NO325656B1 - Anti-syrefaste bakterielle midler inneholdende pyridonkarboksylsyrer som den aktive bestanddel - Google Patents

Anti-syrefaste bakterielle midler inneholdende pyridonkarboksylsyrer som den aktive bestanddel Download PDF

Info

Publication number
NO325656B1
NO325656B1 NO20023764A NO20023764A NO325656B1 NO 325656 B1 NO325656 B1 NO 325656B1 NO 20023764 A NO20023764 A NO 20023764A NO 20023764 A NO20023764 A NO 20023764A NO 325656 B1 NO325656 B1 NO 325656B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
acid
group
salt
compound
formula
Prior art date
Application number
NO20023764A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20023764D0 (no
NO20023764L (no
Inventor
Katsuhiro Kawakami
Makoto Takemura
Hisashi Takahashi
Rie Miyauchi
Kenji Namba
Mayumi Tanaka
Original Assignee
Daiichi Seiyaku Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daiichi Seiyaku Co filed Critical Daiichi Seiyaku Co
Publication of NO20023764D0 publication Critical patent/NO20023764D0/no
Publication of NO20023764L publication Critical patent/NO20023764L/no
Publication of NO325656B1 publication Critical patent/NO325656B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4995—Pyrazines or piperazines forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Jellies, Jams, And Syrups (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører et anti-syrefast bakterielt middel inneholdende, som den aktive bestanddel, et pyridonkarboksylsyrederivat, et farmasøytisk aksepterbart salt derav eller et hydrat derav, som viser utmerket antibakteriell aktivitet mot Mycobacterium tuberculosis og atypiske syrefaste bakterier.
Selv i de senere år er en Mycobacterium tuberculosis-infisert sykdom (heretter omtalt som tuberkulose) en av de ekstremt alvorlige sykdommer i verden. Utviklingen i behandlingen av tuberkulose startet med oppdagelsen av streptomycin (SM), og deretter ble antituberkulose-virkningen av p-aminosalisylsyre (PAS), isoniazid (INH) og rifampicin (RFP) funnet. Ved kombinert anvendelse derav, kunne det meste av tuberkulosen behandles og derfor oppnådde høyt utviklede land rask nedgang i tuberkulose fra 1950-årene. Senere, med utbredelsen av HIV infeksjon, har imidlertid tuberkulose økt raskt i Afrika og Sydøst Asia, og spredning av multi-legemiddelresistent tuberkulose er blitt rapportert i Japan og USA. I tillegg, er der en tendens til at pasienter med infeksiøse sykdommer bevirket ved atypiske syrefaste bakterier, særlig Mycobacterium avium-intracellulært kompleks (M. avium-intracellulært kompleks: MAC) øker år for år.
Kjemoterapeutiske midler som nå anvendes for tuberkulose eller atypiske syrefaste bakterielle sykdommer inkluderer RFP, INH, SM, PAS, etambutol (EB), kanamycin, (KM, etionamid (ETH), pyrazinamid (PZA), enviomycin (EVM), kapreomycin (CPRM), cykloserin (CS), protionamid (PTH), viomycin (VM) og liknende, og disse farmasøytiske midler anvendes generelt ved polyfarmasi.
De utviser imidlertid utilfredsstillende effektivitet og sikkerhet, f.eks. utilstrekkelig antibakteriell aktivitet mot multidrugresistent Mycobacterium tuberculosis og toksisitet mot lever, nyre osv.
Under slike forhold er der bekymring for at patologien til disse infeksiøse sykdommer blir kompleks og vanskelig å be-handle, og det er derfor svært ønskelig at.man raskt utvikler et effektivt terapeutisk middel som har utmerket antibakteriell aktivitet og som ikke utviser kryssresistens.
Et formål med den foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en pyridonkarboksylsyre som viser utmerket antibakteriell aktivitet mot Mycobacterium tuberculosis og atypiske syrefaste bakterier og som utviser gode farmakokinetikker og sikkerhet.
Tidligere patentsøknader som vedrører pyridonkarboksylsyre-type syntetiske antibakterielle midler beskriver alle farma-søytiske midler mot såkalte generelle bakterier som Gram-negative og Gram-positive bakterier men de beskriver ingen virkning mot syrefaste bakterier.
De foreliggende oppfinnere har utført omfattende studier for å tilveiebringe forbindelser med høy antibakteriell aktivitet mot syrefaste bakterier som Mycobacterium tuberculosis og atypiske syrefaste bakterier og som også har en utmerket sikkerhet. Som et resultat har man funnet at en pyridonkarboksylsyre representert ved den etterfølgende generelle formel (1) har god antibakteriell aktivitet mot syrefaste bakterier og man har således oppnådd denne oppfinnelse.
Oppfinnelsen vedrører nemlig et anti-syrefast bakterielt middel inneholdende en forbindelse representert ved den generelle formel (1), et salt derav, eller et hydrat derav som en aktiv bestanddel,
hvor R<1> representerer en cyklisk alkylgruppe med 3 til 6 karbonatomer som kan ha en eller flere halogensubstituenter,
R<2> representerer et hydrogenatom,
R3 representerer et hydrogenatom,
A<1> representerer en delstruktur representert ved formelen (2)
hvor X<2> representerer en alkoksygruppe med 1 til 6 karbonatomer, og
videre kan X<2> og ovennevnte R<1> være kombinert til å danne en morfolinring som inkluderer en del av moderkjernen, og dessuten kan ringen ha en alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer som en substituent,
