KR20100127291A - 아릴술폰아미드-계 매트릭스 메탈로프로테아제 억제제 - Google Patents

아릴술폰아미드-계 매트릭스 메탈로프로테아제 억제제 Download PDF

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레슬리 위그톤 맥과이어
파스칼 리골리어
올리버 로겔
미하엘 슐츠
루벤 알베르토 토마시
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 제공하며, 상기 화합물은 MMP-2 및/또는 MMP-8 및/또는 MMP-9 및/또는 MMP-12 및/또는 MMP-13의 억제제이고, 따라서 MMP-2 및/또는 MMP-8 및/또는 MMP-9 및/또는 MMP-12 및/또는 MMP-13의 비정상적인 활성을 특징으로 하는 장애 또는 질환의 치료에 사용할 수 있다. 따라서, 하기 화학식 I의 화합물은 MMP-2 및/또는 MMP-8 및/또는 MMP-9 및/또는 MMP-12 및/또는 MMP-13에 의해 매개되는 장애 또는 질환의 치료에 사용할 수 있다. 마지막으로, 본 발명은 또한 제약 조성물을 제공한다.
<화학식 I>

Description

아릴술폰아미드-계 매트릭스 메탈로프로테아제 억제제 {ARYLSULFONAMIDE-BASED MATRIX METALLOPROTEASE INHIBITORS}
본 발명은 매트릭스 메탈로프로테이나제, 예컨대 매트릭스 메탈로프로테이나제 2 (MMP-2), 매트릭스 메탈로프로테이나제 8 (MMP-8), 매트릭스 메탈로프로테이나제 9 (MMP-9), 매트릭스 메탈로프로테이나제 12 (MMP-12) 및 매트릭스 메탈로프로테이나제 13 (MMP-13)의 억제제로서 유용한 신규 화합물에 관한 것이다.
매트릭스 메탈로프로테이나제 (MMP)는 다양한 생리적 및 병리적 조건 하에 세포외 매트릭스 (ECM)의 파괴 및 재형성에 관여하는 프로테이나제이다. 20개 초과의 구성원의 군을 포함하는 MMP는 활성 부위에서 Zn2 +를 사용하여 ECM의 가수분해를 촉매한다. 그의 기질 특이성을 기초로, 이들은 콜라게나제, 스트로멜리신 및 젤라티나제의 3가지 하위군으로 폭넓게 분류될 수 있다.
정상적인 생리적 조건 하에, 이들 효소는 상처 치유 및 조직 재형성을 비롯한 여러 중요한 기능을 한다. 그러나, 이러한 효소가 과도하게 활성화된 경우에, 이들은 ECM을 과다하게 분해하여 질환 증상을 유발할 수 있다. 예를 들어, MMP-2 및 MMP-9 (둘 모두 젤라티나제임)는 여러 기관에서 염증성, 감염성 및 신생물성 질환의 병인에 관여하는 것으로 생각된다. 콜라게나제-2 또는 호중구 (neutrophil) 콜라게나제로도 알려진 MMP-8의 과다한 활성은 폐기종 및 골관절염과 같은 질환과 관련된다. 문헌 [Balbin et al., "Collagenase 2 (MMP-8) expression in murine tissue-remodeling processes, analysis of its potential role in postpartum involution of the uterus," J. Biol. Chem., 273(37): 23959-23968 (1998)]을 참조한다. 대식세포 엘라스타제 또는 메탈로엘라스타제로도 알려진 MMP-12의 과다한 활성은 종양 침윤, 관절염, 아테롬성 동맥경화증, 알포트 증후군 (Alport syndrome) 및 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)에서 핵심적인 역할을 한다. MMP-1 및 MMP-13은 콜라겐의 단백질 분해작용에 관여한다. 콜라겐의 과다한 분해는 골관절염을 비롯한 여러 질환의 발병과 관련된다. 예를 들어 문헌 [P.G. Mitchell et al., "Cloning, expression, and type II collagenolytic activity of matrix metalloproteinase-13 from human osteoarthritic cartilage," J Clin Invest. 1996 February 1; 97(3): 761-768]을 참조한다.
여러 MMP 억제제가 당업계에 알려져 있다. 그러나 기존의 MMP 억제제는 통상적으로 히드록삼산 유도체를 기초로 한다. 예를 들어, 미국 특허 제6,500,983호 (코티르쉬 (Kottirsch) 등에게 허여됨)는 MMP 억제제로서 히드록삼산 유도체의 사용을 개시한다. 미국 특허 제6,277,987호 및 제6,410,580호 (쿠콜라 (Kukkola) 등에게 허여됨)는 MMP 억제제로서 술포닐 아미노산 및 술포닐아미노 히드록삼산 유도체를 개시한다. 이러한 억제제에서의 히드록삼산 잔기는 활성 부위 Zn2 +에 결합하여 효소적 활성을 억제한다.
선행 기술의 히드록삼산-계 MMP 억제제가 MMP 억제에 효과적이지만, 상이한 형태의 MMP 억제제가 요구되고 있다.
본 발명은 아릴술폰아미드를 기초로 하는 신규 MMP 억제제를 제공한다. 본 발명의 여러 실시양태가 본원에 기재되어 있다. 각각의 실시양태에서 구체화된 특징을 다른 구체화된 특징과 합하여 추가의 실시양태를 제공할 수 있는 것으로 인식될 것이다.
한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 광학 이성질체, 또는 광학 이성질체의 혼합물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00001
식 중,
R1은 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬로부터 선택되며, 이들 각각은 1) 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 알콕시, 알콕시-알킬--, 알콕시카르보닐, R4-O-, R5C(O)-, R6SO2-, (R7)NH-C(O)-- 또는 (R8)(R9)N-- (이들 각각은 추가적으로 할로, 알콕시, 알킬, 히드록시, 디알킬아미노, 알킬술포닐, 헤테로시클로알킬 또는 아릴옥시로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환됨); 또는 2) 히드록시, 할로, 니트로, 아미노, 카르복시 또는 HC(O)--로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 5개의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
R2 및 R3은 독립적으로 수소 또는 (C1-C7) 알킬이고;
R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 독립적으로 알킬, 아릴, 아릴-알킬--, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴이며, 이들 각각은 추가적으로 (C1-C7) 알킬, 할로, 히드록시, (C1-C7) 알콕시 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 5개의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
X는 수소, 아민, 시아노, 할로겐, 니트로, 알킬-S--, 알킬-SO--, 알킬-SO2--, H2N-SO2--, R5-C(O)--, 알킬 또는 R4-O로부터 선택되며, 여기서 R4 및 R5는 상기 정의되어 있다.
바람직하게는, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 광학 이성질체, 또는 광학 이성질체의 혼합물을 제공하며, 여기서 R1은 (C6-C12) 아릴, (5-14)원 헤테로아릴 또는 (4-14)원 헤테로시클로알킬로부터 선택되며, 이들 각각은 HC(O)--, (5-9)원 헤테로아릴 또는 (4-9)원 헤테로시클로알킬, (C1-C7) 알킬, (C3-C7) 시클로알킬, R4-O-, R5-C(O)--, R6-SO2--, (R7)NH-C(O)-- 또는 (R8)(R9)N--으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되고; R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 독립적으로 (C1-C7) 알킬 또는 (C6-C12) 아릴이며, 이들 각각은 추가적으로 (C1-C7) 알킬, 할로, 히드록시, (C1-C7) 알콕시, (C6-C12) 아릴, (C1-C7) 디알킬아미노 또는 (4-9)원 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환되고; R2 및 R3은 독립적으로 수소 또는 (C1-C7) 알킬이고; X는 수소, 아민, 시아노, 할로겐, 니트로, 알킬-S--, 알킬-SO--, 알킬-SO2--, H2N-SO2--, R4-C(O)--, 알킬 또는 R5-O--로부터 선택되며, 여기서 R4 및 R5는 상기 정의되어 있다.
한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 광학 이성질체, 또는 광학 이성질체의 혼합물을 제공한다.
<화학식 II>
Figure pct00002
식 중,
R'1은 수소, 알킬, 알콕시, 시클로알킬, R4-O-, R5C(O)-, R6SO2-, (R7)NH-C(O)-- 또는 (R8)(R9)N--, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬로부터 선택되며, 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 히드록실, 할로, 알킬, 카르복실, 알콕시카르보닐 및 HC(O)--로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 독립적으로 알킬 또는 아릴이며, 이들 각각은 (C1-C7) 알킬, 할로, 히드록실, (C1-C7) 알콕시 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 5개의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
R2 및 R3은 독립적으로 수소 또는 (C1-C7) 알킬이고;
X는 수소, 시아노, 할로겐, 니트로, 알킬-S--, 알킬-SO--, 알킬-SO2--, H2N-SO2--, R5-C(O)--, 알킬 또는 R4-O로부터 선택되고, 여기서 R4 및 R5는 독립적으로 알킬 또는 아릴이며, 이들 각각은 (C1-C7) 알킬, 할로, 히드록실, (C1-C7) 알콕시 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체에 의해 임의로 치환된다.
바람직하게는, 본 발명은 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 광학 이성질체, 또는 광학 이성질체의 혼합물을 제공하며,
여기서 R'1은 (C1-C7) 알킬, (C3-C7) 시클로알킬, (C1-C7) 알콕시, HC(O)--, (5-9)원 헤테로아릴 또는 (4-9)원 헤테로시클로알킬 또는 (C6-C12) 아릴로부터 선택되며, 상기 (C6-C12) 아릴, (5-9)원 헤테로아릴 및 (4-9)원 헤테로시클로알킬은 히드록시, 할로, (C1-C7) 알킬, 카르복실, (C1-C7) 알콕시카르보닐 및 HC(O)--로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
R2 및 R3은 수소이고;
X는 할로겐 또는 (C1-C7) 알콕시이다.
한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 광학 이성질체, 또는 광학 이성질체의 혼합물을 제공한다.
<화학식 III>
Figure pct00003
식 중,
R'1은 수소, 알킬, 시클로알킬, R5C(O)-, R6SO2-, (R7)NH-C(O)-- 또는 (R8)(R9)N--, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬로부터 선택되며, 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 알킬-SO2--, 알킬-C(O)--, 헤테로시클로알킬-알킬--, 알킬-알콕시--, 알콕시--, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 할로, 알콕시-알킬--, 알킬-O-C(O)--, 시클로알킬-알킬--, 디알킬아미노-알콕시-- 및 디알킬아미노-알킬--로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
R5, R6, R7, R8 및 R9는 독립적으로 알킬 또는 아릴이며, 이들 각각은 (C1-C7) 알킬, 할로, 히드록시, (C1-C7) 알콕시 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 5개의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
R2 및 R3은 수소이고;
X는 수소, 시아노, 할로겐, 니트로, 알킬-S--, 알킬-SO--, 알킬-SO2--, H2N-SO2--, R5-C(O)--, 알킬 또는 R4-O로부터 선택되고, 여기서 R4 및 R5는 독립적으로 알킬 또는 아릴이며, 이들 각각은 (C1-C7) 알킬, 할로, 히드록시, (C1-C7) 알콕시 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체에 의해 임의로 치환되고;
Y는 C 또는 N이다.
바람직하게는, 본 발명은 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 광학 이성질체, 또는 광학 이성질체의 혼합물을 제공하며,
여기서 R'1은 수소, (C1-C4) 알킬, (C6-C12) 아릴, (5-9)원 헤테로아릴, (C3-C7) 시클로알킬-(C1-C4) 알킬--로부터 선택되며, 이들 각각은 (C1-C4) 알킬-SO2--, (C1-C4) 알킬-C(O)--, (5-9)원-헤테로시클로알킬-(C1-C4) 알킬--, (C1-C4) 알킬-(C1-C4) 알콕시--, (C1-C4) 알콕시--, (C1-C4) 알킬, (C3-C7) 시클로알킬, 할로겐, (C1-C4) 알콕시-(C1-C4) 알킬--, (C1-C4) 알킬-O-C(O)--, (C1-C4) 디알킬아미노-(C1-C4) 알콕시-- 및 (C1-C4) 디알킬아미노-(C1-C4) 알킬--로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
R2 및 R3은 수소이고;
X는 수소, 할로겐 또는 (C1-C7) 알킬이다.
또한 바람직하게는, 본 발명은 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 광학 이성질체, 또는 광학 이성질체의 혼합물을 제공하며,
여기서 R'1은 수소, (C1-C4) 알킬, 페닐, 피리딘이며, 상기 피리딘은 (C3-C7) 시클로알킬, (C1-C4) 알킬, 할로, (C1-C4) 알콕시-(C1-C4) 알킬--, (5-9)원-헤테로시클로알킬-(C1-C4) 알킬--, (5-9)원-헤테로시클로알킬-(C1-C4) 알콕시-- 및 (C1-C4) 디알킬아미노-(C1-C4) 알킬--로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
R2 및 R3은 수소이고;
X는 할로겐이고;
Y는 C 또는 N이다.
본 발명은 화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물, 및 상기 화합물을 이용하는 제약 조성물, 및 상기 화합물의 사용 방법을 제공한다.
본 명세서의 해석을 위한 목적으로 하기 정의들이 적용될 것이고, 적절한 경우 단수형으로 사용된 용어는 복수형도 포함할 것이며 역으로도 가능하다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬"은 완전히 포화된 분지형 또는 비분지형의 탄화수소 잔기를 의미한다. 바람직하게는, 알킬은 1 내지 20개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1 내지 16개의 탄소 원자, 1 내지 10개의 탄소 원자, 1 내지 7개의 탄소 원자, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 알칼의 대표적인 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실 등이 포함되나, 이로 제한되지는 않는다.
용어 "아릴"은, 고리 부분에 6 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 탄화수소기를 의미한다. 바람직하게는, 상기 아릴은 (C6-C12)아릴이다. 그의 비제한적인 예에는 페닐, 비페닐, 나프틸 또는 테트라히드로나프틸이 포함되며, 이들 각각은 1 내지 4개의 치환체, 예를 들어 임의로 치환된 알킬, 트리플루오로메틸, 시클로알킬, 할로, 히드록시, 알콕시, 아실, 알킬-C(O)-O-, 아릴-O-, 헤테로아릴-O-, 임의로 치환된 아미노, 티올, 알킬티오, 아릴티오, 니트로, 시아노, 카르복시, 알킬-O-C(O)-, 카르바모일, 알킬티오노, 술포닐, 술폰아미도, 헤테로시클로알킬 등에 의해 임의로 치환될 수 있다.
또한, 본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 1개의 방향족 고리, 또는 함께 융합 또는 공유결합되거나, 메틸렌 또는 에틸렌 잔기와 같은 통상적인 기에 연결된 여러개의 방향족 고리일 수 있는 방향족 치환체를 의미한다. 또한, 통상적인 연결기는 벤조페논에서와 같은 카르보닐, 또는 디페닐에테르에서와 같은 산소, 또는 디페닐아민에서와 같은 질소일 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "카르바모일"은 H2NC(O)-, 알킬-NHC(O)-, (알킬)2NC(O)-, 아릴-NHC(O)-, 알킬(아릴)-NC(O)-, 헤테로아릴-NHC(O)-, 알킬(헤테로아릴)-NC(O)-, 아릴-알킬-NHC(O)-, 알킬(아릴-알킬)-NC(O)- 등을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "술폰아미도"는 알킬-S(O)2-NH-, 아릴-S(O)2-NH-, 아릴-알킬-S(O)2-NH-, 헤테로아릴-S(O)2-NH-, 헤테로아릴-알킬-S(O)2-NH-, 알킬-S(O)2-N(알킬)-, 아릴-S(O)2-N(알킬)-, 아릴-알킬-S(O)2-N(알킬)-, 헤테로아릴-S(O)2-N(알킬)-, 헤테로아릴-알킬-S(O)2-N(알킬)- 등을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로시클로알킬" 또는 "헤테로시클로"는 임의로 치환된, 완전 포화된, 부분적으로 포화된, 또는 불포화된 방향족 또는 비-방향족 헤테로시클릭기를 의미하며, 예를 들어 이는 4원 내지 7원 모노시클릭, 7원 내지 12원 비시클릭 또는 10원 내지 15원 트리시클릭 고리 시스템이고, 이는 융합, 펜던트 (pendant) 또는 스피로일 수 있으며, 하나 이상의 탄소 원자-함유 고리에서 하나 이상의 헤테로원자를 갖는다. 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭기의 각각의 고리는 질소, 산소 및 황 원자로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 가질 수 있으며, 상기 고리 상의 -CH2-는 -C(O)-기로 대체될 수 있고, 황 헤테로원자는 또한 S(O) 또는 S(O)2기로 산화될 수 있다. 융합 고리 시스템에서, 한 고리는 비-방향족 헤테로시클릭 고리일 수 있고, 다른 고리는 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있다. 헤테로시클릭기는 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다.
예시적인 모노시클릭 헤테로시클릭기에는 피롤리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 옥세타닐, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸리닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 티에닐, 옥사디아졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤로디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 4-피페리도닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 술폭시드, 티아모르폴리닐 술폰, 1,3-디옥솔란 및 테트라히드로-1,1-디옥소티에닐, 1,1,4-트리옥소-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일 등이 포함된다.
예시적인 비시클릭 헤테로시클릭기에는 인돌릴, 디히드로인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사지닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티에닐, 벤조티아지닐, 퀴누클리디닐, 퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 데카히드로이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 인돌리지닐, 벤조푸릴, 크로모닐, 쿠마리닐, 벤조피라닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피리디닐 (예컨대, 푸로[2,3-c]피리디닐, 푸로[3,2-b]-피리디닐] 또는 푸로[2,3-b]피리디닐), 디히드로이소인돌릴, 1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일, 디히드로퀴나졸리닐 (예컨대, 3,4-디히드로-4-옥소-퀴나졸리닐), 프탈라지닐 등이 포함된다.
예시적인 트리시클릭 헤테로시클릭기에는 카르바졸릴, 디벤조아제피닐, 디티에노아제피닐, 벤진돌릴, 페난트롤리닐, 아크리디닐, 페난트리디닐, 페녹사지닐, 페노티아지닐, 크산테닐, 카르볼리닐 등이 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "술포닐"은 R-SO2--를 의미하며, 여기서 R은 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-알킬, 헤테로아릴-알킬, 아릴-O--, 헤테로아릴-O--, 알콕시, 아릴옥시, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이다.
본원에서 사용되는 용어 "알콕시"는 알킬-O-를 의미하며, 여기서 알킬은 본원에서 상기 정의되어 있다. 알콕시의 대표적인 예에는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 시클로프로필옥시-, 시클로헥실옥시- 등이 포함되나 이로 제한되지 않는다. 본원에서 사용되는 용어 "저급 알콕시"는 약 1개 내지 7개, 바람직하게는 약 1개 내지 4개의 탄소를 갖는 알콕시기를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "아실"은 카르보닐 관능기를 통해 모 (parent) 구조에 부착된, 1 내지 10개의 탄소 원자를 가지며 선형, 분지형 또는 시클릭 배열 또는 이들의 조합 형태인 R-C(O)-기를 의미한다. 이러한 기는 포화 또는 불포화될 수 있고, 지방족 또는 방향족일 수 있다. 바람직하게는, 아실 잔기의 R은 알킬, 알콕시, 아릴 또는 헤테로아릴이다. 또한, 바람직하게는, 아실 잔기에서의 1개 이상의 탄소는, 모 화합물로의 부착 지점이 카르보닐에 남아있다면 질소, 산소 또는 황으로 대체될 수 있다. 그 예에는 아세틸, 벤조일, 프로피오닐, 이소부티릴, tert-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 등이 포함되나, 이로 제한되지는 않는다. 저급 아실은 1 내지 4개의 탄소를 함유하는 아실을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "시클로알킬"은 3 내지 12개의 탄소 원자의 임의로 치환된 포화 또는 불포화의 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 탄화수소기를 의미하며, 이들 각각은 1개 이상의 치환체, 예를 들어 알킬, 할로, 옥소, 히드록시, 알콕시, 알킬-C(O)-, 아실아미노, 카르바모일, 알킬-NH-, (알킬)2N-, 티올, 알킬티오, 니트로, 시아노, 카르복시, 알킬-O-C(O)-, 술포닐, 술폰아미도, 술파모일, 헤테로시클로알킬 등에 의해 치환될 수 있다. 예시적인 모노시클릭 탄화수소기에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실 및 시클로헥세닐 등이 포함되나, 이로 제한되지는 않는다. 예시적인 비시클릭 탄화수소기에는 보르닐, 인딜, 헥사히드로인딜, 테트라히드로나프틸, 데카히드로나프틸, 비시클로[2.1.1]헥실, 비시클로[2.2.1]헵틸, 비시클로[2.2.1]헵테닐, 6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵틸, 2,6,6-트리메틸비시클로[3.1.1]헵틸, 비시클로[2.2.2]옥틸 등이 포함된다. 예시적인 트리시클릭 탄화수소기에는 아다만틸 등이 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "술파모일"은 H2NS(O)2-, 알킬-NHS(O)2-, (알킬)2NS(O)2-, 아릴-NHS(O)2-, 알킬(아릴)-NS(O)2-, (아릴)2NS(O)2-, 헤테로아릴-NHS(O)2-, 아르알킬-NHS(O)2-, 헤테로아르알킬-NHS(O)2- 등을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴옥시"는 -O-아릴 및 -O-헤테로아릴기를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "아실아미노"는 -NRC(O)R'기 [여기서, R 및 R'는 각각 독립적으로, 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬이고, R 기 및 R' 기는 임의로 결합되어 헤테로시클릭기 (예를 들어, 모르폴리노)를 형성함 (상기 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 본원에 정의된 바와 같음)]를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 N, O 또는 S로부터 선택되는 1 내지 8개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 14원의 모노시클릭-방향족 고리계, 비시클릭-방향족 고리계 또는 융합 폴리시클릭-방향족 고리계를 의미한다. 바람직하게는, 상기 헤테로아릴은 5 내지 10원 방향족 고리계이다. 통상적인 헤테로아릴기에는 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-피롤릴, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 3- 또는 5-1,2,4-트리아졸릴, 4- 또는 5-1,2,3-트리아졸릴, 테트라졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 3- 또는 4-피리다지닐, 3-, 4- 또는 5-피라지닐, 2-피라지닐, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐이 포함된다.
