JP5490092B2 - アリールスルホンアミドをベースとするマトリクスメタロプロテアーゼ阻害剤 - Google Patents
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Description
[式中
R1はアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルより選択され、各々は、所望により、1)アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アルコキシ−アルキル−、アルコキシカルボニル、R4−O−、R5C(O)−、R6SO2−、(R7)NH−C(O)−または(R8)(R9)N−(その各々は、所望により、ハロ、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、ヘテロシクロアルキルまたはアリールオキシより選択される1ないし2個の置換基により置換されていてもよい);または2)ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、カルボキシもしくはHC(O)−からなる群より選択される1ないし5個の置換基により置換されていてもよく;
R2およびR3は、独立して、水素または(C1−C7)アルキルであり;
R4、R5、R6、R7、R8およびR9は、独立して、アルキル、アリール、アリール−アルキル−、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、その各々はさらに(C1−C7)アルキル、ハロ、ヒドロキシ、(C1−C7)アルコキシおよびアリールからなる群より選択される1ないし5個の置換基により置換されていてもよく;
Xは水素、アミン、シアノ、ハロゲン、ニトロ、アルキル−S−、アルキル−SO−、アルキル−SO2−、H2N−SO2−、R5−C(O)−、アルキルまたはR4−O−から選択され、ここでR4およびR5は上記と同意義である]
で示される化合物;あるいはその医薬上許容される塩;またはその光学異性体;または光学異性体の混合物を提供する。
[式中
R’1は水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、R4−O−、R5C(O)−、R6SO2−、(R7)NH−C(O)−、(R8)(R9)N−、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルより選択され、該アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、所望により、ヒドロキシル、ハロ、アルキル、カルボキシル、アルコキシカルボニルまたはHC(O)−より選択される1または2個の置換基により置換されていてもよく;
R4、R5、R6、R7、R8およびR9は、独立して、アルキルまたはアリールであり、その各々は、所望により、(C1−C7)アルキル、ハロ、ヒドロキシル、(C1−C7)アルコキシおよびアリールからなる群より選択される1ないし5個の置換基によって置換されていてもよく;
R2およびR3は、独立して、水素または(C1−C7)アルキルであり;
Xは水素、シアノ、ハロゲン、ニトロ、アルキル−S−、アルキル−SO−、アルキル−SO2−、H2N−SO2−、R5−C(O)−、アルキルまたはR4−O−より選択され、ここでR4およびR5は、独立して、アルキルまたはアリールであり、その各々は、所望により、(C1−C7)アルキル、ハロ、ヒドロキシル、(C1−C7)アルコキシおよびアリールからなる群より選択される置換基により置換されていてもよい]
で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩;またはその光学異性体;または光学異性体の混合物を提供する。
R2およびR3が水素であり;
Xがハロゲンまたは(C1−C7)アルコキシである、化合物、あるいはその医薬上許容される塩;またはその光学異性体;または光学異性体の混合物を提供する。
[式中
R’1は水素、アルキル、シクロアルキル、R5C(O)−、R6SO2−、(R7)NH−C(O)−または(R8)(R9)N−、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルから選択され、該アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、所望により、アルキル−SO2−、アルキル−C(O)−、ヘテロシクロアルキル−アルキル−、アルキル−アルコキシ−、アルコキシ−、アルキル、アリール、シクロアルキル、ハロ、アルコキシ−アルキル−、アルキル−O−C(O)−、シクロアルキル−アルキル−、ジアルキルアミノ−アルコキシ−およびジアルキルアミノ−アルキル−から選択される1または2個の置換基により置換されていてもよく;
R5、R6、R7、R8およびR9は、独立して、アルキルまたはアリールであり、その各々は、所望により、(C1−C7)アルキル、ハロ、ヒドロキシ、(C1−C7)アルコキシおよびアリールからなる群より選択される1ないし5個の置換基により置換されていてもよく;
R2およびR3は水素であり;
Xは水素、シアノ、ハロゲン、ニトロ、アルキル−S−、アルキル−SO−、アルキル−SO2−、H2N−SO2−、R5−C(O)−、アルキルまたはR4−O−より選択され、ここでR4およびR5は、独立して、アルキルまたはアリールであり、その各々は、所望により、(C1−C7)アルキル、ハロ、ヒドロキシ、(C1−C7)アルコキシおよびアリールからなる群より選択される置換基によって置換されていてもよく;
YはCまたはNである]
で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩;またはその光学異性体;または光学異性体の混合物を提供する。
R2およびR3は水素であり;
Xは水素、ハロゲンまたは(C1−C7)アルキルである、化合物、あるいはその医薬上許容される塩;またはその光学異性体;または光学異性体の混合物を提供する。
本明細書で使用される、「ハロ」なる語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードをいう。
2.還元反応、例えば、カルボニル基の還元、アルコール基および炭素−炭素二重結合の還元、含窒素官能基の還元および他の還元反応;および
3.酸化状態にて変化が認められない反応、例えば、エステルおよびエーテルの加水分解、加水分解性炭素−窒素一重結合切断、加水分解性非芳香族性ヘテロ環切断、多重結合での水和および脱水、脱水反応による新たな原子結合、加水分解性脱ハロゲン化、ハロゲン化水素分子の除去および他のかかる反応。
−薬剤として使用するための本発明の化合物;
−MMP−2、および/またはMMP−8、および/またはMMP−9、および/またはMMP−12、および/またはMMP−13が介在する障害または疾患の進行の遅延および/または処置のための医薬組成物の製造のための本発明の化合物の使用;
−MMP−2、および/またはMMP−8、および/またはMMP−9、および/またはMMP−12および/またはMMP−13が介在する障害または疾患の進行の遅延および/または処置のための医薬組成物の製造のための本発明の化合物の使用;
−アルポート症候群、喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、関節炎(例えば、リウマチ関節および骨関節症)、アテローム性動脈硬化症および再狭窄、癌浸潤および転移、組織破壊関連疾患、人工股関節の弛緩、歯周病、線維症、梗塞および心疾患、肝臓および腎臓線維症、子宮内膜症、細胞外マトリックスの衰退関連疾患、心不全、大動脈瘤、CNS関連疾患、例えば、アルツハイマー病および多発性硬化症(MS)、血液障害から選択される障害または疾患の進行の遅延および/または処置のための医薬組成物の製造のための本発明の化合物の使用;
を提供する。
4−クロロ−3−スルファモイル−安息香酸(50g、212ミリモル)および塩化チオニル(31mL、424ミリモル)の混合物を5時間加熱還流し、ついで室温に冷却する。この混合物に、ヘキサンを加え、得られた固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させ、52.3g(97%)の標記化合物を灰白色固体として得る。
必要なケトンは、カップリングのパートナーを塩化メチレン(ジクロロメタン)または1,2−ジクロロエタン中で混合し、ルイス酸(塩化アルミニウム、MeAlCl2またはMe2AlCl)を導入し、フリーデル・クラフツ・アシル化反応に供するアシリウムイオンの形成を促進することにより生成される。
4−クロロ−3−スルファモイル−安息香酸エチルエステル
4−クロロ−3−スルファモイル−安息香酸(50g、212ミリモル)のエタノール(500mL)中懸濁液に、HCl気体を10分間通気する。ついで、得られた懸濁液を16時間加熱還流し、冷却し、真空下で濃縮させる。得られた残渣をイソプロパノールから再結晶化させ、55.9g(99%)の標記化合物を灰白色固体として得る。
4−クロロ−3−スルファモイル−安息香酸エチルエステル(46.95g、166ミリモル)の乾燥テトラヒドロフラン(500mL)中溶液に、テトラヒドロフラン中ホウ水素化リチウムの2M溶液(199mL)を攪拌しながら滴下する。該混合物を5時間攪拌して還流させ、ついで室温で18時間放置し、ついで400mLの水で注意して希釈する。該混合物を4℃で24時間冷却し、濾過して32.7g(82%)の標記化合物を灰白色固体として得る。
2−クロロ−5−ヒドロキシメチル−ベンゼンスルホンアミド(31.6g、143ミリモル)のテトラヒドロフラン(300mL)中十分に攪拌された溶液に、62.0g(713ミリモル)のMnO2を添加する。得られた溶液を還流温度で16時間加熱し、セライトを介して、ついで0.4μMテフロンフィルターを介して濾過し、濾液を真空で濃縮し、テトラヒドロフランを除去する。ヘキサンでのトリチュレートに供し、25g(80%)の標記化合物を褐色固体として得る。
65mgの2−クロロ−5−((4−フルオロ−フェニル)−ヒドロキシ−メチル)−ベンゼンスルホンアミドの1mLのアセトン中溶液を室温で攪拌しながら、0.2mLの3Mジョーンズ試薬を添加する。反応混合物を室温で30分間攪拌し、ついで酢酸エチルで希釈し、セライトを介して濾過し、濾液を真空下で濃縮する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、48mgの標記化合物を白色泡沫体として得た。1H NMR(CDCl3):5.15(br,2H)、7.12−7.30(m,3H)、7.70(d,J=8Hz,1H)、7.80−7.90(m,2H)、7.90−8.0(dd,1H)、8.5(d,J=2Hz,1H)。MS(m/z):312(M−1)。
2−クロロ−5−(4−ジメチルアミノ−ベンゾイル)−ベンゼンスルホンアミド
1.07gのN,N−ジメチル−4−ブロモアミン(5.39ミリモル、3当量)の30mLの無水テトラヒドロフラン中溶液を−78℃で攪拌しながら、6.34mLのtert−ブチルリチウム(ペンタン中1.7M、10.78ミリモル、6当量)を添加する。反応混合物を−78℃で10分間攪拌し、ついで430mgの4−クロロ−N−メトキシ−N−メチル−3−スルファモイル−ベンズアミド(1.54ミリモル、1当量)の10mLの無水テトラヒドロフラン中混合物を添加する。反応物を−78℃で20分間攪拌し、ついで室温に加温し、室温で18時間攪拌する。反応物を水でクエンチさせ、酢酸エチルで抽出する。合した有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーによる精製に付した後、300mgの生成物を固体として得る(收率、57%)。1H NMR (400MHz、CDCl3):δ3.10(s,6H)、5.17(s,2H)、6.68(d,2H,J=12Hz)、7.64(d,1H,J=8Hz)、7.74(d,2H,J=8Hz)、7.86(d,1H,J=2Hz)、8.41(s,1H). MS(m/z):339(M+1)。
a)希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび/またはグリシン;
b)滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および/またはポリエチレングリコール;錠剤に関してはまた
