JP5513743B2 - 抗菌剤としての8−ピラジニル−s−スピロピリミジントリオン−オキサジノキノリン誘導体 - Google Patents
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Description
R2およびR3は独立に、Hまたは置換もしくは非置換C1〜6アルキルであり、
R4およびR5は独立に、H、置換または非置換C1〜6アルキル、置換または非置換エーテル、置換または非置換−(CH2)mアリール、置換または非置換−O(CH2)mアリール、−(CH2)mNR8R9、−(CH2)mOR6、−(CH2)mOPO3(Rp)2、−(CH2)mOC(=O)(CH2)mCH3、−(CH2)mOC(=O)(CH2)mCO2R6、−(CH2)mOC(=O)(CH2)mNR8R9、−(CH2)mOC(=O)Eであるか、R4およびR5は、それらが結合している原子と一緒に、置換または非置換複素環を形成し、
mはそれぞれ独立に、0、1、2または3であり、
Eは、置換または非置換エーテルであり、
Rpはそれぞれ独立に、H、C1〜6アルキル、ベンジル、置換ベンジル、フェニル、置換フェニルであるか、(Rp)2は、それらが結合している原子と一緒に、置換または非置換複素環を形成し、
R6はそれぞれ独立に、H、置換もしくは非置換C1〜6アルキル、C1〜6アシルまたはベンジルであり、
R8およびR9は独立に、H、置換または非置換C1〜6アルキルであるか、
R8およびR9は、それらが結合している原子と一緒に、置換または非置換複素環を形成し、
XおよびYは独立に、H、halo、置換もしくは非置換C1〜6アルキル、−OR6、−CN、置換もしくは非置換エーテル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換アミンである。
R7は、H、halo、置換または非置換C1〜6アルキル、置換または非置換C3〜8シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換エーテル、−CN−(CH2)mOPO3(Rp)2、−(CH2)mOC(=O)(CH2)mCH3、−(CH2)mOC(=O)(CH2)mCO2R6、−(CH2)mOC(=O)(CH2)mNR8R9、−(CH2)mOC(=O)E、−(CH2)mCO2(CH2)mCH3、−(CH2)mCO2(CH2)mCO2R6、−(CH2)mCO2(CH2)mNR8R9、−(CH2)mCO2E、−(CH2)mC(=O)NR6(CH2)mCO2R6、−(CH2)mC(=O)NR8R9、−(CH2)mNR8R9、−(CH2)mPO3(R11)2、−(CH2)mOR10であり、これらは、−OR11、−(CH2)mC(=O)OR11、−(CH2)mNR11SOnR12、−(CH2)mSOnR12、−(CH2)mSOnNR8R9、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールで置換されていてもよく、
mはそれぞれ前記のとおりであり、nは、それぞれ独立に、0、1または2であり、
R10は、H、置換もしくは非置換C1〜6アルキル、−PO3H2、C(=O)R13、C(=O)OR13またはC(=O)NR8R9であり、
R11、R12およびR13は独立に、H、置換もしくは非置換C1〜6アルキル、置換もしくは非置換アミノアルキル、アミノ酸残基またはペプチド残基である。
(c)(i)式VIIの化合物でハロゲン金属交換または脱プロトン反応を行うステップおよび
(c)(ii)(c)(i)の生成物をカルボニル供与体と反応させて、式Vの化合物を製造するステップ
により製造することができる:
(b)(i)式XVの化合物で脱プロトン反応を行うステップと、
(b)(ii)(b)(i)の生成物をカルボニル供与体と反応させて、式XIVの化合物を製造するステップ
により製造することができ、前記反応では、Haは、水素である。この反応では、(b)(i)は、式XVの化合物をアルキルリチウムなどの強塩基と接触させることを包含しうる。これらの反応を典型的には、約−78から約50℃の温度で行う。(b)(ii)では、カルボニル供与体は、ジメチルホルムアミド、N−ホルミルモルホリンまたはパラ−ニトロフェニルホルメートの1種または複数を包含しうる。
(a)任意選択で非プロトン有機溶媒中、および/または塩基の存在下に、式VIの化合物を式XVIIIの化合物と反応させて、式XVIIの化合物を製造するステップ
を包含する。
(b)(i)式XIXの化合物で、ハロゲン金属交換または脱プロトン反応を行うステップと、
(c)(ii)(c)(i)の生成物をカルボニル供与体と反応させて、式XVIIIの化合物を製造するステップ
により製造することができる:
ステップ1:2−ブロモ−3,4,5−トリフルオロベンズアルデヒド。3L四つ口フラスコを、ホットエアガンで94〜95℃に加熱することにより乾燥させた。室温に冷却した後に、ジイソプロピルアミン74.48グラム(1.47モル)をフラスコに加え、無水THF600mlに溶かした。溶液を−75℃に冷却し、n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、320ml)を70分にわたって滴加し、その間、温度を−75から−60℃に維持した。混合物を−10.4から0.2℃に13分間加温した。反応を−73.7℃に冷却し、THF860mlに溶かした1−ブロモ−2,3,4−トリフルオロベンゼン140グラム(0.665モル)を2時間にわたって滴加し、その間、温度を−73.7℃から−66℃に維持した。反応を−76.3℃から−71.7℃で5時間攪拌した。DMF(146ml)を−70.2から−64.8℃で40分間にわたって加えた。反応を13℃に一晩加温した。反応を−25.6℃に冷却し、その後、蒸留水538ml中の濃塩酸259mlの溶液を滴加した。