JP7146785B2 - ジヒドロオロテートオキシゲナーゼ阻害剤としての１、４、６－トリ置換－２－アルキル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール誘導体 - Google Patents

ジヒドロオロテートオキシゲナーゼ阻害剤としての１、４、６－トリ置換－２－アルキル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール誘導体 Download PDF

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Description

関連出願の相互参照
[001]本出願は、２０１７年２月２４日に出願された印国特許仮出願第２０１７４１００６５８６号の優先権を主張し、その内容は、参照によってその全体が本明細書に組み込まれるものとする。
[002]本発明は、ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害剤である式（Ｉ）の新規な１、４、６－トリ置換－２－アルキル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール誘導体に関する。
[003]本発明はまた、本発明の化合物、それを含む医薬組成物を調製するための方法、および疾患または障害を処置および予防するためのそれらの使用、特にＤＨＯＤＨを阻害することに利点がある関連疾患または障害におけるそれらの使用に関する。
[004]ＤＨＯＤＨは、ピリミジンヌクレオチドデノボ生合成経路におけるステップのうちの１つを触媒するタンパク質である（Ｇｒｅｅｎｅら、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １９９５年、５０：８６１～７頁；Ｄａｖｉｓ Ｊ．Ｐら、ＦＡＳＥＢ Ｊ １９９６年、１０（６）：Ａｂｓｔ Ｃ２３）。それは、フラビン補助因子および電子アクセプターを用いてＤＨＯ（ジヒドロオロテート）をオロテートへ変換するステップである経路において、酸化／還元反応のみを触媒する。ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害剤は、化学療法剤として広範な用途を有することが見出されている（Ｋｅｎｓｌｅｒら、１９８９年、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｅｎｚｙｍｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｓ Ｄｒｕｇｓ；Ｓａｎｄｌｅｒ，Ｍ．およびＳｍｉｔｈ，Ｈ．Ｊ．編、３７９～４０１頁、Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖ Ｐｒｅｓｓ、Ｏｘｆｏｒｄ Ｅｎｇｌａｎｄ；Ｃｏｄｙら、Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１６、５２６～５２８頁（１９９３年））。
[005]ＤＨＯＤＨ阻害剤の例として、キノリン誘導体ブレキナル（６－フルオロ－２－（２’－フルオロ［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３－メチル－４－キノリンカルボン酸）は、Ｌ１２１０ネズミ白血病に対して抗癌活性を示す（Ａｎｄｒｅｓｏｎ ＬＷ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｏｍｍｕｎ．１９８９年；１（６）：３８１～７頁；Ｃｈｅｎ ＳＦ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９８６年、Ｏｃｔ；４６（１０）：５０１４～９頁）。ブレキナルが、ウリジンヌクレオチドプールの組織特異的調節によってネズミモデルｃｏｌｏｎ３８腫瘍における５－フルオロウラシルの抗腫瘍活性を強化することも示されている（Ｇ Ｐｉｚｚｏｒｎｏら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９９２年、Ａｐｒ １；５２：１６６０～５頁）。
[006]ＤＨＯＤＨ阻害剤はまた、ウイルス介在性疾患の処置において有用な場合がある（米国特許第６，８４１，５６１号を参照のこと）。更に、ＤＨＯＤＨの阻害は、有望な標的の中でも、移植拒絶反応、関節リウマチ、乾癬ならびに自己免疫疾患を処置することが知られている（Ｋｏｖａｒｉｋ、Ｊ．Ｍ．ら、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｅｍｅｒｇ．Ｄｒｕｇｓ ２００３年、８、４７；Ａｌｌｉｓｏｎ、Ａ．Ｃ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ Ｐｒｏｃ．（１９９３年）２５（３）Ｓｕｐｐｌ．２、８～１８頁）；Ｍａｋｏｗｋａ、Ｌ．、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇ Ｒｅｖ．（１９９３年）１３６、５１～７０頁；ＤａｖｉｓＪ．Ｐら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９６年、３５：１２７０～３頁）。
[007]周知のＤＨＯＤＨ阻害剤、レフルノミドは、現在市販されている合成薬物で、イソキサゾールクラスの低分子量薬物であり（欧州特許第０５２７７３６号、特開１９９３５０６４２５号、特開１９９９３２２７００号、特開１９９９３４３２８５号、米国特許第５４９４９１１号、米国特許第５５３２２５９号、国際公開第１９９９１０１７７４８号を参照のこと）、かつ関節リウマチの処置において使用され、また、炎症性腸疾患および同種移植の慢性拒絶反応の処置における使用に関して評価している最中である。
[008]ｉｎ ｖｉｖｏにおいて、レフルノミドは、その活性代謝産物であるテリフルノミドへ急速に変換され、テリフルノミドは機序を介してその抗炎症、抗増殖および免疫抑制効果へ作用し、その機序は完全に理解されていない。テリフルノミドは、ｉｎ ｖｉｖｏにおけるタンパク質チロシンキナーゼの潜在的な阻害剤であるだけではなく、１００～１，０００倍強力なＤＨＯＤＨ阻害剤である（Ｄａｖｉｓ Ｊ．Ｐら、ＦＡＳＥＢ Ｊ １９９６年、１０（６）：Ａｂｓｔ Ｃ２３；Ｄａｖｉｓ Ｊ．Ｐら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９６年、３５：１２７０～３頁）。
[009]自己免疫および関連疾患に罹患した患者数の増加に伴って、そのような疾患をより効果的に処置することができる新規の薬物に対する必要性はまだ満たされていない。全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、Ｉ型真性糖尿病、炎症性腸疾患、胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎、ならびにクローン病、潰瘍性結腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、乾癬、自己免疫性筋炎、ヴェーゲナー肉芽腫、魚鱗癬、グレーヴズ眼症、アトピー性皮膚炎および喘息等の他の障害を含むさまざまな自己免疫および慢性炎症性疾患において更に有用である免疫抑制剤は、依然として非常に必要とされている。これらはまた、癌、リンパ腫および白血病を処置するための単独での、または当業者には周知の抗腫瘍化合物と組み合わせた化学療法レジメンの一部として有用な場合がある。
[0010]本発明は、ジヒドロオロテートオキシゲナーゼ阻害剤（ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害剤としても知られている）としての１、４、６－トリ置換－２－アルキル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール誘導体に関する。これらの誘導体は、多発性硬化症、関節リウマチ等の自己免疫および炎症性障害、ならびに癌のような疾患の処置において、医薬として有用であり得る。
[0011]特に、本発明は、式（Ｉ）の化合物、
Figure 0007146785000001
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、水和物、立体異性体および異性体混合物、もしくはＮ－酸化物に関する
（式中、
Ｒ１は、水素または直鎖状もしくは分岐状Ｃ１～Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、任意選択で置換されたＣｂ、任意選択で置換されたＨｅｔまたは－Ｏ－（ＣＨ２）ｐＣｂ’であり；ここで任意選択の置換基は、各存在において、１つまたは複数のＲ４の存在から独立して選択され；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、直鎖状もしくは分岐状Ｃ１～Ｃ６アルキルまたは－ＯＲ５であり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、直鎖状または分岐状Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（ＣＨ２）ｐＯ（ＣＨ２）ｑＲ７、－（ＣＨ２）ｐＳ（＝Ｏ）ｘＲ５、－Ｃ（Ｒ５）＝ＮＯＲ５、－（ＣＨ２）ｐＨｅｔ’および－（ＣＨ２）ｐＮＲ５（ＣＨ２）ｑＲ６から独立して選択され；
Ｒ５は、水素および直鎖状または分岐状Ｃ１～Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ６は、水素、直鎖状または分岐状Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（ＣＯ）Ｈｅｔ、Ｃｂ’、Ｈｅｔ’、－ＣＦ３、－Ｃ≡ＣＲ５、－Ｎ（Ｒ５）２、－Ｓ（＝Ｏ）ｘＲ５および－ＯＲ５から独立して選択され；
Ｒ７は、水素、直鎖状もしくは分岐状Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃｂ’、Ｈｅｔ’、－ＣＦ３、－Ｃ≡ＣＲ５、－Ｎ（Ｒ５）２または－Ｓ（＝Ｏ）ｘＲ５から独立して選択され；
ＣｂおよびＣｂ’は、３から１４個の炭素原子を有する単環式、縮合または非縮合二環式、飽和、不飽和または芳香族炭素環系を独立して表し；ここでＣｂおよびＣｂ’は、「ｎ」個のＲ７の存在で任意選択で置換され；
ＨｅｔおよびＨｅｔ’は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＮＨ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される少なくとも１から４個のヘテロ原子またはヘテロ基を有する３から１４員の単環式、縮合または非縮合二環式、飽和、不飽和または芳香族複素環系を独立して表し；ここでＨｅｔおよびＨｅｔ’は、「ｎ」個のＲ８の存在で任意選択で置換され；
Ｒ８は、各存在において、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソおよび直鎖状または分岐状Ｃ１～Ｃ６アルキルから独立して選択され；
「ｍ」は、０から４であり；「ｎ」、「ｐ」および「ｑ」は、０から３を独立して表し；かつ「ｘ」は０から２である）。
[0012]本発明の更に別の態様において、それは、式（Ｉ）の新規な１、４、６トリ置換－２－アルキル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール誘導体を調製するための方法に関する。
[0013]本発明の更なる態様において、それは、式（Ｉ）の１、４、６－トリ置換－２－アルキル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール誘導体を含む医薬組成物、およびそれを調製するための方法に関する。
[0014]本発明の更なる別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにその薬学的に許容される誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩、および全ての比率のその混合物を含む立体異性体の医薬としての使用であって、多発性硬化症のような障害ならびに炎症性障害、関節リウマチおよび癌等の他の疾患の処置においてジヒドロオロテートオキシゲナーゼ酵素活性を阻害することによる使用に関する。
[0015]別段の定義がない限り、本明細書において使用される全ての技術および科学用語は、本明細書における発明の主題が属する当業者によって通常理解されるものと同じ意味を有する。異なる明記がない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される以下の用語は、本発明の理解の助けとなるために示される意味を有する。
[0016]単数形の「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈上明らかに別の意味を示さない限り、複数形の言及を包含する。
[0017]本明細書において使用される「任意選択の」または「任意選択で」という用語は、続いて記載される事象または状況が存在しても存在しなくてもよく、かつ記載が、事象または状況が存在する場合ならびにこれらが存在しない場合を含むことを意味する。例えば、「任意選択で置換されたアルキル」は、アルキルが置換されていてもよいこと、ならびにアルキルが置換されない事象または状況を指す。
[0018]「任意選択で置換された」という用語は、骨格の１つまたは複数の炭素上の水素と置き換えられた置換基を有する部分を指す。「置換」または「で置換された」は、そのような置換が、置換された原子および置換基の許容される原子価と一致する、かつ置換によって、例えば、転移、環化、脱離等の変換を自発的に受けない安定な化合物が生じるという暗黙の条件を含むことを理解されたい。本明細書において使用される「置換された」という用語は、全ての許容される有機化合物の置換基を含むことが想定される。広範な態様において、許容される置換基としては、有機化合物の、環式および環式、分岐状および非分岐状、炭素環式および複素環式、芳香族および非芳香族置換基がある。許容される置換基は、１つまたは複数であってもよく、かつ適切な有機化合物と同じであっても異なっていてもよい。本発明のために、窒素等のヘテロ原子は、水素置換基および／または本明細書において記載される有機化合物のヘテロ原子の原子価を満たす任意の許容される置換基を有していてもよい。置換基としては、本明細書において記載される任意の置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシル等）、チオカルボニル（チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメート等）、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分があり得る。適切な場合、置換基がそれ自体を置換することができる点は当業者によって理解されるであろう。「置換されていない」のような記載が特にない限り、本明細書において化学的部分に対する言及は、置換された変形物を含むことが理解される。例えば、「アリール」基または部分に対する言及は、置換された変形物と置換されていない変形物の両方を暗黙的に含む。
[0019]「アルキル」または「直鎖状または分岐状Ｃ１～Ｃ６アルキル」は、示された数の炭素原子を含む直鎖状または分岐状鎖であってもよい炭化水素鎖を指し、例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキル基は、１から６個（包含的に）の炭素原子をその中に有していてもよい。Ｃ１～Ｃ４およびＣ１～Ｃ６アルキル基の例としては、これらに限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、およびイソヘキシルがある。アルキル基は、１つまたは複数の好適な基で置換されていなくても置換されていてもよい。
[0020]「アリール」または「芳香族炭素環」は、約６から１４個の炭素原子の任意選択で置換された単環式、二環式または多環式芳香族炭素環系を指す。Ｃ６～Ｃ１４アリール基の例としては、これらに限定されるものではないが、フェニル、ナフチル、ビフェニル、アントリル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル、インダニル、ビフェニレンイル、およびアセナフチルがある。アリール基は、１つまたは複数の好適な基で置換されていなくても置換されていてもよい。
[0021]「ＣｂおよびＣｂ’」は、３から１４個の炭素原子を有する単環式、縮合または非縮合二環式、飽和、不飽和または芳香族炭素環系を指す。炭素環基の例としては、これらに限定されるものではないが、アリールおよびシクロアルキルがある。Ｃｂ基は、１つまたは複数の好適な基で置換されていなくても置換されていてもよい。
[0022]「シクロアルキル」は、非芳香族、飽和または不飽和、単環式、二環式または多環式炭化水素環系を指す。シクロアルキルの代表的な例としては、これらに限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘプチル、シクロオクチル、デカヒドロナフタレン－１－イル、オクタヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イルおよびデカヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イルがある。シクロアルキルは、１つまたは複数の好適な基で置換されていなくても置換されていてもよい。
[0023]「ハロアルキル」は、アルキル基の水素原子のうちの１つまたは複数が－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、または－Ｉで置き換えられている、上記で定義されたアルキル基を指す。ハロアルキル基の例としては、これらに限定されるものではないが、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＣｌ３、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ（Ｂｒ）ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（Ｃｌ）ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（Ｆ）ＣＨ２ＣＨ３および－Ｃ（ＣＨ３）２（ＣＨ２Ｃｌ）がある。ハロアルキル基は、１つまたは複数の好適な基で置換されていなくても置換されていてもよい；