c)結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび/またはポリビニルピロリドン;所望により
d)崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または起沸性混合物;および/または
e)吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤と一緒に含む錠剤およびゼラチンカプセルである。
−薬剤として使用するための本発明の医薬組成物または組合せ;
−MMP−2、および/またはMMP−8、および/またはMMP−9、および/またはMMP−12および/またはMMP−13が介在する障害または疾患の進行の遅延および/または処置のための本発明の医薬組成物または組合せ;
−低カリウム血漿、高血圧、うっ血性心不全、腎不全、特に、慢性腎不全、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、シンドロームX、肥満、ネフロパシー、心筋梗塞後、冠状動脈性心臓疾患、コラーゲンの形成の増加、線維症ならびに高血圧および内皮機能障害後のリモデリングから選択される障害または疾患の進行の遅延および/または処置のための本発明の医薬組成物または組合せの使用;
−女性化***、骨粗鬆症、前立腺癌、子宮内膜症、子宮内膜症、機能不全性子宮出血、子宮内膜増殖症、多嚢胞卵巣、不妊症、乳腺線維嚢胞症、乳癌および線維嚢胞性乳腺症から選択される障害または疾患の進行の遅延および/または処置のための本発明の医薬組成物または組合せの使用。
コラゲナーゼ−3(MMP−13)阻害活性を上記したように測定する。組換えプロ−コラゲナーゼ−3を1mM APMAで活性化し、アッセイバッファーでの広範囲に及ぶ透析の後でアッセイバッファーに貯蔵する。
MMP−12阻害活性を上記のように測定する。
本発明を以下の、特に有利な実施態様を示す、実施例を用いて説明する。しかしながら、これらの実施態様は例示であって、何ら本発明を限定するものと解釈されるべきではない。
窒素雰囲気下、塩化アルミニウム(7.5g、56.5ミリモル)をジクロロメタン(150mL)中でスラリー状にし、ついで3−クロロスルホニル−ベンゾイルクロリド(7.5g、31.4ミリモル)を加え、外界温度で10分間撹拌させる。アニソール(4.06g、37.65ミリモル)を加える。反応物を外界温度で18時間撹拌させる。反応混合物を氷冷した6N HClに注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、紫色油を得る。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中10%酢酸エチル)に付して精製し、4g(41%収率)の標記化合物を 黄色粉末として得た。1H NMR(CDCl3):δ8.5(t,1H,J=1.7Hz)、8.25(m,1H)、8.1(m,1H)、7.7−7.9(m,3H)、7.0(d,2H,J=6.9Hz)、3.9(s,3H)。
3−(4−メトキシ−ベンゾイル)−ベンゼンスルホニルクロリドをジクロロメタン(10ml)に溶かし、1.7mLのメタノール中アンモニアの2M溶液で処理する。反応物を外界温度で2時間撹拌し、1N HClでクエンチさせる。有機相を分離し、減圧下で蒸発させ、粗製スルホンアミドを得る。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中酢酸エチルの勾配、5−25%)を付して精製し、100mg(50%収率)の標記化合物を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz):δ8.3(t,1H,J=1.6Hz)、8.1(m,1H)、7.95(m,1H)、7.8(d,2H,J=6.98Hz)、7.65(t,1H,J=7.8Hz)、7.0(d,2H,J=6.98Hz)、4.95(s,2H)、3.9(s,3H)。融点:119−122℃。LCMS 溶出時間 0.81 MS(m/z):291(M+1)。CHNの計算値:C 57.72、H 4.50、N 4.81、測定値:C 57.65、H 4.33、N 4.69
3−クロロスルホニル−4−フルオロ安息香酸
窒素下、塩化アルミニウム(1.95g、14.6ミリモル)をジクロロメタン(50mL)中でスラリー状にし、ついで4−クロロ−3−スルファモイルベンゾイルクロリドを加え、外界温度で30分間撹拌させる。2mLの塩化メチレン中のアニソール(683mg、6.3ミリモル)を加える。反応物を外界温度で18時間撹拌させる。反応混合物を氷冷した6N HClに注ぎ、ジクロロメタンで抽出して無色油を得る。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中酢酸エチルの勾配5−25%)に付して白色泡沫体を得、それをエーテルより3回結晶化させ、標記化合物を得る。1H NMR(MeOD)δ3.9(s,3H)、7.1(d,2H,J=8.84Hz)、7.7−8.0(m,4H)、8.4(d,1H,J=1.96Hz)。MS(m/z):326(M+1)。CHNの計算値:C 51.62、H 3.71、N 4.3 測定値:C 51.70、H 3.76、N 4.22。融点156−158℃。
酢酸(2mL)に溶かした2−アミノ−5−(4−メトキシ−ベンゾイル)−ベンゼンスルフィンアミド(0.15g、0.49ミリモル)の溶液に、NaBO3水(0.215g、2.16ミリモル)を加える。反応混合物を50℃で7時間加熱し、ついで室温に冷却する。水酸化ナトリウム(固体)を加え、該混合物を中和し、ついで該溶液を塩化メチレンで3回抽出する。合した塩基性抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。得られた残渣をジオキサンに溶かし、つづいて1N水酸化ナトリウム溶液(2mL)を添加する。50℃で1時間撹拌した後、該混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮する。残渣を水と塩化メチレンの間に分配し、水相を塩化メチレンで3回抽出する。合した塩基性抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(50%酢酸エチル−ヘキサン)に、つづいて再結晶化(塩化メチレン−ヘキサン)に付して精製し、0.038g(28%)の標記化合物を淡黄色固体として得た。1H NMR(CDCl3):δ8.50 (d,J=1Hz,1H)、8.05(m,2H)、7.80(d,J=8Hz,2H)、7.00(d,J=8Hz,2H)、5.50(s,1H)、3.90(s,3H)。元素分析:計算値:C14H12N2O6Sとして:C、50.00;H、3.60;N、8.33、測定値:C、49.99;H、3.41;N、7.96。MS(m/z):335(M−1)。
塩化ナトリウム(8g、138ミリモル)をクロロスルホン酸(30mL、451ミリモル)に加え、4−メチル安息香酸(4g、29ミリモル)を該撹拌混合物に少しずつ添加する。添加終了後、反応物を122℃で16時間加熱する。該反応混合物を冷却し、氷水中に注ぐ。該有機物質を酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去する。残渣を次の工程にてそのまま使用する。
アンモニアのメタノール中溶液(40mL、2M)を粗3−クロロスルホニル−4−メチル−安息香酸に加え、該溶液を室温で16時間撹拌する。減圧下で加熱することで容量を50%にまで減少させ、該溶液を濾過して沈殿物を取り出し、該沈殿物をさらなるメタノールで洗浄する。該スルホンアミド沈殿物を次の工程に直接使用する。
4−メチル3−スルファモイル−安息香酸(2g、10ミリモル)を塩化チオニル(15mL)に加え、3時間加熱還流する。ヘキサンをその冷却した溶液および油状形態に加える。ヘキサンをデカントし、油状物を塩化メチレンに溶かし、ヘキサンで洗浄する。溶媒を減圧下で除去し、その粗油状物を次工程に用いる。
塩化アルミニウム(906mg、6.8ミリモル)の塩化メチレン(20mL)中懸濁液に、4−メチル−3−スルファモイル−ベンゾイルクロリド(1.1g、4.7ミリモル)およびアニソール(1.1g、10.2ミリモル)を添加する。混合物を室温で16時間撹拌した後、該反応物を6N HClでクエンチさせ、塩化メチレンで3回抽出する。合した有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。放置すると、結晶が形成され、ジエチルエーテルおよび酢酸エチルでトリチュレートし、0.84g(58%収率)の標記化合物を白色固体として得る。MS(m/z):306(M+1)。
標記化合物は、4−クロロ−安息香酸で出発して、2−フルオロ−5−(4−メトキシ−ベンゾイル)−ベンゼンスルホニル クロリドについて上記されるように調製される。
2−クロロ−5−(4−メトキシ−ベンゾイル)−ベンゼンスルホニルクロリド(0.2g、5.79ミリモル)を塩化メチレン(10mL)に溶かす。フェネチルアミン(0.077g、6.36ミリモル)を加え、つづいてトリエチルアミン(0.146g、14.5ミリモル)を添加する。反応混合物を室温で2時間撹拌する。水を加え、該混合物を塩化メチレンで抽出する。溶媒を除去し、混合物を溶出液として50%酢酸エチル−ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して精製する。生成物を無色油として得る(0.13g、52%収率)。1H NMR(CDCl3):δ8.4(m,1H)、7.90(m,1H)、7.50(d,J=8Hz,2H)、7.28(m,3H)、7.00(d,J=8Hz,2H)、7.17(m,2H)、4.97(m,1H)、3.91(s,3H)、3.20(m,2H)、2.80(m,2H)。元素分析:計算値:C22H20ClNO4Sとして:C、61.46;H、4.69;N、3.26、測定値:C、61.20;H、4.95;N、3.10。MS(m/z):430.0(M+1)。
塩化メチレン(24mL)に溶かした5−ブロモ−2−メトキシ−ベンズアルデヒド(8g、4.67ミリモル)の溶液に、m−クロロペルオキシ安息香酸(10.90g、5.60ミリモル)の塩化メチレン(80mL)中溶液をゆっくりと加える。反応混合物をゆっくりと室温にまで加温し、72時間撹拌する。白色固体を濾過し、濾液を2M亜硫酸ナトリウム(32mL)と共に2時間撹拌する。有機層を真空下で濃縮し、ついで残渣をジエチルエーテルに溶かし、1M亜硫酸ナトリウムおよび半飽和の炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を2M水酸化ナトリウムで抽出する。合した塩基性抽出液を濃HClで3−4のpHにまで酸性化し、ジエチルエーテルで抽出する。合した有機抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、3.5g(37%)の標記化合物を褐色固体として得る。1H NMR(CDCl3):δ7.10(d,J=2Hz,1H)、7.00(dd,J=8、2Hz,1H)、6.70(d,J=8Hz,1H)、3.95(s,3H)。
塩化メチレン(50mL)に溶かした5−ブロモ−2−メトキシ−フェノール(3.5g、17.2ミリモル)の溶液にトリエチルアミン(2.08g、20.6ミリモル)および4−ジメチルアミノピリジン(0.15g、0.86ミリモル)を加える。ついで、tert−ブチルジメチルシリルクロリドをゆっくりと加え、該反応混合物を室温で16時間撹拌する。反応物を10%のクエン酸でクエンチさせ、ついで有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(15%酢酸エチル−ヘキサン)に付して精製し、5.6g(100%)の標記化合物を無色油として得る。1H NMR(CDCl3):δ6.82(m,2H)、6.58(d,J=9Hz,1H)、3.74(s,3H)、0.95(s,9H)、0.05(s,6H)。
テトラヒドロフラン(25mL)に溶かした(5−ブロモ−2−メトキシ−フェノキシ)−tert−ブチル−ジメチル−シラン(2g、6.32ミリモル)の溶液に、−78℃の窒素下で1.7Mのtert−ブチルリチウム(8.06mL、12.6ミリモル)を滴下する。反応混合物を−78℃で5分間撹拌する。ついで、2−クロロ−5−ホルミル−ベンゼンスルホンアミド(0.462g、2.11ミリモル)のテトラヒドロフラン(5mL)中溶液をゆっくりと加える。該反応混合物を室温にまで加温し、24時間撹拌する。該反応物を1N HClでクエンチさせ、酢酸エチルで3回抽出する。合した有機抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(50%酢酸エチル−ヘキサン)に付して精製し、0.57g(59%)の標記化合物を褐色油として得る。1H NMR(CDCl3):δ8.00(m,1H)、7.40(m,2H)、6.70(d,3H)、5.70(s,1H)、5.00(m,2H)、3.70(s,3H)、0.90(s,9H)、0.05(s,6H)。