X<1> representerer et halogenatom,
Y representerer et hydrogenatom, og
Z er
Det anti-syrefaste bakterielle middel ifølge oppfinnelsen er særlig representert ved forbindelsen 6-karboksy-9-fluor-2,3-dihydro-3-(S)-metyl-7-okso-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoksazinderivat med Z i 10-stillingen.
Substituenten R<1> er en cyklisk alkylgruppe med 3 til 6 karbonatomer som kan ha en eller flere halogensubstituenter.
Den cykliske alkylgruppen med 3 til 6 karbonatomer er foretrukket en cyklopropylgruppe. Halogenatomet er foretrukket et fluoratom.
Alkoksygruppen med 1 til 6 karbonatomer er foretrukket en metoksygruppe.
For substituenten R<1> er en 2-halogencyklopropylgruppe foretrukket. Halogenatomet er mere foretrukket et fluoratom.
A<1> representerer en delstruktur representert ved formelen (2)
(hvor X<2> er som definert i det foregående). I tillegg kan X<2 >være kombinert med ovennevnte R<1> til å danne en morf ol inr ing som inkluderer en del av moderkjernen, og den således dannede ring kan ha en C^-Cg-alkylgruppe som en substituent, foretrukket en metylgruppe.
Substituenten X1 representerer et halogenatom. Halogenatomet er foretrukket et fluoratom.
Dessuten inkluderer konkrete eksempler på mere foretrukne forbindelser som utviser fordelene i overensstemmelse med
oppfinnelsen de forbindelser som er vist i den etterfølgende tabell, (i tabellen er forbindelsene med nummer vist i paren-tesene forbindelser substituert med fluorcyklopropylgruppe).
Forbindelsen representert ved formel (1) kan fremstilles i henhold til forskjellige metoder og eksempler er beskrevet i Japanske patenter nr. 95176/1991, 239857/1994, 300416/1995, 333337/1996 OSV.
I det tilfelle at forbindelsen med formel (1) har en struktur hvor stereoisomerer som en antiomerer eller diastereomerer er tilstede, er det foretrukket å administrere et middel omfattende en stereokjemisk enkeltfprbindelse ved administreringen til mennesker og dyr. Den "sterebkjetniske enkeltforbindelse" skal forstås til ikke kun å være en forbindelse inneholdende ingen annen enantiomer eller dia-stereomer, men også en forbindelse som menes å være kjemisk ren. Det vil si at det skal forstås at forbindelsen kan inneholde annen stereoisomer i et slikt omfang at isomeren ikke påvirker de fysiske konstanter og den fysiologiske aktivitet.
Eksempler på de beskyttelsesgrupper som vanligvis anvendes
for en aminogruppe i forbindelse med oppfinnelsen inkluderer alkoksykarbonylgrupper som tert-butoksykarbonylgruppe, 2,2,2-trikloretoksykabonylgruppe og liknende, aralkyloksykarbonyl-grupper som benzyloksykarbonylgruppe, p-metoksybenzyloksy-karbonylgruppe, p-nitrobenzylkarbonylgruppe og liknende, acylgrupper som acetylgruppe, metoksyacetylgruppe, trifluor-acetylgruppe, kloracetylgruppe, pivaloylgruppe, formylgruppe, benzoylgruppe og liknende, alkyl- eller aralkylgrupper som tert-butylgruppe, benzylgruppe, p-nitrobenzylgruppe, p-metoksybenzylgruppe, trifenylmetylgruppe og liknende, etere som metoksymetylgruppe, tert-butoksymetylgruppe, tetrahydro-pyranylgruppe, 2,2,2-trikloretoksymetylgruppe og liknende, substituerte silylgrupper som trimetylsilylgruppe, isopropyl-dimetylsilylgruppe, tert-butyldimetylsilylgruppe, tribenzyl-silylgruppe, tert-butyldifenylsilylgruppe, og liknende.
Forbindelsen med formel (1) kan være i fri form, et syreaddisjonssalt derav eller et salt av karboksylgruppen derav. Eksempler på syreaddisjonssaltet inkluderer salter av uorganiske syrer som hydroklorid, sulfat, nitrat, hydro-bromid, hydrojodid, fosfat og liknende, og salter av organiske syrer som metansulfonat, benzensulfonat, toluen-sulfonat (sulfonater), acetat, citrat, maleat, fumarat, laktat (karboksylater), og liknende.
Videre kan saltet av karboksylgruppen være et organisk eller uorganisk salt og eksempler inkludere alkalimetallsalter som et litiumsalt, natriumsalt, kaliumsalt osv., jordalkali-metallsalter som magnesiumsalt, kalsiumsalt osv., ammonium-salt, trietylaminsalt, N-metylglukaminsalt, tris(hydroksy-metyl)aminometansalt og liknende.
Dessuten kan den frie form, syreaddisjbnssaltet og saltet med karboksylgruppen i pyridonkarboksylsyrederivatet eksistere som et hydrat.
På den annen side er et pyridonkarboksylsyrederivat hvor karboksylsyredelen er foresteret anvendbar som et syntese-mellomprodukt eller en prodrug. Alkylestere, benzylestere, alkoksyalkylestere og fenylestere er for eksempel anvendbare som syntesemellomprodukter.
Esteren for anvendelse som prodrug er en ester som lett spaltes i kroppen til å danne den frie karboksylsyre. Eksempler inkluderer acetoksymetylester, pivaloyloksy-metylester, etoksykarbonylester, cholinester, dimetylamino-etylester, 5-indanylester og oksoalkylestere som ftalidinyl-ester, en 5-alkyl-2-okso-l,3-dioksol-4-yl-metylester og 3-acetoksy-2-oksobutylester.
I det tilfelle at forbindelsen med formel (1) anvendes som human medisin, er dosen fra 50 mg til 1 g, foretrukket fra 100 mg til 300 mg per døgn for en voksen person.
Den daglige dose kan være en gang per døgn eller kan oppdeles i fra 2 til 4 doser per døgn. Om nødvendig kan den daglige dose noen ganger overskride det ovennevnte området.