[0024]「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を含む。
[0025]「ＨｅｔおよびＨｅｔ’」は、Ｎ、Ｏ、Ｓ原子および／またはＣＯ、ＳＯまたはＳＯ２基から選択される少なくとも１から４個のヘテロ原子またはヘテロ基を有する３から１４員の単環式、縮合または非縮合二環式、飽和、不飽和または芳香族複素環系を指す。複素環基の例としては、これらに限定されるものではないが、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルがある。Ｈｅｔ基は、１つまたは複数の好適な基で置換されていなくても置換されていてもよい。例示的なＨｅｔ基としては、アジチジニル（ａｚｉｔｉｄｉｎｙｌ）、ピロリジニル、ピロリジン－２－オン、１－メチルピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリン１，１－ジオキシド、チオモルホリニル、チアゾリジニル、４，５－ジメチルオキサゾリル、１，３－ジオキソラニル、１，４－ジオキサニル等がある。
[0026]「ヘテロシクロアルキル」は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳＯまたは－ＳＯ２から選択される少なくとも１つのヘテロ原子またはヘテロ基を有する３から１０員の非芳香族飽和または不飽和単環式または多環式環系を指す。更に、ヘテロシクリル環の同じ炭素原子上の任意の２個の水素原子はそれぞれ、酸素原子で置き換えられ、オキソ（＝Ｏ）置換基を形成することができる。例示的なヘテロシクリル基としては、アジチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３－ジオキソラニル、１，４－ジオキサニル等がある。ヘテロシクリル基は、１つまたは複数の好適な基で置換されていなくても置換されていてもよい。
[0027]「ヘテロアリール」または「芳香族複素環」は、酸素、硫黄または窒素から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む単環式、二環式、または多環式芳香族環系を指す。Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアリール基の例としては、フラン、チオフェン、インドール、アザインドール、オキサゾール、チアゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、Ｎ－メチルイミダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、Ｎ－メチルピロール、ピラゾール、Ｎ－メチルピラゾール、１，３，４－オキサジアゾール、１，２，４－トリアゾール、１－メチル－１，２，４－トリアゾール、１Ｈ－テトラゾール、１－メチルテトラゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンズイソキサゾール、ベンズイミダゾール、Ｎ－メチルベンズイミダゾール、アザベンズイミダゾール、インダゾール、キナゾリン、キノリン、およびイソキノリンがある。二環式Ｃ１～Ｃ９ヘテロアリール基としては、フェニル、ピリジン、ピリミジンまたはピリダジン環が、１個もしくは２個の窒素原子を環中に有する、１個の窒素原子を１個の酸素もしくは１個の硫黄原子のいずれかと共に環中に有する、または１個のＯもしくはＳ環原子を有する５または６員単環式ヘテロシクリル、ヘテロアリール環へ融合されたものがある。ヘテロアリール基は、１つまたは複数の好適な基で置換されていなくても置換されていてもよい。
[0028]「ヘテロ原子」は、硫黄、窒素、または酸素原子を指す。
[0029]「ヒドロキシ」は、－ＯＨ基を指す。
[0030]「０～３個のヘテロ原子を含む３～１４員環」は、１～４個の環炭素原子がＮ、ＯまたはＳ原子で独立して置き換えられている、単環式または二環式芳香族または非芳香族環を指す。３から８員環の代表的な例としては、これらに限定されるものではないが、モルホリン、ピロール、シクロブチル、フェニル、ピリジン、ピリジノン、テトラヒドロイソキノリンがある。
[0031]本明細書において使用される「化合物」という用語は、本発明において開示される化合物を含む。好ましくは、「化合物」という用語は、式（Ｉ）の化合物を含む。
[0032]本明細書において使用される「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」という意味で全体的に使用され、すなわち、１つまたは複数の特徴または構成成分の存在を可能にする。
[0033]本明細書において使用される「または」という用語は、特に記載がない限り「および／または」を意味する。
[0034]本明細書において使用される「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語、ならびに「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」および「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」等の他の形態は、限定するものではない。
[0035]本明細書において使用される「組成物」という用語は、特定の成分を特定の量で含む生成物、ならびに特定の成分の組合せから特定の量で直接的にまたは間接的に生じる任意の生成物を包含することを意図する。「薬学的に許容される」は、担体、希釈剤または賦形剤が配合剤の他の成分に適合しなくてはならず、かつこれらの受容者にとって有害であってはならないことを意味する。
[0036]本明細書において使用される「処置（ｔｒｅａｔ）」、「処置（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」および「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、疾患および／またはその随伴症状を軽減または阻害する方法を指す。
[0037]本明細書において使用される「予防（ｐｒｅｖｅｎｔ）」、「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」および「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」という用語は、疾患および／またはその随伴症状の発病を予防するまたは罹患から対象を防御する方法を指す。本明細書において使用される「予防（ｐｒｅｖｅｎｔ）」、「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」および「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」はまた、疾患および／またはその随伴症状の発病を遅延することおよび対象が罹患するリスクを低下させることを含む。
[0038]本明細書において使用される「治療有効量」という用語は、処置される状態もしくは障害の発症を予防するために、または症状のうちの１つもしくは複数をある程度軽減するために投与される化合物の量を指す。
[0039]「薬学的に許容される」は、通常安全であり、非毒性であり、生物学的にも他の面でも望ましくないものではなく、かつ獣医用ならびにヒト用医薬用途に許容されるものを含む医薬組成物の調製において有用であることを意味する。
[0040]「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容され、かつ親化合物の所望の薬理学的活性を有する化合物の塩を指す。本発明の化合物の薬学的に許容される塩としては、好適な無機および有機の酸および塩基由来のものがある。このような塩としては：塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸で形成される；または酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２－エタン－ジスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４－クロロベンゼンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、４－トルエンスルホン酸、カンフアースルホン酸、４－メチルビシクロ［２．２．２］－オクタ－２－エン－１－カルボン酸、グルコヘプトン酸、３－フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシルナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等の有機酸で形成される酸付加物塩がある。
[0041]「立体異性体」という用語は、これらがキラルである場合はいつでもまたはこれらが１つまたは複数の二重結合を有する場合に、式（Ｉ）、（ＩＡ）および（ＩＢ）の化合物の任意の鏡像異性体、ジアステレオ異性体、または幾何異性体を指す。式（Ｉ）、（ＩＡ）および（ＩＢ）、および関連式の化合物がキラルである場合、これらはラセミまたは光学的活性形態で存在していてもよい。本発明は、ジアステレオマー、エナンチオマーおよびエピマー形態を含む全ての立体化学的異性体形態、ならびにｄ－異性体およびｌ－異性体およびこれらの混合物を包含することを理解されたい。化合物の個々の立体異性体は、キラル中心を含む市販の出発材料から、またはエナンチオマー生成物の混合物を調製し、続いて分離することによって、例えばジアステレオマー混合物へ変換し、続いて分離もしくは再結晶、クロマトグラフィー技術、キラルクロマトグラフィーカラムによる鏡像異性体の直接分離、もしくは当技術分野において既知の任意のその他の適切な方法を行うことによって合成的に調製することができる。特定の立体化学の出発化合物は、市販されており、または作製し、当技術分野において既知の技術によって分割することができる。更に、本発明の化合物は、幾何異性体として存在していてもよい。本発明は、全てのシス、トランス、シン、アンチ、エントゲーゲン（Ｅ）およびツザーメン（Ｚ）異性体ならびにこれらの適切な混合物を含む。
[0042]本発明は、ジヒドロオロテートオキシゲナーゼ阻害剤として有用な式（Ｉ）の１、４、６－トリ置換－２－アルキル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール誘導体を提供する。
[0043]本発明は、治療剤として前記１、４、６－トリ置換－２－アルキル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール誘導体を含む医薬組成物を更に提供する。
[0044]ある特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、
Figure 0007146785000002
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、水和物、立体異性体および異性体混合物、もしくはＮ－酸化物を提供する
（式中、
Ｒ１は、水素または直鎖状もしくは分岐状Ｃ１～Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、任意選択で置換されたＣｂ、任意選択で置換されたＨｅｔまたは－Ｏ－（ＣＨ２）ｐＣｂ’であり；ここで任意選択の置換基は、各存在において、１つまたは複数のＲ４の存在から独立して選択され；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、直鎖状もしくは分岐状Ｃ１～Ｃ６アルキルまたは－ＯＲ５であり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、直鎖状または分岐状Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（ＣＨ２）ｐＯ（ＣＨ２）ｑＲ７、－（ＣＨ２）ｐＳ（＝Ｏ）ｘＲ５、－Ｃ（Ｒ５）＝ＮＯＲ５、－（ＣＨ２）ｐＨｅｔ’および－（ＣＨ２）ｐＮＲ５（ＣＨ２）ｑＲ６から独立して選択され；
Ｒ５は、水素および直鎖状または分岐状Ｃ１～Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ６は、水素、直鎖状または分岐状Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（ＣＯ）Ｈｅｔ、Ｃｂ’、Ｈｅｔ’、－ＣＦ３、－Ｃ≡ＣＲ５、－Ｎ（Ｒ５）２、－Ｓ（＝Ｏ）ｘＲ５および－ＯＲ５から独立して選択され；
Ｒ７は、水素、直鎖状もしくは分岐状Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃｂ’、Ｈｅｔ’、－ＣＦ３、－Ｃ≡ＣＲ５、－Ｎ（Ｒ５）２または－Ｓ（＝Ｏ）ｘＲ５から独立して選択され；
ＣｂおよびＣｂ’は、３から１４個の炭素原子を有する単環式、縮合または非縮合二環式、飽和、不飽和または芳香族炭素環系を独立して表し；ここでＣｂおよびＣｂ’は、「ｎ」個のＲ７の存在で任意選択で置換され；
ＨｅｔおよびＨｅｔ’は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＮＨ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される少なくとも１から４個のヘテロ原子またはヘテロ基を有する３から１４員の単環式、縮合または非縮合二環式、飽和、不飽和または芳香族複素環系を独立して表し；ここで、ＨｅｔおよびＨｅｔ’は、「ｎ」個のＲ８の存在で任意選択で置換され；
Ｒ８は、各存在において、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソおよび直鎖状または分岐状Ｃ１～Ｃ６アルキルから独立して選択され；
「ｍ」は、０から４であり；「ｎ」、「ｐ」および「ｑ」は、０から３を独立して表し；かつ「ｘ」は０から２である）。
[0045]以下の実施形態は本発明の例示であり、かつ例示される特定の実施形態の請求を限定することを意図するものではない。
[0046]本発明の更に別の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である
Figure 0007146785000003
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４および「ｍ」は、式（Ｉ）で定義されるものと同様である）。
[0047]本発明の更に別の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である
Figure 0007146785000004
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４および「ｍ」は、式（Ｉ）で定義されるものと同様である）。
[0048]特定の実施形態において、Ｒ１基は水素であり、かつ残りの基は式（Ｉ）で定義されるものと同様である。
[0049]本発明の式（Ｉ）の１、４、６－トリ置換－２－アルキル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール誘導体（式中、Ｒ１は水素である）はまた、全ての互変異性形態を含む。好ましい互変異性形態は、以下の式（ＩａおよびＩａ’）またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体で表される
Figure 0007146785000005
（式中、Ｒ２、Ｒ３および「ｍ」は、式（Ｉ）で定義されるものと同様である）。
[0050]ある特定の実施形態において、Ｒ２は、任意選択で置換されたＣｂを表し、かつ残りの基は、式（Ｉ）で定義されるものと同様である。
[0051]ある特定の実施形態において、Ｒ２は、任意選択で置換されたＨｅｔを表し、かつ残りの基は、式（Ｉ）で定義されるものと同様である。
[0052]別の特定の実施形態において、Ｒ２基は、－Ｏ－（ＣＨ２）ｐＣｂを表し、かつ残りの基は、式（Ｉ）で定義されるものと同様である。
[0053]他の実施形態において、Ｃｂは、１つまたは複数のＲ４の存在で任意選択で置換されたフェニルを表し、かつ残りの基は、式（Ｉ）で定義されるものと同様である。
[0054]他の実施形態において、上記前記Ｈｅｔは、ピロール、ピラゾール、ピリジル、またはイソキサゾールを表し；ここで各前記基は、１つまたは複数のＲ４の存在で任意選択で置換され、かつ残りの基は、式（Ｉ）で定義されるものと同様である。
[0055]他の実施形態において、Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、直鎖状または分岐状Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（ＣＨ２）ｐＨｅｔ’、－（ＣＨ２）ｐＮＲ５（ＣＨ２）ｑＲ６、－（ＣＨ２）ｐＯ（ＣＨ２）ｑＲ７を表し、ここでＲ５は、水素を表し；かつＲ６およびＲ７は、Ｃｂ’およびＨｅｔ’を独立して表す。
[0056]他の実施形態において、上記前記Ｃｂ’は、フェニル、シクロプロピルを表し、かつＨｅｔ’は、ピペリジン、モルホリン、３－フルオロピロリジン、チオモルホリン１，１－ジオキシドを表し、かつ残りの基は、式（Ｉ）で定義されるものと同様である。
[0057]本発明の他の実施形態において、それは式（Ｉ）の１、４、６－トリ置換－２－アルキル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール誘導体を調製するための方法を提供する。
[0058]本発明による化合物を製造する方法に関与するさまざまな中間体の一般的な合成を含む式（Ｉ）の化合物のための手順は、明細書において以下で段階的に詳しく述べられる。