アセトン(100mL)に溶かした5−{[3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4−メトキシ−フェニル]−ヒドロキシ−メチル}−2−クロロ−ベンゼンスルホンアミド(0.57g、1.24ミリモル)の溶液に、ジョーンズ試薬(3M、0.4mL)を加え、該反応混合物を室温で15分間撹拌する。該反応物を水でクエンチさせ、水層を塩化メチレンで3回抽出する。合した有機抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。塩化メチレン/ヘキサンからの再結晶化に付し、0.28g(50%)の標記化合物を灰色固体として得る。1H NMR(CDCl3):δ8.23(d,J=2Hz,1H)、7.80(dd,J=8.2Hz,1H)、7.50(d,J=8Hz,1H)、7.20(m,2H)、6.70(d,J=8Hz,1H)、5.00(s,2H)、3.70(s,3H)、0.90(s,9H)、0.05(s,6H)。
テトラヒドロフラン(20mL)に溶かした5−[3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4−メトキシ−ベンゾイル]−2−クロロ−ベンゼンスルホンアミド(0.28g、0.61ミリモル)の溶液に、テトラヒドロフラン中1Mテトラブチルアンモニウムフルオリド(1.23mL、1.22ミリモル)を加える。該反応混合物を室温で30分間撹拌する。反応物を1NのHClでクエンチさせ、酢酸エチルで3回抽出する。合した有機抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。酢酸エチル/塩化メチレンからの再結晶化に付し、0.11g(49%)の標記化合物を褐色固体として得る。1H NMR(DMSO):δ9.60(s,1H)、8.20(d,J=2Hz,1H)、7.80(m,4H)、7.20(m,2H)、7.10(d,J=8Hz,1H)、3.90(s,3H)。元素分析:計算値:C14H12ClNO5Sとして:C、49.20;H、3.54;N、4.10、測定値:C、49.90;H、3.30;N、5.06。MS(m/z):342(M+1)。
2−(4−ブロモ−フェノキシ)−エタノール(5g、23ミリモル)をジクロロメタン(40mL)に溶かす。ついで、トリエチルアミン(2.8g、28ミリモル)および4−ジメチルアミノピリジン(140mg、1.15ミリモル)を加え、つづいてtert−ブチルジメチルシリルクロリド(3.65g、24.3ミリモル)をジクロロメタン中の溶液(10mL)として加える。該反応物を外界温度で18時間撹拌させる。該反応混合物を10%水性クエン酸で洗浄し、有機層を分離し、真空下で濃縮して7.5g(98%収率)の標記化合物を得る。1H NMR(CDCl3)δ0.05(s,6H)、0.85(s,9H)、3.85−3.94(m,4H)、6.72(d,2H,J=6.90Hz)、7.28(d,2H,J=6.90Hz)。
[2−(4−ブロモ−フェノキシ)−エトキシ]−tert−ブチル−ジメチル−シラン(7.3g、22.12ミリモル)をテトラヒドロフラン(120mL)に溶かし、−78℃に冷却する。該溶液をn−ブチルリチウムの溶液(ヘキサン中1.6M、13.8mL、22.12ミリモル)で処理し、30分間撹拌させ、その後で4−クロロ−N−メトキシ−N−メチル−3−スルファモイル−ベンズアミド(2.05g、7.37ミリモル)のテトラヒドロフラン(20mL)中溶液を加える。該反応物を外界温度にまで加温しながら18時間撹拌させる。反応物を塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチさせ、エーテルで2回抽出する。有機相を分離し、真空下で濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中酢酸エチルの勾配、10−50%)に付して精製し、1.84g(53%収率)の標記化合物を得る。MS(m/z):470.2(M+1)。
5−{4−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エトキシ]−ベンゾイル}−2−クロロ−ベンゼンスルホンアミド(1.84g、3.92ミリモル)をテトラヒドロフラン(50mL)に溶かし、テトラブチルアンモニウムフルオリド試薬の溶液(テトラヒドロフラン中1M、2.2ミリモル)で処理する。反応物を1時間撹拌させる。該反応物を水で希釈し、エーテルで抽出する。有機相を分離し、真空下で濃縮して1.39g(100%収率)の標記化合物を得る。1H NMR(DMSO)δ3.75(t,2H,J=4.55Hz)、4.12(t,2H,J=4.80Hz)、4.95(s,2H)、7.12(d,2H,J=8.84Hz)、7.76−7.90(m,4H)、8.24(d,1H,J=2.02)。MS(m/z):354(M−1)。
1−ブロモ−4−ブトキシ−ベンゼン(625mg、2.73ミリモル)をテトラヒドロフラン(2mL)に溶かし、−78℃に冷却する。該溶液をn−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M、1.7mL、2.73ミリモル)の溶液で処理し、アリールリチウムの沈殿物を得る。該懸濁液を外界温度にまで加温し、カニューレを介して−78℃にて2−クロロ−5−ホルミル−ベンゼンスルホンアミド(200mg、0.91ミリモル)のテトラヒドロフラン(2mL)中溶液に添加する。該反応物を外界温度にまで加温し、その温度で該反応物を塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチさせる。テトラヒドロフランを真空下で除去し、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機相を分け、真空下で濃縮する。その残渣をさらに精製することなく用いる。
2−クロロ−5−[ヒドロキシ−(4−ブトキシ−フェニル)−メチル]−ベンゼンスルホンアミドをアセトン(10mL)に溶かし、ジョーンズ試薬(水中3M、0.91ミリモル)の溶液で処理する。該反応物を30分間撹拌させる。反応物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を分離し、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中酢酸エチルの勾配、10−50%)に付して精製し、74mgの標記化合物を得る。1H NMR(CDCl3)δ0.95(t,3H,J=7.31Hz)、1.50(m,2H)、1.80(m,2H)、4.05(t,2H,J=6.48Hz)、5.15(s,2H)、6.95(d,2H,J=9.04Hz)、7.65(d,1H,J=8.22)、7.80(d,2H,J=9.04Hz)、7.90(dd,1H,J=1.88、7.91)、8.45(d,1H,J=1.88)。MS(m/z):368(M+1)。CHNの計算値:C 55.51、H 4.93、N 3.81、測定値:C 55.47、H 4.84、N 3.63。
1−ブロモ−4−イソブトキシ−ベンゼン(625mg、2.73ミリモル)をテトラヒドロフラン(2mL)に溶かし、−78℃に冷却する。該溶液をn−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M、1.7mL、2.73ミリモル)で処理し、30分間撹拌し、その後で4−クロロ−N−メトキシ−N−メチル−3−スルファモイル−ベンズアミド(250mg、0.91ミリモル)のテトラヒドロフラン(2mL)中溶液を加える。該反応物を外界温度に加温しながら18時間撹拌させる。反応物を塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチさせ、酢酸エチルで抽出する。有機相を分離し、真空下で濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中酢酸エチルの勾配、10−50%)に付して精製し、120mg(37%収率)の標記化合物を得る。1H NMR(DMSO)δ1.00(d,6H,J=6.56Hz)、2.01−2.10(m,1H)、3.88(d,2H,J=6.57Hz)、7.11(d,2H,J=8.85Hz)、7.76(d,2H,J=8.85Hz)、7.81−7.84(m,3H)、7.89(dd,1H,J=2.02、8.08)、8.24(d,1H,J=2.02)。MS(m/z):366(M−1)。CHNの計算値:C 55.51、H 4.93、N 3.81、測定値:C 55.38、H 4.74、N 3.77。
2−クロロ−5−{ヒドロキシ−[4−(3−メチル−ブトキシ)−フェニル]−メチル}−ベンゼンスルホンアミドをアセトン(10mL)に溶かし、ジョーンズ試薬(水中3M、0.91ミリモル)の溶液で処理する。該反応物を30分間撹拌させる。該反応物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を分離し、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中酢酸エチルの勾配、25−75%)に付して精製し、つづいてエーテルから再結晶化し、25mgの標記化合物を得る。1H NMR(DMSO)δ0.93(s,3H)、0.95(s,3H)、1.64−1.82(m,3H)、4.13(t,2H,J=6.41Hz)、7.12(d,2H,J=8.67Hz)、7.75− 7.91(m,4H)、8.24(d,1H,J=1.89)。MS(m/z):380(M−1)。CHNの計算値:C 56.62、H 5.28、N 3.67、測定値:C 56.54、H 5.04、N 3.73。
N,N,−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(1.2g、10.1ミリモル)のアセトニトリル(10mL)中溶液を2−クロロ−5−(4−ヒドロキシ−ベンゾイル)−ベンゼンスルホンアミド(2.61g、8.4ミリモル)のアセトニトリル(10mL)中溶液にゆっくりと添加する。反応物を外界温度で5時間撹拌させる。揮発物を真空下で除去した。残渣を酢酸エチルと水の間に分配し、有機層を分離し、溶媒を真空下で除去し、2.5g(81%収率)の標記化合物を得、それを次工程に直接持ち込む。
2−クロロ−N−ジメチルアミノメチレン−5−(4−ヒドロキシ−ベンゾイル)−ベンゼンスルホンアミド(250mg、0.68ミリモル)をN,N,−ジメチルホルムアミド(5mL)に溶かす。ついで、炭酸カリウム(235mg、1.7ミリモル)を、つづいて(3−ブロモ−プロピル)−ベンゼン(135mg、0.68ミリモル)を加える。反応物を65℃で18時間加熱する。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機層を分離して真空下で濃縮する。該粗エーテルをカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中酢酸エチルの勾配、25−75%)に付して精製する。残渣をエタノール(3mL)に溶かし、濃HCl(400μl)で処理し、2.5時間加熱還流し、その後で反応物を外界温度にまで一夜冷却する。揮発物を真空下で除去し、粗スルホンアミドをカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中酢酸エチルの勾配、20−70%)に付して精製し、10mgの標記化合物を得る。1H NMR(DMSO)δ2.02−2.11(m,2H)、2.76(t,2H,J=7.16Hz)、4.10(t,2H,J=6.41Hz)、7.10(d,2H,J=8.67Hz)、7.17−7.32(m,5H)、7.75−7.91(m,6H)、8.24(d,1H,J=1.88Hz)。MS(m/z):430(M+1)。
