TW201116524A - Pyrimidone derivatives - Google Patents

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Kazuki Nakayama
Daiki Sakai
Kazutoshi Watanabe
Toshiyuki Kohara
Keiichi Aritomo
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Sanofi Aventis
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Description

201116524 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於作爲藥物之活性成分的化合物，該藥物 係用於預防性和/或療效性治療主要由τ蛋白質激酶1異常活 性所引起之疾病（ΤΡΚ1亦稱爲GSK3P :肝醣合成酶激酶3β )’例如神經退化性疾病（例如，阿茲海默症）。 【先前技術】 阿茲海默症是進行性老年性痴呆，於其中由於神經細 胞的退化和神經細胞數目的減少而觀察到顯著的大腦皮層 萎縮。在腦部觀察到病理上數種老年斑和神經原纖維纏結 。患者數目已隨著老年人口的增加而增加，且此疾病產生 嚴重的社會問題。雖然已提出各種理論，但尙未明白疾病 的病因。想要早期解決病因。 已知道：阿茲海默症的兩種典型病理變化之顯露程度 與智能障礙的程度有相當關連。因此，從1 9 8 0年代早期已 進行硏究，以透過兩種病理變化之成分的分子級硏究而揭 示疾病的原因。老年斑在細胞外累積，且已說明β類澱粉 蛋白質是其主要成分（下文縮寫爲“Αβ” ： Biochem. Biophys. Res. C o m mun., 120，8 8 5 ( 1 9 8 4 ) ; EMBO J., 4, 2 7 5 7 ( 1 9 8 5 ) ； Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 8 2, 4245 ( 1 9 8 5 ))。在其他病理變化中，即，神經元纖維纏結，稱 爲成對螺旋纖維（下文縮寫爲“PHF”）之雙螺旋纖維物質 在細胞內累積’且已揭示τ蛋白質是其主要成分，該τ蛋白 -5- 201116524 質是一種與微管有關的腦部專一性蛋白質（Pr〇c. Natl. Acad. Sci. USA, 85, 4506 ( 1 988 ) ； Neuron, 1，827 ( 1 98 8 ))〇 再者，基於基因硏究，發現presenilins 1和2是家族性 阿茲海默症的致病基因（Nature, 375, 754 ( 1 995 ); Science, 269, 973 ( 1 995 ) ； Nature. 376, 775 ( 1 995 )) ，且已揭示：presenilins 1和2的突變體的存在促進Αβ的分 泌（Neuron, 17，1 0 0 5 ( 1 9 9 6 ) ； Proc. Natl. Acad. Sci. USA，94，2025 ( 1 997 ) ) ^由這些結果，考慮到：在阿茲 海默症中，由於某些原因而使Αβ異常累積和凝聚，其參與 PHF的形成而造成神經細胞死亡。亦期望：麩胺酸的細胞 外流出和應答該流出的麩胺酸受體的活化可能爲因缺血性 腦血管意外事故所引起之神經細胞死亡的早期過程的重要 因子。 已報導：刺激AMP Α受體（一種麩胺酸受體）之海人 酸治療增加作爲Αβ前驅物之類澱粉前驅蛋白質（下文縮宿 爲 “ΑΡΡ”）的 mRNA ( Society for Neuroscience Abstracts, 17，1 445 ( 1 99 1 ))，且亦促進APP的新陳代謝（The Journal of Neuroscience, 10，2400 ( 1 990 ) ) 〇 因此，已 強烈建議：Αβ的累積涉及由於缺血性腦血管病變所引起的 細胞死亡。觀察到Αβ之異常累積和凝聚的其他疾病包括， 例如，Down氏徵候群、由於孤立性（solitary )之腦部澱 粉樣血管病變的腦出血、Lewy氏小體疾病等等。此外，作 爲由於PHF累積而顯示神經元纖維纏結之疾病，實例包括 201116524 進行性核上性麻痹、亞急性硬化性泛腦炎性帕金森氏 腦炎後帕金森氏症、拳擊性腦炎、Guam氏帕金森氏 呆複合症、Lewy氏小體疾病等等。 τ蛋白質一般係由一群在SDS-聚丙烯醯胺凝膠電 形成數帶分子量爲48 -65 kDa之相關蛋白質所構成的 其促進微管的形成。已證實：相較於普通的τ蛋白質 入罹患阿茲海默症之腦部的PHF中的τ蛋白質被異常地 化（J. Biochem·，99，1 8 0 7 ( 1 9 8 6 ) ; Proc. Natl. ▲
Sci. USA, 83，4913 ( 1986))。已分離出催化異常磷 作用之酵素。蛋白質被命名爲τ蛋白質激酶1 (下文縮 “ΤΡΚ1”），且已說明其物化性質（J. Biol. Chem.， 1 08 97 ( 1 9 92 ))。此外，大鼠 TPK1 的 cDNA 係從 TPK1的部分胺基酸序列之大鼠大腦皮質cDNA資料庫 選殖，且測定其核苷酸序列，和推論其胺基酸序列。 是’已揭示：大鼠TPK 1的主要結構對應至稱爲大鼠 3β肝醣合成酶激酶3β之酵素的主要結構（FEBS Lett.， 167 ( 1993))。 已報導：爲老年斑之主要成分的Α β是神經毒性 Science，2 5 0，2 79 ( 1 990 ))。然而，關於爲何 Αβ 會 細胞死亡之原因，已提出各種理論，且尙未建立任何 的理論。Takashima等人觀察到：細胞死亡係因大鼠 的海馬體初次培養系統的Α β治療所引起的；且之後發 ΤΡΚ 1活性係因Α β治療而增加，和因Α β所引起之細胞 係藉由ΤΡΚ1的反思物而被抑制（pr〇c. Natl. Acad. 症、 症痴 泳中 ，且 ，倂 磷酸 \ cad . 酸化 寫爲 267, 基於 予以 結果 GSK-32 5, 的（ 造成 可靠 胎兒 現到 死亡 Sci · 201116524 USA, 90, 778 9 ( 1 993 ) ； EP61 6032 )。 鑑於前述，抑制TPK1活性的化合物可能抑制Αβ的神 經毒性和PHF的形成，和抑制阿茲海默症的神經細胞死亡 ，藉此停止或延遲疾病的進行。 作爲結構上與下面所述之式（I )所示之本發明化合 物相似之化合物，國際公開案號W001/70729、 WO03/03 7888和W003/027080所揭示之化合物係是已知的 。然而，於上面公開案中，未硏究在2-位置經氧原子取代 之嘧啶酮衍生物，其作爲本發明之化合物。 引證案目錄 專利文獻 ΕΡ6 1 6032 W001/70729 WO03/03 7 8 8 8 W003/027080 非專利文獻
Biochem. Biophys. Res. Commun., 120, 885 ( 1984) EMBO J., 4, 275 7 ( 1 985 )
Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82, 4245 ( 1 985 )
Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85, 4506 ( 1 988 )
Neuron, 1, 827 ( 1988)
Nature, 3 75, 7 54 ( 1 995 )
Science, 269, 973 ( 1 995 )
Nature. 3 7 6,775 ( 1 995 ) -8- 201116524
Neuron, 17, 1005 ( 1996)
Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94, 2025 ( 1 997 )
Society for Neuroscience Abstracts, 17，1 4 4 5 ( 1 99 1 ) The Journal of Neuroscience, 1 0, 2 4 0 0 ( 1 9 9 0 ) J. Biochem·，99，1 8 0 7 ( 1 9 8 6 )
Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 8 3, 49 1 3 ( 1 9 8 6 ) J. Biol. Chem., 267，1 08 97 ( 1 992 ) FEB S Lett., 3 2 5，1 67 ( 1 993 )
Science, 250, 279 ( 1 9 9 0 )
Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90, 778 9 ( 1 993 ) 【發明內容】 發明槪述 技術問題 本發明的目的係提供作爲用於預防性和/或療效性治 療疾病（如阿茲海默症）的藥物之活性成分的化合物。 更明確地’目的係提供作爲藥物之活性成分的新穎化 合物，該藥物能徹底預防和/或治療神經退化性疾病如阿 茲海默症，係藉由抑制T P K 1活性以抑制Α β的神經毒性和 P H F的形成，和藉由抑制神經細胞的死亡。 問題解答 爲了達成前面目的，本發明之發明者進行篩選各種對 ΤΡΚ1的磷酸化作用有抑制活性之化合物。結果：其發現下 201116524 式（I)所示之化合物具有所欲之活性且可作爲用於預防 性和/或療效性治療前述疾病之藥物的活性成分。 本發明係基於這些發現而達成的。 本發明因此提供通式（I)所示之化合物：
其中： Z表示氮原子或C-X ; X表示氫原子或氟原子； R1爲氫原子或Ci-Cs烷基； L表示單鍵或可經取代之C丨-(：6伸烷基； Y表示單鍵、硫原子、氧原子、或NR10; R1Q表示氫原子或烷基； R2表示氫原子或可經取代之環狀基團； 先決條件是當Y表示硫原子、氧原子、或NR 時，則l不爲 單鍵，且當L和Y各自表示單鍵時，則R2不爲氫原子， 或其藥學上可接受之鹽。 另外’本發明係關於製備通式（I)所示之化合物或 其藥學上可接受之鹽的方法。 另外’本發明係關於醫藥組成物，其包括通式（I) 所示之化合物或其藥學上可接受之鹽作爲活性成分。 -10- 201116524 另外’本發明係關於治療或預防疾病或症狀之方法， 其包括將有效量之通式（I)所示之化合物或其藥學上可 接受之鹽投予至患者。 另外，本發明係關於通式（I)所示之化合物或其藥 學上可接受之鹽用於製造藥物之用途。 另外’本發明係關於通式（I )所示之化合物或其藥 學上可接受之鹽用於抑制r蛋白質激酶1活性之用途。 本發明化合物或其藥學上可接受之鹽對TPK1展現優異 的抑制活性。含有本發明化合物之醫藥組成物可作爲用於 治療或預防預期會藉由抑制TPK1而被改善的疾病或症狀之 藥物的活性成分。 具體例的描述 除非另有所指否則，下面定義用於說明文中用於描述 本發明時所使用的各種術語之意義和範圍。 術語“Ci-C：3烷基”意指直鏈或支鏈之具有i至3個碳原 子的烷基。Ci-C3烷基的實例包括甲基、乙基、正丙基、 和異丙基。 術語“Ci-C：6烷基”意指可爲直鏈或支鏈之具有】至6個 碳原子的烷基。C!-C6烷基的實例包括甲基 '乙基、正丙 基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正 戊基、異戊基、新戊基、1，1·二甲基丙基、1-乙基丙基、 正己基、和異己基。 術語“鹵素原子”意指，例如，氟原子、氯原子、溴原 -11- 201116524 子、和碘原子。 術語“Ci-Ce伸烷基”意指具有1至6個碳原子之伸烷基 。Ci-Ce伸烷基的實例包括亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸 丁基、伸戊基、和伸己基。 術語“C6-C1G芳基”意指衍生自下列之具有6至10個碳原 子的基團：例如，苯、萘、二氫茚、茚、或四氫萘。作爲 C6_CiQ方基’本基是較佳的。 術語“5-或6-員脂族單環雜環基”意指衍生自下列之基 團：例如’具有一或多個碳原子和1或2個選自氧原子、硫 原子、和氮原子之雜原子作爲構成環之原子的5-至6-員單 環脂族雜環化合物。 術語“5-或6-員雜芳基”意指衍生自下列之基團：例如 ’具有一或多個碳原子和1或2個選自氧原子、硫原子、和 氮原子之雜原子作爲構成環之原子的5 -至6 -員單環芳香族 雜環化合物。 術語“其可經取代”意指可具有一或多個取代基之基團 。取代基的數目及其種類和取代位置並無特殊限制，且當 二或多個取代基存在時，其可爲相同或不同。 前述式（I )中之符號“Z”較佳地爲氮原子、c-H、或 C-F，更佳地爲氮原子或C-F。 於L所示之“經取代的Cl-(：6伸烷基”中，C|-C6伸院基可 具有一或多個（較佳地1至4個）取代基。當Cl_C6伸院基 具有二或多個取代基時，取代基可爲相同或不同，且取代 基的貫例包括鹵素原子、胺基、硝基、氰基、酮基、經基 -12- 201116524 、羧基、Ci-Q烷基、
是較佳的 (R表示氫原子或 其係未經取代或經一 當Y爲硫原子、氧原子、或NR10( CVC3烷基）時，R2較佳地爲苯基，宜 或多個（較佳地1至3個）C丨-C6烷基取代。 R1所示之Ci-Cs烷基較佳地爲甲基。 於R2所示之“可經取代之環狀基團”中，環狀基團可爲 環狀烴基團或雜環基團。環狀基團可爲飽和或不飽和且 爲脂族或芳香族。環狀基團可爲單環或多環基團，且較佳 地爲單-或雙-環基團。環狀基團亦可具有橋接結構。環狀 基團中構成環之原子的數目並無特殊限制，且通常可爲4 至1 〇。環狀基團可較佳地爲選自下列（1 )和（2 )之環狀 基團： (1) 4-至10-員之單-或雙-環的脂族基團，其可包括1或2 個選自氮原子、氧原子和硫原子之雜原子，且可包括橋接 結構： (2) 5 -至10 -員之單-或雙-環的芳香族基團，其可包括1或 4個選自氮原子、氧原子和硫原子之雜原子。環狀基團的 較佳實例包括哌啶基、吡咯啶基、下式所示之全氫氮呼基
8-氮-雙環〔3.2_1〕辛基、苯 環己基、環戊基、環庚基、8-热_ 基、二氧崠基、氧卩山基、和吡啶基 -13- 201116524 R2可較佳地爲可具有1至3個取代基之環狀基團。該取 代基爲相同或不同且選自鹵素原子、硝基、氰基、可經取 代之烷基、可經取代之C6-C1Q芳基、可經取代之 10-員雜環基、可經取代之C^-Ce烷基-CO-基團、可經取代 iCi-Ce烷基-0-基團、可經取代之C6-C1()芳基-CO-基團、 可經取代之Ci-Ce烷基-0-C0-基團、可經取代之C6-C|Q芳 基-0-CO-基團、和可經取代之（：6-(：1()芳基-S02基團。 於其中，鹵素原子 '硝基、氰基、可經取代之 烷基、可經取代之C6-C1()芳基、可經取代之5-至10-員雜環 基團、可經取代之CrCfi烷基-CO-基團、可經取代之C6-C1() 芳基- CO -基團、可經取代之Ci-C6烷基-O-CO -基團、可經 取代之C6-CIQ芳基-0-C0-基團、和可經取代之（：6-(：1()芳基_ S〇2基團爲較佳的。 R2所示之“可經取代之環狀基團”的實例包括下式（II )所示之基團：
於式（II )中，R3表示選自下列（1)至（11)之基團 (1) 可經取代之c6-c1G芳基； (2) 在芳基部分可經取代之C6-C1()芳基-S02-基團； (3) 在芳基部分可經取代之C6-CIQ芳基-C^-Ce烷基； (4) 在芳基部分可經取代2C6-C1G芳基-CO-基團； -14- 201116524 (5) 在芳基部分可經取代之c6_Cl。芳基-O-CO-基團； (6) 在芳基部分可經取代2c6_Cl。芳基-(:,-(36烷基- CKCO-基團； (7) 氫原子； (8) C|-C6院基- O- CO-基團： (9) 可經取代之5 -至10 -員雜環基； (10) 可經取代之5-或6-員脂族單環-雜環基； (1 1 )在雜環部分可經取代之5-或6-員脂族單環-雜環基-Ci-Q烷基。 R4表示選自下列之基團：氫原子、鹵素原子、胺基、 硝基、經基、氰基、C|-C6垸基、和Ci-C6院基-基團。 符號“m”表示0至2之整數。 先決條件是當L表示單鍵時，則Y鍵結至式（11 )所示 之基團的位置爲不與氮原子相鄰的碳原子。 上面（1)至（6)中每一者的C6-Cic^基部分較佳地 爲苯基。 當上面（1)至（6)中每一者的芳基部分經取代時， 則芳基部分經1或2個獨立地選自下列（i )至（viii )之基 團取代： (i) 5-或6-員脂族單環-雜環基-CrC6烷基，其中雜環部分 可經下列取代：C 1 - C 6院基、C 1 - C 6院基-C 0基團、c , - c 6欠完 基-0-C0-基團或酮基。作爲雜環部分’較佳的實例包括啦 咯啶基、味啉基、哌啶基、和哌畊基；
(i i ) 5 -或6 -員脂族單環-雜環基’其可經下列取代：C C -15- 201116524 烷基、CrQ烷基-CO-基團或CMh烷基-0_C0_基團。雜環 部分的較佳實例包括哌哄基； (iii )鹵素原子； (iv )氰基； (v )可經5-至10-員雜環基取代之（：丨-(：6烷基。作爲雜環基 ，較佳的實例包括異吲哚啉基； (vi ) C丨-C6烷基-0-基團； (vii) 二（C^-Ce烷基）胺基-CrCe烷基； (viii) 5·或6-員雜芳基。 上面（9)中之“可經取代之5-至10_員雜環基，，的5_至 10 -員雜環基之實例包括具有一或多個碳原子和1至4個選 自氧原子、硫原子、和氮原子之雜原子作爲構成環之原子 之5 -至10 -員單環或雙環雜環基。作爲5 -至10 -員雜環基， 較佳的實例包括噻吩基、吡啶基 '嘧啶基、吡哄基、哌啶 基、異吲哚啉基、和苯並噚哄基，更佳的實例包括噻吩基 、吡啶基、吡哄基、哌啶基、異吲哚啉基、和苯並nf哄基 〇 上面（9)中之“可經取代之5-至10-員雜環基”的取代 基之實例包括下列（i)至（vi): (i ) 烷基， (ii ) C〗-C6烷基-CO-基團， (iii )苯基-Κ6烷基， (i ν )硝基， (v )酮基，和 -16- 201116524 (v〇 Ci-Ce烷基-Ο-基團。 於上面取代基（〇至（vi)中，（OCi-Ce烷基、（ ii) CrCe 烷基-C0-基團、（iii)苯基-Ci-Cs 烷基、（iv) 硝基、和（v )酮基是較佳的。 於上面（10 )中之“可經取代之5-或6-員脂族單雜環基 ”中’例如，4-哌啶基較佳地作爲％或6-員脂族單環-雜環 基，而例如，¢^-(^6烷基較佳地作爲取代基。 於上面（11)中之“在環部分可經取代之5-或6-員脂族 單環-雜環基-Ci-Ce烷基”中，例如，4_哌啶基較佳地作爲 5 -或6-員脂族單環-雜環部分，而例如，Cl-C6烷基或苯基-C^-Ce烷基較佳地作爲取代基。 R4較佳地爲氫原子。 符號“ m ”較佳地爲0至1，且更佳地爲1。 當R2爲式（11 )所示之基團時，則Y較佳地爲單鍵。 當R2爲式（II )所示之基團時，則L較佳地爲單鍵或 未經取代的亞甲基。 當R2爲式（II)所示之基團且L和Y各自爲單鍵時，則 γ鍵結至式（II)所示之基團的位置（即，與式（I)中之 L相鄰之氧原子的鍵結位置）較佳地爲不與氮原子相鄰的 碳原子。 R2所示之“可經取代之環狀基團”的實例包括式（ΠΙ ) 所示之基團： -17- 201116524
於式（III )中，R5表示選自下列之基團：氫原子、 c,-c6烷基、烷基-〇-基團 '和可經取代iCe-c,。芳基 。於其中，氫原子、¢:,-(:6烷基、和可經取代。芳基 爲較佳的。 符號“η”表示0或1之整數。 於R5所示之“可經取代之C6-C1G芳基”中，取代基的實 例包括可經羥基取代的Ci-Ce烷基，和在雜環部分可經Cr C6烷基取代的5-或6-員脂族單環-雜環基烷基》雜環 部分較佳地爲哌哄基。 當R2爲式（III)所示之基團時，則Y較佳地爲單鍵。 當R2爲式（III)所示之基團時，則L較佳地爲單鍵。 當R2爲吡啶基或苯基時，其可具有1至3個相同或不同 且選自下列之取代基：鹵素原子、C^-Ce烷基、CrQ烷基-〇 -基團、二（C丨-C6烷基）胺基-C丨-C6烷基、和5 -或6 -員脂 族單環-雜環基烷基。於其中，鹵素原子、（^-(：6烷 基、二（C丨-C6烷基）胺基-C丨-C6烷基、和5-或6-員脂族單 環-雜環基-CrCU烷基是較佳的。 於5-或6-員脂族單環-雜環基-Ci-Ce烷基中，雜環部分 較佳地爲哌啶基。 本發明化合物的較佳實例包括： 1-甲基-2- ( 1-苯基-哌啶-3-基氧基）-1H-〔 4,4·〕聯嘧啶- -18- 201116524 6-酮， 2-〔 1- ( 3-氟-苯基）哌啶-3-基氧基〕-1-甲基-1H-〔 4,4’〕 聯嗤D定-6 -酮， 2-〔 1- ( 3 -甲氧基-本基）派卩定-3-基氧基〕-1-甲基-1H-〔 4,4'〕聯嘧啶-6-酮， 1 -甲基-2 - ( 1 -吡啶-2 -基-哌啶-3 -基氧基）-1 Η -〔 4，4 '〕聯 哺Π定-6 -酮， 2-〔 （2S) -1-(4-氟-苯基）吡咯啶-2-基甲氧基〕-6-(3- 氣-Rtt H疋-4 -基）-3 -甲基-3 Η -赠D疋-4 -嗣， 4· { 4-〔 4- ( 1-甲基-6-酮基-1，6-二氫-〔4,4'〕聯嘧啶-2-基 氧基）哌啶-1 -基〕苄基}哌哄-1 -羧酸三級丁酯， 1-甲基-2-〔 1- ( 4 -峨哄-1-基甲基-本基）脈B疋-4-基氧基〕· 1H-〔 4,4'〕聯嘧啶-6-酮， 卜甲基-2-〔 1- ( 4 -味啉-4-基甲基-苯基）哌啶-4 -基氧基〕-1H-〔 4,4'〕聯嘧啶-6-酮， 1-甲基-2- { 1-〔 4- ( 4 -甲基-派哄-1-基甲基）苯基〕峨Π定― 4-基氧基丨-1H-〔 4,4'〕聯嘧啶-6-酮， 1-甲基-2-〔 1-(4 -哌哄-1-基-苯基）哌啶-4 -基氧基〕-1H-〔4,4'〕聯嘧啶-6-酮， 1-甲基-2- { 1-〔 4- ( 4 -甲基-哌哄-1-基）苯基〕哌啶-4 -基 氧基丨-1H-〔 4,4'〕聯嘧啶-6-酮， 1-甲基-2-〔 1-(4 -哌啶-1-基甲基-苯基）哌啶-4-基氧基〕-1H-〔 4,4'〕聯嘧啶-6-酮， 卜甲基_2_〔1-(4-吡咯啶-1-基甲基-苯基）哌啶-4-基氧基 -19- 201116524 〕-1H-〔 4,4’〕聯嘧啶-6-酮， 2- { 1-〔 4_ ( 1,3-二氫-異吲哚-2-基甲基）苯基〕哌啶-4·基 氧基} -1-甲基-1Η-〔4,4'〕聯嘧啶-6 -酮， 1-甲基-2-〔 1-(3-哌啶-1-基甲基-苯基）哌啶-4-基氧基〕-1H-〔 4,4’〕聯嘧啶-6-酮， 1-甲基-2-{ 1-〔2-(4-甲基-哌哄_丨_基甲基）苯基〕哌啶_ 4 -基氧基} -1Η-〔4,4'〕聯嘧啶-6-酮， 6- ( 3-氟-吡啶-4 -基）-3 -甲基-2-〔 1- ( 4-哌啶-1-基甲基-苯基）哌啶_4_基甲氧基〕-3H -嘧啶-4-酮， 6- ( 3-氟-吡D定-4-基）-3 -甲基-2-〔 1- ( 4-峨卩定-1-基甲基-本基）峨卩定-4-基氧基〕密卩定-4-嗣， 1-甲基-2-〔 1- ( 4-哌啶-1-基甲基·苯基）吡略啶_3_基氧基 〕-1 Η -〔 4，4'〕聯嘧啶-6 -酮， 1-甲基-2- {順-4-〔 4- ( 4 -甲基-哌哄-1-基甲基）苯基〕環 己基氧基} -1Η-〔 4,4'〕聯嘧啶-6-酮， 1- 甲基-2-丨反-4-〔 4- ( 4-甲基-哌畊-1-基甲基）苯基〕環 己基氧基} -1Η-〔 4,4'〕聯喃d定-6-酮， 2- 〔 1-(2,3 -二氫-1Η -異吲哚-5-基）哌啶-4-基氧基〕-1-甲 基-1Η-〔 4,4’〕聯嘧啶-6-酮，和 2-〔 1- ( 2-苄基-2,3-二氫-1Η-異吲哚-5-基）哌啶-4-基氧基 〕-1-甲基-1Η-〔 4,4’〕聯嘧啶-6-酮。 任何上面化合物的藥學上可接受之鹽亦是較佳的。 前述式（I)所示之化合物的藥學上可接受之鹽可包 括與無機酸如氫氯酸、氫溴酸等等所形成之鹽，和與如下 -20- 201116524 列之有機酸所形成之鹽：乙酸、丙酸、酒石酸、反丁烯二 酸酸、順丁烯二酸酸、蘋果酸、草酸、琥珀酸、檸檬酸、 苯甲酸等等。 除了前述式（I )所示之化合物之外，其光學上活性 異構物、或其藥學上可接受之鹽、其溶劑化物和水合物亦 落在本發明範圍內。式（I)所示之化合物可具有一或多 個不對稱之碳原子。關於此等不對稱碳原子的立體化學， 其可獨立地爲（R )或（S )構形，且嘧啶酮衍生物可以立 體異構物如光學異構物，或非鏡像異構物存在。純質形式 的任何立體異構物、立體異構物的任何混合物、消旋物等 等落在本發明範圍內。 本發明的較佳化合物的實例顯示於下表。然而，本發 明範圍不會被下面化合物所限制。 -21- 201116524 表1 化合物 編號 結構 化合物名稱 1.101