[0059]本発明の更に別の特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
Figure 0007146785000006
Figure 0007146785000007
Figure 0007146785000008
Figure 0007146785000009
Figure 0007146785000010
Figure 0007146785000011
Figure 0007146785000012
Figure 0007146785000013
Figure 0007146785000014
Figure 0007146785000015
Figure 0007146785000016
Figure 0007146785000017
Figure 0007146785000018
Figure 0007146785000019
またはこれらの薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である。
[0060]ある特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の１、４、６－トリ置換－２－アルキル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール誘導体を調製するための方法を提供する。
[0061]ある特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）または（ＩＡ）または（ＩＢ）の化合物またはこれらの薬学的に許容される塩または立体異性体、および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤（薬学的に許容される担体または希釈剤等）を含む医薬組成物を提供する。ある特定の好ましい実施形態において、医薬組成物は、治療有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む。
[0062]ある特定の実施形態において、本発明は、本明細書において開示される化合物を含む、薬学的に許容される担体または希釈剤と任意選択で混合された医薬組成物を提供する。
[0063]本発明はまた、薬学的投与のための開示される化合物を配合するための方法を提供する。
[0064]本発明の組成物および方法は、それを必要とする個体を処置するために利用してもよい。ある特定の実施形態において、個体は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物等の哺乳動物である。ヒト等の動物へ投与する場合、組成物または化合物は、例えば本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物として好ましくは投与される。薬学的に許容される担体は、当技術分野において周知であり、かつその担体としては、例えば、水もしくは生理学的に緩衝された生理食塩水等の水溶液、またはグリコール、グリセロール、オリーブ油等の油、もしくは注射可能な有機エステル等の他の溶媒もしくはビヒクルがある。好ましい実施形態において、そのような医薬組成物が、ヒト投与のためのもの、特に侵襲的投与経路（すなわち、上皮バリアを通した輸送または拡散を回避する注射または埋込等の経路）のためのものである場合、水溶液は、発熱因子不含または実質的に発熱因子不含である。賦形剤は、例えば、薬剤の遅延放出をもたらすようにまたは１つまたは複数の細胞、組織または器官を選択的に標的にするように選択することができる。医薬組成物は、錠剤、カプセル剤（スプリンクルカプセル剤およびゼラチンカプセル剤を含む）、顆粒剤、再構成用凍結乾燥剤、散剤、溶液剤、シロップ剤、坐剤、注射剤等の投薬単位形態とすることができる。組成物はまた、経皮送達システム、例えば皮膚パッチ剤に存在していてもよい。組成物はまた、点眼剤等の局所投与に好適な溶液中に存在していてもよい。
[0065]薬学的に許容される担体は、例えば、本発明の化合物等の化合物を安定化させるように、溶解性を増加させるように、または吸収を増加させるように作用する、生理学的に許容される薬剤を含むことができる。このような生理学的に許容される薬剤としては、例えば、グルコース、スクロースもしくはデキストラン等の炭水化物、アスコルビン酸もしくはグルタチオン等の抗酸化剤、キレート化剤、低分子量タンパク質または他の安定化剤もしくは賦形剤がある。薬学的に許容される担体のうちの選択されるものとしては、生理学的に許容される薬剤があり、例えば組成物の投与の経路で決まる。医薬組成物製剤は、自己乳化薬物送達システムまたは自己ミクロ乳化薬物送達システムとすることができる。医薬組成物（製剤）はまた、リポソームまたは他のポリマーマトリックスとすることができ、これらは、例えば本発明の化合物をその中に組み込むことができる。例えばリン脂質または他の脂質を含むリポソームは、非毒性の、生理学的に許容される、かつ代謝性の担体であり、作製および投与が比較的容易である。
[0066]「薬学的に許容される」という句は、健全な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織に接触して使用するのに好適であり、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題または合併症がなく、妥当な利点／リスク比率に見合う、化合物、材料、組成物、および／または投薬形態を指すために本明細書において用いられる。
[0067]本明細書において使用される「薬学的に許容される担体」という句は、液体もしくは固体フィラー、希釈剤、賦形剤、溶媒または封入材料等の薬学的に許容される材料、組成物またはビヒクルを意味する。各担体は、配合剤の他の成分に適合し、かつ患者に対して有害ではないという意味では「許容され」なくてはならない。薬学的に許容される担体の役割を果たすことができる材料のいくつかの例としては（１）ラクトース、グルコースおよびスクロース等の糖；（２）トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン等のデンプン；（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース等のセルロースおよびその誘導体；（４）トラガカント末；（５）モルト；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）ココアバターおよび坐剤ワックス等の賦形剤；（９）落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油およびダイズ油等の油；（１０）プロピレングリコール等のグリコール；（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール等のポリオール；（１２）オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル等のエステル；（１３）寒天；（１４）水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム等の緩衝剤；（１５）アルギン酸；（１６）発熱因子不含水；（１７）等張生理食塩水；（１８）リンゲル液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝液；および（２１）医薬配合剤に用いられる他の非毒性適合物質がある。
[0068]医薬組成物（製剤）は、例えば、経口（例えば、水性または非水性溶液または懸濁液中の浸漬剤、錠剤、カプセル剤（スプリンクルカプセル剤およびゼラチンカプセル剤を含む）、大型丸剤（ｂｏｌｕｓｅｓ）、散剤、顆粒剤、舌へ適用するためのペースト剤）；口腔粘膜を通した吸収（例えば舌下）；経肛門、経直腸または経膣（例えばペッサリー剤、クリーム剤またはフォーム剤）；非経口（例えば滅菌溶液または懸濁剤としての筋肉内、静脈内、皮下または髄腔内を含む）；経鼻；腹腔内；皮下；経皮（例えば、皮膚へ適用するためのパッチ剤として）；および局所（例えば、皮膚へ適用するためのクリーム剤、軟膏剤または噴霧剤として、または点眼剤として）を含む多数の投与経路のうちのいずれかによって、対象へ投与することができる。化合物は、吸入用に配合されていてもよい。ある特定の実施形態において、化合物は、滅菌水中に単に溶解または懸濁してもよい。適切な投与経路およびそれに好適な組成物の詳細は、例えば、米国特許第６，１１０，９７３号、同第５，７６３，４９３号、同第５，７３１，０００号、同第５，５４１，２３１号、同第５，４２７，７９８号、同第５，３５８，９７０号および同第４，１７２，８９６号で、ならびに本明細書において引用される特許で見出すことができる。
[0069]配合剤は、単位投薬形態で好都合には存在していてもよく、かつ薬剤学の技術分野において周知の任意の方法によって調製してもよい。単一の投薬形態を生成するために担体材料と合わせることができる活性成分の量は、処置される宿主、特定の投与様式によって変化することになる。単一の投薬形態を生成するために担体材料と合わせることができる活性成分の量は、一般的に、治療的効果をもたらす化合物の量であろう。通常、活性成分のこの量は、１００パーセントのうち、約１パーセントから約９９パーセント、好ましくは約５パーセントから約７０パーセント、最も好ましくは約１０パーセントから約３０パーセントの範囲であろう。
[0070]これらの配合剤または組成物を調製する方法は、本発明の化合物等の活性化合物を、担体および任意選択で１つまたは複数の補助的成分と合わせるステップを含む。一般的に、配合剤は、本発明の化合物を、液体担体または微粉化された固体担体または両方と均一にかつ完全に合わせ、次いで、必要に応じて製品を成形することによって調製される。
[0071]経口投与に好適な本発明の配合剤は、カプセル剤（スプリンクルカプセル剤およびゼラチンカプセル剤を含む）、カシェ剤、丸剤、錠剤、トローチ剤（香味料ベース、通常スクロースおよびアカシアまたはトラガカントを使用する）、凍結乾燥剤、散剤、顆粒剤の、または水性もしくは非水性液体中の液剤もしくは懸濁剤としての、または水中油型もしくは油中水型液体エマルション剤としての、またはエリキシル剤またはシロップ剤としての、またはトローチ剤（ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシア等の不活性ベースを使用する）としての、および／または口内洗浄液等としての形態であってもよく、あらかじめ決められた量の本発明の化合物を活性成分としてそれぞれ含む。組成物または化合物はまた、大型丸剤、舐剤またはペースト剤として投与してもよい。
[0072]経口投与（カプセル剤（スプリンクルカプセル剤およびゼラチンカプセル剤を含む）、錠剤、丸剤、糖衣錠剤、散剤、顆粒剤等）用の固体投薬形態を調製するために、活性成分は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム等の１つまたは複数の薬学的に許容される担体、および／または以下のうちのいずれか：（１）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸等のフィラーまたはエキステンダー；（２）例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシア等の結合剤；（３）グリセロール等の保湿剤；（４）寒天（ａｇａｒ－ａｇａｒ）、炭酸カルシウム、ポテトまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケート、および炭酸ナトリウム等の崩壊剤；（５）パラフィン等の溶解遅延剤；（６）第四級アンモニウム化合物等の吸収促進剤；（７）例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール等の湿潤剤；（８）カオリンおよびベントナイト粘土等の吸収剤；（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物等の滑沢剤；（１０）修飾および非修飾シクロデキストリン等の錯体化剤（ｃｏｍｐｌｅｘｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）；および（１１）着色剤と混合される。カプセル剤（スプリンクルカプセル剤およびゼラチンカプセル剤を含む）、錠剤および丸剤の場合、医薬組成物はまた、緩衝剤を含んでいてもよい。類似のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコール等の賦形剤を使用して、軟および硬充填ゼラチンカプセル剤中にフィラーとして用いてもよい。
[0073]錠剤は、任意選択で１つまたは複数の補助成分との圧縮または成形によって作製してもよい。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えばデンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤または分散剤を使用して調製してもよい。成形錠剤は、好適な機械において不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を成形することによって作製してもよい。
[0074]錠剤、ならびに糖衣錠、カプセル剤（スプリンクルカプセル剤およびゼラチンカプセル剤を含む）、丸剤および顆粒等の医薬組成物の他の固体投薬形態は、任意選択で割線を入れても、腸溶性コーティングおよび医薬配合分野で周知の他のコーティング等の、コーティングおよび殻を用いて調製してもよい。これらはまた、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／またはミクロスフィアを様々な比率を使用して、所望の放出プロファイルを提供し、その中の活性成分の遅延または制御放出を付与するように配合してもよい。これらは、例えば、細菌保持フィルターに通してろ過することによって、または使用直前に、滅菌水中またはいくつかの他の滅菌注射用媒体中に溶解することができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって滅菌されていてもよい。これらの組成物はまた、乳白剤を任意選択で含んでいてもよく、活性成分を単独でまたは優先的に胃腸管のある特定の部分において任意選択で遅延様式で放出する組成物であってもよい。使用することができる埋込組成物の例としては、高分子物質およびワックスがある。活性成分はまた、適切な場合、上述の賦形剤のうちの１つまたは複数を用いたマイクロカプセル化形態とすることができる。
[0075]経口投与に有用である液体投薬形態としては、薬学的に許容されるエマルション剤、再構成用凍結乾燥剤、マイクロエマルション剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤がある。活性成分に加えて、液体投薬形態は、例えば、水または他の溶媒、シクロデキストリンおよびその誘導体、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、油（特に、綿実、落花生、コーン、胚芽、オリーブ、ヒマシおよびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル等の可溶化剤および乳化剤、ならびにこれらの混合物等の当技術分野において通常使用される不活性希釈剤を含んでいてもよい。
[0076]不活性希釈剤に加えて、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化および懸濁化剤、甘味、香味、着色、香料および保存剤等のアジュバントを含む場合がある。
[0077]活性化合物に加えて、懸濁剤は、懸濁化剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタ水酸化物、ベントナイト、寒天およびトラガカント、ならびにこれらの混合物を含んでいてもよい。
[0078]直腸、膣内、または尿道投与用の医薬組成物配合剤は、坐剤として提示されてもよく、その坐剤は、１つまたは複数の活性化合物と、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックスまたはサリチレートを含む１つまたは複数の好適な非刺激性の賦形剤または担体と混合することによって調製してもよく、かつ室温で固体であるが、体温で液体であり、したがって、直腸または膣腔内で融解し、活性化合物を放出することになる。
[0079]口腔投与用の医薬組成物配合剤は、口内洗浄液または口腔噴霧剤または口腔軟膏剤として提示されてもよい。
[0080]あるいはまたは更に、組成物は、カテーテル、ステント、ワイヤまたは他の管腔内デバイスを介して送達するために配合することができる。そのようなデバイスを介した送達は、膀胱、尿道、尿管、直腸または腸への送達に特に有用な場合がある。
[0081]膣内投与に好適な配合剤としてはまた、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤または噴霧配合剤があり、当技術分野において適切であることが既知の担体を含む。
[0082]局所または経皮投与のための投薬形態としては、散剤、噴霧剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、液剤、パッチ剤および吸入剤がある。活性化合物は、薬学的に許容される担体と、かつ必要とされる場合がある任意の保存剤、緩衝液、または噴射剤と、滅菌状態下で混合してもよい。
[0083]軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤およびゲル剤は、活性化合物に加えて、動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛またはこれらの混合物等の賦形剤を含んでいてもよい。
[0084]散剤および噴霧剤は、活性化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末またはこれらの物質の混合物等の賦形剤を含むことができる。噴霧剤は、クロロフルオロ炭化水素ならびにブタンおよびプロパン等の揮発性非置換炭化水素等の通常の噴射剤を更に含むことができる。