Eksempler på de syrefaste bakterier for hvilke forbindelsene med formel (1) er effektive inkluderer tuberkel-basiller som Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium bovis og Mycobacterium africanum, og atypiske anti-syrefaste bakterier som Mycobacterium kansasii, Mycobacterium marinum, Mycobacterium Scroflaceum, Mycobacterium avium, Mycobacterium intra-cellulare, Mucobacterium xenopi, Mycobacterium fortuitum og Mycobacterium chelonae, og liknende.
De syrefaste bakterie-infiserte sykdommer bevirket ved disse patogener er klassifisert i tuberkulose, atypiske syrefaste<1 >bakterielle sykdommer og lepra avhengig av de infiserende bakterier. Den Mycobacterium tuberkulose-infiserte sykdom observeres i, foruten lunge, brysthule, trakea/bronkiene, lymfekjertel, systemisk disseminasjon, benledd, meninges, hjerne, fordøyelsesorganer, (tarmer, lever), hud, bryst-kjertel, øye, tympanum, farynks, urinveiene, mannlige kjønns-organer, kvinnelige kjønnsorganer og liknende. Det vesent-ligste infiserte organ ved atypisk syrefaste bakterielle sykdommer (ikke-tuberkuløse syrefaste bakterielle sykdommer) er lunge, og andre eksempler inkluderer fokal lymfadenitt, dermalt mykt vev, benledd, systemisk disseminasjon-type og liknende.
Det antibakterielle preparat omfattende forbindelsen med formel (1) kan fremstilles ved hjelp av vanlige fremstillingsmetoder for forskjellige doseformer med valg av en passende doseform i henhold til administreringsrute. Som doseformene for de antibakterielle preparater som inneholder forbindelsen kan for eksempel tabletter, puddere, granuler, kapsler, oppløsninger, siruper, eleksirer, oljeaktige eller vandige suspensjoner og liknende være eksempler på preparatene for oral administrering.
For injeksjonene, kan stabilisator, antiseptiske midler og solubiliseringsmidler noen ganger anvendes. Etter at opp-løsningen som inneholder slike eksipienter er anbrakt i en beholder, kan oppløsningen underkastes frysetørking eller liknende for å fremstille et fast preparat som kan oppløses ved bruk. En beholder kan enten inneholde en enkelt dose eller flere doser.
Eksempler på doseformer for ekstern administrering inkluderer oppløsninger, suspensjoner, emulsjoner, salver, geler, kremer, lotioner, sprayer og liknende.
Faste preparater kan inneholde farmasøytisk aksepterbare hjelpestoffer sammen med den aktive forbindelse, og forbindelsen kan om nødvendig være blandet med f.eks. fyllstoff, ekstendere, bindemidler, desintegrasjonsmidler, oppløsnings-akselererende midler, fuktmidler, smøremidler og liknende for å fremstille de tilsiktede preparater.
Flytende preparater inkluderer oppløsninger, suspensjoner, emulsjoner og liknende. De kan noen ganger inneholde suspen-sjonsstabilisator, emulgeringsmidler og liknende som til-setningsstoffer .
Fremgangsmåter for å administrere forbindelsen med formel (1) til dyr kan f.eks. være en fremgangsmåte for å administrere den oralt enten direkte eller som en blanding med næringsmidler, en metode for å fremstille en oppløsning derav og deretter administrere denne oralt, enten direkte eller som en blanding med vann eller næringsmidler eller en metode for å administrere forbindelsen ved hjelp av injeksjon.
Som preparater for å administrere forbindelsen med formel (1) til dyr kan den være formulert til pulvere, fine granuler, solubiliserte pulvere, siruper, oppløsninger eller injeksjoner, ved hjelp av konvensjonelle fremstillingsmetoder innen dette tekniske område.
Formuleringseksempler er vist i tabell 2. Formuleringseksempel 2 (oppløsning)
Eksempler
Det etterfølgende vil forklare den foreliggende oppfinnelse mere detaljert ved hjelp av eksempler og referanseeksempel.
[Referanseeksempel 1-1]
Karbobenzyloksyalycyl-(2S)-fenylglycinme tylester
Natriumhydrogenkarbonat (2,82 g) ble tilsatt til en blandet oppløsning av vann (12 ml) og tetrahydrofuran (12 ml) av (S) -
(+)-2-fenylglycinmetylesterhydroklorid (1,84 g, 9,1 mmol) og deretter ble en THF (10 ml) oppløsning av karbobenzyloksy-glycinsuccinimid (3,06 g, 10 mmol) tilsatt dråpevis dertil under isavkjøling. Etter omrøring med den samme temperatur i 30 minutter, ble blandingen omrørt ved romtemperatur i ytter-ligere 20 timer. Etter fjerning av løsningsmidlet under redusert trykk ble etylacetat tilsatt til resten og etter vasking med vann ble det organiske laget tørket over vannfritt natriumsulfat. Under redusert trykk ble løsningsmidlet fjernet for å oppnå tittelforbindelsen (3,56 g, kvatitativt).
■"■H-NMR (400MHz, 0. Imol/l-NaOD) 6: 3.72 (3H, s) , 3.84-4.01
(2H, m), 5.14 (2H, S), 5.40 (1H, brs), 5.56 (1H, d, J= 7.20 Hz), 7.02 (1H, brs), 7.33 (10H, s).
[Referanseeksempel 1-2]
2.5-diokso-(3S)-fenylpiperazin
Til en etanol (3 00 ml) oppløsning av karbobenzyloksyglycyl-(2S)-fenylglycinmetylester (2) (18 g, 50,51 mmol) ble det tilsatt 10% palladium/karbon (vanninnhold 50%, 18 g) og katalytisk reduksjon ble gjennomført ved 50°C ved 1 atmosfære i 18 timer. Palladium/karbonkatalysatoren ble separert ved filtrering og løsningsmidlet i filtratet ble fjernet ved avdamping for å oppnå et urent produkt av tittelforbindelsen. Dette produktet ble anvendt i den neste reaksjonen uten rensing.