1 -甲基-2-( 1 -本基-峨卩定-3 -基 氧基)-1Η-[4,4’]聯嘧啶-6-酮 1.102
3_(1-甲基-6-嗣基-1,6-—氮 -[4,4']聯嘧啶-2-基氧基)0浪 啶-1-羧酸甲酯 1.103
2-[l-(2-氟-苯基)哌啶-3-基 氧基]-1-甲基-1Η-[4,4']聯喃 Π定-6-嗣 1.104
Ο 2-[1-(3-氟-苯基)哌啶-3-基 氧基]-1-甲基-1Η-[4,4’]聯嘧 B定-6-酮 -22- 201116524 化合物 編號 1.105 1.106 1.107 1.108
化合物名稱 2-[l-(4-氟-苯基)哌啶-3-基 氧基]-1-甲基-1Η-[4,4']聯嘧 口定-6-嗣 2-[1-(3-甲氧基-苯基)哌啶 -3-基氧基]-1-甲基-1Η-[4,4] 聯嘧啶-6-酮 2-[1-(4-甲氧基-苯基)哌啶 -3-基氧基]-1-甲基-1Η-[4,4'] 聯嘧啶各酮 1 -甲基-2-( 1 -卩比卩疋-2-基-脈D疋 -3-基氧基)-1Η-[4,4']聯嘧啶 -6-酮 r -23- 201116524 化合物 編號 結構 化合物名稱 1.109 as£o 〇 αχίο CH3 2-(1-苯磺醯基-哌啶-3-基氧 基)-1-甲基-1Η-[4,4’]聯嘧啶 -6-酮 1.110 /N、 ΠΝ (τΛαΑ ch3 4-(1-甲基-6-酮基-1，6-二氫 -[4,4’]聯嘧啶-2-基氧基)哌 啶-1-羧酸苄酯 1.111 。\\ Q in3 1-甲基-2-[1-(甲苯-4-磺醯 基）哌啶-4-基氧 基]-1Η-[4,4']聯嘧啶-6-酮 1.112 Ci0XN^ ίΝ ch3 4-(1-甲基-6-酮基-1,6-二氫 -[4,4']聯嘧啶-2-基氧基)哌 啶-1-羧酸苯酯 1.201 h3c 0 N〇^XlN^ X ch3 4- {4-[4-(1 -甲基-6-酮基-1，6-二氫-[4,4’]聯嘧啶_2-基氧 基)_定小基]节基}哌哄小 羧酸三級丁酯 -24- 201116524 化合物 編號 1.202 1.203 1.204 1.205
1-甲基-2-[1·(4-哌哄-1-基甲 基-苯基）哌啶-4-基氧 基]-1Η-[4,4']聯嘧啶-6-酮 1-甲基-2-{1-[4-(4-甲基-哌 哄-1-基甲基)苯基]哌啶-4-基氧基}-1Η-[4,4’]聯嘧啶-6- 酮 6-(3-氣-0比1!疋-4-基)-3-甲基 -2-(哌啶-4-基氧基)-3Η-嘧 口疋-4-嗣 1 ·甲基-2-( 1 -本基·峨卩正-4-某 氧基)-1Η-[4,4’]聯嘧啶-6-酮 化合物名稱 .25- 201116524
-26- 201116524 化合物 編號 結構 化合物名稱 1.210 h3c人p XX T ch3 2-{l-[4-(4-乙醯基·哌哄-1- 基)苯基]峨啶-4-基氧基}-l-甲基-1Η-[4,4']聯嘧啶-6-酮 1.211 h3CU h3c 〇人 Ό 4-{4-[4-(1-甲基-6-酮基-1,6-二氫-[4,4’]聯嘧啶-2-基氧 基)哌陡-1-基]苯基}哌哄-1-羧酸三級丁酯 1.212 h3ctn〇"XXn^ njC CH3 2-{1-[4-(4-乙醯基-哌哄-1-基甲基)苯基]哌啶-4-基氧 基}-1-甲基-1Η-[4,4']聯嘧啶 -6-酮 1.213 〇〇^ ί ch3 1 -甲基-2-[ 1 -(4-味啉-4-基甲 基-苯基）哌啶-4-基氧 基]-1Η-[4,4']聯嘧啶-6-酮 1.214 ^ο^Λο CH3 卜甲基-2-[ 1 -(4-峨卩疋-1 -基甲 基-苯基）哌啶-4-基氧 基]-1Η-[4,4']聯嘧啶-6-酮 -27- 201116524 化合物 編號 結構 化合物名稱 1.215 in3 3-甲基-2-[l-(4-哌啶-1-基甲 基-苯基)哌啶-4-基氧基]-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮 1.216 XF Ο^οΛΧ CH3 6-(3-氟-吡啶-4-基)-3-甲基 -2-[l-(4-哌啶-1-基甲基-苯 基)哌啶-4-基氧基]-3H-嘧 D定-4-嗣 1.217 $ Ο^ο^Λο ch3 1-甲基-2-[1-(4-吡咯啶-1-基 甲基-苯基）哌啶-4-基氧 基]-1Η-[4,4']聯嘧啶-6-酮 1.218 in3 6-(3-氟-吡啶-4-基)-3_甲基 -2-{1-[4-(2-嗣基-耻略11定-1-基甲基)苯基]哌啶-4-基氧 基}-3士喃D定-4-酮 1.219 ch3 2-{1-[4-(1，3- _氣-異 吲哚-2-基甲基)苯基]哌啶 -4-基氧基}小甲基 -1Η-[4,4’]聯嘧啶-6-酮 -28- 201116524
κ 'K? -29- 201116524 化合物 編號 結構 化合物名稱 1.224 、0 义 rjAo ch3 1_甲基_2-( 1-Π比陡_3-基-峨Π定 -4-基氧基)-1Η-[4,4']聯嘧啶 -6-酮 1.225 h<X^n, $ ch3 2-[1-(2,3-二氫-1Η-異 口引口朵-5-基）峨Π定-4-基氧 基]-1-甲基-1Η-[4,4’]聯嘧啶 ，6·酮 1.226 H3C-nC^ ί CH3 1-甲基-2-[1-(2-甲基-2,3-二 氫-1Η-異口引Π朵-5-基)哌陡-4-基氧基]-1Η-[4,4']聯嘧D定-6- 酮 1.227 〇^〇λ\ in3 2-[1-(2-苄基-2,3-二氫-1Η-異[I引Π朵-5-基)峨H定-4-基氧 基]-1-甲基-1Η-[4,4’]聯嘧啶 -6-酮 -30- 201116524 化合物 編號 結構 化合物名稱 1.228 v/X 9ν I ch3 1-甲基-2-[l-(5-硝基-噻吩 -2-基）哌啶-4-基氧 基]-1Η-[4,4']聯嘧啶-6-酮 1.229 〇L 认义Λ ch3 6-(3-氟-吡啶-4-基)-3-甲基 -2-(1-嘧啶-5-基-哌啶-4-基 氧基)-3H-嘧啶-4-酮 1.230 h/ 八 C^〇anX〇 ch3 2-[ 1-(2-乙醯基-2,3-二氫 -旧-異柳朵-5-基)_定-4-基 氧基]-1-甲基-1Η-[4,4']聯嘧 U定-6-酮 1.231 On CH3 1-甲基-2-[1-(4-哌啶-1-基甲 基-苯基）吡咯啶-3-基氧 基]-1Η-[4,4’]聯嘧啶-6-酮 1.232 .N- s CH3 3-甲基-2-[l-(4-哌啶-1-基甲 基-苯基）哌啶-4-基甲氧 基]-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶 -4-酮 -31- 201116524 化合物 編號 結構 化合物名稱 1.233 /N、 0 Λ ^ N J CH3 1 -甲基-2-[ 1 -(4-哌啶-1 -基甲 基-苯基）哌啶-4-基甲氧 基]-1Η-[4,4']聯嘧啶-6-酮 1.234 α Λ 入 N 々Ο 〇jaNj " 6-(3-氟-吡啶-4-基)-3-甲基 -2-[l-(4-哌啶-1-基甲基-苯 基)哌啶-4-基甲氧基]-3H-嘧啶-4-酮 1.301 〔:〕& nA| 以〇、人。 ch3 1 -甲基-2-[ 1 -(2-味啉-4-基甲 基-苯基）哌啶-4-基氧 基]-1Η-[4,4']聯嘧啶-6-酮 1.302 ch3 [N〕 y ί、 VN ch3 1-甲基-2-{l-[2-(4-甲基-哌 哄-1-基甲基)苯基]哌啶-4-基氧基}-1Η-[4,4’]聯嘧B定-6- 酮 -32- 201116524 化合物 編號 結構 化合物名稱 1.303 认义λ in3 1-甲基-2-[1-(2-_定-1-基甲 基-苯基）哌啶-4-基氧 基]-1Η-[4,4']聯嘧啶-6-酮 1.304 9 N α!)Νξ ^〇AnX〇 I ch3 2-{1-[2-(1,3-二氫-異 吲哚-2-基甲基)苯基]哌啶 -4-基氧基}-1-甲基 -1Η-[4,4’]聯嘧啶-6-酮 1.305 H3C、n/CH3 n 以Λ人 ch3 2-[1-(2-二甲基胺基甲基-苯 基)哌啶-4-基氧基]-1-甲基 -1Η-[4,4]聯嘧啶-6-酮 1.401 H fN^ 0 丫 Νγ^ CH3 1-甲基-2-{[l-(2-酮基-1,4-二氫-2H-3，1-苯並哼哄-6-基）哌啶·4·基]氧 基}-1士[4,4’]聯嘧啶-6-酮 -33- 201116524 化合物 編號 結構 化合物名稱 1.501 HN^| VN 人。 ch3 1-甲基-2-[1-(2-哌啶-4-基-乙基）哌啶-4-基氧 基]-1Η-[4,4'；|聯嘧啶-6-酮 1.502 (TO^, X kl〇ANX〇 2-{1-[2-(1-苄基-哌啶-4-基） 乙基]峨啶-4-基氧基}-1-甲 基-1Η-[4,4'；|聯嘧啶-6-酮 1.503 Π h3c、n。 ^〇ΑΛ in3 1-甲基-2-{1-[2-(1-甲基-哌 啶-4-基)乙基]峨啶-4-基氧 基}-1Η-[4,4']聯嘧啶-6-酮 1.504 0 craA ch3 2-(1-苄基-哌啶-4-基氧 基)-1-甲基-1Η-[4,4’]聯嘧啶 -6,酮 -34- 201116524
-35- 201116524 化合物 編號 結構
1.804
NIC 3 化合物名稱 2-(2-乙基-環己基氧基)-1-甲基-1Η-[4,4·]聯嘧啶-6-酮 2-環戊基氧基-1-甲基 -1Η-[4,4’]聯嘧啶-6-酮 1.805
3-甲基-2-(2-苯氧基-乙氧 基)-6-吡啶-4-基-3Η-嘧啶 -4-酮 3-甲基-2-(2-苯基硫基-乙氧 基)-6-吡啶-4-基-3Η-嘧啶 -4-酮 -36- 201116524 化合物 編號 結構 化合物名稱 1.807
3-甲基-2-(2-苯基胺基-乙氧 基)-6-吡啶-4-基-3H-嘧Π定 -4-酮 1.808 ,CH,
F CH3 h3c^^n、X7 N、。义N々0 2-[2-(乙基-間-甲苯基-胺 基)-乙氧基]-6-(3 -氣-耻0定 -4-基)-3-甲基-3H-嘧啶-4- 酮 1.809
2-[2-(乙基-間-甲苯基-胺 基）-乙氧基]小甲基 -1Η-[4,4']聯嘧卩定-6-酮 1.810
1_甲基-2-(3-啦卩疋-3-基-丙氧 基)-1Η-[4,4']聯嘧啶-6-酮 -37- 201116524
-38- 201116524 化合物 編號 結構 化合物名稱 2.001 0 Η3"^αΑ 2-(4-己基苯氧基)-卜甲基 -1Η-[4,4']聯嘧啶-6-酮 2.002 .N cw^。 ch3 3-甲基-2-苯乙氧基-6-吡啶 -4-基-3H-嘧啶-4-酮 2.003 5 人 nA〇 ch3 2-己基氧基-3-甲基-6-卩比d定 -4-基-3H-嘧啶-4-酮 2.101 以Λ人。 ch3 內-2-(8-氮-雙環[3.2.1]辛-3-基氧基)-1-甲基-1Η-[4,4’]聯 嘧啶-6-酮 2.102 Y1 9 Λ0ΑΝλ〇 in3 內-2-[8-(4-氟-苯基)-8-氮-雙 環[3·2·1]辛·3_基氧基]-1-甲 基-1Η-[4,4']聯嘧啶-6-酮 -39- 201116524 化合物 編號 結構 化合物名稱 2.201 Q 0 〇Ύ° N^S (2i?)-2-(l-甲基-6-酮基-1，6-二氫-[4,4’]聯嘧啶-2-基氧基 甲基)吡咯啶-1-羧酸苯酯 2.202 ^ $ V-J ch3 2-[(2幻-1-(4-氟-苯基)吡咯 啶-2-基甲氧基]-1-甲基 -1Η-[4,4']聯嘧 D定-6-酮 2.203 2-[(2Λ)-1-(4-氟-苯基)吡咯 H定-2-基甲氧基]-6-(3-氣-口比 啶-4-基)-3-甲基-3 Η-嘧啶 -4-酮 2.204 ^ 5 〇.、'、、。义卜人〇 2-[(2习-1-(4-氟-苯基)吡咯 啶-2-基甲氧基]-1-甲基 -1Η-[4,4·]聯嘧啶-6-酮 -40- 201116524 化合物 編號 識 化合物名稱 2.205
2-[(ZS>l-(4-氟-苯基)吡咯 啶-2-基甲氧基]-6-(3-氟-耻 啶-4-基)-3-甲基-3H-嘧啶 -4-酮 2.206
S
6-(3-氣·卩Ji Π疋-4-基)-3-甲基 -2-[(35>1-(噻吩-3-基)吡咯 啶-3-基甲氧基]-3Η-嘧啶-4- 酮 2.207
S
ο 1-甲基-2-[(35>1-(噻吩-3-基）吡咯啶-3-基甲氧 基]-1Η-[4,4']聯嘧啶-6-酮 2.208
S
Ν
ο 6-(3-氟-吡啶-4-基)-3-甲基 -2-[(3Λ)-1-(噻吩-3-基)吡咯 D定-3-基甲氧基]-3Η-嘧啶-4- 酮 2.209
ο 卜甲基-2-[(3习-1-苯基-卩比咯 陡-3-基甲氧基]-1Η-[4,4’]聯 喃陡-6-酮 -41- 201116524 化合物 編號
化合物名稱 2.210
6-(3-氟-卩比啶-4-基)-3-甲基 -2-[(35>1-苯基-吡咯啶-3-基甲氧基]-3Η-嚼啶-4-酮 2.211
6-(3-氣-d比Π定-4-基)-3·甲基 -2-[(3Λ)-1 -苯基-吡咯啶-3 -基甲氧基]-3Η-喃啶-4-酮 2.301
1-甲基-2-(2-酮基-2-苯基-乙 氧基)-1Η-[4,4']聯嘧啶-6-酮 2.302
1-甲基-2-苯乙氧基 -1Η-[4,4']聯嘧啶-6-酮 3 30 csi
Br
F ο 2-[2-(4-漠-苯基)-2-酮基-乙 氧基]-6-(3-氟-耻陡-4-基)-3-甲基-3H-喃啶-4-酮 -42- 201116524 化合物 編號 結構 化合物名稱 2.304 B^〇X〇 0 ch3 2-[2-(4-溴-苯基)-2-酮基-乙 氣基]-3-甲基-6-批卩疋-4-基 -3H-嘧啶-4-酮 2.305 ά β,^Α 0 ch3 2-[2-(4-溴-苯基)-2-酮基-乙 氧基]-1-甲基·1Η-[4,4']聯嘧 U定-6-酮 2.401 2HCI Λ ΟΧι^Α ch3 3-甲基-2-[2-(4-哌啶-1-基甲 基-苯基)乙氧基]-6-毗D定-4-基-3H-嘧啶-4-酮二鹽酸鹽 2.402 2HCI H3C、N^^ CH3 2-[2-(4-二甲基胺基甲基-苯 基)乙氧基]-3-甲基-6-吡啶 -4-基-3H-嘧啶-4-酮二鹽酸 鹽 2.501 Μ. 0 π Λ 人 Λ \一/ CH3 1-甲基-2-(2-苯基-[1，3]二氧 陳-2-基甲氧基)-1Η-[4,4’]聯 嘧啶-6-酮 -43- 201116524 化合物 編號 結構 化合物名稱 2.502 0 ch3 ο 1-甲基-2-[2-苯基-2-(四氫 -哌喃-2-基氧基）乙氧 基]-1Η-[4,4]聯嘧啶-6-酮 -44- 201116524 前述式（I )所示之化合物可以例如藉由流程圖1所# 之方法予以製備。 (流程圖1 )
R1 (lla) R-OH (Ilia)
R1 da) (於上面流程圖中，R1的定義爲與前述者相同。r爲r2_y_ L_，其中r2、γ、和L的定義分別爲與前述者相同。） 上面式（Ila)所示之2-氯嘧啶酮係藉由”〇 2 0 03 /02 7 08 0和WO 2003/03 78 8 8說明書中所述之方法而輕 易地予以製備。 使氯化物衍生物（Π a )與化合物（I U a )或其鹽類， 在鹼（例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、@ _ 鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、氫化鈉、氫化鉀、正丁基鋰、二 異丙醯胺鋰、三乙胺、二異丙基乙基胺、和1，8-二氮雙環 並〔5,4,0〕-\ 碳-7-嫌）存在下於適當的溫度範圍從〇。匚 至2 00 °C及在氮或氬氛圍下或在普通的空氣下，反應1至 1 0 0小時，以提供所欲之化合物（la )。 用於反應之溶劑的實例包括，例如，醇系溶劑如甲醇 、乙醇、1 -丙醇、異丙醇、三級丁醇、乙二醇、丙二醇； 醚系溶劑如二***、三級丁基甲基醚、四氫呋喃、異丙基 醚、環戊基甲基醚、1，2_二甲氧基乙烷；烴系溶劑如苯、 201116524 甲苯、二甲苯；鹵化的烴系溶劑例如二氯甲烷、氯仿、二 氯乙烷；非質子極性溶劑如甲醯胺、Ν,Ν-二甲基甲醯胺、 N，N -二甲基乙醯胺、N -甲基吡咯啶酮、二甲基亞颯、四氫 噻吩、六甲基憐酸三醯胺（phosphoric triamide)、水等 等。一般地，可使用單一種溶劑或二或多種溶劑之混合物 ，以便適合作爲所使用之鹼。 前述式（I)所示之化合物亦可以藉由下面流程圖2所 示之方法予以製備。 (流程圖2 )
R1 (Hb) R-0H (Hlb)
(於上面流程圖中，R1的定義爲與前述者相同。R爲R2-Y- L- ’其中R2、Y、和L的定義分別爲與前述者相同^ ) 上面式（lib )所示之羥基嘧啶酮可以經由上面式（
Ila)所示之2-氯嘧啶酮與鹼金屬氫氧化物如氫氧化鈉之反 應而予以製備，如示於下面所示之參考實例1。 式（lb )所示之化合物可以經由式（lib )所示之羥基 嘧啶酮與式（Illb)所示之化合物或其鹽類之Mitsunobu反 應而予以製備。具體地，式（lib)所示之羥基嘧啶酮與式 (Illb )所示之化合物或其鹽類可在偶氮二羧酸酯或偶氮 二羧醯胺（例如，偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二異丙 -46- 201116524 酯、偶氮二羧酸二-三級丁酯、1，1，-(偶氮二羰基）二哌 啶、或N，N，N’，N，-四甲基偶氮二羧醯胺）之存在下，和在 三苯基膦、結合聚合物之三苯基膦、二苯基（2 -吡啶基） 膦、或（4-二甲基胺基苯基）二苯基膦之存在下，於適當 的溫度範圍從0°c至10(TC，及在氮或氬氛圍下或在普通的 空氣下，反應1至1 0 0小時，以提供所欲之化合物（I b )。 用於反應之溶劑的實例包括包括醚系溶劑如二***、 三級丁基甲基醚、四氫呋喃、異丙基醚、環戊基甲基醚、 1，2 -一甲氧基乙院；烴系溶劑如苯、甲苯、二甲苯；鹵化 的烴系溶劑如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷；和諸如此類者 。一般地，可使用單一種溶劑或二或多種溶劑之混合物。 TPK1抑制劑可獲得用於治療阿茲海默症之有效藥劑， 且已揭示許多結構上不同類型之具有試管內TP K 1抑制活性 的化合物。然而，透過試管內和活體內活性、激酶選擇性 、ADME、PK/PD量效關係和物理性質的許多改善，而預 期針對ΤΡΚ1抑制劑之新穎結構的設計，以獲得臨床上更有 效的化合物。 化合物亦可能作爲藥物，藉由抑制Αβ的細胞毒性而用 於治療缺血性腦血管意外事故（B i 〇 c h e m〗.3 5 9，1 ( 2 0 0 1 ))、創傷性頭部損傷（Trends in Molecular Medicine 8, 1 26 ( 2002 ) ) 、Down氏徵候群、腦部澱粉樣血管病變、 由於Lewy氏小體疾病之腦出血等等。再者，化合物可能作 爲藥物用於治療神經退化性疾病（Current Opinion in Neurobiology 12，275 ( 2002))如進行性核上性麻痹（ -47- 201116524
Acta Neuropathol. 104，58 3 ( 2002 ))、亞急性硬化性泛 腦炎性帕金森氏症、腦炎後帕金森氏症、拳擊性腦炎、 Guam氏帕金森氏症痴呆複合症、Lewy氏小體疾病、Pick 氏症（Acta Neuropathol. 104，583 ( 2002))、皮質基底 核退化症（Acta Neuropathol. 104，583 ( 2002))、額顳 葉失智症（Acta Neuropathol· 104，583 ( 2002))、血管 型失智症、創傷性損傷、腦和脊髓創傷、周邊神經病變、 視網膜病變和青光眼、及肌萎縮性側索硬化症（European Journal of Neuroscience，Vο 1. 22，pp. 3 0 1 -3 09，2005 ) > 及其他疾病如非胰島素依賴性糖尿病（Biochem J. 3 59，1 (2001 ))、肥胖症、躁戀症（manic depressive illness )和精神***症、脫毛症。 此外，TPK 1的抑制作用可用於治療癌症，例如乳癌、 非小細胞肺惡性腫瘤、甲狀腺癌、T或B -細胞白血病和數 種病毒所引起的腫瘤。例如，已顯示TPK1的活性形式在結 腸直腸癌患者的腫瘤內會增加，和結腸直腸癌細胞內的 TPK1抑制作用活化P53-依賴型細胞凋亡和拮抗腫瘤生長。 人類TPK1的抑制劑亦可抑制pfGSK3，在惡性瘡原蟲 (Plasmodium falciparum)內發現此酵素的直系同源物（ ortholog)，結果，其可用於治療瘧疾（Biochimica et Biophysica Acta 1697, 181-196, 2004) 〇 根據最新數據，TPK1抑制劑可用於治療或預防天皰瘡 (Pemphigus vulgaris) ° 因此，本發明化合物係作爲完全能預防性和/或療效 -48- 201116524 性治療阿茲海默症之藥物的活性成分。此外，本發明化合 物亦作爲用於預防性和/或療效性治療下列疾病之藥物的 活性成分：缺血性腦血管意外、D 〇 w η氏徵候群、由於孤 立性（solitary )之腦部澱粉樣血管病變的腦出血、進行 性核上性麻痹、亞急性硬化性泛腦炎性帕金森氏症、腦炎 後帕金森氏症、拳擊性腦炎、Guam氏帕金森氏症痴呆複 合症、Lewy氏小體疾病、Pick氏症、皮質基底核退化症 額顳葉失智症、血管型失智症、創傷性損傷、腦和脊髓創 傷、周邊神經病變、視網膜病變和青光眼、非胰島素依賴 性糖尿病、肥胖症、躁鬱症、精神***症、脫毛症、乳癌 、非小細胞肺惡性腫瘤、甲狀腺癌、T或B -細胞白血病、 數種病毒所引起的腫瘤、肌萎縮性側索硬化症、瘧疾、天 皰瘡和因癌症化療所引起的嗜中性球減少症。 於上面示範性疾病中，本發明化合物係特別作爲用於 預防性和/或療效性治療下列疾病之藥物的活性成分：非 胰島素依賴性糖尿病、阿茲海默症、缺血性腦血管意外、 進行性核上性麻痹、Pick氏症、皮質基底核退化症、額顳 葉失智症、創傷性損傷及腦和脊髓創傷、肌萎縮性側索硬 化症和瘧疾。於這些疾病中，阿茲海默症是更佳的。 當本發明化合物具有良好安全性和良好藥物動力學時 ，化合物具有作爲藥物之較佳特性。 作爲本發明藥物的活性成分，可使用選自由前述式（ I )所示之化合物和其藥學上可接受之鹽類及其溶劑化物 和其水合物所組成之群組的物質。該物質本身可以作爲本 -49- 201116524 發明之藥物而被投予，然而，欲投予醫藥組成物之型式的 藥物，該醫藥組成物包括作爲活性成分之前述物質和一或 多種藥學添加劑。作爲本發明藥物之活性成分，可組合使 用二或多種之前述物質。 醫藥組成物的類型並無特別限制，且組成物可以任何 製劑形式提供，以供口服或腸胃外投予。例如，醫藥組成 物可被調製成，例如，供口服投予用之醫藥組成物形式， 例如，顆粒、微細顆粒、粉末、硬膠囊、軟膠囊、糖漿、 乳液、懸浮液、溶液等等，或供腸胃外投予用之醫藥組成 物形式，例如供靜脈內、肌肉內、或皮下投予用之注射液 、點滴輸液、經皮製劑、經黏膜製劑、鼻滴劑、吸入劑、 栓劑等等。注射液或點滴輸液可以粉末製劑如凍乾製劑形 式予以製備，且可藉由僅在使用前溶於適當的水媒介如生 理食鹽水中而予以使用。持續釋出的製劑如經聚合物塗覆 者可直接大腦內投予。 熟習該領域者可適當地選擇用於製造醫藥組成物之藥 學添加劑的種類、藥學添加劑對活性成分的含量比、和製 備醫藥組成物之方法。無機或有機物質、或固體或液體物 質可以作爲藥學添加劑形式被使用。一般地，藥學添加劑 可以比例範圍從1重量％至90重量％予以倂入，基於活性成 分的重量。 用於製備固體醫藥組成物之賦型劑的實例包括，例如 ，乳糖、蔗糖、澱粉、滑石、纖維素、糊精、高嶺土、碳 酸鈣等等。關於供口服投予用之液體組成物的製備，可使 -50- 201116524 用慣用的惰性稀釋劑如水或蔬菜油。液體組成物除了惰性 稀釋劑之外尙可包括助劑，例如潤濕劑、懸浮液助劑、甜 味劑、芳香族物、著色劑、和防腐劑。液體組成物可塡充 於由可吸收物質如明膠所製得之膠囊中。用於製備供腸胃 外投予之組成物如注射液、栓劑用之溶劑或懸浮液媒介的 實例包括水、丙二醇、聚乙二醇、苄醇、油酸乙酯、卵磷 脂等等。用於栓劑之基底物質的實例包括，例如，可可脂 、乳化的可可脂、月桂脂質（lauriclipid) 、witepsol。 本發明藥物之投予的劑量和頻率並無特別限制，且其 可依據如下列之條件而予以適當地選擇：預防性和/或療 效性治療的目的、疾病的種類、患者的體重或年紀、疾病 的嚴重性等等。一般地，口服投予至成人的每日劑量可爲 0.01至1，000 mg (活性成分的重量）、和劑量可以每天一 次或每天數次（經劃分的部分）或數天一次方式予以投予 。當藥物以注射液形式予以使用時，投予可較佳地以每曰 劑量爲0.001至3000 mg (活性成分的重量）連續或間歇地 投予至成人。 【實施方式】 實例 將參考實例更明確地說明本發明。然而，本發明的範 圍未被限制至下面實例。實例中的化合物編號對應至上表 中的編號。 5 -51- 201116524 參考實例1
