JP4150597B2 - スルホンアミド誘導体 - Google Patents

Description

発明の詳細な説明

本発明は新規スルホンアミド誘導体、その製造方法、医薬としてのその使用、およびそれを含有してなる医薬組成物に関する。

より詳しくは、本発明は第一の局面として、遊離の形態または塩の形態の式（Ｉ）：

（ただし、式中、
Ｒ^１はフェニル、１，２−ジクロロフェニル、３−メチルフェニル、３−ブロモフェニル、ナフト−２−イル、インダン−５−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルまたは１，２，３，４−テトラヒドロナフト−６−イルであり；
Ｒ^２は水素、ハロゲン、非置換Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたは置換Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ^３は水素、ハロゲンまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ^４は水素またはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ^５は水素またはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ^６はＣＨ_２ＯＨ、テトラゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イル、１，２，３−トリアゾール−５−イル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、またはＺＮＨ（ＣＨ_２）_ｎＣＨＲ^７Ｒ^８（ただし、Ｚは−Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨ_２−；ｎは０、１、２、３または４である。）であり；
Ｒ^７は置換または非置換のＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ^８は水素、置換または非置換のＣ_１〜Ｃ_４アルキル、置換または非置換のＣ_５〜Ｃ_１０アリールまたはへテロＣ_５〜Ｃ_１０アリールまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルＣ_５〜Ｃ_１０アリールまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキル−ヘテロＣ_５〜Ｃ_１０アリールであり、ヘテロＣ_５〜Ｃ_１０アリールはＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含有してなる；
ｍは２、３または４である。）
で示される化合物を提供する。

式（I）で示される化合物およびその塩には不斉炭素原子が存在するため、該化合物は光学活性体または光学異性体の混合物の形態、例えば、ラセミ混合物の形態で存在し得る。ラセミ混合物をも含め、光学異性体およびその混合物はすべて本発明の一部である。

Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_５〜Ｃ_１０アリールまたはへテロＣ_５〜Ｃ_１０アリールが置換基を有する場合、その置換基はＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ベンジル、ピリジニルまたはピリミジニルから選択される１個以上の置換基である。例えば、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルにはＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ベンジル、ピリジニルまたはピリミジニルが置換していてもよく；フェニルには１個以上のハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシが置換していてもよく；ベンジルには１個以上のハロゲンまたはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシが置換していてもよい。

本発明の化合物は遊離の形態または塩の形態、例えば、有機酸または無機酸などの酸付加塩、例えば、トリフルオロ酢酸または塩酸の附加塩、またはそれらがカルボキシ基からなる場合、塩基との間に得られる塩、例えば、ナトリウム、カリウムまたは置換もしくは非置換アンモニウム塩などのアルカリ塩の形態で存在し得る。本発明において医薬的に許容される医薬用の適切な酸付加塩は、とりわけ、塩酸塩またはナトリウム塩である。

式（Ｉ）において、以下の意味は個々に、またはそれらが一緒になって、または一定の組合せもしくは準組合せにおいて好適である：
（ａ）Ｒ^１はインダン−５−イルであり；
（ｂ）Ｒ^２は水素、Ｃｌ、Ｂｒ、メチルまたはトリフルオロメチルであり；
（ｃ）Ｒ^３はＣｌまたはＢｒであり；
（ｄ）Ｒ^４は水素またはメチルであり；
（ｅ）Ｒ^５は水素またはメチルであり；
（ｆ）Ｒ^６はＣＨ_２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、テトラゾール−５−イル、Ｃ（Ｏ）ＯＨまたはＺＮＨ（ＣＨ_２）_ｎＣＨＲ^８Ｒ^９（ただし、Ｚは−Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨ_２−）であり；
（ｇ）ｎは０または１であり；
（ｈ）Ｒ^７はＣ（Ｏ）ＯＨまたはＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
（ｉ）Ｒ^８はフェニル、ベンジル、４，５−ジメトキシフェニル、２−クロロベンジル、２−メトキシベンジル、３−メトキシベンジル、４−メトキシベンジル、ＣＨ_２−ベンジル、ＣＨ_２−ピリジン−３−イルまたはＣＨ_２−ピリミジン−３−イルであり；また
（ｇ）ｍは２である。

好適な一群は、Ｒ^１がインダン−５−イル、Ｒ^２がＣｌ、Ｒ^３がＣｌまたはＢｒ、Ｒ^４が水素、Ｒ^５が水素、Ｒ^６がＣ（Ｏ）ＯＨまたはＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２）_ｎＣＨＲ^７Ｒ^８（ただし、ｎは０または１、Ｒ^７はＣ（Ｏ）ＯＨまたはＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；Ｒ^８はフェニル、ベンジル、４，５−ジメトキシフェニル、２−クロロベンジル、２−メトキシベンジル、３−メトキシベンジル、４−メトキシベンジル、ＣＨ_２−ベンジルまたはＣＨ_２−ピリミジン−３−イルである。）、およびｍが２である化合物である。