[Referanseeksempel 1-3]
1. 4- di- tert- butoksykarbonyl-(2S)- fenylpiperazin
Til en THF (200 ml) suspensjon av ovennevnte 2,5-diokso-(3S)-fenylpiperazin (3) ble det dråpevis tilsatt en tetrahydro-furanoppløsning (250 ml) av 1 mol/l boran-tetrahydrofuran-kompleks under isavkjøling etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 15 timer. Etter tilsetning av metanol (omtrent 10 ml) under isavkjøling ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 3 0 minutter. Etter fjerning av løsningsmidlet under redusert trykk ble resten suspendert i et blandet løsningsmiddel (300 ml) av etanol/vann (4/1) og deretter ble trietylamin (50 ml) tilsatt dertil etterfulgt av oppvarming med tilbakeløp i 3 timer. Etter avkjøling ved henstand ble reaksjonsoppløs-ningen konsentrert under redusert trykk. Resten ble oppløst i et blandet løsningsmiddel (500 ml) av tetrahydrofuran/- diklormetan (l/l). Etter tilsetning av trietylamin (omtrent 50 ml) ble di-tert-butyldikarbonat (30 g) og en katalytisk mengde 4-dimetylaminopyridin tilsatt dertil etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 5 timer. Etter fjerning av løs-ningsmidlet under redusert trykk ble resten oppløst i kloroform og deretter ble oppløsningen vasket med 10% vandig sitronsyreoppløsning (50 ml x 3). Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og deretter ble løsnings-midlet fjernet under redusert trykk. Den oppnådde resten ble underkastet silikagelkolonnekromatografi og eluering med heksan/etylacetat (7/1) ga tittelforbindelsen (5,04 g, 28% fra forbindese (2)) som fargeløse krystaller.
1H-NMR (400MHz, 0,1 mol/l-NaOD) 6: 1.43 (9H, s), 1.46 (9H,
S) , 2.90-3.15 (2H, m), 3.30-3.39 (1H, m) , 3.92-4.03 (2H, m) , 4.38-4.50 (1H, m), 5.35 (1H, brs), 7.21-7.40 (5H, m) .
[Eksempel 1]
l- cyklopropyl- 6- fluor- 1. 4- dihydro- 8- metoksy- 7-\( 3S)- fenyl-pi perazin- l- yll- 4- oksokinolin-3-karboksylsyre (Forbindelse 251
Trifluoreddiksyre (3 ml) ble tilsatt til en diklormetan (2 ml) oppløsning av 1,4-di-tert-butoksykarbonyl-(2S)-fenylpiperazin (507 mg, 1,40 mmol) og deretter ble reaksjonsopp-løsningen omrørt ved romtemperatur i 15 minutter. Løsnings-midlet i reaksjonsoppløsningen og trifluoreddiksyren ble fjernet under redusert trykk og resten ble oppløst i dimetylsulfoksyd (4 ml). Deretter ble l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-8-metoksy-4-oksokinolin-3-karboksylsyre-BF2 chelat (343 mg, 1,00 mmol) og trietylamin (1 ml) tilsatt dertil. Etter omrøring ved romtemperatur i 70 timer ble løsnings-midlet og trietylaminet fjernet under redusert trykk. Resten ble suspendert i et blandet løsningsmiddel (100 ml) av etanol/vann (4/1) og deretter ble trietylamin (10 ml) tilsatt dertil etterfulgt av oppvarming med tilbakeløp i 6 timer. Etter avkjøling ved henstand ble reaksjonsoppløsningen konsentrert under redusert trykk. Konsentrert saltsyre (omtrent 10 ml) ble tilsatt dråpevis til resten under.isavkjøling for
å oppløse denne og deretter ble oppløsningen omrørt ved romtemperatur i 5 minutter. Deretter ble oppløsningen gjort
basisk til pH 12,0 ved en vandig natriumhydroksydoppløsning og deretter ble oppløsningen innstilt pH 7,2 ved konsentrert saltsyre og 1 mol/l saltsyre. Det vandige laget ble ekstrahert med kloroform (100 ml x 3). Etter tørking over vannfritt natriumsulfat ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Den oppnådde resten ble rekrystallisert fra 28% vandig ammoniakk-etanol for å oppnå tittelforbindelsen (280 mg, 64%) som blekgule krystaller.
Smp: 114-121°C
■"■H-NMR (400MHZ, 0,1 mol/l-NaOD) 6: 0.60-0.70 (1H, m) , 0.71-0.77 (1H, m), 0.95-1.07 (2H, m), 2.95-3.35 (6H, m), 3.66 (3H, s) , 3.71-3.95 (2H, m) , 7.08-7.33 (5H, m), 7.66 (1H, d, J=12.70Hz), 8.46 (1H, s).
Elementanalyse: som C24<H>24FN304 . 0,25H2O
Teoretisk: C 65,22%; H 5,59%; N 9,51%
Funnet: C 65,09%; H 5,51%; N 9,46%
[Eksempel 2]
6-fluor-l-[(IR,2S)-2-fluorcyklopropyl]-1,4-dihydro-8-metoksy-7-[(3S)-fenylpiperazin-l-yl]-4-oksokinolin-3-karboksylsyrehydroklorid (Forbindelse 26)
Trifluoreddiksyre (3 ml) ble tilsatt til en diklormetan (2 ml) oppløsning av 1,4-di-tert-butoksykarbonyl-(2S)-fenylpiperazin (695 mg, 1,92 mmol) og deretter ble reaksjonsopp-løsningen omrørt ved romtemperatur i 15 minutter. Løsnings-midlet i reaksjonsoppløsningen og trifluoreddiksyren ble fjernet under redusert trykk og resten ble oppløst i dimetylsulfoksyd (5 ml). Deretter ble 6,7-difluor-1-[(IR,2S)-2-fluorcyklopropyl]-1,4-dihydro-8-metoksy-4-oksokinolin-3-karboksylsyre-BF2 chelat (433 mg, 1,20 mmol) og trietylamin (1 ml) tilsatt dertil. Etter omrøring ved romtemperatur i 15 timer ble løsningsmidlet og trietylaminet fjernet under redusert trykk. Resten ble suspendert i et blandet løsnings-middel (100 ml) av etanol/vann (4/1) og deretter ble trietylamin (10 ml) tilsatt dertil etterfulgt av oppvarming med til-bakeløp i 2 timer. Etter avkjøling ved henstand ble reak-sjonsoppløsningen konsentrert under redusert trykk. Konsentrert saltsyre (omtrent 10 ml) ble tilsatt dråpevis til resten under isavkjøling for å oppløse denne og deretter ble oppløsningen omrørt ved romtemperatur i 5 minutter. Deretter ble oppløsningen gjort basisk til pH 12,0 med en vandig natriumhydroksydoppløsning og deretter ble oppløsningen innstilt til pH 7,3 ved konsentrert saltsyre og 1 mol/l saltsyre. Det vandige laget ble ekstrahert med kloroform (100 ml x 3). Etter tørking over vannfritt natriumsulfat ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Den oppnådde resten ble separert og renset ved preparativ TLC og deretter omdannet til hydrokloridet ved anvendelse av en ekvivalent mengde av 1 mol/l saltsyre. Saltet ble rekrystallisert fra etanol-dietyleter til å gi tittelforbindelsen (345 mg, 60%) som blekgule krystaller.