1−ブロモ−4−ペンチルオキシ−ベンゼン(656mg、2.73ミリモル)をテトラヒドロフラン(2mL)に溶かし、−78℃に冷却する。該溶液をn−ブチルリチウムの溶液(ヘキサン中1.6M、1.7mL、2.73ミリモル)で処理し、それでアリールリチウムの沈殿物を得る。懸濁液を外界温度にまで加温させ、カニューレを介して−78℃にて2−クロロ−5−ホルミル−ベンゼンスルホンアミド(200mg、0.91ミリモル)のテトラヒドロフラン(2mL)中溶液に添加する。反応物を外界温度にまで加温させ、その時点で塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチさせる。テトラヒドロフランを真空下で除去し、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機相を分離し、真空下で濃縮する。残渣をさらに精製することなく用いる。
2−クロロ−5−[(4−ペンチルオキシ−フェニル)−ヒドロキシ−メチル]−ベンゼンスルホンアミドをアセトン(10mL)に溶かし、ジョーンズ試薬(水中3M、0.91ミリモル)の溶液で処理する。反応物を30分間撹拌させる。反応物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を分離し、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中酢酸エチルの勾配、25−75%)に付して精製し、つづいてエーテルからの再結晶化に付し、15mgの標記化合物を得る。1H NMR(DMSO)δ0.90(t,3H,J=6.79Hz)、1.31−1.46(m,4H)、1.70−1.79(m,2H)、4.09(t,2H,J=6.49Hz)、7.10(d,2H,J=9.04Hz)、7.75−7.90(m,4H)、8.24(d,1H,J=1.89)。MS(m/z):382(M+1)。
1−ブロモ−4−ヘキシルオキシ−ベンゼン(695mg、2.73ミリモル)をテトラヒドロフラン(2mL)に溶かし、−78℃に冷却する。該溶液をn−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M、1.7mL、2.73ミリモル)の溶液で処理し、それでアリールリチウムの沈殿物を得る。該懸濁液を外界温度にまで加温させ、カニューレを介して−78℃での2−クロロ−5−ホルミル−ベンゼンスルホンアミド(200mg、0.91ミリモル)のテトラヒドロフラン(2mL)中溶液に加える。該反応物を外界温度にまで加温させ、その時点で塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチさせる。テトラヒドロフランを真空下で除去し、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機相を分離し、真空下で濃縮する。残渣をさらに精製することなく用いる。
2−クロロ−5−[(4−ヘキシルオキシ−フェニル)−ヒドロキシ−メチル]−ベンゼンスルホンアミドをアセトン(10mL)に溶かし、ジョーンズ試薬の溶液(水中3M、0.91ミリモル)で処理する。該反応物を30分間撹拌させる。反応物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を分離し、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中酢酸エチルの勾配、25−75%)に付して精製し、つづいてエーテルから再結晶化し、30mgの標記化合物を得る。1H NMR(DMSO)δ0.88(t,3H,J=6.78Hz)、1.28−1.45(m,6H)、1.70−1.79(m,2H)、4.09(t,2H,J=6.4Hz)、7.10(d,2H,J=9.04Hz)、7.75−7.90(m,4H)、8.24(d,1H,J=1.89)。MS(m/z):396(M+1)。
1−ブロモ−4−トリフルオロメトキシ−ベンゼン(660mg、2.73ミリモル)をテトラヒドロフラン(2.5mL)に溶かし、−78℃に冷却する。該溶液をn−ブチルリチウムの溶液(ヘキサン中1.6M、1.7mL、2.73ミリモル)で処理し、それでアリールリチウムの沈殿物を得る。該懸濁液を外界温度にまで加温させ、カニューレを介して2−クロロ−5−ホルミル−ベンゼンスルホンアミド(200mg、0.91ミリモル)のテトラヒドロフラン(2.5mL)中溶液に−78℃で添加する。反応物を外界温度にまで加温させ、その時点で塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチさせる。テトラヒドロフランを真空下で除去し、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機相を分離し、真空下で濃縮する。残渣をさらに精製することなく用いる。
2−クロロ−5−[ヒドロキシ−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−メチル]−ベンゼンスルホンアミドをアセトン(10mL)に溶かし、ジョーンズ試薬の溶液(水中3M、0.91ミリモル)で処理する。反応物を30分間撹拌させる。反応物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を分離し、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中酢酸エチルの勾配、10−50%)に付して精製し、92mgの標記化合物を得る。1H NMR(CDCl3)δ5.20(s,2H)、7.35(d,2H,J=8.3Hz)、7.70(d,1H,J=8.3)、7.84(d,2H,J=8.7Hz)、7.95(dd,1H,J=1.9、8.3)、8.48(d,1H,J=1.9)。MS(m/z):378(M−1)。CHNの計算値:C 44.28、H 2.39、N 3.69、測定値:C 43.97、H 2.22、N 3.60。
方法Cに従って、1−(4−ブロモ−フェニル)−ピロリジンを標記化合物に変換する。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ2.06(t,4H,J=8Hz)、3.40(t,4H,J=8Hz)、5.19(s,2H)、6.55(d,2H,J=6Hz)、7.63(d,1H,J=8Hz)、7.72(d,2H,J=8Hz)、7.86(d,1H,J=8Hz)、8.41(s,1H)。MS(m/z):365(M+1)。
100mgの2−クロロ−5−((4−ジアリルアミノ−フェニル)−ヒドロキシ−メチル)−ベンゼンスルホンアミド(0.25ミリモル、1当量)の5mLのクロロホルム中溶液をアルゴンで5分間脱気し、ついで5mgのグラブス触媒(0.005ミリモル、2%ミリモル)を加える。反応混合物を室温で1時間攪拌し、ついでジクロロメタンで希釈し、セライトおよびシリアゲルのパッドを介して濾過し、ついで真空下で濃縮し、70mgの標記化合物を得、それをさらに精製することなく用いる。
方法Bに従って、標記化合物を2−クロロ−5−{[4−(2,5−ジヒドロ−ピロール−1−イル)−フェニル]−ヒドロキシ−メチル}−ベンゼンスルホンアミドより調製する。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ0.92(s,4H)、5.28(m,2H)、6.42(s,2H)、7.180(t,1H,J=2Hz)、7.55−7.7(m,3H)、7.85−8.05(m,2H)。MS(m/z):361(M−1)。
1−(4−ブロモ−フェニル)−3−メチル−ピペリジンを、実施例25に記載の操作に従って、0.25mLの3−メチルピペリジンより調製する。MS(m/z):255(M+1)。
窒素下、塩化アルミニウム(315mg、2.4ミリモル)をジクロロメタン(20mL)中で攪拌し、ついで3−クロロスルホニル−ベンゾイルクロリド(200mg、0.79ミリモル)を加え、反応物を外界温度で10分間攪拌する。インダン(100mg、0.79ミリモル)を加える。反応物を外界温度で18時間攪拌させる。反応混合物を氷水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。有機層を濃縮して265mgの標記化合物(100%收率)を得る。1H NMR(CDCl3、300MHz):δ8.47(d,1H,J=2.19Hz)、7.93(dd,1H,J=2.19、8.33Hz)、7.67(d,1H,J=8.11)、7.64(s,1H)、7.53(d,1H,J=7.89Hz)、7.33(d,1H,J=7.89Hz)、5.17(s,2H)、2.98(m,4H)、2.15(m,2H)。融点:164−166℃。MS(m/z):336(M+1)。
水酸化ナトリウム(4.46g、111ミリモル)の塩化メチレン(26mL)中にて十分に攪拌した懸濁液に、0℃にてピロール(2.5g、0.37ミリモル)を加え、反応混合物を10分間攪拌し、その後でベンゼンスルホニルクロリド(7.86g、0.44ミリモル)の塩化メチレン(5.15mL)中溶液をゆっくりと添加し、室温にまで昇温させ、一夜攪拌する。反応物を水(100mL)中に注ぐことでクエンチさせる。有機層を分離し、水層を塩化メチレンで3回抽出する。合した有機抽出液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(10%酢酸エチル−ヘキサン)に付して精製し、4.6g(60%)の標記化合物を白色固体として得る。1H NMR(CDCl3):δ7.80(m,2H)、7.50(m,3H)、7.25(m,2H)、6.30(m,2H)。
塩化アルミニウム(1.89g、14ミリモル)の塩化メチレン(10mL)中懸濁液に、4−クロロ−3−スルファモイル−ベンゾイルクロリド(2g、7.9ミリモル)を添加する。反応混合物を室温で10分間攪拌し、ついで1−ベンゼンスルホニル−1H−ピロール(1.13g、5.45ミリモル)の塩化メチレン(3.3mL)中溶液を加える。室温で一夜攪拌した後、反応物を6N HClでクエンチさせ、酢酸エチルで3回抽出する。合した有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン 2:8)に付して精製し、0.6g(26%)の標記化合物を黄色固体として得る。1H NMR(DMSO):δ8.30(s,1H)、8.15(m,2H)、8.05(m,2H)、7.80(m,4H)、7.70(m,2H)、7.40(m,1H)、6.70(m,1H)。
5−(1−ベンゼンスルホニル−1H−ピロール−3−カルボニル)−2−クロロ−ベンゼンスルホンアミド(0.1g、0.23ミリモル)を3mLの2:1(v:v)のメタノールおよび5N水性水酸化ナトリウムの混合液に溶かし、還流温度で20分間加熱し、ついで反応混合物を冷却させ、有機溶媒を真空下で除去する。水溶液を5N HClでpH3の酸性にし、酢酸エチルで徹底的に抽出し、ついで合した有機抽出液を水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。酢酸エチル/塩化メチレンから再結晶化し、43mg(66%)の標記化合物を白色固体として得る。1H NMR(DMSO):δ11.70(s,1H)、8.70(m,1H)、8.00(m,1H)、7.80(m,3H)、7.50(m,1H)、7.00(m,1H)、6.60(m,1H)。MS(m/z):285(M+1)。元素分析:計算値:C11H9N2ClO3Sとして:C、46.40;H、3.19;N、9.84、測定値:C、45.84;H、2.90;N、9.41。
テトラヒドロフラン(10mL)に溶かしたチオフェン(0.27g、3.20ミリモル)の溶液に、−78℃にて窒素下、1.6Mのn−ブチルリチウム(2mL、3.40ミリモル)を添加する。反応混合物を−78℃で1時間攪拌し、ついで4−クロロ−N−メトキシ−N−メチル−3−スルファモイル−ベンズアミド(0.3g、1.08ミリモル)のテトラヒドロフラン(2mL)中溶液をゆっくりと加え、該反応混合物を室温にまで加温させ、1時間攪拌する。反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチさせ、酢酸エチルで3回抽出する。合した有機抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(50% 酢酸エチル−ヘキサン)に付して精製し、0.059g(18%)の標記化合物を黄色固体として得る。1H NMR(DMSO):δ8.33(d,J=2Hz,1H)、8.15(dd,J=4、1Hz,1H)、8.05(dd,J=8、4Hz,1H)、7.85(m,4H)、7.35(m,1H)。元素分析:計算値:C11H8NClO3S2として:C、43.78;H、2.67;N、4.64、測定値:C、43.70;H、2.61;N、4.61。MS(m/z):300.0(M−1)。