添加は30分で完了し、その際、温度は−9℃を上回らなかった。層を分離し、水性部分を酢酸エチルmlで3回抽出した。合わせた有機部分を飽和NaHCO3溶液500mlおよびブライン500mlで順次洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後に、混合物を濾過し、回転蒸発させて、茶色の液体148.4グラムを得た。液体を真空蒸留し、生成物を47.9〜51.3℃(1.6トル)で集めると、生成物110.17グラムが純度91%(HPLC)で得られた。これを、ヘプタンに入れ、冷凍庫で冷凍すると、白色から淡黄色の固体80.23グラムが得られた。固体を後続の収穫物および先行するパイロット反応からの物質と組み合わせて、106.21グラムを得て、これを真空乾燥させて、ヘプタンを除去すると、104.95グラムが純度98.8%、融点36.8〜38℃で得られた。HPLC分析は、Chromolith Performance、RP−18e、100〜4.6mmで行った。移動相:A=メタノール、B=0.1NのTEAA(pH=7)。5分にわたって、メタノール50%から90%までの勾配。254nmでの検出器。保持時間:1.79分。
化合物2:化合物1の鏡像異性体を、逆相HPLCにより分離した。多い方の保持鏡像異性体2:[アルファD]=−239°。元素分析 C21H19F2N5O4・0.22H2Oでの分析計算値:C,56.38;H,4.38;N,15.65。実測値:C,56.66;H,4.21;N,15.26。
ステップ1:K2CO3を、アセトン(100ml)中の2R,6R−(トランス)−ジメチル−モルホリン(BASFから)の激しく攪拌されている混合物に加えた。臭化ベンジルを混合物に滴加すると、発熱反応が生じた。反応を冷却し、室温で18時間攪拌した。アセトンの大部分を真空下に除去し、水(100ml)およびEtOAc(100ml)で分割した。水性層をEtOAc(100ml)で抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。生成物を減圧下に120℃で蒸留すると(0.5トルで75〜80)、4−ベンジル−2R,6R−(トランス)−ジメチル−モルホリンの無色のオイルが得られた。
化合物3:化合物1の鏡像異性体を逆相HPLCにより分離した。少ない方の保持鏡像異性体3:[アルファD]=+202°。元素分析 C21H19F2N5O4・0.05H2Oでの分析計算値:C,56.77;H,4.33;N,15.76。実測値:C,56.38;H,4.17;N,15.43。
化合物4:化合物2(0.300グラム、0.677mmol)を無水アセトニトリル(5mL)に懸濁させ、ホルムアルデヒド(37%水溶液、0.151mL、2.03mmol)およびモルホリン(0.177mL、2.03mmol)で処理した。懸濁液を一晩還流に加熱した。生じた溶液を冷却し、濾過すると、白色の固体が得られた。NMRにより、出発物質が残っていることが示されたので、固体物質をアセトニトリルに再懸濁させ、追加の量のホルムアルデヒドおよびモルホリンを加えた。反応混合物を還流に一晩加熱した。次いで、溶液を冷却し、沈殿物を濾過し、乾燥させると、白色の固体(0.101グラム)が得られた。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 0.98(d,J=6.2Hz,3H)、1.19(d,J=6.2Hz,3H)、2.48(m,4H)、2.69(m,4H)、3.00(d,J=14.3Hz,1H)、3.08(m,1H)、3.18(d,J=14.3Hz,1H)、3.51(m,4H)、3.62(m,4H)、3.77(m,1H)、3.90(m,1H)、4.09(d,J=8.6Hz,1H)、4.18(dd,J=13.5,2.0Hz,1H)、4.67(d,J=13.1Hz,1H)、4.86(dd,J=16.3,13.0Hz,2H)、5.01(d,J=13.1Hz,1H)、7.40(d,J=6.8Hz,1H)、8.38(d,J=2.3Hz,1H)、8.51(m,1H)、9.00(s,1H)。
化合物5:化合物2(0.400グラム、0.902mmol)を無水アセトニトリル(5mL)に懸濁させ、ホルムアルデヒド(37%水溶液、0.403mL、5.41mmol)およびN−メチルピペラジン(0.600mL、5.41mmol)で処理した。懸濁液を還流下に5時間加熱した。生じた溶液を冷却し、濃縮してオイルにした。油性残留物をMTBE(tert−ブチルメチルエーテル)およびヘキサンで複数回粉砕すると、沈殿物が得られ、これを濾過し、真空下に乾燥させると、黄色の固体(0.438グラム)が得られた。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 0.96(d,J=6.4Hz,3H)、1.18(d,J=6.2Hz,3H)、2.12(s,3H)、2.22(s,3H)、2.46(m,8H)、2.69(m,4H)、3.12(m,3H)、3.77(m,1H)、3.89(m,1H)、4.08(d,J=8.8Hz,1H)、4.17(dd,J=13.5,2.0Hz,1H)、4.69(d,J=12.9Hz,1H)、4.87(dd,J=14.1,13.3Hz,2H)、5.02(d,J=12.9Hz,1H)、7.41(d,J=7.6Hz,1H)、8.37(d,J=2.5Hz,1H)、8.51(m,1H)、8.99(s,1H)。元素分析 C33H43F2N9O4・0.55H2O・0.20(CH3)3COCH3の計算値:C,58.59;H,6.76;N,18.19。実測値:C,58.33;H,7.23;N,18.59。