또한, 용어 "헤테로아릴"은 헤테로방향족 고리가 1개 이상의 아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리에 융합되고 부착 라디칼 또는 부착 지점이 헤테로방향족 고리 상에 있는 것인 기를 의미한다. 그의 비제한적인 예에는 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-인돌리지닐, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-이소인돌릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인다졸릴, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퓨리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- 또는 9-퀴놀리지닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀리닐, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀리닐, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-프탈라지닐, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-나프티리디닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸리닐, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-신놀리닐, 2-, 4-, 6- 또는 7-프테리디닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-4aH 카르바졸릴, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-카르브자올릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-카르볼리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-페난트리디닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-아크리디닐, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-페리미디닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9- 또는 10-페나트롤리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- 또는 9-페나지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-페노티아지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-페녹사지닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-벤즈이소퀴놀리닐, 2-, 3-, 4- 또는 티에노[2,3-b]푸라닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- 또는 11-7H-피라지노[2,3-c]카르바졸릴, 2-, 3-, 5-, 6- 또는 7-2H-푸로[3,2-b]-피라닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 7- 또는 8-5H-피리도[2,3-d]-o-옥사지닐, 1-, 3- 또는 5-1H-피라졸로[4,3-d]-옥사졸릴, 2-, 4- 또는 5-4H-이미다조[4,5-d]티아졸릴, 3-, 5- 또는 8-피라지노[2,3-d]피리다지닐, 2-, 3-, 5- 또는 6-이미다조[2,1-b]티아졸릴, 1-, 3-, 6-, 7-, 8- 또는 9-푸로[3,4-c]신놀리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 10- 또는 11-4H-피리도[2,3-c]카르바졸릴, 2-, 3-, 6- 또는 7-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아지닐, 7-벤조[b]티에닐, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈옥사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이미다졸릴, 2-, 4-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸릴, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-벤즈옥사피닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-벤즈옥사지닐, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- 또는 11-1H-피롤로[1,2-b][2]벤즈아자피닐이 포함되나, 이로 제한되지는 않는다. 전형적인 융합 헤테로아릴기에는 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀리닐, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀리닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조[b]티에닐, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈옥사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이미다졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸릴이 포함되나, 이로 제한되지는 않는다.
헤테로아릴기는 모노-, 비-, 트리- 또는 폴리시클릭, 바람직하게는 모노-, 비- 또는 트리시클릭, 보다 바람직하게는 모노- 또는 비시클릭일 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "이성질체"는 동일한 분자식을 갖는 다양한 화합물들을 의미한다. 또한, 본원에서 사용되는 용어 "광학 이성질체"는 본 발명의 주어진 화합물에 대해 존재할 수 있는 각종 입체이성질체 배열 중 임의의 것을 의미하고, 기하 이성질체를 포함한다. 치환체는 탄소 원자의 키랄 중심에 부착될 수 있는 것으로 이해된다. 따라서, 본 발명은 화합물의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체를 포함한다. "거울상이성질체"는 서로 중첩되지 않는 거울 상인 한 쌍의 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물은 "라세미" 혼합물이다. 적절한 경우, 이 용어는 라세미 혼합물을 지칭하는 데 사용된다. "부분입체이성질체"는 2개 이상의 비대칭 원자를 갖되 서로 거울 상이 아닌 입체이성질체이다. 절대 입체화학은 칸-잉골드-프렐로그 (Cahn-Ingold-Prelog) R-S 시스템에 따라 특정된다. 화합물이 순수한 거울상이성질체인 경우, 각 키랄 탄소에서의 입체화학은 R 또는 S로 특정될 수 있다. 절대 배열이 밝혀지지 않은 분리된 화합물들은 이들이 나트륨 D 선의 파장에서 평면 편광을 회전시키는 방향 (우회전 또는 좌회전)에 따라 (+) 또는 (-)로 지칭될 수 있다. 본원에 기재된 화합물들 중 특정 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 함유하고, 따라서 이들은 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-로서 정의될 수 있는 여타 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다. 본 발명은 라세미 혼합물, 광학적으로 순수한 형태 및 중간체 혼합물을 비롯한 모든 가능한 이성질체들을 포함한다. 광학적으로 활성인 (R)- 및 (S)- 이성질체는 키랄 합성단위체 (synthon) 또는 키랄 시약을 사용하여 제조하거나, 통상적인 기술을 이용하여 분리할 수 있다. 화합물이 이중 결합을 함유하는 경우, 치환체는 E 또는 Z 배열일 수 있다. 화합물이 이치환 시클로알킬을 함유하는 경우, 시클로알킬 치환체는 시스- 또는 트랜스-배열을 가질 수 있다. 또한, 모든 호변이성질체 형태가 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 생물학적 유효성 및 성질을 보유하되 생물학적으로 또는 달리 바람직한 염을 의미한다. 많은 경우에서, 본 발명의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실기 또는 이들과 유사한 기에 의해 산 염 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다. 제약상 허용되는 산 부가염은 무기 산 및 유기 산에 의해 형성될 수 있다. 염이 유래될 수 있는 무기 산으에는 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등이 포함된다. 염이 유래될 수 있는 유기 산에는 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등이 포함된다. 제약상 허용되는 염기 부가염은 무기 및 유기 염기에 의해 형성될 수 있다. 염이 유래될 수 있는 무기 염기에는 예를 들어 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 등이 포함되고, 특히 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염이 바람직하다. 염이 유래될 수 있는 유기 염기에는 예를 들어 1급, 2급 및 3급 아민, 치환 아민 (천연의 치환 아민 포함), 시클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지 등, 특히 예를 들어 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민 및 에탄올아민이 포함된다. 본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 모 화합물, 염기성 또는 산성 잔기로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 유리 산 형태의 화합물을 화학량론적 양의 적절한 염기 (예를 들어, Na, Ca, Mg 또는 K의 수산화물, 탄산염, 중탄산염 등)와 반응시키거나, 유리 염기 형태의 화합물을 화학량론적 양의 적절한 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 통상적으로, 이러한 반응은 물 또는 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 중에서 수행된다. 일반적으로, 비-수성 매질, 예를 들어 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴이 실시가능한 경우에 바람직하다. 추가적인 적합한 염의 목록은 예를 들어 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)] (상기 문헌은 본원에 참조로 포함됨)에서 찾아볼 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "제약상 허용되는 담체"는 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 계면활성제, 항산화제, 보존제 (예를 들어, 항박테리아제, 항진균제), 등장화제, 흡수 지연제, 염, 보존제, 약물, 약물 안정화제, 결합제, 부형제, 붕해제, 윤활제, 감미제, 향미제, 염료 등과 같은 물질 및 이들의 조합을 포함하며, 이들은 당업자에게 알려져 있다 (예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceuticals Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329] 참조; 이 문헌은 본원에 참조로 포함됨). 임의의 통상적인 담체는 활성 성분과 상용될 수 없는 경우를 제외하고는 치료 또는 제약 조성물에서의 사용이 고려된다.
본 발명의 화합물의 "치료 유효량"이라는 용어는 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응의 도출, 징후의 경감, 질환 진행의 감속 또는 지연, 또는 질환의 예방 등을 달성하는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 바람직한 실시양태에서, "유효량"은 MMP-2 및/또는 MMP-8 및/또는 MMP-9 및/또는 MMP-12 및/또는 MMP-13의 발현 또는 활성을 억제하거나 감소시키는 양을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "대상체"는 동물을 의미한다. 바람직하게는, 상기 동물은 포유동물이다. 또한, 대상체는 예를 들어, 영장류 (예를 들어, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 래빗, 래트, 마우스, 어류, 조류 등을 의미한다. 바람직한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
본원에 사용되는 용어 "장애" 또는 "질환"은 임의의 기능 장애 또는 이상, 즉 병리적인 신체 또는 정신 상태를 의미한다. 문헌 [Dorland's Illustrated Medical Dictionary, (W.B. Saunders Co. 27th ed. 1988)]을 참조한다.
본원에서 사용되는 용어 "억제" 또는 "억제하는"은 주어진 증상, 징후 또는 질환을 감소 또는 억제하거나, 또는 생물학적 활성 또는 과정의 기준 활성을 유의하게 감소시키는 것을 의미한다. 바람직하게는, 증상은 MMP-2 및/또는 MMP-8 및/또는 MMP-9 및/또는 MMP-12 및/또는 MMP-13과 관련이 있거나, 이들에 의해 매개된다.
본원에서 사용되는 임의의 질환 또는 장애의 "치료"란 용어는, 한 실시양태에서 질환 또는 장애를 경감시키는 것 (즉, 질환 또는 그의 하나 이상의 임상적 징후의 발생을 억제하거나 감소시키는 것)을 의미한다. 또 다른 실시양태에서, "치료"란 환자에 따라 식별되지 않을 수 있는 하나 이상의 신체적 파라미터를 경감시키는 것을 의미한다. 또 다른 실시양태에서, "치료"는 질환 또는 장애를 신체적으로 (예를 들어, 식별가능한 징후의 안정화) 또는 생리학적으로 (예를 들어, 신체적 파라미터의 안정화), 또는 둘 다의 측면에서 조절하는 것을 의미한다. 또 다른 실시양태에서, "치료"는 질환 또는 장애의 개시, 전개 또는 진행을 예방하거나 지연시키는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 부정관사, 정관사 및 본 발명의 문맥에서 (특히, 특허청구범위의 문맥) 사용된 유사한 용어들은, 본원에서 달리 명시되거나 문맥상 명확하게 모순되지 않는다면 단수형 및 복수형을 모두 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 본원에서 수치 범위에 대한 언급은 단지 그 범위에 포함되는 각 개별적 수치를 개별적으로 언급하는 간단한 방법을 제공하기 위한 것이다. 본원에서 달리 명시되지 않는다면, 각 개별적 수치는 본원에서 개별적으로 언급된 것처럼 본 명세서에 포함된다. 본원에 기재된 모든 방법은, 본원에서 달리 명시되거나 문맥상 달리 명확하게 모순되지 않는다면 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 모든 예 또는 예시용 어휘 (예를 들어, "예를 들어")의 사용은 본 발명을 보다 잘 설명하기 위한 것일 뿐이며 청구되는 본 발명의 범주를 제한하지는 않는다. 본 명세서의 어떠한 설명도 본 발명의 실시에 필수적인 임의의 비청구 요소를 나타내는 것으로 해석되어서는 안 된다.
본 발명의 화합물 상의 임의의 비대칭 탄소 원자는 (R)-, (S)- 또는 (R,S)-배열, 바람직하게는 (R)- 또는 (S)-배열로 존재할 수 있다. 불포화 결합을 갖는 원자에서의 치환체는 가능한 경우, 시스- (Z)- 또는 트랜스 (E)- 형태로 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 가능한 이성질체들 또는 이들의 혼합물 중 어느 하나의 형태로, 예를 들어 실질적으로 순수한 기하 (시스 또는 트랜스) 이성질체, 부분입체이성질체, 광학 이성질체 (경상체), 라세미체 또는 이들의 혼합물로 존재할 수 있다.
임의의 생성된 이성질체 혼합물은 구성 성분들의 물리화학적 차이에 기초하여, 예를 들어 실리카 겔 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 순수한 기하 또는 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체로 분리될 수 있다.
최종 생성물 또는 중간체의 임의의 생성된 라세미체를 공지된 방법, 예를 들어 광학적으로 활성인 산 또는 염기에 의해 얻어진 그의 부분입체이성질체 염들의 분리에 의해 광학 경상체로 분리하고, 광학적으로 활성인 산성 또는 염기성 화합물을 유리시킬 수 있다.
본 발명은 화학식 I의 제약상 허용되는 동위원소-표지된 화합물을 포함하며, 여기서 하나 이상의 원자는 동일한 원자 번호를 갖되 원자 질량 또는 질량수가 천연에서 일반적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자로 대체된다.
본 발명의 화합물에 포함되는데 적합한 동위원소의 예에는 수소의 동위원소, 예컨대 2H 및 3H, 탄소의 동위원소, 예컨대 11C, 13C 및 14C, 염소의 동위원소, 예컨대 36Cl, 불소의 동위원소, 예컨대 18F, 요오드의 동위원소, 예컨대 123I 및 125I, 질소의 동위원소, 예컨대 13N 및 15N, 산소의 동위원소, 예컨대 15O, 17O 및 18O, 인의 동위원소, 예컨대 32P, 및 황의 동위원소, 예컨대 35S가 포함된다. 화학식 I의 특정 동위원소-표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소를 도입한 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분배 연구에서 유용하다. 도입의 용이성 및 신속한 검출 수단의 관점에서 방사성 동위원소 3H 및 14C가 이 목적에 특히 유용하다. 양전자 방출 동위원소, 예컨대 11C, 18F, 15O 및 13N으로의 대체는 기질 수용체 점유의 검사를 위한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 연구에서 유용할 수 있다. 화학식 I의 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로 당업자들에게 알려진 통상의 기법에 의해 또는 이전에 사용된 비-표지된 시약 대신 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 본원에 기재된 것과 유사한 공정에 의해 제조할 수 있다.
최종적으로, 본 발명의 화합물은 유리 형태, 그의 염 또는 그의 전구약물 유도체 중 하나로서 얻어진다.
염기성 기가 본 발명의 화합물 중에 존재하는 경우, 이 화합물은 그의 산 부가염, 특히 구조의 이미다졸릴 잔기와의 산 부가염, 바람직하게는 제약상 허용되는 염으로 전환될 수 있다. 이들은 무기 산 또는 유기 산에 의해 형성된다. 적합한 무기 산에는 염산, 황산, 인산 또는 할로겐화수소산이 포함되나, 이로 제한되지는 않는다. 적합한 유기 산에는 카르복실산, 예를 들어 (예를 들어, 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은) (C1-C4)알칸카르복실산, 예를 들어 아세트산, 예를 들어 포화 또는 불포화 디카르복실산, 예를 들어 옥살산, 숙신산, 말레산 또는 푸마르산, 예를 들어 히드록시카르복실산, 예를 들어 글리콜산, 락트산, 말산, 타르타르산 또는 시트르산, 예를 들어 아미노산, 예를 들어 아스파르트산 또는 글루탐산, 유기 술폰산, 예를 들어 (C1-C4)알킬술폰산, 예를 들어 (예를 들어, 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은) 메탄술폰산 또는 아릴술폰산이 포함되나, 이로 제한되지는 않는다. 염산, 메탄술폰산 및 말레산에 의해 형성된 염이 바람직하다.
산성 기가 본 발명의 화합물 중에 존재하는 경우, 이 화합물은 제약상 허용되는 염기와의 염으로 전환될 수 있다. 이러한 염에는 알칼리 금속염, 예를 들어 나트륨 염, 리튬 염 및 칼륨 염; 알칼리 토금속염, 예를 들어 칼슘 염 및 마그네슘 염; 유기 염기와의 암모늄 염, 예를 들어 트리메틸아민 염, 디에틸아민 염, 트리스(히드록시메틸)메틸아민 염, 디시클로헥실아민 염 및 N-메틸-D-글루카민 염; 아미노산 (예를 들어, 아르기닌, 리신)과의 염 등이 포함된다. 통상적인 방법을 이용하여, 유리하게는 저급 알칸올과 같은 알콜성 또는 에테르성 용매의 존재 하에 염을 형성할 수 있다. 후자의 용액으로부터, 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르로 염을 침전시킬 수 있다. 생성된 염은 산으로 처리함으로써 유리 화합물로 전환시킬 수 있다. 상기 또는 여타 염도 수득한 화합물의 정제에 사용될 수 있다.
또한, 염기성 기 및 산성 기가 동일한 분자 중에 존재하는 경우, 본 발명의 화합물은 내부 염을 형성할 수 있다.
또한, 본 발명은 생체 내에서 본 발명의 화합물로 전환되는 본 발명의 화합물의 전구약물을 제공한다. 전구약물은 대상체에게 투여된 후에 가수분해, 대사 등과 같은 생체내 생리학적 작용을 통해 본 발명의 화합물로 화학적으로 변형되는 활성 또는 비활성 화합물이다. 전구약물의 제조 및 사용과 관련된 적합성 및 기술은 당업자에게 잘 알려져 있다. 개념적으로, 전구약물은 2가지 비-배타적 범주인 생물학적 전구체 전구약물 및 운반체 전구약물로 분류될 수 있다. 문헌 [The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001)]을 참조한다. 일반적으로, 생물학적 전구체 전구약물은 1개 이상의 보호기를 함유하여 상응하는 활성 약물 화합물에 비해 비활성이거나 또는 낮은 활성을 가지며, 대사 또는 가용매분해에 의해 활성 형태로 전환되는 화합물이다. 활성 약물 형태 및 임의의 방출된 대사 산물은 허용가능하게 낮은 독성을 가져야 한다. 전형적으로, 활성 약물 화합물의 형성은 하기 유형 중에는 하나의 대사 과정 또는 반응이 포함된다.
1. 산화 반응, 예를 들어 알콜, 카르보닐 및 산 관능기의 산화, 지방족 탄소의 히드록시화, 지환족 탄소 원자의 히드록시화, 방향족 탄소 원자의 산화, 탄소-탄소 이중 결합의 산화, 질소-함유 관능기의 산화, 규소, 인, 비소 및 황의 산화, 산화성 N-탈알킬화, 산화성 O- 및 S-탈알킬화, 산화성 탈아미노화, 및 여타 산화 반응.
2. 환원 반응, 예를 들어 카르보닐기의 환원, 알콜기 및 탄소-탄소 이중 결합의 환원, 질소-함유 관능기의 환원, 및 여타 환원 반응.
3. 산화 상태에 변화가 없는 반응, 예를 들어 에스테르 및 에테르의 가수분해, 탄소-질소 단일 결합의 가수분해성 절단, 비-방향족 헤테로고리의 가수분해성 절단, 다중 결합에서의 수화 및 탈수화, 탈수화 반응으로부터 생성된 새로운 원자 결합, 가수분해성 탈할로겐화, 수소 할라이드 분자의 제거, 및 여타 유사한 반응.
담체 전구약물은 수송 잔기를 함유하는 약물 화합물, 예를 들어 작용 부위(들)로의 흡수 및/또는 국소적 전달을 개선하는 약물 화합물이다. 이러한 담체 전구약물에 있어서, 약물 잔기와 수송 잔기 사이의 연결이 공유 결합이고, 전구약물이 비활성이거나 또는 약물 화합물보다 활성이 낮고, 임의의 방출된 수송 잔기가 허용가능하게 무독성인 것이 바람직하다. 수송 잔기가 흡수 향상을 목적으로 하는 전구약물의 경우, 통상적으로는 수송 잔기의 방출 속도가 빨라야 한다. 다른 경우에는, 저속 방출을 제공하는 잔기, 예를 들어 특정 중합체 또는 여타 잔기, 예를 들어 시클로덱스트린을 이용하는 것이 바람직하다. 쳉 (Cheng) 등의 US 20040077595 (출원번호 제10/656,838호)를 참조한다. 이러한 담체 전구약물은 경구 투여용 약물에서 종종 유리하다. 예를 들어, 담체 전구약물은 다음과 같은 특성들 중 하나 이상을 개선하기 위해 사용될 수 있다: 증가된 친지성, 약리학적 효과의 증가된 지속 시간, 증가된 부위-특이성, 감소된 독성 및 부작용, 및/또는 약물 제제의 개선 (예를 들어, 안정성, 수용해도, 바람직하지 않은 관능적 또는 물리화학적 특성의 억제). 예를 들어, 친지성은 친지성 카르복실산을 사용한 히드록실기의 에스테르화 또는 알콜, 예를 들어 지방족 알콜을 사용한 카르복실산 기의 에스테르화에 의해 증가될 수 있다 (문헌 [Wermuth, The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32, Ed. Werriuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001]).