[0085]経皮パッチ剤は、本発明の化合物の制御送達を身体へ提供するという更なる利点を有する。このような投薬形態は、活性化合物を適正な媒体中に溶解するまたは分散させることによって作製することができる。吸収促進剤はまた、皮膚を通過する化合物の流動を高めるために使用することができる。そのような流動の速度は、速度制御膜を提供することによってまたは化合物をポリマーマトリックスまたはゲル中に分散させることによって制御することができる。
[0086]眼科用配合剤、眼軟膏剤、散剤、液剤等もまた、本発明の範囲内として考慮される。例示的な眼科用配合剤は、米国特許出願公開第２００５／００８００５６号、同第２００５／００５９７４４号、同第２００５／００３１６９７号および同第２００５／００４０７４号および米国特許第６，５８３，１２４号に記載され、これらの内容は、参照により本明細書に組み込まれるものとする。必要に応じて、液体眼科用配合剤は、涙液、房水または硝子体液のものと類似の特性を有する、またはそのような体液と相溶性である。好ましい投与経路は、局部投与（例えば、点眼剤等の局所投与、または埋込体を介した投与）である。
[0087]本明細書において使用される「非経口投与」および「非経口で投与される」という句は、経腸および局所投与以外の、通常注射投与による様式を意味し、かつ、限定するものではないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、クモ膜下、髄腔内および胸骨内注射および注入を含む。
[0088]非経口投与に好適な医薬組成物は、１つまたは複数の活性化合物を、１つまたは複数の薬学的に許容される滅菌等張水性または非水性溶液、分散体、懸濁剤またはエマルション剤、または使用直前に滅菌注射用溶液または分散体へ再構成することができる滅菌散剤と組み合わせて含み、これらは、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、配合剤を対象とされる受容者の血液と等張にする溶質、または懸濁もしくは増粘剤を含んでいてもよい。
[0089]本発明の医薬組成物に用いてもよい好適な水性および非水性担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、およびこれらの好適な混合物、オリーブ油等の植物油、ならびにオレイン酸エチル等の注射用有機エステルがある。適切な流動性は、例えば、レシチン等のコーティング材料を使用することによって、分散体の場合は必要とされる粒子サイズを維持することによって、かつ界面活性剤を使用することによって維持することができる。
[0090]これらの組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤等のアジュバントを含んでいてもよい。微生物活性の阻止は、さまざまな抗菌物質および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸等を含むことによって確実にしてもよい。糖、塩化ナトリウム等の等張化剤を組成物中に含むことが望ましい場合もある。更に、注射用医薬形態の持続吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン等の吸収を遅延させる薬剤を含むことによって得られる場合がある。
[0091]いくつかの場合において、薬物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの薬物吸収を遅延させることが望ましい。これは、難水溶性の結晶または非結晶質材料の液体懸濁剤を使用することによって達成してもよい。したがって、薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、それは結晶のサイズおよび結晶形態に依存する場合がある。あるいは、非経口投与薬物形態の遅延吸収は、薬物を油ビヒクル中に溶解するまたは懸濁することによって達成される。
[0092]注射用デポー剤形態は、対象化合物のマイクロカプセル化マトリックスを、ポリラクチド－ポリグリコリド等の生分解性ポリマー中に形成することによって作製される。薬物のポリマーに対する比率、および用いられる特定のポリマーの性質によって、薬物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）がある。デポー注射用配合剤はまた、身体組織に適合する薬物をリポソームまたはマイクロエマルション中に封入することによって調製される。
[0093]本発明の方法において使用するために、活性化合物は、それ自体をまたは例えば、０．１から９９．５％（より好ましくは、０．５から９０％）の活性成分を、薬学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物として与えることができる。
[0094]導入方法は、再充填可能なまたは生分解性のデバイスによって行ってもよい。様々な遅延放出ポリマーデバイスが、タンパク質性バイオ医薬品（ｐｒｏｔｅｉｎａｃｅｏｕｓ ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）を含む薬物の制御送達に関して近年開発されており、かつｉｎ ｖｉｖｏで試験が行われている。生分解性ポリマーと非分解性ポリマーの両方を含むさまざまな生体適合性ポリマー（ヒドロゲルを含む）を使用し、特に標的部位において化合物を持続放出するための埋込体を形成することができる。
[0095]医薬組成物における活性成分の実際の投薬量レベルは、多様であってもよく、その結果、患者に対する毒性は伴わずに、特定の患者、組成物、および投与様式に対する所望の治療応答を達成するために効果的な活性成分の量が得られる。
[0096]選択される投薬量レベルは、用いられる特定の化合物もしくは化合物の組合せ、またはこれらのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与経路、投与時間、用いられる特定の化合物の排出速度、処置期間、用いられる特定の化合物と組み合わせて使用される他の薬物、化合物および／または材料、処置される患者の年齢、性別、体重、状態、総合的な健康および過去の既往歴、ならびに医学分野において周知の因子等を含むさまざまな因子に依存することになる。
[0097]当業者である医師または獣医師は、医薬組成物の必要とされる治療有効量を容易に判定し処方することができる。例えば、医師または獣医師は、所望の治療効果を達成するために必要とされるものよりも低レベルで医薬組成物または化合物の用量を開始し、所望の効果が達成されるまで投薬量を徐々に増加することができる。「治療有効量」は、所望の治療効果をもたらすのに十分な化合物の濃度を意味する。化合物の有効量は、対象の体重、性別、年齢、および病歴に従って変化するであろうことは通常理解される。有効量に影響を与える他の因子としては、これらに限定されるものではないが、患者の状態の重症度、処置される障害、化合物の安定性、および必要に応じて本発明の化合物と共に投与される他の種類の治療剤があり得る。薬剤を多回投与することによって、更に高い総用量を送達することができる。有効性および投薬量を判定するための方法は、当業者には既知である（Ｉｓｓｅｌｂａｃｈｅｒら（１９９６年）Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ第１３版、１８１４～１８８２頁、参照によって本明細書において組み込まれるものとする）。
[0098]一般的に、組成物および本発明の方法において使用される活性化合物の好適な一日用量は、治療効果をもたらすための最も低い有効用量である化合物の量であろう。このような有効用量は、上述の因子に一般的に依存することになる。
[0099]必要に応じて、活性化合物の１日有効用量は、１回、２回、３回、４回、５回、６回またはそれ超の分割用量として投与してもよく、１日を通して適切な間隔で、任意選択で単位投薬形態で個別に投与される。本発明のある特定の実施形態において、活性化合物は、１日２回または３回投与してもよい。好ましい実施形態において、活性化合物は、１日１回投与されることになる。
[0100]この処置を受ける患者は、霊長目、特にヒト、ならびにウマ、ウシ、ブタおよびヒツジ等の他の哺乳動物；ならびにトリおよび一般的なペットを含む、必要とする任意の動物である。
[0101]湿潤剤、乳化剤、およびラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味、香味および香料剤、保存剤および抗酸化剤も、組成物中に存在していてもよい。
[0102]薬学的に許容される抗酸化剤の例としては、（１）アスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等の水溶性の抗酸化剤；（２）パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ－トコフェロール等の油溶解性の抗酸化剤；および（３）クエン酸、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸等の金属キレート化剤がある。
[0103]ある特定の実施形態において、本開示は、自己免疫および炎症性障害を処置するための医薬としての式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
[0104]ある特定の実施形態において、本開示は、多発性硬化症、関節リウマチ等の炎症性障害；また癌のような疾患を処置するための医薬としての式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
[0105]ある特定の実施形態において、本発明の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、および全ての比率のその混合物を含む立体異性体の医薬としての使用であって、多発性硬化症のような障害ならびに炎症性障害、関節リウマチおよび癌等の他の疾患の処置においてジヒドロオロテートオキシゲナーゼ酵素活性を阻害することによる使用を提供する。
[0106]ある特定の実施形態において、本発明は、ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨまたはＤＨＯＤ）酵素によって介在される疾患または障害を処置するための方法であって、式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法を提供する。
[0107]ある特定の実施形態において、ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨまたはＤＨＯＤ）によって介在される疾患または障害は、これらに限定されるものではないが、自己免疫および慢性炎症性疾患を含み、これらとしては、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、Ｉ型真性糖尿病、炎症性腸疾患、胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎、ならびにクローン病、潰瘍性結腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、乾癬、自己免疫性筋炎、ヴェーゲナー肉芽腫、魚鱗癬、グレーヴズ眼症、アトピー性皮膚炎および喘息等の他の障害がある。
[0108]式（Ｉ）および関連式の化合物はまた、癌、リンパ腫および白血病を処置するための、単独のまたは当業者には周知の古典的抗腫瘍化合物と組み合わせた化学療法レジメンの一部として有用な場合がある。
[0109]１つの実施形態において、本発明の式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはこれらを含む医薬組成物によって処置される状態は、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、濾胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫またはＤＬＢＣＬ（ｃ－ＭＹＣおよびＢＣＬ２における遺伝子改変；ｃ－ＭＹＣおよびＢＣＬ６における遺伝子改変；およびｃ－ＭＹＣ、ＢＣＬ２、およびＢＣＬ６における遺伝子改変によって特徴付けられるＤＬＢＣＬ形態を含む）、未分化大細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、原発性ＣＮＳリンパ腫、リンパ球性リンパ腫、およびＴ細胞リンパ腫から選択されるリンパ腫である。他の実施形態において、本発明の式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらを含む医薬組成物によって処置されるリンパ腫は、びまん性混合型細胞リンパ腫、および原発性滲出液リンパ腫から選択される。
[0110]１つの実施形態において、本発明の式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはこれらを含む医薬組成物によって処置される状態は、急性骨髄性白血病、Ｂ細胞前リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、および慢性リンパ性白血病から選択される白血病である。他の実施形態において、本発明の式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはこれらを含む医薬組成物によって処置される白血病は、急性単球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、赤白血病、慢性骨髄性白血病、および慢性単球性白血病から選択される。
[0111]１つの実施形態において、本発明の式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはこれらを含む医薬組成物によって処置される状態は、多発性骨髄腫である。
[0112]他の実施形態において、本発明の式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはこれらを含む医薬組成物によって処置される状態は、骨髄異形成症候群である。
[0113]１つの実施形態において、本発明の式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはこれらを含む医薬組成物によって処置される状態は、肺癌、乳癌、トリプルネガティブ乳癌、黒色腫、膠芽腫、前立腺癌、結腸癌、膵臓癌、骨癌、頭頚部癌、皮膚癌、皮膚または眼内悪性子宮内膜、頸部癌腫、膣癌腫、外陰部癌腫、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、小児固形腫瘍、膀胱癌、腎臓または尿管癌、腎盂癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）新生物、腫瘍血管新生、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮癌、扁平上皮細胞癌、環境誘発性癌、およびＰＴＥＮ突然変異体癌から選択される固形腫瘍である。他の実施形態において、本発明の式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはこれらを含む医薬組成物によって処置される固形腫瘍は、肉腫様癌腫、胆管癌またはファーター膨大部癌、非小細胞肺癌、気管支肺胞癌腫、肝臓癌、卵巣癌、および上気道消化管癌から選択される。
[0114]更に別の実施形態において、本発明は、炎症性障害および自己免疫疾患または免疫応答の過剰活性の処置に使用するための式（Ｉ）の化合物に関する。更に好ましくは、本発明は、多発性硬化症、関節リウマチおよび移植拒絶反応を処置するための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
[0115]上記のような化合物、およびその薬学的に使用可能な誘導体、塩、互変異性体、溶媒和物、および全ての比率のその混合物を含む立体異性体の使用であって、ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ関連障害を処置および／または予防するための医薬を調製するための使用。
[0116]ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ関連障害が、自己免疫障害または免疫応答の過剰活性と関連する状態である、上記の化合物の使用。
[0117]上記の化合物およびその薬学的に使用可能な誘導体、塩、互変異性体、溶媒和物、および全ての比率のその混合物を含む立体異性体の使用であって、免疫調節異常を処置および／または予防するための医薬を調製するための使用。
[0118]免疫調節異常が、多発性硬化症または関節リウマチである、上記の化合物の使用。
[0119]癌疾患、炎症性腸疾患または関節リウマチを処置および予防するための医薬を調製するための、上記の化合物の使用。
[0120]ある特定の実施形態において、本開示は、医薬として使用するための式（Ｉ）の化合物を提供する。
[0121]ある特定の実施形態において、本発明は、自己免疫および慢性炎症性疾患の処置に使用するための式（Ｉ）の化合物を提供し、これらの疾患としては、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、Ｉ型真性糖尿病、炎症性腸疾患、胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎、ならびにクローン病、潰瘍性結腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、乾癬、自己免疫性筋炎、ヴェーゲナー肉芽腫、魚鱗癬、グレーヴズ眼症、アトピー性皮膚炎および喘息等の他の障害がある。
[0122]「ジヒドロオロテートオキシゲナーゼ阻害剤が適応となる疾患または状態」という用語は、上記病態のそれぞれまたは全てを含むことを意図する。
[0123]式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容される塩は、治療法に使用することが可能であるが、化学原料として投与してもよく、活性成分は医薬組成物として存在することが一般的である。
[0124]本発明の化合物および薬学的組成物は、本発明の化合物が有用であり得る疾患または状態の処置／予防／抑制または改善で使用される他の薬物と組み合わせて使用してもよい。このような他の薬物は、それに通常使用される経路によってかつ量で、本発明の化合物と同時にまたは連続的に投与してもよい。本発明の化合物が１つまたは複数の他の薬物と同時に使用される場合、本発明の化合物に加えてそのような他の薬物を含む医薬組成物がまた好ましい場合がある。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて１つまたは複数の他の活性成分も含むものを含む。
[0125]本発明の医薬組成物は、その意図する投与経路に適合するように配合されてもよく、それは好ましくは経口投与であってもよい。例えば、本発明の医薬組成物は、エアロゾルまたは乾燥粉末等の吸入によって投与するために；錠剤、カプセル剤、ゲル剤、シロップ剤、懸濁剤、エマルション剤、エリキシル剤、液剤、散剤または顆粒剤のような形態で経口投与用に；坐剤等の直腸または膣内投与用に；または滅菌溶液、懸濁剤またはエマルション剤等の非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内、または注入を含む）用に配合されてもよい。
[0126]本発明の化合物はまた、例えば、コアセルベーション技術によってまたは界面重合によって調製されたマイクロカプセル、例えばそれぞれ、ヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチン－マイクロカプセルおよびポリ（メチルメタクリレート）マイクロカプセル中に、コロイド薬物送達システム（例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフィア、マイクロエマルション、ナノ粒子およびナノカプセル）中に、またはマクロエマルション中に封入されていてもよい。このような技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ第１６版、Ｏｓｏｌ，Ａ．編（１９８０年）で開示される。
[0127]更なる態様において、本発明は、式（Ｉ）の１、４、６－トリ置換－２－アルキル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール誘導体を調製する方法に関する。
[0128]式（Ｉ）によるジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害剤は、容易に入手可能な出発材料から以下の一般的な方法および手順を使用して調製してもよい。典型的なまたは好ましい実験条件（すなわち反応温度、時間、試薬のモル数、溶媒等）が与えられる場合、特に記載がない限り他の実験条件も使用することができることは理解されるであろう。最適な反応条件は、特に使用される反応物または溶媒に伴って変化する場合があるが、そのような条件は、所定の最適化手順を使用して当業者によって判定することができる。更に、詳細に説明される手順を利用することによって、当業者であれば、本明細書において請求される本発明の更なる化合物を調製することができる。全ての温度は、特に記載がない限りセルシウス度（℃）である。
[0129]更なる態様において、本発明の化合物はまた、その化合物を構成する原子のうちの１つまたは複数において、自然界には存在しない比率の原子同位体を含むことができる。例えば、本発明はまた、化合物の１つまたは複数の原子が、その原子に対して自然界で通常認められる主な原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられるという事実を除き、本明細書において列挙されるものと同一である同位体標識された本発明の変形物を包含する。記載される任意の特定の原子または元素の全ての同位体が、本発明の化合物、およびその使用の範囲内で想定される。本発明の化合物に組み込むことができる例示的な同位体としては、２Ｈ（「Ｄ」）、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉおよび１２５Ｉ等の、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素およびヨウ素同位体がある。同位体標識された本発明の化合物は、以下のスキームにおいておよび／または例において開示されるものと類似している以下の手順によって、非同位体標識試薬の代わりに同位体標識試薬で置換することによって大抵の場合は調製することができる。
[0130]本明細書全体において使用される略語は、その特定の意味と共に以下で要約することができる。
[0131]ＡｃＮＨ２（アセトアミド）、ＡｃＯＨ（酢酸）、ＡＴＰ（アデノシン三リン酸）、ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）、Ｂｕ４ＮＯＨ（水酸化テトラブチルアンモニウム）、ＣＤＩ（１，１’－カルボニルジイミダゾール）、ＣＨＣｌ３（クロロホルム）、Ｃｓ２ＣＯ３（炭酸セシウム）、ｃＨｅｘ（シクロヘキサン）、ＣＨ３ＮＯ２（ニトロメタン）、ＤＢＵ（１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＩＰＥＡ（ジ－イソプロピルエチルアミン）、ＤＭＡＰ（４－ジメチルアミノピリジン）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド）、Ｅｔ３Ｎ（トリエチルアミン）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ＦＣ（シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー）、ｇ（グラム）、ＨＣｌ（塩化水素）、ＨＡＴＵ（２－（１Ｈ－７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム）、ｈ（時間）、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、Ｋ２ＣＯ３（炭酸カリウム）、ｍｉｎ（分）、ＭＨｚ（メガヘルツ）、ｍＬ（ミリリットル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｍＭ（ミリモル濃度）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＭｇＳＯ４（硫酸マグネシウム）、ＭＳ（質量分析法）、ＮＨ４Ｃｌ（塩化アンモニウム）、ＮＨ４（ＣＯ３）２（炭酸アンモニウム）、ＮａＩ（ヨードナトリウム）、ＮａＨ（水素化ナトリウム）、ＮａＨＣＯ３（重炭酸ナトリウム）、ＮＭＲ（核磁気共鳴）、ＰｄＣｌ２（二塩化パラジウム）、ＰｅｔＥｔｈｅｒ（石油エーテル）、ＰｔＯ２（酸化白金）、ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）、ＲＴ（室温）、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ｔＢｕＯＫ（ｔｅｒｔ－ブトキシドカリウム）、ＴＢＭＥ（ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル）、ＴＭＳＩ（ヨウ化トリメチルシリル）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）、ＵＶ（紫外線）、Ｚｎ（亜鉛粉末）。
[0132]本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物の作製に有用な方法であって、以下の実施例において示され、かつスキーム１およびＩＩで一般的化された方法を提供する。当業者であればスキーム１およびＩＩは、本発明に従って式（Ｉ）の化合物および式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩を生成するように適用できることを認識するであろう。式中、全ての記号／可変基は、特に記載がない限り上記で定義される通りである。方法は、スキーム１およびＩＩで表される。
Figure 0007146785000020
[0133]ステップａにおいて、調製＃１で記載される手順に従って、市販の５－ブロモ－１Ｈ－インドール－２，３－ジオンを、ニトロ化（ｎｉｔｒａｔｉｎｇ）混合物と反応させ、５－ブロモ－７－ニトロ－１Ｈ－インドール－２，３－ジオンを得る。ステップｂにおいて、調製＃２で記載される手順に従って、５－ブロモ－７－ニトロ－１Ｈ－インドール－２，３－ジオンを、過酸化水素と反応させ、２－アミノ－５－ブロモ－３－ニトロ－安息香酸を得、それを、調製＃３で記載される手順に従って、メタノールおよび濃Ｈ２ＳＯ４と更に反応させ、２－アミノ－５－ブロモ－３－ニトロベンゾエートを得る。ステップｄにおいて、調製＃４で記載される手順に従って、２－アミノ－５－ブロモ－３－ニトロベンゾエートを、亜鉛末／塩化アンモニウムを用いて還元し、メチル２，３－ジアミノ－５－ブロモベンゾエートを得る。ステップｅにおいて、調製＃５で記載される手順に従って、メチル２，３－ジアミノ－５－ブロモベンゾエートを、酢酸を用いて環化し、メチル６－ブロモ－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボキシレートを得る。ステップｆにおいて、６－ブロモ－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボキシレートを、適切なパラジウム触媒を使用し、かつ調製＃６で記載される手順に従って、（４－（ベンジルオキシ）フェニル）ボロン酸とカップリングさせ、メチル６－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボキシレートを得る。ステップｇにおいて、調製＃７で記載される手順に従って、メチル６－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボキシレートを、Ｂｏｃ無水物を用いて保護し、１－ｔｅｒｔ－ブチル４－メチル６－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１，４－ジカルボキシレートを得、更にステップｈにおいて、それを、調製＃８で記載される手順に従って水素化を使用して脱ベンジル化し、１－ｔｅｒｔ－ブチル４－メチル６－（４－ヒドロキシフェニル）－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１，４－ジカルボキシレートを得る。ステップｉにおいて、調製＃９で記載される手順に従って、１－ｔｅｒｔ－ブチル４－メチル６－（４－ヒドロキシフェニル）－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１，４－ジカルボキシレートをトリフルオロメタンスルホン無水物と反応させ、１－ｔｅｒｔ－ブチル４－メチル２－メチル－６－（４－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１，４－ジカルボキシレートを得る。ステップｊにおいて、１－ｔｅｒｔ－ブチル４－メチル２－メチル－６－（４－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１，４－ジカルボキシレートを、好適なフェニルボロン酸と、パラジウム触媒の存在下、一般手順＃Ａを使用してカップリングし、化合物＃１１を得、それに、一般手順＃Ｅで記載される手順に従って塩基加水分解を更に行い、本発明の化合物を得る。
Figure 0007146785000021
[0134]ステップｌにおいて、調製＃１０で記載される手順に従って、メチル６－ブロモ－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボキシレートを、好適なパラジウム触媒の存在下、ビス（ピナコラト）ジボロンで処置し、メチル２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボキシレートを得、それを更に一般手順Ａで記載される手順に従って、好適なパラジウム触媒の存在下、好適なハロビフェニル誘導体で処置し、化合物＃１４を得る。ステップｎにおいて、一般手順＃Ｅで記載される手順に従って、化合物＃１４に塩基加水分解を行い、本発明の化合物を得る。
[0135]上記の一連の一般的な合成方法を適用し、式（Ｉ）による化合物および／または式（Ｉ）の化合物の合成に必要な中間体を得ることができない場合、当業者に既知の好適な調製方法を使用されたい。一般的に、式（Ｉ）の任意の個々の化合物に関する合成経路は、各分子の特定の置換基および必要な中間体の入手しやすさに依存することになり；その場合もやはり、そのような因子は当業者であれば理解している。
[0136]本発明の化合物は、適切な溶媒の蒸発からの結晶化によって、溶媒分子と共に単離することができる。塩基性中心（ｂａｓｉｃ ｃｅｎｔｅｒ）を含む、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される酸付加物塩は、従来の様式で調製されてもよい。例えば、遊離塩基の溶液を、未希釈のまたは好適な溶液中の好適な酸で処置し、得られた塩をろ過によってまたは反応溶媒の真空下での蒸発によって単離してもよい。薬学的に許容される塩基付加塩は、式（Ｉ）の化合物の溶液を好適な塩基で処置することによって、類似の様式で得てもよい。どちらの種類の塩も、イオン交換樹脂技術を使用して形成しても、相互変換してもよい。
本発明は、前術のいくつかの例によって示されているが、これらによって限定されるものとして解釈されるべきではなく；むしろ、本発明は、上記で開示されるような一般的な領域を包含する。様々な修飾および実施形態は、これらの趣旨および範囲から逸脱することなく行うことができる。
概要：
以下に記載される例において提供されるＨＰＬＣデータは、次のようにして得た。
条件Ａ：カラムＷａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ８ ５０ｍｍ×４．６ｍｍ、流量２ｍＬ／分；Ｈ２Ｏ中の０．１％ＴＦＡからＣＨ３ＣＮ中の０．０７％ＴＦＡまで８分の勾配。
条件Ｂ：Ｃ１８ ＢＤＳ（４．６×２５０）ｍｍ、ＳＣ＼２４４、流量０．７ｍＬ／分；Ｈ２Ｏ中の０．１％ＴＦＡからＣＨ３ＣＮまで１０分の勾配。
分取ＨＰＬＣ条件：
カラム：Ｚｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ Ｃ１８ ＰｒｅｐＨＴ（１５０×２１．２ｍｍ、５μ）
移動相：（Ａ）０．０１％ＴＦＡまたは０．１％ＴＦＡ
（Ｂ）ＡＣＮまたはＡＣＮ：ＭｅＯＨ（１：１）
流量：２０ｍｌ／分
[0137]以下に記載される例において提供されるＭＳデータは、以下のようにして得た：質量スペクトル：ＬＣ／ＭＳ Ｗａｔｅｒｓ ＺＭＤ（ＥＳＩ）またはＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＳＱＤ（ＥＳＩ）。
[0138]以下に記載される例において提供されるＮＭＲデータは、以下のようにして得た：１Ｈ－ＮＭＲ：Ｂｒｕｋｅｒ ＤＰＸ－３００ＭＨｚまたはＢｒｕｋｅｒ ＤＰＸ ４００ＭＨｚ。
[0139]マイクロ波化学作用（ｍｉｃｒｏｗａｖｅ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）は、Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ製のシングルモードマイクロ波反応器Ｅｍｒｙｓ（商標）Ｏｐｔｉｍｉｓｅｒで行った。
[0140]分取ＨＰＬＣ精製は、特に報告がない限り、Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ１９カラム×１００ｍｍ ５μｍを備えたＷａｔｅｒｓ製の質量分析器直通（ｍａｓｓ ｄｉｒｅｃｔｅｄ）自動精製Ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘを用いて行った。全てのＨＰＬＣ精製は、ＡＣＮ／Ｈ２ＯまたはＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＨＣＯＯＨ（０．１％）勾配を用いて行った。
[0141]本発明の化合物は、「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｉｎｃ．、ＡＣＤ／Ｌａｂｓ（７．００リリース）」、製品バージョン：７．１０、ビルド：２００３年９月１５日からのプログラムＡＣＤ／Ｎａｍｅ Ｂａｔｃｈにおいて使用される基準に従って命名されている。
[0142]本発明による化合物の製造方法に関与するさまざまな中間体の一般的な合成を含む式（Ｉ）の化合物のための手順は、以下の一般手順のリストで詳述する。
一般手順のリスト
一般手順Ａ：Ｓｕｚｕｋｉ反応
一般手順Ｂ：還元的アミノ化
一般手順Ｃ：スルフィド基の酸化
一般手順Ｄ：Ｏ－アルキル化
一般手順Ｅ：メチルエステルからの酸の形成
一般手順Ｆ：アミド形成
一般手順Ｇ：２，２，２－トリフルオロ酢酸塩の調製
調製＃１：５－ブロモ－７－ニトロ－１Ｈ－インドール－２，３－ジオン
Figure 0007146785000022
[0143]濃Ｈ２ＳＯ４（２２．５ｍＬ）中の５－ブロモ－１Ｈ－インドール－２、３－ジオン（５ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を－５℃まで冷却し、濃硝酸（１．４５ｍＬ）を３０分にわたって滴加し、撹拌を同じ温度で３０分間継続した。反応の進行を、ＴＬＣでモニタリングした。反応混合物を、粉砕氷へ徐々に注ぎ入れた。形成された黄色固形物をろ過し、真空下で乾燥し、表題化合物を黄色固形物として得た（５．５ｇ、９１．８％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.8 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 8.1 (s, 1H).