化合物6:化合物2(0.400グラム、0.90mmol)をCH2Cl2(40mL)に懸濁させ、次いで、3−クロロペルオキシ安息香酸(H2O中77%)を加えた。反応を室温で2日間攪拌した。次いで、飽和炭酸水素ナトリウムを加えた。1時間攪拌した後に、黄色の固体沈殿物が生じ、これを濾過すると、所望の生成物0.188グラムが得られた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.84(d,J=6.4Hz,3H)、1.07(d,J=6.2Hz,3H)、2.83(d,J=14.8Hz,1H)、3.00(m,1H)、3.36(d,J=14.4Hz,1H)、3.62(dd,J=8.8,6.4Hz,1H)、3.70(m,1H)、3.84(d,J=8.8Hz,1H)、4.03(dd,J=13.7,2.1Hz,1H)、7.40(d,J=7.8Hz,1H)、8.19(dd,J=4.1,1.6Hz,1H)、8.43(s,1H)、8.49(dd,J=4.1,0.8Hz,1H)、11.38(s,2H);MS(APCI+)m/z 460(MH+)。元素分析 C21H19F2N5O5・1.80H2O・0.30CH2Cl2の計算値:C,49.45;H,4.52;N,13.54。実測値:C,49.26;H,4.17;N,13.15。
化合物7。化合物1(1.0グラム、2.3mmol)を無水DMF(5mL)に溶かし、トリエチルアミン(0.943mL、6.77mmol)を加え、続いて、酢酸ブロモメチル(Aldrich、0.487mL、4.96mmol)を加えた。生じた溶液を室温で一晩攪拌し、次いで、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濃縮し、ヘキサン中35〜80%の酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、黄色のオイル(0.942グラム)が得られ、これを、真空下に乾燥させた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.85(d,J=6.2Hz,3H)、1.09(d,J=6.2Hz,3H)、1.84(s,3H)、2.00(s,3H)、3.00(d,J=14.1Hz,1H)、3.06(dd,J=14.1,9.2Hz,1H)、3.55(d,J=14.3Hz,1H)、3.61(dd,J=8.8,6.4Hz,1H)、3.74(m,1H)、3.92(d,J=8.6Hz,1H)、4.05(dd,J=13.6,2.2Hz,1H)、5.57(q,J=10Hz,2H)、5.79(q,J=10Hz,2H)、7.36(d,J=7.8Hz,1H)、8.49(d,J=2.5Hz,1H)、8.62(dd,J=2.5,1.6Hz,1H)、8.90(m,1H)。
化合物8:冷却されている化合物3(2.0グラム、4.5mmol)の無水DMF(7mL)溶液に、トリエチルアミン(1.89mL、13.5mmol)を加え、続いて酢酸ブロモメチル(Aldrich、1.42mL、14.4mmol)を加えた。次いで、生じた溶液を50℃に3時間加熱した。反応混合物を冷却し、次いで、攪拌量の水に滴加すると、これにより沈殿物が得られ、これを濾過し、真空下に乾燥させた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.85(d,J=6.2Hz,3H)、1.09(d,J=6.2Hz,3H)、1.84(s,3H)、2.00(s,3H)、2.99(d,J=14.8Hz,1H)、3.06(m,1H)、3.55(d,J=14.3Hz,1H)、3.62(m,1H)、3.74(m,1H)、3.92(d,J=8.6Hz,1H)、4.05(dd,J=13.6,2.2Hz,1H)、5.57(m,2H)、5.79(m,2H)、7.36(d,J=7.8Hz,1H)、8.49(d,J=2.5Hz,1H)、8.62(dd,J=2.5,1.6Hz,1H)、8.90(m,1H)。
化合物9:化合物7(0.940グラム、1.60mmol)のMeOH(20mL)溶液をHCl(ジエチルエーテル中1Mの溶液20mL)で処理した。黄色の溶液を1時間攪拌すると、沈殿物が生じた。反応混合物を濃縮した。エーテルを加え、生じた黄色の固体を濾過し、エーテルで洗浄した。固体物質(0.755グラム)を真空下に乾燥させた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.84(d,J=6.2Hz,3H)、1.09(d,J=6.1Hz,3H)、2.96(d,J=14.6Hz,1H)、3.03(m,1H)、3.40(d,J=14.4Hz,1H)、3.62(dd,J=8.7,6.3Hz,1H)、3.73(m,1H)、3.89(d,J=8.8Hz,1H)、4.06(dd,J=13.5,2.1Hz,1H)、4.95(d,J=10.0Hz,1H)、5.04(m,1H)、5.21(m,2H)、5.86(br.s.,2H)、7.32(d,J=7.8Hz,1H)、8.49(d,J=2.1Hz,1H)、8.63(s,1H)、8.89(s,1H)。
化合物10:化合物8(2.5グラム、4.25mmol)のMeOH(30mL)溶液をHCl(ジエチルエーテル中1Mの溶液30mL)で処理した。溶液を3時間攪拌し、次いで濃縮し、tert−ブチルメチルエーテルで複数回粉砕して、赤色の固体を単離した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.84(d,J=6.2Hz,3H)、1.09(d,J=6.1Hz,3H)、2.96(d,J=14.6Hz,1H)、3.01(m,1H)、3.40(d,J=14.4Hz,1H)、3.62(dd,J=8.7,6.3Hz,1H)、3.73(m,1H)、3.89(d,J=8.8Hz,1H)、4.06(dd,J=13.5,2.1Hz,1H)、4.95(d,J=10.0Hz,1H)、5.04(m,1H)、5.21(m,2H)、5.86(br.s.,2H)、7.32(d,J=7.8Hz,1H)、8.49(d,J=2.1Hz,1H)、8.63(s,1H)、8.89(s,1H)。