1gの1−カルバゾール−9−イル−エタノンおよび2.43gの4−クロロ−3−スルファモイル−ベンゾイルクロリドの塩化メチレン(20mL)中溶液に、2.55gの塩化アルミニウムを添加する。該混合物を50℃で一夜攪拌する。該溶液を−78℃に冷却し、6N HCl溶液でクエンチさせ、室温にまで昇温させる。塩化メチレンを加えて沈殿物を溶解させ、該溶液を抽出させ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮する。残渣をセライト上に充填し、シリカゲルクロマトグラフィー(1:1 ヘキサン/酢酸エチル)に付して精製し、5−(9−アセチル−9H−カルバゾール−2−カルボニル)−2−クロロ−ベンゼンスルホンアミドを黄色泡沫体として得る。MS(m/z):427(M+1)。HPLC逆相(Nucleosil 100-5C18、勾配10−>100%CH3CN/5分)室温=5.35分。
3gの1,3,4,5−テトラヒドロ−ピリド[4,3−b]インドール−2−カルボン酸エチルエステルの塩化メチレン(50mL)中溶液を0.982gの水酸化ナトリウムで処理し、室温で一夜攪拌させる。ベンゼンスルホニルクロリド(6.30mL)を該反応物に加え、室温で一夜攪拌させる。反応混合物を水(250mL)で希釈し、塩化メチレンで抽出させる。有機物を合わせ、水で、ついで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮する。残渣をセライト上に充填し、シリカゲルクロマトグラフィー(1:1 ヘキサン/酢酸エチル)に付して精製し、5−ベンゼンスルホニル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ピリド[4,3−b]インドール−2−カルボン酸エチルエステルを色粉末として得る。MS(m/z):385(M+1)。
位置異性体の5−ベンゼンスルホニル−8−(4−クロロ−3−スルファモイル−ベンゾイル)−1,3,4,5−テトラヒドロ−ピリド[4,3−b]インドール−2−カルボン酸エチルエステルおよび5−ベンゼンスルホニル−7−(4−クロロ−3−スルファモイル−ベンゾイル)−1,3,4,5−テトラヒドロ−ピリド[4,3−b]インドール−2−カルボン酸エチルエステルの混合物を、実施例102に記載の操作に従って、0.5gの5−ベンゼンスルホニル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ピリド[4,3−b]インドール−2−カルボン酸エチルエステルより調製する。MS(m/z):603(M+1)。
3−カルボエトキシ−2−ピペリドン(4.7g、27.4ミリモル)を水酸化カリウム(1.64g)と一緒に水(56mL)にて攪拌し、油浴中にて一夜30℃に保持する。3−ブロモアニリン(4.99g、29ミリモル)を水(50mL)および濃HCl(10mL)で処理し、0℃に冷却する。亜硝酸ナトリウム(2.46g、35ミリモル)/水(9mL)を上記した溶液に0℃で滴下し、さらに20分間攪拌する。尿素を加え、過剰な亜硝酸を分解させ、ジアゾ化溶液を10%水性炭酸ナトリウム溶液(45−50mL)で中和する。得られた溶液を予め加水分解した3−カルボエトキシ−2−ピペリドン(2−ピペリドン−3−カルボン酸)の溶液中に0℃にて濾過する。2,3分後、氷酢酸を加え、該溶液のpHを3−4にする。反応混合物を0℃で5−6時間攪拌し、得られた黄色沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて標記化合物(2.5g、32%收率)を得る。
2,3−ピペリジンジオン3−(3−ブロモフェニル)ヒドラゾン(2.5g、22.3ミリモル)のギ酸(40mL)中溶液を1時間還流させ、ついで室温に冷却する。反応混合物を炭酸ナトリウムで塩基性状態にまで中和する。得られた沈殿物を濾過して集める。エタノールで再結晶化し、1.0g(56%)の標記化合物を黄色固体として得る。
7−ブロモ−2,3,4,9−テトラヒドロ−ピリド[3,4−b]インドール−1−オン(0.42g、1.59ミリモル)およびヘキサメチルジスズ(0.64g、1.96ミリモル)を窒素雰囲気下にて脱酸素化トルエン(16mL)に溶解させる。パラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(0.118g、0.11ミリモル)を加え、該混合物を還流温度で7時間加熱する。反応混合物をpH7の緩衝液と酢酸エチルの間に分配し、水層を酢酸エチルで3回抽出する。合した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮する。標記化合物を黄色油として得、それを次の工程にさらに精製することなく用いる。
7−トリメチルスタンナニル−2,3,4,9−テトラヒドロ−ピリド[3,4−b]インドール−1−オン(0.66g、1.88ミリモル)および1,8−ビス(ジメチルアミノ)ナフタレン(0.210g、0.94ミリモル)/テトラヒドロフラン(25mL)を4−クロロ−3−スルファモイル−ベンゾイルクロリド(0.48g、1.88ミリモル)で処理する。2,3分後、アリルパラジウムクロリドダイマー(0.057g、0.15ミリモル)を加える。反応混合物を5分間室温で攪拌し、ついで2時間還流させる。室温に冷却した後、反応混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、ついで真空下で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(75%酢酸エチル−ヘキサン)に付して精製し、つづいて再結晶化(エタノール−酢酸エチル)して0.014g(1.8%)の標記化合物を淡黄色固体として得る。1H NMR(DMSO):δ12.00(s,1H)、8.30(s,1H)、8.00(m,1H)、7.90(m,6H)、7.60(m,1H)、3.40(m,2H)、3.00(m,2H)。MS(m/z):402.0(M−1)。
塩化メチレン(20mL)に溶かした2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b] インドール(2g、11.6ミリモル)の溶液に、2,2−ジメチル−プロピオニルクロリド(1.42mL、11.6ミリモル)を加え、つづいてトリエチルアミン(1.61mL、11.6ミリモル)を添加する。反応混合物を室温で30分間撹拌する。反応物を水でクエンチさせ、塩化メチレンで3回抽出させる。合した有機抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、2.8g(94%)の標記化合物を灰色固体として得る。
水酸化ナトリウム(0.81g、20.2ミリモル)の塩化メチレン(10mL)中の十分に撹拌した懸濁液に、2,2−ジメチル−1−(1,3,4,9−テトラヒドロ−ピリド[3,4−b]インドール−2−イル)−プロパン−1−オン(2.3g、8.98ミリモル)を加える。反応混合物を15分間撹拌し、ついでベンゼンスルホニルクロリド(1.89g、10.7ミリモル)を加える。該溶液を室温で1時間撹拌する。反応物を塩化メチレンで希釈し、水で、ついで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(50%酢酸エチル−ヘキサン)に付して精製し、2.0g(56.2%)の標記化合物を白色固体として得る。
塩化アルミニウム(0.338g、2.54ミリモル)の塩化メチレン(10mL)中懸濁液に、4−クロロ−3−スルファモイル−ベンゾイルクロリド(0.36g、1.41ミリモル)を加える。反応混合物を室温で15分間撹拌し、ついで1−(9−ベンゼンスルホニル−1,3,4,9−テトラヒドロ−ピリド [3,4−b] インドール−2−イル)−2,2−ジメチル−プロパン−1−オンを加える。該混合物を室温で一夜撹拌した後、該反応物を6N HClでクエンチさせ、塩化メチレンで3回抽出させる。合した有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて真空下で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン 2:8)に付して精製し、0.12g(13.8%)の2種の標記化合物を黄色固体として得る。
5−[9−ベンゼンスルホニル−2−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−6−カルボニル]−2−クロロ−ベンゼンスルフィンアミドおよびその異性体(0.12g、0.195ミリモル)を3mLの2:1(v:v)のメタノールおよび5N水性水酸化ナトリウムの混合液に溶かし、ついで20分間加熱還流する。反応混合物を室温に冷却し、メタノールを真空下で除去する。 水溶液を5N HClでpH3の酸性にし、ついで酢酸エチルで完全に抽出し、合した有機抽出液を水で、ついで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。分取性HPLCに付して精製し、0.014g(15%)の標記化合物を黄色固体として得る。1H NMR(DMSO):δ11.40(s,1H)、8.30(s,1H)、7.90(m,2H)、7.80(m,3H)、7.50−7.60(m,2H)、4.74(s,2H)、4.00(m,2H)、2.80(m,2H)。MS(m/z):472.1(M−1)。
アクリル酸メチル(10g、116ミリモル)をメタノール(20mL)に溶かし、−20℃に冷却する。メチルアミン(テトラヒドロフラン中2M、90mL、180ミリモル)を滴下漏斗を介して加え、反応物を−20℃で2時間撹拌させる。ついで、溶媒を真空下で除去し、残渣を減圧下(45℃、5torr)で蒸留し、標記化合物を無色液体(3.5g、28%収率)として得る。1H NMR(CDCl3)δ2.44(s,3H)、2.52(t,2H,J=6.31Hz)、2.86(t,2H,J=6.31Hz)、3.69(s,3H)。
3−メチルアミノ−プロピオン酸メチルエステル(1.5g、13.64ミリモル)を、2−インダノン(1.7g、12.86ミリモル)のトルエン(20mL)中溶液に加え、該反応物を2.5時間撹拌させる。トルエン真空下で除去し、残渣をエチレングリコール(17mL)に溶かし、得られた溶液を8時間加熱還流させる。反応物を外界温度にまで冷却し、水上に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮し、粗標記化合物を褐色油として得る。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中酢酸エチルの勾配、10−100%)に付して精製し、720mg(28%収率)の標記化合物を得る。1H NMR(CDCl3)δ2.70−2.80(m,4H)、3.23(s,3H)、3.5(s,2H)、7.07−7.15(m,2H)、7.24−7.33(m,1H)、7.38(d,1H,J=7.07)。MS(m/z):199.2(M+1)。
窒素下、塩化アルミニウム(2.0g、15.06ミリモル)をジクロロメタン(100mL)中でスラリー状にし、ついで4−クロロ−3−スルファモイル−ベンゾイルクロリド(1.28g、5.02ミリモル)を加え、外界温度で30分間撹拌させる。この混合物に、13mLのジクロロメタン中の1−メチル−1,3,4,9−テトラヒドロ−インデノ[2,1−b]ピリジン−2−オン(1.0g、5.02ミリモル)を加える。反応物を外界温度で1時間撹拌させる。反応混合物を氷−水(300mL)上に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、有機相を分離し、濃縮して粗標記化合物を得る。加温したメタノールから再結晶化して標記化合物を黄色粉末(1.11g、53%収率)として得る。1H NMR(MeOD)δ2.77−2.83(m,4H)、3.28(s,3H)、3.59(s,2H)、5.17(s,2H)、7.19(d,1H,J=7.83Hz)、7.68−7.73(m,2H)、7.86(s,1H)、7.94(dd,1H,J=2.27、8.33Hz)、8.46(d,1H,J=2.02Hz)。MS(m/z):417(M+1)。融点259−260℃。