前記に加えて、本発明はまた式（Ｉ）で示される化合物またはその塩の製造法であって、
（ａ）式（Ｉ）においてＲ^６がＣ（Ｏ）ＯＨである化合物の製造では、式（II）：

（ただし、式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびｍは上記定義のとおりであり、Ｒ^９はＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。）
で示される化合物を脱保護するか、または
（ｂ）式（Ｉ）においてＲ^６がＣ（Ｏ）ＮＨ_２またはＺＮＨ（ＣＨ_２）_ｎＣＨＲ^７Ｒ^８（ただし、Ｚは−Ｃ（Ｏ）−であり；ｎ、Ｒ^７およびＲ^８は上記定義のとおりである。）である化合物の製造では、式（Ｉ）においてＲ^６がＣ（Ｏ）ＯＨである化合物とＮＨ_３または式（III）：

（ただし、ｎ、Ｒ^７およびＲ^８は上記定義のとおりである。）
で示される化合物と反応させ、任意工程として得られる化合物を誘導化するか、または
（ｃ）式（Ｉ）においてＲ^６がＣＨ_２ＯＨ、テトラゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イル、１，２，３−トリアゾール−５−イルまたはＺＮＨ（ＣＨ_２）_ｎＣＨＲ^７Ｒ^８（ただし、Ｚは−ＣＨ_２−であり；ｎ、Ｒ^７およびＲ^８は上記定義のとおりである。）である化合物の製造では、式（IV）:

（ただし、式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびｍは上記定義のとおりである。）
で示される化合物と式（Ｖ）：

（ただし、Ｒ^５は上記定義のとおりであり；Ｒ^６がＣＨ_２ＯＨ、テトラゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イル、１，２，３−トリアゾール−５−イルまたはＺＮＨ（ＣＨ_２）_ｎＣＨＲ^７Ｒ^８（ただし、Ｚは−ＣＨ_２−であり；ｎ、Ｒ^７およびＲ^８は上記定義のとおりである。）であり；Ｈalはハロゲンである。）
で示される化合物とを反応させ、得られる式（Ｉ）で示される化合物を遊離の形態または塩の形態で回収することを特徴とする方法を提供する。

所望により、式（III）、（Ｖ）または（ＶI）で示される化合物は、工程（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）において保護された形態で使用され、得られた化合物を、反応後に脱保護することができる。
式（II）で示される化合物は新規化合物であり、本発明の一部でもある。これらの化合物は、例えば、式（IＶ）で示される化合物（ただし、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびｍは上記定義のとおりである。）と式（ＶI）

（ただし、式中、Ｒ^５およびＲ^９は上記に定義のとおり；Ｈalはハロゲンである。）
で示される化合物とを反応させることにより調製することができる。

反応は標準的な手法、例えば、実施例１の工程（ａ）および（ｂ）での説明にしたがって実施し得る。あるいは、Ｒ^６がテトラゾール−５−イルなどのヘテロ環状基である誘導体は、式（Ｉ）においてＲ^６がＣ（Ｏ）ＯＨである化合物から適切なアミド中間体を経て、既知の標準的手法、例えば、実施例２の説明のように調製することができる。反応混合物の後処理は常套手法により実施し得る。塩の形態は当業者周知の標準的手法により調製し得る。

式（III）、（IＶ）、（Ｖ）および（ＶI）で示される原料化合物は既知化合物であるか、または対応する既知化合物から調製し得る。

本発明化合物およびその医薬的に許容される塩（以下、本発明作用物質）は薬理活性を有し、医薬として有用である。とりわけ、本発明作用物質はブラジキニン・アンタゴニスト活性を示す。とりわけ、本発明作用物質、例えば、実施例１〜３５の化合物はヒトＢ_１ブラジキニンレセプターにおいて活性である。

本発明作用物質のブラジキニンレセプターとの相互作用は、ヒトのブラジキニンＢ_１レセプター部位でのデスＡrg^１０カリジンとの置換能力により、例えば、以下の試験方法により証明する。

