシ基を示す)を示す]を有する基であり；
1 4
R12力 水素原子またはヒドロキシル基であり；
R13力 水素原子、 C Cアルキル基、ハロゲノ C Cアルキル基（当該ハロゲノ C
1 4 1 4 1 Cアルキル基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で置換された C Cアルキル基を示す）
4 1 4
、 C—Cシクロアルキル基、 C—Cァルケ-ル基、 C—Cアルコキシ基、フルォロ基
3 5 2 4 1 4
、または、クロ口基であり；
Rl"および R1力 同一または異なり、水素原子、メチル基、ェチル基、トリフルォロメ チル基、メトキシ基、フルォロ基、クロ口基、または、ブロモ基であり；
R16および R17が、同一または異なり、水素原子またはメチル基であり；
R18が、式— x Rr
[式中、 R は、式— COR [式中、 Rl1113は、ヒドロキシル基、 C— Cアルコキシ基、（
1 4
C Cシクロアノレキノレ) (C Cァノレキノレ)才キシ基、 C Cシクロアノレキノレ才キシ 基、アミノ基、メチルァミノ基、ェチルァミノ基、ジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基、メ チルェチルァミノ基、または、ヒドロキシルアミノ基を示す]を有する基、
式 SO Rl"2b [式中、 Rl"2bは、 C -Cアルキル基、（C -Cシクロアルキル)—(C
2 1 4 3 5 1 cアルキル)基、または、 c -cシクロアルキル基を示す]を有する基、または、テトラ
2 3 5
ゾールー 5—ィル基を示し、
は、単結合、メチレン基、エチレン基、または、置換メチレン基もしくは置換ェチ レン基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 より選択される 1乃至 2個の 基であり、当該 2個の置換基が一緒となってエチレン基もしくはトリメチレン基を形成し てもよ 、)を示す]を有する基であり；
Χί"が、式— ΝΗ―、—Ο または— S を有する基であり；
Y11力 フエニル基（当該フエニル基に結合する XI1および Y12の置換位置は、 1およ び 3位、または、 1および 4位である）、置換フエニル基（当該置換基は、置換基群ひ f 2より選択される 1個の基であり、当該フエニル基に結合する XI1および Y12の置換位置 は、 1および 3位、または、 1および 4位である）、チェ-ル基（当該チェ-ル基に結合 する XI1および Y12の置換位置は、 2および 5位である）、置換チェニル基（当該置換基 は、置換基群 a f2より選択される 1個の基であり、当該チェニル基に結合する XI1およ ひ Ύί2の置換位置は、 2および 5位である）、ピリジル基（当該ピリジル基に結合する XI1 および Y12の置換位置は、 2および 5位、または、 3および 6位である）、または、置換ピ リジル基（当該置換基は、置換基群 α βより選択される 1個の基であり、当該ピリジル 基に結合する Χί"および Y12の置換位置は、 2および 5位、または、 3および 6位である） であり；
Y1力 フエニル基（当該フエニル基に結合する Υί"および R18の置換位置は、 1およ び 3位、または、 1および 4位である）、置換フエニル基（当該置換基は、同一または異 なり、置換基群 ι8 f2より選択される 1乃至 2個の基であり、当該フ ニル基に結合する 丫 ぉよび R18の置換位置は、 1および 3位、または、 1および 4位である）、チェ-ル基 (当該チェニル基に結合する Υί"および R18の置換位置は、 2および 5位である）、置換 チェニル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 より選択される 1乃至 2 個の基であり、当該チェニル基に結合する Υί"および R18の置換位置は、 2および 5位 である）、チアゾリル基（当該チアゾリル基に結合する Yl"および Rl8の置換位置は、 2 および 5位である）、置換チアゾリル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 β f2より選択される 1乃至 2個の基であり、当該チアゾリル基に結合する Υί"および R18 の置換位置は、 2および 5位である）、ピリジル基（当該ピリジル基に結合する Υί"およ び R18の置換位置は、 2および 5位である）、または、置換ピリジル基（当該置換基は、 同一または異なり、置換基群 i8 f2より選択される 1乃至 2個の基であり、当該ピリジル 基に結合する Υί"および R18の置換位置は、 2および 5位である）であり；