在室溫，將5N氫氧化鈉水溶液（100 ml )加到 甲基-1Η-〔4,4·〕聯嘧啶-6-酮（20 g，90 mmol)的 鸣P山（2 0 0 m 1 )混合物中。使得到的混合物受熱至 且攪拌之達1 8小時。冷卻至室溫之後，反應混合物 入1 N鹽酸水溶液而中和。得到的固體經由過濾而予 且用乙酸乙酯清洗。接著分離出2-羥基-1-甲基-1H 〕聯嘧啶-6-酮，其爲白色固體（14.5 g，71 mmol， 參考實例2 2 -氯-1 -t 1，4-二 8 5〇C » 藉由加 以收集 -C 4,4' 7 9%)
ch3 Si ch3 (1)在室溫，將三級丁基二甲基氯矽烷（22 mmol)加到2 -羥基苯乙酮（10 g，74,5 mmol)和咪 g, 220 mmol)的Ν,Ν-二甲基甲醯胺（50 ml)溶液c 小時。混合物倒入水（200 ml)中，且用200 ml乙 g, 146 唑（15 3，達6 酸乙酯 -52- 201116524 萃取2次。有機層用食鹽水清洗，用硫酸鈉乾燥，且溶劑 在減壓下蒸發。粗產物藉由矽膠管柱層析術予以純化（沖 提液；己烷/乙酸乙酯=1 /1 )，得到2-(三級丁基二甲基矽 烷基氧基）-1-苯基乙酮（8_0 g，31.9 mmol, 43%)，其爲 黃色油狀物。 (2)將2-(三級丁基二甲基矽烷基氧基）-1-苯基乙 酮（8.0 g，32 mmol)、乙二醇（1.99 g，32 mmol)、和對 甲苯磺酸（50 mg )懸浮於苯（5〇 ml )中。使混合物迴流 攪拌5小時。溶劑在減壓下蒸發。殘留物用水和乙酸乙酯 處理。有機層用硫酸鈉乾燥，且溶劑在減壓下蒸發。粗產 物藉由矽膠管柱層析術予以純化（沖提液；己烷/乙酸乙 酯=1/1 )，得到三級丁基二甲基-(2-苯基-〔1，3〕二氧Π柬-2-基-甲氧基）矽烷（5.5 g，18.7 mmol, 58%)，其爲黃色 油狀物。 (3 )在室溫，將氟化四丁基銨（1 Μ在四氫呋喃中， 5 6 m 1 )加到三級丁基二甲基-(2 ·苯基-〔1，3〕二氧崠-2 · 基-甲氧基）矽烷（5.5 g, 18.7 mmol)的四氫呋喃（50 ml )溶液中。使混合物在室溫攪拌1 2小時。溶劑在減壓下蒸 發。殘留物藉由矽膠管柱層析術予以純化（沖提液；己烷 /乙酸乙酯= 3/1 )，得到（2-苯基-〔1，3〕二氧崠-2-基）甲 醇（1.54 g, 8.5 mmol, 45% )，其爲黃色油狀物。 參考實例3 -53- 201116524
(1 )在室溫，將硼氫化鈉（3 7 8 m g，1 0 m m 〇 1 )加到 2-(三級丁基二甲基矽烷基氧基）-1-苯基乙酮（2.5 g，10 mmol，實例4)的甲醇（30 ml)溶液中。使混合物在室溫 攪拌5.5小時，且溶劑在減壓下蒸發。殘留物藉由砂膠管 柱層析術予以純化（沖提液；己烷/乙酸乙酯=3/1 )，得到 2-(三級丁基二甲基矽烷基氧基）-1-苯基乙醇（0.73 g， 2.9 mmol, 29%)，其爲無色油狀物。 (2 )將對甲苯磺酸單水合物（50 mg )加到2_ (三級 丁基二甲基矽烷基氧基）-1-苯基乙醇（〇·73 g，2.9 mmol )和 3,4-二氫-2H-哌喃（ 48 6 mg, 5.78 mmol)的二氯甲烷 (30 ml)溶液中。使混合物在室溫攪拌12小時，且溶劑 在減壓下蒸發。殘留物藉由矽膠管柱層析術予以純化（沖 提液；己烷/乙酸乙酯=3/1 )，得到三級丁基二甲基〔2-苯 基-2-(四氫哌喃-2-基-氧基）乙氧基〕矽烷（0.86 g，2.9 mmol, >99%)，其爲無色油狀物。 (3)以與參考實例2之步驟（3)相同的方式，從三 級丁基二甲基〔2-苯基-2-(四氫哌喃-2-基-氧基）乙氧基 〕矽烷和氟化四丁基銨得到2-苯基-2-(四氫哌喃-2-基-氧 基）乙醇，其爲無色油狀物。 -54- 201116524
將二碳酸二-三級丁醋（10.9 g，50 mmol)加 之 （Λ )-吡咯啶-2-基-甲醇（購自Sigma Corporation, 5 g, 49 mmol)和IN氫氧化鈉水溶液 )的四氫呋喃（1 00 ml )溶液中。使得到的混合杉 室溫，且攪拌之達3小時。反應混合物用水稀釋， 酸乙酯萃取。有機層用食鹽水清洗且用無水硫酸翁 溶劑蒸發之後，殘留物藉由矽膠管柱層析術予以制 提液；己烷/乙酸乙酯=1/1至1/2)，提供（Λ)-2 甲基）吡咯啶-1 -羧酸三級丁酯，其爲白色固體（5 mmol, 57%)。 參考實例5 到在0 °C Aldrich ；1 00 ml 丨回暖至 且用乙 I乾燥。 i化（沖 -(羥基 • 7 g, 28 -55- 201116524
——-r^\ ^r^0H (1)在室溫，將（i〇 -1-苯基乙基胺（20 ml，158 mmol)加到衣康酸二甲酯（25 g，158 mmol)的甲醇（150 ml )溶液中。使得到的混合物攪拌1 8小時，且濃縮之。使 殘留物溶於甲苯（100 ml)中，且在室溫加入對甲苯磺酸 (3.0 g，16 mmol )。使混合物迴流16小時，且濃縮之。 殘留物藉由矽膠管柱層析術予以純化（沖提液；己烷/乙 酸乙酯=1/1至1/3)，提供（3〇 -5-酮基-1-〔 （I/O -1-苯 基乙基〕吡咯啶-3-羧酸甲酯，其爲白色固體（14· 0 g， 56.5 mmol, 36%)，和（3/〇 -5 -酮基- l-〔 （1/?) -1-苯基 乙基〕吡咯啶-3-羧酸甲酯，其爲黃色油狀物（18.7 g， 75.5 mmol, 48%)。各自的立體化學係基於文獻數據予以 確定（J. Med_ Chem. 1 990, 33, 7 1-77 )。 (3<S) -5-酮基- l-〔 （17〇 -1-苯基乙基〕吡咯啶-3-羧酸甲 酯 1H-NMR ( 400 MHz，CDC13 ) <5 : 1.54 ( 3H, d, J = 7.2 Hz ) ,2.65 -2.77 ( 2H, m) , 3.14-3.23 ( 2H, m) , 3.5 0-3.5 7 ( -56- 201116524 1H, m ) , 3.65 ( 3H, s ) , 5.50 ( 1H, q, J = 7_2 Hz)，7.26-7.36 ( 5H, m ) (3/?) -5 -酮基-l-〔 （l/〇 -1-苯基乙基〕吡咯啶-3-羧酸甲 酯 'H-NMR ( 400 MHz, CDClj) δ ： 1.54 ( 3H, d, J = 7. 1 Hz) ，2.65 -2.79 ( 2H，m) , 3.06-3.14 ( 1H, m) , 3.19 ( 1H，dd, J = 8.6, 9.8 Hz) , 3.54 ( 1 H, dd, J = 6.4, 9.7 Hz) , 3.72 ( 3H, s ) , 5.50 ( 1H, q, J = 7.1 Hz) , 7.27-7.3 7 ( 5H, m ) (2) 將（3〇 -5 -酮基- l-〔 （l/〇 -1-苯基乙基〕吡 咯啶-3 -羧酸甲酯（14.0 g，56.5 mmol)逐滴加到在〇°C及 在氮氛圍下之氫化鋰鋁（4.55 g，120 mmol)的環戊基甲 基醚（100 ml )漿料中。使得到的混合物攪拌1 5分鐘’且 逐漸回暖至室溫。1小時之後，反應藉由加入在〇 °C之硫酸 鈉飽和水溶液而驟冷，且得到的固體物質經由過濾而移除 。濾液的濃縮提供{( 3 S ) - 1 -〔（ 1 Θ ) - 1 -苯基乙基〕吡 咯啶-3 -基}甲醇（6 · 6 2 g, 3 2 m m ο 1，5 7 % )。此化合物無 需進一步純化即可用於下一反應》 (3) 在0°C，將三級丁基二甲基氯矽烷（5.28 g，35 mm ο 1 )加到{ ( 3 S ) -1 -〔 （ 1 i? ) -1 ·苯基乙基〕吡咯啶-3 - 基}甲醇（6.62 g，32 mmol)和咪唑（4_77 g，70 mmol) 的N，N-二甲基甲醯胺（90 ml )溶液中，且使得到的混合 物回暖至室溫。使反應混合物攪拌整夜，和倒入水。用乙 酸乙酯萃取。有機層用食鹽水清洗，且用無水硫酸鈉乾燥 。濃縮溶液，且殘留物藉由矽膠管柱層析術予以純化（沖 -57- 201116524 提液；己烷/乙酸乙酯=90/10至75/25)，提供（3<S) -3-( {〔三級丁基（二甲基）矽基〕氧基}甲基）-l-〔 （1/? )-1-苯基乙基〕吡咯啶（8.81 g，27.6 mmol, 86% )，其 爲無色油狀物。 (4) 在室溫，將氯甲酸1-氯乙酯（8.1 ml，75 mmol )加到（3<S) -3- ( {〔三級丁基（二甲基）矽基〕氧基} 甲基）-1-〔 （1Λ) -1-苯基乙基〕吡咯啶（8.81 g，27.6 mmol)的i，2 -二氯乙烷（75 ml)溶液中。使得到的混合 物迴流5小時，和冷卻至室溫。將二異丙基乙基胺（2.3 m 1，1 3 m m ο 1 )加到棕色溶液中。使混合物再迴流3小時，， 且濃縮之。殘留物用乙酸乙酯稀釋，且用1N鹽酸水溶液清 洗。有機層用無水硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮。使殘留 物溶於甲醇（75 ml )中且迴流1小時。在減壓下濃縮之後 ，加入1 N鹽酸水溶液。水溶液用乙酸乙醋清洗，且藉由固 體碳酸鉀而鹼化。將鹼性溶液冷卻至〇 °C，且加入二碳酸 二-三級丁酯（6.3 g，29 mmol)的四氫呋喃（75 ml)溶液 。使得到的混合物攪拌3小時。有機物質用乙酸乙酯萃取 ，且用無水硫酸鈉乾燥。溶劑在減壓下移除，且殘留物藉 由矽膠管柱層析術予以純化（沖提液；己烷/乙酸乙酯=3/1 至1/2 )，提供（S) -3-(羥基甲基）吡咯啶-1-羧酸三級 丁酯（2.96 g, 14.7 mmol，5 3%)，其爲無色油狀物。 (5) 在室溫，使在圓底燒瓶中之（S) -3-(羥基甲基 )吡咯啶-1-羧酸三級丁酯（2.96 g，14.7 mmol )與4N氯化 氫的乙酸乙酯（30 ml )混合。使混合物攪拌2小時，且在 -58- 201116524 真空中濃縮之。殘留物用乙醇（10 ml)稀釋’且加入固 體碳酸鉀。將少量的水加到得到的發料中’直到產生氣泡 。2小時之後，進行過濾以移除固體物質’且濃縮濾液產 生（S)-吡咯啶-3-基-甲醇（1·49 g，14.7 mmol，>99 %) ，其爲橙色油狀物。 (6 )乾燥的圓底燒瓶中置入碘化銅（I ) ( Ο · 1 0 g， 0.53 mmol )、碳酸鉋（3.58 g，11 mmol)。將燒瓶抽空且 回塡氮。在氮的流動下，加入（S )-吡咯啶-3 -基-甲醇（ 0.80 g, 7.9 mmol ) 、3 -碘噻吩（Ο . 5 4 m 1，5.3 m m ο 1 ) 、2- (2 -甲基-1-嗣基丙基）環己嗣（0.35 ml, 2.1 mmol)、和 N，N-二甲基甲醯胺（5 ml) »使混合物在氮下及在周遭溫 度攪拌1 2小時。混合物用乙酸乙酯稀釋，通過玻璃過濾器 ，以移除無機鹽類’且溶劑在減壓下移除。殘留物藉由矽 膠管柱層析術予以純化（沖提液；己烷/乙酸乙酯=9/1至 1 /1 )，提供（S ) -〔 1 -(噻吩· 3 _基）吡咯啶· 3 -基〕甲醇 (0.41 g, 2.2 mmol, 42%)，其爲棕色油狀物。 以如上面（2) - (6)之方式，使用（3/〇 -5 -酮基-卜 〔 （ 1 Λ ) -1 - 苯基 乙基〕 吡咯啶 - 3 _ 羧酸甲 酯替代（35)-5-酮基-1-〔（ 1/? ) -1-苯基乙基〕吡咯啶-3_羧酸甲酯，得到 (Λ ) -〔 1 -(噻吩-3 -基）吡咯啶· 3 _基〕甲醇（〇 . 1 9 g，1 . 〇 mmol) 。 參考實例6 -59- 201116524
(1) 將4N氯化氫的乙酸乙酯（23 ml，92.0 mmol)溶 液加到4-羥基氮哞-1-羧酸三級丁酯（1.00 g，4.65 mmol) 的乙酸乙酯（23 ml )溶液中。使混合物在室溫攪拌5小時 。使混合物在真空中濃縮，提供氮晔-4-醇鹽酸鹽，其爲淡 黃色油狀物（710 mg，4.65 mmol, >99%)。此化合物無需 進一步純化即可用於下一反應。 (2) 將碳酸鉀（821 mg，5.94 mmol)加到氮晔-4-醇 鹽酸鹽（ 300 mg，1.98 mmol)和 4-氟苯甲腈（311 mg， 2.57 mmol)的二甲基亞颯（3.00 ml)混合物中。使混合 物在120°C攪拌6小時。使混合物分配在水和乙酸乙酯之間 。有機層用水清洗（3次），用硫酸鈉乾燥，且在真空中 濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析術予以純化（沖提液；己 烷/乙酸乙酯=1/0 ，提供4- (4 -羥基氮晔-1-基）苯甲腈， 其爲黃色固體（ 306 mg，1.41 mmol，71%)。 參考實例7
60- 201116524 (1) 在0 °C，將5-溴鄰-胺基苯甲酸甲酯（6.3 g，27 mmol )的二***（54 ml )溶液逐滴加到氫化鋰鋁（2.6 g, 6 9 m m ο 1 )的二***（5 4 m丨）混合物中。使混合物在0 °C 攬拌3小時。接著在0°C，依序加入水（2.6 ml ) 、15重量 %氫氧化鈉水溶液（2.6 m 1 )和水（7 · 8 m 1 )。混合物透過 矽藻土墊過濾，且在真空中濃縮。殘留物溶於四氫呋喃（ 160 ml)中，且加入三乙基胺（15 g，150 mmol)。使混 合物冷卻至〇°C，且加入氯甲酸三氯甲酯（2.9 g，15 mmol )。使混合物在室溫攪拌4小時。使混合物分配在水和乙 酸乙酯之間。有機層用食鹽水清洗，用硫酸鈉乾燥，且在 真空中濃縮，提供粗產物。此粗產物用二***清洗，提供 6-溴-1，4-二氫-2H-3，1-苯並氧氮哄-2-酮，其爲無色固體（ 4.7g, 21 mmol, 77%)。 (2) 在0°C，將6-溴-1,4-二氫-2H-3，1-苯並氧氮阱-2- 酮（5.93 g, 26_0 mmol)的 N，N -二甲基甲醯胺（37 ml)溶 液加到氫化鈉（5 5重量％於礦物油中，1 · 3 6 g，3 1 · 2 m m ο 1 ) 的Ν,Ν-二甲基甲醯胺（37 ml )溶液中。使混合物在室溫 攪拌1小時，接著在〇 °C加入2 -(氯甲氧基）乙基三甲基矽 烷（4.7 7 g，2 8.6 m m ο 1 )。使混合物在室溫攪拌整夜。使 混合物分配在水和乙酸乙酯之間。有機層用水清洗（4次 )，用硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮。殘留物藉由矽膠管 柱層析術予以純化（沖提液；己烷/乙酸乙酯=90/1 0至 60/40 )，提供6-溴-1-{ 〔2-(三甲基矽基）乙氧基〕甲 基} -1，4-二氫- 2H-3,1-苯並氧氮哄-2-酮，其爲淡黃色固體 -61- 201116524 (7.96 g, 22.2 mmol, 85%)。 參考實例8
(1)在〇°C，將碗（33_2 g，131 mmol)的四氫呋喃 (57 ml)溶液加到 1,4-二氧-螺〔4.5〕癸-8 -醇（18.0g， 1 14 mmol )、咪唑（10.1 g，148 mmol)和三苯基膦（34.3 g，131 mmol)的四氫呋喃（57 ml)混合物中。使混合物 回暖至室溫，且攪拌之達6小時。混合物倒入1〇重量％亞硫 酸氫鈉水溶液，且有機化合物用己烷萃取（3次）。有機 層用水清洗，用硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮。殘留物再 次溶於己烷中，且過濾以移除氧化三苯基膦。濾液在真空 中濃縮，提供8-碘-1,4 -二氧-螺〔4.5〕癸烷’其爲無色油 狀物（18.1 g，67.6 mmol，59%)。 -62- 201116524 (2 )在室溫，將三級丁基二甲基氯矽烷（1 7·4 g， 115 mmol)加到 4-溴苄醇（18.0 g，96.2 mmol)和咪唑（ 7_86g，115 mmol)的Ν,Ν -二甲基甲醯胺（ 200 ml)混合物 中。使混合物攪拌5小時。混合物倒入水，且用乙酸乙酯 萃取。有機層用水清洗（3次），用硫酸鈉乾燥，且在真 空中濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析術予以純化（沖提液 :己烷/乙酸乙酯=95/5)，提供（4-溴苄基氧基）（三級 丁基）二甲基矽烷，其爲無色油狀物（27.7 g，91.8 mmol， 9 2%)。 (3)在〇它及在氮氛圍下，將氯三甲基矽烷（0.930 ml，7.33 mmol)的 1，2 -二溴乙烷（ 0.665 ml，7.54 mmol) 溶液逐滴加到鋅粉末（5.52 g, 84_ 5 mmol )和矽藻土（ 1 .1 g)的Ν,Ν-二甲基乙醯胺（14 ml )混合物中。使混合物回 暖至室溫，且攪拌之達20分鐘。接著在0°C逐滴加入8-碘-1,4-二氧-螺〔4.5〕癸烷（18.1 g，67.6 mmol)的 N，N-二甲 基乙醯胺（34 ml )溶液。使混合物在室溫攪拌30分鐘， 且在室溫及在氮氛圍下，將上澄液逐滴加到（4_溴苄基氧 基）（三級丁基）二甲基矽烷（15.7 g，52_0 mmol)、碘 化銅（I) ( 792 mg，4.16 mmol)和〔1，1’ -雙（二苯基膦 基）鐵莘〕二氯鈀（II )二氯甲烷錯合物（1.70 g, 2.08 m m ο 1 )的N，N -二甲基乙醯胺（7 4 m 1 )混合物中。使混合 物在80 °C攪拌5小時。混合物倒入冷水，且用乙酸乙醋萃 取。有機層用水清洗（3次），用硫酸鈉乾燥，且在真空 中濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析術予以純化（沖提液； -63- 201116524 己烷/乙酸乙酯=92/8 )，提供三級丁基-〔4- ( 1，4-二氧-螺 〔4.5〕癸-8_基）苄基氧基〕二甲基矽烷，其爲淡黃色油 狀物（14.0 g，38.6 mmol, 74%)。 (4) 在室溫，將對甲苯磺酸吡啶鑰（2.51 g，9.99 mmol)加到三級丁基·〔 4-(1,4 -二氧-螺〔4.5〕癸-8-基） 苄基氧基〕二甲基矽烷（12·1 g，33.3 mmol)在丙酮（12 m 1 )和水（1 .2 m 1 )的溶液中。使混合物迴流3小時。使混 合物分配在水和乙酸乙酯之間。有機層用碳酸氫鈉飽和水 溶液清洗，用硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮。殘留物藉由 矽膠管柱層析術予以純化（沖提液；己烷/乙酸乙酯=60/40 )，提供4-(4 -羥基甲基苯基）環己酮，其爲無色固體（ 4.21 g, 20.6 mmol, 62%)。 (5) 在室溫，將三級丁基二甲基氯矽烷（3.70 g, 24.5 mmol)加到4- (4 -經基甲基苯基）環己酮（4.55 g， 22.3 mmol)和咪哩（3.04 g，44·6 mmol)的 N，N-二甲基甲 醯胺（74 ml )混合物中。使混合物攪拌整夜。混合物倒 入水，且用乙酸乙酯萃取。有機層用水清洗（3次），用 硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮。使殘留物溶於甲醇（1 1 1 ml )和冷卻至（TC，接著加入硼氫化鈉（2.53 g，66.9 mmol )。使混合物在〇 °C攪拌1小時。使混合物分配在水和乙酸 乙酯之間。有機層用食鹽水清洗，用硫酸鈉乾燥’且在真 空中濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析術予以純化（沖提液 :己烷/乙酸乙酯=80/20 )，提供順-4-〔 4-(三級丁基-二 甲基-矽烷基氧基甲基）苯基〕環己醇，其爲無色固體（ -64- 201116524 1.23 g, 3.84 mmol, 17%) ; Rf値= 0.50(沖提液；己烷 / 乙 酸乙酯=75/25 )，而反-4-〔 4-(三級丁基-二甲基-矽烷基 氧基甲基）苯基〕環己醇，其爲無色固體（5.33 g, 16.6 mmol, 75%) ; R f値=Ο · 3 2 (沖提液；己烷/乙酸乙酯=7 5 / 2 5 )。 4-〔4-(三級丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基）-苯基〕-環 己醇。每一立體異構物的構形係藉由1Η-Ν MR光譜和ΝΟΕ 實驗予以測定。 順-4-〔 4-(三級丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基）苯基〕環 己醇 'H-NMR ( 400 MHz, CDC13 ) δ : 0.10 ( 6Η，s )，0.94 ( 9H, s ) , 1.3 5- 1.40 ( 1 H, brs ) , 1.65 - 1.72 ( 4Η, m ) , 1.84-1.93 ( 4Η, m) , 2.49-2.57 ( 1 Η, m) , 4.11-4.14 ( 1H, m), 4.71 ( 2H, s ) , 7.20 ( 2H, d, J = 8.2 Hz) , 7.24-7.27 ( 2H, m ) 反-4-〔 4-(三級丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基）苯基〕環 己醇 'H-NMR ( 400 . MHz, CDClj ) (5 ：0.09 ( 6H, S ) > 0.94 ( 9H, s ), 1.3 7 -1.58 (5H, m ) ,1.89-1 .93 (2H, m ), 2.07 -2.10 (2H, m ) ,2.49 (1H ，tt, J = 3.9, 11 .8 Hz ), 3.65 -3.72 (1H, m ), 4.71 ( 2H, s) , 7.1 6( 2H, d, J = 7.8