試験Ｉ：ブラジキニンレセプター結合アッセイ
ＷＩ−３８細胞を、１％非必須アミノ酸、２ｍＭのＬ−グルタミン、１００ＩＵ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンおよび１０％ウシ胎児血清を添加したダルベッコ変法イーグル培地にて増殖する。この細胞を１７５ｃｍ^２組織培養フラスコ中で増殖させ、トリプシンを用いて週に１〜２回、１：２の比で分割し、細胞を引き離す。ＷＩ−３８細胞を２４穴プレートに１ウエルあたり約５０，０００個ずつ塗布し、一夜増殖させる。Ｂ_１レセプターの発現を促進的に制御するために、アッセイに先立ち、細胞を１００単位／ｍｌのＩＬ−１βにより３時間処理する。結合バッファーはハンクス平衡塩溶液（ｐＨ７.４）および１ｍＭフェナンスロリンと０.１４ｍｇ／ｍｌバシトラシン中１０ｍＭ−ＨＥＰＥＳである。放射リガンド［^３Ｈ］デスＡrg^１０カリジン含有結合バッファーを５００μｌ容量として、４℃で１時間細胞を培養する。非特異結合は３μＭデスＡrg^１０カリジンにより測定した。インキュベーションの終末点で、３００ｍＭスクロース含有５０ｍＭトリスＨＣｌ（ｐＨ７.４）にて細胞を３回洗浄する。この細胞を０.２％ＳＤＳで可溶化し、サンプル中の放射活性量を液体シンチレーション計数により定量する。親和定数（Ｋ_ｄ）はこの細胞を一定範囲濃度の［^３Ｈ］デスＡrg^１０カリジンとインキュベートすることにより得られる。置換実験の場合、細胞は約１ｎＭの［^３Ｈ］デスＡrg^１０カリジンおよび種々濃度の試験化合物とインキュベートする。化合物をＤＭＳＯに溶解し、結合バッファーに希釈して最終ＤＭＳＯ濃度０.５％とする。

結果の計算はすべての値から非特異結合値を差し引き、各濃度の化合物に対する結合量を、化合物不在下での特異結合に対するパーセントとして計算することにより行う。ＩＣ_５０値はロジスティックフィットを用い、オリジン（ORIGIN）にて計算する。Ｋ_Ｉ値はチェン−プルソフ（Cheng-Prussoff）等式（Ｋ_Ｉ＝ＩＣ_５０／（１＋（［ＲＬ］／Ｋ_ｄ））（式中、［ＲＬ］は放射リガンド濃度）を用いてＩＣ_５０値から計算する。

Ｋ_Ｉ値はペプチドアンタゴニスト、デスＡrg^１０ＨＯＥ１４０［（Ｄ−Ａrg−［Ｈyp^３、Ｔhi^５、Ｄ−Ｔic^７、Ｏic^８］デスＡrg^９ブラジキニン）＝（Ｄ−アルギニン−［ヒドロキシプロリン^３、チエニルアミン^５、Ｄ−テトラヒドロキシキノリン−３−カルボン酸^７、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸^８］デスアルギニン^９ブラジキニン）］に対し０.０６３μＭであり、本発明作用物質に対し０.５ｎＭないし２μＭの範囲である。

抗痛覚過敏剤としての特異的な活性は、例えば、以下の試験に記載のように、標準的試験方法により証明することができる。

試験II：サルにおける熱侵害受容（熱水による尾部引き込め）
成熟アカゲザル（マカカ・ムラタ（Macaca mulatta））の尾部端１〜４ｃｍにカラゲナン２ｍｇの生理食塩水（１００μｌ）投与溶液を皮下注射し、医薬化合物の１００μｌ（５０％ＰＥＧ４００−生理食塩水）溶剤溶液または溶剤を該動物に投与する。動物を拘束椅子に座らせ、毛を剃り落とした尾部の下部（約１５ｃｍ）を、４２、４６および５０℃の温度に維持した温水に浸漬する。尾部引っ込め潜伏時間をコンピューター接続タイマーにより手動で記録する。最大カットオフ潜伏時間（２０秒）は被験動物がその時間までに尾部を回避し得なかった場合に記録する。実施した試験すべてにおいて単回投与手法を用いる。各実験は各温度でのコントロールの測定を終えてから開始する。引き続き尾部引っ込め潜伏時間を各実験条件にもとづき測定する。被験動物は３段階の温度につき様々な順序で１〜２回試験するが、その試験間隔は約１〜２分とする。実験は１週間に１回実施する。
本試験において本発明作用物質は０.０１μＭol／ｋｇないし１ｍＭol／ｋｇの範囲の投与量でカラゲナン誘発痛覚過敏を予防または反転に有効である。