置換基群 a f2は、メチル基、フルォロ基、および、クロ口基からなる群であり； 置換基群 j8 f2は、 C—Cアルキル基、ヒドロキシメチル基、 1ーヒドロキシェチル基
1 4
、トリフルォロメチル基、 2,2,2—トリフルォロェチル基、ペンタフルォロェチル基、 C
2
-Cァルケ-ル基、 C—Cアルキ-ル基、 C—Cシクロアルキル基、ヒドロキシル基
4 2 4 3 4
、メトキシ基、エトキシ基、メタンスルホ-ル基、エタンスルホ-ル基、アミノ基、メチル アミノ基、ェチルァミノ基、ジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基、ホルミル基、メチルカ ルポ-ル基、ェチルカルボ-ル基、シァノ基、ニトロ基、フルォロ基、および、クロ口基 からなる群であり；
置換基群 T f2は、メチル基、ェチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、ァミノ メチル基、メチルァミノメチル基、ジメチルァミノメチル基、（N—メチルー N ェチルァ ミノ)メチル基、メトキシ基、メチルァミノ基、ジメチルァミノ基、フルォロ基、および、クロ 口基力 なる群である]
である請求項 13に記載の医薬。
一般式 (If)において、
Rl^、式 COR (式中、 は、 C Cアルコキシ基を示す)を有する基であり；
3 5
R12力 ヒドロキシル基であり；
R1力 メチル基、ェチル基、 2 プロピル基、 2—メチル—2 プロピル基、トリフル ォロメチル基、 2,2,2—トリフルォロェチル基、シクロプロピル基、または、ビュル基で あり；
R14および R15が、水素原子であり；
R16および R17が、水素原子であり； Rl8が、式 严
[式中、 R严は、式— COR严 (式中、 R严は、ヒドロキシル基またはメトキシ基を示す） を有する基、または、
式 SO R严 (式中、 R严は、メチル基を示す)を有する基を示し、
2
Χί^は、単結合、メチレン基、または、置換メチレン基（当該置換基は、 1個のヒドロキ シメチル基である力、または、 2個の置換基が一緒となってエチレン基を形成する）を 示す。 ]を有する基であり；
カ 式 Ο を有する基であり；
Y11力 フエニル基（当該フエニル基に結合する XI1および Y12の置換位置は、 1およ び 4位である）であり；
Y12力 フエニル基（当該フエニル基に結合する Υί"および R18の置換位置は、 1およ び 4位である）、置換フエニル基（当該置換基は、置換基群 j8 f3より選択される 1個の 基であり、当該フエ-ル基に結合する Y11および R18の置換位置は、 1および 4位であ る）、または、置換フエニル基（当該置換基は、置換基群 i8 f3より選択される 1個の基 であり、
Figure imgf000246_0001
R18および置換基群 j8 f3より選択される基の 置換位置は、それぞれ、 1、 3および 2位である）であり；
置換基群 j8 f3は、メチル基、ェチル基、 2—プロピル基、ヒドロキシメチル基、トリフ ルォロメチル基、シクロプロピル基、メトキシ基、メタンスルホ-ル基、アミノ基、メチル アミノ基、ジメチルァミノ基、メチルカルボ-ル基、ェチルカルボ-ル基、シァノ基、二 トロ基、フルォロ基、および、クロ口基力 なる群である]
である請求項 13に記載の医薬。
一般式 (If)において、
Rl"力 式一 COR 1 (式中、 Rl^は、 2—メチル 2—プロポキシ基を示す)を有する 基であり；
R12力 ヒドロキシル基であり；
R1力 トリフルォロメチル基であり；
R14および R15が、水素原子であり；
R16および R17が、水素原子であり； Rl8が、式 Xl^Ri^
[式中、 R は、式— CORl"d (式中、 Rl"dは、ヒドロキシル基を示す)を有する基を示 し、
Χί^は、メチレン基、または、置換メチレン基（当該 2個の置換基が一緒となってェチ レン基を形成する）を示す。 ]を有する基であり；
カ 式 Ο を有する基であり；
Y11力 フエニル基（当該フエニル基に結合する XI1および Y12の置換位置は、 1およ び 4位である）であり；
Υ2力 フエ-ル基（当該フエ-ル基に結合する Y11および R18の置換位置は、 1およ び 4位である）、置換フエニル基（当該置換基は、置換基群 j8 f3より選択される 1個の 基であり、当該フエ-ル基に結合する Y11および R18の置換位置は、 1および 4位であ る）、または、置換フエニル基（当該置換基は、置換基群 i8 f3より選択される 1個の基 であり、
Figure imgf000247_0001