化合物11:化合物9(0.750グラム、1.5mmol)のCH2Cl2溶液を塩化チオニル(1.1mL)で処理した。反応を1時間攪拌すると、赤色の溶液になった。溶液を、水で慎重にクエンチし、5分間攪拌した。有機層を分離し、水性層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機物をMgSO4上で乾燥させた。濃縮により、化合物(0.657グラム)がベージュ色のフォームとして得られた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.86(d,J=6.3Hz,3H)、1.12(d,J=5.5Hz,3H)、3.08(m,2H)、3.59(m,2H)、3.78(m,1H)、3.95(d,J=8.6Hz,1H)、4.09(dd,J=13.6,2.2Hz,1H)、5.51(m,2H)、5.73(s,2H)、7.35(d,J=8.0Hz,1H)、8.52(d,J=2.3Hz,1H)、8.65(dd,J=2.3,1.6Hz,1H)、8.92(m,1H)。
化合物12:リン酸ジベンジル(Aldrich、0.770グラム、2.8mmol)および炭酸銀(0.383グラム、1.4mmol)のトルエン(1mL)中の混合物に、化合物11(0.600グラム、1.1mmol)を加えた。反応混合物を70℃に2時間加熱し、次いで、室温に冷却した。粗製反応混合物をカラムに直接負荷し、ヘキサン中40〜100%の酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、0.439gが得られた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.82(d,J=6.4Hz,3H)、1.11(d,J=6.1Hz,3H)、2.98(d,J=14.7Hz,1H)、3.07(m,1H)、3.44(d,J=14.1Hz,1H)、3.59(dd,J=8.6,6.4Hz,1H)、3.73(m,1H)、3.94(d,J=8.8Hz,1H)、4.07(dd,J=13.3,1.8Hz,1H)、4.84(m,4H)、5.04(dd,J=8.0,2.0Hz,4H)、5.47(m,1H)、5.55(t,J=9.9Hz,1H)、5.71(t,J=9.8Hz,1H)、5.80(m,1H)、7.19(m,4H)、7.30(m,16H)、8.44(d,J=2.5Hz,1H)、8.55(m,2H)、8.78(s,1H)。
化合物13:攪拌されている化合物10(0.10グラム、0.20mmol)およびトリフェニルホスフィン(0.16グラム、0.60mmol)のDMF(2mL)溶液に、ジクロロメタン(1mL)中のN−ブロモスクシンイミド(NBS)(0.11グラム、0.60mmol)を徐々に加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応を水およびジクロロメタンに分配した。合わせた有機物をMgSO4上で乾燥させた。ヘキサン中の酢酸エチル(20〜70%)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。1H NMRにおけるメチレンプロトンのダウンフィールドシフトにより、生成物が確認された(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 5.47(m,2H)、5.69(m,2H)。
化合物14:攪拌されている化合物10(0.10グラム、0.20mmol)およびトリフェニルホスフィン(PL−TPP(Polymer Laboratories):0.18グラム、0.70mmol)のTHF(5mL)溶液に、NBS(0.12グラム、0.70mmol)を徐々に加えた。反応を室温で1.5時間攪拌し、次いで、NaI(0.006g、0.04mmol)を加え、続いて、リン酸ジ−tertブチル、カリウム塩(Digital Specialty、0.200g、0.79mmol)を加えた。反応を55℃に加熱すると、スラリーが生じた。追加量のTHF(2mL)を加え、反応を3.5時間加熱した。反応混合物を濾過し、樹脂をCH2Cl2で洗浄し、濃縮して黄色のオイルにした。オイルをCH2Cl2および水性炭酸水素ナトリウムに分配し、次いで、MgSO4上で乾燥させた。固体をヘキサン/MTBEで粉砕し、淡オレンジ色の固体を濾過した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.85(d,J=6.2Hz,3H)、1.09(d,J=6.1Hz,3H)、1.24(d,J=4.9Hz,18H)、1.39(s,18H)、3.05(m,2H)、3.47(d,J=14.8Hz,1H)、3.59(dd,J=8.3,6.2Hz,1H)、3.74(m,1H)、3.94(d,J=8.4Hz,1H)、4.06(dd,J=13.2,1.5Hz,1H)、5.30(m,1H)、5.40(m,1H)、5.55(m,2H)、7.32(d,J=7.0Hz,1H)、8.49(d,J=2.5Hz,1H)、8.63(m,1H)、8.90(s,1H);MS(APCI+)m/z 888(MH+)。
ステップ1。5−ブロモ−2−(2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−3−フルオロ−ベンズアルデヒド。4−(4−ブロモ2−[1,3]ジオキソラン−2−イル−6−フルオロ−フェニル)−2,6−ジメチル−モルホリン(1.0グラム、2.8mmol)をTHF(4mL)および1NのHCl(3mL)に溶かした。室温で一晩攪拌し、次いで、50℃に5時間加熱した。反応を酢酸エチルおよび炭酸水素ナトリウムに分配した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、黄色の固体0.847gが得られた。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 1.19(d,J=6.3Hz,6H)、2.90(m,2H)、3.01(m,2H)、3.81(m,2H)、7.43(dd,J=11.5,2.2Hz,1H)、7.73(dd,J=2.4,1.2Hz,1H)、10.37(s,1H);MS(APCI+)m/z 316、318(MH+)。