本発明作用物質はしたがってブラジキニンＢ_１レセプターアンタゴニストとして、例えば、種々起源または病因の疼痛処置に、および抗炎症剤および／または抗浮腫剤として、炎症性反応、疾患または症状の処置、ならびにアレルギー応答の処置にとりわけ有用である。その鎮痛性／抗炎症性プロフィールを考慮すると、炎症性疼痛の処置、痛覚過敏の処置、とりわけ激しい慢性疼痛の処置に有用である。例えば、火傷、捻挫、骨折などの外傷に伴う疼痛、炎症および／または浮腫の処置、手術が介在する外傷、例えば、術後鎮痛剤として有用であり；さらに、多様な起源の炎症性疼痛の処置、例えば、骨および関節痛（変形性関節症）、関節リウマチ、リウマチ性疾患、腱滑膜炎、痛風、癌性疼痛、筋膜疼痛（筋肉損傷、線維筋肉痛）、慢性神経障害性疼痛、例えば、糖尿性神経障害、幻想肢疼痛および手術時疼痛（一般的外科手術、婦人科手術）の処置に有用である。本作用物質はさらに鎮痛剤として、例えば、アンギナ、月経または癌に伴う疼痛の処置に適している。本作用物質はさらに抗炎症剤／抗浮腫剤として、例えば、乾癬および湿疹の処置に有用である。

本発明作用物質はまたブラジキニンＢ_１レセプターが促進的に制御するその他の病態生理学的症状、例えば、急性移植片拒絶反応組織および腎糸球体疾患にも有用である。本発明作用物質はまた腫瘍の増殖、例えば、食道癌、腎臓癌、胃癌などと関連する血管新生の低減にも有用である。ブラジキニンＢ_１レセプターの関与について記載している総説の内容を参照することにより本明細書の一部とする（Bhoola et al 2001, Biol Chem; 382: 77-89）。

本発明作用物質はまた平滑筋弛緩剤として、例えば、胃腸管または子宮痙攣の処置に、緑内障／眼内圧の処置に、クローン病、潰瘍性大腸炎または膵臓炎の処置、および筋肉痙性と振戦、例えば、多発性硬化症の処置に有用である。

上記適応症に対する本発明作用物質の適切な投与量は、勿論、例えば、宿主、投与様式、処置すべき症状の性質と重篤度により、また使用する本発明の特定作用物質の相対強度により定まる。例えば、必要とされる活性作用物質の量は、既知のインビトロおよびインビボ技法にもとづき決定可能であり、血漿中特定活性作用物質濃度がどのくらいの時間、許容される治療効果のレベルで残存するかを決定することができる。一般に、動物での満足し得る結果は約０.０１ないし約２０.０ｍｇ／ｋｇ（経口）の日用量で得られるとされる。ヒトでは、指示日用量が約０.７ないし約１４００ｍｇ／日（経口）の範囲、例えば、約５０〜２００ｍｇであり、簡便には１日１回または４回までに分割して投与するか、または持続放出の形態で投与する。したがって、経口投与形態は、適切には、本発明作用物質約０.２ないし７００ｍｇと適当な医薬的に許容される賦形剤または担体とを混合してなる。

本発明作用物質は別法として、例えば、局所的にクリーム剤、ゲル剤などの形態で、上記のように皮膚症状の処置に、または吸入により、例えば、乾燥粉末の形態で、例えば、喘息の処置に使用することができる。

本発明作用物質を含有してなる組成物の例は、例えば、式（Ｉ）で示される化合物の塩酸塩を０.１〜１％の範囲、例えば、０.５％含有する固形分散剤、可溶化剤含有水溶液剤、マイクロエマルションおよび懸濁剤などである。該組成物は適切なバッファーにより、例えば、ｐＨ３.５〜９.５の範囲、例えば、ｐＨ４.５に緩衝化することができる。
本発明作用物質は研究用試薬としても有用である。

本発明作用物質は単独で、またはブラジキニンＢ_１レセプターの活性化が役割をもつか、または関与する疾患および症状の処置に有効な他の作用物質と組み合せてインビボ投与することができる。かかる作用物質とはシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）インヒビター、例えば、特異的ＣＯＸ−２インヒビター（例：セレコキシブ、ＣＯＸ１８９、およびロフェコキシブ）または一般的な非ステロイド系抗炎症薬物（ＮＳＡＩＤ）（例：アセチルサリチル酸、プロピオン酸誘導体）、バニロイド・レセプターアンタゴニスト、三環性抗鬱剤（例：アナフラニール（登録商標）、アセンジン（登録商標）、アベンチル（登録商標）、エラビル（登録商標）、エンデップ（登録商標）、ノルフラニル（登録商標）、ノルプラミン（登録商標）、パメローア（登録商標）、シネクアン（登録商標）、スルモンチール（登録商標）、チプラミン（登録商標）、トフラニール（登録商標）、ビバクチル（登録商標）、トフラニール−ＰＭ（登録商標））、抗痙攣剤（例：ガバペンチン）、およびＧＡＢＡ_Ｂアゴニスト（例：Ｌ−バクロフェン）などである。