R18および置換基群 j8 f3より選択される基の 置換位置は、それぞれ、 1、 3および 2位である）である]
である請求項 13に記載の医薬。
LXRリガンドが、
(4，— { [2— (tert ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } 1, 1，ービフエ-ルー 4 ィル）酢酸、
1— (4'— { [2— (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチ ル）ベンジル]ォキシ } 1 , 1 ' ビフエニル - 4 ィル）シクロプロパンカルボン酸、
2- (4' - { [2- (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチ ル）ベンジル]ォキシ }— 1, 1'—ビフエ-ルー 4—ィル） 3 ヒドロキシプロパン酸、 (4'— { [2— (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } 2 メチル 1 , 1 ' ビフエ-ル 3 ィル）酢酸、
(4'— { [2— (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } 2 メチル 1 , 1 ' ビフエ-ル 4 ィル）酢酸、
(4'— { [2— (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチル） ベンジル Ίォキシ } 2 クロ口一 1, 1'—ビフエ-ル - 4 ィル）酢酸、 (4'— { [2- (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } 3 フルォロ 1 , 1 ' ビフエ-ル - 4 ィル）酢酸、
(4'— { [2- (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } 3 クロ口一 1, 1'—ビフエ-ル - 4 ィル）酢酸、
1 - (4' - { [2- (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチ ル）ベンジル]ォキシ } 3 フルォロ 1 , 1 ' ビフエ-ル - 4 ィル）シクロプロパン カルボン酸、
(4'— { [2- (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } - 3 メトキシ 1 , 1 ' ビフエ-ル - 4 ィル）酢酸、
(4'— { [2- (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } 2 トリフルォロメチル 1 , 1 ' ビフエ-ル 4 ィル）酢酸、 tert ブチル 6—[ ( { 2' ェチルー 4' [ (メトキシカルボ-ル）メチル ]ー1, 1'ービ フエ-ルー 4ーィル }ォキシ)メチル ]ー2 ヒドロキシー3 （トリフルォロメチル）ベン ゾエート、
(4'— { [2— (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } 2 ェチル 1 , 1 ' ビフエ-ル 4 ィル）酢酸、
(4'— { [2— (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } 2 -トロ 1, 1'—ビフエ-ル - 4 ィル）酢酸、
(2 アミノー 4'— { [2— (tert—ブトキシカルボ-ル） 3 ヒドロキシ一 4— (トリフル ォロメチル）ベンジル]ォキシ } 1, 1' ビフエ-ルー 4—ィル）酢酸、
(4'— { [2— (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } 2 ホルミル 1 , 1 ' ビフエ-ル 4 ィル）酢酸、
(4'— { [2— (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } 2 （ヒドロキシメチル）—1, 1'ービフエ-ルー 4 ィル）酢酸、お よび、
(4'— { [2— (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } 2 シァノ 1 , 1 ' ビフエ-ル - 4 ィル）酢酸
力 なる群より選択される化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステルであ る請求項 13に記載の医薬。
LXRリガンドが、
N- (2, 2, 2—トリフルォロェチル） N—{4— [2, 2, 2—トリフルオロー 1ーヒドロキ シ 1 （トリフルォロメチル）ェチル]フエ-ル}ベンゼンスルホンアミド、