ステップ1a。2−(2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−3−フルオロ−4−モルホリン−4−イル−5−ピラジン−2−イル−ベンズアルデヒド。CH3CNに溶かしたモルホリンに、K2CO3を加え、続いて、2−(2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−3,4−ジフルオロ−5−ピラジン−2−イル−ベンズアルデヒド(実施例1、ステップ4)を加えた。反応混合物を一晩加熱した。炭酸水素ナトリウムおよび酢酸エチルに分配した。酢酸エチル(3×)で抽出し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を、ヘキサン中10〜70%の酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物0.099グラムが得られた。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 1.21(d,J=6.3Hz,6H)、3.06(m,8H)、3.60(m,4H)、3.85(m,2H)、7.75(d,J=1.6Hz,1H)、8.50(d,J=2.5Hz,1H)、8.64(m,1H)、8.91(s,1H)、10.26(s,1H);MS(APCI+)m/z 401(MH+)。
ステップ1a。2−(2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−3−フルオロ−4−(2−メトキシ−エトキシ)−5−ピラジン−2−イル−ベンズアルデヒド。NaHを、THF(4mL)に懸濁させ、0℃に冷却した。この懸濁液に、2−メトキシ−エタノールを徐々に加え、反応を室温で15分間攪拌した。2−(2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−3,4−ジフルオロ−5−ピラジン−2−イル−ベンズアルデヒド(実施例1、ステップ4)をTHFに溶かし、反応に徐々に加えた。反応を50℃に1時間加熱し、次いで、室温で一晩攪拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウムおよび酢酸エチルに分配した。酢酸エチル(3×)で抽出し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を、ヘキサン中10〜70%の酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物0.099グラムが得られた。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 1.20(d,J=6.3Hz,6H)、3.08(m,4H)、3.27(s,3H)、3.60(m,2H)、3.86(m,2H)、4.31(m,2H)、8.14(d,J=1.8Hz,1H)、8.50(d,J=2.0Hz,1H)、8.66(s,1H)、9.19(s,1H)、10.28(s,1H);MS(APCI+)m/z 390(MH+)。
ステップ1a。2−(2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−3−フルオロ−4−(2−フルオロ−エトキシ)−5−ピラジン−2−イル−ベンズアルデヒド。NaHをTHF(4mL)に懸濁させ、0℃に冷却した。この懸濁液に、2−フルオロエタノールを徐々に加え、反応を室温で15分間攪拌した。2−(2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−3,4−ジフルオロ−5−ピラジン−2−イル−ベンズアルデヒド(実施例1、ステップ4)をTHFに溶かし、反応に徐々に加えた。反応を50℃に1時間加熱し、次いで、室温で一晩攪拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウムおよび酢酸エチルに分配した。酢酸エチル(3×)で抽出し、これを、MgSO4上で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を、ヘキサン中10〜50%の酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物0.103グラムが得られた。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 1.21(d,J=6.3Hz,6H)、3.09(m,4H)、3.87(m,2H)、4.40(m,2H)、4.61(m,2H)、8.12(d,J=2.0Hz,1H)、8.52(m,1H)、8.66(m,1H)、9.10(s,1H)、10.28(s,1H);MS(APCI+)m/z 378(MH+)。