アクリル酸メチル(5.22g、60.6ミリモル)をメタノール(20mL)に溶かし、−20℃に冷却する。エチルアミン(テトラヒドロフラン中2M、47mL、94ミリモル)を滴下漏斗を介して加え、該反応物を−20℃で2時間撹拌させる。ついで、溶媒を真空下で除去し、残渣を減圧下で蒸留させ、標記化合物を無色液体(2.41g、30%収率)として得る。1H NMR(CDCl3)δ1.11(t,3H,J=7.02Hz)、2.53(t,2H,J=6.58Hz)、2.66(q,H,J=7.02Hz)、2.89(t,2H,J=6.58Hz)、3.69(s,3H)。
3−エチルアミノ−プロピオン酸メチルエステル(2.41g、18.4ミリモル)を2−インダノン(2.3g、17.33ミリモル)のトルエン(27mL)中溶液に加え、該反応物を2時間還流させる。トルエンを真空下で除去し、残渣をエチレングリコール(23mL)に溶かし、得られた溶液を8時間加熱還流する。該反応物を外界温度にまで冷却し、水上に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して粗標記化合物を得る。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中酢酸エチルの勾配、10−100%)に付して精製し、1g(27%収率)の標記化合物を得る。MS(m/z):213.3(M+1)。
窒素下、塩化アルミニウム(0.7g、4.9ミリモル)をジクロロメタン(15mL)中でスラリーにし、ついで4−クロロ−3−スルファモイル−ベンゾイルクロリド(287mg、1.13ミリモル)を加え、外界温度で30分間撹拌させる。ついで、4mLのジクロロメタン中の1−エチル−1,3,4,9−テトラヒドロ−インデノ[2,1−b]ピリジン−2−オン(240mg、1.13ミリモル)を加える。該反応物を外界温度で1.5時間撹拌させる。反応混合物を氷−水上に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を分離し、濃縮して粗標記化合物を褐色油として得る。加温したジクロロメタンから再結晶化し、標記化合物を黄色粉末(125mg、26%収率)として得る。1H NMR(MeOD)δ1.26(t,2H,J=7.01Hz)、2.76− 2.83(m,4H)、3.6(s,2H)、3.77(q,2H,J=7.01)、5.19(s,2H)、7.19(d,1H,J=8.11Hz)、7.68−7.73(m,2H)、7.86(d,1H,J=1.09)、7.94(dd,1H,J=2.19、8.11Hz)、8.46(d,1H,J=1.97Hz)。MS(m/z):431(M+1)。
3.63gの4−メチル−3−スルファモイル−安息香酸、1.92gのN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩、および5.02mLのトリエチルアミンの塩化メチレン(120mL)中混合物を8.32gのベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−(ジメチルアミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートで処理する。該反応混合物を室温で一夜撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム、水および飽和塩化ナトリウム溶液で連続して洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)させて真空下で濃縮する。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー(1:2 ヘキサン/酢酸エチル)に付して精製し、N−メトキシ−4,N−ジメチル−3−スルファモイル−ベンズアミドを白色粉末として得る。MS(m/z):257(M−1);Rf 0.25(1:2 ヘキサン/酢酸エチル)。
N−メトキシ−N−メチル−3−スルファモイル−ベンズアミドを、方法Cに記載の方法に従って、3.14gの3−スルファモイル−安息香酸より調製する。MS(m/z):243(M−1);Rf 0.21(1:2 ヘキサン/酢酸エチル)。
4−フルオロ−N−メトキシ−N−メチル−3−スルファモイル−ベンズアミドを、方法Cに記載の方法に従って、0.5gの4−フルオロ−3−スルファモイル−安息香酸より調製する。MS(m/z):261(M−1);Rf 0.45(9:1 塩化メチレン/メタノール)。
3.89gの2−クロロ−5−(1H−インドール−6−カルボニル)−ベンゼンスルホンアミドのテトラヒドロフラン(370mL)中溶液を−78℃に冷却し、n−ブチルリチウム/ヘキサン(1.6M、24.4mL)を滴下処理する。−78℃で15分経過した後、橙色溶液を3.47gのtert−ブチルジメチルクロロシラン/テトラヒドロフラン(50mL)を添加して処理し、温度を0℃にまでゆっくりと昇温させる。0℃で1.5時間経過した後、反応混合物を0℃の水で処理し、ジエチルエーテルで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)させ、油状物に濃縮し、それをジイソプロピルエーテル中超音波処理下でトリチュレートし、5−[1−(tert−ブチルジメチルシリル)−1H−インドール−6−カルボニル]−2−クロロ−N−(tert−ブチルジメチルシリル)−ベンゼンスルホンアミドを白色粉末として得る。MS(m/z):563(M+1)、Rf 0.60(2:1 ヘキサン/酢酸エチル)。
1.7gの5−[1−(tert−ブチルジメチルシリル)−1H−インドール−6−カルボニル]−2−クロロ−N−(tert−ブチルジメチルシリル)−ベンゼンスルホンアミドのテトラヒドロフラン(110mL)中溶液を、−78℃にて、0.564gのN−ブロモスクシンイミドで処理する。−78℃で6時間経過した後、該温度を室温にする。反応混合物をジエチルエーテルに溶かし、水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)させる。溶媒を蒸発させ、残渣をジイソプロピルエーテルでの超音波処理下でトリチュレートし、5−[3−ブロモ−1−(tert−ブチルジメチルシリル)−1H−インドール−6−カルボニル]−2−クロロ−N−(tert−ブチルジメチルシリル)−ベンゼンスルホンアミドを黄褐色粉末として得る。MS(m/z):643(M+1);Rf 0.90(95:5 塩化メチレン/メタノール)。
0.1gの5−[3−ブロモ−1−(tert−ブチル−ジメチル−シリル)−1H−インドール−6−カルボニル]−2−クロロ−N−(tert−ブチル−ジメチル−シリル)−ベンゼンスルホンアミド、0.039gのフェニルボロン酸および0.025gの1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセンジクロロパラジウム(II)−ジクロロメタン複合体のジメトキシエタン(3.6mL)中混合物に、0.099gのトリカリウムホスフェート/水(1.2mL)を添加する。該溶液を130℃で5分間加熱する(マイクロ波照射)。該反応混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)させ、0.094gの粗生成物にまで濃縮する。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(98:2 塩化メチレン/メタノール)に付して精製し、2−クロロ−5−(3−フェニル−1H−インドール−6−カルボニル)−ベンゼンスルホンアミドを黄褐色粉末として得る。MS(m/z):409(M−1);Rf 0.22(95:5:0.5 塩化メチレン/メタノール/水酸化アンモニウム)。
MS(m/z):439(M−1);Rf 0.22(95:5 塩化メチレン/メタノール)。
MS(m/z):427(M−1);Rf 0.16(3:1 塩化メチレン/ジエチルエーテル)。
MS(m/z):452(M−1);Rf 0.18(3:1 塩化メチレン/ジエチルエーテル)。
MS(m/z):451(M−1);Rf 0.16(3:1 塩化メチレン/ジエチルエーテル)。
MS(m/z):487(M−1);Rf 0.11(1:1 塩化メチレン/ジエチルエーテル)。
MS(m/z):487(M−1);Rf 0.09(2:1 塩化メチレン/ジエチルエーテル)。
MS(m/z):501(M−1);Rf 0.12(3:1 塩化メチレン/ジエチルエーテル)。
MS(m/z):485(M−1);Rf 0.19(95:5:0.5 塩化メチレン/メタノール/水酸化アンモニウム)。
MS(m/z):415(M−1);Rf 0.23(3:1 塩化メチレン/ジエチルエーテル)。
MS(m/z):451(M−1);Rf 0.16(3:1 塩化メチレン/ジエチルエーテル)。
MS(m/z):447(M−1);Rf 0.22(3:1 塩化メチレン/ジエチルエーテル)。
MS(m/z):410(M−1);Rf 0.23(90:10:1 塩化メチレン/メタノール/水酸化アンモニウム)。
MS(m/z):411(M−1);Rf 0.08(95:5:0.5 塩化メチレン/メタノール/水酸化アンモニウム)。
MS(m/z):522(M−1);Rf 0.12(95:5 塩化メチレン/メタノール)。
MS(m/z):428(M−1);Rf 0.13(3:1 塩化メチレン/ジエチルエーテル)。
MS(m/z):474(M−1);Rf 0.21(3:1 塩化メチレン/ジエチルエーテル)。
MS(m/z):410(M−1);Rf 0.26(90:10:1 塩化メチレン/メタノール/水酸化アンモニウム)。
MS(m/z):444(M−1);Rf 0.08(95:5:0.5 塩化メチレン/メタノール/水酸化アンモニウム)。
工程1:
10gの4−ブロモピリジン塩酸塩のテトラヒドロフラン(180mL)中懸濁液を−78℃で48.2mLの塩化メチルマグネシウム(テトラヒドロフラン中3M)と反応させる。−78℃で25分経過した後、該反応混合物を7.69mLのクロロギ酸フェニルのテトラヒドロフラン(20mL)中溶液をゆっくりと添加して処理し、反応温度を室温にまで上げる。該反応混合物を室温で10分間撹拌し、ついで塩化アンモニウムの飽和水溶液(84mL)を、つづいてジエチルエーテルを0℃で添加することで処理する。有機相を水、2N水性HCl、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮し、17.1gの橙色油としてのカルバメートとする。この物質をトルエン(200mL)に溶かし、15.64gのo−クロルアニルの酢酸(117mL)中溶液で処理する。室温で26時間経過した後、得られた溶液を30%水性水酸化ナトリウムで処理する。得られたエマルジョンをセライトを介して濾過する。相を分離し、トルエンで抽出する。有機物を水で洗浄し、2N HClで抽出する。酸性抽出液をジエチルエーテルで洗浄し、0℃の30%水性水酸化ナトリウムで処理し、塩化メチレンで抽出する。有機抽出液を乾燥(硫酸マグネシウム)させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(1:1 塩化メチレン/ジエチルエーテル)に付して精製し、4−ブロモ−2−メチル−ピリジンを油として得る。MS(m/z):174(M+1);Rf 0.31(1:1 塩化メチレン/ジエチルエーテル)。
4.7mLのn−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M)のジエチルエーテル(20mL)中溶液を−78℃に冷却し、40℃で一夜モレキュラーシーブ上で予め乾燥させた、1.07gの4−ブロモ−2−メチル−ピリジンのジエチルエーテル(10mL)中溶液で処理する。−78℃で20分経過した後、得られた橙色懸濁液を1.87mLのトリイソプロピルボレートで処理し、温度を2時間にわたって室温にまで昇温させる。さらに2時間経過した後、該反応混合物を水で処理する。有機相を0.5N水酸化ナトリウムで抽出する。抽出物をジエチルエーテルで洗浄し、2N HClでpH6の酸性とする。得られた懸濁液を真空下で濃縮し、(2−メチル−4−ピリジニル)−ボロン酸を含有するペーストを得、それをスズキカップリングについてさらに精製することなく用いる。MS(m/z):136(M−1)。
MS(m/z):438(M−1);Rf 0.10(95:5:0.5 塩化メチレン/メタノール/水酸化アンモニウム)。
(2−エチル−4−ピリジニル)−ボロン酸を、実施例46の工程1および工程2に記載の方法に従って、5gの4−ブロモピリジン塩酸塩より調製する。MS(m/z):150(M−1)。