組合せパートナーの分割投与用医薬組成物および固定された組合せの投与用医薬組成物、すなわち少なくとも２種の組合せパートナーを含有してなる単一ガレヌス組成物は、本発明にしたがって、自体既知の方法により調製可能であり、ヒトを含む哺乳動物への経口または直腸投与などの経腸投与、および非経腸投与に適しており、少なくとも１種の薬理学的に活性な組合せパートナーの治療有効量単独、または特に経腸または非経腸投与に適した１種以上の医薬的に許容される担体と組み合せて調製することができる。

新規医薬組成物は、例えば、約０.１ないし約９９.９％、好ましくは約２０％ないし約６０％の有効成分を含有する。経腸または非経腸投与のための併用治療用医薬製剤は、例えば、単位投与形態の製剤、例えば、糖衣錠、錠剤、カプセル剤または坐剤、およびさらにアンプル剤である。特に断りがなければ、これらは自体既知の方法、例えば、通常の混合、顆粒化、糖衣、溶解または凍結乾燥工程により調製する。評価し得ることは、各投与形態の個々の用量に含まれる組合せパートナーの単位含量は、それ自体有効量である必要のないことであり；その理由は複数個の投与単位を投与することで必要な有効量に達し得るからである。

とりわけ、各組合せパートナーの治療有効量は同時にまたは一定の順序で連続的に投与可能であり、その組成物は別個にまたは固定された組合せ剤として投与し得る。例えば、本発明による増殖性疾患の進行遅延法または処置法は、（ｉ）組合せパートナー（ａ）を遊離または医薬的に許容される塩の形態で投与すること、および（ii）組合せパートナー（ｂ）を遊離または医薬的に許容される塩の形態で同時にまたは一定の順序で連続的に投与することからなり、その投与量は共用治療有効量、好ましくは相乗的有効量、例えば、本明細書記載の量に相当する日用量とする。個々の組合せパートナーは、分割もしくは単一の組合せ剤の形態で、治療過程の異なる時点で別個にまたは同時に投与される。さらに、投与するという表現にはインビボで組合せパートナーそのものに変換する組合せパートナーのプロドラッグの使用も包含する。本発明は、したがって、同時または交互処置のかかる処方をすべて包含すると理解されるべきであり、“投与する”という表現はそれに応じて解釈されるべきである。

採用する組合せパートナーそれぞれの有効用量は、採用する特定化合物または医薬組成物、投与様式、処置すべき症状、処置すべき症状の重篤度などによって変動し得る。したがって、用量処方は様々なファクター、例えば、投与経路および患者の腎機能・肝機能などにしたがって選択される。通常の技能を有する医師、臨床医または獣医師は症状の進行を予防し、対処し、または阻止するために必要な単一有効成分の有効量を決定し、処方することができる。毒性を生じずに有効性を生じる範囲内での有効成分濃度を得る際、それを最適精度とするには、有効成分の標的部位での利用能の速度論にもとづく処方が必要である。一般に、動物での満足すべき結果は、約０.０１〜約２０.０ｍｇ／ｋｇ（経口）の日用量で得られることを示している。ヒトで示される日用量は約０.７〜約１４００ｍｇ／日（経口）の範囲、例えば、５０〜２００ｍｇの範囲であり、簡便には１日１回または４回までに分割して投与するか、または持続放出の形態で投与する。したがって、経口投与形態は約０.２〜約７００ｍｇを含有してなる。

上記のとおり、本発明は以下の事項を提供する：
（１）医薬として使用する本発明作用物質、例えば、本明細書にて前記した特定の適応症におけるブラジキニンＢ_１レセプターアンタゴニストとして使用する作用物質。
（２）医薬組成物であって、例えば、ブラジキニンＢ_１レセプターの活性化が役割をもつか、または関与する疾患および症状の処置または予防のための、有効成分としての本発明作用物質および医薬的に許容される賦形剤または担体を含有してなる医薬組成物。

（３）ブラジキニンＢ_１レセプターの活性化が役割をもつか、または関与する疾患および症状の処置または予防方法であって、本発明作用物質の治療有効量をそれを必要とする哺乳動物に投与することを特徴とする方法。
（４）本発明作用物質の医薬としての使用。

（５）ブラジキニンＢ_１レセプターの活性化が役割をもつか、または関与する疾患および症状の処置または予防用医薬の製造における本発明作用物質の使用。
（６）本発明作用物質の治療有効量、および第二医薬物質からなる組合せ剤であって、当該第二医薬物質が、例えば、本明細書に記載の特定の適応症に使用するものである組合せ剤。
以下の実施例により本発明を説明する。