ステップ1。5−ブロモ−2−(2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−4−フルオロ−ベンズアルデヒド。4−(4−ブロモ2−[1,3]ジオキソラン−2−イル−5−フルオロ−フェニル)−2,6−ジメチル−モルホリン(3.5グラム、9.7mmol)をTHFおよび1NのHCl(3mL)に溶かした。反応を50℃で一晩攪拌した。反応を酢酸エチルおよび炭酸水素ナトリウムに分配した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、黄色の固体2.9グラムが得られた。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 1.21(d,J=6.3Hz,6H)、2.60(dd,J=12.0,10.3Hz,2H)、3.05(m,2H)、3.88(m,2H)、6.81(d,J=10.4Hz,1H)、7.97(d,J=8.0Hz,1H)、10.10(s,1H);MS(APCI+)m/z 316,318(MH+)。
ステップ1。2−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンズアルデヒド。4−フルオロ−3−ホルミルフェニルボロン酸(Lancaster、3.1グラム、18mmol)およびピナコール(2.4グラム、21mmol)を窒素下に、活性化4Å分子ふるいを含有する無水THF中で攪拌した。反応を一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮すると、白色の固体4.5グラムが得られた。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 1.32(s,12H)、7.14(dd,J=10.5,8.3Hz,1H)、8.00(m,1H)、8.31(dd,J=7.4,1.6Hz,1H)、10.34(s,1H);MS(APCI+)m/z 251(MH+)。
ステップ1。2−(2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−5−(3−メトキシ−ピラジン−2−イル)−ベンズアルデヒド。2−(2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンズアルデヒド(実施例18、ステップ2)(0.250グラム、0.72mmol)、2−クロロ−3−メトキシピラジン(0.095グラム、0.66mmol)、炭酸ナトリウム(0.350グラム、3.3mmol)およびPd(PPh3)2Cl2(0.014グラム、0.02mmol)を、CH3CN/H2Oの1:1混合物に懸濁させた。次いで、反応混合物を窒素でパージし、95℃で一晩加熱した。完了したら、反応をH2Oおよび酢酸エチルに分配し、水性層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物を、ヘキサン中15〜45%の酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物0.127グラムが得られた。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 1.24(d,J=6.3Hz,6H)、2.70(m,2H)、3.16(m,2H)、3.94(m,2H)、4.06(s,3H)、7.15(d,J=8.5Hz,1H)、8.05(d,J=2.7Hz,1H)、8.22(d,J=2.7Hz,1H)、8.27(dd,J=8.5,2.2Hz,1H)、8.57(d,J=2.2Hz,1H)、10.28(s,1H);MS(APCI+)m/z 328(MH+)。
ステップ1:5−ブロモ−2−(2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−3,4−ジフルオロ−ベンズアルデヒド。5−ブロモ−2,3,4−トリフルオロ−ベンズアルデヒド(10g、41.8mmol)を無水アセトニトリル(70mL)に溶かした。トリエチルアミン(6.4mL、46.0mmol)を加え、続いて、トランス−2,6−ジメチルモルホリン(BASF、5.3g、46mmol)を加えた。混合物を24時間還流し、次いで、室温に冷却し、1NのHCl(58mL)で処理した。アセトニトリルを回転蒸発により除去し、生じた固体を濾過し、水で洗浄し、次いで、THF(100mL)に溶かした。溶液をMgSO4上で乾燥させ、濃縮して、黄色のオイルにした。ヘキサンを加え、混合物を再濃縮すると、黄色の粉末12.66gが得られた。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)d ppm 1.26(d,J=6.4Hz,6H)、2.92(m,2H)、3.28(d,J=11.7Hz,2H)、4.15(m,2H)、7.78(dd,J=7.2,2.3Hz,2H)、10.32(s,4H)。
ステップ1:5−(5−ブロモ−ピラジン−2−イル)−2−(2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−3,4−ジフルオロ−ベンズアルデヒド。2−(2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−3,4−ジフルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンズアルデヒド(実施例22、ステップ2)(1.5g、3.9mmol)および炭酸ナトリウム(1.1g、11mmol)の予め脱ガスされたアセトニトリル/水(1/1)混合物(4mL)中の懸濁液に、2−ブロモ−5−ヨード−ピラジン(1.0g、3.5mmol)を窒素下に加えた。ビス−(トリフェニルホスフィン)−ジクロロ−パラジウム−(II)(0.099g、0.14mmol)を室温で加え、反応を55℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、EtOAcおよび水で希釈し、次いで、中和した。相を分離し、水性相をEtOAc(×2)で再抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濃縮した。ヘキサン中の酢酸エチル(5〜40%)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、生成物931mgが得られた。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)d ppm 1.28(d,J=6.4Hz,6H)、3.02(m,2H)、3.40(m,2H)、4.19(m,2H)、8.28(dd,J=8.2,2.1Hz,1H)、8.74(d,J=1.4Hz,1H)、8.78(m,1H)、10.29(s,1H);MS(APCI+)m/z 412,414(MH+)。