Smp: 194-203°C
■"■H-NMR (400MHz, 0, 1 mol/l-NaOD) 6: 1.26-1.35 (1H, m) , 1.40-1.51 (1H, m), 2.88-3.06 (3H, m), 3.09-3.32 (3H, m), 3.64 (3H, S) , 3.75-3.90 (2H, m) , 4.60-4.70 (0.5H, m), 7.12-7.30 (5H, m), 7.63 (1H, d, J=12.70Hz), 8.44 (1H, s).
Elementanalyse: som C24H23<F>2N304 . HC1 . 1,75H20
Teroretisk: C 55,07%; H 5,30%; N 8,03%
Funnet: C 55,04%; H 5,24%; N 7,96%
[Eksempel 3]
9-f1uor-2.3-dihydro-3-(S)-metyl-7-okso-10-T3-(S)-fenyl-l- pjperazinyll- 7H-pyrido Tl.2.3-del fl.41bé nzoksazine- 6-karhoksvlsyre (Forbindelse 27)
Trifluoreddiksyre (3 ml) ble tilsatt til en diklormetan (2 ml) oppløsning av 1,4-di-tert-butoksykarbonyl-(2S)-fenylpiperazin (544 mg, 1,50 mmol) og deretter.ble reaksjons-oppløsningen omrørt ved romtemperatur i 15 minutter. Løsningsmidlet i reaksjonsoppløsningen og trifluoreddiksyren ble fjernet under redusert trykk og resten ble oppløst i dimetylsulfoksyd (4 ml). Deretter ble 9,10-difluor-2,3-dihydro-(3S)-metyl-7-okso-7H-pyrido [1,2,3-de] [1,4]benzoksa-zin-6-karboksylsyre-BF2 chelat (411 mg, 1,25 mmol) og trietylamin (1 ml) tilsatt dertil. Etter omrøring ved romtemperatur i 21 timer ble løsningsmidlet og trietylaminet fjernet under redusert trykk. Resten ble suspendert i et blandet løsnings-middel (100 ml) av etanol/vann (4/1) og deretter ble trietylamin (10 ml) tilsatt dertil etterfulgt av oppvarming med til-bakeløp i 3 timer. Etter avkjøling ved henstand ble reak-sjonsoppløsningen konsentrert under redusert trykk. Konsentrert saltsyre (omtrent 10 ml) ble tilsatt dråpevis til resten under isavkjøling for å oppløse denne og deretter ble oppløsningen omrørt ved romtemperatur i 5 minutter etterfulgt av vasking med kloroform (100 ml x 3). Deretter ble oppløs-ningen gjort basisk til pH 12,0 med vandig natriumhydroksyd-oppløsning og deretter ble oppløsningen innstilt til pH 7,4 med konsentrert saltsyre og 1 mol/l saltsyre. Det vandige laget ble ekstrahert med kloroform (150 ml x 3). Etter tørking over vannfritt natriumsulfat ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Den oppnådde resten ble rekrystallisert fra etanol for å oppnå tittelforbindelsen (290 mg, 55%) som gule krystaller.
Smp: 238-244°C <1>H-NMR (400MHZ, 0,1 mol/l-NaOD) 6: 1.48 (3H, s), 3.10-3.12 (2H, m), 3.25-3.32 (4H, m) , 3.98-4.00 (1H, m) , 4.32-4.35
(1H, m), 4.47-4.51 (1H, m), 4.57-4.59 (1H, m) , 7.37-7.54
(6H, m), 8.34 (1H, s).
Elementanalyse: som C23<H>22FN304 . 0,25H2O
Teoretisk: C 64,55%; H 5,30%; N 9,82%
Funnet: C 64,71%; H 5,23%; N 9,86%
Antibakteriell aktivitet for forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble målt i overensstemmelse med metoden beskrevet i litteraturen "Antimicrob. Agents and Chemoter.", 3JL, 2877
(1994), resultatene er vist i tabell 3 med hensyn til MIC ( Hg/ ml). I tabellene er "OFLX" en forkortelse av "OFLOXAIN".
Akutt toksisitetstest hos mus
Testmetode
SlciddY hannmus med en alder på 5 uker ble anvendt som for-søksdyr. For å oppløse forbindelsene ble 0,1 mol/l NaOH (i saltvann) anvendt. Mus fikk administrert intravenøst i en mengde på 0,1 ml/30 sekunder ved et doseringsvolum på 10 ml/kg.
Mikronukleus-test av perifert blod.
Testmetode
Dyr og administreringsmetode tilsvarende dem i den akutte toksisitetstesten for mus ble anvendt. Prøver ble fremstilt ved å samle 5 /il blodprøve fra halevenen 24 og 48 timer etter administrering, blodet dryppes på et preparatglass hvorpå 0,1% oransje akridinoppløsning er blitt applisert på forhånd, preparatglasset forsegles umiddelbart med et dekkeglass og preparatet får stå i et kjøleskap i 24 timer. Blodprøven ble undersøkt med hensyn til 1000 retikulocytter (RC) per indi-viduelle perifere blodprøve ved hjelp av et fluorescens-mikroskop og mikronukleusholdige retikulocytter (MNRC) blant dem ble talt.
Resultatene fra den akutte toksisitetstest hos mus og mikronukleus-testen av perifert blod er vist i tabell 4.
Blant forbindelsene som viser høy aktivitet overfor atypiske syrefaste bakterier og Mycobacterium tuberculosis, overlevde alle musene etter administrering av forbindelsen 27, og den akutte toksisitet til denne forbindelsen var relativt svak.
I tillegg viste forbindelsen 27 svak mikronukleus-induksjon (ubehandlet kontroll: 0,12 ± 0,08).
Forbindelsene med formel (1) har en omfattende og utmerket antibakteriell aktivitet, og viser særlig sterk anti-bakteriell aktivitet selv mot rifampicin (RFP)-resistent Mycobacterium tuberculosis, og har også god farmakokinetikk og sikkerhet. Følgelig er forbindelsene anvendbare som anti-syrefaste forbindelser.