Hz ) , 7.23 -7.26 ( 2H, m ) 參考實例9 -65- 201116524 α^0αο,Η3—〇χι_ (1) 在 〇°C，將哌陡（6.30 g, 74.0 mmol)加到（4_ 漠甲基-苯基）乙酸甲醋（6.00 g, 24.7 mmol)的甲醇（6〇 ml )溶液中。使混合物在室溫攪拌3小時。接著使溶劑在 減壓下蒸發。殘留物倒入水’且用乙酸乙酯萃取。有機層 用水清洗，用硫酸鈉乾燥’且在真空中濃縮，提供（4-哌 啶-1-基-甲基-苯基）乙酸甲酯，其爲淡紅色油狀物（5.98 g, 24.2 mmol, 98%)。 (2) 在0°C及在氮氛圍下，將（4-哌啶-1-基-甲基-苯 基）乙酸甲酯（5.50 g，22.2 mmol)逐滴加到氫化鋰鋁（ 2.53 g，66.7 mmol)的四氬咲喃（100 ml)混合物中。使 混合物在〇°C攪拌2小時。在0°C，依序將水（2.5 ml ) 、15 重量％氫氧化鈉水溶液（2.5 ml )和水（7.5 ml )加到混合 物中。混合物透過矽藻土墊過濾，且在真空中濃縮。殘留 物藉由矽膠管柱層析術予以純化（沖提液；乙酸乙酯/甲 醇=90/10至8 0/20)，提供2-(4-哌啶-1-基-甲基-苯基）乙 醇，其爲無色油狀物（4.27 g，19.5 mmol，88 % )。 實例1 :化合物編號1.1 0 1的製備 -66- 201116524
(1 )將3-羥基哌啶-i_羧酸三級丁酯（i.〇 g，[ο mmol)的N，N-二甲基甲醯胺（5 ml)溶液逐滴加到在室溫 及在氮氛圍下之氫化鈉（6 0重量％於礦物油中，〇 . 2 4 g，6.0 mmol )的N，N-二甲基甲醯胺（1 5 ml )混合物中。使混合 物攪拌1小時之後’將2 -氯-1 -甲基-1 Η ·〔 4，4 ’〕聯喃卩定-6_ 酮（1 · 1 g，5 _ 0 m m ο 1 )加到混合物中。使得到的混合物攪 拌整夜且倒入水。用乙酸乙酯進行萃取程序。有機層用無 水硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮。將4N氯化氫的乙酸乙酯 (1 〇 m 1 )溶液加到殘留物中，且使得到的漿料在室溫攪 拌2小時。在減壓下濃縮之後，使殘留物溶於水。水溶液 用乙酸乙酯清洗，且用碳酸鉀鹼化。用氯仿萃取3次，且 有機層用無水硫酸鈉乾燥。濃縮之後，分離出分析級純質 1-甲基-2·(哌啶-3-基氧基）-1H-〔 4,4’〕聯嘧啶-6-酮， 其爲白色固體（0.66 g，2.3 mmol，46%)。此化合物無需 進一步純化即可用於下一反應。 -67- 201116524 (2)在室溫及在氮氛圍下，將1-甲基-2-(哌啶-3-基 氧基）-1Η-〔4,4’〕聯嘧啶-6-酮（0.2 g，0.70 mmol)、溴 苯（105 μΐ，1.0 mmol)、參（二亞苄基丙酮）二鈀（〇) (46 mg, 0.05 mmol ) 、2 -二環己基膦基-2 ’，6 ’ -二甲氧基 聯苯（82 mg，0.2 mmol)和磷酸三鉀（0·43 g，2.0 mmol) 的二甲氧基乙烷（3 ml)混合物加到圓底燒瓶中且受熱至 1 〇〇°C。攪拌5小時之後，使得到的混合物冷卻至室溫。得 到的混合物倒入水，且用氯仿萃取。有機層用無水硫酸鈉 乾燥，且在真空中濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析術予以 純化（沖提液；己烷/乙酸乙酯= 50/50 )，提供1-甲基-2-(1-苯基-哌啶-3-基氧基）-1H-〔 4,4’〕聯嘧啶-6-酮，其 爲黃色固體（67 mg, 0.18 mmol，26%)。 實例2:化合物編號1 ·ΐ〇2的製備
在〇°C，將氯甲酸甲酯（40 μΐ，0.5 mmol)加到1-甲 基- 2-(哌π定-3 -基氧基）-lH-〔4,4，〕聯嘧D定-6 -酮（〇.1〇 g，0.35 mmol)和三乙基胺（70 μΐ，0.5 mmol)的二氯甲 烷（5 ml )溶液中。使得到的混合物攪拌2小時，且倒入 1N鹽酸水溶液。經分配的有機層用無水硫酸鈉乾燥，且在 真空中濃縮。殘留物係藉由矽膠管柱層析術予以純化（沖 -68- 201116524 提液；氯仿/甲醇=10 0/0至90/10)，提供3- ( 1-甲基-6-酮 基-1,6·二氫-〔4,4'〕聯嘧啶-2-基氧基）哌啶-1-羧酸甲酯 ，其爲白色固體（52 mg, 0.15 mmol, 43%)。 實例3-12:化合物編號1.103-1.112的製備 以與上面實例1或2相同之方式，得到表1所列示之化 合物編號1 . 103-1 .1 12。 實例13 :化合物編號1.2 01的製備
(1 )在〇 °C，將4 -羥基-哌啶-1 -羧酸三級丁酯（3 · 7 0 g，1 8 · 4 m m ο 1 )加到氫化鈉（6 0重量％於礦物油中，0 · 7 7 2 g, 19.3 mmol )的四氫呋喃（92 ml )溶液中。使混合物在室 溫攪拌1小時，接著加入2-氯-1-甲基-1H-〔 4,4'〕聯嘧啶-6-酮（4.0 9 g，1 8.4 mmol )。使混合物攪拌整夜。使混合 物分配在水和乙酸乙酯之間。有機層用食鹽水清洗，用硫 酸鈉乾燥，且在真空中濃縮。殘留物溶於二氯甲烷（3 7 ml)，且將三氟乙酸（41.9 g, 368 mmol)加到溶液中。 使混合物在室溫攪拌5小時。在減壓下濃縮之後，使殘留 -69- 201116524 物溶於水。水溶液用乙酸乙酯清洗，且用碳酸鉀鹼化。用 氯仿萃取3次。有機層用硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮， 提供1-甲基- 2-(哌啶-4-基氧基）-1Η-〔4,4·〕聯嘧啶-6-酮 ，其爲淡黃色固體（2.48 g，8.63 mmol，47%)。此化合物 無需進一步純化即可用於下一反應。 (2)在氮氛圍下，將三級丁醇鈉（151 mg，1.57 mmol )加到4- ( 4-溴-苄基）哌畊-1-羧酸三級丁酯（371 mg, 1.04 mmol ) 、1-甲基-2-(哌啶-4-基氧基）-1H-〔 4,4’ 〕聯嘧啶-6 -酮（300 mg，1.04 mmol)、參（二亞苄基丙 酮）二鈀（0)-氯仿加成物（43.2 mg，41·8μηιο1)和 2-二 環己基膦基-2’，4’，6’-三異丙基聯苯（79.6 mg，0.167 mmol )的甲苯（2.09 m〗）混合物中。使混合物在Biotage
Microwave反應器內於150°C攪拌30分鐘。混合物透過矽藻 土墊過濾，且在真空中濃縮。殘留物係藉由NH-矽膠管柱 層析術予以純化（沖提液；己烷/乙酸乙酯=1 /1 )，提供4-{ 4-〔 4- ( 1-甲基-6-酮基-1,6-二氫-〔4,4’〕聯嘧啶-2-基 氧基）哌啶-1 -基〕苄基}哌哄-1 -羧酸三級丁酯，其爲淡 黃色固體（ 236 mg, 0.420 mmol, 40%)。 實例14:化合物編號1.202的製備
在室溫’將三氟乙酸（3.9 g，34 mmol)加到4- { 4-〔 201116524 4- ( 1-甲基-6 -酮基·1，6·二氣-〔4,4’〕聯喃d定-2-基氧基） 哌D定-1 -基〕节基}峨哄-1 -殘酸三級丁酯（4 7 0 m g , 〇 . 8 3 m m ο 1 )的二氯甲烷（4.2 m 1 )溶液中。使混合物攪拌整夜 。在減壓下濃縮之後，使殘留物溶於水。水溶液用乙酸乙 酯清洗’且用碳酸鉀鹼化。用氯仿萃取3次，且有機層用 硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮，提供1 -甲基-2 -〔 1 - ( 4 -哌哄-1 -基甲基-苯基）脈0定-4 -基氧基〕-1 Η -〔 4,4 ’〕聯嚼陡-6 -酮，其爲淡黃色固體（ 260 mg, 0.56 mmol, 67%)。 實例15 :化合物編號1.2 03的製備
將三乙酸氧基硼氫化鈉（130 mg, 0_61 mmol)加到l-甲基·2-〔l-(4·哌哄-l-基甲基-苯基）哌啶-4-基氧基〕-1Η-〔4,4'〕聯喃陡-6-_ (80 mg, 0.17 mmol)、甲醒溶液 (37%在水中，55 mg, 0.68 mmol)和乙酸（1滴）的 1,2 -二 氯乙烷（0.85 ml )混合物中。使混合物在室溫攪拌2小時 。使混合物分配在水和氯仿之間。有機層用硫酸鈉乾燥， 且在真空中濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析術予以純化（ 沖提液；氯仿/甲醇= 95/5 )，提供1-甲基-2- { 1-〔 4- ( 4-甲基-哌哄-1-基甲基）苯基〕哌啶-4-基氧基} -1H-〔 4,4’ 〕聯嘧啶-6-酮，其爲無色固體（49 mg，0.10 mmol，59%) -71- 201116524 實例16-46:化合物編號1.204-1.234的製備 以與上面實例1 3、1 4、或1 5相同之方式，得到表1所 列示之化合物編號1.204-1.234。 實例47:化合物編號1.301的製備
(1) 將碳酸鉀（1.44 g，10.4 mmol)加到1-甲基- 2-(哌啶-4-基氧基）-1Η-〔4,4’〕聯嘧啶-6-酮（1.00 g，3.48 mmol)和2 -氟苯甲醒（ 475 mg，3.83 mmol)的二甲基亞颯 (3.50 ml )混合物中。使混合物在12(TC攪拌4小時。使混 合物分配在水和氯仿之間。有機層用水清洗（3次），用 硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析 術予以純化（沖提液；乙酸乙酯），提供2-〔 4- ( 1 -甲基-6-酮基-1,6-二氫-〔4,4’〕聯嘧啶基-2-基氧基）哌啶-1-基 〕苯甲醛，其爲黃色固體（7111^,1.82111111〇1，52%)。 (2) 將三乙醯氧基硼氫化鈉（11〇 mg，0.52 mmol) 加到2-〔 4- ( 1-甲基-6-酮基-1，6-二氫-〔4,4·〕聯嘧啶基-2 -基氧基）哌陡-1-基〕苯甲醒（go mg，0.20 mmol)、 味啉（27mg〇.31 mmol)和乙酸（1滴）的1，2-二氯乙烷（ -72- 201116524 1 .0 ml )混合物中。使混合物在室溫攪拌2小時。使混合物 分配在水和氯仿之間。有機層用碳酸氫鈉飽和水溶液清洗 ’用硫酸鈉乾燥’且在真空中濃縮。殘留物藉由矽膠管柱 層析術予以純化（沖提液；氯仿/甲醇=9 5 / 5 )，提供1 -甲 基- 2-〔l-(2 -味啉-4-基甲基-苯基）哌啶_4_基氧基〕_1H-〔4,4’〕聯嘧啶-6 -酮’其爲無色固體（63 mg，0.14 mmol, 6 7%)。 實例48-51 :化合物編號1.302-1.305的製備 以與實例47相同之方式，得到表1所列示之化合物編 號 1 .3 02- 1.3 05 ° 實例52 :化合物編號1.4〇1的製備
(2) (1) ο
ο
(1 )在氮氛圍下’將三級丁醇鈉（250 mg，2 _6 mmol )加到6-溴-1- {〔 2-(三甲基矽基）乙氧基〕甲基} -1,4-二氫- 2H-3，1-苯並氧氮哄-2-酮（ 620 mg, 1.7 mmol) 、1- -73- 201116524 甲基-2-(哌啶-4 -基氧基）-1Η-〔 4，4’〕聯嘧啶-6 -酮（500 mg, 1.7 mmol )、參（二亞节基丙酮）二銷（〇)·氯仿加 成物（72 mg，70μηιο1)、和 2 -一環己基膦基- 2’，4’，6’-二異 丙基聯苯（130 mg，0.28 mmol)的甲苯（3.5 ml)混合物 中。利用Biotage微波反應器使混合物在150°C攪拌30分鐘 。混合物透過矽藻土墊過濾’且在真空中濃縮。殘留物藉 由矽膠管柱層析術予以純化（沖提液；乙酸乙酯），提供 1-甲基-2-{ 〔1-(2-酮基-1-{ 〔2-(三甲基矽基）乙氧基 〕甲基} -1，4 -二氫- 2H-3，1-苯並噚哄-6-基）哌啶-4-基〕氧 基} -1Η-〔4,4'〕聯嘧啶-6-酮’其爲淡黃色固體（110 mg, 0.19 mmol, 11 % )。 (2)將6N鹽酸水溶液（1·4 ml, 8.4 mmol)加到1-甲 基- 2·{ 〔1-(2-酮基- l- { 〔2-(三甲基矽基）乙氧基〕甲 基} -1,4 -二氫-2H-3，1-苯並噚哄-6-基）哌啶-4 -基〕氧基 } -1Η-〔4,4，〕聯嘧啶-6-酮（78 mg，0.14 mmol)的四氫 呋喃（1 .4 ml )溶液中。使混合物在70°C攪拌3小時。混合 物倒入水。水溶液用碳酸氫鈉中和。用二氯甲院萃取3次 。有機層用硫酸鈉乾燥’且在真空中濃縮。殘留物藉由矽 膠管柱層析術予以純化（沖提液；氯仿/甲醇=9 8 /2 ) ’提 供1_甲基-2- { 〔 1- ( 2 -酮基-1,4 -二氫- 2H-3，1-苯並吗哄- 6- 基）哌啶-4-基〕氧基} -1H-〔 4,4,〕聯嘧陡-6-嗣’其爲淡 黃色固體（22 mg，0.051 mmol, 38 % ) ° 實例53:化合物編號1.501的製備 -74- 201116524
(1) 將三乙醯氧基硼氫化鈉（530 mg, 2.5 mmol)加 到1 -甲基-2 -(哌啶-4 -基氧基）-1 Η -〔 4，4，〕聯嘧啶-6 -酮（ 290 mg, 1.0 mmol ) 、4- (2-酮基·乙基）哌啶-1-羧酸三級 丁酯（300 mg 1.3 mmol )和乙酸（1滴）的丨，2-二氯乙烷 (5.0 ml)混合物中。使混合物在室溫攪拌整夜。使混合 物分配在水和二氯甲烷之間。有機層用食鹽水清洗，用硫 酸鈉乾燥，且在真空中濃縮。殘留物係藉由NH-矽膠管柱 層析術予以純化（沖提液；己烷/乙酸乙酯=3 0/70 )，提供 4- { 2-〔 4- ( 1-甲基-6-酮基-1，6-二氫-〔4,4’〕聯嘧啶-2-基 氧基）哌啶-1 -基〕乙基}哌啶-1 -羧酸三級丁酯，其爲無 色固體（340 mg，0.67 mmol，67%)。 (2) 在室溫，將2N氯化氫的乙醇（9.81 ml, 19.6 mmol)溶液加到4- { 2-〔 4- ( 1-甲基-6-酮基-1,6-二氫-〔 〕聯嘧啶-2-基氧基）哌啶-1-基〕乙基}脈啶-1-羧酸 二級丁醋（ 326 mg, 0.654mmol)的乙醇（6.54 ml)溶液 中。使混合物在室溫攪拌3小時。在減壓下濃縮之後，使 殘留物溶於水。水溶液用乙酸乙酯清洗，且用碳酸鉀鹼化 。用氯仿萃取3次。有機層用硫酸鈉乾燥，且在真空中濃 縮，提供1-甲基-2-〔 1-(2-哌啶-4-基-乙基）哌啶-4-基氧 基〕-1Η-〔4,4’〕聯嘧啶-6-酮，其爲淡黃色固體（207 mg， 0.519 mmol, 79 〇/〇) 〇 -75- 201116524 實例54 :化合物編號1.502的製備
將三乙酿氧基硼氫化鈉（53 mg，0.25 mmol)加到1-甲基-2-〔 1- ( 2-哌啶-4-基·乙基）哌啶-4-基氧基〕-1H-〔 4,4·〕聯嘧啶-6-酮（40 mg，0.10 mmol )、苯甲醛（16 mg，0.15 mmol)和乙酸（1滴）的 1,2-二氯乙烷（0.5 ml) 混合物中。使混合物在室溫攪拌整夜。使混合物分配在水 和二氯甲烷之間。有機層用食鹽水清洗，用硫酸鈉乾燥， 且在真空中濃縮。殘留物係藉由NH -矽膠管柱層析術予以 純化（沖提液；己烷/乙酸乙酯=2 0/80)，提供2-{ 1-〔2· (1-苄基·哌啶-4-基）乙基〕哌啶-4-基氧基} -1-甲基-1H-〔4,4'〕聯喃陡-6-嗣’其爲無色固體（35 mg，0.71 mmol， 71%)。 實例5 5 - 5 7:化合物編號1.5〇3-1·505的製備 以與上面實例53或54相同之方式，得到表1所列示之 化合物編號1.5 03 - 1.5 05。 實例58:化合物編號1.601的製備 -76- 201116524
ο H3 ^ CIN .C3 Η
ο 在室溫，將Ν,Ν -二異丙基乙基胺（130 mg, 1.0 mmol )加到1-甲基-2-(哌啶-4-基氧基）-1Η·〔 4,4'〕聯嘧啶-6-酮（290 mg，1.0 mmol) 、4 -二甲基胺基甲基苯甲酸（180 mg, 1.0 mmol) 、N-( 3-二甲基胺基丙基）-Ν’-乙基碳二 醯亞胺鹽酸鹽（ 380 mg, 2.0 mmol)和1-經基苯並三D坐單 水合物（310 mg, 2_0 mrrTol)的N，N -二甲基甲醯胺（10 ml )混合物中。使混合物在室溫攪拌3小時。使混合物分配 在水和二氯甲烷之間。有機層用水清洗（3次），用硫酸 鈉乾燥，且在真空中濃縮。殘留物係藉由NH-矽膠管柱層 析術予以純化（沖提液；己烷/乙酸乙酯=1 5 / 8 5 )，提供2 -〔1-(4 -二甲基胺基甲基-苯甲醯基）哌啶-4-基氧基〕-1-甲基-1H-〔 4,4'〕聯嘧啶-6-酮，其爲無色固體（66 mg， 0.15 mmol, 15%)。
在氮氛圍下，將偶氮二羧酸二異丙酯（40重量％在甲 3 -77- 201116524 苯中，771爪£，1.53!11111〇1)加到4-(4-羥基-氮晔-1-基）苯 甲腈（ 300 mg, 1·39 mmol) 、2 -經基-1-甲基- lH-〔4,4’〕 聯嚼陡-6-酮（312 mg, 1.53 mmol)、三苯基膦（ 400 mg, 1·53 mmol)的四氫咲喃（4.6 ml)混合物中。使混合物在 室溫攪拌整夜。接著’沈澱物被收集，且藉由矽膠管柱層 析術予以純化（沖提液；乙酸乙酯），提供4 -〔 4 - ( 1 -甲 基-6-酮基-1,6-二氫-〔4，1〕聯嘧啶-2-基氧基）氮咩-1-基 〕苯甲腈，其爲無色固體（360mg, 0.89 mmol, 64% )。 實例60 :化合物編號1.801的製備
在室溫，將1 -甲基環己醇（消旋物；順/反混合物， 93 0 mg，8.15mmol)加到氫化鈉（60重量％於礦物油中， 326 mg，8.15 mmol)的四氫呋喃（14.0 ml)溶液中。使混 合物在40 °C攪拌1小時。使混合物冷卻至室溫，且將2-氯-1-甲基-1Η-〔 4,4，〕聯嘧啶-6-酮（1.51 g，6.78 mmol)加 到混合物中。使混合物在6 0 °C攪拌8小時。使混合物分配 在水和乙酸乙酯之間。有機層用食鹽水清洗，用硫酸鈉乾 燥，且在真空中濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析術予以純 化（沖提液；乙酸乙酯），提供1-甲基-2- (2 -甲基-環己 基氧基）-1H-〔 4,4’〕聯嘧啶-6-酮（順/反-混合物）’其 -78- 201116524 爲無色固體（ 752 mg, 2.50 mmol，37%)。 實例6 1 - 6 9 :化合物編號1 . 8 0 2 - 1 . 8 1 0的製備 以與上面實例6 0相同之方式，得到表1所列示之化合 物編號 1 . 8 0 2 - 1 . 8 I 0。 實例70:化合物編號1.901的製備
在氮氛圍下，將偶氮二羧酸二異丙酯（40重量％在甲 苯中，1 .04 g，2.06 mmol )加到順-4-〔 4-(三級丁基-二甲 基-矽烷基氧基甲基）苯基〕環己醇（600 mg，1.87 mmol )、2 -羥基-1-甲基-1Η-〔4,4，〕聯嘧啶-6 -酮（ 382 mg, 1.87 mmol )、三苯基膦（ 540 mg, 2.06 mmol)的四氫咲 喃（6.2 ml )混合物中。使混合物在室溫攪拌整夜。使溶 劑在減壓下蒸發，且殘留物藉由矽膠管柱層析術予以純化 (沖提液；己烷/乙酸乙酯= 60/40至50/50)，提供無色固 體。使此化合物溶於四氫呋喃（7.5 ml )中且冷卻至〇°C。 將氟化四丁基鞍（1.0M在四氫呋喃中，3_0 ml, 3.0 mmol) -79- 201116524 加到溶液中。使混合物回暖至室溫，且攪拌之達1小時。 混合物倒入氯化銨飽和水溶液，且用二氯甲烷萃取。有機 層用硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮。殘留物藉由矽膠管柱 層析術予以純化（沖提液：乙酸乙酯），提供2-〔反-4-( 4-羥基甲基-苯基）環己基氧基〕-1-甲基-1H-〔 4,4’〕聯嘧 D定-6-酮，其爲無色固體（243 mg，0.619 mmol, 33%) » 實例71:化合物編號1.902的製備 以與上面實例70相同之方式，使用反-4-〔 4-(三級丁 基-二甲基-矽烷基氧基甲基）苯基〕環己醇（600 mg，1.87 mmol)替代順-4-〔 4-(三級丁基·二甲基-矽烷基氧基甲基 )苯基〕環己醇，得到表1所列示之化合物編號1.902 ( 377 mg, 0.961 mmol, 51%)。 實例72:化合物編號1.903的製備
-80- 201116524 反-4-( 4_羥基甲基-苯基）環己基氧基〕-1-甲基-1Η-〔 4，4'〕聯嘧啶-6-酮（100 mg，0.255 mmol)和三乙基胺（ 51.6 mg，0.510 mmol)的二氯甲院（1.3 ml)混合物中。 使混合物回暖至室溫且攪拌整夜。使混合物分配在水和二 氯甲烷之間。有機層用食鹽水清洗，用硫酸鈉乾燥，且在 真空中濃縮。殘留物溶於四氫呋喃（1 .3 ml )和N，N-二甲 基甲醯胺（〇·3 ml)中。將卜甲基哌哄（30.6 mg，0.306 mmol)和碳酸鉀（52.8 mg, 0.382 mmol)加到溶液中。使 混合物在60 °C攪拌3小時。混合物倒入水，且用氯仿萃取 。有機層用水清洗（3次），用硫酸鈉乾燥，且在真空中 濃縮。殘留物係藉由NH-矽膠管柱層析術予以純化（沖提 液；乙酸乙酯），提供1-甲基-2-{反-4-〔4-(4-甲基-哌 哄-1-基甲基）苯基〕環己基氧基} -1H-〔 4,4’〕聯嘧啶- 6-酮，其爲無色固體（51.1 mg，0.108 mmol, 42%)。 實例73:化合物編號1.904的製備 以與上面實例7 1和*72相同之方式，得到表1所列示之 化合物編號1 . 9 0 4。 實例74:化合物編號2.001的製備