化合物24。攪拌されている5−(5−ブロモ−ピラジン−2−イル)−2−(2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−3,4−ジフルオロ−ベンズアルデヒド(実施例23、ステップ1)(0.274g、0.665mmol)のnBuOHスラリーをバルビツール酸(0.089g、0.698mmol)で処理した。反応混合物を室温で30分間攪拌し、次いで、105℃に一晩加熱した。暗赤色の溶液を真空濃縮して、赤色がかったオイルにし、これをトルエンと共に共沸させると、異性体の富化された混合物が得られた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)主異性体:d ppm 0.85(d,J=6.4Hz,3H)、1.08(d,J=6.2Hz,3H)、2.86(d,J=14.6Hz,1H)、3.02(m,1H)、3.53(d,J=14.6Hz,1H)、3.60(dd,J=8.7,6.5Hz,1H)、3.72(m,1H)、3.83(d,J=8.8Hz,1H)、4.04(dd,J=13.6,1.9Hz,1H)、7.39(d,J=8.2Hz,1H)、8.71(t,J=1.7Hz,1H)、8.82(d,J=1.6Hz,1H)、11.45(s,1H)、11.78(s,1H);MS(APCI+)m/z 522,524(MH+)。
ステップ1。2−ヨード−5−メトキシ−ピラジン。ナトリウムメトキシド(MeOH中25重量%、0.321mL、1.4mmol)をN−メチルピロリジン(NMP)(1.28mL)と合わせ、60℃に加温した。2−ブロモ−5−ヨード−ピラジン(0.40g、1.4mmol)を加えた。懸濁液を60℃で1時間攪拌した。後処理の前に、先に行った反応の付加的な100mgと合わせた。反応混合物をH2Oおよび酢酸エチルに分配し、水性層を酢酸エチルで抽出した(3×)。合わせた抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、茶色のオイルが得られ、これを、固化させると、粗製物質406mgが得られた。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)d ppm 3.90(s,3H)、8.03(d,J=1.4Hz,1H)、8.29(d,J=1.4Hz,1H);MS(APCI+,m/z)237。
ステップ1。2−エトキシ−5−ヨード−ピラジンナトリウムエトキシド(21重量%、0.524mL、1.4mmol)をNMP(2mL)と合わせ、60℃に加温した。次いで、2−ブロモ−5−ヨード−ピラジン(0.40g、1.4mmol)を加えた。懸濁液を60℃で1時間攪拌した。反応混合物をH2Oおよび酢酸エチルに分配し、水性層を酢酸エチルで抽出した(3×)。合わせた抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、茶色のオイル(362mg)が得られた。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)d ppm 1.36(t,J=7.1Hz,3H)、4.31(q,J=7.0Hz,2H)、8.00(d,J=1.6Hz,1H)、8.26(d,J=1.6Hz,1H);MS(APCI+,m/z)251。
この実施例では、選択された化合物のin vitro抗菌活性を、S.aureusおよびH.influenzaeに対して決定した。言明を明快化または変更する場合を除き、MIC試験は、NCCLS1〜2により推奨されている手順に従うか、下記の記載に従った。
少なくとも次の生物が、スクリーンに包含される:Staphylococcus aureus SA−1(UC−76)およびH.influenzae HI−3542。インキュベーションは35℃だった。ストック細菌培養物は、5%のSheep Blood(BD、Becton Dickinson Microbiology Systems、Cockeysville、Maryland)を含有するTryptic Soy Agar上に維持し、嫌気性菌は、Anaerobic Blood Agarプレート−CDC製剤(BD)上に維持し、選好性生物は、Chocolate Agar II Plate(BD)上に維持した。処理の特異的条件を下記に挙げる。
ストック培養物を、−70℃で凍結された懸濁液として貯蔵する。大半の培養物は一般に、ドライアイス/エタノール中でスナップ凍結する前に、10%のスキムミルク(BD)に懸濁され、次いで、−70℃冷凍庫に入れられる。Haemophilusを、スナップ凍結の前に、グルコース7.5%を含有する不活化ウマ血清(Colorado Serum Company、Denver、Colorado)に懸濁させた。
大半の培養物は、5%のSheep Bloodを含有するTryptic Soy Agar上、室温(20℃)で維持した。各培養物を、凍結から回復させ、MIC試験前の追加の時間で移した。試験前日に、新たなプレートに接種し、一晩インキュベーションし、純度および同一性を確認するためにチェックした。
培養物の同一性確認を、標準的な微生物法3により確認した。純度、予測コロニー形態および溶血パターンを可視化するために、培養物を適切な寒天プレート上に線条接種した。グラム株も利用した。