3 クロ口一 4— (3— (2 プロピル一 3 トリフルォロメチル一 6 ベンズ一 [4, 5]— イソォキサゾールォキシ）プロピルチオ）フエ-ル酢酸、
2— (3— {3— [ [2 クロ口一 3— (トリフルォロメチル）ベンジル] (2, 2 ジフエ-ルェ チル）ァミノ]プロポキシ } フエ-ル）酢酸、
2 ベンジル一 6, 7 ジメトキシ一 3— [4— [2, 2, 2 トリフルォロ一 1—ヒドロキシ 1 （トリフルォロメチル）ェチル]フエ-ル]—4 (3H)—キナゾリノン、
2 -ベンジル 6— (2 ヒドロキシエトキシ） 3— [4— [2,2,2 トリフルォロ 1 ヒ ドロキシ— 1— (トリフルォロメチル）ェチル]フエ-ル] 4 (3H)—キナゾリノン、
2 -ベンジル 6— ( 2 ピリジル） 3— [4— [2,2,2 トリフノレオ口 1 ヒドロキシ一 1 （トリフルォロメチル）ェチル]フエ-ル]—4 (3H)—キナゾリノン、
6—（ 1 H イミダゾール 1 ィル） 2—（4 メチルベンジル） 3— { 2 メチル 4 [2, 2, 2 トリフルオロー 1ーヒドロキシー1 （トリフルォロメチル）ェチル]フエ- ル }— 4 (3H)—キナゾリノン、
2 ベンジル一 6 フルォロ一 3— {3—メトキシ一 4— [2, 2, 2 トリフルォロ一 1—ヒ ドロキシ 1 （トリフルォロメチル）ェチル]フエ-ル} 7—（4 モルホリ -ル）ー4 ( 3H)—キナゾリノン、
3— {2—メチル 4— [2, 2, 2 トリフルオロー 1—ヒドロキシ一 1— (トリフルォロメチ ル）ェチル]フエ-ル} 2— (3 ピリジルメチル） 6— (1H— 1, 2, 4ートリアゾール — 1—ィル） 4 (3H)—キナゾリノン、
N, N ジメチル一 3 j8—ヒドロキシコレナミド、
6 クロ口一 7—メトキシ一 3— {2—メチル 5— [2, 2, 2 トリフルォロ一 1—ヒドロキ シ— 1— (トリフルォロメチル）ェチル]フエ-ル} 2— (3—チェ-ルメチル） 4 (3H )ーキナゾリノン、
2— (3 フルォロベンジル） 6, 7 ジメトキシ一 3— {2—メチル 5— [2, 2, 2 ト リフルオロー 1—ヒドロキシ— 1— (トリフルォロメチル）ェチル]フエ-ル}— 4 (3H) - キナゾリノン、
tert ブチル 2—（{4 [ァセチル (メチル）ァミノ]フエノキシ }メチル） 6 フルォ 口 1H—インドールー 1 カルボキシレート、
tert ブチル 2—（{4 [(シクロプロピルカルボノチオイル）（メチル）ァミノ]フエノキ シ}メチル） -4, 6 ジフルオロー 1H—インドールー 1 カルボキシレート、 tert ブチル 6—（[4 [(シクロプロピルカルボ-ル）（メチル）ァミノ]フエノキシ]メチ ル） 2 ヒドロキシ一 3— (トリフルォロメチル）ベンゾエート、
tert ブチル 2 ヒドロキシー6—（[4 [^チル（メチルスルホ -ル）ァミノ]フエノキシ ]メチル） 3—（トリフルォロメチル）ベンゾエート、
tert—ブチル 6— ({4— [ァセチル (メチル）ァミノ]フエノキシ }メチル）—3—ェチル 2—ヒドロキシベンゾエート、
tert ブチル 6—（[4 [ (シクロプロピルァセチル）（メチル）ァミノ]フエノキシ]メチル )—2 ヒドロキシ一 3— (トリフルォロメチル）ベンゾエート、
(4'— { [1— (tert—ブトキシカルボ-ル）—6 フルオロー 1H—インドール— 2—ィ ル]メトキシ} 1,1，ービフヱ-ルー 4 ィル）酢酸、
(4'— { [1— (tert—ブトキシカルボ-ル）—6 フルオロー 1H—インドール— 2—ィ ノレ]メトキシ}ー3 クロロー 1,1'ービフエニノレー 4ーィノレ）酢酸、
[5— (4— { [1— (tert—ブトキシカルボ-ル）—6 フルオロー 1H—インドール— 2 ィル]メトキシ}フヱニル） 2—チェニル]酢酸、
(4'— { [1— (tert—ブトキシカルボ-ル）—6 フルオロー 1H—インドール— 2—ィ ノレ]メトキシ}ー2 クロロー 1,1'ービフエニノレー 4ーィノレ）酢酸、
(4，— { [2— (tert ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } 1, 1，ービフエ-ルー 4 ィル）酢酸、
(4'— { [2— (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } 3 クロ口一 1, 1'—ビフエ-ル - 4 ィル）酢酸、
(4'— { [2- (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } 2 ェチル 1 , 1 ' ビフエ-ル 4 ィル）酢酸、 (4'— { [2- (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } 2 メチル 1 , 1 ' ビフエ-ル 3 ィル）酢酸、
1— (4'— { [2— (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチ ル）ベンジル]ォキシ } 3 フルォロ 1 , 1 ' ビフエ-ル - 4 ィル）シクロプロパン カルボン酸、
(4'— { [2- (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4—イソプロピルべンジル ]ォキシ }ー1, 1'ービフエ-ルー 4 ィル）酢酸、
(4'— { [2— (tert—ブトキシカルボ-ル）—4 フルオロー 3 ヒドロキシベンジル]ォ キシ }ー1, 1'ービフエ-ルー 4 ィル）酢酸、
(4' { [2— (tert—ブトキシカルボ-ル） 4—クロ口一 3—ヒドロキシベンジル]ォキ シ }ー1, 1'ービフエ-ルー 4 ィル）酢酸、
[5— (4— { [2— (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチ ル）ベンジル]ォキシ }フエ-ル） 2—チェ-ル]酢酸、
(4'— { [2— (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } 2 -トロ 1, 1'—ビフエ-ル - 4 ィル）酢酸、
(4'— { [2- (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } 3 フルォロ 1 , 1 ' ビフエ-ル - 4 ィル）酢酸、
(4'— { [2- (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } 2 メチル 1 , 1 ' ビフエ-ル 4 ィル）酢酸、
(4'— { [2— (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } - 2 メトキシ 1 , 1 ' ビフエ-ル - 4 ィル）酢酸、
(4'— { [2- (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } 2 クロ口一 1, 1'—ビフエ-ル - 4 ィル）酢酸、
(4'— { [2- (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } 2 トリフルォロメチル 1 , 1 ' ビフエ-ル 4 ィル）酢酸、
1— (4'— { [2— (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチ ル）ベンジル]ォキシ } 1 , 1 ' ビフエニル - 4 ィル）シクロプロパンカルボン酸、 tert—ブチル 2 ヒドロキシ— 6— ({ [3'— (メチルスルホ-ル）— 1 , 1'—ビフエ-ル 4 ィル]ォキシ }メチル) 3—（トリフルォロメチル)ベンゾエート、
(2 アミノー 4'— { [2— (tert—ブトキシカルボ-ル） 3 ヒドロキシ一 4— (トリフル ォロメチル）ベンジル]ォキシ } 1, 1' ビフエ-ルー 4—ィル）酢酸、
[4'— { [2— (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } 2— (ジメチルァミノ） 1, 1'—ビフエ-ルー 4—ィル]酢酸、
2— (4'— { [2— (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチ ル）ベンジル]ォキシ }— 1, 1'—ビフエ-ルー 4—ィル） 3 ヒドロキシプロパン酸、
(4'— { [2— (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } - 2 イソプロピル 1 , 1 ' ビフエ-ル - 4 ィル）酢酸、
4' - { [2- (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチル）ベ ンジノレ]ォキシ } 1 , 1 ' ビフエ二ノレ 4 力ノレボン酸、
(4'— { [2— (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } 2 ホルミル 1 , 1 ' ビフエ-ル 4 ィル）酢酸、
(4'— { [2— (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } 2 （ヒドロキシメチル）—1, 1'ービフエ-ルー 4 ィル）酢酸、又 は、
(4'— { [2— (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } 2 シァノ 1 , 1 ' ビフエ-ル - 4 ィル）酢酸
である請求項 1乃至 7のいずれか 1項に記載の医薬。
LXRリガンドが、
2 ベンジル一 6, 7 ジメトキシ一 3— [4— [2, 2, 2 トリフルォロ一 1—ヒドロキシ 1 （トリフルォロメチル）ェチル]フエ-ル]—4 (3H)—キナゾリノン、
2 -ベンジル 6— (2 ヒドロキシエトキシ） 3— [4— [2,2,2 トリフルォロ 1 ヒ ドロキシ— 1— (トリフルォロメチル）ェチル]フエ-ル] 4 (3H)—キナゾリノン、
3— {2—メチル 4— [2, 2, 2 トリフルオロー 1—ヒドロキシ一 1— (トリフルォロメチ ル）ェチル]フエ-ル} 2— (3 ピリジルメチル） 6— (1H— 1, 2, 4ートリアゾール — 1—ィル） 4 (3H)—キナゾリノン、
tert ブチル 2—（{4 [ (シクロプロピルカルボノチオイル）（メチル）ァミノ]フエノキ シ}メチル） -4, 6 ジフルオロー 1H—インドールー 1 カルボキシレート、 tert ブチル 6—（[4 [ (シクロプロピルカルボ-ル）（メチル）ァミノ]フエノキシ]メチ ル） 2 ヒドロキシ一 3— (トリフルォロメチル）ベンゾエート、
tert ブチル 2 ヒドロキシー6—（[4 [^チル（メチルスルホ -ル）ァミノ]フエノキシ ]メチル） 3—（トリフルォロメチル）ベンゾエート、
(4'— { [1— (tert—ブトキシカルボ-ル）—6—フルオロー 1H—インドール— 2—ィ ル]メトキシ} ビフヱ-ル 4 ィル）酢酸、
(4' - { [2- -ブトキシカルボ-ル） 3—ヒドロキシ一 4— (トリフルォロメチル）
- 1, 1，ービフヱ-ルー 4 ィル）酢酸、
(4，一 { [2 （tert - ブトキシカルボ-ル） 3—ヒドロキシ 4 （トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } - 3 クロロー 1, 1'ービフエニノレー 4ーィノレ）酢酸、
(4，一 { [2 （tert - ブトキシカルボ-ル） 3—ヒドロキシ 4 （トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } - 2 ェチルー 1, 1'ービフヱ-ルー 4 ィル）酢酸、
(4，一 { [2 （tert - ブトキシカルボ-ル） 3—ヒドロキシ 4 （トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } - 2—メチルー 1, 1'ービフヱ-ルー 3 ィル）酢酸、
(4，一 { [2 （tert - ブトキシカルボ-ル） 3—ヒドロキシ 4 （トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } - 3 -フルォロ 1 , 1 ' ビフエ-ル 4 ィル）酢酸、
(4，一 { [2 （tert - ブトキシカルボ-ル） 3—ヒドロキシ 4 （トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } - 2—メトキシ— 1, 1'—ビフエ-ルー 4—ィル）酢酸、
(4，一 { [2 （tert- ブトキシカルボ-ル） 3—ヒドロキシ 4 （トリフルォロメチル）
- 2 クロロー 1, 1'ービフエニノレー 4ーィノレ）酢酸、
tert—ブチル 2 ヒドロキシ— 6— ({ [3'— (メチルスルホ-ル）— 1, 1'—ビフエ-ル 4 ィル]ォキシ }メチル) 3—（トリフルォロメチル)ベンゾエート、
2— (4'— { [2— (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチ ル）ベンジル]ォキシ }— 1, 1'—ビフエ-ルー 4—ィル） 3 ヒドロキシプロパン酸、 (4'— { [2— (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } 2 ホルミル 1 , 1 ' ビフエ-ル 4 ィル）酢酸、
(4'— { [2— (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } 2 （ヒドロキシメチル）—1, 1'ービフエ-ルー 4 ィル）酢酸、又 は、