201116524 在室溫，將4 -己基酣（ 899 mg, 5.04 mmol)加到氣化 鈉（60重量％於礦物油中，202 mg, 5.05 mmol)的N，N -二 甲基甲醯胺（l.o ml )溶液中，且攪拌之達1小時。將2-氯-1-甲基-1H-〔 4,4'〕聯嘧 U定-6-嗣（ 935 mg, 4_20 mmol) 加到溶液中。使混合物在室溫攪拌整夜。混合物倒入水， 且用二氯甲烷萃取。有機層用水清洗（3次），用硫酸鈉 乾燥，且在真空中濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析術予以 純化（沖提液；己烷/乙酸乙酯=5〇/50 )，提供2- ( 4-己基 苯氧基）-1-甲基-1Η-〔4,4’〕聯嘧啶-6 -酮，其爲無色固體 (1.14 g, 3.13 mmol, 75%)。 實例75 - 76:化合物編號2.002和2.003的製備 以與上面實例7 4相同之方式，得到表1所列示之化合 物編號2.002和2.003 。 實例77:化合物編號2.101的製備
(1)在室溫’將托品驗（購自Tokyo Chemical Industry Corporation, 500 mg，3.54 mmol)加到氫化鈉（ 60重量％於礦物油中，156 mg，3.89 mmol)的N，N -二甲基 甲醯胺（7 · 0 m 1 )溶液中。使混合物在5 0 °C攪拌1小時。使 -82· 201116524 混合物冷卻至室溫，且將2 -氯-1 -甲基_ 1 η -〔 4，4，〕聯喃π定― 6 -酮（ 867 mg, 3.89 mmol)加到混合物中。便混合物在9〇 °C攪拌1 〇小時。使混合物分配在水和乙酸乙酯之間。有機 層用水清洗（3次）’用硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮。 殘留物係藉由NH-矽膠管柱層析術予以純化（沖提液；乙 酸乙醋），提供內-1-甲基-2- ( 8 -甲基-8 -氮-雙環〔3 2 1〕 辛-3-基氧基）-1Η-〔4,4〕聯1¾、陡-6·酮，其爲無色固體（ 97.2 mg, 0.297 mmol, 8%)。 (2 )在室溫’將氯甲酸1-氯乙酯（98 mg，〇 69 mm〇1 )加到內-1-甲基-2- (8 -甲基-8 -氮-雙環〔3.2.1〕辛-3-基 氧基）-1Η-〔 4,4'〕聯喃陡-6-酮（90 mg, 0.28 mmol)的 1，2-二氯乙烷（0.92 ml )溶液中。使混合物迴流4小時。 使混合物冷卻至室溫’接著將甲醇（2 · 0 m 1 )力卩到、混合物 中。使混合物迴流3小時。在減壓下濃縮之後，使殘留物 溶於水。水溶液用碳酸鉀鹼化。用氯仿萃取3次，且有機 層用硫酸鈉乾燥，和在真空中濃縮。殘留物係藉由N Η -砂 膠管柱層析術予以純化（沖提液；乙酸乙酯至氯仿），提 供內-2-(8-氮-雙環〔3.2.1〕辛-3-基氧基）-1_甲基_1^〔 4,4。聯嘧啶-6-酮，其爲淡黃色固體（37 mg，0.12 mmol, 4 3%)。 實例78 :化合物編號2. 102的製備 -83- 201116524
CH3 ch3 在氮氛圍下，將三級丁醇鈉（14 mg，140 μιηοΐ)加到 內-2-( 8-氮-雙環〔3.2.1〕辛-3-基氧基）-1-甲基-1Η-〔 4,4’〕聯嘧啶-6-酮（30 mg，96 μπιοί) 、1-溴-4-氟苯（18 mg，1 10 μπιοί )、參（二亞苄基丙酮）二鈀（0)-氯仿加 成物（4.0 mg，3.9 μιηοΐ)、和 2-二環己基膦基-2’，4’，6’-三 異丙基聯苯（7.3 mg, 15 μπιοί)的甲苯（0.45 ml)混合物 中。使混合物迴流8小時。混合物透過矽藻土墊過濾，且 在真空中濃縮。殘留物係藉由NH-矽膠管柱層析術予以純 化（沖提液；己烷/乙酸乙酯=20/80 )，提供內-2-〔 8- ( 4-氣-苯基）-8 -氮-雙環〔3.2.1〕辛-3-基氧基〕-1-甲基-1H-〔4，4’〕聯嘧啶-6-酮，其爲淡黃色固體（15 mg, 37 μπιοί, 3 8%)。 實例79:化合物編號2.201的製備 -84- 201116524
(1 )將三苯基膦（6.8 g，25.9 mmol ) 、40重量％的 偶氮二羧酸二乙酯（Π ·8 ml )的甲苯溶液、和2-羥基-卜 甲基-1 Η -〔 4,4 ’〕聯嘧啶-6 -酮（5.0 g，2 4 · 5 m mo丨）加到在 氮氛圍下之（/?) -2-(羥基甲基）吡咯啶-1 -羧酸三級丁酯 (5 _ 0 g，2 4 · 8 m m ο 1 )的四氫呋喃（1 5 0 m 1 )溶液中。使棕 色混合物攬拌整夜，且在真空中濃縮之。殘留物通過短管 柱層析術（沖提液；氯仿/甲醇=9 0/10 )以移除膦化合物。 在室溫，將三氟乙酸（40 ml )加到在室溫之所得物質的 氯仿（100 ml )溶液中。使得到的溶液攪拌整夜，且在真 空中濃縮之。殘留物溶於水，且用碳酸鉀鹼化，和用氯仿 萃取。有機層用無水硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮。殘留 物藉由矽膠管柱層析術予以純化（沖提液；氯仿/甲醇 = 90/10)，提供（Λ) -1-甲基·2-(吡咯啶-2-基甲氧基）-1Η-〔 4,4’〕聯嘧啶-6-酮，其爲白色固體（4.0 g，Π.9 mmol, 57%)。 (2)藉由與3-(1-甲基-6-酮基-1,6-二氫-〔4,4'〕聯 -85- 201116524 嘧啶-2-基氧基）哌啶-1-羧酸甲酯相同方式製備（2/?) _2_ (1-甲基-6 -酮基-1，6-二氬-〔4,4·〕聯哺陡-2-基氧基甲基 )吡咯啶-1-羧酸苯酯，除了利用（/〇 -1-甲基( JJ比略 啶-2-基甲氧基）-1Η-〔4,4’〕聯嘧啶-6-酮（〇.2〇 g，〇.7〇 mmol)替代1-甲基-2-(峨Π定-3-基氧基）·1Η-〔4,4，〕聯 嚼陡-6-嗣’和氯甲酸苯醋（125μ1，1.0 mmol)替代氯甲酸 甲酯之外。分離出（2Λ) -2- ( 1-甲基-6-酮基- i，6_二氫_〔 4,4'〕聯嘧啶-2-基氧基甲基）吡咯啶-1-羧酸苯酯，其爲白 色固體（29 mg，0·07 mmol，10%)。 實例80-81 :化合物編號2.202-2.203的製備 以與上面實例1或7 9相同之方式，得到表1所列示之化 合物編號2.202-2.203。 實例82-8 3:化合物編號2.204-2.205的製備 以與上面實例1或79相同之方式，使用（S) -2-(羥基 甲基）吡咯啶-1-羧酸三級丁酯（購自Sigma-Aldrich Corporation)替代（/〇 -2-(羥基甲基）吡咯啶-1-羧酸三 級丁酯，分別得到表1所列示之化合物編號2.204 ( 79 mg， 0.2 1 mmol )和 2.205 ( 1 06 mg，0.27 mmol )。 實例84:化合物編號2.206的製備 -86- 201116524
OH今 ^ h F ο
F ο 在室溫’將（^) -〔 唾吩’3_基）卩比略B定-3-基〕 甲醇（0.13 g, 0.70 mmol)的 N，N -二甲基甲醯胺（1 ml) 溶液加到在氮氛圍下之氫化鈉（60重量％於礦物油中，〇. 04 g, 1.0 mmol )的N，N-二甲基甲醯胺（2 ml )漿料中。使得 到的混合物攪拌1 5分鐘。在室溫，將2 -氯-6 - ( 3 -氟-吡啶-4 -基）-3 -甲基- 3H -嘧啶-4-酮（〇_14 g，0.60 mmol)力□到混 合物中。使混合物攪拌3小時之後，反應用水驟冷，且被 分配在水和乙酸乙酯之間。有機層用無水硫酸鈉乾燥’且 在真空中濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析術予以純化（沖 提液；己烷/乙酸乙酯=90/1 0至0/1 〇〇 )，提供6- ( 3-氟-吡 陡-4-基）-3-甲基-2-〔 （3S) -1-噻吩-3-基-吡咯啶-3-基甲 氧基〕-3H -嚼淀-4-酮（ 0.045 g, 0.12 mmol, 19%)，其爲 黃色固體。 實例8 5 :化合物編號2.2 0 7的製備 以與上面實例8 4相同之方式，得到表1所列示之化合 物編號2.207 。 實例8 6 :化合物編號2.2 0 8的製備 以與上面實例84相同之方式，使用（/〇-〔1-(噻吩- -87- 201116524 3 -基）卩比略·陡-3 -基〕甲醇（60 mg，0.33 mmol)替代 )-〔1-(噻吩-3 -基）D比咯D定-3 -基〕甲醇，得到表1所列 示之化合物編號 2.208 ( 3 4 mg，0.08 8 mmol, 27% )。 實例87-88:化合物編號2.209-2·210的製備 以與上面實例8 4相同之方式，得到表1所列示之化合 物編號 2.209-2.2 1 0。 實例89:化合物編號2.211的製備 以與上面實例86相同之方式，得到表1所列示之化合 物編號2.21 1 » 實例90 :化合物編號2.301的製備
將2-羥基苯乙酮（0.92 g，6.75 mmol)的四氫呋喃（5 ml)溶液加到氫化鈉（60重量％在油中，0.23 g，6.3 mmol )的四氫呋喃（5 ml)懸浮液中，且使混合物在室溫攬拌 。30分鐘之後，加入2-氯-1-甲基- lH-〔4，t〕聯嘧啶-6-酮 (1.0 g, 4.5 mmol)。使混合物迴流攪拌8小時。使混合物 冷卻至室溫，且用乙酸乙酯萃取之。有機層用硫酸鈉乾燥 ，且在真空中濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析術予以純化 -88- 201116524 (沖提液；乙酸乙酯），提供1 -甲基-2 - ( 2 -酮基-2 -苯基-乙氧基）-1H-〔 4,4’〕聯嘧啶-6-酮（75 mg，0_23 mmol, 5% )，其爲無色固體。 實例91-94:化合物編號2.3 02-2.3 05的製備 以與上面實例9 0相同之方式，得到表1所列示之化合 物編號 2.3 02-2.3 05。
在室溫，將1,8 -二氮雙環並〔5.4.0〕十一碳-7 -烯（ 347 mg，2_26 mmol)力[| 到 2 -氣-3-甲基-6-口仕(1 定-4-基- 3H-&密 啶-4-酮（ 500 mg, 2.26 mmol)和 2-(4-哌啶-1-基甲基-苯 基）乙醇（ 990 mg，4_51 mmol)的N，N -二甲基甲醯胺（15 ml )混合物中。使混合物在1 00°c攪拌4小時。混合物倒入 水，且用乙酸乙酯萃取。有機層用食鹽水清洗，用硫酸鈉 乾燥’且在真空中濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析術予以 純化（沖提液；乙酸乙酯/甲醇= 90/10至67/33)，提供淡 -89- 201116524 藍色粉末。使此化合物溶於乙酸乙酯（1.2 ml)中，且在 室溫加入4N-氯化氫的乙酸乙酯（1.2 ml, 4.8 mmol)溶液 。使混合物攪拌30分鐘，接著在減壓下移除溶劑，提供3-甲基-2-〔 2-(4 -哌啶-1-基甲基-苯基）乙氧基〕-6 -吡啶- 4-基-3H-嘧啶-4-酮二鹽酸鹽，其爲淡紫色固體（455 mg， 0.952 mmol, 42%) ° 實例96 :化合物編號2.402的製備 以與上面貫例9 5相同之方式’得到表1所列示之化合 物編號2.4 0 2。 實例97:化合物編號2.501的製備
以與實例90相同之方式，從（2•苯基-〔ι，3〕二氧崠_ 2-基）甲醇和2 -氯-1-甲基- lH-〔4,4’〕聯嘧啶_6_酮得到實 例2.501之化合物，其爲無色固體。 實例98:化合物編號2.5 02的製備 -90- 201116524
以與實例90相同之方式，從2-苯基-2-(四氫哌喃-2-基-氧基）乙醇和2-氯-1-甲基-1Η-〔4,4’〕聯嘧啶-6-酮得 到化合物，其爲無色固體。 以與上述方法相同之方式製備下表中的化合物。下表 中的化合物編號對應上面表中所示之較佳化合物。 -91- 201116524 表2 化合物編號 NMR MS[M+1] 1.101 1.65-1.73 (1H, m), 1.88-1.96 (2H, m), 2.10-2.16 (1H, m), 3.16 (3H, s), 3.23-3.31 (2H, m)t 3.50 (1H, dd, J=13.1, 6.8Hz), 3.69 (1H, dd, J=12.9, 2.7Hz)? 5.38-5.44 (1H, m), 6.73 (1H, t, J=7.2Hz)t 6.93 (2H, d, J=8.2Hz), 7.04 (1H, s), 7.15-7.19 (2H, m), 8.23 (1H, dd, J=5.1, 1.2Hz)( 9.04 (1H, d, J=5.1Hz), 9.33 (1H, d, J=1.2Hz) (DMSO-d6) 364 1.102 1.56 (1H, td, J=9.2, 4.3Hz), 174-1.82 (1H, m), 1.98-2.02 (2H, m)( 2.54 (3H, s), 3.29 (3H, s), 3.61-3.69 (3H, m), 3.86 (1H, br.), 5.32 (1H, br..)( 7.05 (1H, s), 8.27 (1H, br.), 9.04 (1H, d, J=4.7Hz)1 9.32 (1H, d, J=1.6Hz) (DMSO-<J6) 346 1.103 1.72-1.81 (1H, m), 1.87-2.03 (2H, m), 2.08-2.13 (1H, m)t 3.04-3.17 (2H, m)t 3.28 (1H, d, J=7.1Hz), 3.31 (3Hf s), 3.47 (1H, dd, J=12.10, 2.73 Hz), 5.42-5.48 (1H, m)t 6.91-6.98 (1H, m), 7.04 (1H· s), 7.06-7.14 (3H, m), 8.23 (1H，dd, J=5.1, 1.6Hz), 9.03 (1Hr d, J=5.1Hz), 9.32 (1H, d, J=1.2Hz) (DMSO-d6) \ 382 1.104 1.61-1.70 (1H, m), 1.86-1.98 (2H, m), 2.08-2.16 (1H? m), 3.13 (3H, s), 3.35-3.40 (2H, m), 3.61 (1H, dd, J=13.6, 6.3Hz), 3.71 (1H, dd, J=13.3, 2.7Hz), 5.37-5.43 (1Ht m), 6.48 (1H, td, J=8.2, 2.0Hz), 6.69-6.76 (2HP m), 7.04 (1H, s), 7.15 (1H, q, J=8.1Hz), 8.23 (1H, dd, J=5.1, 1.2Hz), 9.02 (1H, d, J=5.1Hz), 9.32 (1H_ d, J=1.2Hz) (DMSO-d6) 382 1.105 1.66-1.74 (1H, m), 1.84-1.97 (2H, m), 2.07-2.15 (1H, m), 3.14-3.30 (5H, m), 3.40 (1H. dd, J=12.5, 6.6Hz), 3.60 (1H, dd, J=12.7, 2.9Hz), 5.41-5.46 (1Ht m)( 6.93-7.05 (5Ht m), 8.22 (1H, dd, J=5.3t 1.4Hz), 9.04 (1H, d, J=5.1Hz), 9.32 (1H, d, J=1.2Hz) (DMSO-d6) 382 1.106 1.64-1.71 (1H, m), 1.87-1.95 (2H, m)，2.09-2.16 (1H, m), 3.15 (3H, s), 3.24-3.31 (1H，m), 3.52 (2H, dd· J=13.1, 6_8Hz), 3.64 (3H, s)_ 3.69 (1H. dd, J=13.3· 2.7Hz), 5.36-5.41 (1H. m), 6.31 (1H, dd( J=8.0, 2.2Hz), 6.41 (1H, t, J=2.2Hz), 6.51 (1H, del, J=8.2, 2.0Hz), 7.04 (1H, s), 7.05-7.09 (1H, m), 8.23 (1H, dd, J=5.3, 1.4Hz), 9.02 (1H, d, J=5.1Hz), 9.32 (1H, d, J=1.2Hz) PMS046) 394 1.107 1.69-1.77 (1H, m), 1.79-1.97 (2H, m), 2.08-2.15 (1H, m), 3.05 (1H, dddt J=11.9, 8.6, 3.3Hz), 3.18-3.29 (5Ht m), 3.56 (1H, dd, J=12.5, 3.1Hz), 3.67 (3H, s), 5.39-5.45 (1H, m), 6.77-6.81 (2H, m), 6.88-6.93 (2H, m), 7.04 (1H, s), 8.22 (1H, dd, J=5.3, 1.4Hz), 9.03 (1H, d, J=5.5Hz), 9.32 (1H, d, J=1.6Hz) (DMSO-d6) 394 1.108 1.56-1.65 (1H, m)( 1.83-1.92 (1H, m), 1.95-2.04 (1H, m), 2.10-2.18 (1H, m), 2.97 (3H, s)t 3.49 - 3.57 (1H, m), 3.75 (1H, ddd, J=13.6, 5.8, 3.3Hz), 3.92 (1H, dd, J=13.7, 2.7Hz), 4.13 (1H, ddf J=13.7, 5.5Hz)( 5.35 (1H, tt, J=5.9, 3.1Hz), 6.57 (1H, dd, J=6.6t 5.1Hz), 6.82 (1H, d( J=8.6Hz), 7.04 (1H, s), 7.48 (1H, ddd, J=8.7, 6.9, 2.0Hz), 7.97 (1H, dd, J=4.9, 1.4Hz), 8.30 (1H, dd, J=5.1, 1.2Hz), 9.04 (1H, d, J=5.1Hz), 9.33 (1H, d, J=1.6Hz) (DMSO-d6) 365 -92- 201116524 化合物編號 NMR MStM+l] 1.109 1.69 ( 1H, br.)t 1.82-1.93 (3H, m), 2.98-3.06 (1H, m)( 3.14-3.23 (1H, m), 3.40-3.47 (2H, m), 5.35 (1H, dt, J=5.6, 2.9Hz), 7.06 (1H, s), 7.58-7.65 (2H, m), 7.67-7.73 (1H, m), 7.73-7.77 (2H, m)f 8.24 (1H, ddt J=5.1, 1.2Hz), 9.05 (1H, d, J=5.1Hz), 9.33 (1H, d, J=1.6Hz) (DMSO-d6) 428 1.110 1.86-1.97(2H, m), 2.05-2.14(2H, m), 3.48(3H, s), 3.54-3.60(2H,巾)，3.75-3.82(2H, m), 5.17(2H, s), 5.46-5.51(1H, m), 7.27(1H( s), 7.32-7.39(5H, m), 8.05(1H, del, J=1.6, 4.7 Hz), 8.89(1 H, d, J= 5.5 Hz), 9.29(1 H, d, J= 1.6 Hz) CDCI3 422 1.111 2.02-2.10(2H, m), 2.15-2.23(2H, m), 2.47(3H, s)_ 3.13·3_19(2Η· m), 3.21-3.27(2H, m), 3.32(3H, s), 5.30-5.35(1H, m), 7.31(1H, s), 7.37(2H, d, J=7.8 Hz), 7.69(2H, dt J= 8.6 Hz)t 7.99(1H, ddt J=1.6, 4.7 Hz), 8.86(1H, d, J=4.7 Hz), 9.27(1 H, s) CDCI3 442 1.112 1.99-2.07(2H, m), 2.16-2.23(2H, m), 3.52(3H, s), 3.63-3.98(4H，m), 5.53-5.59(1 H, m), 7.12-7.15(2H, m), 7.20-7.25(1H, m), 7.36-7.41(3H, m), 8.08(1H, dd, J= 1.6, 5.5 Hz), 8.91(1H, d, J= 4.7 Hz), 9.30(1H, d, J= 1.6 Hz) CDCI3 408 1.201 1.45(9H, s), 2.05-2.13(2H, m), 2.22-2.29(2H, m), 2.36-2.40(4H, m), 3.22-3.28(2H, m), 3.41-3.50(11H, m), 5.45-5.51(1 H, m), 6.94(2H, d, J= 8.6 Hz)( 7.22(2H, d, J= 8.6 Hz), 7.34(1H, s), 8.09-8.10(1H, m), 8.90(1H, d, J= 4.7 Hz), 9.29(1 H, d, J=1.6 Hz) CDCI3 562 1.202 2.05-2.13(2H, m)t 2.22-2.29(2H, m), 2.37-2.45(4Ht brs), 2.87-2.90(4H, m), 3.21-3.27(2H, m), 3.43-3.49(7H, m), 5.45-5.50(1H, m), 6.94(2H, d, J= 8.6 Hz), 7.23(2H, d, J= 8.6 Hz), 7.34(1H, s)( 8.09-8.11(1H, m)p 8.96(1H, d, J= 4.7 Hz), 9.29(1H,d, J=1.6Hz) CDCI3 462 1.203 2.05-2.13(2H, m)t 2.22-2.59(13H, m)t 3.21-3.27{2H, m), 3.43-3.49(7H, m), 5.45-5.50(1 H, m), 6.94(2H, d, J= 8.6 Hz), 7.23(2H, d, J= 8.6 Hz), 7.34(1H, s)t 8.09-8.11(1H, m), 8.90(1H, d, J= 5.5 Hz), 9.29(1H, d, J= 1.6 Hz), CDCI3 476 1.204 1.76-1.85(2H, m), 2.09-2.16(2H, m), 2.81-2.88(2H, m), 3.12-3.18(2H, m), 3.48(3H, s), 5.31-5.37(1H, m), 6.83(1H, s), 7.87(1H, dd, J= 4.7, 6.3 Hz), 8.53(1H, d, J= 5.5 Hz), 8.56(-lHt d, J= 3.1 Hz) CDCI3 305 1.205 2.05-2.13(2H, m), 2.23-2.30(2H, m), 3.23-3.29(2H, m)t 3.46-3.52(5H, m), 5.45-5.51(1H, m), 6.90(1 H, t, J= 7.8 Hz), 7.00(2H, d, J= 7.8 Hz), 7.30(2H, dd, J= 7.0, 8.6 Hz), 7.35(1H, s), 8.09-8.11(1H, m), 8.90(1H, d, J= 5.5 Hz), 9.29(1H, s) CDCI3 364 1.206 2.06- 2.14(2H, m), 2.24-2.31 (2H, m), 2.35(3H, s), 2.92-2.98(2H, m), 3.13-3.19(2H, m), 3.52(3H, s), 5.43-5.49(1Ht m), 7.02(1H, ddd, J= 1.6, 7.0, 7.0 Hz), 7.06- 7.09(1H, m), 7.17-7.23(2H, m), 7.34(1H, s), 8.10-8.12(1H, m), 8.90(1H, d, J= 4.7 Hz), 9.29(1H, d, J= 1.6 叫 CDC13 378 -93- 201116524 化合物編號 测R MS[M+1] 1.207 2.05-2.13(2H, m)t 2.23-2.30(2H, m), 3.32-3.38(2H, m), 3.49(3H, s), 3.56-3.62(2H, m), 5.45-5.51(1H, m>, 6.85(1H, s), 7.06(2H, d, J= 8.6 Hz), 7.48(2H, ddt J= 1.6, 4.7 Hz), 7.61 (2H, d, J= 8.6 Hz), 7.88(1 H, dd, J= 4.7, 6.3 Hz), 8.54(1 H, d, J= 4.7 Hz), 8.58(1H, d, J= 3.1 Hz), 8.61(2H, dd, J= 1.6, 4.7 Hz) CDCI3 458 1.208 2.04-2.14(2H, m), 2.22-2.29(2H, m), 3.03-3.09(8H, m), 3.12-3.18(2H, m), 3.33·3.39(2Η, m)t 3.49(3H, s), 5.42-5.48(1H, m), 6.91-6.97(4H, m), 7.34(1H, s), 8.10(1Hf dd, J= 1.6, 5.5 Hz), 8.90(1 H, d, J= 5.5 Hz), 9.29(1 H, d, J= 1.6 Hz) CDCI3 448 1.209 2.05-2.13(2H, m), 2.22-2.29(2H, m), 2.36(3H, s), 2.58-2.61 (4H, m), 3·12·3.17(6Η, m), 3.33-3·39(2Η· m), 3.49(3H, s), 5.42-5.48(1 Ht m), 6.91-6.97(4H, m), 7.34(1 H, s)t 8.10(1H, dd( J= 1.6, 5.5 Hz), 8.90(1H, d, J= 4.7 Hz), 9.29(1H, s) CDCI3 462 1.210 2.05-2.14(5H, m), 2.22-2·30(2Η, m), 3.05-3.10(4H, m), 3.13-3.19(2H, m), 3.34-3.41 (2H, m), 3.49(3H, s), 3.61-3.63(2H, m), 3·76·3·79(2Η, m). 