Claims (3)

1. Anti-syrefast bakterielt middel, karakterisert ved at det inneholder en forbindelse representert ved den etterfølgende generelle formel (1), et salt derav eller et hydrat derav som en aktiv bestanddel: hvor R<1> representerer en cyklisk alkylgruppe med 3 til 6 karbonatomer som kan ha en eller flere halogensubstituenter, R<2> representerer et hydrogenatom, R<3> representerer et hydrogenatom, A<1> representerer en delstruktur representert ved formelen (2) hvor X<2> representerer en alkoksygruppe med 1 til 6 karbonatomer, og videre kan X<2> og ovennevnte R<1> være kombinert til å danne en morfolinring som inkluderer en del av moderkjernen, og dessuten kan ringen ha en alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer som en substituent, X<1> representerer et halogenatom, Y representerer et hydrogenatom, og Z er
2. Anti-syrefast bakterielt middel som angitt i krav 1, hvor forbindelsen representert ved formel (1) er et 6-karbokøy-9-fluor-2,3-dihydro-3-(S)-metyl-7-okso-7H-pyrido[l,2,3-de] [1,4]benzoksazinderivat med Z i 10-stillingen.
3. Anti-syrefast bakterielt middel som angitt i ett eller flere av kravene 1 og 2, hvor Z i forbindelsen representert ved formel (1), er
NO20023764A 2000-02-09 2002-08-08 Anti-syrefaste bakterielle midler inneholdende pyridonkarboksylsyrer som den aktive bestanddel NO325656B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2000038099 2000-02-09
PCT/JP2001/000861 WO2001058876A1 (fr) 2000-02-09 2001-02-07 Agents antibacteriens acidoresistants renfermant des acides pyridonecarboxyliques comme principe actif