実施例１：
（Ｓ）−３−（２−｛（４−ブロモ−２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−［２−（インダン−５−イルオキシ）エチル］アミノ｝アセチルアミノ）−４−フェニル酪酸の製造
４−ブロモ−２−クロロアニリン（３.９９ｇ）を酢酸（９０ｍｌ）に溶かした溶液を撹拌しながら１５℃で濃塩酸（２２ｍｌ）により処理し、次いで亜硝酸ナトリウム（１.２９ｇ）の水（４.５ｍｌ）溶液と１０℃で処理する。３０分後に、二酸化硫黄（３２ｇ）、塩化銅（II）（１.３ｇ）および酢酸（１２８ｍｌ）と水（６.４ｍｌ）からなる溶液にこの混合物を１０℃で撹拌しながら加える。さらに１６時間撹拌した後に、氷冷水（５００ｍｌ）で混合物を希釈し、酢酸エチル（４×１００ｍｌ）で抽出する。併合した抽出液を水（４×１００ｍｌ）および食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥、濾過、蒸発させて粗製の塩化２−クロロ−４−ブロモベンゼンスルホニルを得る。

２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダン−５−イル）オキシ］エタナミン（２.４ｇ）、炭酸セシウム（１８.０ｇ）および乾燥ＤＭＦ（５２ｍｌ）からなる懸濁液を、撹拌下室温で、塩化２−クロロ−４−ブロモベンゼンスルホニル（４.０ｇ）と反応させる。５時間後に反応混合物をブロモ酢酸メチル（２.０９ｇ）と処理し、さらに２４時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、重炭酸ナトリウム溶液（２×５０ｍｌ）、水（２×５０ｍｌ）、および食塩水（５０ｍｌ）で順次洗浄する。硫酸マグネシウムにて乾燥、濾過し、酢酸エチルを蒸発させ油状物を得る。これをシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：シクロヘキサン＝１：３にて溶出）により精製し｛（４−ブロモ−２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−［２−（インダン−５−イルオキシ）エチル］アミノ｝酢酸メチルを得る。

｛（４−ブロモ−２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−［２−（インダン−５−イルオキシ）エチル］アミノ｝酢酸メチル（２.８ｇ）およびＴＨＦ（２２ｍｌ）−水（２２ｍｌ）からなる溶液に、１Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液（２８ｍｌ）を撹拌下１５℃で滴下し、得られた混合物を３時間撹拌する。次いで、この混合物を氷水（２００ｍｌ）で希釈し、１Ｍ塩酸でｐＨ１の酸性とし、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出する。併合した抽出液を水（１００ｍｌ）および食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥、濾過、蒸発させる。得られる固形物をヘキサン中で破砕し、濾取、乾燥して｛（４−ブロモ−２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−［２−（インダン−５−イルオキシ）エチル］アミノ｝酢酸を得る。ＨＰＬＣ：保持時間＝７.６分；条件：キングソルブ（Kingsorb）３ミクロン、３０×４.６ｍｍ、Ｃ１８カラム；勾配溶出：１０〜１００％アセトニトリル／水（＋０.１％トリフルオロ酢酸）、１０分。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ＝１２.８８（幅広ｓ、１Ｈ）、７.９４（ｄ、１Ｈ）、７.９０（ｄ、１Ｈ）、７.７１（ｄ×ｄ、１Ｈ），７.０３（ｄ、１Ｈ）、６.５０（ｓ、１Ｈ）、６.４３（ｄ×ｄ、１Ｈ）、４.２６（ｓ、２Ｈ）、３.９７（ｔ、２Ｈ）、３.６５（ｔ、２Ｈ）、２.７９（ｔ、２Ｈ）、２.７５（ｔ、２Ｈ）、１.９８（ｍ、２Ｈ）。

｛（４−ブロモ−２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−［２−（インダン−５−イルオキシ）エチル］アミノ｝酢酸（１１２ｍｇ）および（３Ｓ）−３−アミノ−４−フェニルブタン酸ｔ−ブチル（５０ｍｇ）を乾燥ＤＭＦ（３ｍｌ）に溶かした溶液を撹拌下室温でＮ−メチルモルホリン（６０μｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（３４ｍｇ）および１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（５３ｍｇ）で処理する。２４時間後、この混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、水（２×２００ｍｌ）、重炭酸ナトリウム溶液および食塩水で順次洗浄する。硫酸マグネシウムにて乾燥、濾過した後、酢酸エチルを蒸発、乾固する。シリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより（Ｓ）−３−（２−｛（４−ブロモ−２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−［２−（インダン−５−イルオキシ）エチル］アミノ｝アセチルアミノ）−４−フェニル酪酸tert−ブチル（１３０ｍｇ）を純品として得て、これをトリフルオロ酢酸−ジクロロメタンの１：４混合物（４ｍｌ）に溶解する。室温で１６時間撹拌した後、溶液を蒸発乾固させ、ジエチルエーテル中で破砕し、無色の沈殿を得る。これを濾取して乾燥し、実施例１の標題化合物を得る。ＨＰＬＣ：保持時間＝８.０分；条件：キングソルブ（Kingsorb）３ミクロン、３０×４.６ｍｍ、Ｃ１８カラム；勾配溶出：１０〜１００％アセトニトリル／水（＋０.１％トリフルオロ酢酸）、１０分；流速：３ｍｌ／分。イオン質量ＭＨ^＋＝６２９。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ＝８.１（ｄ、１Ｈ）、７.９（ｍ、２Ｈ）、７.７（ｄ、１Ｈ）、７.３（ｍ、２Ｈ）、７.２５（ｍ、３Ｈ）、７.２（ｄ、１Ｈ）、６.５（ｓ、１Ｈ）、６.４（ｄ、１Ｈ）、４.１（ｍ、１Ｈ）、４.０（ｑ、２Ｈ）、３.９（ｔ、２Ｈ）、３.５５（ｍ、１Ｈ）、３.４（ｍ、１Ｈ）、２.８（ｍ、５Ｈ）、２.７（ｍ、１Ｈ）、２.３（ｍ、２Ｈ）、２.０（ｍ、２Ｈ）。

以下の実施例において、式（Ｉ）のＲ^１がインダン−５−イル、Ｒ^５が水素またはメチル、ｍが２である化合物は実施例１と同様に調製する。

以下の実施例において、式（Ｉ）のＲ^１がインダン−５−イル、Ｒ^４が水素、Ｒ^６がＺＮＨ（ＣＨ_２）_ｎＣＨＲ^７Ｒ^８、ｍが２である化合物は実施例１と同様に調製する。

実施例２
２，４−ジクロロ−Ｎ−［２−（インダン−５−イルオキシ）エチル］−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）ベンゼンスルホンアミドの製造
無水ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中の３−アミノプロピオニトリル（０.１９０ｇ、２.７１ｍｍｏｌ、１.２当量）、ベンゾトリアゾール（０.３０５ｇ、２.２６ｍｍｏｌ、１当量）、および１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０.４６６ｇ、２.２６ｍｍｏｌ、１.０当量）を、｛（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−［２−（インダン−５−イルオキシ）エチルアミノ］酢酸（１.０ｇ、２.２６ｍｍｏｌ、１.０当量）とジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）からなる溶液に窒素中撹拌下に０℃で添加し、その混合物を室温で一夜放置する。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍｌ）に注ぎ、ＮａＣＯ_３溶液で抽出し、次いで酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出する。併合した有機抽出物を水（３×２５ｍｌ）、次いで食塩水（２５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥、濾過し、濃縮して粗製産物（１.１８ｇ）を得る。この粗製産物をＥｔ_２Ｏ（２×５０ｍｌ）中で破砕して濾取（０.８２６ｇ）し、シリカゲル・クロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出｝で精製して、Ｎ−（２−シアノ−エチル）−２−｛（２，４−ジクロロベンゼンスルホニル）−［２−（インダン−５−イルオキシ）エチル］アミノ｝アセトアミドを純品として得る。

トリフェニルホスフィン（０.３８７ｇ、１.４７ｍｍｏｌ、１.０当量）、アゾジカルボン酸ジエチル（０.２５６ｇ、１.４７ｍｍｏｌ、１.０当量）、およびトリメチルシリルアジドを、Ｎ−（２−シアノ−エチル）−２−｛（２，４−ジクロロベンゼンスルホニル）−［２−（インダン−５−イルオキシ）エチル］アミノ｝アセトアミド（０.７３２ｇ、１.４７ｍｍｏｌ、１.０当量）と無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）からなる溶液に撹拌しながら室温で加え、一夜撹拌する。さらにそれぞれ１当量のトリフェニルホスフィン、アゾジカルボン酸ジエチル、トリメチルシリルアジドを反応混合物に加え、４０℃（油浴温度）で６時間加熱する。反応混合物を０℃に冷却し、過剰の硝酸セリウム（ＩＶ）アンモニウム溶液（５.５％、１２０ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）をゆっくり加える。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）中、室温で一夜撹拌する。この溶液を濾過し、ＭｇＳＯ_４で乾燥、濃縮して粗製の油状物（２.２５ｇ）を得る。これをシリカゲル・クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：２、１：１および１：０）で溶出）により精製して２，４−ジクロロ−Ｎ−［１−（２−シアノエチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）］−Ｎ−［２−（インダン−５−イルオキシ）エチル］ベンゼンスルホンアミドを純品として得る。

２，４−ジクロロ−Ｎ−［１−（２−シアノエチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）］−Ｎ−［２−（インダン−５−イルオキシ）エチル］ベンゼンスルホンアミド（０.３２５ｇ、１当量）とテトラヒドロフラン（３ｍｌ）からなる撹拌溶液に１Ｍ−ＮａＯＨ溶液（０.６３ｍｍｏｌ、１.０当量）を室温で加え、その反応混合物を一夜撹拌する。反応混合物を１Ｍ−ＨＣｌ溶液でｐＨ３の酸性とし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で抽出する。有機抽出物を１Ｍ−ＨＣｌ溶液（２×５ｍｌ）、次いで食塩水（１×１０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥、濃縮して粗製の固形物（０.２１１ｇ）を得る。これをＥｔ_２Ｏ中で破砕し、濾過、Ｅｔ_２Ｏ洗浄して吸引乾燥する。この固形物を調製用ＨＰＬＣで精製して２，４−ジクロロ−Ｎ−［２−（インダン−５−イルオキシ）エチル］−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）ベンゼンスルホンアミドを得る。

以下の実施例において、式（Ｉ）のＲ^１がインダン−５−イル、ｍが２である化合物は実施例２または工程ｃと同様に調製する（英文３頁参照）。

特性化データ
上表の化合物は以下のＨＰＬＣ保持データ（分）および／またはイオン質量を有することが判明している。

本発明にて使用する式（Ｉ）の好適な化合物は実施例５の化合物である。これらの化合物は強力なブラジキニンアンタゴニストであり、そのインビトロでのＫ_Ｉ値はおよそ０.３μＭである。

Claims (8)

1. 遊離または塩の形態の式（Ｉ）：
   

   

   （ただし、式中、
   Ｒ^１ はインダン−５−イルであり；
   Ｒ^２は水素またはハロゲンであり；
   Ｒ^３ はハロゲンであり；
   Ｒ^４は水素またはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり；
   Ｒ^５は水素またはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり；
   Ｒ^６ はテトラゾール−５−イル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、またはＺＮＨ（ＣＨ_２）_ｎＣＨＲ^７Ｒ^８（ただし、Ｚは−Ｃ（Ｏ）−；ｎは０または１である。）であり；
   Ｒ^７はＣＨ _２ Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
   Ｒ^８はフェニル、ベンジル、４，５−ジメトキシフェニル、４−メトキシベンジル、ＣＨ _２ −ベンジルまたはＣＨ _２ −ピリジン−３−イルであり；
   ｍは２である。）
   で示される化合物。
2. Ｒ ^２ がＣｌであり、Ｒ^３ がＢｒであり、Ｒ^４ がＨであり、Ｒ^５ がＨであり、Ｒ^６ がＣ（Ｏ）ＯＨである、請求項１記載の化合物。
3. 医薬として使用される、請求項１または２記載の化合物。
4. ブラジキニンＢ_１レセプターが関与する疾患または症状の処置または予防用薬物として使用される、請求項３記載の化合物。
5. 医薬的に許容される担体と共に使用される、請求項３または４記載の化合物。
6. 他の医薬物質と共に使用される、請求項３〜５のいずれか記載の化合物。
7. 遊離または塩の形態の式（II）：
   

   

   （ただし、式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびｍは請求項１に定義のとおりであり、Ｒ^９はＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。）
   で示される化合物。
8. 請求項１に定義の式（Ｉ）で示される化合物の製造法であって、
   （ａ）式（Ｉ）においてＲ^６がＣ（Ｏ）ＯＨである化合物を製造するにあたり、式（II）：
   

   

   （ただし、式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびｍは請求項１に定義のとおりであり、Ｒ^９はＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。）
   で示される化合物を脱保護するか、または
   （ｂ）式（Ｉ）においてＲ^６がＣ（Ｏ）ＮＨ_２またはＺＮＨ（ＣＨ_２）_ｎＣＨＲ^７Ｒ^８（ただし、Ｚは−Ｃ（Ｏ）−であり；ｎ、Ｒ^７およびＲ^８は請求項１に定義のとおりである。）である化合物を製造するにあたり、式（Ｉ）においてＲ^６がＣ（Ｏ）ＯＨである化合物とＮＨ_３または式（III）：
   

   

   （ただし、ｎ、Ｒ^７およびＲ^８は請求項１に定義のとおりである。）
   で示される化合物を反応させるか、または
   （ｃ）式（Ｉ）においてＲ^６ がテトラゾール−５−イルである化合物を製造するにあたり、式（IV）:
   

   

   （ただし、式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびｍは請求項１に定義のとおりである。）
   で示される化合物と式（Ｖ）：
   

   

   （ただし、Ｒ^５は請求項１に定義のとおりであり；Ｒ^６ はテトラゾール−５−イルであり；Ｈalはハロゲンである。）
   で示される化合物を反応させることを特徴とする方法。