5.43-5.48(1 H, ,m), 6.91-6.98(4H, m), 7.34(1Hf s), 8.09-8.10(1H, m)t 8.90(1H, d, J= 5.5 Hz), 9.29(1 H, s) CDCI3 490 1.211 1.49(9H, s), 2.05-2.14(2H, m), 2.22-2.29(2H, m), 3.02-3.06(4Ht m), 3.13-3.19(2H, m), 3.34-3.40(2H, m), 3·49(3Η_ s), 3.57-3.60(4H, m), 5.43-5.48(1 H, m), 6.90-6.97(4H, m), 7.34(1H, s), 8.10(1Hf dd, J= 1.6, 4.7 Hz), 8.90(1H( d, J= 5.5 Hz), 9.29(1H, d, J= 1.6 Hz) CDCI3 548 1.212 2.05-2.13(5H( m), 2.22-2.29(2H, m), 2·38·2.44(4Η, m)( 3.23-3.29(2H, m), 3.44-3.51 (9H, m), 3.60-3.62(2H, m), 5.45-5.51(1 H, m), 6.95(2H, d, J= 8.6 Hz), 7.22(2H, d, J=8.6 Hz), 7.34(1H, s), 8.10(1H, dd, J= 16, 4.7 Hz), 8.90(1H, d, J= 5.5 Hz), 9.29(1 H, d· J= 1.6 Hz) CDCI3 504 1.213 2.05-2.13(2H, m), 2.22-2.29(2H, m), 2.37-2.45(4H, brs), 2.87-2.90(4H, m), 3.21-3.27(2H, m), 3.43-3.49(7H, m), 5.45-5.50(1 H, m), 6.94(2H, d, J= 8.6 Hz), 7.23(2H, d, J= 8.6 Hz), 7.34(1H, s), 8.09-8.11(1H, m), 8.96(1H, d, J= 4.7 Hz), 9.29(1 H,d, J=1.6 Hz) 463 1.214 1.40-1.46(2H, m), 154-1.60(4H, m), 2.05-2.13(2Hf m), 2.22-2.29(2H, m), 2.33-2.39(4H, m), 3.21-3.27(2H, m), 3.41(2H, s), 3.43-3.49(5H, m), 5.44-5.50(1 H, m), 6.94(2H, d, J=8.6 Hz), 7.23(2H, d, J= 8.6 Hz), 7.34(1H, s), 8.10(1H,d, J= 5.5 Hz), 8.90(1 H, d, J= 5.5 Hz), 9.29(1 H, s) CDCI3 461 1.215 1.40-1.45(2H, m), 1.53-1.60(4H( m), 2.04-2.12(2H, m), 2.22-2.29(2H, m), 2.31-2.40(4H, m), 3.20-3.27(2H, m), 3.41(2H, s), 3.43-3.50(5H, m), 5.46-5.51(1H, m), 6.68(1H, s), 6·93(2Η, d, J= 8·6 Hz), 7.22(2H, d, J= 8.6 Hz), 7.77-7.78(2H,m)l 8.73-8.74(2H, m) CDCI3 460 1.216 1.39-1.45(2H, m), 1.54-1.59(4H, m), 2.03-2.11(2Ht m), 2.20-2.27(2H, m), 2.34-2.39(4Ht m), 3.19-3.25(2H, m), 3.41(2H, s), 3.42-3.49(5Ht m), 5.40-5.46(1H, m), 6.85(1H, s), 6.93(2H, d, J= 8.6 Hz), 7.20(2H, d, J= 8.6 Hz), 7.88(1 H, dd, J= 5.5, 7.0 Hz), 8.53(1H, d, 4.7 Hz), 8.57(1H, d, J= 3.1 Hz) CDCI3 478 -94- 201116524 化合物編號 NMR MS[M+1] 1.217 1.77-1.80(4H, m), 2·05-2_13(2Η, m), 2.22-2.29(2H, m), 2.47-2.52(4Ht m)t 3.21-3.27(2H, m), 3.44-3.50(5H, m)· 3.55(2H, s)f 5.44-5.50(1H, m), 6.94(2H, d, J= 8.6 Hz), 7.25(2H, d, J= 8.6 Hz), 7.34(1H, s), 8.10(1H, dd, J= 1.6, 5.5 Hz), 8.90(1H, d, J= 5.5 Hz), 9.29(1H, d, J= 1.6 Hz) CDCI3 447 1.218 1.94-2.10(4H, m), 2.20-2.27(2H, m), 2.43(2H, dd, J= 7.8T 7.8 Hz), 3.20-3.28(4H, m), 3.43-3.49(5H, m), 4.38(2H, s), 5.41-5.46(1 H, m), 6.85(1H, s), 6.93(2H, d, J= 8.6 Hz), 7.17(2Ht d, J= 8.6 Hz), 7.88(1H, dd, J= 5.5, 7.0 Hz), 8.53(1 H, d, J= 4.7 Hz), 8.57(1H, d, J= 3.1 Hz) CDCI3 478 1.219 2.06-2.14(2H, m), 2.23-2·30(2Η、m), 3.23-3.29(2^ m), 3.46-3.52(5H, m), 3.86(2H, brs), 3.93(4H, brs), 5.46-5.51 (1Ht m), 6.98(2H, d, J= 8.6 Hz), 7.18(4H, brs), 7.33-7.35(3H, m), 8.09-8.11(1H, m)t 8.90(1H, d, J= 5.5 Hz), 9.30(1H, d, J=1.6 Hz) CDCI3 495 1.220 2.05-2.13(2H, m), 2.23-2.29(8H, m), 3.22-3.27(2H, m), 3.35(2H, s), 3.44-3.50(5H, m), 5.44-5.50(1 H, m), 6.95(2H, d, J= 8.6 Hz), 7.22(2Ht d, J= 8.6 Hz), 7.34(1H, s), 8.10(1H, dd, J= 1,6, 5.5 Hz), 8.90(1 H, d, J= 4.7 Hz), 9.29(1 H, s) CDCI3 421 1.221 2.05-2.13(2H, m), 2.23-2.30(2H, m)f 2.43-2.47(4H, m), 3.23-3.29(2H, m), 3.47-3.52(7H, m), 3.70-3.73(4H, m), 5.45-5.51 (1H, m), 6.85-6.90(2H, m)t 6.98(1 H, brs), 7.24(1 H, dd, J= 7.8, 7.8 Hz), 7.35(1H, s), 8.10(1H, dd, J= 1.6, 5.5 Hz), 8.90(1H, d, J= 4.7 Hz), 9.30(1H, dt J= 1.6 Hz) CDCI3 463 1.222 2.05-2.13(2H, m), 2.23-2.58(13H, m), 3.23-3.29(2H, m), 3.46-3.52(7H, m), 5.45-5.50(1 H, m), 6.85-6.89(2H, m), 6.98(1 H, brs), 7.23(1 H, dd, J= 7.8, 7.8 Hz), 7.35(1 H, s), 8.09-8.11(1H, m), 8.90(1Ht d, J= 4.7 Hz), 9.30(1H, d, J= 1.6 Hz) CDCI3 476 1.223 1.40-1.47(2H, m), 1.55-1.61(4Ht m), 2.05-2.13(2H, m), 2.22-2.29(2H, m), 2.34-2.41 (4H, brs), 3.23-3.29(2H, m), 3.44(2H, s), 3.46-3.52(5H, m), 5.44-5.50(1 H, m), 6.84-6.88(2H, m)( 6.98(1 H, s), 7.22(1 H, dd, J= 7.8, 7.8 Hz), 7.34(1 H, s), 8.10(1 H, dd, J= 1.6, 5·5 Hz), 8.90(1 H, d, J= 4.7 Hz), 9.29(1 H，d, J= 1.6 Hz) CDCI3 461 1.224 2.07-2.15(2H, m), 2.24-2.31(2H, m), 3.28-3.34(2H, m), 3.49-3.55(5H, m), 5.48-5.53(1 H, m), 7.20(1 H, dd, J= 4.7, 8.6 Hz), 7.25-7.28(1 H, m), 7.35(1 H, s)( 8.09(1 H, dd, J= 1.6, 4.7 Hz), 8.14(1Hf ddf J= 1.6, 4.7 Hz), 8.38(1H, d, J= 3.1 Hz)t 8.90(1 H, d, J= 4.7 Hz), 9.30(1 H, d, J= 1.6 Hz) CDCI3 365 1.225 2.06-2.14(2H, m), 2.23-2.30(2H, m), 3.19-3.25(2H, m), 3.42-3.49(5H, m), 4.18(2H, s), 4.21(2H, s), 5.45-5.50(1H, m), 6.87(1H, dd, J= 2.4, 8.6 Hz), 6.91(1H, d, J= 1.6 Hz), 7.17(1H, d, J= 7.8 Hz), 7.34(1H, s), 8.10(1H, dd, J= 1.6, 5.5 Hz), 8.90(1H, d, J= 5.5 Hz), 9.29(1H, d, J= 1.6 Hz) CDCI3 405 1.226 2.05-2· 13(2H· m), 2.22-2.29(2H, m), 2.59(3H. s), 3.17-3.23(2H, m), 3.41-3.47(2H. m), 3.49(3H, s), 3.85(2H, s), 3.88(2H, s), 5.44-5.49(1H, m), 6.82-6.86(2H, m), 7.11(1H, d, J= 7.8 Hz), 7.34(1H, s), 8.09-8.10(1H, m), 8.90(1H, d, J= 4.7 Hz), 9.29(1 H, d, J=1.6 Hz) CDCI3 419 -95- 201116524 化合物編號 NMR MS[M+1] 1.227 2.03-2·11(2Η, m), 2.21-2.28(2H, m), 3.15-3.21(2H, m), 3.39-3.45(2H, m), 3.48(3H, s), 3.88(2H, s)( 3.90-3.91 (4H, m), 5.43-5.48(1 H, m), 6.82-6.84(2H, m), 7.08-7.10(1H, m), 7.27-7.30(1H, m), 7.33-7.38(3H. m), 7.40-7.43(2H，m), 8.08-8.10(1H, m), 8.89(1Ht d, J= 5.5 Hz), 9.29(1H, d, J= 1.6 Hz) CDCI3 495 1.228 2.14-2.22(2H, m), 2.25-2.32(2H, m), 3.47-3.54(5H( m), 3.60-3.67(2H· m), 5.57-5.62(1 H, m), 6.03(1 H, d, J= 4.7 Hz), 7.36(1H, s), 7.80(1H, d, J= 4.7 Hz), 8.05(1Ht ddf J= 1.6, 5.5 Hz), 8.90(1 H, d, J= 5.5 Hz), 9.30(1 H, dd, J= 1.6 Hz) CDCI3 415 1.229 2.07-2.15(2H, m), 2.24-2.31 (2H, m), 3_32-3.38(2H, m), 3.49(3H, s), 3.52-3.58(2H, m), 5.46-5.52(1 H, m)( 6.85(1 H, s), 7.85(1H, dd, J= 4.7, 6.3 Hz), 8.44(2H, s), 8.54(1Ht d, J= 5.5 Hz), 8.58(1H, d, J= 3.1 Hz), 8.73(1H, s) CDCI3 383 1.230 2.06-2.14(2H, m), 2.17(3H, s), 2.23-2.31(2H, m), 3.22·3·29(2Η, m), 3.43-3.50(5H, m). 4.73*4·78(4Η, m), 5.46-5.51(1H, m). 6.88(1H, ddf J= 1.6,14.1 Hz), 6.95(1H, ddd, J= 1.6, 8.6, 8.6 Hz), 7.19(1Ht dd, J= 8.6,16.4 Hz), 7.35(1H, s), 8.09(1H, dd, J= 1.6, 4.7 Hz), 8.90(1H, d, J= 5.5 Hz), 9.29(1H, s) CDCI3 447 1.231 1.39-1.44(2H, m), 1.53-1.58(4H, m), 2.33-2.38(4H, m), 2.43-2.48(2H, m), 3.40(2H, s), 3.43(3H, s), 3.49-3.62(3H, m), 3·85(1Η, dd, J= 4.7, 11.7 Hz). 5·87-5.91<1Η, m), 6.57(2H, d, J= 8.6 Hz)，7.20(2H, d, J= 8.6 Hz), 7_36(1H, s), 8.14-8.15(1H, m), 8.92(1H, d, J= 5.5 Hz), 9.30(1H, d, J= 1.6 Hz) CDCI3 447 1.232 1.39-1.44(2H, m), 1.53-1.66(6H, m), 1.91-1.97(2Ht m), I. 98-2.08(1 Ht m), 2.32-2.38(4H, m), 2.76(2Hf ddd, J= 2.4, II. 7, 11.7 Hz), 3.40(2H, s), 3.49(3Ht s), 3.75(2H, ddd, J= 2.4, 2.4, 12.5 Hz), 4.45(2H, d, J= 6.3 Hz). 6.68(1H, s)? 6.91(2H, d, J= 8.6 Hz), 7.20(2H, d, J= 8.6 Hz), 7.79(2H, dd, J= 1.6t 4.7 Hz), 8.73(2H, dd, J= 1.6, 4.7 Hz) CDCI3 474 1.233 1·39-1.45(2Η, m), 1.53-1.66(6H, m), 1.92-1.97(2H, m). 2.00-2.09(1 H, m), 2.32-2.39(4H, m), 2.76(2H, ddd, J= 2.4, 12.5, 12.5 Hz), 3_40(2H, s), 3.50(3H, s)· 3.75(2H, ddd, J= 2.4. 2.4, 12.5 Hz). 4.45(2H, d, J= 6.3 Hz)t 6.91(2H, d, J= 8.6 Hz), 7.20(2H, d( J= 8.6 Hz), 7.34(1Ht s), 8.l4(1Ht dd, J= 1.6, 5.5 Hz), 8.90(1 H( d, J= 5.5 Hz), 9.29(1 H, d, J= 1.6 Hz) CDCI3 475 1.234 1.39-1.45(2H, m)t 1.53-1.66(6H, m), 1.91-1.97(2H, m>, 1.98-2.07(1 Hf m), 2.32-2.38(4H, m), 2.76(2H( ddd, J= 2.4, 12.5, 12.5 Hz), 3.40(2H, s), 3.49(3H, s), 3.74(2H, ddd, J= 2.4, 2.4, 12.5 Hz), 4.41(2H, d, J= 6.3 Hz), 6.86(1H, s), 6.91(2H, d, J= 8.6 Hz), 7.20(2H, d, J= 8.6 Hz), 7.94(1H, dd, J= 5.5, 7.0 Hz), 8.54(1 H, d, J=4.7 Hz), 8.57(1 H, d, J=3.1 Hz) CDCI3 492 1.301 2·04·2.12〇2Η, m), 2.24-2.30(2H, m)· 2.50-2.53(4H, m>. 2.98-3.04(2H, m), 3.24-3.29(2H, m), 3.53(3H, s), 3.59(2H, brs), 3.68-3.71 (4Ht m), 5.42-5.48(1 H( m)t 7.09(1 H, ddt J= 7.0, 8.6 Hz), 7.15(1H, dt J= 7.8 Hz), 7.27(1H, ddd, J= 1.6, 7.8, 8.6 Hz), 7.35(1Ht s), 7.43(1H, dd, J= 1.6, 7.8 Hz)t 8.11-8.12(1H, m), 8.91(1H, d, J= 4.7 Hz), 9.30(1H, d, J= 1.6 Hz) CDCI3 463 -96- 201116524 化合物編號 NMR MS[M+1] 1.302 2.03-2.11(2H, m), 2.17-2.78(13H, m), 2.97-3.03(2Η, m), 3.22-3.28(2H, m), 3.53(3H, s), 3.60(2Ht brs), 5.42-5.48(1 H, m), 7.09(1H, dd. J= 7.0, 8.6 Hz), 7.14(1H, dd, J=0.8, 7.8 Hz), 7.27(1H, ddd, J= 1.6, 7.8, 8·6 Hz), 7.34(1H, s), 7.42(1H, dd, J= 1.6, 7.0 Hz), 8.12(1H, dd, J= 1.6, 4.7 Hz), 8.91(1H, d, J= 4.7 Hz), 9.30(1H, d, J=1.6Hz) CDCI3 476 1.303 1.40-1.63(6H, m), 2.04-2.12(2H, m). 2.24-2.30(2H, m), 2.38-2.51(4H, m), 2.97-3.03(2H, m), 3.23-3.30(2H, m). 