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20023764D0 NO20023764D0 (no) 2002-08-08
NO20023764L NO20023764L (no) 2002-10-09
NO325656B1 true NO325656B1 (no) 2008-06-30

Family

ID=18561886

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20023764A NO325656B1 (no) 2000-02-09 2002-08-08 Anti-syrefaste bakterielle midler inneholdende pyridonkarboksylsyrer som den aktive bestanddel

Country Status (18)

Country Link
US (1) US7176313B2 (no)
EP (1) EP1262477B1 (no)
KR (1) KR100817425B1 (no)
CN (1) CN1312131C (no)
AT (1) ATE407121T1 (no)
AU (2) AU2001232238B2 (no)
CA (1) CA2398988C (no)
DE (1) DE60135640D1 (no)
DK (1) DK1262477T3 (no)
ES (1) ES2312411T3 (no)
HK (1) HK1048118B (no)
IL (2) IL151035A0 (no)
MX (1) MXPA02007667A (no)
NO (1) NO325656B1 (no)
PT (1) PT1262477E (no)
RU (2) RU2299205C2 (no)
TW (1) TWI283668B (no)
WO (1) WO2001058876A1 (no)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003076428A1 (fr) * 2002-03-08 2003-09-18 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Derive d'acide quinolone-carboxylique
US7459005B2 (en) 2002-11-22 2008-12-02 Akzo Nobel N.V. Chemical composition and method
DE10314634A1 (de) * 2003-04-01 2004-10-14 Khs Maschinen- Und Anlagenbau Ag, Patentabteilung Spülbares Huborgan
PT1666477E (pt) * 2003-09-10 2013-08-28 Kyorin Seiyaku Kk Derivado de 7-(4-substituído-3-ciclopropilaminometil-1- pirrolidinil) quinolonecarboxílico
JP4619952B2 (ja) * 2003-09-29 2011-01-26 第一三共株式会社 ８−シアノキノロンカルボン酸誘導体
ITMI20032259A1 (it) * 2003-11-20 2005-05-21 Chemi Spa Nuovo polimorfo dell'acido 1-ciclopropil-7-(s,s-2,8-diazabciclo-4.3.0-non-8-il)-6-fluoro-1,4-diidro-8-metossi-4-oxo-chinolin carbossilico cloridrato e metodi per la sua preparazione
TW200640899A (en) * 2005-01-21 2006-12-01 Daiichi Seiyaku Co Fluoroalkylpyrrolidine derivative
JPWO2007037330A1 (ja) * 2005-09-28 2009-04-09 第一三共株式会社 キノロン含有凍結乾燥製剤の製造方法
JP5174365B2 (ja) * 2007-03-23 2013-04-03 第一三共株式会社 キノロン含有凍結乾燥製剤の製造方法
WO2008143343A1 (ja) * 2007-05-24 2008-11-27 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. １４位置換基に複素芳香環カルボン酸構造を有するムチリン誘導体
CN103983627A (zh) * 2008-06-17 2014-08-13 韩国巴斯德研究所 作为抗结核病药的吡啶并嘧啶化合物
AU2010247141A1 (en) 2009-05-15 2011-12-15 Redx Pharma Plc Redox drug derivatives
EP2523956A1 (en) * 2010-01-13 2012-11-21 Institut Pasteur Korea Anti - infective pyrido (1,2 -a) pyrimidines
CN103381169A (zh) * 2013-07-04 2013-11-06 丁圣雨 Chukrasone A在抗结核菌药物中的应用
KR20230085439A (ko) 2021-12-07 2023-06-14 대한민국(국립마산병원장) 비결핵 항산균 감염 질환의 예방 또는 치료용 조성물

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5872589A (ja) * 1981-10-28 1983-04-30 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ピリド〔１，２，３−ｄｅ〕〔１，４〕ベンゾオキサジン誘導体
EP0191185B1 (en) 1984-12-14 1990-03-07 Daiichi Seiyaku Co., Ltd. Quinoline-carboxylic acid derivatives
JPS61205258A (ja) 1985-03-08 1986-09-11 Kyorin Pharmaceut Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体及びその製造方法
US4977154A (en) 1985-12-12 1990-12-11 Warner-Lambert Company 5-amino and 5-hydroxy-6-fluoroquinolones as antibacterial agents
JPH089597B2 (ja) 1986-01-21 1996-01-31 杏林製薬株式会社 選択毒性に優れた８‐アルコキシキノロンカルボン酸およびその塩並びにその製造方法
DE3705621C2 (de) * 1986-02-25 1997-01-09 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclisch substituierte Chinoloncarbonsäurederivate
US4777253A (en) * 1986-04-25 1988-10-11 Abbott Laboratories Process for preparation of racemate and optically active ofloxacin and related derivatives
NO885426L (no) 1987-12-11 1989-06-12 Dainippon Pharmaceutical Co Kinolinderivater, samt fremgangsmaate ved fremstilling derav.
IL90062A (en) 1988-04-27 1994-10-07 Daiichi Seiyaku Co History of pyridonecarboxylic acid, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
ATE92633T1 (de) 1988-05-11 1993-08-15 Abbott Lab Verfahren zur erhoehung der spezifizitaet in kompetitiven immuntests.
DE3906365A1 (de) * 1988-07-15 1990-01-18 Bayer Ag 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate, verfahren sowie substituierte (oxa)diazabicyclooctane und -nonane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe
FI95130C (fi) 1988-07-20 1995-12-27 Sankyo Co Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten 4-oksokinoliini-3-karboksyylihapon johdannaisten valmistamiseksi
CA1336090C (en) * 1988-08-31 1995-06-27 Isao Hayakawa Spiro-substituted cyclic amines of quinolone derivatives
JP3026162B2 (ja) * 1988-08-31 2000-03-27 第一製薬株式会社 スピロ化合物
JPH0324013A (ja) * 1989-06-21 1991-02-01 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 抗腫瘍剤
JPH0381224A (ja) 1989-08-22 1991-04-05 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ライ病治療剤
US6075024A (en) 1991-11-27 2000-06-13 Sepracor Inc. Methods for treating infection using optically pure (S)-lomefloxacin
NO304832B1 (no) * 1992-05-27 1999-02-22 Ube Industries Aminokinolonderivater samt middel mot HIV
JPH0649059A (ja) * 1992-07-23 1994-02-22 Hokuriku Seiyaku Co Ltd ７−（５−アザスピロ〔２，４〕ヘプタン−５−イル）−８−アルコキシキノリン−３−カルボン酸誘導体
JP3268098B2 (ja) * 1992-12-25 2002-03-25 第一製薬株式会社 二環性環状アミン誘導体
JPH06271568A (ja) * 1993-03-22 1994-09-27 Hokuriku Seiyaku Co Ltd ７−フェニルピペラジニルキノリン−３−カルボン酸誘導体
TW252107B (no) * 1993-08-27 1995-07-21 Hokuriku Pharmacetical Co Ltd
EP1258478A4 (en) 2000-02-25 2006-03-15 Daiichi Seiyaku Co PROCESS FOR THE PREPARATION OF CHINOLONCARBOXYLIC ACIDS AND THEIR INTERMEDIATE PRODUCTS
EP1298131A4 (en) 2000-03-31 2004-09-08 Daiichi Seiyaku Co QUINOLONE-CARBOXYLIC ACID DERIVATIVE