예시적인 전구약물은 예를 들어 유리 카르복실산의 에스테르, 및 티올, 알콜 또는 페놀의 S-아실 및 O-아실 유도체이며, 여기서 아실은 본원에 정의된 바와 같은 의미를 갖는다. 생리적 조건 하에서의 가용매분해에 의해 모 카르복실산으로 전환될 수 있는 제약상 허용되는 에스테르 유도체, 예를 들어 저급 알킬 에스테르, 시클로알킬 에스테르, 저급 알케닐 에스테르, 벤질 에스테르, 일치환 또는 이치환된 저급 알킬 에스테르, 예를 들어 ω-(아미노, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐)-저급 알킬 에스테르, α-(저급 알카노일옥시, 저급 알콕시카르보닐 또는 디-저급 알킬아미노카르보닐)-저급 알킬 에스테르, 예를 들어 피발로일옥시메틸 에스테르 등 (당업계에서 통상적으로 사용됨)이 바람직하다. 또한, 아민은 생체 내에서 에스테라제에 의해 분해되어 유리 약물 및 포름알데히드를 방출하는 아릴카르보닐옥시메틸 치환된 유도체로 마스킹된다 (문헌 [Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989)]). 또한, 산성 NH기, 예를 들어 이미다졸, 이미드, 인돌 등을 함유하는 약물은 N-아실옥시메틸기로 마스킹된다 (문헌 [Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985)]). 히드록시기는 에스테르 및 에테르로 마스킹된다. EP 039,051 (슬로안 (Sloan) 및 리틀 (Little))에는 만니치 (Mannich)-염기 히드록삼산 전구약물, 이들의 제법 및 용도가 개시되어 있다.
화합물, 이들의 염 형태의 화합물 및 전구약물 사이의 밀접한 관계를 고려하면, 본 발명의 화합물에 대한 모든 언급은, 적절하고 편의한 경우에 본 발명의 화합물의 상응하는 전구약물도 언급하는 것으로 이해되어야 한다.
또한, 본 발명의 화합물 (이들의 염 포함)은 이들의 수화물 형태로 얻어질 수 있거나, 또는 이들의 결정화에 사용되는 다른 용매를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 유용한 약리학적 특성을 가지며, 이들은 매트릭스 메탈로프로테이나제 2 (MMP-2), 매트릭스 메탈로프로테이나제 8 (MMP-8), 매트릭스 메탈로프로테이나제 9 (MMP-9), 매트릭스 메탈로프로테이나제 12 (MMP-12) 및 매트릭스 메탈로프로테이나제 13 (MMP-13)과 같은 매트릭스 메탈로프로테이나제의 억제제로서 유용하다. MMP-2 및 MMP-9는 조직 재형성에 관여하는 젤라티나제이며, 둘 모두 종양 전이 과정의 보조에 관여되어 있다. 따라서, 이들 젤라티나제 프로테아제의 선택적 억제는 전이성 종양의 치료에 유용할 수 있다. 콜라게나제-2 또는 호중구 콜라게나제로도 알려져 있는 MMP-8 또한 조직 재형성에 관여한다. MMP-8의 억제는 폐의 섬유증과 같은 질환, 분해성 질환 (degradative disease), 예컨대 폐기종, 및 골관절염 등의 예방, 진행의 지연 또는 치료에 유용하다. 대식세포 엘라스타제 또는 메탈로엘라스타제로도 알려져 있는 MMP-12는 엘라스틴과 같은 세포외 매트릭스 성분들을 분해할 수 있고, 조직 재형성 과정에 관여한다. MMP-12는 종양 침윤, 관절염, 아테롬성 동맥경화증, 알포트 증후군 및 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)의 발병시에 핵심 단백질인 것으로 나타났다. 콜라게나제 3으로도 알려져 있는 MMP-13은 (1) 특히, 침윤성 유방암 병변 및 피부암 발병에서의 악성 상피세포 성장에서 관찰되는 전이와 관련된 세포외 매트릭스 분해 및 세포-매트릭스 상호작용에서 나타나고, (2) 1차 골화 및 골격 재형성 (문헌 [M. Stahle-Backdahl et al., (1997) Lab. Invest. 76(5):717-728]; [N. Johansson et al., (1997) Dev. Dyn. 208(3):387-397]) 동안, 파괴성 관절 질환, 예를 들어 류마티스성 관절염 및 골관절염 (문헌 [D. Wernicke et al., (1996) J. Rheumatol. 23:590-595]; [P. G. Mitchell et al., (1996) J. Clin. Invest. 97(3):761-768]; [O. Lindy et al., (1997) Arthritis Rheum. 40(8:1391-1399)] 및 인공 고관절의 무균적 이완 (문헌 [S. Imai et al., (1998) J. Bone Joint Surg. Br. 80(4):701-710])에서 나타난다. 또한, MMP-13은 만성 성인 치주염에서 나타나고 (만성 염증화 점막 인간 치은 조직의 상피에 국한됨) (문헌 [V. J. Uitto et al., (1998) Am. J. Pathol. 152(6):1489-1499]), 만성 창상에서 콜라겐 매트릭스의 재형성에서 나타난다 (문헌 [M. Vaalamo et al., (1997) J. Invest. Dermatol. 109(1): 96-101]).
따라서, 본 발명의 화합물은 또한, MMP-2 및/또는 MMP-8 및/또는 MMP-9 및/또는 MMP-12 및/또는 MMP-13에 의해 매개된 장애 또는 질환의 치료에 유용하다. 특히, 본 발명의 화합물은 알포트 증후군, 천식, 비염, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 관절염 (예를 들어, 류마티스성 관절염 및 골관절염), 아테롬성 동맥경화증 및 재협착, 암 침윤 및 전이, 조직 파괴를 수반하는 질환, 인공 고관절 이완, 치주 질환, 섬유증성 질환, 경색 및 심장 질환, 간 및 신장 섬유증, 자궁내막증, 세포외 매트릭스의 약화와 관련된 질환, 심부전, 대동맥류, CNS 관련 질환, 예를 들어 알츠하이머 질환 (Alzheimer's disease) 및 다발성 경화증 (MS), 혈액 장애로부터 선택된 1종 이상의 장애 또는 질환의 치료에 유용하다.
또한, 본 발명은
- 의약으로서 사용하기 위한 본 발명의 화합물;
- MMP-2 및/또는 MMP-8 및/또는 MMP-9 및/또는 MMP-12 및/또는 MMP-13에 의해 매개된 장애 또는 질환의 진행의 지연 및/또는 치료용 제약 조성물을 제조하기 위한 본 발명의 화합물의 용도;
- MMP-2 및/또는 MMP-8 및/또는 MMP-9 및/또는 MMP-12 및/또는 MMP-13에 의해 매개된 장애 또는 질환의 진행의 지연 및/또는 치료용 제약 조성물을 제조하기 위한 본 발명의 화합물의 용도; 및
- 알포트 증후군, 천식, 비염, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 관절염 (예를 들어, 류마티스성 관절염 및 골관절염), 아테롬성 동맥경화증 및 재협착, 암 침윤 및 전이, 조직 파괴를 수반하는 질환, 인공 고관절 이완, 치주 질환, 섬유증성 질환, 경색 및 심장 질환, 간 및 신장 섬유증, 자궁내막증, 세포외 매트릭스의 약화와 관련된 질환, 심부전, 대동맥류, CNS 관련 질환, 예를 들어 알츠하이머 질환 및 다발성 경화증 (MS), 혈액 장애로부터 선택된 장애 또는 질환의 진행의 지연 및/또는 치료용 제약 조성물을 제조하기 위한 본 발명의 화합물의 용도
를 제공한다.
화학식 I 및 II의 화합물은 하기 섹션에 기재된 네가지 일반적인 케톤 합성 절차 중 임의의 절차에 의해 제조할 수 있다.
제1 방법 (방법 A)은 하기 실시예에서와 같이 프리델 크래프츠 (Friedel Crafts) 아실화에 의한 케톤의 구축이다.
Figure pct00004
벤조일 클로라이드의 합성을 위한 통상적인 절차
4-클로로-3-술파모일-벤조일 클로라이드
4-클로로-3-술파모일-벤조산 (50 g, 212 mmol) 및 티오닐 클로라이드 (31 mL, 424 mmol)의 혼합물을 5시간 동안 가열 환류시키고, 이후 실온으로 냉각시켰다. 이 혼합물에 헥산을 첨가하고, 얻어진 고체를 여과하고, 헥산으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜, 회백색 고체로서 표제 화합물 52.3 g (97％)을 수득하였다.
프리델 크래프츠 아실화에 의한 케톤의 형성을 위한 통상적인 절차.
메틸렌 클로라이드 (디클로로메탄) 또는 1,2-디클로로에탄에서 커플링 파트너 (coupling partner)를 혼합하고, 루이스산 (알루미늄 클로라이드, MeAlCl2 또는 Me2AlCl)을 도입하여 아실리움 이온 형성 (프리델 크래프츠 아실화가 일어남)을 촉진시켜 필요한 케톤을 생성할 수 있다.
제2 방법 (방법 B)은 유기금속 시약을 알데히드에 첨가하고, 후속적으로 얻어진 알콜을 케톤으로 산화하는 것을 포함한다. 통상적으로, 필요한 알데히드 (2-클로로-5-포르밀-벤젠술폰아미드)는 아래 나타낸 것과 같이 합성한다.
Figure pct00005
2-클로로-5-포르밀-벤젠술폰아미드의 합성을 위한 일반 절차
4-클로로-3-술파모일-벤조산 에틸 에스테르
에탄올 500 mL 중 4-클로로-3-술파모일-벤조산 (50 g, 212 mmol)의 현탁액에 HCl 기체를 10분 동안 버블링하였다. 이후, 얻어진 현탁액을 16시간 동안 환류 하에 가열하고, 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 이소프로판올로부터 재결정화시켜 회백색 고체로서 표제 화합물 55.9 g (99％)을 수득하였다.
2-클로로-5-히드록시메틸-벤젠술폰아미드
무수 테트라히드로푸란 500 mL 중 4-클로로-3-술파모일-벤조산 에틸 에스테르 (46.95 g, 166 mmol)의 용액에 테트라히드로푸란 중 리튬 보로하이드라이드 2 M 용액 199 mL를 교반하면서 적가하였다. 혼합물을 교반하고, 5시간 동안 환류시키고, 이후 실온에서 18시간 동안 방치시키고, 이후 물 400 mL로 조심스럽게 희석시켰다. 혼합물을 24시간 동안 4℃로 냉각시키고, 여과하여, 회백색 고체로서 표제 화합물 32.7 g (82％)을 수득하였다.
2-클로로-5-포르밀-벤젠술폰아미드
테트라히드로푸란 300 mL 중 2-클로로-5-히드록시메틸-벤젠술폰아미드 (31.6 g, 143 mmol)의 잘 교반된 용액에 MnO2 62.0 g (713 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 16시간 동안 환류 하에 가열하고, 셀라이트, 이후 0.4 μM 테플론 필터를 통해 여과하고, 여액을 진공 하에 농축시켜 테트라히드로푸란을 제거하였다. 헥산으로 분쇄시켜 회색 고체로서 표제 화합물 25 g (80％)을 제공하였다.
2-클로로-5-(4-플루오로-벤조일)-벤젠술폰아미드
Figure pct00006
2-클로로-5-[(4-플루오로-페닐)-히드록시-메틸]-벤젠술폰아미드
tert-부틸리튬 3.9 mL (시클로헥산 중 1.7 M, 6.66 mmol, 6 당량)를 적가하면서, 무수 테트라히드로푸란 10 mL 중 1-브로모플루오로벤젠 (1.11 mmol, 3 당량) 590 mg의 용액을 -78℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하고, 이를 미리 제조된 무수 테트라히드로푸란 10 mL 중 2 클로로-5-포르밀-벤젠술폰아미드 243 mg (1.11 mmol, 1 당량) 및 tert-부틸리튬 0.65 mL (시클로헥산 중 1.7 M, 1 당량)의 용액에 옮겼다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 0.1 N HCl로 켄칭시키고, 이후 에틸 아세테이트로 수회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 황산나트륨에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜, 표제 화합물 65 mg을 얻었으며, 이를 추가 정제 없이 수행하였다.
2-클로로-5-(4-플루오로-벤조일)-벤젠술폰아미드
3 M 존스 시약 (Jones' reagent) 0.2 mL를 첨가하면서, 아세톤 1 mL 중 2-클로로-5-((4-플루오로-페닐)-히드록시-메틸)-벤젠술폰아미드 65 mg의 용액을 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이후 에틸 아세테이트로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 진공 하에 농축시켰다. 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 포말로서 표제 화합물 48 mg을 얻었다.
Figure pct00007
제3의 방법 (방법 C)에서, 알데히드 대신 친전자성 와인렙 (Weinreb) 아미드 커플링 파트너를 사용하여 케톤 합성을 달성하였다.
Figure pct00008
와인렙 커플링 파트너의 형성을 위한 통상적인 절차: 4-클로로-N-메톡시-N-메틸-3-술파모일-벤즈아미드의 제조
4-클로로-3-술파모일-벤조산 (5 g)을 티오닐 클로라이드 20.5 mL로 처리하고, 5.5시간 동안 가열 환류시켰다. 티오닐 클로라이드를 제거하고, 잔류물을 50℃에서 진공 하에 건조시켜, 황갈색 분말로서 4-클로로-3-술파모일-벤조일 클로라이드 5.6 g을 얻었다. 상기 물질을 메틸렌 클로라이드 28 mL에 용해시키고, 0℃에서 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 2.64 g, 이어서 피리딘 10.9 mL로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3 N 수성 HCl 19 mL로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 합하고, 포화 수성 중탄산나트륨, 0.1 N 수성 HCl 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 결정을 실리카 겔 숏 패드 (1:2 헥산/에틸 아세테이트)를 통해 여과하여, 백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다. MS (m/z): (M-1) 277; Rf 0.36 (1:2 헥산/에틸 아세테이트).
방법 C를 사용하여 케톤을 형성하기 위한 통상적인 절차:
2-클로로-5-(4-디메틸아미노-벤조일)-벤젠술폰아미드
tert-부틸리튬 6.34 mL (펜탄 중 1.7 M, 10.78 mmol, 6 당량)를 첨가하면서, 무수 테트라히드로푸란 30 mL 중 N,N-디메틸-4-브로모아민 1.07 g (5.39 mmol, 3 당량)의 용액을 -78℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반하고, 이후 무수 테트라히드로푸란 10 mL 중 4-클로로-N-메톡시-N-메틸-3-술파모일-벤즈아미드 (1.54 mmol, 1 당량) 430 mg을 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 20분 동안 교반하고, 이후 실온으로 가온시키고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의한 정제 이후, 고체로서 생성물 300 mg을 얻었다 (수율 57％).
Figure pct00009
제4 방법 (방법 D)에서, 오르가노스탄난 (organostannane)과 산 클로라이드와의 팔라듐 교차 커플링을 사용하여 케톤 합성을 달성하였다.
팔라듐 교차 커플링, 인다졸 유도체의 합성을 위한 통상적인 절차
Figure pct00010
브로모-인다졸 화합물 (1.0 당량) 및 헥사메틸디틴 (1.25 당량)을 질소 분위기 하에 탈산소화된 톨루엔에 용해시켰다. 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀) (0.07 당량)을 첨가하고, LC-MS 분석이 브로마이드의 완전한 소멸을 나타낼 때까지 혼합물을 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 pH 7 완충액 및 에틸 아세테이트 사이에서 나누고, 합쳐진 유기물을 황산나트륨에서 건조시키고, 농축시켜, 조질의 아릴스탄난을 제공하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 테트라히드로푸란에 용해된 아릴스탄난 (1.0 당량) 및 1,8-비스(디메틸 아미노)나프탈렌 (0.5 당량)을 벤조일 클로라이드 (1.0 당량)로 처리하였다. 수분 후, 알릴팔라듐 클로라이드 이량체 (0.05 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 5분 동안 교반하고, 이후 2 내지 18시간 동안 환류시켰다. 주위 온도로 냉각시킨 이후, 반응물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 및 포화 수성 염화나트륨으로 세척하였다. 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 조생성물을 얻었으며, 이를 크로마토그래피에 의해 정제하여 베이지색 고체를 수득하였다.
당업자들은 이러한 일반 케톤 합성 반응식의 변경이 본 발명의 범주를 벗어나지 않고 가능하다는 것을 알 것이다. 또한, 다른 케톤 합성 방법을 이용할 수 있으며, 상기 네가지 방법은 단지 케톤 제조를 위한 계획 중 일례일 뿐이라는 것이 당업자들에게는 자명하다.
본원에 기재된 방식으로 본 발명의 화합물로 전환되는 출발 화합물 및 중간체에 존재하는 관능기, 예를 들어 아미노, 티올, 카르복실 및 히드록시기는 제조 유기 화학에서 통상적으로 사용되는 통상적인 보호기에 의해 임의로 보호된다. 보호된 아미노, 티올, 카르복실 및 히드록실기는 온화한 조건 하에 분자 골격이 파괴되거나 여타 원하지 않는 부작용이 발생하지 않으면서 유리 아미노, 티올, 카르복실 및 히드록실기로 전환시킬 수 있다.
보호기를 도입하는 목적은 원하는 화학적 변환을 수행하기 위해 사용되는 조건 하에 반응 성분들과의 원하지 않는 반응으로부터 관능기를 보호하기 위한 것이다. 특정 반응을 위한 보호기의 필요 및 선택은 당업자에게 알려져 있으며, 보호될 관능기 (히드록실기, 아미노기, 카르복시 등)의 성질, 치환체가 그 일부를 형성하는 분자의 구조와 안정성, 및 반응 조건에 따라 달라진다.
상기 조건을 충족시키는 공지된 보호기, 이들의 도입 및 제거는 예를 들어 문헌 [McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry," Plenum Press, London, NY (1973)] 및 [Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis," John Wiley and Sons, Inc., NY (1999)]에 기재되어 있다.
상기 언급된 반응들은 희석제 (바람직하게는, 시약에 대해 불활성이며 이들의 용매임), 촉매, 축합제 또는 상기 여타 작용제 및/또는 불활성 분위기의 존재 또는 부재 하에 저온, 실온 또는 승온, 바람직하게는 사용되는 용매의 비등점 또는 그와 가까운 온도에서 대기압 또는 초대기압 하에 표준 방법에 따라 수행된다. 바람직한 용매, 촉매 및 반응 조건은 예시를 위해 첨부된 하기 실시예에 기재되어 있다.
또한, 본 발명은 본 발명의 방법의 임의의 변형 (그의 임의의 단계에서 수득가능한 중간체 생성물이 출발 물질로 사용되고 나머지 단계가 수행되거나, 또는 출발 물질이 반응 조건 하에 동일계에서 형성되거나, 또는 반응 성분들이 이들의 염 또는 광학적으로 순수한 경상체의 형태로 사용됨)이 포함된다.
또한, 본 발명의 화합물 및 중간체는, 일반적으로 공지된 방법에 따라 상호 전환될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 상기 제약 조성물은 경구 투여, 비경구 투여 및 직장내 투여 등과 같은 특정 투여 경로를 위해 제제화될 수 있다. 또한, 본 발명의 제약 조성물은 캡슐, 정제, 환약, 과립, 분말 또는 좌약을 비롯한 고체 형태, 또는 용액, 현탁액 또는 에멀션을 비롯한 액체 형태로 구성될 수 있다. 제약 조성물은 멸균과 같은 통상적인 제약학적 작업에 의해 처리될 수 있고/거나 통상적인 불활성 희석제, 윤활제, 완충제 뿐만 아니라 보조제 (adjuvant), 예를 들어 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제 및 완충제 등을 함유할 수 있다.
바람직하게는, 상기 제약 조성물은 활성 성분을,
a) 희석제, 예를 들어 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신;
b) 윤활제, 예를 들어 실리카, 탈크, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 및 정제의 경우에
c) 결합제, 예를 들어 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트래거캔스, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 및 바람직한 경우
d) 붕해제, 예를 들어 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염, 또는 비등성 혼합물; 및/또는
e) 흡착제, 착색제, 향미제 및 감미제
와 함께 포함하는 정제 및 젤라틴 캡슐이다.
정제는 당업계에 공지된 방법에 따라 필름 코팅되거나 장용성 코팅될 수 있다.
경구 투여에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 정제, 로젠지제, 수성 또는 오일성 현탁액, 분산가능한 분말 또는 과립, 에멀션, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르의 형태로 포함한다. 경구 용도를 목적으로 하는 조성물은 제약 조성물의 제조에 대해 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조되고, 이러한 조성물은 세련되고 맛있는 제약 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 정제는 정제의 제조에 적합한 무독성의 제약상 허용되는 부형제와의 혼합 상태로 활성 성분을 함유한다. 이러한 부형제는 예를 들어 불활성 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석이다. 정제는 코팅되지 않거나, 또는 공지된 기술에 의해 코팅되어 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시킴으로써 보다 장기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공한다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 사용될 수 있다. 경구용 제제는, 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 존재할 수 있다.
주사용 조성물은 바람직하게는 수성 등장성 용액 또는 현탁액이고, 좌약은 지방 에멀션 또는 현탁액으로부터 유리하게 제조된다. 상기 조성물은 멸균될 수 있고/거나 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용해 촉진제, 삼투압 조절용 염 및/또는 완충제와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 또한, 이들은 치료적으로 유용한 여타 물질을 함유할 수 있다. 상기 조성물들은 각각, 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제조되며, 약 0.1 내지 75％, 바람직하게는 약 1 내지 50％의 활성 성분을 함유한다.
경피 적용에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 담체와 함께 포함한다. 유익한 담체는 흡수가능한 약리학상 허용되는 용매를 포함하여 수용자 피부의 통과를 보조한다. 예를 들어, 경피 장치는 백킹 (backing) 부재, 화합물을 임의로 담체와 함께 함유하는 저장기, 임의로 연장된 기간에 걸쳐 제어 및 예정 속도로 수용자의 피부에 화합물을 전달하기 위한 속도 제어 배리어 (barrier), 및 장치를 피부에 고정시키는 수단을 포함하는 밴디지 (bandage)의 형태이다.
예를 들어 피부 및 안구로의 국소 적용에 적합한 조성물은 수용액, 현탁액, 연고, 크림, 겔 또는 분무용 제제 (예를 들어, 에어로졸 등에 의한 전달을 위함)를 포함한다. 이러한 국소 전달 시스템은 특히, 피부 적용, 예를 들어 피부암의 치료, 예를 들어 선 크림, 로션, 스프레이 등의 예방적 사용을 위해 적절할 것이다. 따라서, 이들은 당업계에 잘 알려져 있는 국소 제제 (미용 제제 포함)로 사용하기에 특히 적합하다. 이들은 가용화제, 안정화제, 장성 (tonicity) 증진제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다.
또한, 본 발명은 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 포함하는 무수 제약 조성물 및 투여형 (물이 특정 화합물의 분해를 용이하게 할 수 있기 때문임)을 제공한다. 예를 들어, 제약 업계에서는 장기간에 걸쳐 제제의 저장 수명 또는 안정성과 같은 특성을 측정하기 위한 장기 저장 시뮬레이션의 수단으로서 수분 첨가 (예를 들어, 5％)가 널리 허용되고 있다. 예를 들어, 문헌 [Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles ＆　Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, N.Y., 1995, pp. 379-80]을 참조한다. 실제로, 물 및 열은 일부 화합물의 분해를 촉진시킨다. 따라서, 제제의 제조, 취급, 패키징, 저장, 운반 및 사용 동안 수분 및/또는 습기가 통상적으로 발생하기 때문에, 물이 제제에 미치는 영향이 매우 중요할 수 있다.
본 발명의 무수 제약 조성물 및 투여형은 수분이 없거나 낮은 성분 및 낮은 수분 또는 낮은 습기 조건을 이용하여 제조할 수 있다. 락토스 및 1종 이상의 활성 성분 (1급 또는 2급 아민 포함)을 포함하는 제약 조성물 및 투여형이 제조, 포장 및/또는 패키징되는 동안 수분 및/또는 습기와의 실질적인 접촉이 예상된다면, 이들은 무수 형태가 바람직하다.
무수 제약 조성물은 그의 무수 특성이 유지되도록 제조 및 저장되어야 한다. 따라서, 적합한 규정 키트에 포함될 수 있도록 물에 대한 노출을 방지하는 것으로 알려져 있는 물질을 이용하여 무수 조성물을 패킹하는 것이 바람직하다. 적합한 패키징의 예로는 밀폐된 호일 (hermetically sealed foil), 플라스틱, 단위 용량 용기 (예를 들어, 바이알), 블리스터 팩 및 스트립 팩이 포함되나, 이로 제한되지는 않는다.
또한, 본 발명은 활성 성분으로서의 본 발명의 화합물이 분해되는 속도를 감소시키는 1종 이상의 작용제를 포함하는 제약 조성물 및 투여형을 제공한다. 이러한 작용제 (본원에서 "안정화제"로 지칭됨)에는 항산화제, 예를 들어 아스코르브산, pH 완충제 또는 염 완충제 등이 포함되나, 이로 제한되지는 않는다.
제약 조성물은 치료 유효량의 상기 정의된 본 발명의 화합물을 단독으로, 또는 또 다른 치료제와 함께, 예를 들어 각각 당업계에 보고된 치료적 유효 용량으로 함유한다. 한 실시양태에서, 이러한 치료제로는 예를 들어 1) 아비테사르탄 (abitesartan), 벤질로사르탄 (benzyllosartan), 칸데사르탄 (candesartan), 엘리사르탄 (elisartan), 엠부사르탄 (embusartan), 에놀타소사르탄 (enoltasosartan), 에프로사르탄 (eprosartan), 폰사르탄 (fonsartan), 포라사르탄 (forasartan), 글리실로사르탄 (glycyllosartan), 이르베사르탄 (irbesartan), 이소테올린 (isoteoline), 로사르탄 (losartan), 밀파사르탄 (milfasartan), 올메사르탄 (olmesartan), 오포미사르탄 (opomisartan), 프라토사르탄 (pratosartan), 리피사르탄 (ripisartan), 사프리사르탄 (saprisartan), 사랄라신 (saralasin), 사르메신 (sarmesin), 타소사르탄 (tasosartan), 텔미사르탄 (telmisartan), 발사르탄 (valsartan), 졸라사르탄 (zolasartan); 키세이 (Kissei) KRH-94, 루소파르마코 (Lusofarmaco) LR-B/057, 루소파르마코 LR-B/081, 루소파르마코 LR-B/087, 설 (Searle) SC-52458, 산쿄 (Sankyo) CS-866, 다케다 (Takeda) TAK-536, 유리악 (Uriach) UR-7247, A-81282, A-81988, BIBR-363, BIBS39, BIBS-222, BMS-180560, BMS-184698, CGP-38560A, CGP-48369, CGP-49870, CGP-63170, CI-996, CV-11194, DA-2079, DE-3489, DMP-811, DuP-167, DuP-532, GA-0056, E-4177, EMD-66397, EMD-73495, EXP-063, EXP-929, EXP-3174, EXP-6155, EXP-6803, EXP-7711, EXP-9270, FK-739, HN-65021, HR-720, ICI-D6888, ICI-D7155, ICI-D8731, KR1-1177, KT3-671, KW-3433, L-158809, L-158978, L-159282, L-159689, L-159874, L-161177, L-162154, L-162234, L-162441, L-163007, L-163017, LY-235656, LY-285434, LY-301875, LY-302289, LY-315995, ME-3221, PD-123177, PD-123319, PD-150304, RG-13647, RWJ-38970, RWJ-46458, S-8307, S-8308, SL-91.0102, U-96849, U-97018, UP-269-6, UP-275-22, WAY-126227, WK-1492.2K, WK-1360, X-6803, XH-148, XR-510, YM-358, YM-31472, ZD-6888, ZD-7155 및 ZD-8731 (모두 공지된 화합물임), 또는 이들의 임의의 생리학상 상용되는 염, 용매화물, 전구약물 또는 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된 AT1 수용체 길항제; 2) 비선택적 알파-아드레날린 수용체 길항제, 예를 들어 톨라졸린 (tolazoline) 또는 페녹시벤즈아민; 3) 선택적 알파-아드레날린 수용체 길항제, 예를 들어 독사조신 (doxazosin), 프라조신 (prazosin), 테라조신 (terazosin) 또는 우라피딜 (urapidil); 베타-아드레날린 수용체 길항제, 예를 들어 아세부톨롤 (acebutolol), 알프레놀롤 (alprenolol), 아테놀롤 (atenolol), 베탁솔롤 (betaxolol), 비소프롤롤 (bisoprolol), 부프라놀롤 (bupranolol), 카라졸롤 (carazolol), 카르테올롤 (carteolol), 셀리프롤롤 (celiprolol), 메핀돌롤 (mepindolol), 메티프라놀롤 (metipranolol), 메토프롤롤 (metoprolol), 나돌롤 (nadolol), 옥스프레놀롤 (oxprenolol), 펜부톨롤 (penbutolol), 핀돌롤 (pindolol), 프로프라놀롤 (propranolol), 소탈롤 (sotalol) 및 티몰롤 (timolol); 4) 알파-아드레날린 수용체 및 베타-아드레날린 수용체의 혼성 길항제, 예를 들어 카르베딜롤 (carvedilol) 또는 라베톨롤 (labetolol); 신경절 차단제, 예를 들어 레세르핀 (reserpine) 또는 구아네티딘 (guanethidine); 5) 알파2-아드레날린수용체 효능제 (중추신경계에 작용하는 알파2-아드레날린 수용체 효능제 포함), 예를 들어 클로니딘 (clonidine), 구안파신 (guanfacine), 구아나벤즈 메틸도파 (guanabenz methyldopa) 및 목소니딘 (moxonidine); 6) 레닌 억제제, 예를 들어 알리스키렌 (aliskiren); 7) ACE 억제제, 예를 들어 베나제프릴 (benazepril), 캅토프릴 (captopril), 실라자프릴 (cilazapril), 에날라프릴 (enalapril), 포시노프릴 (fosinopril), 이미다프릴 (imidapril), 리시노프릴 (lisinopril), 모엑시프릴 (moexipril), 퀴나프릴 (quinapril), 페린도프릴 (perindopril), 라미프릴 (ramipril), 스피라프릴 (spirapril) 또는 트란돌라프릴 (trandolapril); 8) 혼성 또는 선택적 엔도텔린 수용체 길항제, 예를 들어 아트라센탄 (atrasentan), 보센탄 (bosentan), 클라조센탄 (clazosentan), 다루센탄 (darusentan), 시탁스센탄 (sitaxsentan), 테조센탄 (tezosentan), BMS-193884 또는 J-104132; 직접적인 혈관확장제, 예를 들어 디아족시드 (diazoxide), 디히드랄라진 (dihydralazine), 히드랄라진 (hydralazine) 또는 미녹시딜 (minoxidil); 9) 혼성 ACE/NEP 이중 억제제, 예를 들어 오마파트릴라트 (omapatrilat); ECE 억제제, 예를 들어 FR-901533; PD-069185; CGS-26303; CGS-34043; CGS-35066; CGS-30084; CGS-35066; SM-19712; Ro0677447; 10) 선택적 NEP 억제제; 11) 바소프레신 (vasopressin) 길항제; 12) 알도스테론 수용체 길항제, 예를 들어 에플레레논 (eplerenone); 13) 알도스테론 억제제; 14) 안지오텐신 백신; 15) 우로텐신 (urotensin) II 수용체 길항제; 및 16) 소염제 또는 항류마티스제가 포함된다.
또 다른 실시양태에서, 상기 치료제에는 항증식성 화합물이 포함된다. 이러한 항증식성 화합물에는 아로마타제 억제제; 항에스트로겐; 토포이소머라제 I 억제제; 토포이소머라제 II 억제제; 미세소관 활성 화합물; 알킬화 화합물; 히스톤 데아세틸라제 억제제; 세포 분화 과정을 유도하는 화합물; 시클로옥시게나제 억제제; MMP 억제제; mTOR 억제제; 항신생물성 항대사물질; 플라틴 화합물; 단백질 또는 지질 키나제 활성을 표적으로 하고/하거나 감소시키는 화합물 및 추가의 항혈관신생 (anti-angiogenic) 화합물; 단백질 또는 지질 포스파타제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물; 고나도렐린 효능제; 항안드로겐; 메티오닌 아미노펩티다제 억제제; 비스포스포네이트; 생물학적 반응 변형제; 항증식성 항체; 헤파라나제 억제제; Ras 종양원성 이소형의 억제제; 텔로머라제 억제제; 프로테아좀 억제제; 악성 혈액 종양의 치료에 사용되는 화합물; Flt-3의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물; Hsp90 억제제, 예컨대 17-AAG (17-알릴아미노겔다나마이신, NSC330507), 17-DMAG (17-디메틸아미노에틸아미노-17-데메톡시-겔다나마이신, NSC707545), IPI-504, CNF1010, CNF2024, CNF1010 (콘포마 테라퓨틱스; Conforma Therapeutics); 테모졸로미드 (테모달(TEMODAL)®); 키네신 방추사 단백질 억제제, 예컨대 SB715992 또는 SB743921 (글락소스미스클라인; GlaxoSmithKline), 또는 펜타미딘/클로르프로마진 (콤비네이토Rx; CombinatoRx); MEK 억제제, 예컨대 ARRY142886 (어레이 피오파마; Array PioPharma), AZD6244 (아스트라제네카; AstraZeneca), PD181461 (화이자; Pfizer) 및 류코보린이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "아로마타제 억제제"는 에스트로겐의 생성, 즉 기질 안드로스텐디온 및 테스토스테론이 각각 에스트론 및 에스트라디올로 전환되는 것을 억제하는 화합물을 나타낸다. 상기 용어에는 스테로이드, 특히 아타메스탄, 엑세메스탄 및 포르메스탄, 특히 비-스테로이드, 특히 아미노글루테티미드, 로글레티미드, 피리도글루테티미드, 트릴로스탄, 테스톨락톤, 케토코나졸, 보로졸, 파드로졸, 아나스트로졸 및 레트로졸이 포함되나, 이로 제한되지는 않는다. 엑세메스탄은 예를 들어 상표명 아로마신 (AROMASIN)으로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 포르메스탄은 예를 들어 상표명 렌타론 (LENTARON)으로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 파드로졸은 예를 들어 상표명 아페마 (AFEMA)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 아나스트로졸은 예를 들어 상표명 아리미덱스 (ARIMIDEX)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 레트로졸은 예를 들어 상표명 페마라 (FEMARA) 또는 페마르 (FEMAR)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 아미노글루테티미드는 예를 들어 상표명 오리메텐 (ORIMETEN)으로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 아로마타제 억제제인 화학요법제를 포함하는 본 발명의 조합물은 특히 호르몬 수용체 양성 종양, 예를 들어 유방 종양의 치료에 유용하다.
본원에서 사용되는 용어 "항에스트로겐"은 에스트로겐 수용체 수준에서 에스트로겐의 효과를 길항하는 화합물을 나타낸다. 상기 용어에는 타목시펜, 풀베스트란트, 랄록시펜 및 랄록시펜 히드로클로라이드가 포함되나, 이로 제한되지는 않는다. 타목시펜은 예를 들어 상표명 놀바덱스 (NOLVADEX)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 랄록시펜 히드로클로라이드는 예를 들어 상표명 에비스타 (EVISTA)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 풀베스트란트는 US 4,659,516에 기재된 바와 같에 제제화될 수 있거나, 또는 예를 들어 상표명 파슬로덱스 (FASLODEX)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 항에스트로겐인 화학요법제를 포함하는 본 발명의 조합물은 특히 에스트로겐 수용체 양성 종양, 예를 들어 유방 종양의 치료에 유용하다.
본원에서 사용되는 용어 "항안드로겐"은 안드로겐 호르몬의 생물학적 효과를 억제할 수 있는 임의의 물질을 나타내며, 예를 들어 US 4,636,505에 개시된 바와 같이 제제화될 수 있는 비칼루타미드 (카소덱스; CASODEX)가 포함되나, 이로 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "고나도렐린 효능제"에는 아바렐릭스, 고세렐린 및 고세렐린 아세테이트가 포함되나, 이로 제한되지는 않는다. 고세렐린은 US 4,100,274에 개시되어 있으며, 예를 들어 상표명 졸라덱스 (ZOLADEX)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 아바렐릭스는 예를 들어 US 5,843,901에 개시된 바와 같이 제제화될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "토포이소머라제 I 억제제"에는 토포테칸, 지마테칸, 이리노테칸, 캄프토테신 및 그의 유사체인 9-니트로캄프토테신 및 거대분자 캄프토테신 접합체 PNU-166148 (WO 99/17804의 화합물 A1)이 포함되나, 이로 제한되지는 않는다. 이리노테칸은 예를 들어 상표명 캄프토사르 (CAMPTOSAR)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 토포테칸은 예를 들어 상표명 하이캄틴 (HYCAMTIN)으로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "토포이소머라제 II 억제제"에는 안트라사이클린, 예컨대 독소루비신 (리포좀 제제, 예를 들어 카엘릭스 (CAELYX) 포함), 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신 및 네모루비신, 안트라퀴논, 예컨대 미톡산트론 및 로속산트론, 및 포도필로톡신, 예컨대 에토포시드 및 테니포시드가 포함되나, 이로 제한되지는 않는다. 에토포시드는 예를 들어 상표명 에토포포스 (ETOPOPHOS)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 테니포시드는 예를 들어 상표명 VM 26-브리스톨 (VM 26-BRISTOL)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 독소루비신은 예를 들어 상표명 아드리블라스틴 (ADRIBLASTIN) 또는 아드리아마이신 (ADRIAMYCIN)으로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 에피루비신은 예를 들어 상표명 파르모루비신 (FARMORUBICIN)으로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 이다루비신은 예를 들어 상표명 자베도스 (ZAVEDOS)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 미톡산트론은 예를 들어 상표명 노반트론 (NOVANTRON)으로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다.
용어 "미세소관 활성제"는 미세소관 안정화 화합물 및 미세소관 탈안정화 화합물, 및 마이크로튜블린 중합 억제제를 나타내며, 탁산, 예를 들어 파클리탁셀 및 도세탁셀, 빈카 알칼로이드, 예를 들어 빈블라스틴, 특히 빈블라스틴 술페이트, 빈크리스틴, 특히 빈크리스틴 술페이트, 및 비노렐빈, 디스코데르몰리드, 코히친 및 에포틸론 및 그의 유도체, 예를 들어 에포틸론 B 또는 D 또는 이들의 유도체가 포함되나, 이로 제한되지는 않는다. 파클리탁셀은 예를 들어 탁솔 (TAXOL)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 도세탁셀은 예를 들어 상표명 탁소텔 (TAXOTERE)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 빈블라스틴 술페이트는 예를 들어 상표명 빈블라스틴 R.P. (VINBLASTIN R.P.)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 빈크리스틴 술페이트는 예를 들어 상표명 파르미스틴 (FARMISTIN)으로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 디스코데르몰리드는 예를 들어 US 5,010,099에 개시된 바와 같이 수득할 수 있다. 또한, WO 98/10121, US 6,194,181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 및 WO 00/31247에 개시된 에포틸론 유도체가 포함된다. 에포틸론 A 및/또는 B가 특히 바람직하다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬화제"에는 시클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란 또는 니트로소우레아 (BCNU 또는 글리아델 (Gliadel))기 포함되나, 이로 제한되지는 않는다. 시클로포스파미드는 예를 들어 상표명 시클로스틴 (CYCLOSTIN)으로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 이포스파미드는 예를 들어 상표명 홀록산 (HOLOXAN)으로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다.
용어 "히스톤 데아세틸라제 억제제" 또는 "HDAC 억제제"는 히스톤 데아세틸라제를 억제하며 항증식성 활성을 보유하는 화합물을 의미한다. 이에는 WO 02/22577에 개시된 화합물, 특히 N-히드록시-3-[4-[[(2-히드록시에틸)[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드, N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 및 이들의 제약상 허용되는 염이 포함된다. 특히 수베로일아닐리드 (Suberoylanilide) 히드록삼산 (SAHA) 또한 포함된다.
용어 "항신생물성 항대사물질"에는 5-플루오로우라실 또는 5-FU, 카페시타빈, 젬시타빈, DNA 탈메틸화 화합물, 예컨대 5-아자시티딘 및 데시타빈, 메토트렉세이트 및 에다트렉세이트, 및 엽산 길항제, 예컨대 페메트렉세드 (pemetrexed)가 포함되나, 이로 제한되지는 않는다. 카페시타빈은 예를 들어 상표명 젤로다 (XELODA)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 젬시타빈은 예를 들어 상표명 젬자 (GEMZAR)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "플라틴 화합물"에는 카르보플라틴, 시스-플라틴, 시스플라티늄 및 옥살리플라틴이 포함되나, 이로 제한되지는 않는다. 카르보플라틴은 예를 들어 상표명 카르보플랫 (CARBOPLAT)으로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 옥살리플라틴은 예를 들어 상표명 엘록사틴 (ELOXATIN)으로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "단백질 또는 지질 키나제 활성, 또는 단백질 또는 지질 포스파타제 활성을 표적으로 하고/하거나 감소시키는 화합물; 또는 추가의 항혈관신생 화합물"에는 단백질 티로신 키나제 및/또는 세린 및/또는 트레오닌 키나제 억제제 또는 지질 키나제 억제제, 예를 들어
a) 혈소판-유래 성장 인자-수용체 (PDGFR)의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 PDGFR의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 특히 PDGF 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들어 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 예를 들어 이마티닙, SU101, SU6668 및 GFB-111;
b) 섬유아세포 성장 인자-수용체 (FGFR)의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물;
c) 인슐린-유사 성장 인자 수용체 I (IGF-IR)의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 IGF-IR의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 특히 IGF-I 수용체의 키나제 활성을 억제하는 화합물, 예컨대 WO 02/092599에 개시된 화합물, 또는 IGF-I 수용체 또는 그의 성장 인자의 세포외 도메인을 표적으로 하는 항체;
d) Trk 수용체 티로신 키나제 족의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 또는 에프린 B4 억제제;
e) Axl 수용체 티로신 키나제 족의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물;
f) Ret 수용체 티로신 키나제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물;
g) Kit/SCFR 수용체 티로신 키나제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예를 들어 이마티닙;
h) C-Kit 수용체 티로신 키나제 - (PDGFR 족의 일부)의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 c-Kit 수용체 티로신 키나제 족의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 특히 c-Kit 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들어 이마티닙;
i) c-Abl 족의 구성원, 이들의 유전자-융합 산물 (예를 들어, BCR-Abl 키나제) 및 돌연변이의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 c-Abl 족의 구성원 및 이들의 유전자-융합 산물의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예를 들어 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 예를 들어 이마티닙 또는 닐로티닙 (AMN107); PD180970; AG957; NSC680410; PD173955 (파크-데이비스; Parke-Davis); 또는 다사티닙 (BMS-354825);
j) 단백질 키나제 C (PKC) 및 세린/트레오닌 키나제의 Raf 족의 구성원, MEK, SRC, JAK, FAK, PDK1, PKB/Akt의 구성원 및 Ras/MAPK 족의 구성원, 및/또는 시클린-의존성 키나제 (CDK) 족의 구성원의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 특히 US 5,093,330에 개시된 스타우로스포린 유도체, 예를 들어 미도스타우린 (추가의 화합물에는 예를 들어 UCN-01, 사핀골, BAY 43-9006, 브리오스타틴 (Bryostatin) 1, 페리포신 (Perifosine); 일모포신 (Ilmofosine); RO 318220 및 RO 320432; GO 6976; 아이시스 (Isis) 3521; LY333531/LY379196; 이소키놀린 화합물, 예컨대 WO 00/09495에 개시된 화합물; FTI; PD184352 또는 QAN697 (P13K 억제제) 또는 AT7519 (CDK 억제제)가 포함됨);
k) 단백질-티로신 키나제 억제제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 이마티닙 메실레이트 (글리벡; GLEEVEC) 또는 티르포스틴(tyrphostin)을 비롯한 단백질-티로신 키나제 억제제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물 (티르포스틴은 바람직하게는 저분자량 (Mr < 1500)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 특히 화합물의 벤질리덴말로니트릴 군 또는 S-아릴벤젠말로니릴 또는 이중기질 퀴놀린 군으로부터 선택된 화합물, 보다 특히 티르포스틴 A23/RG-50810; AG 99; 티르포스틴 AG 213; 티르포스틴 AG 1748; 티르포스틴 AG 490; 티르포스틴 B44; 티르포스틴 B44 (+) 거울상이성질체; 티르포스틴 AG 555; AG 494; 티르포스틴 AG 556, AG 957 및 아다포스틴 (4-{[(2,5-디히드록시페닐)메틸]아미노}-벤조산 아다만틸 에스테르; NSC 680410, 아다포스틴으로 이루어진 군으로부터 선택된 임의의 화합물임);
l) 수용체 티로신 키나제의 상피 성장 인자 족 (동종이량체 또는 이종이량체로서의 EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4) 및 이들의 돌연변이의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 상피 성장 인자 수용체 족의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 특히 EGF 수용체 티로신 키나제 족의 구성원, 예를 들어 EGF 수용체, ErbB2, ErbB3 및 ErbB4를 억제하거나 또는 EGF 또는 EGF 관련 리간드에 결합하는 화합물, 단백질 또는 항체, 및 특히 WO 97/02266 (예를 들어, 실시예 39의 화합물) 또는 EP 0 564 409, WO 99/03854, EP 0520722, EP 0 566 226, EP 0 787 722, EP 0 837 063, US 5,747,498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983, 특히 WO 96/30347 (예를 들어, CP 358774로 공지된 화합물), WO 96/33980 (예를 들어, 화합물 ZD 1839) 및 WO 95/03283 (예를 들어, 화합물 ZM 105180)에 일반적으로 및 구체적으로 개시된 화합물, 단백질 또는 모노클로날 항체; 예를 들어 트라스투주맵 (헤르셉틴(Herceptin)™), 세툭시맵 (에르비툭스(Erbitux)™), 이레사 (Iressa), 타르세바 (Tarceva), OSI-774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 또는 E7.6.3, 및 7H-피롤로-[2,3-d]피리미딘 유도체 (WO 03/013541에 개시되어 있음); 및
m) c-Met 수용체의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 c-Met의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 특히 c-Met 수용체의 키나제 활성을 억제하는 화합물, 또는 c-Met의 세포외 도메인을 표적으로 하거나 또는 HGF에 결합하는 항체
가 포함되나, 이로 제한되지는 않는다.
추가의 항혈관신생 화합물에는 이들의 활성에 대해 다른 기전을 갖는 화합물, 예를 들어 단백질 또는 지질 키나제 억제와 관련이 없는 화합물, 예를 들어 탈리도미드 (탈로미드; THALOMID) 및 TNP-470이 포함된다.
단백질 또는 지질 포스파타제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물은, 예를 들어 포스파타제 1, 포스파타제 2A 또는 CDC25의 억제제, 예를 들어 오카다산 (okadaic acid) 또는 이들의 유도체이다.
세포 분화 과정을 유도하는 화합물은, 예를 들어 레티노산, α-토코페롤, γ-토코페롤 또는 δ-토코페롤 또는 α-토코트리에놀, γ-토코트리에놀 또는 δ-토코트리에놀이다.
본원에서 사용되는 용어 "시클로옥시게나제 억제제"에는, 예를 들어 Cox-2 억제제, 5-알킬 치환된 2-아릴아미노페닐아세트산 및 유도체, 예컨대 셀레콕시브 (셀레브렉스; CELEBREX), 로페콕시브 (비옥스; VIOXX), 에토리콕시브, 발데콕시브 또는 5-알킬-2-아릴아미노페닐아세트산, 예를 들어 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐 아세트산, 루미라콕시브가 포함되나, 이로 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "비스포스포네이트"에는 에트리돈산, 클로드론산, 틸루드론산, 파미드론산, 알렌드론산, 이반드론산, 리세드론산 및 졸레드론산이 포함되나, 이로 제한되지는 않는다. "에트리돈산"은 예를 들어 상표명 디드로넬(DIDRONEL)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. "클로드론산"은 예를 들어 상표명 보네포스(BONEFOS)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. "틸루드론산"은 예를 들어 상표명 스켈리드(SKELID)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. "파미드론산"은 예를 들어 상표명 아레디아(AREDIA)™로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. "알렌드론산"은 예를 들어 상표명 포사맥스(FOSAMAX)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. "이반드론산"은 예를 들어 상표명 본드라냇(BONDRANAT)으로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. "리세드론산"은 예를 들어 상표명 악토넬(ACTONEL)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. "졸레드론산"은 예를 들어 상표명 조메타(ZOMETA)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다.
용어 "mTOR 억제제"는 포유동물의 라파마이신 표적 (mTOR)을 억제하며 항증식성 활성을 보유하는 화합물, 예컨대 시롤리무스 (라파문(Rapamune)®), 에베롤리무스 (세르티칸(Certican)™), CCI-779 및 ABT578을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "헤파라나제 억제제"는 헤파린 술페이트 분해를 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물을 의미한다. 상기 용어에는 PI-88이 포함되나, 이로 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "생물학적 반응 조절제"는 림포카인 또는 인터페론, 예를 들어 인터페론 γ를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "Ras 종양원성 이소형 (예를 들어, H-Ras, K-Ras 또는 N-Ras) 억제제"는 Ras의 종양원성 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예를 들어 "파르네실 트랜스퍼라제 억제제", 예를 들어 L-744832, DK8G557 또는 R115777 (자르네스트라; Zarnestra)을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "텔로머라제 억제제"는 텔로머라제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물을 나타낸다. 텔로머라제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물은 특히 텔로머라제 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들어 텔로메스타틴이다.
본원에서 사용되는 용어 "메티오닌 아미노펩티다제 억제제"는 메티오닌 아미노펩티다제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물을 의미한다. 메티오닌 아미노펩티다제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물은, 예를 들어 벤가미드 또는 이들의 유도체이다.
본원에서 사용되는 용어 "프로테아좀 억제제"는 프로테아좀의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물을 의미한다. 프로테아좀의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물에는 예를 들어 보르테조미드 (Bortezomid) (벨케이드 (Velcade)™) 및 MLN 341이 있다.
본원에서 사용되는 용어 "매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제" 또는 ("MMP" 억제제)에는 콜라겐 펩티도유사 및 비-펩티도유사 억제제, 테트라사이클린 유도체, 예를 들어 히드록사메이트 펩티도유사 억제제 바티마스타트 및 그의 경구 생체이용가능한 유사체 마리마스타트 (BB-2516), 프리노마스타트 (AG3340), 메타스타트 (NSC 683551), BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211, MMI270B 또는 AAJ996이 포함되나, 이로 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "악성 혈액 종양의 치료에 사용되는 화합물"에는 FMS-유사 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 FMS-유사 티로신 키나제 수용체 (Flt-3R)의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물; 인터페론, 1-b-D-아라비노푸란실시토신 (ara-c) 및 비술판; 및 ALK 억제제, 예를 들어 미분화 (anaplastic) 림프종 키나제를 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물이 포함되나, 이로 제한되지는 않는다.
FMS-유사 티로신 키나제 수용체 (Flt-3R)의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물은 특히 Flt-3R 수용체 키나제 족의 구성원을 억제하는 화합물, 단백질 또는 항체, 예를 들어 PKC412, 미도스타우린, 스타우로스포린 유도체, SU11248 및 MLN518이다.
본원에서 사용되는 용어 "HSP90 억제제"에는 HSP90의 내인성 ATPase 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물; 유비퀴틴 프로테아좀 경로를 통해 HSP90 클라이언트 단백질을 분해하거나, 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물이 포함되나, 이로 제한되지는 않는다. HSP90의 내인성 ATPase 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물은 특히 HSP90의 ATPase 활성을 억제하는 화합물, 단백질 또는 항체, 예를 들어 17-알릴아미노, 17-데메톡시겔다나마이신 (17AAG), 겔다나마이신 유도체; 다른 겔다나마이신 관련 화합물; 라디시콜 및 HDAC 억제제이다.
본원에서 사용되는 용어 "항증식성 항체"에는 트라스투주맵 (헤르셉틴™), 트라스투주맵-DM1, 에르비툭스, 베바시주맵 (아바스틴(Avastin)®), 리툭시맵 (리툭산(Rituxan)™), PRO64553 (항-CD40) 및 2C4 항체가 포함되나, 이로 제한되지는 않는다. 항체는, 예를 들어 무손상 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 2 가지 이상의 무손상 항체로부터 형성된 다중특이적 항체, 및 바람직한 생물학적 활성을 나타내는 한 항체 단편을 의미한다.
또한, 상기 기재된 조합물은 대상체에게 동시적, 개별적 또는 순차적 투여 (사용)을 통해 투여될 수 있다. 동시적 투여 (사용)는 2종 이상의 활성 성분을 포함하는 하나의 고정 조합물 형태로 수행되거나, 개별적으로 제제화된 2종 이상의 화합물을 동시 투여함으로써 수행될 수 있다. 바람직하게는, 순차적 투여 (사용)는 조합물의 1종 이상의 화합물 또는 활성 성분을 한 시점에 투여하고 다른 화합물 또는 활성 성분을 다른 시점에 투여하는 것, 즉 장기적으로 교대 방식으로 투여하는 것을 의미하고, 바람직하게는 단일 화합물들이 개별적으로 투여되는 경우보다 높은 효능 (특히, 상승 작용)을 나타내도록 투여하는 것을 의미한다. 바람직하게는, 개별적 투여 (사용)는 조합물의 화합물 또는 활성 성분들을 서로 독립적으로 상이한 시점에 투여하는 것을 의미하며, 바람직하게는 두 화합물의 측정가능한 혈중 수준이 (동일한 시점에) 중첩되어 존재하지 않도록 2종의 화합물을 투여하는 것을 의미한다.
또한, 바람직하게는 치료 효능에 대한 상호적 효과가 나타나지 않을 수 있을 정도의 시간 간격으로 개별적으로 사용되는 경우에 나타나는 효과를 능가하는 공동 치료 효과, 특히 바람직하게는 상승적 효과를 화합물-약물 조합이 나타내도록, 순차적, 개별적 및 동시적 투여 중 둘 이상을 조합할 수 있다.
또한, 본 발명은
- 의약으로서 사용하기 위한 본 발명의 제약 조성물 또는 조합물;
- MMP-2 및/또는 MMP-8 및/또는 MMP-9 및/또는 MMP-12 및/또는 MMP-13에 의해 매개된 장애 또는 질환의 진행의 지연 및/또는 치료를 위한, 본 발명의 제약 조성물 또는 조합물의 용도;
- 저칼륨증, 고혈압, 울혈성 심부전, 신부전, 특히 만성 신부전, 재협착, 아테롬성 동맥경화증, X 증후군, 비만증, 신장병증, 심근 경색, 관상동맥 심장 질환, 콜라겐 형성의 증가, 섬유증, 및 고혈압 및 상피세포 기능이상에 따른 재형성으로부터 선택된 장애 또는 질환의 진행의 지연 및/또는 치료를 위한, 본 발명의 제약 조성물 또는 조합물의 용도;
- 여성유방증, 골다공증, 전립선암, 자궁내막증, 자궁 근종, 기능이상성 자궁 출혈, 자궁내막 증식증, 다낭성 난소 질환, 불임, 섬유낭성 유방 질환, 유방암 및 섬유낭성 유방병증으로부터 선택된 장애 또는 질환의 진행의 지연 및/또는 치료를 위한, 본 발명의 제약 조성물 또는 조합물의 용도
를 제공한다.
본 발명의 제약 조성물 또는 조합물은, 약 50 내지 70 kg의 대상체를 위해 약 1 내지 1000 mg의 활성 성분, 바람직하게는 약 5 내지 500 mg의 활성 성분의 단위 투여형일 수 있다. 화합물, 제약 조성물 또는 이들의 조합물의 치료적 유효 투여량은 대상체의 종, 체중, 연령 및 개별 상태, 치료할 장애 또는 질환, 또는 그의 중증도에 따라 달라진다. 통상의 의사, 임상의 또는 수의사는 장애 또는 질환의 진행을 예방, 치료 또는 억제하는 데 필요한 각 활성 성분의 유효량을 용이하게 결정할 수 있다.
상기 언급된 투여량 특성은, 유리하게는 포유동물, 예를 들어 마우스, 래트, 개, 원숭이 또는 단리된 기관, 조직 및 이들의 표본을 이용한 시험관내 및 생체내 시험에 의해 입증될 수 있다. 본 발명의 화합물은 용액, 예를 들어 바람직하게는 수용액의 형태로 시험관 내에서 적용될 수 있고, 소화기내, 비경구, 유리하게는 정맥내 경로를 통해, 예를 들어 현탁액 또는 수용액으로 생체 내에서 적용될 수 있다. 시험관내 투여량은 약 10-3 내지 10-9 몰 농도의 범위일 수 있다. 생체내 치료 유효량은 투여 경로에 따라 약 0.1 내지 500 mg/kg, 바람직하게는 약 1 내지 100 mg/kg의 범위일 수 있다.
본 발명은 예를 들어 염증성 증상, 골관절염, 류마티스성 관절염 및 종양의 치료에 특히 유용하다. 이로운 효과는 당업계에 일반적으로 알려져 있으며 본원에 예시된 것과 같은 약리적 시험으로 평가한다.
소염 활성은 당업계에 공지된 표준 염증 및 관절염 동물 모델, 예를 들어 레트에서의 보조제 관절염 모델 및 마우스에서 콜라겐 II 유발된 관절염 모델 (문헌 [Mediators of Inflam. 1, 273-279 (1992)])로 측정할 수 있다.
젤라티나제 (MMP-2) 억제 활성은 다음과 같이 측정할 수 있다: 기질 (MCA-Lys-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2)의 원액을 1.4 mM의 농도로 DMSO 중에서 제조한다. 억제제의 원액 (0.03 μM - 3 mM) 또한 DMSO 중에서 제조한다. 모든 분석에서 억제제 및 기질 희석액으로부터의 최종 DMSO 농도가 1.0％이도록 억제제를 분석 용액에 희석시키고, 대조군은 동일한 부피의 DMSO를 사용하였다. 기질 및 억제제 첨가물로부터 1.0％ DMSO를 함유하는 분석 완충액 (100 mM 염화나트륨, 10 μM ZnCl2, 10 mM CaCl2, 100 mM 트리스-Cl pH 7.5, 0.05％ Brij-35)에서 분석을 수행한다. 분석에서 사용되는 기질 농도는 5 μM이다. 20 내지 25℃에서 분석을 수행한다. 기질 분해의 결과로서 형광 변화를 325 nm의 여기 파장 및 405 nm의 방출 파장을 사용하여 모니터링한다. 반응 혼합물을 384-웰 분석 플레이트의 적절한 웰에 이중으로 첨가한다. 반응 혼합물을 억제제와 함께 60분 동안 예비인큐베이션한다. MMP 기질의 첨가에 의해 반응이 시작되며, 60분 이후 형광 강도 변화를 측정한다. 이후, 억제제의 존재 하의 겉보기 효소 활성을 임의의 억제제의 부재 하의 효소 활성과 비교하여 억제제의 억제 효과를 측정한다. 이러한 기법은 당업자들의 지식 범위 내에 있다. 억제 결과는 대조 (비-억제된) 반응물과 비교하여 효소 활성의 50％ 억제 (IC50)를 수행하는데 요구되는 억제제 농도로서 표현한다.
본 발명의 예에서, 하기 표에서의 화합물 80은 55 nM의 IC50을 나타낸다.
콜라게나제-3 (MMP-13) 억제 활성은 상기 기재된 것과 같이 측정한다. 재조합 프로-콜라게나제-3을 1 mM APMA로 활성화시키고, 분석 완충액에서의 광범위한 투석 이후 분석 완충액에서 보관한다.
본 발명의 예에서, 하기 표에서의 화합물 80은 약 113 nM의 IC50을 나타낸다.
MMP-12 억제 활성은 상기 기재된 것과 같이 측정한다.
본 발명의 화합물의 생체내 효능은 래트에서 측정할 수 있다. 통상적으로, 6마리 래트에 최대 4시간까지 화합물을 경구 투여하고, 이후 염수 0.05 mL에 용해된 재조합 인간 MMP-13을 무릎 당 0.1 내지 2 ug으로 양 무릎 (N = 12)에 관절내 주사하였다. 2시간 후, 래트를 희생시키고, 활액 세척물 (synovial lavage)을 수집하고, 관절에서 방출된 콘드로이틴 술페이트 (CS) 단편을 정량하였다. 토나르 (Thonar)에 의해 기재된 방법 (문헌 [Thonar, E. J. -M. A., Lenz, M. E., Klinsworth, G. K., Caterson, B., Pachman, L. M., Glickman, P., Katz, R., Huff, J., Keuttner, K. E. Quantitation of keratan sulfate in blood as a marker of cartilage catabolism, Arth. Rheum. 28, 1367-1376 (1985)])과 유사한 방법으로 콘드로이틴 술페이트 특이적 항체 (CS-56 - 시그마 (Sigma)로부터 이용가능함)를 사용하여 억제 ELISA에 의해 콘드로이틴 술페이트를 측정하였다.
관절염 장애에서 연골 분해에 대한 보호의 효과는 예를 들어 문헌 [Arthritis and Rheumatism, Vol. 26, 875-886 (1983)]에 기재된 골관절염의 수술 모델에서 측정할 수 있다.
폐기종의 치료에 대한 본 발명의 화합물의 효과는 문헌 [American Review of Respiratory Disease 117, 1109 (1978)]에서 기재된 동물 모델에서 측정할 수 있다.
본 발명의 화합물의 항종양 효과는 예를 들어 위약 처리된 마우스와 비교하여 당업계에 공지된 방법에 따른 Balb/c 누드 마우스에 피하 이식된 인간 종양의 성장의 측정에 의해 측정할 수 있다. 예시적인 종양은 예를 들어 에스트로겐-의존성 인간 유방 암종 BT20 및 MCF7, 인간 방광 암종 T24, 인간 대장 암종 Colo 205, 인간 폐 샘암종 A549 및 인간 난소 암종 NIH-OVCAR3이다.
종양 전이의 억제는 2가지 폐 전이 모델에서 측정할 수 있다. B16-F10 흑색종 모델에서, 당업계에 공지된 방법에 따라 B16-F10 흑색종 세포를 BDF1 처리된 마우스에 정맥내 주사하여 생성된 폐 전이된 흑색종 결절 (nodule)의 수를 계수하여 전이를 측정한다. HT1080 모델에서, GFP-발현 인간 섬유육종 HT1080 세포의 정맥내 주사로부터의 전이된 종양에 의해 생성된 Balb/c 누드 마우스의 폐에서의 강화된 녹색 형광 단백질 (EGFP)의 형광 강도의 측정에 의해 전이를 정량한다. 두 방법 모두에서 화합물 처리된 마우스 및 위약-처리된 마우스의 비교에 의해 억제를 얻는다. HT1080 모델에서, EGFP 발현 벡터 (pEGFP-Cl) (클론테크 라모라토리즈 인크 (CLONTECH Laboratories Inc.; 캘리포니아주 팔로 알토 (Palo Alto, Calif.))의 형질감염 후의 제네티신의 존재 하의 제한 희석 방법에 의해 EGFP-발현 HT1080 세포를 제조한다. 세포 현탁액 (PBS 0.1 mL 당 106개 세포)을 Balb/c 누드 마우스에 정맥내 주사한다. 시험 화합물 및 비히클을 3주 경구 투여한 이후, 희생시킨 후 종양 전이된 폐를 적출하여, 균질화시켰다. 원심분리 후, 세포를 용해 시약 (150 mM 염화암모늄, 0.1 mM EDTA-4 Na, 10 mM KHCO3, pH 7.4)으로 3회 세척하여 적혈구를 용혈시키고, PBS로 2회 세척하였다. 원심분리 후, PBS 중 10％ 트리톤 (Triton)에 의해 EGFP를 세포로부터 추출하고, 96-웰 멀티 플레이트의 웰에 두었다. 각각 485 및 530 nm의 여기 및 방출 파장에서 형광 플레이트 리더를 사용하여 형광 강도를 측정한다.
아테롬성 동맥경화성 증상에 대한 본 발명의 화합물의 효과는 문헌 [Sukhova et al, Circulation 90, I 404 (1994)]에 의해 기재된 것과 같은 활성화된 매트릭스 메탈로프로테이나제를 함유하는 콜레스테롤-공급된 래빗으로부터의 아테롬성 동맥경화성 플라크를 사용하여 평가할 수 있다. 래빗 아테롬성 동맥경화성 플라크에서의 매트릭스 메탈로프로테이나제 효소 활성에 대한 억제 효과는 문헌 [Galis et al, J. Clin. Invest. 94, 2493 (1994)]에 기재된 것과 같이 제자리 자이모그래피 (in situ zymography)에 의해 측정할 수 있으며, 이는 플라크 파열의 지표이다.
본 발명의 화합물은 예를 들어 골관절염 및 류마티스성 관절염의 치료를 위한 소염제로서, 종양 성장, 종양 전이, 종양 침윤 또는 진행의 치료 또는 예방을 위한 항종양제로서, 및 아테롬성 동맥경화성 플라크의 파열의 치료 및 예방을 위한 항아테롬성 동맥경화제로서 포유동물에서 특히 유용하다.
또한, 본 발명은 매트릭스-분해 메탈로프로테아제, 예를 들어 스트로멜리신, 젤라티나제, 콜라게나제 및 대식세포 메탈로엘라스타제의 억제; 조직 매트릭스 분해의 억제; 및 본원에 기재된 것과 같은 매트릭스-분해 메탈로프로테이나제 의존성 증상, 예를 들어 본원에서 기재된 염증, 류마티스성 관절염, 골관절염, 또한 종양 (종양 성장, 전이, 증식 또는 침윤), 폐 장애 등의 치료를 위한, 포유동물에서 본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 제약 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 종양 (암종)에는 포유동물 유방암, 폐암, 방광암, 대장암, 전립선암 및 난소암, 및 흑색종 및 카포시 육종을 비롯한 피부암이 포함된다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하려고 하며, 그를 제한하는 것으로 해석되지 않는다. 온도는 섭씨 온도로 주어진다. 달리 언급되지 않는 경우, 모든 증발은 감압 하에, 바람직하게는 약 15 내지 100 mmHg (20-133 mbar) 하에 수행된다. 최종 생성물, 중간체 및 출발 물질의 구조는 표준 분석 방법, 예를 들어 미량분석 및/또는 분광 특성화 (예를 들어, MS, IR 또는 NMR)에 의해 확인된다. 사용되는 약어는 당업계에서 통상적인 것이다.
실시예
본 발명은 이제 구체적으로 유리한 실시양태를 설명하는 하기 실시예를 참조하여 예시될 것이다. 그러나, 이러한 실시양태는 예시적이며 어떤 방식으로든 본 발명을 제한하는 것으로 해석되는 것은 아니라는 것을 주목해야 한다.
실시예 1: 3-(4-메톡시-벤조일)-벤젠술폰아미드
Figure pct00011
3-(4-메톡시-벤조일)-벤젠술포닐 클로라이드:
질소 분위기 하에, 알루미늄 클로라이드 (7.5 g, 56.5 mmol)를 디클로로메탄 (150 mL)에서 슬러리화시키고, 이후 3-클로로술포닐-벤조일 클로라이드 (7.5 g, 31.4 mmol)를 첨가하고, 주위 온도에서 10분 동안 교반하였다. 아니솔 (4.06 g, 37.65 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음-냉각된 6 N HCl에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하여, 자주색 오일을 얻었다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 10％ 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 황색 분말로서 표제 화합물 4 g (41％ 수율)을 수득하였다.
Figure pct00012
3-(4-메톡시-벤조일)-벤젠술폰아미드:
3-(4-메톡시-벤조일)-벤젠술포닐 클로라이드를 디클로로메탄 (10 ml)에 용해시키고, 메탄올 중 암모니아 2 M 용액 1.7 mL로 처리하였다. 반응물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하고, 1 N HCl로 켄칭시켰다. 유기 상을 분리하고, 감압 하에 증발시켜, 조질의 술폰아미드를 얻었다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 에틸 아세테이트 5-25％의 구배)에 의해 정제하여, 표제 화합물 100 mg (50％ 수율)을 수득하였다.
Figure pct00013
실시예 2: 2-플루오로-5-(4-메톡시-벤조일)-벤젠술폰아미드
3-클로로술포닐-4-플루오로 벤조산
Figure pct00014
4-플루오로-벤조산 (8 g, 57 mmol)을 클로로술폰산 (58 g, 498 mmol)에 조심스럽게 첨가하고, 이후 염화나트륨 (10 g, 169 mmol)을 소량씩 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응물을 160℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 얼음물에 부었다. 백색 고체 침전물을 수집하고, 에틸 아세테이트에 재용해시켰다. 유기 층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 헥산으로 분쇄시켜, 백색 고체로서 표제 화합물 7 g (51％ 수율)을 얻었다.
Figure pct00015
3-클로로술포닐-4-플루오로 벤조일 클로라이드
Figure pct00016
0℃에서 메틸렌 클로라이드 중 3-클로로술포닐-4-플루오로 벤조산 (2.5 g, 10 mmol)의 현탁액에 옥살릴 클로라이드 (1.33 g, 11 mmol)를 첨가하고, 이어서 N,N,-디메틸포름아미드 1방울을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 추가적으로 4시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 진공 하에 1시간 동안 건조시켜, 오일로서 표제 화합물을 얻었으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
2-플루오로-5-(4-메톡시-벤조일)-벤젠술포닐 클로라이드
Figure pct00017
메틸렌 클로라이드 (50 mL) 중 알루미늄 클로라이드 (2.1 g, 15.7 mmol)의 현탁액에 3-클로로술포닐-4-플루오로 벤조일 클로라이드 (10.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 이후 아니솔 (1.36 g, 12.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 이후, 반응물을 6 N HCl로 켄칭시키고, 메틸렌 클로라이드로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산: 1:9)에 의해 정제하고, 이어서 재결정화 (메틸렌 클로라이드-헥산)시켜, 백색 고체로서 표제 화합물 1.8 g (54％ 수율)을 제공하였다.
Figure pct00018
2-플루오로-5-(4-메톡시-벤조일)-벤젠술폰아미드
Figure pct00019
메틸렌 클로라이드 중 2-플루오로-5-(4-메톡시-벤조일)-벤젠술포닐 클로라이드 (0.45 g, 1.0 mmol)의 용액에 암모늄 수용액 (1 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 재용해시키고, 물로 추출하였다. 유기 층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드-헥산으로 재결정화시켜, 담황색 고체로서 표제 화합물 100 mg (32％ 수율)을 얻었다.
Figure pct00020
실시예 3: 2-클로로-5-(4-메톡시-벤조일)-벤젠술폰아미드
Figure pct00021
2-클로로-5-(4-메톡시-벤조일)-벤젠술폰아미드
질소 하에, 알루미늄 클로라이드 (1.95 g, 14.6 mmol)를 디클로로메탄 (50 mL) 중에서 슬러리화시키고, 이후 4-클로로-3-술파모일 벤조일 클로라이드를 첨가하고, 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 아니솔 (683 mg, 6.3 mmol)을 메틸렌 클로라이드 2 mL 중에 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음-냉각된 6 N HCl에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하여 무색 오일을 얻었다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 에틸 아세테이트 5-25％의 구배)에 의해 정제하여, 백색 포말을 수득하였으며, 이를 에테르로부터 3회 결정화시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00022
실시예 4: 2,3-디플루오로-5-(4-메톡시-벤조일)-벤젠술폰아미드
Figure pct00023
2-플루오로-5-(4-메톡시-벤조일)-벤젠술폰아미드에 대해 상기 기재된 것과 같이 2,3-디플루오로-5-(4-메톡시-벤조일)-벤젠술폰아미드를 제조하였다.
Figure pct00024
실시예 5: 5-(4-메톡시-벤조일)-2-니트로-벤젠술폰아미드
Figure pct00025
2-아미노-5-(4-메톡시-벤조일)-벤젠술핀아미드
디옥산 (3 mL)에 용해된 2-플루오로-5-(4-메톡시-벤조일)-벤젠술폰아미드 (0.25 g, 0.81 mmol)의 용액에 암모니아 수용액 (1 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 밀봉된 튜브에서 가열하고, 이후 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배시키고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜, 담황색 고체로서 표제 화합물 0.2 g (81％)을 제공하였다.
Figure pct00026
5-(4-메톡시-벤조일)-2-니트로-벤젠술폰아미드
아세트산 (2 mL)에 용해된 2-아미노-5-(4-메톡시-벤조일)-벤젠술핀아미드 (0.15 g, 0.49 mmol)의 용액에 NaBO3·물 (0.215 g, 2.16 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 7시간 동안 가열하고, 이후 실온으로 냉각시켰다. 수산화나트륨 (고체)을 첨가하여 혼합물을 중화시키고, 이후 용액을 메틸렌 클로라이드로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 디옥산에 용해시키고, 이어서 1 N 수산화나트륨 용액 (2 mL)을 첨가하였다. 50℃에서 1시간 동안 교반한 이후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 및 메틸렌 클로라이드 사이에 분배시키고, 수성 상을 메틸렌 클로라이드로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (50％ 에틸 아세테이트-헥산)에 의해 정제하고, 이어서 재결정화 (메틸렌 클로라이드-헥산)시켜, 담황색 고체로서 표제 화합물 0.038 g (28％)을 제공하였다.
Figure pct00027
실시예 6: 5-(4-메톡시-벤조일)-2-메틸-벤젠술폰아미드
Figure pct00028
3-클로로술포닐-4-메틸-벤조산
염화나트륨 (8 g, 138 mmol)을 클로로술폰산 (30 mL, 451 mmol)에 첨가하고, 4-메틸-벤조산 (4 g, 29 mmol)을 소량씩 교반된 혼합물에 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응물을 122℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 얼음물에 부었다. 유기 물질을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
4-메틸-3-술파모일-벤조산
메탄올 중 암모니아 용액 (40 mL, 2 M)을 조질의 3-클로로술포닐-4-메틸-벤조산에 첨가하고, 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 감압 하에 가열하여 부피를 50％ 감소시키고, 용액을 여과하여 침전물을 제거하고, 침전물을 추가의 메탄올로 세척하였다. 술폰아미드 침천물을 다음 단계에서 바로 사용하였다.
4-메틸-3-술파모일-벤조일 클로라이드
4-메틸-3-술파모일-벤조산 (2 g, 10 mmol)을 티오닐 클로라이드 (15 mL)에 첨가하고, 3시간 동안 환류 하에 가열하였다. 헥산을 냉각된 용액에 첨가하고, 오일이 형성되었다. 헥산을 경사분리시키고, 오일을 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 헥산으로 세척하였다. 용매를 감압 하에 제거하였으며, 조질의 오일을 다음 단계에서 사용하였다.
5-(4-메톡시-벤조일)-2-메틸-벤젠술폰아미드
메틸렌 클로라이드 (20 mL) 중 알루미늄 클로라이드 (906 mg, 6.8 mmol)의 현탁액에 4-메틸-3-술파모일-벤조일 클로라이드 (1.1 g, 4.7 mmol) 및 아니솔 (1.1 g, 10.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 이후, 반응물을 6 N HCl로 켄칭시키고, 메틸렌 클로라이드로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 방치 중에, 결정이 형성되며, 디에틸 에테르 및 에틸 아세테이트로 분쇄시켜, 백색 고체로서 표제 화합물 0.84 g (58％ 수율)을 제공하였다. MS (m/z): 306 (M+1).
실시예 7: 5-(4-메톡시-벤조일)-2-메틸술파닐-벤젠술폰아미드
Figure pct00029
디옥산 (3 mL)에 용해된 2-플루오로-5-(4-메톡시-벤조일)-벤젠술폰아미드 (0.15 g, 0.48 mmol)의 용액에 나트륨 티오메톡시드 (0.041 g, 0.57 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 가열하고, 이후 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 및 메틸렌 클로라이드 사이에 분배시키고, 수성 상을 메틸렌 클로라이드로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (50％ 에틸 아세테이트-헥산)에 의해 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물 0.11 g (68％)을 얻었다.
Figure pct00030
실시예 8: 2-메탄술피닐-5-(4-메톡시-벤조일)-벤젠술폰아미드
Figure pct00031
0℃에서 메틸렌 클로라이드 (3 mL)에 용해된 5-(4-메톡시-벤조일)-2-메틸술파닐-벤젠술폰아미드 (0.06 g, 0.18 mmol)의 용액에 m-클로로퍼옥시벤조산 (0.061 g, 0.36 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이후, 반응물을 포화 아황산나트륨 및 중탄산나트륨 용액으로 켄칭시켰다. 수성 층을 메틸렌 클로라이드로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (75％ 에틸 아세테이트-헥산)에 의해 정제하고, 이어서 재결정화 (메틸렌 클로라이드-헥산)시켜, 담황색 고체로서 표제 화합물 0.022 g (35％)을 제공하였다.
Figure pct00032
실시예 9: 2-메탄술포닐-5-(4-메톡시-벤조일)-벤젠술폰아미드
Figure pct00033
0℃에서 메틸렌 클로라이드 (3 mL)에 용해된 5-(4-메톡시-벤조일)-2-메틸술파닐-벤젠술폰아미드 (0.12 g, 0.36 mmol)의 용액에 m-클로로퍼옥시벤조산 (0.153 g, 0.90 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이후, 반응물을 포화 아황산나트륨 및 중탄산나트륨 용액으로 켄칭시켰다. 수성 층을 메틸렌 클로라이드로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (75％ 에틸 아세테이트-헥산)에 의해 정제하고, 이어서 재결정화 (메틸렌 클로라이드-헥산)시켜, 담황색 고체로서 표제 화합물 0.038 g (28％)을 제공하였다.
Figure pct00034
실시예 10: 2-클로로-5-(4-메톡시-벤조일)-N-페네틸-벤젠술폰아미드
Figure pct00035
2-클로로-5-(4-메톡시-벤조일)-벤젠술포닐 클로라이드
4-클로로-벤조산으로 출발하여, 2-플루오로-5-(4-메톡시-벤조일)-벤젠술포닐 클로라이드에 대해 상기 기재된 것과 같이 표제 화합물을 제조하였다.
2-클로로-5-(4-메톡시-벤조일)-N-페네틸-벤젠술폰아미드
2-클로로-5-(4-메톡시-벤조일)-벤젠술포닐 클로라이드 (0.2 g, 5.79 mmol)를 메틸렌 클로라이드 (10 mL)에 용해시켰다. 페네틸아민 (0.077 g, 6.36 mmol)을 첨가하고, 이어서 트리에틸아민 (0.146 g, 14.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 용매를 제거하고, 용리액으로서 50％의 에틸 아세테이트-헥산을 사용하여 혼합물을 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 무색 오일로서 생성물을 얻었다 (0.13 g, 52％ 수율).
Figure pct00036
실시예 11: 2-클로로-N-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-5-(4-메톡시-벤조일)-벤젠술폰아미드
Figure pct00037
4-플루오로-페네틸아민을 사용하는 것을 제외하고는, 2-클로로-5-(4-메톡시-벤조일)-N-페네틸-벤젠술폰아미드에 대해 기재된 것과 같이 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00038
실시예 12: 2-클로로-5-(3-히드록시-4-메톡시-벤조일)-벤젠술폰아미드
Figure pct00039
5-브로모-2-메톡시-페놀
0℃에서 메틸렌 클로라이드 (24 mL)에 용해된 5-브로모-2-메톡시-벤즈알데히드 (8 g, 4.67 mmol)의 용액에 메틸렌 클로라이드 (80 mL) 중 m-클로로퍼옥시벤조산 (10.90 g, 5.60 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고, 72시간 동안 교반하였다. 백색 고체를 여과 제거하고, 여액을 2 M 아황산나트륨 (32 mL)과 함께 2시간 동안 교반하였다. 유기 층을 진공 하에 농축시키고, 이후 잔류물을 디에틸 에테르에 용해시키고, 1 M 아황산나트륨 및 반-포화된 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 2 M 수산화나트륨으로 추출하였다. 합쳐진 염기성 추출물을 진한 HCl로 pH 3 내지 4로 산성화시키고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜, 갈색 고체로서 표제 화합물 3.5 g (37％)을 제공하였다.
Figure pct00040
(5-브로모-2-메톡시-페녹시)-tert-부틸-디메틸-실란
메틸렌 클로라이드 (50 mL)에 용해된 5-브로모-2-메톡시-페놀 (3.5 g, 17.2 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (2.08 g, 20.6 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.15 g, 0.86 mmol)을 첨가하였다. 이후, tert-부틸디메틸실릴 클로라이드를 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 10％의 시트르산으로 켄칭시키고, 이후 유기 층을 포화 중탄산나트륨 용액, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (15％ 에틸 아세테이트-헥산)에 의해 정제하여, 무색 오일로서 표제 화합물 5.6 g (100％)을 제공하였다.
Figure pct00041
5-{[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4-메톡시-페닐]-히드록시-메틸}-2-클로로-벤젠술폰아미드
질소 하에 -78℃에서 테트라히드로푸란 (25 mL)에 용해된 (5-브로모-2-메톡시-페녹시)-tert-부틸-디메틸-실란 (2 g, 6.32 mmol)의 용액에 1.7 M tert-부틸리튬 (8.06 mL, 12.6 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 5분 동안 교반하였다. 이후, 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 2-클로로-5-포르밀-벤젠술폰아미드 (0.462 g, 2.11 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 1 N HCl로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (50％ 에틸 아세테이트-헥산)에 의해 정제하여, 갈색 오일로서 표제 화합물 0.57 g (59％)을 제공하였다.
Figure pct00042
5-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4-메톡시-벤조일]-2-클로로-벤젠술폰아미드
아세톤 (100 mL)에 용해된 5-{[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4-메톡시-페닐]-히드록시-메틸}-2-클로로-벤젠술폰아미드 (0.57 g, 1.24 mmol)의 용액에 존스 시약 (3 M, 0.4 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭시키고, 수성 층을 메틸렌 클로라이드로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 포화 중탄산나트륨 용액, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 메틸렌 클로라이드/헥산으로부터 재결정화시켜, 회색 고체로서 표제 화합물 0.28 g (50％)을 제공하였다.
Figure pct00043
2-클로로-5-(3-히드록시-4-메톡시-벤조일)-벤젠술폰아미드
테트라히드로푸란 (20 mL)에 용해된 5-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4-메톡시-벤조일]-2-클로로-벤젠술폰아미드 (0.28 g, 0.61 mmol)의 용액에 테트라히드로푸란 중 1 M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (1.23 mL, 1.22 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 1 N HCl로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드로부터 재결정화시켜, 갈색 고체로서 표제 화합물 0.11 g (49％)을 제공하였다.
Figure pct00044
실시예 13: 2-클로로-5-[4-(2-히드록시-에톡시)-벤조일]-벤젠술폰아미드
Figure pct00045
[2-(4-브로모-페녹시)-에톡시]-tert-부틸-디메틸-실란
2-(4-브로모-페녹시)-에탄올 (5 g, 23 mmol)을 디클로로메탄 (40 mL)에 용해시켰다. 이후, 트리에틸아민 (2.8 g, 28 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (140 mg, 1.15 mmol)을 첨가하고, 이어서 디클로로메탄 (10 mL) 중 용액으로서 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (3.65 g, 24.3 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10％ 수성 시트르산으로 세척하고, 유기 층을 분리시키고, 진공 하에 농축시켜, 표제 화합물 7.5 g (98％ 수율)을 수득하였다.
Figure pct00046
5-{4-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-벤조일}-2-클로로-벤젠술폰아미드
[2-(4-브로모-페녹시)-에톡시]-tert-부틸-디메틸-실란 (7.3 g, 22.12 mmol)을 테트라히드로푸란 (120 mL)에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. 용액을 n-부틸리튬 용액 (헥산 중 1.6 M, 13.8 mL, 22.12 mmol)으로 처리하고, 30분 동안 교반하였으며, 이후 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 4-클로로-N-메톡시-N-메틸-3-술파모일-벤즈아미드 (2.05 g, 7.37 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도로 가온시키면서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 염화암모늄의 포화 용액으로 켄칭시키고, 에테르로 2회 추출하였다. 유기 상을 분리시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 에틸 아세테이트 10-50％의 구배)에 의해 정제하여, 표제 화합물 1.84 g (53％ 수율)을 수득하였다. MS (m/z): 470.2 (M+1).
2-클로로-5-[4-(2-히드록시-에톡시)-벤조일]-벤젠술폰아미드
5-{4-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-벤조일}-2-클로로-벤젠술폰아미드 (1.84 g, 3.92 mmol)를 테트라히드로푸란 (50 mL)에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 시약 용액 (테트라히드로푸란 중 1 M, 2.2 mmol)으로 처리하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석시키고, 에테르로 추출하였다. 유기 상을 분리시키고, 진공 하에 농축시켜, 표제 화합물 1.39 g (100％ 수율)을 수득하였다.
Figure pct00047
실시예 14: 2-클로로-5-(4-부톡시-벤조일)-벤젠술폰아미드
Figure pct00048
2-클로로-5-[히드록시-(4-부톡시-페닐)-메틸]-벤젠술폰아미드
1-브로모-4-부톡시-벤젠 (625 mg, 2.73 mmol)을 테트라히드로푸란 (2 mL)에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. 용액을 n-부틸리튬 용액 (헥산 중 1.6 M, 1.7 mL, 2.73 mmol)으로 처리하였으며, 이는 아릴리튬의 침전을 유발하였다. 현탁액을 주위 온도로 가온시키고, 캐뉼러를 통해 -78℃에서 테트라히드로푸란 (2 mL) 중 2-클로로-5-포르밀-벤젠술폰아미드 (200 mg, 0.91 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 주위 온도로 가온시켰으며, 이 온도에서 염화암모늄의 포화 용액으로 켄칭시켰다. 테트라히드로푸란을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 분리시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 추가 정제 없이 사용하였다.
2-클로로-5-(4-부톡시-벤조일)-벤젠술폰아미드
2-클로로-5-[히드록시-(4-부톡시-페닐)-메틸]-벤젠술폰아미드를 아세톤 (10 mL)에 용해시키고, 존스 시약 용액 (물 중 3 M, 0.91 mmol)으로 처리하였다. 반응물을 30분 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 분리시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 에틸 아세테이트 10-50％의 구배)에 의해 정제하여, 표제 화합물 74 mg을 수득하였다.
Figure pct00049
실시예 15: 2-클로로-5-(4-이소부톡시-벤조일)-벤젠술폰아미드
Figure pct00050
1-브로모-4-이소부톡시-벤젠
4-브로모-페놀 (2 g, 11.6 mmol)을 아세톤 (40 mL)에 용해시켰다. 이후, 탄산칼륨 (8 g, 38.4 mmol), 이어서 이소부틸 브로마이드 (4 g, 29.2 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 4일 동안 가열 환류시키고, 필요한 만큼 용매를 재충전하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에테르로 추출하고, 유기 상을 분리시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산에 용해시키고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 실리카 겔 플러그를 통해 여과하였다. 용매를 진공 하에 제거하여, 무색 비-점성 오일로서 표제 화합물 1.6 g (60％ 수율)을 수득하였다.
Figure pct00051
2-클로로-5-(4-이소부톡시-벤조일)-벤젠술폰아미드
1-브로모-4-이소부톡시-벤젠 (625 mg, 2.73 mmol)을 테트라히드로푸란 (2 mL)에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. 용액을 n-부틸리튬 용액 (헥산 중 1.6 M, 1.7 mL, 2.73 mmol)으로 처리하고, 30분 동안 교반하였으며, 이후 테트라히드로푸란 (2 mL) 중 4-클로로-N-메톡시-N-메틸-3-술파모일-벤즈아미드 (250 mg, 0.91 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도로 가온시키면서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 염화암모늄의 포화 용액으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 분리시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 에틸 아세테이트 10-50％의 구배)에 의해 정제하여, 표제 화합물 120 mg (37％ 수율)을 수득하였다.
Figure pct00052
실시예 16: 2-클로로-5-[4-(3-메틸-부톡시)-벤조일]-벤젠술폰아미드
Figure pct00053
2-클로로-5-{히드록시-[4-(3-메틸-부톡시)-페닐]-메틸}-벤젠술폰아미드
1-브로모-4-(3-메틸-부톡시)-벤젠 (665 mg, 2.73 mmol)을 테트라히드로푸란 (2 mL)에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. 용액을 n-부틸리튬 용액 (헥산 중 1.6 M, 1.7 mL, 2.73 mmol)으로 처리하였으며, 이는 아릴리튬의 침전을 유발하였다. 현탁액을 주위 온도로 가온시키고, 캐뉼러를 통해 -78℃에서 테트라히드로푸란 (2 mL) 중 2-클로로-5-포르밀-벤젠술폰아미드 (200 mg, 0.91 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 주위 온도로 가온시키고, 이 온도에서 염화암모늄의 포화 용액으로 켄칭시켰다. 테트라히드로푸란을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 분리시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 추가 정제 없이 사용하였다.
2-클로로-5-[4-(3-메틸-부톡시)-벤조일]-벤젠술폰아미드
2-클로로-5-{히드록시-[4-(3-메틸-부톡시)-페닐]-메틸}-벤젠술폰아미드를 아세톤 (10 mL)에 용해시키고, 존스 시약 용액 (물 중 3 M, 0.91 mmol)으로 처리하였다. 반응물을 30분 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 분리시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 에틸 아세테이트 25-75％의 구배)에 의해 정제하고, 이어서 에테르로부터 재결정화시켜, 표제 화합물 25 mg을 수득하였다.
Figure pct00054
실시예 17: 2-클로로-5-[4-(3-페닐-프로폭시)-벤조일]-벤젠술폰아미드
Figure pct00055
2-클로로-N-디메틸아미노메틸렌-5-(4-히드록시-벤조일)-벤젠술폰아미드
아세토니트릴 (10 mL) 중 N,N,-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (1.2 g, 10.1 mmol)의 용액을 아세토니트릴 (10 mL) 중 2-클로로-5-(4-히드록시-벤조일)-벤젠술폰아미드 (2.61 g, 8.4 mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시키고, 유기 층을 분리시키고, 용매를 진공 하에 제거하여, 표제 화합물 2.5 g (81％ 수율)을 수득하였으며, 이는 다음 단계에 직접 전달되었다.
2-클로로-5-[4-(3-페닐-프로폭시)-벤조일]-벤젠술폰아미드
2-클로로-N-디메틸아미노메틸렌-5-(4-히드록시-벤조일)-벤젠술폰아미드 (250 mg, 0.68 mmol)를 N,N,-디메틸포름아미드 (5 mL)에 용해시켰다. 이후, 탄산칼륨 (235 mg, 1.7 mmol), 이어서 (3-브로모-프로필)-벤젠 (135 mg, 0.68 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 65℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 분리시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조질의 에테르를 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 에틸 아세테이트 25-75％의 구배)에 의해 정제하였다. 잔류물을 에탄올 (3 mL)에 용해시키고, 진한 HCl (400 μl)로 처리하고, 2.5시간 동안 가열 환류시켰으며, 이후 반응물을 밤새 주위 온도로 냉각시켰다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 조질의 술폰아미드를 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 에틸 아세테이트 20-70％의 구배)에 의해 정제하여, 표제 화합물 10 mg을 수득하였다.
Figure pct00056
실시예 18: 2-클로로-5-(4-펜틸옥시-벤조일)-벤젠술폰아미드
Figure pct00057
2-클로로-5-[(4-펜틸옥시-페닐)-히드록시-메틸]-벤젠술폰아미드
1-브로모-4-펜틸옥시-벤젠 (656 mg, 2.73 mmol)을 테트라히드로푸란 (2 mL)에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. 용액을 n-부틸리튬 용액 (헥산 중 1.6 M, 1.7 mL, 2.73 mmol)으로 처리하였으며, 이는 아릴리튬의 침전을 유발하였다. 현탁액을 주위 온도로 가온시키고, 캐뉼러를 통해 -78℃에서 테트라히드로푸란 (2 mL) 중 2-클로로-5-포르밀-벤젠술폰아미드 (200 mg, 0.91 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 주위 온도로 가온시켰으며, 이 온도에서 염화암모늄의 포화 용액으로 켄칭시켰다. 테트라히드로푸란을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 분리시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 추가 정제 없이 사용하였다.
2-클로로-5-(4-펜틸옥시-벤조일)-벤젠술폰아미드
2-클로로-5-[(4-펜틸옥시-페닐)-히드록시-메틸]-벤젠술폰아미드를 아세톤 (10 mL)에 용해시키고, 존스 시약 용액 (물 중 3 M, 0.91 mmol)으로 처리하였다. 반응물을 30분 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 분리시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 에틸 아세테이트 25-75％의 구배)에 의해 정제하고, 에테르로부터 재결정화시켜, 표제 화합물 15 mg을 수득하였다.
Figure pct00058
실시예 19: 2-클로로-5-(4-헥실옥시-벤조일)-벤젠술폰아미드
Figure pct00059
2-클로로-5-[(4-헥실옥시-페닐)-히드록시-메틸]-벤젠술폰아미드
1-브로모-4-헥실옥시-벤젠 (695 mg, 2.73 mmol)을 테트라히드로푸란 (2 mL)에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. 용액을 n-부틸리튬 용액 (헥산 중 1.6 M, 1.7 mL, 2.73 mmol)으로 처리하였으며, 이는 아릴리튬의 침전을 유발하였다. 현탁액을 주위 온도로 가온시키고, 캐뉼러를 통해 -78℃에서 테트라히드로푸란 (2 mL) 중 2-클로로-5-포르밀-벤젠술폰아미드 (200 mg, 0.91 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 주위 온도로 가온시켰으며, 이 온도에서 염화암모늄의 포화 용액으로 켄칭시켰다. 테트라히드로푸란을 진공 하에 제거하였으며, 잔류물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 분리시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 추가 정제 없이 사용하였다.
2-클로로-5-(4-헥실옥시-벤조일)-벤젠술폰아미드
2-클로로-5-[(4-헥실옥시-페닐)-히드록시-메틸]-벤젠술폰아미드를 아세톤 (10 mL)에 용해시키고, 존스 시약 용액 (물 중 3 M, 0.91 mmol)으로 처리하였다. 반응물을 30분 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 분리시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 에틸 아세테이트 25-75％의 구배)에 의해 정제하고, 이어서 에테르로부터 재결정화시켜, 표제 화합물 30 mg을 수득하였다.
Figure pct00060
실시예 20: 2-클로로-5-(4-트리플루오로메톡시-벤조일)-벤젠술폰아미드
Figure pct00061
2-클로로-5-[히드록시-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-메틸]-벤젠술폰아미드
1-브로모-4-트리플루오로메톡시-벤젠 (660 mg, 2.73 mmol)을 테트라히드로푸란 (2.5 mL)에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. 용액을 n-부틸리튬 용액 (헥산 중 1.6 M, 1.7 mL, 2.73 mmol)으로 처리하였으며, 이는 아릴리튬의 침전을 유발하였다. 현탁액을 주위 온도로 가온시켰으며, 캐뉼러를 통해 -78℃에서 테트라히드로푸란 (2.5 mL) 중 2-클로로-5-포르밀-벤젠술폰아미드 (200 mg, 0.91 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 주위 온도로 가온시켰으며, 이 온도에서 염화암모늄의 포화 용액으로 켄칭시켰다. 테트라히드로푸란을 진공 하에 제거하였으며, 잔류물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 분리시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 추가 정제 없이 사용하였다.
2-클로로-5-(4-트리플루오로메톡시-벤조일)-벤젠술폰아미드:
2-클로로-5-[히드록시-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-메틸]-벤젠술폰아미드를 아세톤 (10 mL)에 용해시키고, 존스 시약 용액 (물 중 3 M, 0.91 mmol)으로 처리하였다. 반응물을 30분 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 분리시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 에틸 아세테이트 10-50％의 구배)에 의해 정제하여, 표제 화합물 92 mg을 수득하였다.
Figure pct00062
실시예 21: 2-클로로-5-(4-페닐에티닐-벤조일)-벤젠술폰아미드
Figure pct00063
테트라히드로푸란 (4 mL) 중 5-(4-브로모-벤조일)-2-클로로-벤젠술폰아미드 (500 mg, 1.33 mmol), 페닐아세틸렌 (204 mg, 2.00 mmol), 요오드화구리 (15 mg), 트리페닐포스핀 (9 mg, 0.033 mmol) 및 트리에틸아민 (0.278 mL, 2 mmol)의 탈기된 용액에 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐 (47 mg, 0.067 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 이후 물 (25 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 분획물을 합하고, 포화 염화나트륨 용액으로 2회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 에틸 아세테이트 20-50％)를 통해 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 394 (M-1).
실시예 22: 4-(4-클로로-3-술파모일-벤조일)-N-(2-피리딘-2-일-에틸)-벤즈아미드
Figure pct00064
4-(4-클로로-3-술파모일-벤조일)-N-(2-피리딘-2-일-에틸)-벤즈아미드
4-(4-클로로-3-술파모일-벤조일)-벤조산 (50 mg, 0.15 mmol), 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (57 mg, 0.30 mmol), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (41 mg, 0.30 mmol)을 디클로로메탄 (5 mL)에 용해시키고, 이후 트리에틸아민 (61 mg, 0.60 mmol), 이어서 2-피리딘-2-일-에틸아민 (23 mg, 0.19 mL)을 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 이후, 반응물을 트리플루오로아세트산 (1 mmol)으로 켄칭시키고, 실리카 겔 컬럼 상에 바로 로딩하고, 크로마토그래피 (헥산 중 에틸 아세테이트 10-100％의 구배)하고, 이어서 에테르로부터 결정화시켜, 표제 화합물 20 mg을 수득하였다.
Figure pct00065
실시예 23: 2-클로로-5-(4-피롤리딘-1-일-벤조일)-벤젠술폰아미드
Figure pct00066
1-(4-브로모-페닐)-피롤리딘
오븐-건조된 50 mL의 둥근 바닥 플라스크에 Pd2(dba)3 (116 mg, 0.13 mmol), BINAP (158 mg, 0.25 mmol) 및 나트륨 tert-부톡시드 (916 mg, 9.54 mmol)를 충전하였다. 플라스크를 비우고, 아르곤으로 다시 채웠다. 이후, 탈기된 톨루엔 (5 mL), 1-요오도-4-브로모벤젠 (1.8 g, 6.36 mmol), 피롤리딘 (542 mg, 7.63 mmol)을 첨가하였다. 출발 아릴 요오다이드가 LC-MS 분석에 의해 완전히 소모된 것으로 판단될 때까지 혼합물을 80℃에서 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조생성물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 밝은 갈색 고체로서 생성물 1.1 g을 얻었다.
Figure pct00067
2-클로로-5-(4-피롤리딘-1-일-벤조일)-벤젠술폰아미드
방법 C에 따라서, 1-(4-브로모-페닐)-피롤리딘을 표제 화합물로 전환시켰다.
Figure pct00068
실시예 24: 2-클로로-5-[4-(2,5-디히드로-피롤-1-일)-벤조일]-벤젠술폰아미드
Figure pct00069
방법 B에 따라서, 적절한 아릴 요오다이드로부터 2-클로로-5-((4-디알릴아미노-페닐)-히드록시-메틸)-벤젠술폰아미드를 합성하였다.
2-클로로-5-{[4-(2,5-디히드로-피롤-1-일)-페닐]-히드록시-메틸}-벤젠술폰아미드
클로로포름 5 mL 중 2-클로로-5-((4-디알릴아미노-페닐)-히드록시-메틸)-벤젠술폰아미드 100 mg (0.25 mmol, 1 당량)의 용액을 5분 동안 아르곤으로 탈기시키고, 이후 그루브 촉매 (Grubb's catalyst) 5 mg (0.005 mmol, 2％ mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이후 디클로로메탄으로 희석시키고, 셀라이트 및 실리카 겔 패드를 통해 여과하고, 이후 진공 하에 농축시켜, 표제 화합물 70 mg을 얻었으며, 이를 추가 정제 없이 전달하였다.
2-클로로-5-[4-(2,5-디히드로-피롤-1-일)-벤조일]-벤젠술폰아미드
방법 B에 따라서, 2-클로로-5-{[4-(2,5-디히드로-피롤-1-일)-페닐]-히드록시-메틸}-벤젠술폰아미드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00070
실시예 25: 2-클로로-5-(4-피페리딘-1-일-벤조일)-벤젠술폰아미드
Figure pct00071
디에틸 알루미늄 클로라이드 2.37 mL (헥산 중 1.0 M)를 적가하면서, 디클로로메탄 20 mL 중 4-클로로-3-술파모일-벤조일 클로라이드 300 mg (1.186 mmol, 1 당량)의 용액을 실온에서 교반하였다. 반응물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 이후 1-페닐 피페리딘 229 mg을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음-2 N HCl에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 이후, 수성 층을 2 N 수산화나트륨으로 염기성화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 물로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의한 정제 이후, 생성물 180 mg을 얻었다.
Figure pct00072
실시예 26: 2-클로로-5-[4-(3-메틸-피페리딘-1-일)-벤조일]-벤젠술폰아미드
Figure pct00073
1-(4-브로모-페닐)-3-메틸-피페리딘의 제조
실시예 25에 기재된 절차에 따라서 3-메틸피페리딘 0.25 mL로부터 1-(4-브로모-페닐)-3-메틸-피페리딘을 제조하였다. MS (m/z): 255 (M+1).
테트라히드로푸란 중 1-(4-브로모-페닐)-3-메틸-피페리딘 0.821 g의 용액을 -78℃로 냉각시키고, 4-클로로-N-메톡시-N-메틸-3-술파모일-벤즈아미드 0.3 g으로 처리하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 테트라히드로푸란 (3 mL) 중 tert-부틸 리튬 (1.5 M) 용액 4.31 mL로 서서히 처리하였다. 오렌지색 용액을 15분 동안 -78℃에서 교반하고, 이후 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 (100 mL)으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (2×50 mL)로 추출하였다. 유기물을 물, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 셀라이트에 로딩하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (1:1 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 밝은 황색 시럽으로서 2-클로로-5-[4-(3-메틸-피페리딘-1-일)-벤조일]-벤젠술폰아미드를 얻었다. MS (m/z): 393 (M+1). HPLC 역상 (누클레오실 (Nucleosil) 100-5 C18, 구배 5분에서 10 -> 100％ CH3CN) 실온 = 5.40분.
실시예 27: 2-클로로-5-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-벤조일]-벤젠술폰아미드
Figure pct00074
테트라히드로푸란 (5 mL) 중 1-(4-브로모-페닐)-4-페닐-피페리딘 0.227 g의 용액을 -78℃로 냉각시키고, 두 부분의 tert-부틸리튬 (펜탄 중 1.5 M; 각각 0.29 mL)으로 처리하였다. -78℃에서 20분 후, 반응 혼합물을 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 4-클로로-N-메톡시-N-메틸-3-술파모일-벤즈아미드 0.1 g으로 처리하고, 또 다른 1.5시간 동안 교반하였다. 이후, 온도를 0℃로 서서히 증가시키고, 완료 이후 포화 수성 염화암모늄 2 mL의 첨가에 의해 반응물을 켄칭시키고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기물을 물로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시키고, 조생성물 0.27 g으로 농축시켰으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (1:1 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 분말로서 2-클로로-5-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-벤조일]-벤젠술폰아미드를 얻었다. MS (m/z): (M-1) 453; Rf 0.65 (1:1 헥산/에틸 아세테이트).
실시예 28: 2-클로로-5-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤조일]-벤젠술폰아미드
Figure pct00075
테트라히드로푸란 (90 mL) 중 1-(4-브로모-페닐)-4-메틸-피페라진 0.275 g의 용액을 -78℃로 냉각시키고, tert-부틸리튬 1.44 mL (펜탄 중 1.5 M)로 처리하였다. -78℃에서 15분 후, 반응 혼합물을 테트라히드로푸란 (3 mL) 중 4-클로로-N-메톡시-N-메틸-3-술파모일-벤즈아미드 0.1 g으로 처리하였다. 이후, 온도를 0℃로 서서히 증가시키고, 완료 후 반응물을 포화 수성 염화암모늄 2 mL의 첨가에 의해 켄칭시키고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기물을 물로 세척하고, 건조시키고 (황산마그네슘), 농축시켜, 조생성물 0.32 g을 얻었으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (95:5 메틸렌 클로라이드/메탄올)에 의해 정제하여, 황갈색 분말로서 2-클로로-5-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤조일]-벤젠술폰아미드를 얻었다. MS (m/z): 394 (M+1); Rf 0.06 (95:5 메틸렌 클로라이드/메탄올).