調製＃２：２－アミノ－５－ブロモ－３－ニトロ－安息香酸
Figure 0007146785000023
[0144]２Ｎ ＮａＯＨ水溶液（２３．２ｍＬ）中の５－ブロモ－７－ニトロ－１Ｈ－インドール－２，３－ジオン（５．５ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、５０％Ｈ２Ｏ２水溶液（４．９６ｍＬ）を０℃で徐々に添加した。次いで、室温まで加温し、４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣでモニタリングし、反応混合物を水で希釈し、クエン酸を用いてｐＨ約４へ酸性化した。形成された黄色固形物をろ過し、真空下で乾燥し、表題化合物を得た（５．０ｇ、９６．０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.84 (bs, 2H), 8.59 (s, 1H), 8.37 (s, 1H).
調製＃３：２－アミノ－５－ブロモ－３－ニトロ－安息香酸メチルエステル
Figure 0007146785000024
[0145]メタノール（２５０ｍＬ）中の２－アミノ－５－ブロモ－３－ニトロ－安息香酸（５．０ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、０℃で、濃Ｈ２ＳＯ４（５０ｍＬ）を４５分にわたって添加した。反応混合物を９０℃で８時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣでモニタリングした。メタノールを真空下で蒸留し、得られた生成物をろ過し、真空下で乾燥した。表題化合物を黄色固形物として得た（５．０ｇ、９６．１％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.43 (s, 1H), 8.35 (bs, 2H), 8.25 (s, 1H), 3.9 (s, 3H).
調製＃４：２、３－ジアミノ－５－ブロモ安息香酸メチルエステル
Figure 0007146785000025
[0146]ＴＨＦ／水（３００／１００ｍＬ）中の２－アミノ－５－ブロモ－３－ニトロ－安息香酸メチルエステル（５．０ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、亜鉛末（８．１２ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、続いて塩化アンモニウム（１３．２５ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、反応混合物を、室温で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣでモニタリングした。反応混合物を、セライトろ過し、両層を分離した。水性層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、表題化合物を灰色固形物として得た（３．８ｇ、８５．４％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.2 (s, 1H), 6.9 (s, 1H), 6.4 (bs, 2H), 5.2 (bs, 2H), 3.9 (s, 3H).
調製＃５：６－ブロモ－２－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－４－カルボン酸メチルエステル
Figure 0007146785000026
[0147]酢酸（２０ｍＬ）中の２，３－ジアミノ－５－ブロモ－安息香酸メチルエステル（３．８ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、トリエチルアミン（１ｍＬ）を添加し、反応混合物を１１０℃で８時間撹拌した。反応の終了をＴＬＣでモニタリングした。酢酸を減圧下で完全に蒸留した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、表題化合物を白色固形物として得た（３．２５ｇ、７９．２％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.4 (bs, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 4.0 (s, 3H), 2.6 (s, 3H).
調製＃６：６－（４－ベンジルオキシ－フェニル）－２－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－４－カルボン酸メチルエステル
Figure 0007146785000027
[0148]トルエン（１２０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）の混合物を、窒素を用いて１０分間脱気した。炭酸ナトリウム（５．９ｇ、５５．７６ｍｍｏｌ）、続いて６－ブロモ－２－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－４－カルボン酸メチルエステル（５．０ｇ、１８．５８ｍｍｏｌ）および４－ベンジルオキシフェニルボロン酸（４．２３ｇ、１８．５８ｍｍｏｌ）を添加し、１５分間再び脱気した。最後に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．１５ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、還流温度で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣでモニタリングした。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗製化合物を得た。粗製化合物を、カラムクロマトグラフィーで、酢酸エチルを使用して精製し、所望の化合物をオフホワイト色固形物として得た（３．６ｇ、５２％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.2 (bs, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.64-7.62 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.60-7.68 (m, 2H), 7.30-7.44 (m, 3H), 7.12-7.10 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.2 (s, 2H), 4.0 (s, 3H), 2.6 (s, 3H).
調製＃７：６－（４－ベンジルオキシ－フェニル）－２－メチル－ベンゾイミダゾール－１、４－ジカルボン酸１－ｔｅｒｔ－ブチルエステル４－メチルエステル
Figure 0007146785000028
[0149]ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の６－（４－ベンジルオキシ－フェニル）－２－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－４－カルボン酸メチルエステル（１７．０ｇ、４５．６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、トリエチルアミン（１３．９ｇ、１３６．９４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（６．１６ｇ、４５．６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃まで冷却し、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボネート（１９．９ｇ、９１．２９ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。濃縮乾固した後、得られた残渣を、カラムクロマトグラフィーで、ヘキサン中の５０％酢酸エチルを使用して精製し、表題化合物をオフホワイト色固形物として得た（２０．０ｇ、９３％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.33-8.32 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.01-8.00 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.52-7.62 (m, 4H), 7.35-7.42 (m, 3H), 7.16-7.14 (d, J=8.8 Hz, 2H), ), 5.2 (s, 2H), 4.0 (s, 3H) 2.8 (s, 3H), 1.7 (s, 9H).
調製＃８：６－（４－ヒドロキシ－フェニル）－２－メチル－ベンゾイミダゾール－１、４－ジカルボン酸１－ｔｅｒｔ－ブチルエステル４－メチルエステル
Figure 0007146785000029
[0150]メタノール（８０ｍＬ）中の６－（４－ベンジルオキシ－フェニル）－２－メチル－ベンゾイミダゾール－１，４－ジカルボン酸１－ｔｅｒｔ－ブチルエステル４－メチルエステル（９．０ｇ、１９．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、メタノール（１０ｍＬ）中のＰｄ／Ｃ（０．９ｇ、１０％）スラリーを添加した。反応混合物を、水素バルーンを用いて１２時間水素化した。次いで、反応終了後、反応混合物をセライトろ過し、ろ塊をメタノール（５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を濃縮乾固し、表題化合物をオフホワイト色固形物として得た（６．５ｇ、８９％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.7 (bs, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.5 (m, 2H), 6.9 (d, 2H), 4.0 (s, 3H), 2.8 (s, 3H), 1.8 (s, 9H).
調製＃９：２－メチル－６－（４－トリフルオロメタンスルホニルオキシ－フェニル）－ベンゾイミダゾール－１，４－ジカルボン酸１－ｔｅｒｔ－ブチルエステル４－メチルエステル
Figure 0007146785000030
[0151]ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の６－（４－ヒドロキシ－フェニル）－２－メチル－ベンゾイミダゾール－１、４－ジカルボン酸１－ｔｅｒｔ－ブチルエステル４－メチルエステル（１３．０ｇ、３３．８１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、ＤＩＰＥＡ（２１．８ｇ、１６９．０５ｍｍｏｌ）を添加し、－７０℃まで冷却した。トリフルオロ酢酸無水物（１０．４９ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）を１０分にわたって滴加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応の終了をＴＬＣでモニタリングした。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、表題化合物をオフホワイト色固形物として得た（１６．０ｇ、９２％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.42 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.19-8.18 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.74-7.73 (d, J=2.0 Hz, 2H), 7.39-7.37 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.0 (s, 3H), 2.9 (s, 3H), 1.8 (s, 9H).
調製＃１０：２－メチル－６－（４、４、５、５－テトラメチル－［１、３、２］ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－４－カルボン酸メチルエステル
Figure 0007146785000031
[0152]１、４－ジオキサン中の酢酸カリウム（３．２６ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）スラリーを、窒素を用いて１５分間脱気した。６－ブロモ－２－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－４－カルボン酸メチルエステル（３ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）、続いてビス（ピナコラト）ジボロン（３．１２ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を添加し、再び１５分間脱気した。最後に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）二塩化物（０．４５２ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、８０℃で８時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣでモニタリングした。１，４－ジオキサンを真空下で除去し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、表題化合物を黒色油性液状物として得た（粗製物３ｇ）。粗製化合物を全く精製せずに、次のステップで直接使用した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.1 (bs, 1H), 8.4 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 4.0 (s, 3H), 2.6 (s, 3H), 1.4 (s, 12H).
調製＃１１：（４’－ブロモ－２’，３’，５’，６’－テトラフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）（メチル）スルファン
Figure 0007146785000032
[0153]トルエン（１５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）の混合物を、窒素を用いて１５分間脱気した。炭酸セシウム（４．２３ｇ、１２．９８ｍｍｏｌ）、続いて１，４－ジブロモ－２，３，５，６－テトラフルオロベンゼン（２．０ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）および（４－（メチルチオ）フェニル）ボロン酸（０．５４５ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を添加し、再び１５分間脱気した。［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）二塩化物（０．５２９ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、還流温度で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣでモニタリングした。反応終了後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製化合物を得た。粗製化合物を、カラムクロマトグラフィーで、ヘキサン中の１０％酢酸エチルを使用して精製し、表題化合物を白色固形物として得た（０．４ｇ、１７％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.22-7.40 (m, 4H), 2.6 (s, 3H).
一般手順Ａ：Ｓｕｚｕｋｉ反応
方法１：
[0154]トルエンおよび水（８：２混合物）の混合物を、窒素を用いて約１０から１５分間脱気し、次いで好適な塩基（Ｎａ２ＣＯ３またはＫ２ＣＯ３またはＣｓ２ＣＯ３、好ましくはＮａ２ＣＯ３等）、続いて２－メチル－６－（４－トリフルオロメタンスルホニルオキシ－フェニル）－ベンゾイミダゾール－１，４－ジカルボン酸１－ｔｅｒｔブチルエステル４－メチルエステル（１．０から３．０当量、好ましくは１．０当量）および適切なボロン酸（１．０から３．０当量、好ましくは１．５当量）を添加する。反応混合物を再び１５分間脱気し、最後に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）二塩化物（０．００１から０．０１０当量、好ましくは０．０５当量）を添加する。反応混合物を、窒素下、還流温度で約３時間から１２時間（好ましくは約４時間）撹拌する。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で蒸発乾固する。得られた残基を、ＥｔＯＡｃ中に再溶解し、水およびブライン溶液で連続的に洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。生成物を、適切な溶媒からの結晶化もしくは摩砕によって、または分取ＨＰＬＣもしくはフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
方法２：
[0155]トルエンおよび水（８：２混合物）の混合物を、窒素を用いて約１０から１５分間脱気し、次いで好適な塩基（Ｎａ２ＣＯ３またはＫ２ＣＯ３またはＣｓ２ＣＯ３、好ましくはＣｓ２ＣＯ３等）、続いて適切なアリールハロ化合物（１．０から３．０当量、好ましくは１．０当量）および２－メチル－６－（４－トリフルオロメタンスルホニルオキシ－フェニル）－ベンゾイミダゾール－１、４－ジカルボン酸１－ｔｅｒｔ－ブチルエステル４－メチルエステル（１．０から３．０当量、好ましくは１．５当量）を添加する。反応混合物を再び１５分間脱気し、最後に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）二塩化物（０．００１から０．０１０当量、好ましくは０．０５当量）を添加する。反応混合物を、窒素下還流温度で約３時間から１２時間（好ましくは約４時間）撹拌する。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で蒸発乾固する。得られた残渣をＥｔＯＡｃ中に再溶解し、水およびブライン溶液で連続的に洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。生成物を、適切な溶媒からの結晶化もしくは摩砕によって、または分取ＨＰＬＣもしくはフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
一般手順＃Ａの例示
調製＃１２：方法１：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－メチル６－（３’－ホルミル－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１，４－ジカルボキシレート
Figure 0007146785000033
[0156]トルエン（８０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の混合物を、窒素を用いて１０分間脱気した。炭酸ナトリウム（０．９２７ｇ、８．７４８ｍｍｏｌ）、続いて２－メチル－６－（４－トリフルオロメタンスルホニルオキシ－フェニル）ベンゾイミダゾール－１，４－ジカルボン酸１－ｔｅｒｔ－ブチルエステル４－メチルエステル（１．５ｇ、２．９１６ｍｍｏｌ）および（３－ホルミルフェニル）ボロン酸（０．６５６ｇ、４．３７４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応混合物を、再び１５分間脱気した。最後に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）二塩化物（０．１１９ｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、窒素下、還流温度で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣでモニタリングした。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で蒸発乾固した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ中に再溶解し、水およびブライン溶液で連続的に洗浄する。酢酸エチル層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗製化合物を、カラムクロマトグラフィーで、ヘキサン中の５０％酢酸エチルを使用して精製し、所望の化合物を得た（０．８ｇ、６１．０％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.10 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.0 (m, 2H), 7.76-7.88 (m, 6H), 4.0 (s, 3H), 3.0 (s, 3H), 1.8 (s, 9H),
一般手順＃Ａの例示：方法－２：
調製＃１３：メチル２－メチル－６－（２、３、５、６－テトラフルオロ－４’－（メチルチオ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボキシレート
Figure 0007146785000034
[0157]トルエン（１５０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）の混合物を、窒素を用いて１５分間脱気した。炭酸セシウム（０．７３６ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、続いて（４’－ブロモ－２’，３’，５’，６’－テトラフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）（メチル）スルファン（０．４ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）および２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－［１，３，２］ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－４－カルボン酸メチルエステル（０．３５７ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、再び１５分間脱気した。最後に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物（０．９３ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、９０℃で８時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣでモニタリングした。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で蒸発乾固する。得られた残渣をＥｔＯＡｃに再溶解し、水およびブライン溶液で連続的に洗浄した。酢酸エチル層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗製化合物を、カラムクロマトグラフィーで、ヘキサン中の８０％酢酸エチルを使用して精製し、所望の化合物をオフホワイト色固形物として得た（０．３ｇ、５７％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.6 (bs, 1H), 7.99-8.01 (m, 2H), 6.77-7.52 (m, 4H), 4.01 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.62 (s, 3H).
一般手順Ｂ：還元的アミノ化
[0158]有機溶媒（ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＡＣＮ、ＤＭＦ、またはジオキサン等）中の適切なアルデヒドおよびアミンの混合物を、室温で２から４時間撹拌した。得られた反応混合物を０℃まで冷却し、還元剤トリアセトキシボロヒドリドナトリウムを少量ずつ添加した。得られた反応混合物を、室温で２～４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣでモニタリングし、反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。更にそれを酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣を全く精製せずに、次のステップで用いた。
一般手順＃Ｂの例示
調製＃１４ ２－メチル－６－（３’－ピペリジン－１－イルメチル－ビフェニル－４－イル）－ベンゾイミダゾール－１、４－ジカルボン酸１－ｔｅｒｔ－ブチルエステル４－メチルエステル＆１－ｔｅｒｔ－ブチル４－メチル６－（３’－（ヒドロキシメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１，４－ジカルボキシレート
Figure 0007146785000035
[0159]ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の、６－（３’－ホルミル－ビフェニル－４－イル）－２－メチル－ベンゾイミダゾール－１，４－ジカルボン酸１－ｔｅｒｔ－ブチルエステル４－メチルエステル（０．３５ｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．０６３ｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（０．９４６ｇ、４．４６４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣでモニタリングし、反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。それを酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣（０．１５ｇ、３７．４％）を全く精製せずに、次のステップで用いた。
一般手順Ｃ：スルフィド基の酸化
[0160]酢酸中のメチルチオ化合物を含むフラスコへ、タングステン酸ナトリウム（０．１～０．０５当量、好ましくは０．０５当量）、続いて過酸化物（過酸化水素、メタ－クロロペルオキシ安息香酸、好ましくは過酸化水素等）を添加する。得られた反応混合物を室温で２～４時間撹拌する。反応混合物を亜硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、３０分間撹拌した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を全く精製せずに、次のステップで用いた。
一般手順＃Ｃの例示
調製＃１５：メチル２－メチル－６－（２，３，５，６－テトラフルオロ－４’－（メチルスルホニル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボキシレート
Figure 0007146785000036
[0161]酢酸（１０ｍＬ）中のメチル２－メチル－６－（２，３，５，６－テトラフルオロ－４’－（メチルチオ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボキシレート（０．１５０ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、タングステン酸ナトリウム（０．０２１ｇ ０．０６５ｍｍｏｌ）、および５０％Ｈ２Ｏ２水溶液（０．２ｍＬ）を室温で徐々に添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣでモニタリングした。反応混合物を亜硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、３０分間撹拌した。水性層をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣（０．１８０ｇ）を全く精製せずに、次のステップで用いた。
一般手順Ｄ：Ｏ－アルキル化
[0162]有機溶媒（ＤＭＦ、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＣＨＣｌ３、好ましくはＤＭＦ等）中のフェノール誘導体を含むフラスコへ、無機塩基（炭酸カリウム、ナトリウム炭酸塩、炭酸セシウム、好ましくは炭酸カリウム、１～３当量等）を添加した。室温で１０分間撹拌した後、適切なメシル誘導体（１．２当量）を添加し、反応物を１１０℃で８～１２時間、好ましくは１２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、氷冷水へ注ぎ入れ、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を全く精製せずに、次のステップで用いた。
一般手順＃Ｄの例示
調製＃１６：２－メチル－６－（３’－（２－モルホリノエトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボン酸。
Figure 0007146785000037
[0163]ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のメチル６－（３’－ヒドロキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボキシレート（０．５ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の溶液へ、炭酸カリウム（０．４５ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）、続いて２－モルホリノエチルメタンスルホネート（０．２７４ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で約１２時間撹拌し、氷冷水（３０ｍＬ）へ注ぎ入れた。生成物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣（０．４ｇ）を全く精製せずに、次のステップで用いた。
一般手順Ｅ：メチルエステルからの酸の形成
[0164]水性有機溶媒（ＴＨＦまたはメタノール等）中の適切なアルキルエステルを含むフラスコへ、水酸化ナトリウム水溶液１．５当量を添加し、反応混合物を８時間還流した。反応をＴＬＣでモニタリングした。過剰な溶媒を真空下で除去し、溶液を、１０％ＨＣｌ溶液を用いて酸性化する。沈殿した固形物をろ過収集し、真空下で乾燥し、目的のカルボン酸誘導体を得た。粗製材料を、適切な溶媒からの沈殿、結晶化もしくは摩砕、またはカラムクロマトグラフィーによって、または分取ＨＰＬＣによって任意選択で精製し、目的の化合物を得る。
一般手順＃Ｅの例示：６－ビフェニル－４－イル－２－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－４－カルボン酸
Figure 0007146785000038
[0165]ＴＨＦ／水（２４／８ｍＬ）混合物中の６－ビフェニル－４－イル－２－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－４－カルボン酸メチルエステル（０．６５０ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の溶液へ、５Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を８時間還流した。反応の終了をＴＬＣでモニタリングした。反応混合物を濃縮し、水性層を冷却し、２Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ約２へ酸性化した。沈殿した固形物をろ過し、真空下で乾燥し、表題化合物を赤レンガ色固形物として得た（０．５５０ｇ、８８．７％）。ＨＰＬＣ純度：９５．８０％、ＬＣＭＳ ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：９９．７８％。
一般手順Ｆ：アミドの形成
[0166]有機溶媒（ＤＭＦ、ＤＭＡまたはＣＨ２Ｃｌ２等）中の適切なカルボン酸誘導体（１．０当量）を含むフラスコへ、ＨＡＴＵ（１．２当量）およびＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（１．２当量）を添加する。およそ２５℃で約１０分間撹拌した後、適切なアミン（１．２当量）を添加し、反応物を更に８～１２時間、好ましくは１２時間撹拌した。水を反応混合物へ添加し、沈殿した固形物をろ過収集し、真空下で乾燥し、アミド誘導体を得た。
一般手順Ｆの例示：
調製＃１７：１－ｔｅｒｔ－ブチル４－メチル６－（３’－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－カルボキサミド）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１，４－ジカルボキシレート
Figure 0007146785000039
[0167]ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－カルボン酸（０．１１７ｇ，５．４ｍｍｏｌ）を含むフラスコへ、ＨＡＴＵ（０．３１１ｇ，８．１ｍｍｏｌ）およびＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（１．０ｍＬ）を添加した。混合物を約２５℃で１０分間撹拌し、１－ｔｅｒｔ－ブチル４－メチル６－（３’－アミノ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１，４－ジカルボキシレート（０．２５０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を約２５℃で１２時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を反応混合物へ添加した。沈殿した生成物をろ過収集し、真空下で乾燥し、所望の化合物をオフホワイト色固形物として得た（０．２３０ｇ、６４％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.81 (bs, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.37(s, 1H), 7.75-7.67 (m, 4H), 7.49-7.37 (m, 3H), 4.51-4.49 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.49-3.41 (m, 3H), 2.82 (s, 3H), 1.95 (m, 3H), 1.75 (s, 9H), 1.51 (s, 9H).
一般手順Ｇ：ベンゾイミダゾール石炭酸２，２，２－トリフルオロ酢酸塩
[0168]（一般手順Ｅから得られた）粗製化合物は、以下の条件を使用して、分取ＨＰＬＣで精製することができる。
カラム：Ｚｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ Ｃ１８ ＰｒｅｐＨＴ（１５０×２１．２ｍｍ、５μ）。
移動相：（Ａ）０．１％ＴＦＡ、（Ｂ）ＡＣＮ：ＭｅＯＨ（１：１）。
流量：２０ｍｌ／分。
化合物のフラクションを濃縮し、所望のベンゾイミダゾール石炭酸２，２，２－トリフルオロ酢酸塩化合物を得る。
表ＩＩ
[0169]以下の例は、一般手順ＡからＧ、Ａ－１（方法－１）およびＡ－２（方法－２）を使用して調製され、適切なボロン酸／ボロン酸エステルは、Ｓｕｚｕｋｉ反応で使用され、適切な塩基性アミンは、還元的アミノ化で使用された。
Figure 0007146785000040
Figure 0007146785000041
Figure 0007146785000042
Figure 0007146785000043
Figure 0007146785000044
Figure 0007146785000045
Figure 0007146785000046
Figure 0007146785000047
Figure 0007146785000048
Figure 0007146785000049
Figure 0007146785000050
Figure 0007146785000051
Figure 0007146785000052
Figure 0007146785000053
Figure 0007146785000054
Figure 0007146785000055
Figure 0007146785000056
Figure 0007146785000057
Figure 0007146785000058
Figure 0007146785000059
Figure 0007146785000060
Figure 0007146785000061
Figure 0007146785000062
Figure 0007146785000063
Figure 0007146785000064
Figure 0007146785000065
Figure 0007146785000066
Figure 0007146785000067
Figure 0007146785000068
Figure 0007146785000069
ＤＨＯＤＨ阻害酵素活性の測定（ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ）
[0170]ＤＨＯＤＨ活性アッセイは結合酵素アッセイであり、ＤＨＯの酸化およびその後のユビキノンの還元は、ＤＣＩＰ（２，６－ジクロロフェノール）の還元と化学量論的に同等である。ＤＣＩＰを還元すると、６１０ｎｍにおける吸光度の損失が同時に生じる。
[0171]使用される試薬：Ｌ－ジヒドロオロチン酸、Ｓｉｇｍａ、Ｄ７１２８、２，６－ジクロロインドフェノールナトリウム塩水和物、ｓｉｇｍａ、Ｄ１８７８、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、分光グレード、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍから購入、カタログ番号０７０４２０９、Ｂ．ｎｏ．－３１８３６５０、デシルユビキノン、Ｓｉｇｍａ、Ｄ７９１１。
溶液／試薬の調製：
緩衝液の調製：５０ｍＭトリスＨＣｌ、１５０ｍＭ ＫＣｌ、およびｐＨ８．０、０．８％トリトン。
緩衝液中の２０ｍＭ Ｌ－ジヒドロオロチン酸原液。
緩衝液中の２０ｍＭ ２、６－ジクロロインドフェノールナトリウム塩水和物原液。
緩衝液中の２０ｍＭのデシルユビキノン原液。
ビヒクルとして使用されるＤＭＳＯ。
手順：
[0172]ジメチルスルホキシドまたはＤＭＳＯ中の式（Ｉ）の化合物の溶液５μＬを、９６ウェルプレートのウェルへ添加した。式（Ｉ）の化合物は１０μＭで測定した。
[0173]タンパク質および緩衝液を添加し、ＤＭＳＯを含む総体積が８７μＬとなるようにした。混合した後、化合物およびタンパク質を、室温で３０分間インキュベートした。２０ｍＭ Ｌ－ジヒドロオロチン酸溶液５μＬ、２ｍＭデシルユビキノン溶液５μＬ、および２ｍＭ ２、６－ジクロロインドフェノールナトリウム塩水和物溶液３μＬを上記溶液へ添加した（合計アッセイ体積１００μＬ）。混合物を２分間撹拌し、吸光度を６１０ナノメートルにおいて１０分毎に記録した。
阻害パーセントは以下のように計算する
１００＊｛（化合物を含む反応に関するＡｂｓ６１０）－（陽性対照に関するＡｂｓ６１０）
（酵素不含反応物に関するＡｂｓ６１０）－（陽性対照に関するＡｂｓ６１０）
化合物を含む反応は、化合物、緩衝液、酵素および基質を有する
陽性対照は、ＤＭＳＯ、緩衝液、酵素および基質を含む
酵素不含反応物は、ＤＭＳＯ、緩衝液および基質を含む
ＩＣ５０の判定：本発明の式（Ｉ）の選択された被検１、４、６－トリ置換－２－アルキル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール誘導体の２ｍＭ ＤＭＳＯ原液を調製した。続いて１／３希釈物を以下のように作製した：
Figure 0007146785000070
[0174]式（Ｉ）の化合物の各原液５μＬ（表の４列目に示される溶液）を、１００μＬのアッセイにそれぞれ使用した。その結果、緩衝液、タンパク質および基質を用いて作製する場合、２ｍＭ原液５μＬから、式（Ｉ）の化合物の１００μＭ溶液１００μＬが得られた。Ｕｌｒｉｃｈら（２００１年）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２６８、１８６１～１８６８頁も参照されたい。
細胞増殖活性の測定（ジャーカット細胞）
[0175]ジャーカット細胞は、Ｔリンパ球細胞の不死化細胞株であり、急性Ｔ細胞白血病、Ｔ細胞シグナル伝達、およびウイルス、特にＨＩＶの侵入に対して感受性が高いさまざまなケモカイン受容体の発現の研究に使用される。ジャーカット細胞はまた、インターロイキン２を産生するその能力のため、科学研究において有用である。しかし、その主な用途は、薬物および放射線に対する癌の様々な感受性の機序を判定するためのものである。
プロトコール
[0176]ジャーカット細胞を、１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ培地で培養し、１ウェル当たり１００，０００細胞の密度で９６ウェルプレート中に播種する。化合物を様々な濃度で添加する（典型的には、１０μＭで開始し、続いて半対数希釈して、合計８～１０種類の濃度とする）。各濃度は、３回繰り返して試験を行い、ＤＭＳＯ濃度を０．２５～０．５％で一定に維持する。次いで細胞を、ＣＯ２インキュベーター中、３７℃で７２時間インキュベートしてから、ＸＴＴアッセイを使用して細胞生存率を判定する。細胞生存率を、濃度の関数としてプロットし、ＥＣ５０を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して判定する。
引用文献
[0177]Roehm, N et al [1991] An improved colorimetric assay for cell proliferation and viability utilizing the tetrazolium salt XTT. J. Immunol.Methods142:257-265.
試薬：ロズウェルパーク記念研究所培地（ＲＰＭＩ－１６４０完全培地）、ｐＨ－７．４±０．２（Ｓｉｇｍａ Ｒ６５０４）。
[0178]ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、分光グレード、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍから購入、（カタログ番号０７０４２０９、Ｂ．ｎｏ．－３１８３６５０ ＭＥＭカタログ番号Ｍ０２６８、Ｓｉｇｍａ）。
ウシ胎仔血清（カタログ番号Ｆ９６６５、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）。ＸＴＴナトリウム塩（Ｓｉｇｍａカタログ番号Ｘ４２５１）。ＰＭＳ（Ｓｉｇｍａカタログ番号６８６００）。
溶液／試薬の調製
[0179]抗生物質、１０％ＦＢＳ、ピルビン酸ナトリウムおよびＮＥＡ（非必須アミノ酸）が添加されたＲＰＭＩ培地。
[0180]ＸＴＴ－ＸＴＴの新たに調製された溶液は、成長培地で、１ｍｇ／ｍｌの最終濃度で作製する。
[0181]ＰＭＳ原液は、１×ＰＢＳを用いて０．３８３ｍｇ／ｍｌに調製し、分割して－２０℃で保管する。２０μｌ／ｍｌのＸＴＴ溶液を使用直前に添加した。
[0182]被検液－連続希釈されたＤＭＳＯ溶液は、ウェル中で、２×必要とされる濃度へ培地を用いて更に希釈する。
手順：
[0183]ジャーカット細胞を、実験開始日の２～３日前にＴ－２５フラスコ中、０．２×１０６／ｍｌの密度で培養する。
[0184]ジャーカットＴ細胞懸濁液を１２００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、再び細胞を、１０％ＦＢＳを含む新しいＲＰＭＩ培地中に再懸濁する。細胞を計数し、懸濁液を２×１０６細胞／ｍｌの密度に希釈する。この懸濁液５０μＬを、９６ウェルプレートの各ウェルへ播種する（１ウェル当たり１００，０００細胞）。プレートの端部を空のままにし、蒸発を回避する。
[0185]化合物のＤＭＳＯ原液を連続希釈し、ＥＣ５０曲線用の様々な濃度を得る。培地中で希釈した化合物（２×ウェル中で必要とされる濃度）５０μＬを、各ウェルに添加する。ＤＭＳＯ濃度は、全てのウェルに関して０．２５～０．５％で一定に維持されなくてはならない。
[0186]典型的には、ＩＣ５０＜１μＭを有する全ての化合物に関しては、化合物濃度を１０μＭで開始し、続いて半対数希釈して、合計８～１０種類の濃度とすることができる。各濃度は３回繰り返して試験を行わなくてはならない。
[0187]化合物を含まない細胞等の対照（化合物ウェルと同じＤＭＳＯ濃度を含む）、および培地対照を含める。９６ウェルプレートを、ＣＯ２インキュベーター中、３７℃で７２時間インキュベートしてから、ＸＴＴアッセイを使用して細胞生存率を判定する。
[0188]ＸＴＴアッセイ：各ウェルへ、１ｍｇ／ｍｌ ＸＴＴ溶液５０μＬをＰＭＳ／ｍＬ ２０μｌと共に添加する。２時間後、プレートを、分光光度計を用いて４６５ｎｍで読み取る。細胞を含まない培地に関するＸＴＴの読取り値を、バックグラウンド読取り値として使用する。
[0189]化合物を含まない細胞を１００％生存可能であると仮定し、％細胞生存率を算出する。
[0190]％細胞生存率を濃度の関数としてプロットし、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ等のソフトウェアを使用することによってＥＣ５０を判定し、曲線フィッティングを行う。
[0191]化合物を、１μＭ／１０μＭの濃度でスクリーニングし、結果を、選択された例に関するＩＣ５０（μＭ）およびＥＣ５０（μＭ）と共に以下の表に要約する。化合物のＩＣ５０（μＭ）およびＥＣ５０（μＭ）値を以下の表に示し、表中、「Ａ」は０．００１から０．００９９μＭの範囲のＩＣ５０（μＭ）値を指し、「Ｂ」は０．０１から０．０９９μＭの範囲のＩＣ５０（μＭ）値を指し、「Ｃ」は０．１μＭ超のＩＣ５０（μＭ）値を指す。
Figure 0007146785000071

Claims (17)

  1. 式（Ｉ）の化合物：
    Figure 0007146785000072
     またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、水和物、立体異性体および異性体混合物、もしくはＮ－酸化物
    （式中；
    Ｒ１は、水素または直鎖状もしくは分岐状Ｃ１～Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ２は、任意選択で置換された３から１４個の炭素原子を有する単環式芳香族炭素環系、または、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＮＨ、ＳＯおよびＳＯ ２ からなる群から選択される少なくとも１から４個のヘテロ原子もしくはヘテロ基を有する任意選択で置換された３から１４員の単環式芳香族複素環系であり；ここで任意選択の置換基は、各存在において、１つまたは複数のＲ４の存在から独立して選択され；
    Ｒ３は、水素、ハロゲン、直鎖状もしくは分岐状Ｃ１～Ｃ６アルキルまたは－ＯＲ５であり；
    Ｒ４は、水素、ハロゲン、直鎖状または分岐状Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（ＣＨ２）ｐＯ（ＣＨ２）ｑＲ７、－（ＣＨ２）ｐＳ（＝Ｏ）ｘＲ５、－Ｃ（Ｒ５）＝ＮＯＲ５、－（ＣＨ２）ｐＨｅｔ’および－（ＣＨ２）ｐＮＲ５（ＣＨ２）ｑＲ６から独立して選択され；
    Ｒ５は、水素および直鎖状または分岐状Ｃ１～Ｃ６アルキルから独立して選択され；
    Ｒ６は、水素、直鎖状または分岐状Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（ＣＯ）Ｈｅｔ、Ｃｂ’、Ｈｅｔ’、－ＣＦ３、－Ｃ≡ＣＲ５、－Ｎ（Ｒ５）２、－Ｓ（＝Ｏ）ｘＲ５および－ＯＲ５から独立して選択され；
    Ｒ７は、水素、直鎖状もしくは分岐状Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃｂ’、Ｈｅｔ’、－ＣＦ３、－Ｃ≡ＣＲ５、－Ｎ（Ｒ５）２または－Ｓ（＝Ｏ）ｘＲ５から独立して選択され；
    ここで、Ｃｂ’は、３から１４個の炭素原子を有する単環式、縮合または非縮合二環式、飽和、不飽和または芳香族炭素環系を表し、水素、直鎖状もしくは分岐状Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、－ＣＦ ３ 、－Ｃ≡ＣＲ ５ 、－Ｎ（Ｒ ５ ） ２ または－Ｓ（＝Ｏ） ｘ Ｒ ５ から任意に選択される「ｎ」個で置換されたものである；
    ＨｅｔおよびＨｅｔ’は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＮＨ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される少なくとも１から４個のヘテロ原子またはヘテロ基を有する３から１４員の単環式、縮合または非縮合二環式、飽和、不飽和または芳香族複素環系を独立して表し；ここでＨｅｔおよびＨｅｔ’は、「ｎ」個のＲ８の存在で任意選択で置換され；
    Ｒ８は、各存在において、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソおよび直鎖状または分岐状Ｃ１～Ｃ６アルキルから独立して選択され；
    「ｍ」は、０から４であり；「ｎ」、「ｐ」および「ｑ」は、０から３を独立して表し；かつ「ｘ」は０から２である）。
  2. 化合物が式（ＩＡ）によって表される請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体：
    Figure 0007146785000073
     。
  3. 化合物が式（ＩＢ）によって表される請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体：
    Figure 0007146785000074
     。
  4. Ｒ１が水素である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｒ１が水素であるときに、式（Ｉａ）および（Ｉａ’）の全ての互変異性形態を含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体：
    Figure 0007146785000075
     。
  6. Ｒ２が、ピロール、ピラゾール、ピリジル、およびイソキサゾールから選択される任意選択で置換されたＨｅｔであり；ここで任意選択の置換基は、各存在において、１つまたは複数のＲ４の存在から独立して選択される、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｒ２が、任意選択で置換されたフェニルであり；ここで任意選択の置換基は、各存在において、１つまたは複数のＲ４の存在から独立して選択される、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｒ４が、水素、ハロゲン、直鎖状または分岐状Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（ＣＨ２）ｐＨｅｔ’、－（ＣＨ２）ｐＮＲ５（ＣＨ２）ｑＲ６および－（ＣＨ２）ｐＯ（ＣＨ２）ｑＲ７から独立して選択され；ここでＲ５が、水素であり；かつＲ６およびＲ７が、Ｃｂ’およびＨｅｔ’を独立して表す、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｃｂ’が、フェニルまたはシクロプロピルを表し、かつＨｅｔ’がピペリジン、モルホリン、３－フルオロピロリジンまたはチオモルホリン１，１－ジオキシドを示す、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｒ３が、水素、またはハロゲンである、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. 以下の１つまたは複数から選択される化合物、またはこれらの薬学的に許容される塩もしくは立体異性体：
    Figure 0007146785000076
    Figure 0007146785000077
    Figure 0007146785000078
    Figure 0007146785000079
    Figure 0007146785000080
    Figure 0007146785000081
    Figure 0007146785000082
    Figure 0007146785000083
    Figure 0007146785000084
    Figure 0007146785000085
    Figure 0007146785000086
    Figure 0007146785000087
    Figure 0007146785000088
     。
  12. 治療有効量の請求項１～１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、水和物、立体異性体および異性体混合物、またはこれらのＮ－酸化物を、少なくとも１つの薬学的に許容される担体もしくは賦形剤または全ての比率のこれらの混合物との混合物として含む医薬組成物。
  13. ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ関連障害の処置および／または予防において使用するための、請求項１２に記載の医薬組成物。
  14. ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ関連障害が、自己免疫障害、癌または免疫応答の過剰活性と関連する状態である、請求項１３に記載の医薬組成物。
  15. 免疫調節異常の処置および予防において使用するための、請求項１２に記載の医薬組成物。
  16. 免疫調節異常が、多発性硬化症または関節リウマチである、請求項１５に記載の医薬組成物。
  17. 癌、炎症性腸疾患または関節リウマチの処置および予防において使用するための、請求項１２に記載の医薬組成物。
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