3.50-3.58(5H, m), 5.42-5.48(1 H, m), 7.07-7.16(2H, m), 7.24-7.28(1 H, m), 7.34(1 H, s), 7.41-7.47(1H, m), 8.11-8.12(1H, m), 8.91(1H, d, J= 5.5 Hz), 9.30(1H, s) CDCI3 461 1.304 2.05-2.13(2H, m), 2.25-2.32(2H, m), 2.99-3.05(2H, m), 3.28-3.34(2H, m), 3.52(3H, s)t 4.01(6H, brs), 5.39-5.46(1H, m), 7.11-7.16(2H, m), 7.20(4H, brs), 7.26-7.31(1H, m), 7.34(1H, s), 7.53-7.57(1 H, m), 8.09-8.11(1H, m), 8.89-8.11(1H, m), 8.89(1H, d, J= 4.7 Hz), 9.29(1H, d, J= 1.6 Hz) CDCI3 495 1.305 2.05-2.13(2H, m), 2.25-2.31(8H, m), 2.96-3.02(2H, m), 3.21-3.27(2H, m), 3.51-3.53(5H, m), 5.42-5.48(1 H, m), 7.08-7.14(2H, m), 7.24-7.28(1H, m), 7.34(1H, s), 7.44(1H, dd, J= 1.6, 7.8 Hz), 8.11(1H, dd, J= 16, 5.5 Hz), 8.90(1Ht d, J= 4.7 Hz), 9.29(1 H, s) CDCI3 421 1.401 2.05-2.14(2H, m), 2.23-2.30(2H,m), 3.16-3.22(2H, m), 3.35-3.41(2H, m), 3.49(3H, s), 5.29(2H, s)f 5.45-5.50(1H, m), 6.73-6.76(2H, m), 6.91(1 H. dd, J= 2.4, 8_6 Hz), 7.34-7.35(2H· m), 8.09(1H, dd, J= 1.6, 4.7 Hz), 8.90(1H, d, J=5.5 Hz), 9.30(1 H, d, J=1.6Hz) CDCI3 435 1.501 1.11-1.22(2H, m), 1.36-1.49(3H, m)t 161-1.71(2H, m), 1.92_2_00(2H, m), 2.10-2.17(2H, m), 2.40-2.47(4H, m), 2.60(2H, ddd, J= 2.4, 11.7, 11.7 Hz), 2.66-2.74(2H, m), 3.07(2H, ddd, J= 2.4, 3.1, 11.7 Hz), 3.48(3H, s), 5.29-5.35(1H, m), 7.32(1H, s), 8.08(1H, dd, J= 1.6, 4.7 Hz), 8.89(1H, d, J= 5.5 Hz), 9.28(1Ht d, J= 1.6 Hz) CDCI3 399 1.502 1.26-1.36(3H, m), 144-1.50(2H, m), 1.62-1.70(2H, m), 1.91-2.00(4H, m), 2.09-2.17(2Ht m), 2.38-2.46(4H, m), 2.65-2.73(2Ht m), 2.86-2.92(2H, m), 3.47-3.51(5H, m), 5.29-5.34(1 H, m), 7.24-7.32(6H, m), 8.08(1 H, dd, J= 1.6, 5.5 Hz), 8.88(1H, d, J=4.7 Hz), 9.28(1Ht d, J= 1.6 Hz) CDCI3 489 1.503 1.26-1.38(3H, m), 1,46-1.51 (2H, m), 1.63-1.73(2H, m), 1.90-2.00(4H, m), 2.10-2.17(2H, m), 2.28(3H, s)t 2.39-2.47(4H, m), 2.66-2.73(2H, m), 2.83-2.88(2H, m), 3.48(3H, s), 5.29-5.35(1H, m), 7.32(1H, s), 8.08(1H, ddf J= 1.6, 4.7 Hz), 8.89(1H, d, J= 4.7 Hz), 9.28(1H, d, J= 1.6 Hz) CDCI3 413 1.504 1.91-1.99(2H, m), 2.09-2.16(2H, m), 2·42-2·48(2Η, m), 2.70-2.75(2H, m), 3.47(3H, s), 3.57(2H, s), 5.29-5.35(1 H, m), 7.27-7.35(6H, m), 8.08(1H, dd, J=1.6, 5.5 Hz), 8.89(1H, d, J=5.5 Hz), 9.28(1 H, dt J=1.6 Hz) CDCI3 378 1.505 1.61-1.69(1Ht m), 1.79-1.84(2H, m), 1.91-2.04(5H, m), 2.11-2.18(2H, m), 2.28-2.39(4H, m), 2.55-2.61(2H, m), 2.80-2.86(2H, m), 2.92-2.97(2H_ m), 3.48(3H, s), 5.27-5.34(1H, m)_ 7.32(1H, s), 8.08-8.10(1H, m), 8.89-8.90(1H, m)t 9.28(1Hts) CDC13 385 -97- 201116524 化合物編號 NMR MS[M+1] 1.601 1·89-2,24(4Η, m), 2.26(6H，s), 3.45(2H, s), 3.50{3H, s), 3.51-4.07(4H, m), 5.53-5.59(1 H, m), 7.35(1 H, s), 7.37-7.42(4H, m), 8.05(1H, dd, J=1.6, 4.7 Hz), 8.89(1H, d, J= 5.5 Hz), 9.29(1H, d, J=1.6 Hz) CDCI3 449 1.701 1.91-2.36(6H. m), 3.37(3H, s), 3.52-3.71(4H, m), 5.48-5.54(1Ht m), 6.72(2H, d, J= 8.6 Hz), 7.32(1H, s), 7.51(2H, d, J= 8.6 Hz), 7.98(1H, dd, J= 1.6t 5.5 Hz), 8.88(1H, d, J= 4.7 Hz), 9.28(1 H, d, J= 1.6 Hz) CDCI3 403 1.801 1.01(3H, dd, J= 7.0, 7.0 Hz), 1.16-1.92(8H, m), 2.14-2.22(0.45H, m)i 2.28-2.33(0.55H, m). 3.48(1.7H, s), 3.51(1.3H, s), 4.85-4.92(0.55H, m), 5.43-5.45(0.45H, m), 7.31(1H, d, J= 1.6 Hz), 8.09-8.12(1H, m), 8.87-8.90(1H, m), 9.28(1 H, s) CDCI3 301 1.802 1.39-1.56(3H, m), 1.58-1.65(1H, m), 1.66-1.75(2H, m), 1.78-1.86(2H, m), 2.01-2.08(2Ht m)? 3.47(3H, s), 5.26-5.32(1H, m), 7.31(1H, s), 8.10(1Ht dd, J= 1.2, 5.1 Hz), 8.89(1H, d, J= 5.1 Hz), 9.28(1H, d, J= 1.6 Hz) CDCI3 287 1.803 0.92(3H, t( J= 7.0 Hz), 1.12-2.00(10H, m), 2.19-2.30(1Hf m), 3.47(1.4H, s), 3.50(1.6H· s), 5.00-5.06(0.45H, m), 5.57-5.59(0.55H, m), 7.31-7.32(1H, brs)，8,09-8,13(1H, m), 8.87-8.90(1 H, m), 9.28-9.29(1 H, brs) CDCI3 315 1.804 1.67-1.77(2H, m), 1.79-1.89(2H, m), 1.91-1.99(2H, m), 2.02-2.11(2H, m)t 3.44(3H, s)t 5.61-5.65(1Ht m), 7.31(1H, s), 8.15(1H, dd, J= 1.2, 5.1 Hz), 8.88(1H, d, J=5.1 Hz), 9.28(1H, dt J= 1.6 Hz) CDCI3 273 1.805 3.47(3H, s), 4.39-4.42(2H, m), 4.90-4.92(2H, m)( 6.70(1 H, s), 6.95(2H, d, J= 7.8 Hz), 7.00(1 H, dd, J= 7.0, 7.0 Hz), 7.32(2H, dd, J= 7.0, 8.6 Hz), 7.78(2H, dd, J= 1.6, 4.7 Hz), 8.73(2H, ddt J= 1.6, 4.7 Hz) CDCI3 324 1.806 3.35-3.38(5H, m), 4.75(2H, t, J= 6.3 Hz). 6.66(1 H, s)_ 7.24-7.32(3H, m), 7.42-7.45(2H, m), 7.69(2H, dd( J= 1.6, 4.7 Hz), 8.70(2H, dd, J= 1.6, 4.7 Hz) CDCI3 340 1.807 3.45(3H, s)t 3.66(2H, t, J= 5.5 Hz), 4.03(1 H, brs), 4.77(2H, t, J= 5.5 Hz), 6.67(2H, d, J= 7.8 Hz), 6.69(1H, s), 6.76(1Ht dd, J= 7.0, 7.0 Hz), 7.18-7.22(2H, m), 7.76(2H, dd, J= 1.6, 4.7 Hz), 8.73(2Ht dd, J= 1.6, 4.7 Hz) CDCI3 323 1.808 1.20(3H, t, J= 7.0 Hz), 2.28(3H, s), 3.42-3.47(5H, m), 3.77(2H, t, J= 6.3 Hz), 4.68(2Ht t, J= 6.3 Hz)r 6.54-6.60(3H, m), 6.84(1H, s), 7.10(1H, dd, J= 7.8, 7.8 Hz), 7.83(1H, dd, J= 4.7, 6.3 Hz), 8.50(1H, d, J= 4.7 Hz), 8.56(1H, d, J= 3.1 Hz) CDCI3 383 1.809 1.20(3H, t, J= 7.0 Hz), 2.29(3H, s), 3.42-3.47(5H, m), 3.78(2H, t( J= 6.3 Hz), 4.72(2H, t, J= 6.3 Hz), 6.55-6.61(3H, m), 7.12(1H, dd, J= 7.8, 7.8 Hz), 7.33(1HP s), 8.01(1H, dd, J= 1.6, 4.7 Hz), 8.84(1H, d, J= 5.5 Hz), 9.27(1H, d, J- 1.6 Hz) CDCI3 366 1.810 2.23(2H, tt, J= 6.3, 7.8 Hz), 2.85(2H, t( J= 7.8 Hz)t 3.45(3H, s), 4.59(2H, t, J= 6.3 Hz), 7.25(1 H, dd, J= 4.7, 7.8 Hz), 7.34(1 H( s), 7.55(1 Ht ddd, J= 1.6, 2.4, 7.8 Hz), 0.05(1 H, dd, J= 1.6, 5.5 Hz). 8.50(1H, dd( J= 1.6, 4.7 Hz), 8.53(1H, d, J= 1.6 Hz), 8.88(1 H, d, J= 5.5 Hz), 9.28(1 H, d, J= 1.6 Hz) CDCI3 324 -98- 201116524 化合物編號 NMR MS[M+1] 1.901 1.66(1H, t, J= 6.3 Hz), 1.70-1.75(4H, m), 2.06-2.10(2H, m), 2.38-2.43(2Ht m), 2.62-2.69(1 H, m), 3.48(3Ht s), 4.70(2H, d, J= 5.5 Hz), 5.23-5.30(1H, m), 7.27(2H, d, J= 8.6 Hz), 7.32-7.36(3H, m), 8.12(1H, dd, J= 1.6, 4.7 Hz), 8.91(1H, d, J= 5.5 Hz), 9.29(1H, d, J=1.6Hz) CDCI3 393 1.902 1.64(1H, t, J= 6.3 Hz), 1.83-1.90(6H, m), 2.30-2.35(2H, m), 2.66-2.74(1 H, m), 3.57(3H, s)t 4.69(2H, d, J= 6.3 Hz), 5.63-5.66(1Η, m), 7.26(2H, d, J= 8.6 Hz), 7.34-7.36(3H, m)t 8.12-8.13(1H, m), 8.89(1H, d, J= 4.7 Hz), 9.29(1Ht d, J= 1.6 Hz) CDCI3 393 1.903 1.66-1.77(4H, m), 2.04-2.12(2H, m), 2.27-2.69(14H, m), 3.48(3Ht s), 3.50(2H, s), 5.22-5.30(1 H, m), 7.20(2H, d, J= 8.6 Hz), 7.27(2H, d, J= 8.6 Hz)t 7.33(1H, s), 8.11-8.13(1H, m), 8.91(1H, d, J= 4.7 Hz), 9.29(1H, d, J= 1.6 Hz) CDCI3 475 1.904 1.82-1.89(6H, m), 2.23-2.75(14H, m), 3.50(2H, s), 3.56(3H, s), 5.62-5.65(1H, m), 7.19(2H, d, J= 8.6 Hz), 7.28(2H, d, J= 8.6 Hz), 7.33(1H, s), 8.12-8.13(1H, m), 8.89(1H, d, J= 5.5 Hz), 9.29(1H.d, J=1.6Hz) CDCI3 475 2.001 0.91(3H, t, J=6.9 Hz), 1.25-1.42(6H, m), 1.58-1.72(2H, m), 2.69(2H, t, J=7.5 Hz)t 3.67(3Ht s), 7.12-7.17(2Ht m). 7.23-7.30(2H, m), 7.39(1H, s)t 7.67(1H, dd, J=1.5 Hz, 5.4 Hz), 8.73(1H, d, J=5.1 Hz), 9.23(1H, d, J=1.5 Hz)(CDCI3) 365 2.002 3.12(2H, d, J=6.7 Hz), 3.27(3H,s), 4.73(2H, d, J=6.7 Hz), 6.88(1H, s), 7.20-7.27(1H, m)· 7,31-7.37(4H, m), 7.99(2H, dd, 4.6 Hz), 8.71(2H, dd, J=1.0, 4.7 Hz) (DMSO) 308 2.003 0.92(3H, t· J=6.9 Hz), 1.30-1.40(4H, m)，1.42-1.55(2H, m), 1.80-1.91(2H, m), 3A7{3H, s), 4.54(2H, t, J=6.9 Hz), 6.67(1H, s), 7.80(2H, dd, J=1.5( 4.5 Hz), 8.72(2H, dd, J=1.5, 4.8 Hz) (CDCI3) 288 2.101 1.87-1.92(2H, m), 2.03-2.12(4H, m), 2.21(2H, ddd, J= 3.9, 3.9, 15.7 Hz), 3.51(3H, s), 3.59-3.63(2H, m), 5.55(1H, t, J= 5.5 Hz), 7.32(1Ht s), 8.07(1H, dd, J= 1.6, 4.7 Hz), 8.88(1H, d, J= 5.5 Hz), 9.28(1 H, d, J= 1.6 Hz) CDCI3 314 2.102 1.93(2H, d, J= 14.9 Hz), 2.16-2.25(4H, m), 2.44(2Ht ddd, J= 3:9, 3.9, 15.7 Hz), 3.55(3H, s), 4.21-4.24(2H, m), 5.47(1H, t, J= 4.7 Hz), 6.72-6.77(2H, m), 6.96-7.03(2H, m), 7.33(1 H, s), 8.00(1H, dd, J= 1.6, 5.5 Hz), 8.82(1H, d, J= 5.5 Hz), 9.27(1H, d, J=1.6 Hz) CDCI3 408 2.201 1.93-2.17 (4H, m), 3.38-3.62 (5H, m), 4.32-4.90 (3H, m), 7.03-7.25 (4H, m), 7.33-7.41 (1H, m), 8.15-8.31 (1H, m), 8.29 (1H, dd, J=5.5, 1.2 Hz), 8.59-8.99 (1H, m), 9.26-9.32 (1H, m) (DMSO-d6) 408 2.202 1.98-2.17 (4H, m), 3.03-3.10 (1H, m), 3.35 (3H, s), 3.42-3.47 (1H, m), 4.12-4.17 (1H, m), 4.40 (1H, dd, J=10.9, 7.8Hz)f 4.64 (1H, dd, J=10.7? 4.1Hz), 6.70-6.74 (2H( m). 6.99 (2H, t, J=8.8Hz)t 7.03 (1H, s), 8.18 (1H, dd, J=5.3, 1.4Hz)t 9.01 (1H, dt J=5.5Hz), 9.31 (1Ht d, J=1.2Hz) (DMSO-d6) 382 2.203 1.97-2.15 (4H? m), 3.01-3.08 (1H, m), 3.40-3.46 (1H, m), 4.08-4.15 (1H, m), 4.27 (1H, dd, J=10.9, 8.2Hz), 4.62 (1H, dd, J=10.9t 3.9Hz), 6.61 (1H, s), 6.71 (2H, dd, J=9.2, 4.5Hz), 6.88 (2H, t, J=9.0Hz), 7.92 (1H, dd, J=6.6, 5.1Hz), 8.59 (1H, dd, J=4.9, 1.0Hz), 8.75 (1H, d, J=3.1Hz) (DMSO-d6) 399 -99- 201116524 化合物編號 NMR MS[M+1] 2.204 1.99-2.15 (4Ht m), 3.03-3.10 (1H, m), 3.44 (1H, t, J=8.4Hz), 4.12-4.17 (1H, m), 4.40 (1H, ddt J=10.7, 7.6Hz), 4.64 (1H, dd, J=10.7, 4.1Hz)t 6.70-674 (2H, m), 6.99 (2H, t, J=8.8Hz)t 7.03 (1H, s), 8.18 (1H, dd, J=5.1, 1.6Hz), 9.01 (1H, d, J=5.1Hz), 9.31 (1H, d, J=1.6Hz) (DMSO-d6) 382 2.205 1.98-2.15 (4H, m), 3.01-3.07 (1H( m), 3.40-3.45 (1H, m), 4.12 (1H, td, J=7.0, 2.7Hz), 4.27 (1H, dd, J=10.9t 8.2Hz), 4.62 (1H, ddt J=10.9, 3.9Hz), 6.61 (1Hf d, J=1.2Hz), 6.69-6.73 (2H, m), 6.88 (2H, t, J=8.8Hz), 7.92 (1H, ddt J=6.8, 4.9Hz), 8.59 (1H, dd, J=4.9t 1.0Hz), 8.75 (1H, d, J=3.1Hz) (DMSO-d6) 399 2.206 1.82-1.91 (1H· m), 2.12-2.21 (1H, m), 2.78-2.90 (1H, m), 3.14 (1H, ddt J=9.4t 6.2Hz), 3.18-3.25 (1H, m), 3.27-3.31 (1H, m), 3.36 (3H, s), 3.37-3.41 (1H, m), 4.46-4.55 (2H, m), 5.95 (1Ht dd, J=3.1, 1.6Hz), 6.65 (2H, d, J=0.8Hz), 6.76 (1H, ddt J=5.1, 1.6Hz), 7.38 (1H, dd, J=5.5, 3.1Hz), 8.02 (1H, dd, J=6.6, 5.1Hz), 8.58 (1H, dd, J=4.9, 1.0Hz), 8.72 (1H, d, J=3.1Hz) (DMSO-d6) 387 2.207 1.84-1.93 (1H, m), 2.14-2.23 (1H, m), 2.81-2.91 (1H, m), 3.15 (1H, dd, J=9.4, 6.2Hz), 3.19-3.25 (1H, m). 3.29-3.32 (1H, m), 3.36 (3H, s), 3.40 (1H, dd, J=9.4, 7.4Hz), 4.55-4.59 (2H, m), 5.96 (1H, ddt J=3.1t 1.6Hz), 6.76 (1H, dd, J=5.1, 1.6Hz), 7.05 (1H, s), 7.38 (1H, dd, J=5.1t 3.1Hz), 8.27 (1H, dd, J=5.3, 1.4Hz), 9.01 (1H( d, J=5.1Hz), 9.31 (1H, d( J=1.6Hz) (DMOS-d6) 370 2.208 2.12-2.21 (1H, m)t 2.84 (1H, dt, J=14.0, 6.9Hz), 3.14 (1H, dd, J=9.6, 6.0Hz), 3.17-3.25 (1H, m), 3.28-3.31 (1Ht m), 3.36 (3H, s), 3.37-3.41 (2H, m), 4,47-4.55 (2H, m), 5.95 (1Ht dd, J=2.9, 1.4Hz), 6.65 (1H, dt J=0.8Hz), 6.76 (1H, dd, J=5.1, 1.6Hz), 7.38 (1H, ddt J=5.5P 3.1Hz), 8.02 (1H, ddf J=6.6, 5.1Hz), 8.58 {1H, dd, J=4.9,1.0Hz), 8.72 (1Ht d, J=3.5Hz) (DMSO-d6) 387 2.209 1.95 (1H, dq, J=12.3, 7.5Hz)f 2.18 - 2.27 (1H, m), 2.83-2.94 (1H, m), 3.21 (1H. dd, J=9.6, 6.4Hz), 3.25-3.32 (1H, m), 3.37 (3H, s), 3.38-3.42 (1H, m), 3.48 (1H. dd, J=9.4, 7.4Hz), 4.56-4.64 (2H, m), 6.54-6.61 (3H, m), 7.05 (1H, s), 7.16 (2H, dd, J=8.6, 7.4Hz), 8.26 (1H, ddt J=5.1( 1.2Hz), 9.00 (1H, d, J=5.1Hz), 9.31 (1H, d, J=1.2Hz) (DMSO-d6) 364 2.210 1.88-1.98 (1H, m), 2.16-2.25 (1H, m), 2.87 (1H, ddd, J=13.9, 7.2, 7.0Hz), 3.19 (1H, ddt J=9.6, 6.4Hz), 3.24-3.31 (1H, m), 3.36 (3H, s), 3.37-3.40 (1H, m)t 3.47 (1H, ddf J=9.4, 7.4Hz), 4.50^.59 (2H, m)t 6.55 (2H, d, J=7.8Hz), 6.59 (1H, tf J=7.2Hz), 6.65 (1H, d, J=0.8Hz), 7.16 (2H, dd, J=8.6, 7.0Hz), 8.01 (1H, dd. J=7.0, 5.1Hz), 8.57 (1H, dd, J=5.1, 0.8Hz), 8.72 (1H. d, J=3.1Hz) (DMSO-d6) 381 2.211 1.93 (1H, dq, J=12.5, 7.5Hz), 2.17-2.25 (1H, m), 2.87 (1H, dt, J=14.0, 7.0Hz), 3.16-3.21 (1H, m), 3.24-3.31 (1H, m)t 3.36 (3H, s), 3.37-3.41 (1H, m), 3.47 (1Ht dd( J=9.6, 7.6Hz), 4.50-4.59 (2H, m), 6.54-6.62 (3H, m), 6.65 (1H, s), 7.16 (2H, dd, J=8.6( 7.4Hz), 8.01 (1H, dd, J=7.0, 5.1Hz), 8.57 (1H, dd, J=4.9t 1.0Hz). 