MS(m/z):450(M−1);Rf 0.13(95:5:0.5 塩化メチレン/メタノール/水酸化アンモニウム)。
(2−シクロプロピル−4−ピリジニル)−ボロン酸を、実施例46の工程1および工程2に記載の方法に従って、5gの4−ブロモピリジン塩酸塩より調製する。MS(m/z):162(M−1)。
MS(m/z):482(M−1);Rf 0.07(95:5:0.5 塩化メチレン/メタノール/水酸化アンモニウム)。
[2−(3−メトキシ−プロピル)−4−ピリジニル]−ボロン酸を、実施例46の工程1および工程2に記載の方法に従って、1.35gの4−ブロモピリジン塩酸塩より調製する。MS(m/z):196(M+1)。
MS(m/z):539(M+1);Rf 0.15(90:10:1 酢酸エチル/メタノール/水酸化アンモニウム)。
[2−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−4−ピリジニル]−ボロン酸を、実施例46の工程1および工程2に記載の方法に従って、5.36gの4−ブロモピリジン塩酸塩より調製する。MS(m/z):251(M+1)。
MS(m/z):497(M−1);Rf 0.2(90:10:1 酢酸エチル/メタノール/水酸化アンモニウム)。
工程1:
5.55gのナトリウムおよび26.9mLの2−ジメチルアミノエタノールのテトラヒドロフラン(180mL)中混合物を20時間加熱還流する。該反応混合物を室温に冷却し、4gの4−アミノ−2−クロロピリジンで処理し、140℃で20分間加熱する(マイクロ波照射)。該反応混合物を0℃にて濃HClで処理してpH8とし、塩化ナトリウムで飽和させ、ジエチルエーテルで抽出する。有機相を乾燥(硫酸マグネシウム)させ、11.9gの粗生成物に濃縮し、それをシリカゲルクロマトグラフィー(90:10:1 酢酸エチル/メタノール/水酸化アンモニウム)に付して精製し、2−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−ピリジン−4−イルアミンを黄褐色結晶として得る。MS(m/z):182(M+1);Rf 0.1(90:10:1 酢酸エチル/メタノール/水酸化アンモニウム)。
1.2gの2−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−ピリジン−4−イルアミン、0.749gの臭化ナトリウムおよび1.16gの硫酸銅の混合物を0℃に冷却し、撹拌しながら12mLの9M硫酸で処理する。得られた暗色懸濁液を0℃の0.503gの亜硝酸ナトリウムの水(0.8mL)中溶液で処理し、0℃で1.5時間、および室温で1.5時間撹拌する。該反応混合物を氷−水上に注ぎ、30%水酸化ナトリウムでpHを塩基性にし、塩化メチレンで抽出する。有機相を乾燥(硫酸マグネシウム)させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(7:3 酢酸エチル/メタノール)に付して精製し、[2−(4−ブロモ−ピリジン−2−イルオキシ)−エチル]−ジメチル−アミンを油として得る。MS(m/z):245(M+1);Rf 0.25(7:3 酢酸エチル/メタノール)。
[2−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−4−ピリジニル]−ボロン酸を、実施例6の工程2に記載の方法に従って、0.713gの[2−(4−ブロモ−ピリジン−2−イルオキシ)−エチル]−ジメチル−アミンより調製する。MS(m/z):211(M+1)。
2−クロロ−5−{3−[2−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリジン−4−イル]−1H−インドール−6−カルボニル}−ベンゼンスルホンアミド
MS(m/z):539(M−1);Rf 0.38(90:10:1 酢酸エチル/メタノール/水酸化アンモニウム)。
[2−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−4−ピリジニル]−ボロン酸は、[2−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−4−ピリジニル]−ボロン酸の調製について記載されている方法に従って、N−(2−ヒドロキシエチル)−モルホリンより調製される。MS(m/z):253(M+1)。
5−[1−(tert−ブチルジメチルシリル)−1H−インドール−6−カルボニル]−N−(tert−ブチルジメチルシリル)−2−メチル−ベンゼンスルホンアミドは、実施例5の工程1に記載の方法に従って、3.09gの5−(1H−インドール−6−カルボニル)−2−メチル−ベンゼンスルホンアミドより調製される。MS(m/z):543(M+1);Rf 0.75(2:1 ヘキサン/酢酸エチル)。
5−[3−ブロモ−1−(tert−ブチルジメチルシリル)−1H−インドール−6−カルボニル]−N−(tert−ブチルジメチルシリル)−2−メチル−ベンゼンスルホンアミドは、実施例5の工程2に記載の方法に従って、3.21gの5−[1−(tert−ブチルジメチルシリル)−1H−インドール−6−カルボニル]−N−(tert−ブチルジメチルシリル)−2−メチル−ベンゼンスルホンアミドより調製される。MS(m/z):622(M+1);Rf 0.77(95:5 塩化メチレン/メタノール)。
5−[1−(tert−ブチルジメチルシリル)−1H−インドール−6−カルボニル]−N−(tert−ブチルジメチルシリル)−ベンゼンスルホンアミドは、実施例45の工程1に記載の操作に従って、1.857gの3−(1H−インドール−6−カルボニル)−ベンゼンスルホンアミドより調製される。MS(m/z):529(M+1);Rf 0.66(2:1 ヘキサン/酢酸エチル)。
5−[3−ブロモ−1−(tert−ブチルジメチルシリル)−1H−インドール−6−カルボニル]−N−(tert−ブチルジメチルシリル)−ベンゼンスルホンアミドは、実施例45の工程2に記載の操作に従って、1.14gの5−[1−(tert−ブチルジメチルシリル)−1H−インドール−6−カルボニル]−N−(tert−ブチルジメチルシリル)−ベンゼンスルホンアミドより調製される。MS(m/z):607(M+1);Rf 0.78(95:5 塩化メチレン/メタノール)。
MS(m/z):450(M+1);Rf 0.22(90:10:1 塩化メチレン/メタノール/水酸化アンモニウム)。
MS(m/z):505(M+1);Rf 0.10(90:10:1 塩化メチレン/メタノール/水酸化アンモニウム)。
4−クロロ−3−スルファモイル−ベンゾイルクロリド(0.5g、1.97ミリモル)の5mLの塩化メチレン中のよく撹拌された溶液に、塩化アルミニウム(0.485g、1.85ミリモル)を加える。30分経過した後、ベンゼン(1mL、5.72ミリモル)を加え、反応物を室温で2時間撹拌する。ついで、反応混合物を氷上に注ぎ、6N HClで酸性にし、ジエチルエーテルで3回抽出する。有機層を合し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、40mg(69%)の標記化合物を黄褐色固体として得る。MS(m/z):294(M−1)。元素分析:計算値:C13H10ClNO3Sとして:C、52.8;H、3.41; N、4.74、測定値:C、52.62;H、3.21;N、4.72。
2−クロロ−5−(3−メチル−ベンゾイル)−ベンゼンスルホンアミド
5−(4−ブチル−ベンゾイル)−2−クロロ−ベンゼンスルホンアミド
HPLC逆相(Nucleosil 100-5C18、勾配10−>100% CH3CN、5分)室温=5.55分。MS(m/z):470(M+1)。
HPLC逆相(Nucleosil 100-5C18、勾配10−>100% CH3CN、5分)室温=5.17分。MS(m/z):365(M+1)。
1−ブロモ−4−ヨードベンゼン(0.500g)、4−ベンジルピペリジン(0.25mL)、ナトリウム−tert−ブチレート(0.238g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0.016g)および2,2’−ビス/ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチルラセメート(0.018g)の混合物をテトラヒドロフランに溶かし、室温で一夜攪拌する。該反応混合物を濃縮し、得られた残渣をセライト上に充填し、シリカゲルクロマトグラフィー(4:1 ヘキサン/酢酸エチル)に付して精製し、4−ベンジル−1−(4−ブロモ−フェニル)−ピペリジンを明黄色シロップとして得る。MS(m/z):331(M+1)。
標記化合物を同様の方法により6−ブロモ−1H−ベンゾイミダゾールより出発して調製する。MS(m/z):(M−1)334;Rf 0.17(9:1 塩化メチレン/メタノール)。
4−(4−クロロ−3−スルファモイル−ベンゾイル)−安息香酸
4−(4−クロロ−3−スルファモイル−ベンゾイル)−N−フェニル−ベンズアミド
2−クロロ−5−(4−ナフタレン−2−イル−ベンゾイル)−ベンゼンスルホンアミド
2−クロロ−5−(4−エチニル−ベンゾイル)−ベンゼンスルホンアミド
3−ブロモフェノール(1.0当量)の塩化メチレン(5倍容量)の溶液に、塩化アルミニウム(1.5当量)を、つづいて酸クロリド(1.0当量)を加える。該混合物を2−3時間加熱還流し、室温に冷却し、該混合物を氷および2N HClを含むビーカーにゆっくりと注ぎ、塩化メチレンで抽出する。合した有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、粗固体に濃縮し、それをフラッシュクロマトグラフィーに付して精製する。
フェノール(1.0当量)のジクロロメタン(5倍容量)中溶液に、トリエチルアミン(2.0当量)を加える。得られた溶液を0℃に冷却し、メチルスルホニルクロリド(1.1当量)を滴下する。該反応物を室温で(30分間ないし18時間)攪拌し、1N HCl中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。合した有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、それをフラッシュクロマトグラフィーに付して精製する。
メシレート(1.0当量)をベンジルヒドラジン塩酸塩(1.5当量)および酢酸ナトリウム(3.0当量)/キシレン(6倍容量)と合わせる。該混合物をDean−Stark装置にて反応が完了するまで還流させる。反応物を室温に冷却し、1N HClに注ぎ、トルエンで抽出する。合した有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して粗インダゾールを得、それをフラッシュクロマトグラフィーに付して精製する。
ベンジル−インダゾールをジメチルスルホキシドに溶かし、カリウムtert−ブトキシド(テトラヒドロフラン中1M溶液)を室温で加える。ついで、酸素を該溶液に5分間通気する。該反応物を室温で18時間攪拌する。反応物を水性飽和塩化アンモニウムでクエンチさせ、ついで酢酸エチルで3回抽出する。合した有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、脱保護したインダゾールを得る。
(s,1H)。MS(m/z):378(M+1)。
他の実施態様も当業者に明らかであろう。上記した詳細な説明は、発明を明確とするものであり、例示にすぎないことが分かるであろう。本発明の精神および範囲は上記した実施例に限定されるものではなく、添付する特許請求の範囲に含まれるものである。
Claims (12)
- 式(II):
R’1は(C 3 −C 7 )シクロアルキル、HC(O)−、(5−9)員ヘテロアリール、(4−9)員ヘテロシクロアルキルまたは(C 6 −C 12 )アリールより選択され、該(C 6 −C 12 )アリール、(5−9)員ヘテロアリールおよび(4−9)員ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロ、(C 1 −C 7 )アルキル、カルボキシル、(C 1 −C 7 )アルコキシカルボニルまたはHC(O)−より選択される1または2個の置換基により置換されていてもよく;
R2およびR3 は水素であり;
Xはハロゲンまたは(C 1 −C 7 )アルコキシであり;
ここで、「アリール」なる語は、単一の芳香環、または一緒に縮合しているか、共有結合している複数の芳香環であり得る単環式または二環式芳香族性炭化水素基をいい;