凍結ストック培養物を、マイクロブロス希釈MIC試験を行うための生物の最初の源として使用した。ストック培養物を、その使用前に、その標準成長培地上で少なくとも1成長サイクル(1824時間)経過させた。
化合物をDMSOに溶かした。薬物ストック溶液を試験日に調製した。薬物を、必要な場合にはアッセイ含分のために重量修正した。
マイクロブロス希釈ストックプレートを、2種の希釈系、薬物64から0.06μg/mLおよび薬物0.25から0.00025μg/mLで調製した。高濃度系では、ストック溶液200μL(2mg/mL)を、96ウェルマイクロタイタープレートの二重列に加えた。これを、希釈系の最初のウェルとして使用した。連続2倍漸減希釈を、BloMek FXロボット(Beckman Coulter Inc.、Fullerton、CA)を使用して、適切な溶媒/希釈剤100μLをそれぞれ含有する残りの11ウェルのうちの10で行った。列12は、溶媒/希釈剤のみを含有し、対照として役立った。低濃度系の管1では、8μg/mLストック200μLを、96ウェルプレートの二重列に加えた。連続2倍希釈を前記のように行った。
好気性生物を、BioMek FXロボットを使用して解凍プレートに接種した(体積100μL)。接種されたプレートを、5個以下積み重ねて、空のプレートでカバーした。これらのプレートを、CLSIガイドライン2に従って周囲雰囲気で16から24時間インキュベーションした。
接種およびインキュベーションの後に、細菌成長の程度を、Test Reading Mirror(Dynex Technologies 220 16)を用いて、暗室中、マイクロブロストレイの頂部を直接照らす単一光で、視覚的に評価した。MICは、試験条件下に巨視的に可視な成長を防いだ薬物最小濃度であった。試験を重複して行った。重複試験でのMIC値が1ウェル(2倍)変動した場合には、低い方の値を報告した。MICが2希釈変動した場合、中間の値を報告した。この4倍を越える変動は、試験の繰り返しを必要とし、その後、類似の決定が、すべての値に対して適用された。
1.National Committee for Clinical Laboratory Standards。Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing;Fourteenth Informational Supplement。NCCLS document M100−S14{ISBN 1−56238−516−X}、NCCLS、940 West Valley Road、Suite 1400、Wayne、Pennsylvania 19087〜1898 USA、2004年。
2.National Committee for Clinical Laboratory Standards。Methods for Dilution Antimicrobial Tests for Bacteria That Grow Aerobically;Approved Standard−Sixth Edition。NCCLS document M7−A6{ISBN 1−56238−486−4}、NCCLS、940 West Valley Road、Suite 1400、Wayne、Pennsylvania 19087〜1898 USA、2003年。
3.Murray PR、Baron EJ、Jorgensen JH、Pfaller MA、Yolken、RH。Manual of Clinical Microbiology、Eighth Edition。ASM Press{ISBN 1−55581−255−4}、American Society for Microbiology、1752 N Street NW Washington、DC 20036−2904 USA、2003年。
Claims (8)
- 式Iaの化合物もしくはそのラセミ体、またはそれらの塩、溶媒和物、もしくは水和物:
R1は、
R2およびR3は、メチルであり、
R4およびR5は、Hであり、
R7は、H、メチル、メトキシまたはエトキシであり、および
Xは、HまたはFであり、YはFである]。 - XおよびYの両方がFである請求項1に記載の化合物もしくはそのラセミ体、またはそれらの塩、溶媒和物、もしくは水和物。
- R7がメチルである請求項1または2に記載の化合物もしくはそのラセミ体、またはそれらの塩、溶媒和物、もしくは水和物。
- 請求項1に記載の化合物(2R,4S,4aS)−9,10−ジフルオロ−2,4−ジメチル−8−(5−メチルピラジン−2−イル)−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオンもしくはそのラセミ体、またはそれらの塩、溶媒和物もしくは水和物。
- (2R,4S,4aS)−9,10−ジフルオロ−2,4−ジメチル−8−(5−メチルピラジン−2−イル)−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオンである請求項1に記載の化合物。
- 請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのラセミ体、またはそれらの塩、溶媒和物もしくは水和物および薬学的に許容できる担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
- 哺乳動物における細菌感染を治療するための請求項6に記載の医薬組成物。
- 式Iaを有する請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物を製造する方法であって、
(a)式IIIaの化合物を式IVの化合物と、式Iaの化合物を生じさせるために十分な温度で反応させるステップ
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