Also Published As

Publication number Publication date
CA2398988C (en) 2010-06-22
EP1262477B1 (en) 2008-09-03
NO20023764D0 (no) 2002-08-08
ES2312411T3 (es) 2009-03-01
DE60135640D1 (de) 2008-10-16
AU3223801A (en) 2001-08-20
WO2001058876A1 (fr) 2001-08-16
HK1048118A1 (en) 2003-03-21
AU2001232238B2 (en) 2005-03-24
MXPA02007667A (es) 2003-04-14
RU2297420C2 (ru) 2007-04-20
RU2002121245A (ru) 2004-04-10
KR20020074517A (ko) 2002-09-30
CN1312131C (zh) 2007-04-25
ATE407121T1 (de) 2008-09-15
CN1422256A (zh) 2003-06-04
RU2004137055A (ru) 2006-05-27
IL151035A0 (en) 2003-04-10
RU2299205C2 (ru) 2007-05-20
CA2398988A1 (en) 2001-08-16
KR100817425B1 (ko) 2008-03-27
EP1262477A4 (en) 2003-07-02
NO20023764L (no) 2002-10-09
TWI283668B (en) 2007-07-11
US7176313B2 (en) 2007-02-13
EP1262477A1 (en) 2002-12-04
IL151035A (en) 2008-12-29
HK1048118B (zh) 2009-01-09
DK1262477T3 (da) 2008-12-01
PT1262477E (pt) 2008-11-14
US20030119848A1 (en) 2003-06-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2613139B2 (ja) キノロンカルボン酸誘導体
NO325656B1 (no) Anti-syrefaste bakterielle midler inneholdende pyridonkarboksylsyrer som den aktive bestanddel
EP3412663B1 (en) Nitrogen-containing heterocycle and carbocycle derivatives having trka inhibitory activity
JP2020097568A (ja) Ｈｉｖ複製阻害作用を有する含窒素３環性誘導体
JPH09512785A (ja) オキサゾリジノン誘導体及びこれを有効成分とする医薬組成物
KR20070004597A (ko) 마이코박테리아 저해제로서 사용하기 위한 퀴놀린 유도체
JP2009521464A (ja) ニトロイミダゾール化合物
KR20070067003A (ko) 옥사졸리디논-퀴놀론 혼성 항생제
US9975906B2 (en) Tricyclic heterocycle derivatives having HIV replication inhibitory effect
CN106317072B (zh) 用于分枝杆菌感染治疗的杂环化合物及其应用
WO2022037630A1 (zh) 四环类衍生物、其制备方法及其医药上的用途
JP2012515188A (ja) 抗菌薬として有用なナフチリジン―２（１ｈ）−オン化合物
EP0648119A1 (en) 5&#39;-INDOLINYL OXAZOLIDINONES USEFUL AGAINST $i(MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS)
JP6689013B2 (ja) 含窒素３環性誘導体を含有する医薬組成物
TWI570119B (zh) （２ｓ）－３－［（３ｓ，４ｓ）－３－［（１ｒ）－１－羥乙基］－４－（４－甲氧基－３－｛［１－（５－甲基吡啶－２－基）吖丁啶－３－基］氧基｝苯基）－３－甲基吡咯啶－１－基］－３－氧代丙烷－１，２－二醇結晶型及其用途
AU2020344572A1 (en) Benzyl amine-containing 5,6-heteroaromatic compounds useful against mycobacterial infection
JPH0631228B2 (ja) 新規な５―（ω―アンモニオアシルオキシメチレン）テトラヒドロフラン類及びテトラヒドロチオフェン類、それらの製造法並びにそれらを含有する抗ＰＡＦ剤
CN113214288A (zh) 苯并[1,3]噁嗪-噁唑烷酮类化合物及其制备方法和用途
JP7071969B2 (ja) マイコバクテリア感染症の処置のためのヘテロアリールトリフルオロボレート化合物
RU2029771C1 (ru) Оптически активные производные пиридобензоксазина или их соли
CA3236619A1 (en) 2-(aryl-2-yl) morpholine and deuterated derivative thereof, preparation method therefor and application thereof
WO2018157043A1 (en) Oxazoudinones and pharmaceutical compositions thereof for treating bacterial infections, including infection of mycobacterium tuberculosis
TW202317093A (zh) 具有hiv複製抑制作用之縮合雜環衍生物
KR20200041346A (ko) 신규 화합물
WO1991016311A1 (en) 7-(substituted hydrazino)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid derivative, its salt and its ester

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees