JP5160535B2 - 選択的ヒドロキサメート骨格mmp阻害剤 - Google Patents
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- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/09—Geometrical isomers
Description
R1はシアノ、アルキル、R4−O−、R5−C(O)NH−またはR6C(O)−であって、ここで、R4、R5およびR6は独立してアルキルまたはアリール(これらそれぞれは所望により1から5個の(C1−C7)アルキル、ハロ、ヒドロキシル、(C1−C7)アルコキシおよびアリールからなる群から選択される置換基により置換されている)であり;
R2はアルキル、アリール−アルキル−もしくはヘテロアリール−アルキル−、ヘテロシクリル−アルキルまたはモノ−アルキルアミノ−アルキル、ジ−アルキルアミノ−アルキルであり;そして
R3はまたはシクロアルキルである〕
で示される化合物、その薬学的に許容される塩;またはそれらの光学異性体;または光学異性体の混合物に関する。
R1がシアノ、(C1−C7)アルキル、アミノ、R4−O−、(C1−C7)アルキル−NHC(O)−、R5−C(O)NH−、R6C(O)−、R9−C(O)−O−またはR10−O−C(O)−であり、ここで、
R4、R6、R9およびR10が独立して水素、(C1−C7)アルキル、モノ−もしくはジ−(C1−C7)アルキルアミノまたはアリール(これらそれぞれは所望により1から5個の(C1−C7)アルキル、ハロ、ヒドロキシル、(C1−C7)アルコキシおよびアリールからなる群から選択される置換基により置換されている)であり;
R5が水素、(C1−C7)アルキル、(R7)(R8)N−または(C1−C7)アルコキシであり;
R7およびR8が独立して水素、(C1−C7)アルキルまたはアリール−(C1−C7)アルキルであり;
R2が水素または(C1−C7)アルキルであり、これは所望により1から3個の(C1−C7)アルキル、ヒドロキシ、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、(C1−C7)アルキル−O−C(O)−、ジ−(C1−C7)アルキルアミノ−C(O)−(これらそれぞれのアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールはさらに所望により(C1−C7)アルキルにより置換されている)からなる群から選択される置換基により置換されており;そして
R3が(C1−C7)アルキルまたはシクロアルキルである、
式(I)の化合物、その薬学的に許容される塩;またはそれらの光学異性体;または光学異性体の混合物を提供する。
R1が(C1−C7)アルキル、R4−O−、R5−C(O)NH−またはR9−C(O)−O−であり、ここで、R4が(C1−C7)アルキル(所望により1から3個のハロにより置換されている)であり、R5が水素、(C1−C7)アルコキシまたはモノ−(C1−C7)−アルキルアミノであり;
R2が(C1−C7)アルキル(所望により(C1−C7)アルキル−O−C(O)−、ジ−(C1−C7)アルキルアミノまたはヒドロキシにより置換されている)であるか;または
R2がアリール−(C1−C7)アルキル−、ヘテロアリール−(C1−C7)アルキル−、ヘテロシクリル−(C1−C7)アルキルであり、ここで、該ヘテロシクリルは所望により(C1−C7)アルキルにより置換されており;そして、
R3が(C1−C7)アルキルである、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩;またはそれらの光学異性体;または光学異性体の混合物を提供する。
R1が(C1−C7)アルコキシであり;
R2が(C1−C7)アルキルであり;
R3が(C1−C7)アルキルである、式(I)の化合物を提供する。
好ましくは、本発明は、
R1が(C1−C7)アルコキシであり;
R2が(5−9員)ヘテロアリール−(C1−C7)アルキルであり;
R3が(C1−C7)アルキルである、式(I)の化合物を提供する。
R1はシアノ、アルキル、R4−O−、R5−C(O)NH−またはR6C(O)−であり、ここで、
R4、R5およびR6は独立してアルキルまたはアリール(これらそれぞれは所望により1から5個の(C1−C7)アルキル、ハロ、ヒドロキシル、(C1−C7)アルコキシおよびアリールからなる群から選択される置換基により置換されている)であり;
R2はアルキル、アリール−アルキル−、ヘテロアリール−アルキル−、ヘテロシクリルアルキルまたはモノ−アルキルアミノ−アルキル、ジ−アルキルアミノ−アルキルであり;そして、
R3はアルキルまたはシクロアルキルである〕
で示される化合物、その薬学的に許容される塩;またはそれらの光学異性体;または光学異性体の混合物を提供する。
R1がシアノ、(C1−C7)アルキル、アミノ、R4−O−、(C1−C7)アルキル−NHC(O)−、R5−C(O)NH−、R6C(O)−、R9−C(O)−O−またはR10−O−(O)−であり、ここで、
R4、R6、R9およびR10が独立して水素、(C1−C7)アルキル、モノ−もしくはジ−(C1−C7)アルキルアミノまたはアリール(これらそれぞれは所望により1から5個の(C1−C7)アルキル、ハロ、ヒドロキシル、(C1−C7)アルコキシおよびアリールからなる群から選択される置換基により置換されている)であり;
R5が水素、(C1−C7)アルキルまたは(R7)(R8)N−であり;
R7およびR8が独立して水素、(C1−C7)アルキルまたはアリール−(C1−C7)アルキルであり;
R2が水素、(C1−C7)アルキルであり、これは所望により1から3個の(C1−C7)アルキル、ヒドロキシ、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、(C1−C7)アルキル−O−C(O)−、ジ−(C1−C7)アルキルアミノ−C(O)−(これらそれぞれのアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールがさらに所望により(C1−C7)アルキルにより置換されている)からなる群から選択される置換基により置換されており;
R3が(C1−C7)アルキルまたはシクロアルキルである、式(II)の化合物、その薬学的に許容される塩;またはそれらの光学異性体;または光学異性体の混合物を提供する。
R2が(C1−C7)アルキル(所望により(C1−C7)アルキル−O−C(O)−、ジ−(C1−C7)−アルキルアミノ−C(O)−、ヒドロキシにより置換されている)であるか;または、
R2がアリール−(C1−C7)アルキル−、ヘテロアリール−(C1−C7)アルキル−、ヘテロシクリル−(C1−C7)アルキルであり、ここで、該ヘテロシクリルは所望により(C1−C7)アルキルにより置換されており;
R3が(C1−C7)アルキルである、式(II)の化合物、その薬学的に許容される塩;またはそれらの光学異性体;または光学異性体の混合物を提供する。
R1が(C1−C7)アルコキシであり;
R2が(C1−C7)アルキルであり;
R3が(C1−C7)アルキルである、式(II)の化合物を提供する。
好ましくは、本発明は、
R1が(C1−C7)アルコキシであり;
R2が(5−9員)ヘテロアリール−(C1−C7)アルキルであり;
R3が(C1−C7)アルキルである、式(II)の化合物を提供する。
R1はニトロ、シアノ、ハロ、アルキル、R4−O−、R5−C(O)NH−またはR6C(O)−であり、ここで、R4、R5およびR6は独立してアルキルまたはアリール(これらそれぞれは所望により1から5個の(C1−C7)アルキル、ハロ、ヒドロキシル、(C1−C7)アルコキシおよびアリールからなる群から選択される置換基により置換されている)であり;そして、
R2はアルキル、アリール−アルキル−もしくはヘテロアリール−アルキル−、ヘテロシクリルアルキルまたはモノ−アルキルアミノ−アルキル、ジ−アルキルアミノ−アルキルである〕
で示される化合物、その薬学的に許容される塩;またはそれらの光学異性体;または光学異性体の混合物を提供する。
R1がシアノ、ニトロ、ハロ、アルキル、アミノ、R4−O−、R5−C(O)NH−またはR6C(O)−であり、ここで、R4、R5およびR6が独立してアルキルまたはアリール(これらそれぞれは所望により1から5個の(C1−C7)アルキル、ハロ、ヒドロキシル、(C1−C7)アルコキシおよびアリールからなる群から選択される置換基により置換されている)であり;
R2がアルキル、アリール−アルキル−もしくはヘテロアリール−アルキル−、(5−9員)ヘテロシクリル−(C1−C7)アルキル、モノ−(C1−C7)アルキルアミノ−(C1−C7)アルキルもしくはジ−(C1−C7)アルキルアミノ−(C1−C7)アルキルである、式(III)の化合物、その薬学的に許容される塩;またはそれらの光学異性体;または光学異性体の混合物を提供する。
R1はシアノ、ニトロ、ハロ、アルキル、アミノ、R4−O−、R5−C(O)NH−またはR6C(O)−であり、ここで、R4、R5およびR6は独立してアルキルまたはアリール(これらそれぞれは所望により1から5個の(C1−C7)アルキル、ハロ、ヒドロキシル、(C1−C7)アルコキシおよびアリールからなる群から選択される置換基により置換されている)であり;そして、
R2はアルキル、アリール−アルキル−もしくはヘテロアリール−アルキル−、ヘテロシクリルアルキルまたはモノ−アルキルアミノ−アルキル、ジ−アルキルアミノ−アルキルである〕
で示される化合物、その薬学的に許容される塩;またはそれらの光学異性体;または光学異性体の混合物を提供する。
R1がシアノ、ニトロ、ハロ、アルキル、アミノ、R4−O−、R5−C(O)NH−またはR6C(O)−であり、ここで、R4、R5およびR6が独立してアルキルまたはアリール(これらそれぞれは所望により1から5個の(C1−C7)アルキル、ハロ、ヒドロキシル、(C1−C7)アルコキシおよびアリールからなる群から選択される置換基により置換されている)であり;
R2がアルキル、アリール−アルキル−もしくはヘテロアリール−アルキル−、(5−9員)ヘテロシクリル−(C1−C7)アルキル、モノ−(C1−C7)アルキルアミノ−(C1−C7)アルキルもしくはジ−(C1−C7)アルキルアミノ−(C1−C7)アルキルである、式(IV)の化合物、その薬学的に許容される塩;またはそれらの光学異性体;または光学異性体の混合物を提供する。
(a)アルキル;
(b)ヒドロキシ(または保護されたヒドロキシ);
(c)ハロ;
(d)オキソ、すなわち=O;
(e)アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ;
(f)アルコキシ;
(g)シクロアルキル;
(h)カルボキシ;
(i)ヘテロシクロオキシ(ここで、ヘテロシクロオキシは酸素架橋を介して結合しているヘテロ環式基を意味する);
(j)アルキル−O−C(O)−;
(k)メルカプト;
(l)ニトロ;
(m)シアノ;
(n)スルファモイルまたはスルホンアミド;
(o)アリール;
(p)アルキル−C(O)−O−;
(q)アリール−C(O)−O−;
(r)アリール−S−;
(s)アリールオキシ;
(t)アルキル−S−;
(u)ホルミル、すなわちHC(O)−;
(v)カルバモイル;
(w)アリール−アルキル−;および
(x)アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル−C(O)−NH−、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロゲンで置換されているアリール。
本明細書で使用される、“ハロ”または“ハロゲン”なる用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
2.還元反応、例えば、カルボニル基の還元、アルコール基および炭素−炭素二重結合の還元、窒素−含有官能基の還元および他の還元反応。
3.酸化状態における変化しない反応、例えば、エステルおよびエーテルの加水分解、炭素−窒素一重結合の加水分解、非芳香族性ヘテロ環の加水分解、多重結合での水和および脱水、脱水反応による新たな原子結合、加水分解脱ハロゲン化、ハロゲン化水素分子の除去および他のこのような反応。
−薬剤として使用するための本発明の化合物;
−MMP−9および/またはMMP−12および/またはMMP−13が介在する障害または疾患の進行の遅延および/または処置のための医薬組成物の製造のための本発明の化合物の使用;
−MMP−9および/またはMMP−12および/またはMMP−13が介在する障害または疾患の進行の遅延および/または処置のための医薬組成物の製造のための本発明の化合物の使用;
−アルポート症候群、喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、関節炎(例えば、リウマチ性関節炎および骨関節症)、アテローム性動脈硬化症および再狭窄、癌浸潤および転移、組織破壊関連疾患、人工股関節の弛緩、歯周病、線維症、梗塞および心臓疾患、肝臓および腎臓線維症、子宮内膜症、細胞外マトリックスの衰退関連疾患、心不全、大動脈瘤、CNS関連疾患、例えば、アルツハイマー病および多発性硬化症(MS)、血液疾患から選択される障害または疾患の進行の遅延および/または処置のための医薬組成物の製造のための本発明の化合物の使用。
一般に、式(I)および(III)の化合物は6工程を含むスキーム1にしたがって製造できる。
R2がヒドロキシエチルである式(I)の化合物を上記別法で合成できる。
a)希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび/またはグリシン;
b)滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および/またはポリエチレングリコール;錠剤に関してはまた
c)結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび/またはポリビニルピロリドン;所望により
d)崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または起沸性混合物;および/または
e)吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤と一緒に含む錠剤およびゼラチンカプセルである。
錠剤は、当分野で既知の方法にしたがって、フィルムコーティングまたは腸溶コーティングのいずれかであってよい。
−薬剤として使用するための本発明の医薬組成物または組合せ;
−MMP−9および/またはMMP−12および/またはMMP−13が介在する障害または疾患の進行の遅延および/または処置のための本発明の医薬組成物または組合せ;
−低カリウム血漿、高血圧、うっ血性心不全、腎不全、特に、慢性腎不全、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、シンドロームX、肥満、ネフロパシー、心筋梗塞後、冠状動脈性心臓疾患、コラーゲンの形成の増加、線維症ならびに高血圧および内皮機能障害後のリモデリングから選択される障害または疾患の進行の遅延および/または処置のための本発明の医薬組成物または組合せの使用;
−女性化***、骨粗鬆症、前立腺癌、子宮内膜症、子宮内膜症、機能不全性子宮出血、子宮内膜増殖症、多嚢胞卵巣、不妊症、乳腺線維嚢胞症、乳癌および線維嚢胞性乳腺症から選択される障害または疾患の進行の遅延および/または処置のための本発明の医薬組成物または組合せの使用。
MMPアッセイにおけるIC50値の測定
用量反応曲線は96−ウェルプレートフォーマットにおいてDMSO/水溶液(90/10、v/v)で作成し、分析の前最大24時間4℃で保存される。すべての工程において、ポリ−プロピレンピペットチップは交差汚染または化合物キャリーオーバーを避けるため交換する。アッセイの日、それぞれの化合物をさらに0.05%のCHAPSを含む水で(1/33.33;96−ウェルプレートフォーマット)、所望のアッセイ濃度の3倍に希釈する。それぞれの化合物に対するアッセイにおいて、30から0.0003μMの範囲である11個の濃度を調査する(0.0003、0.001、0.003、0.01、0.03、0.1、0.3、1、3、10、30μM)。3倍濃度のMMP溶液を2倍濃度のアッセイバッファーである100mMのNaCl、10mMのCaCl2、10μMのZnCl2、0.05%のBrij−35を含む100mMのTris−HClバッファー、pH7.5で製造し、96−ウェルGreinerプレートに分配する。同様に、3倍濃度基質溶液(15μM)を100mMのNaCl、10mMのCaCl2、10μMのZnCl2、0.05%のBrij−35を含む100mMのTris−HClバッファー、pH7.5で製造し、96−ウェルGreinerプレートに分配する。化合物、基質および酵素を96−ウェルプレートから384−ウェルプレートへの移動はCybiTMウェルまたはCybiTMディスク装置のいずれかを使用して実施する。
見かけの阻害定数IC50は、非−線形回帰分析ソフトウェア(XLfit, Vers. 3.0.5; ID Business Solution Ltd., Guildford, Surrey, UK)を使用して阻害対阻害剤濃度の割合のプロットから決定する。
DMSO:ジメチルスルホキシド
CHAPS:3−[(3−コーラミドプロピル)ジメチルアンモニオ]−1−プロパンスルホネート
DMF:ジメチルホルムアミド
Hex−EtOAc:ヘキサン/酢酸エチル
DCM:ジクロロメタン
HOAT:1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール
EDCI:N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド
HCl:塩酸
MgSO4:硫酸マグネシウム
K2CO3:炭酸カリウム
MeOH:メタノール
DIAD:ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
THF:テトラヒドロフラン
DMS:ジメチルスルフィド
DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン
DIC:N,N’−ジイソプロピルカルボジイミド
DMAP:4−ジ(メチルアミノ)ピリジン
9−BBN:9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン
Pd(PPh3)4:テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
rt:室温
本発明は、ここで、特に有利な態様を説明する下記実施例の言及により説明する。しかしながら、これらの態様は実例であり、いかなるときも本発明を限定するように解釈してはならない。下記実施例における化合物がMMP−9、MMP−12およびMMP−13に対して約0.1nMから約10μMの範囲のIC50値を有することを見いだした。
N−イソアミル−N−(3メトキシフェニルスルホニル)D−tert−ロイシンヒドロキサム酸
H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.35 (d, 1H, J = 8), 7.31-7.26 (m, 2H), 6.99 (m, 1H), 4.26 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.39-3.32 (m, 1H), 3.21-3.13 (m, 1H), 1.88-1.85 (m, 1H), 1.54-1.43 (m, 2H) 1.03 (s, 9H), 0.88-0.78 (m, 6H)。マススペクトル(372.2;M+1、370.2;M−1)。
N2−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N−ヒドロキシ−N2−[(3−メトキシフェニル)スルホニル]−3−メチル−D−バリンアミド
工程1:ベンジルN−(3−ヒドロキシプロピル)−N−[(3−メトキシフェニル)スルホニル]−3−メチル−D−バリネート:
下記化合物は、ピリジン部分の結合を鈴木カップリングを介して達成する以外、実施例4に準じて製造する。
(R)−2−[(3−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−(3−ピリジン−3−イル−プロピル)−アミノ]−3,3−ジメチル−酪酸ベンジルエステル
他の態様は当業者に明らかであろう。前記の詳細な説明は明瞭とする目的のみであり、単なる例示であることは理解されるべきである。本発明の精神および範囲は、上記実施例に限定されず、特許請求の範囲により包含される。
Claims (25)
- 式(I)
R1はシアノ、(C1−C7)アルキル、R 4−O−、(C1−C7)アルキル−NHC(O)−、R 6C(O)−またはR9−C(O)−O−であり、ここで、
R4、R6 およびR9 は独立して水素、(C1−C7)アルキル、モノ−もしくはジ−(C1−C7)アルキルアミノまたはアリール(これらそれぞれは所望により1から5個の(C1−C7)アルキル、ハロ、ヒドロキシル、(C1−C7)アルコキシおよびアリールからなる群から選択される置換基により置換されている)であり;
R 2は(C1−C7)アルキルであり、これは所望により1から3個の(C1−C7)アルキル、ヒドロキシ、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、(C1−C7)アルキル−O−C(O)−、ジ−(C1−C7)アルキルアミノ−C(O)−からなる群から選択される置換基により置換されており;そして
R3は(C1−C7)アルキルまたはシクロアルキルであり;
ここで、アリールはフェニルであり;ヘテロアリールはピリジンであり、ヘテロシクリルは所望により(C 1 −C 7 )アルキルで置換されているモルホリノ、ピペリジノおよびピペラジノから選択される〕
で示される化合物、その薬学的に許容される塩;またはそれらの光学異性体;または光学異性体の混合物。 - R1が(C1−C7)アルキルまたはR4−O−であり、ここで、R4が(C1−C7)アルキル(所望により1から3個のハロにより置換されている)であり;
R2が(C1−C7)アルキル(所望により(C1−C7)アルキル−O−C(O)−、ジ−(C1−C7)アルキルアミノ−C(O)−またはヒドロキシにより置換されている)であるか;または
R2がアリール−(C1−C7)アルキル−、ヘテロアリール−(C1−C7)アルキル−、ヘテロシクリル−(C1−C7)アルキルであり;そして、
R3が(C1−C7)アルキルであり;
ここで、アリールはフェニルであり;ヘテロアリールはピリジンであり、ヘテロシクリルは所望により(C 1 −C 7 )アルキルで置換されているモルホリノ、ピペリジノおよびピペラジノから選択される、請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容される塩;またはそれらの光学異性体;または光学異性体の混合物。 - R1が(C1−C7)アルコキシであり;
R2が(C1−C7)アルキルであり;
R3が(C1−C7)アルキルである、請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R1が(C1−C7)アルコキシであり;
R2が(5−9員)ヘテロアリール−(C1−C7)アルキルであり、ここで、ヘテロアリールはピリジンであり;
R3が(C1−C7)アルキルである、請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 式(II)
R1はシアノ、(C1−C7)アルキル、R 4−O−、(C1−C7)アルキル−NHC(O)−、R 6C(O)−またはR10−O−(O)−であり、ここで、
R4、R6 およびR9は独立して水素、モノ−もしくはジ−(C1−C7)アルキルアミノ、(C1−C7)アルキルまたはアリール(これらそれぞれは所望により1から5個の(C1−C7)アルキル、ハロ、ヒドロキシル、(C1−C7)アルコキシおよびアリールからなる群から選択される置換基により置換されている)であり;
R 2は(C1−C7)アルキルであり、これは所望により1から3個の(C1−C7)アルキル、ヒドロキシ、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、(C1−C7)アルキル−O−C(O)−、ジ−(C1−C7)アルキルアミノ−C(O)−からなる群から選択される置換基により置換されており、
ここで、アリールはフェニルであり;ヘテロアリールはピリジンであり、ヘテロシクリルは所望により(C 1 −C 7 )アルキルで置換されているモルホリノ、ピペリジノおよびピペラジノから選択され;そして
R3は(C1−C7)アルキルまたはシクロアルキルである〕
で示される請求項1記載の化合物、その薬学的に許容される塩;またはそれらの光学異性体;または光学異性体の混合物。 - R1が(C1−C7)アルキルまたはR4−O−であり、ここで、R4が(C1−C7)アルキル(所望により1から3個のハロにより置換されている)であり;
R2が(C1−C7)アルキル(所望により(C1−C7)アルキル−O−C(O)−、ジ−(C1−C7)−アルキルアミノ−C(O)−またはヒドロキシにより置換されている)であるか;または
R2がアリール−(C1−C7)アルキル−、ヘテロアリール−(C1−C7)アルキル−、ヘテロシクリル−(C1−C7)アルキルであり、
ここで、アリールはフェニルであり;ヘテロアリールはピリジンであり、ヘテロシクリルは所望により(C 1 −C 7 )アルキルで置換されているモルホリノ、ピペリジノおよびピペラジノから選択され;
R3が(C1−C7)アルキルである、請求項5記載の化合物またはその薬学的に許容される塩;またはそれらの光学異性体;または光学異性体の混合物。 - R1が(C1−C7)アルコキシであり;
R2が(C1−C7)アルキルであり;
R3が(C1−C7)アルキルである、請求項5記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R1が(C1−C7)アルコキシであり;
R2が(5−9員)ヘテロアリール−(C1−C7)アルキルであり、ここで、ヘテロアリールはピリジンであり;
R3が(C1−C7)アルキルである、請求項5記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 式(III)
R1はシアノ、(C 1 −C 7 )アルキル、R 4−O−またはR6C(O)−であり、ここで、R4 およびR6は独立して(C 1 −C 7 )アルキルまたはアリール(これらそれぞれは所望により1から5個の(C1−C7)アルキル、ハロ、ヒドロキシル、(C1−C7)アルコキシおよびアリールからなる群から選択される置換基により置換されている)であり;
R2は(C 1 −C 7 )アルキル、アリール−(C 1 −C 7 )アルキル−もしくはヘテロアリール−(C 1 −C 7 )アルキル−、(5−9員)ヘテロシクリル−(C1−C7)アルキルであり、
ここで、アリールはフェニルであり;ヘテロアリールはピリジンであり、ヘテロシクリルは所望により(C 1 −C 7 )アルキルで置換されているモルホリノ、ピペリジノおよびピペラジノから選択される〕
で示される請求項1記載の化合物、その薬学的に許容される塩;またはそれらの光学異性体;または光学異性体の混合物。 - R1がシアノ、(C1−C7)アルキル、R4−O−またはR6C(O)−であり、ここで、R4 およびR6が独立して(C1−C7)アルキル、フェニル(これらそれぞれは所望により(C1−C7)アルキル、ハロ、ヒドロキシルおよび(C1−C7)アルコキシからなる群から選択される1から5個の置換基により置換されている)であり;R2が(C1−C7)アルキル、(C6−C10)アリール−(C1−C7)アルキルまたは(5−9員)ヘテロアリール−(C1−C7)アルキル、(5−9員)ヘテロシクリル−(C1−C7)アルキルであり、ここで、アリールがフェニルであり;ヘテロアリールがピリジンであり、ヘテロシクリルが所望により(C 1 −C 7 )アルキルで置換されているモルホリノ、ピペリジノおよびピペラジノから選択される、請求項9記載の化合物またはその薬学的に許容される塩;またはそれらの光学異性体;または光学異性体の混合物。
- 式(IV)
R1はシアノ、(C 1 −C 7 )アルキル、R 4−O−またはR6C(O)−であり、ここで、R4 およびR6は独立してアルキルまたはアリール(これらそれぞれは所望により1から5個の(C1−C7)アルキル、ハロ、ヒドロキシル、(C1−C7)アルコキシおよびアリールからなる群から選択される置換基により置換されている)であり;
R2は(C 1 −C 7 )アルキル、アリール−(C 1 −C 7 )アルキル−もしくはヘテロアリール−(C 1 −C 7 )アルキル−、(5−9員)ヘテロシクリル−(C1−C7)アルキルであり、
ここで、アリールはフェニルであり;ヘテロアリールはピリジンであり、ヘテロシクリルは所望により(C 1 −C 7 )アルキルで置換されているモルホリノ、ピペリジノおよびピペラジノから選択される〕
で示される請求項9記載の化合物、その薬学的に許容される塩;またはそれらの光学異性体;または光学異性体の混合物。 - R1がシアノ、(C1−C7)アルキル、R4−O−またはR6C(O)−であり、ここで、R4 およびR6が独立して(C1−C7)アルキル、フェニル(これらそれぞれは所望により(C1−C7)アルキル、ハロ、ヒドロキシルおよび(C1−C7)アルコキシからなる群から選択される1から5個の置換基により置換されている)であり;R2が(C1−C7)アルキル、(C6−C10)アリール−(C1−C7)アルキルまたは(5−9員)ヘテロアリール−(C1−C7)アルキル、(5−9員)ヘテロシクリル−(C1−C7)アルキルであり、ここで、アリールはフェニルであり;ヘテロアリールはピリジンであり、ヘテロシクリルは所望により(C 1 −C 7 )アルキルで置換されているモルホリノ、ピペリジノおよびピペラジノから選択される、請求項11記載の化合物またはその薬学的に許容される塩;またはそれらの光学異性体;または光学異性体の混合物。
- 対象におけるMMP−9および/またはMMP−12および/またはMMP−13の活性を阻害するための、請求項1〜12のいずれかに記載の化合物を含む医薬。
- 対象におけるMMP−9および/またはMMP−12および/またはMMP−13が介在する障害または疾患を処置するための、請求項1〜12のいずれかに記載の化合物を含む医薬。
- 障害または疾患がアルポート症候群、喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、関節炎、アテローム性動脈硬化症および再狭窄、癌浸潤および転移、組織破壊関連疾患、人工股関節の弛緩、歯周病、線維症、梗塞および心臓疾患、肝臓および腎臓線維症、子宮内膜症、細胞外マトリックスの衰退関連疾患、心不全、大動脈瘤、アルツハイマー病および多発性硬化症(MS)のようなCNS関連疾患および血液疾患からなる群から選択される、請求項14記載の医薬。
- 治療有効量の請求項1〜12のいずれかに記載の化合物および1種またはそれ以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- さらに1種またはそれ以上のAT1受容体アンタゴニスト、アルファアドレナリン受容体アンタゴニスト、レニン阻害剤、ACE阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ACE/NEP二重阻害剤、ECE阻害剤、NEP阻害剤、バソプレシンアンタゴニスト、アルドステロン受容体アンタゴニスト、アルドステロン阻害剤、アンジオテンシンワクチンおよびウロテンシンII受容体アンタゴニストから選択される治療活性剤を含む、請求項16記載の医薬組成物。
- 請求項1から12のいずれかに記載の化合物を含む医薬。
- 対象におけるMMP−9および/またはMMP−12および/またはMMP−13が介在する障害または疾患の処置のための医薬組成物の製造のための請求項1から12のいずれかに記載の化合物の使用。
- 請求項5記載の式(II)の化合物を含む医薬。
- 対象におけるMMP−9および/またはMMP−12および/またはMMP−13が介在する障害または疾患の処置のための医薬組成物の製造のための請求項5記載の式(II)の化合物の使用。
- 薬剤として使用するための請求項16または17に記載の医薬組成物。
- 対象におけるMMP−9および/またはMMP−12および/またはMMP−13が介在する障害または疾患の処置のための薬剤の製造のための請求項16または17に記載の医薬組成物の使用。
- 障害または疾患がアルポート症候群、喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、関節炎、アテローム性動脈硬化症および再狭窄、癌浸潤および転移、組織破壊関連疾患、人工股関節の弛緩、歯周病、線維症、梗塞および心臓疾患、肝臓および腎臓線維症、子宮内膜症、細胞外マトリックスの衰退関連疾患、心不全、大動脈瘤、CNS関連疾患および血液疾患からなる群から選択される、請求項21記載の使用。
- CNS関連疾患がアルツハイマー病または多発性硬化症(MS)である、請求項24記載の使用。
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