(4'— { [2— (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } 2 シァノ 1 , 1 ' ビフエ-ル - 4 ィル）酢酸
である請求項 1乃至 7のいずれか 1項に記載の医薬。
[21] 糸且織因子の産生を抑制する方法であって、 LXRリガンドの有効量を温血動物に投与 する工程を含む方法。
[22] 血栓形成性の低下作用を有する請求項 21に記載の方法。
[23] 血管形成術、血管内膜切除術、経皮的冠動脈形成術 (PTCA)、及びステント留置後 の血管再狭窄力 なる群力 選ばれる疾患の治療及び Z又は予防方法であって、 L XRリガンドの有効量を温血動物に投与する工程を含む方法。
[24] 血液凝固性疾患、安定若しくは不安定狭心症を含む血小板凝集によって誘発される 疾患、糖尿病に伴う血栓塞栓形成疾患を含む心臓血管および脳血管系の疾患、血 栓崩壊後の再血栓症、脳虚血発作、梗塞、卒中、虚血由来の痴呆、末梢動脈疾患、 大動脈 冠動脈バイパス使用の間の血栓塞栓形成疾患、糸球体硬化症、腎臓塞栓 症、腫瘍、又は、癌転移の治療及び Z又は予防方法であって、 LXRリガンドの有効 量を温血動物に投与する工程を含む方法。
[25] 血液凝固性疾患の治療及び Z又は予防方法であって、 LXRリガンドの有効量を温血 動物に投与する工程を含む方法。
[26] LXRリガンドカ LXRァゴ-スト又は LXRアンタゴ-ストである請求項 21から 25のいず れか 1項に記載の方法。
[27] LXRリガンドが LXRァゴ-ストである請求項 21から 25のいずれ力 1項に記載の方法。
[28] LXRリガンドが、請求項 8に記載の一般式 (la)で表される化合物又はその薬理上許 容される塩若しくはエステルである請求項 21から 27のいずれ力 1項に記載の方法。
[29] LXRリガンドが、請求項 9に記載の一般式 (lb)で表される化合物又はその薬理上許 容される塩若しくはエステルである請求項 21から 27のいずれ力 1項に記載の方法。
[30] LXRリガンドが、請求項 10に記載の一般式 (Ic)で表される化合物又はその薬理上許 容される塩若しくはエステルである請求項 21から 27のいずれ力 1項に記載の方法。 [31] LXRリガンドが、請求項 11に記載の一般式 (Id)で表される化合物又はその薬理上許 容される塩若しくはエステルである請求項 21から 27のいずれ力 1項に記載の方法。
[32] LXRリガンドが、請求項 12に記載の一般式 (Ie)で表される化合物又はその薬理上許 容される塩若しくはエステルである請求項 21から 27のいずれ力 1項に記載の方法。
[33] LXRリガンドが、請求項 13に記載の一般式 (If)で表される化合物又はその薬理上許 容される塩若しくはエステルである請求項 21から 27のいずれ力 1項に記載の方法。
[34] LXRリガンドが、請求項 14に記載の一般式 (If)で表される化合物又はその薬理上許 容される塩若しくはエステルである請求項 21から 27のいずれ力 1項に記載の方法。
[35] LXRリガンドが、請求項 15に記載の一般式 (If)で表される化合物又はその薬理上許 容される塩若しくはエステルである請求項 21から 27のいずれ力 1項に記載の方法。
[36] LXRリガンドが、請求項 16に記載の一般式 (If)で表される化合物又はその薬理上許 容される塩若しくはエステルである請求項 21から 27のいずれ力 1項に記載の方法。
[37] LXRリガンドが、請求項 17に記載の一般式 (If)で表される化合物又はその薬理上許 容される塩若しくはエステルである請求項 21から 27のいずれ力 1項に記載の方法。
[38] LXRリガンドが、請求項 18に記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはェ ステルである請求項 21から 27のいずれ力 1項に記載の方法。
[39] LXRリガンドが、請求項 19に記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはェ ステルである請求項 21から 27のいずれ力 1項に記載の方法。
[40] LXRリガンドが、請求項 20に記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはェ ステルである請求項 21から 27のいずれ力 1項に記載の方法。
[41] 温血動物がヒトである請求項 21から 40のいずれ力 1項に記載の方法。
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