「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクロ」なる語は、縮合、ペダントまたはスピロ環であってもよく、少なくとも1つの含炭素環にて少なくとも1個のヘテロ原子を有する、所望により置換されていてもよい、完全飽和、部分飽和または不飽和の非芳香族の複素環基をいい、複素環基の環は、各々、窒素、酸素および硫黄原子より選択される1、2または3個のヘテロ原子を有してもよく、該環上の−CH 2 −は−C(O)−基と置換することができ、硫黄ヘテロ原子もまた、所望によりS(O)またはS(O) 2 基に酸化されてもよく、そして、縮合環系において、一の環は非芳香族の複素環式環であり、他の環はシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールでよく;
「シクロアルキル」なる語は、飽和の単環または二環の炭化水素基をいい;そして
「ヘテロアリール」なる語は、1ないし8個のN、OまたはSから選択されるヘテロ原子を有する単環式−もしくは二環式−芳香族環系をいう。]
で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩、またはその光学異性体、または光学異性体の混合物。 - 式(III):
R’1は水素、アルキル、シクロアルキル、R5C(O)−、R6SO2−、(R7)NH−C(O)−、(R8)(R9)N−、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルから選択され、該アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、アルキル−SO2−、アルキル−C(O)−、ヘテロシクロアルキル−アルキル−、アルキル−アルコキシ−、アルコキシ−、アルキル、アリール、シクロアルキル、ハロ、アルコキシ−アルキル−、アルキル−O−C(O)−、シクロアルキル−アルキル−、ジアルキルアミノ−アルコキシ−およびジアルキルアミノ−アルキル−から選択される1または2個の置換基により置換されていてもよく;
R5、R6、R7、R8およびR9は、独立して、アルキルまたはアリールであり、その各々は、(C1−C7)アルキル、ハロ、ヒドロキシ、(C1−C7)アルコキシおよびアリールからなる群より選択される1ないし5個の置換基により置換されていてもよく;
R2およびR3は水素であり;
Xは水素、シアノ、ハロゲン、ニトロ、アルキル−S−、アルキル−SO−、アルキル−SO2−、H2N−SO2−、R5−C(O)−、アルキルまたはR4−O−より選択され、ここでR4およびR5は、独立して、アルキルまたはアリールであり、その各々は、(C1−C7)アルキル、ハロ、ヒドロキシ、(C1−C7)アルコキシおよびアリールからなる群より選択される置換基によって置換されていてもよく;
YはCまたはNであり;
「アリール」なる語は、単一の芳香環、または一緒に縮合しているか、共有結合している複数の芳香環であり得る6−20個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族性炭化水素基をいい;
「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクロ」なる語は、縮合、ペダントまたはスピロ環であってもよく、少なくとも1つの含炭素環にて少なくとも1個のヘテロ原子を有する、完全飽和、部分飽和または不飽和の非芳香族の複素環基をいい、複素環基の環は、各々、窒素、酸素および硫黄原子より選択される1、2または3個のヘテロ原子を有してもよく、該環上の−CH 2 −は−C(O)−基と置換することができ、硫黄ヘテロ原子もまた、所望によりS(O)またはS(O) 2 基に酸化されてもよく、そして、縮合環系において、一の環は非芳香族の複素環式環であり、他の環はシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールでよく;
「シクロアルキル」なる語は、飽和の単環、二環または三環式の炭化水素基をいい;そして
「ヘテロアリール」なる語は、1ないし8個のN、OまたはSから選択されるヘテロ原子を有する5−14員の単環式−もしくは二環式−または縮合多環式芳香族環系をいう。]
で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩、またはその光学異性体、または光学異性体の混合物。 - R’1が水素、(C1−C4)アルキル、(C6−C12)アリール、(5−9)員ヘテロアリールまたは(C3−C7)シクロアルキル−(C1−C4)アルキル−から選択され、その各々が、(C1−C4)アルキル−SO2−、(C1−C4)アルキル−C(O)−、(5−9)員ヘテロシクロアルキル−(C1−C4)アルキル−、(C1−C4)アルキル−(C1−C4)アルコキシ−、(C1−C4)アルコキシ−、(C1−C4)アルキル−、(C3−C7)シクロアルキル−、ハロゲン、(C1−C4)アルコキシ−(C1−C4)アルキル−、(C1−C4)アルキル−O−C(O)−、(C1−C4)ジアルキルアミノ−(C1−C4)アルコキシ−および(C1−C4)ジアルキルアミノ−(C1−C4)アルキル−からなる群より選択される1または2個の置換基により置換されていてもよく;
R2およびR3が水素であり;
Xが水素、ハロゲンまたは(C1−C7)アルキルである、請求項2記載の化合物、あるいはその医薬上許容される塩、またはその光学異性体、または光学異性体の混合物。 - R’1が水素、(C1−C4)アルキル、フェニルまたはピリジンであり、該ピリジンが、(C3−C7)シクロアルキル、(C1−C4)アルキル、ハロ、(C1−C4)アルコキシ−(C1−C4)アルキル−、(5−9)員ヘテロシクロアルキル−(C1−C4)アルキル−、(5−9)員ヘテロシクロアルキル−(C1−C4)アルコキシ−および(C1−C4)ジアルキルアミノ−(C1−C4)アルキル−から選択される1または2個の置換基により置換されていてもよく;R2およびR3が水素であり;Xがハロゲンであり;YがCまたはNである、請求項2記載の化合物、あるいはその医薬上許容される塩、またはその光学異性体;または光学異性体の混合物。
- 2−クロロ−5−(3−エチル−1H−インダゾール−6−カルボニル)−ベンゼンスルホンアミドである、請求項4に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- 治療上有効量の請求項1または2または5に記載の化合物、および1または複数の医薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
- さらに1)アビテサルタン、ベンジルロサルタン、カンデサルタン、エリサルタン、エムブサルタン、エノルタソサルタン、エプロサルタン、フォンサルタン、フォラサルタン、グリシルロサルタン、イルベサルタン、イソテオリン、ロサルタン、ミルファサルタン、オルメサルタン、オポミサルタン、プラトサルタン、リピサルタン、サプリサルタン、サララシン、サルメシン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、ゾラサルタン;キッセイ KRH−94、Lusofarmaco LR−B/057、Lusofarmaco LR−B/081、Lusofarmaco LR B/087、Searle SC−52458、三共CS−866、武田TAK−536、Uriach UR−7247、A−81282、A−81988、BIBR−363、BIBS39、BIBS−222、BMS−180560、BMS−184698、CGP−38560A、CGP−48369、CGP−49870、CGP−63170、CI−996、CV−11194、DA−2079、DE−3489、DMP−811、DuP−167、DuP−532、GA−0056、E−4177、EMD−66397、EMD−73495、EXP−063、EXP−929、EXP−3174、EXP−6155、EXP−6803、EXP−7711、EXP−9270、FK−739、HN−65021、HR−720、ICI−D6888、ICI−D7155、ICI−D8731、KR1−1177、KT3−671、KW−3433、L−158809、L−158978、L−159282、L−159689、L−159874、L−161177、L−162154、L−162234、L−162441、L−163007、L−163017、LY−235656、LY−285434、LY−301875、LY−302289、LY−315995、ME−3221、PD−123177、PD−123319、PD−150304、RG−13647、RWJ−38970、RWJ−46458、S−8307、S−8308、SL−91.0102、U−96849、U−97018、UP−269−6、UP−275−22、WAY−126227、WK−1492.2K、WK−1360、X−6803、XH−148、XR−510、YM−358、YM−31472、ZD−6888、ZD−7155およびZD−8731からなる群から選択される、それ自体がすべて公知である、AT1受容体アンタゴニスト、またはすべてのそれらの生理学的に適合性のある塩または溶媒和物;2)非選択的アルファ−アドレナリン受容体アンタゴニスト;ベータ−アドレナリン受容体アンタゴニスト;3)選択的アルファ−アドレナリン受容体アンタゴニスト;4)アルファ−およびベータ−アドレナリン受容体の混合アンタゴニスト;自律神経節遮断薬;5)アルファ2−アドレナリン受容体アゴニスト(中枢作用アルファ2−アドレナリン受容体アゴニストを含む);6)レニン阻害剤;7)ACE阻害剤;8)混合または選択的エンドセリン受容体アンタゴニスト;直接血管拡張薬;9)混合ACE/NEP二重阻害剤;10)選択的NEP阻害剤;11)バソプレシンアンタゴニスト;12)アルドステロン受容体アンタゴニスト;13)アルドステロン阻害剤;14)アンジオテンシンワクチン;15)ウロテンシンII受容体アンタゴニスト;および16)抗炎症剤および抗リウマチ剤から選択される1または複数の治療上活性な薬剤を含む、請求項6記載の医薬組成物。
- さらにアロマターゼ阻害剤;抗エストロゲン;トポイソメラーゼI阻害剤;トポイソメラーゼII阻害剤;微小管活性化合物;アルキル化剤;ヒストンデアセチラーゼ阻害剤;細胞分化工程を誘発する化合物;シクロオキシゲナーゼ阻害剤;MMP阻害剤;mTOR阻害剤;抗腫瘍性抗代謝物質;プラチン化合物;蛋白または脂質キナーゼ活性を標的とし/軽減させる化合物、およびさらなる抗血管新生化合物;蛋白または脂質ホスファターゼの活性を標的、軽減または阻害する化合物;ゴナドレリンアゴニスト;抗アンドロゲン;メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤;ビスホスホナート;生物学的反応修飾剤;抗増殖性抗体;ヘパラナーゼ阻害剤;Ras発癌性イソフォームの阻害剤;テロメラーゼ阻害剤;プロテアソーム阻害剤;血液学的悪性腫瘍の治療に用いられる化合物;Flt−3の活性を標的、軽減または阻害する化合物;Hsp90阻害剤;キネシンスピンドル蛋白阻害剤;MEK阻害剤およびロイコボリンより選択される1または複数の治療上活性な薬剤を含む、請求項6記載の医薬組成物。
- 医薬として用いるための請求項1または2または5記載の化合物。
- 対象におけるMMP−2、および/またはMMP−8、および/またはMMP−9、および/またはMMP−12、および/またはMMP−13が介在する障害または疾患の処置用の医薬組成物を製造するための請求項1または2または5記載の化合物の使用。
- 対象におけるMMP−2、および/またはMMP−8、および/またはMMP−9、および/またはMMP−12、および/またはMMP−13が介在する障害または疾患の処置用の医薬を製造するための請求項6または7または8記載の医薬組成物の使用。
- 障害または疾患がアルポート症候群、喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、関節炎、アテローム性動脈硬化症および再狭窄、癌浸潤および転移、組織破壊関連疾患、人工股関節の弛緩、歯周病、線維症、梗塞および心疾患、肝臓および腎臓線維症、子宮内膜症、細胞外マトリクスの衰退関連疾患、心不全、大動脈瘤、アルツハイマー病および多発性硬化症(MS)を含むCNS関連疾患ならびに血液疾患から成る群から選択される、請求項11記載の医薬組成物の使用。
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