8.72 (1H. d. J=3.1Hz) (DMSO-d6) 381 2.301 3.60(3H, s), 5.70《2H, s), 7.33(1 H, s), 7.54-7.72(4H| m), 7.99(2Ht d, J=8.4 Hz), 8.68(1 H, d, J=5.2 Hz)t 9.22(1 H, s) CDCI3 309 -100- 201116524 化合物編號 NMR MS[M+1] 2.302 3.17(2H, t, J=6.8 Hz), 3.42(3H, s), 4.73(2Ht t, J=6.8 Hz), 7.28(6H, m), 8.12(1H, d, J=5.2 Hz), 8.88(1H, d, J=5.2 Hz), 9.27(1 H, s) CDCI3 309 2.303 3.50(3H, s), 5.68(2H, s), 6.83(1H, s)t 7.51(1H, dd, J=5.4, 6.0 Hz), 7.70(2H, t, J=8.4 Hz), 7.83(2H, d, J=8.4 Hz), 8.34(1 Ht d, J=4.7 Hz), 8.50(1 H, d, J=3.1 Hz) CDCI3 419 2.304 3.59(3H, s), 5.71(2H, s), 6.66(1H, s), 7.53(2H, d, J=6.6 Hz), 7.70(2H, d, J=10.2 Hz), 7.84(2H, d, J=10.2 Hz), 8.61(2H, d, J=6.3 Hz) CDCI3 401 2.305 3.59(3H, s), 5.70(2H, s), 7.33(1 H( s), 7.70(2H, d, J=8.4 Hz), 7.70(1 H, d, J=5.4 Hz), 7.85(2H, d, J=8.4 Hz), 8.72(1 H, d, J=4.8 Hz), 9.22(1 H, s) CDCI3 402 2.401 1.27-1.37(1 H, m), 1.65-1.83(5H, m), 2.73-2.83(2H, m), 3.15-3.23(4H, m), 3.28(3H, s), 4.20(2H, d, J= 4.7 Hz)_ 4.79(2H, t, J= 6.3 Hz), 7.11(1H, s), 7.44(2H, d, J= 7.8 Hz), 7.58(2H, dt J= 7.8 Hz), 8.44(2H, d, J= 7.0 Hz), 8.95(2H, d, J= 7.0 Hz), 10.79(1 H, brs) DMSO-d6 405 2.402 2.64(6H, d, J=5.5 Hz), 3.17(2H, t, J= 7.0 Hz), 3.28(3H, s), 4.23(2H, d, J= 5.5 Hz), 4.79(2H, t, J= 5.5 Hz), 7.11(1H, s), 7.45(2Ht d, J= 7.8 Hz), 7.54(2H, d, J= 7.8 Hz), 8.45(2H, d, J= 6.3 Hz), 8.95(2H, d, J= 6.3 Hz), 10.94(1 H, brs) DMSO-d6 365 2.501 3.41(3H, s), 3.97(2H, t, J=6.6 Hz), 4,16(2H, t, J=6.9 Hz)t 4.69(2H, s), 7.26-7.43(4H, m), 7.57-7.60(2H, m), 8.09(1 H, d, J=5.1 Hz), 8.88(1 H, s), 9.27(1 H, s) CDCI3 367 2.502 1.50-1.74(6H, m), 3.46^.04(4H, m), 3.59(3H, s), 4.69(1H, s), 6.37(1H, m), 7.28(1H, s), 7.29-7.47(6H, m), 7·98(2Η, d, J=8.4 Hz), 8.68(1 H, d, J=5.2 Hz), 9.29(1 H, s) CDCI3 409 -101- 201116524 實驗1:本發明藥物對藉由牛腦TPK1所產生之P-GS1磷酸 化作用的抑制活性 含有lOOmMMES-氫氧化鈉（PH6_5) 、l,mM乙酸鎂 、0.5 mM EGTA、5 mM β-锍基乙醇、0.02% Tween 20、 10% 甘油、12 gg/ml P-GS1、41.7 μΜ〔 r -32P〕ATP ( 68 kBq/ml )、牛腦TPK1和表中所示之化合物之混合物（最終 混合物含有1.7% DM SO，源自在10% DMSO存在下所製備 之試驗化合物溶液）作爲反應系統。磷酸化作用係藉由加 入ATP而啓動，反應在25°C進行2小時，且接著藉由在冰冷 卻的情況加入2 1 %過氯酸而停止。反應混合物在1 2，0 0 0 rpm離心5分鐘，且吸附在P81紙（Whatmann)上，且之後 紙用75 mM磷酸清洗4次、用水清洗3次、和用丙酮清洗1次 。乾燥紙，且殘留放射活性用液體閃爍計數器測量。結果 示於下表。試驗化合物顯著地抑制藉由TPK1所產生之P-GS1磷酸化作用。結果強烈建議：本發明藥物抑制TPK1活 性，藉此抑制Α β神經毒性和PHF形成，且本發明藥物對阿 茲海默症和上述疾病的預防性和/或療效性治療是有效的 -102- 201116524 表3 化合物編號 IC50/nM 1.101 9.4 1.102 28.2 1.103 49 1.104 8.9 1.105 61.4 1.106 1.5 1.107 98.2 1.108 11.7 1.109 76.1 1.110 139.9 1.111 193.7 1.112 108.3 1.201 19.1 1.202 13 1.203 6.4 1.204 245.2 1.205 37.6 1.206 59.9 1.207 32.6 1.208 10.65 1.209 17.85 1.210 27.4 1.211 976.9 1.212 64.9 1.213 19.4 1.214 16.1 1.215 50.1 1.216 10.9 1.217 12 1.218 153.2 1.219 8.4 1.220 21.2 -103- 201116524 化合物編號 IC50/nM 1.221 31.5 1.222 21.5 1.223 9.4 1.224 29.8 1.225 9.4 1.226 23.7 1.227 16 1.228 555.1 1.229 215.8 1.230 154.5 1.231 12.8 1.232 162.4 1.233 41.6 1.234 15.6 1.301 61.1 1.302 14.9 1.303 51.2 1.304 25.2 1.305 58.6 1.401 43.7 1.501 69 1.502 33.9 1.503 149.5 1.504 955 1.505 394.5 1.601 39.8 1.701 30.3 1.801 58.1 1.802 22.6 1.803 947.5 1.804 100.1 1.805 0.37uM 1.806 55 1.807 99 -104- 201116524 化合物編號 IC50/nM 1.808 67 1.809 431.4 1.810 201 1.901 115.3 1.902 123.8 1.903 7.8 1.904 30.3 2.001 428.6 2.002 0.20uM 2.003 0.26uM 2.101 115.2 -342.2 2.102 236.5 2.201 56.4 2.202 157.9 2.203 43.1 2.204 37.6 2.205 18.4 2.206 73.2 2.207 307.2 2.208 107.7 2.209 941.3 2.210 134.1 2.211 658.5 2.301 20 2.302 160 2.303 27 2.304 167 2.305 108 2.401 0.1 luM 2.402 0.15uM 2.501 386 2.502 349 -105- 201116524 實驗2 :活體內τ磷酸化作用的抑制活性 將試驗化合物以1、3、10、30 mg/kg經口 （ 0.5% Tween/H2〇懸浮液）投予至5-6星期（體重25-35 g)大的 雄性 CD-1小鼠（Charles River Japan, inc.)，且在 1小時 之後，小鼠被斬首，且皮質立即地被移出，接著用液態N2 冷凍。皮質用2.3% SDS均質緩衝液（62.5 mM Tris-HCl， 2.3% SDS，EDTA、EGTA 和 DTT 皆爲 1 mM，含有 0.2 μΜ 4， (2-胺基乙基）苯磺醯氟（AEBSF ) 、13 μΜ貝他定（ bestatin) 、1.4 μΜ Ε-64、0.1 mM 亮抑蛋白酶肽、30 ηΜ 抑蛋白酶肽之蛋白酶抑制劑混合物（Sigma Ρ2714)，pH 6.8)直接予以均質化，且在1 5000xg及在4°C離心15分鐘 。使用DC蛋白質試驗套組（BIO-RAD)測定蛋白質濃度。 上澄液用樣品緩衝液（62.5 mM Tris-HCl、25%甘油、 2% SDS、0.01% Bromophenol Blue, ρΗ6·8)稀釋，以調整 蛋白質濃度爲約0.5-2 mg/mg，且之後沸騰5分鐘。將10 樣品加在10% SDS-PAGE微型板膠上，且轉移至PVDF膜上 。膜在室溫用含有5%無脂牛奶之PBS培育1小時，且之後 在4°C用pS396抗體（BIOSOURCE )探測整夜。使用抗-兔 IgG HRP-共軛抗體（pr〇mega)作爲二次抗體。膜以ECL 套組（Amerasham Bioscience)顯現且以 LAS1000 ( Fuji Photo Film )偵測。 產業利用性 本發明化合物具有TPK 1抑制活性且作爲用於預防性和 -106- 201116524 /或療效性治療下列疾病之藥物的活性成分：由Τ Ρ Κ 1異常 發展所引起之疾病如神經退化性疾病（例如，阿茲海默症 )和上述疾病。 -107-

Claims (1)

  1. 201116524 七、申請專利範圍：
    種通式（I)所不之化合物或其藥學上可接受之
    其中： Z表不氮原子或C-X ; X表示氫原子或氟原子； R1爲氫原子或C^-Cs烷基； L表示單鍵或可經取代之（^-(：6伸烷基； Y表示單鍵、硫原子、氧原子、或nr10; R1C)表示氫原子或烷基； R2表示氫原子或可經取代之環狀基團； 先決條件是當Y表示硫原子、氧原子、或NR1G，則L不爲單 鍵，且當L和Y各自表示單鍵時，則R2不爲氫原子。 2.如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上可接受 之鹽，其中R2爲氫原子或可具有1至3個相同或不同且選自 下列之取代基的環狀基團：鹵素原子、硝基、氰基、可經 取代之烷基、可經取代之C6-C1G芳基、可經取代之5-至10 -員雜環基、可經取代之CrCe烷基- CO -基團、可經取 代之烷基-0-基團、可經取代之C6-C1Q芳基-co -基團 -108- 201116524 、可經取代之K6烷基-o-co -基團、可經取代之c6_C|〇芳 基、和可經取代之C6-C1G芳基-S〇2基團； L爲單鍵或可具有1至4個相同或不同且選自下列之取代基 的（^-(:6伸烷基：幽素原子、胺基、硝基、氰基、酮基、 羥基、羧基、和Ci-C^烷基。 3 .如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上可接受 之鹽，其中R2爲選自下面（1)和（2)之環狀基團： (1) 4 -至10 -員之單-或雙-環的脂族基團，其可包括1或2 個選自氮原子、氧原子和硫原子之雜原子，且可包括橋接 結構； (2) 5 -至10 -員之單-或雙-環的芳香族基團，其可包括1至 4個選自氮原子、氧原子和硫原子之雜原子。 4 ·如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上可接受 之鹽’其中R2爲選自下列之環狀基團：哌啶基、吡咯啶基 、全氫氮呼基、環己基、環戊基、環庚基、8_氮雜-雙環〔 3.2 · 1〕辛基、苯基、和吡啶基。 5 .如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上可接受 之鹽，其中 Y爲單鍵； R2爲可經取代之環狀基團，其由下式（U )所示：
    -109- 201116524 其中R3表示選自下列（1)至（11)之基團： (1 )可經取代之C6-C1()芳基， (2) 在芳基部分可經取代2C6-C1()芳基-S02-基團， (3) 在芳基部分可經取代之C6-C1()芳基-C^-Ce烷基， (4) 在芳基部分可經取代2C6-C1Q芳基-CO-基團， (5) 在芳基部分可經取代2C6-C1Q芳基-0-C0-基團， (6) 在芳基部分可經取代之C6-C1G芳基- C^-Ce烷基- 0-C0-基團， (7) 氫原子， (8 ) (^-(^烷基-0-C0·基團， (9 )可經取代之5-至10-員雜環基， (10) 可經取代之5-或6-員脂族單環-雜環基， (11) 在雜環部分可經取代之5 -或6 -員脂族單環-雜環基-Ci-Q烷基； R4表示選自下列之基團：氫原子、鹵素原子、胺基、硝基 、羥基、氰基、Ci-Q烷基、和（^-(^烷基-。-基團，m表示 〇至2之整數； 先決條件是當L表示單鍵時，則Y鍵結至式（η)所示之基 團的位置爲不與氮原子相鄰的碳原子。 6.如申請專利範圍第5項之化合物或其藥學上可接受 之鹽，其中 R3係選自（1 )至（1 1 ): (1 )可經取代之苯基； (2 )在苯基部分可經取代之苯基-S02-; -110- 201116524 (3 )在苯基部分可經取代之苯基_ c , - C6烷基’ (4) 在苯基部分可經取代之苯基_C〇 -基團’ (5) 在苯基部分可經取代之苯基_〇_C〇 -基團’ (6) 在苯基部分可經取代之苯基_Ci-C6院基0 C〇基團 ♦ 先決條件是當上面（1)至（6)中之每一者的苯基部分被 取代時’則該苯基部分經1或2個獨立地選自下面（丨）至 (viii)之基團取代： (i) 5-或6-員脂族單環-雜環基- Ch-C6烷基，其中Μ雜 環部分可經下列取代：Cl-C6烷基、C「C6院基-CO-基團、 C,-C6烷基-0-CO-基團或酮基， ，其中該雜環部分可 _C〇-基團或C1—C6烷 (ii) 5 -或6 -員脂族單環-雜環基 經下列取代·· C , - C 6烷基、C , - C 6烷棊 基-ο-co-基團， (iii )鹵素原子， (i v )氰基， -C 6院基' (v) 可經5-至ίο-員雜環基取代的C (vi) Ci-Ce 烷基-〇·基團， C6烷基 (vii )二（Cl_C6烷基）胺基-C「C6 (viii ) 5-或6-員雜芳基； (7 )氫原子 (8) Ci-Ce 院基- 0- C0 -基團； -至10-員雜環基： (9) 可經下面（i)至（vi)取代的5 (i ) C,-C6烷基 -111- 201116524 (ii ) Ci-Cs烷基-CO-基團， (iii)苯基- Ci-〇6院基， (i v )硝基， (v )酮基，和 (vi ) Κ6烷基-Ο-基團； (10) 5 -或6 -員β曰族單環-雜環基，其在雜環部分可經Cl· C6烷基取代； (Η) 5-或6-員脂族單環-雜環基_C|_C6烷基，其在雜環部 分可經C丨-C6烷基或苯基-C^-Ce烷基取代；和 R4爲氣原子。 7.如申請專利範圍第5項之化合物或其藥學上可接受 之鹽’其中L爲單鍵或可經取代之亞甲基。 8·如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上可接受 之鹽，其中 Y爲單鍵； R2爲可經取代之環狀基團，其爲下式（ΠΙ )所示：
    其中 R5表示選自下列之基團：氫原子、烷基、Cl-C6烷基-0-基團、和可經取代之（：6-(：1()芳基； η表示0或1之整數。 -112- 201116524 9.如申請專利範圍第8項之化合物或其藥學上可接受 之鹽，其中L爲單鍵。 1 〇.如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上可接 受之鹽，其中R2爲吡啶基或苯基，其可具有1至3個相同或 不同且選自下列之取代基：鹵素原子、C「C6烷基、Ci-G 烷基-〇 -基團、可經取代之二烷基）胺基-Ci-Ce烷 基、和在雜環部分可經取代之5-或6-員脂族單環-雜環基-CrC6烷基。 11.如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上可接 受之鹽，其係選自： 1- 甲基-2- ( 1-苯基-哌啶-3-基氧基）-1H-〔 4,4'〕聯嘧啶-6-酮， 2- 〔 1- ( 3-氟-苯基）-哌啶-3-基氧基〕-1-甲基-1H-〔 4,4' 〕聯嘧啶-6 -酮， 2-〔1-(3-甲氧基-苯基）-哌啶-3-基氧基〕-1-甲基-1^〔 4，4 '〕聯嘧啶-6 ·酮， 1-甲基-2-(3,4,5,6-四氫-211-〔1，2'〕聯吡啶-3-基氧基）-1H-〔 4,4’〕聯嘧啶-6-酮， (S) -2-〔 1-(4 -氣-本基）-D比略Π疋-2-基甲氧基〕-6-(3-氟-吡啶-4 -基）-3 -甲基-3 Η -嘧啶-4 -酮， 4- { 4-〔 4- ( 1-甲基-6-嗣基-1,6 - _氣-〔4,4’〕聯 D®、D疋-2-基 氧基）-哌啶-1-基〕-苄基}-哌哄-1-羧酸三級丁酯， 1-甲基-2-〔 1- ( 4-峨哄-1-基甲基-本基）-峨D疋-4-基氧基 〕-1 Η -〔 4，4 '〕聯赠、D疋-6 -嗣’ -113- 201116524 1-甲基-2-〔 1- ( 4 -味啉-4_基甲基-苯基）-哌啶-4-基氧基 〕-1H-〔 4,4。聯嘧啶-6-酮， 1-甲基-2- { 1-〔 4- ( 4-甲基-哌哄-1-基甲基）-苯基〕-哌 啶-4-基氧基} -1H-〔 4,4’〕聯嘧啶-6-酮， 1-甲基-2-〔 1- ( 4 -脈哄-1-基-苯基）-喊D定-4-基氧基〕-111-〔4，4 1〕聯嘧啶-6 -酮， 1-甲基-2- { 1-〔 4- ( 4 -甲基-哌哄_1_基）-苯基〕-哌啶- 4-基氧基} -1Η-〔4,4'〕聯嘧啶-6-酮， 1-甲基-2-〔 1- ( 4-哌啶-1-基甲基-苯基）-哌啶-4-基氧基 〕-1H-〔 4,4’〕聯嘧啶-6-酮， 1- 甲基-2-〔 1-(4-吡咯啶-1-基甲基-苯基）-哌啶-4-基氧基 〕-1H-〔 4,4’〕聯嘧啶-6-酮， 2- { 1-〔 4- ( 1,3 - _氨-異卩引噪-2-基甲基）-苯基〕-峨陡-4-基氧基丨-1-甲基-1Η-〔4,4'〕聯嘧啶-6-酮， 1-甲基-2-〔 1- ( 3 -哌啶-1-基甲基-苯基）-哌啶-4 -基氧基 〕-1H-〔 4,4'〕聯嘧啶-6-酮， 1-甲基-2- { 1-〔 2- ( 4 -甲基-哌阱-1-基甲基）-苯基〕-哌 啶-4-基氧基} -1H-〔 4,4'〕聯嘧啶-6-酮， 6- ( 3-氟-吡啶-4-基）-3 -甲基-2-〔 1- ( 4 -哌啶-1-基甲基-苯基）-哌啶-4-基甲氧基〕-3H-嘧啶-4-酮， 6- ( 3-氟-吡啶-4-基）-3 -甲基-2-〔 1- ( 4 -哌啶-1-基甲基-苯基）-哌啶-4-基氧基〕-3 H-嘧啶-4-酮， 1-甲基-2-〔 1- ( 4-哌啶-1-基甲基-苯基）-吡咯啶-3-基氧基 〕-1H-〔 4,4'〕聯嘧啶-6-酮， -114- 201116524 順-1-甲基-2- { 4-〔 4- ( 4-甲基-哌哄-1-基甲基）-苯基〕-環己基氧基丨-1Η-〔 4,4'〕聯嘧啶-6-酮， 反-1-甲基-2- {4-〔4- (4-甲基-哌哄-1-基甲基）-苯基〕-環己基氧基} - 1 Η -〔 4，4 1〕聯嘧啶-6 -酮， 2-〔 1- ( 2,3-二氫-1Η-異吲哚-5-基）-哌啶-4-基氧基〕-1-甲基-1 Η -〔 4，4 ’〕聯嘧啶-6 -酮，和 2-〔 1- ( 2-节基- 2,3 -二氫-1Η -異呵噪-5-基）-峨D定-4-基氧 基〕-1-甲基-1Η-〔4,4’〕聯嘧啶-6-酮。 1 2 · —種用於抑制患者的r蛋白質激酶1活性之醫藥 組成物，其包括將有效量之如申請專利範圍第1至1 1項中 任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽投予至需要彼之患 者。 1 3 ·如申請專利範圍第1 2項之醫藥組成物，其用於治 療或預防預期藉由抑制r蛋白質激酶1活性而改善之疾病 或症狀。 1 4 ·如申請專利範圍第1 3項之醫藥組成物，其中預期 藉由抑制τ蛋白質激酶1活性而改善之該疾病或症狀爲選 自下列之疾病或症狀：阿茲海默症、缺血性腦血管意外事 故、Down氏徵候群、由於孤立性（s〇iitary)之腦部澱粉 樣血管病變的腦出血、進行性核上性麻痹、亞急性硬化性 泛腦炎性帕金森氏症、腦炎後帕金森氏症、拳擊性腦炎、 Guam氏帕金森氏症痴呆複合症、Lewy氏小體疾病、Pick 氏症、皮質基底核退化症、額顳葉失智症、血管型失智症 、創傷性損傷、腦和脊髓創傷、周邊神經病變、視網膜病 -115- 201116524 變和青光眼、非胰島素依賴性糖尿病、肥胖症、躁鬱症、 精神***症、脫毛症、乳癌、非小細胞肺惡性腫瘤、甲狀 腺癌、T或B-細胞白血病、數種病毒所引起的腫瘤、肌萎 縮性側索硬化症、瘧疾、天皰瘡和因癌症化療所引起的嗜 中性球減少症。 1 5 .如申請專利範圍第1 3項之醫藥組成物，其中預期 藉由抑制r蛋白質激酶1活性而改善之該疾病或症狀爲選 自下列之疾病或症狀：非胰島素依賴性糖尿病、阿茲海默 症、缺血性腦血管意外事故、進行性核上性麻痹、Pick氏 症、皮質基底核退化症、額顳葉失智症、創傷性損傷、腦 和脊髓創傷、肌萎縮性側索硬化症、和瘡疾。 1 6.如申請專利範圍第1 3項之醫藥組成物，其中預期 藉由抑制r蛋白質激酶1活性而改善之該疾病或症狀爲阿 茲海默症。 1 7 · —種如申請專利範圍第1至1 1項中任一項之化合 物或其藥學上可接受之鹽用於製備用於抑制r蛋白質激酶 1活性之藥物的用途。 -116- 201116524 四 指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：無。 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明：無 201116524 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：式（I)
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