실시예 29: 2-클로로-5-(인단-5-카르보닐)-벤젠술폰아미드
Figure pct00076
2-클로로-5-(인단-5-카르보닐)-벤젠술폰아미드
질소 하에, 알루미늄 클로라이드 (315 mg, 2.4 mmol)를 디클로로메탄 (20 mL) 중에서 슬러리화시키고, 이후 3-클로로술포닐-벤조일 클로라이드 (200 mg, 0.79 mmol)를 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 10분 동안 교반하였다. 인단 (100 mg, 0.79 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 농축시켜, 표제 화합물 265 mg을 얻었다 (100％ 수율).
Figure pct00077
실시예 30: 2-클로로-5-(1H-피롤-3-카르보닐)-벤젠술폰아미드
Figure pct00078
1-벤젠술포닐-1H-피롤
0℃에서 메틸렌 클로라이드 (26 mL) 중 수산화나트륨 (4.46 g, 111 mmol)의 잘-진탕된 현탁액에 피롤 (2.5 g, 0.37 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 이후 메틸렌 클로라이드 (5.15 mL) 중 벤젠술포닐 클로라이드 (7.86 g, 0.44 mmol)의 용액을 서서히 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응물을 물 (100 mL)에 부어 켄칭시켰다. 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 메틸렌 클로라이드로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (10％ 에틸 아세테이트-헥산)에 의해 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물 4.6 g (60％)을 제공하였다.
Figure pct00079
5-(1-벤젠술포닐-1H-피롤-3-카르보닐)-2-클로로-벤젠술폰아미드
메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중 알루미늄 클로라이드 (1.89 g, 14 mmol)의 현탁액에 4-클로로-3-술파모일-벤조일 클로라이드 (2 g, 7.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 이후 메틸렌 클로라이드 (3.3 mL) 중 1-벤젠술포닐-1H-피롤 (1.13 g, 5.45 mmol)의 용액을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 이후, 반응물을 6 N HCl로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산: 2:8)에 의해 정제하여, 황색 고체로서 표제 화합물 0.6 g (26％)을 제공하였다.
Figure pct00080
2-클로로-5-(1H-피롤-3-카르보닐)-벤젠술폰아미드
5-(1-벤젠술포닐-1H-피롤-3-카르보닐)-2-클로로-벤젠술폰아미드 (0.1 g, 0.23 mmol)를 메탄올 및 5 N 수성 수산화나트륨의 2:1 (v:v) 혼합물 3 mL에 용해시키고, 20분 동안 환류 하에 가열하였으며, 이후 반응 혼합물을 냉각시키고, 유기 용매를 진공 하에 제거하였다. 수용액을 5 N HCl로 pH 3으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 완전히 추출하고, 이후 합쳐진 유기 추출물을 물, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드로부터 재결정화시켜, 백색 고체로서 표제 화합물 43 mg (66％)을 제공하였다.
Figure pct00081
실시예 31: 2-클로로-5-(티오펜-2-카르보닐)-벤젠술폰아미드
Figure pct00082
2-클로로-5-(티오펜-2-카르보닐)-벤젠술폰아미드
질소 하에 -78℃에서 테트라히드로푸란 (10 mL)에 용해된 티오펜 (0.27 g, 3.20 mmol)의 용액에 1.6 M n-부틸리튬 (2 mL, 3.40 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 이후 테트라히드로푸란 (2 mL) 중 4-클로로-N-메톡시-N-메틸-3-술파모일-벤즈아미드 (0.3 g, 1.08 mmol) 용액을 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 염화암모늄으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (50％ 에틸 아세테이트-헥산)에 의해 정제하여, 황색 고체로서 표제 화합물 0.059 g (18％)을 제공하였다.
Figure pct00083
실시예 32: 2-클로로-5-(2-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르보닐)-벤젠술폰아미드
Figure pct00084
테트라히드로푸란 (20 mL) 중 6-브로모-2-메틸-1H-벤조이미다졸 0.303 g의 용액을 -50℃로 냉각시키고, tert-부틸리튬 2.7 mL (펜탄 중 1.5 M)로 처리하였다. -50℃에서 2시간 후, 반응 혼합물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 4-클로로-N-메톡시-N-메틸-3-술파모일-벤즈아미드 0.12 g으로 처리하였다. 3시간 후, 혼합물을 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 수성 염화나트륨으로 세척하였다. 유기물을 건조시키고 (황산마그네슘), 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (98:2 메틸렌 클로라이드/메탄올)에 의해 정제하여, 2-클로로-5-(2-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르보닐)-벤젠술폰아미드를 얻었다. MS (m/z): 348 (M-1); Rf 0.30 (9:1 메틸렌 클로라이드/메탄올).
실시예 33: 5-(9H-카르바졸-2-카르보닐)-2-클로로-벤젠술폰아미드
Figure pct00085
5-(9-아세틸-9H-카르바졸-2-카르보닐)-2-클로로-벤젠술폰아미드 0.5 g 및 수산화칼륨 용액 20 mL (물 중 10％)의 혼합물을 밤새 환류 하에 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물, 이후 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시켰다. 농축 이후, 잔류물을 셀라이트에 로딩하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (1:1 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 암오렌지색 결정으로서 5-(9H-카르바졸-2-카르보닐)-2-클로로-벤젠술폰아미드를 얻었다. MS (m/z): 385 (M+1).
5-(9-아세틸-9H-카르바졸-2-카르보닐)-2-클로로-벤젠술폰아미드의 제조
메틸렌 클로라이드 (20 mL) 중 1-카르바졸-9-일-에탄온 1 g 및 4-클로로-3-술파모일-벤조일 클로라이드 2.43 g의 용액에 알루미늄 클로라이드 2.55 g을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 이후, 용액을 -78℃에서 냉각시키고, 6 N HCl 용액으로 켄칭시키고, 실온으로 가온시켰다. 메틸렌 클로라이드를 첨가하여 침전물을 용해시키고, 용액을 추출하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 셀라이트에 로딩하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (1:1 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 황색 포말로서 5-(9-아세틸-9H-카르바졸-2-카르보닐)-2-클로로-벤젠술폰아미드를 수득하였다. MS (m/z): 427 (M+1). HPLC 역상 (누클레오실 100-5 C18, 구배 5분 동안 10 -> 100％ CH3CN) 실온 = 5.35분.
실시예 34 및 실시예 35: 8-(4-클로로-3-술파모일-벤조일)-1,3,4,5-테트라히드로-피리도[4,3-b]인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르 및 7-(4-클로로-3-술파모일-벤조일)-1,3,4,5-테트라히드로-피리도[4,3-b]인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르
Figure pct00086
5-벤젠술포닐-8-(4-클로로-3-술파모일-벤조일)-1,3,4,5-테트라히드로-피리도[4,3-b]인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르 및 5-벤젠술포닐-7-(4-클로로-3-술파모일-벤조일)-1,3,4,5-테트라히드로-피리도[4,3-b]인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르 (1 g)의 혼합물을 테트라히드로푸란-메탄올-물 (10:10:1) 5 mL에 용해시키고, 탄산칼륨 0.344 g으로 처리하였다. 반응 혼합물을 140℃에서 15분 동안 가열하고 (마이크로웨이브 조사), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC에서 정제하여, 순수한 8-(4-클로로-3-술파모일-벤조일)-1,3,4,5-테트라히드로-피리도[4,3-b]인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르 MS (m/z): 462 (M+1); 및 7-(4-클로로-3-술파모일-벤조일)-1,3,4,5-테트라히드로-피리도[4,3-b]인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르 MS (m/z): 462 (M+1)를 얻었으며, 둘 모두 황색 시럽이었다. 두 이성질체 모두를 HPLC (키라셀 (Chiracel) OD-H 250-4.6 mm, 유속 1 ml/분, UV 235 nM, 구배 헥산-에탄올 70-30)에 의해 분리하였다. 체류 시간은 8-(4-클로로-3-술파모일-벤조일)-1,3,4,5-테트라히드로-피리도[4,3-b]인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르에 대하여 6.91분이었으며, 7-(4-클로로-3-술파모일-벤조일)-1,3,4,5-테트라히드로-피리도[4,3-b]인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르에 대하여 10.20분이었다.
5-벤젠술포닐-8-(4-클로로-3-술파모일-벤조일)-1,3,4,5-테트라히드로-피리도[4,3-b]인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르 및 5-벤젠술포닐-7-(4-클로로-3-술파모일-벤조일)-1,3,4,5-테트라히드로-피리도[4,3-b]인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
단계 1
메틸렌 클로라이드 (50 mL) 중 1,3,4,5-테트라히드로-피리도[4,3-b]인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르 3 g의 용액을 수산화나트륨 0.982 g으로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 벤젠술포닐클로라이드 (6.30 mL)를 반응물에 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (250 mL)로 희석시키고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기물을 합하고, 물, 이후 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 셀라이트에 로딩하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (1:1 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 황색 분말로서 5-벤젠술포닐-1,3,4,5-테트라히드로-피리도[4,3-b]인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르를 얻었다. MS (m/z): 385 (M+1).
단계 2
실시예 102에 기재된 절차에 따라 5-벤젠술포닐-1,3,4,5-테트라히드로-피리도[4,3-b]인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르 0.5 g으로부터 위치이성질체 5-벤젠술포닐-8-(4-클로로-3-술파모일-벤조일)-1,3,4,5-테트라히드로-피리도[4,3-b]인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르 및 5-벤젠술포닐-7-(4-클로로-3-술파모일-벤조일)-1,3,4,5-테트라히드로-피리도[4,3-b]인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르의 혼합물을 제조하였다. MS (m/z): 603 (M+1).
실시예 36: 2-클로로-5-(1-옥소-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-7-카르보닐)-벤젠술폰아미드
Figure pct00087
2,3-피페리딘디온 3-(3-브로모페닐) 히드라존
3-카르베톡시-2-피페리돈 (4.7 g, 27.4 mmol)을 물 (56 mL) 중 수산화칼륨 (1.64 g)과 함께 교반하고, 30℃에서 밤새 오일조에서 유지시켰다. 3-브로모아닐린 (4.99 g, 29 mmol)을 물 (50 mL) 및 진한 HCl (10 mL)로 처리하고, 0℃로 냉각시켰다. 물 (9 mL) 중 아질산나트륨 (2.46 g, 35 mmol)을 0℃에서 상기 용액에 적가하고, 추가 20분 동안 교반하였다. 우레아를 첨가하여 과량의 아질산을 분리하고, 디아조화된 용액을 10％ 탄산나트륨 수용액 (45-50 mL)으로 중화시켰다. 얻어진 용액을 0℃에서 이전에 가수분해된 3-카르베톡시-2-피페리돈 (2-피페리돈-3-카르복실산)의 용액으로 여과하였다. 수분 후, 빙초산을 첨가하여 용액의 pH가 3 내지 4가 되도록 하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 5 내지 6시간 동안 교반하고, 얻어진 황색 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜, 표제 화합물을 얻었다 (2.5 g, 32％ 수율).
7-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-피리도[3,4-b]인돌-1-온
포름산 (40 mL) 중 2,3-피페리딘디온 3-(3-브로모페닐) 히드라존 (2.5 g, 22.3 mmol)의 용액을 1시간 동안 환류시키고, 이후 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 탄산나트륨을 사용하여 염기성 상태로 중화시켰다. 얻어진 침전물을 여과하고, 수집하였다. 에탄올로 재결정화시켜, 황색 고체로서 표제 화합물 1.0 g (56％)을 제공하였다.
7-트리메틸스탄나닐-2,3,4,9-테트라히드로-피리도[3,4-b]인돌-1-온
7-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-피리도[3,4-b]인돌-1-온 (0.42 g, 1.59 mmol) 및 헥사메틸디틴 (0.64 g, 1.96 mmol)을 질소 분위기 하에 탈산소화된 톨루엔 (16 mL)에 용해시켰다. 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀) (0.118 g, 0.11 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 7시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 pH 7 완충액 및 에틸 아세테이트 사이에 분배시키고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기물을 황산마그네슘에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
2-클로로-5-(1-옥소-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-7-카르보닐)-벤젠술폰아미드
테트라히드로푸란 (25 mL) 중 7-트리메틸스탄나닐-2,3,4,9-테트라히드로-피리도[3,4-b]인돌-1-온 (0.66 g, 1.88 mmol) 및 1,8-비스(디메틸아미노) 나프탈렌 (0.210 g, 0.94 mmol)을 4-클로로-3-술파모일-벤조일 클로라이드 (0.48 g, 1.88 mmol)로 처리하였다. 수분 후, 알릴 팔라듐 클로라이드 이량체 (0.057 g, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고, 이후 2시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석시키고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 이후 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (75％ 에틸 아세테이트-헥산)에 의해 정제하고, 이어서 재결정화시켜 (에탄올-에틸 아세테이트), 담황색 고체로서 표제 화합물 0.014 g (1.8％)을 제공하였다.
Figure pct00088
실시예 37: 2-클로로-5-[2-(2,2-디메틸-프로피오닐)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-6-카르보닐]-벤젠술핀아미드
Figure pct00089
2,2-디메틸-1-(1,3,4,9-테트라히드로-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-프로판-1-온
메틸렌 클로라이드 (20 mL)에 용해된 2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b] 인돌 (2 g, 11.6 mmol)의 용액에 2,2-디메틸-프로피오닐 클로라이드 (1.42 mL, 11.6 mmol)를 첨가하고, 이어서 트리에틸아민 (1.61 mL, 11.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭시키고, 메틸렌 클로라이드로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 포화 중탄산나트륨, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜, 회색 고체로서 표제 화합물 2.8 g (94％)을 얻었다.
1-(9-벤젠술포닐-1,3,4,9-테트라히드로-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2,2-디메틸-프로판-1-온
메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중 수산화나트륨 (0.81 g, 20.2 mmol)의 잘-진탕된 현탁액에 2,2-디메틸-1-(1,3,4,9-테트라히드로-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-프로판-1-온 (2.3 g, 8.98 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고, 이후 벤젠술포닐 클로라이드 (1.89 g, 10.7 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 메틸렌 클로라이드로 희석시키고, 물, 이후 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (50％ 에틸 아세테이트-헥산)에 의해 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물 2.0 g (56.2％)을 제공하였다.
5-[9-벤젠술포닐-2-(2,2-디메틸-프로피오닐)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-6-카르보닐]-2-클로로-벤젠술핀아미드 및 5-[9-벤젠술포닐-2-(2,2-디메틸-프로피오닐)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-7-카르보닐]-2-클로로-벤젠술핀아미드
메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중 알루미늄 클로라이드 (0.338 g, 2.54 mmol)의 현탁액에 4-클로로-3-술파모일-벤조일 클로라이드 (0.36 g, 1.41 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 이후 1-(9-벤젠술포닐-1,3,4,9-테트라히드로-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2,2-디메틸-프로판-1-온을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 이후, 반응물을 6 N HCl로 켄칭시키고, 메틸렌 클로라이드로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산: 2:8)에 의해 정제하여, 황색 고체로서 2개 표제 화합물 0.12 g (13.8％)을 제공하였다.
2-클로로-5-[2-(2,2-디메틸-프로피오닐)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-6-카르보닐]-벤젠술핀아미드
5-[9-벤젠술포닐-2-(2,2-디메틸-프로피오닐)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-6-카르보닐]-2-클로로-벤젠술핀아미드 및 그의 이성질체 (0.12 g, 0.195 mmol)를 메탄올 및 5 N 수성 수산화나트륨의 2:1 (v:v) 혼합물 3 mL에 용해시키고, 이후 20분 동안 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 메탄올을 진공 하에 제거하였다. 수용액을 5 N HCl로 pH 3으로 산성화시키고, 이후 에틸 아세테이트로 완전히 추출하고, 합쳐진 유기 추출물을 물, 이후 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 정제용 HPLC를 통해 정제하여, 황색 고체로서 표제 화합물 0.014 g (15％)을 제공하였다.
Figure pct00090
실시예 38: 2-클로로-5-(1-메틸-2-옥소-2,3,4,9-테트라히드로-1H-인데노[2,1-b]피리딘-7-카르보닐)-벤젠술폰아미드
Figure pct00091
3-메틸아미노-프로피온산 메틸 에스테르
메틸 아크릴레이트 (10 g, 116 mmol)를 메탄올 (20 mL)에 용해시키고, -20℃로 냉각시켰다. 적하 깔때기를 통해 메틸아민 (테트라히드로푸란 중 2 M, 90 mL, 180 mmol)을 첨가하고, 반응물을 -20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 감압 하에 증류하여 (45℃, 5 torr), 무색 액체로서 표제 화합물을 수득하였다 (3.5 g, 28％ 수율).
Figure pct00092
1-메틸-1,3,4,9-테트라히드로-인데노[2,1-b]피리딘-2-온
3-메틸아미노-프로피온산 메틸 에스테르 (1.5 g, 13.64 mmol)를 톨루엔 (20 mL) 중 2-인다논 (1.7 g, 12.86 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 2.5시간 동안 환류시켰다. 톨루엔을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸렌 글리콜 (17 mL)에 용해시키고, 얻어진 용액을 8시간 동안 가열 환류시켰다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜, 갈색 오일로서 조질의 표제 화합물을 수득하였다. 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 에틸 아세테이트 10-100％의 구배)에 의해 정제하여, 표제 화합물 720 mg (28％ 수율)을 수득하였다.
Figure pct00093
2-클로로-5-(1-메틸-2-옥소-2,3,4,9-테트라히드로-1H-인데노[2,1-b]피리딘-7-카르보닐)-벤젠술폰아미드
질소 하에, 알루미늄 클로라이드 (2.0 g, 15.06 mmol)를 디클로로메탄 (100 mL) 중에서 슬러리화시키고, 이후 4-클로로-3-술파모일-벤조일 클로라이드 (1.28 g, 5.02 mmol)를 첨가하고, 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 1-메틸-1,3,4,9-테트라히드로-인데노[2,1-b]피리딘-2-온 (1.0 g, 5.02 mmol)을 디클로로메탄 13 mL 중에서 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물 (300 mL)에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기물을 분리하고, 농축시켜, 조질의 표제 화합물을 얻었다. 가온 메탄올로부터 재결정화시켜, 황색 분말로서 표제 화합물을 수득하였다 (1.11g, 53％ 수율).
Figure pct00094
실시예 39: 2-클로로-5-(1-에틸-2-옥소-2,3,4,9-테트라히드로-1H-인데노[2,1-b]피리딘-7-카르보닐)-벤젠술폰아미드
Figure pct00095
3-에틸아미노-프로피온산 메틸 에스테르
메틸 아크릴레이트 (5.22 g, 60.6 mmol)를 메탄올 (20 mL)에 용해시키고, -20℃로 냉각시켰다. 에틸아민 (테트라히드로푸란 중 2 M, 47 mL, 94 mmol)을 적하 깔때기를 통해 첨가하고, 반응물을 -20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 감압 하에 증류시켜, 무색 액체로서 표제 화합물을 수득하였다 (2.41 g, 30％ 수율).
Figure pct00096
1-에틸-1,3,4,9-테트라히드로-인데노[2,1-b]피리딘-2-온
3-에틸아미노-프로피온산 메틸 에스테르 (2.41 g, 18.4 mmol)를 톨루엔 (27 mL) 중 2-인다논 (2.3 g, 17.33 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 환류시켰다. 톨루엔을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸렌 글리콜 (23 mL)에 용해시키고, 얻어진 용액을 8시간 동안 가열 환류시켰다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜, 조질의 표제 화합물을 수득하였다. 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 에틸 아세테이트 10-100％ 구배)에 의해 정제하여, 표제 화합물 1 g (27％ 수율)을 수득하였다. MS (m/z): 213.3 (M+1).
2-클로로-5-(1-에틸-2-옥소-2,3,4,9-테트라히드로-1H-인데노[2,1-b]피리딘-7-카르보닐)-벤젠술폰아미드
질소 하에, 알루미늄 클로라이드 (0.7 g, 4.9 mmol)를 디클로로메탄 (15 mL)에서 슬러리화시키고, 이후 4-클로로-3-술파모일-벤조일 클로라이드 (287 mg, 1.13 mmol)를 첨가하고, 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이후, 1-에틸-1,3,4,9-테트라히드로-인데노[2,1-b]피리딘-2-온 (240 mg, 1.13 mmol)을 디클로로메탄 4 mL에 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 층을 분리시키고, 농축시켜, 갈색 오일로서 조질의 표제 화합물을 얻었다. 가온 디클로로메탄으로부터 재결정화시켜, 황색 분말로서 표제 화합물을 수득하였다 (125 mg, 26％ 수율).
Figure pct00097
실시예 40: 2-클로로-5-[4-(2,5-디메틸-피롤-1-일)-3-플루오로-벤조일]-벤젠술폰아미드
Figure pct00098
방법 B에 따라서, 2-클로로-5-((4-(2,5-디메틸-피롤-1-일)-3-플루오로-페닐)-히드록시-메틸)-벤젠술폰아미드를 상응하는 아릴 브로마이드로부터 합성하였다. 다음 단계에서, 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트 5 mg을 첨가하면서, 디클로로메탄 5 mL 중 2-클로로-5-((4-(2,5-디메틸-피롤-1-일)-3-플루오로-페닐)-히드록시-메틸)-벤젠술폰아미드 100 mg (0.24 mmol, 1 당량), 4-메틸모르폴린 N-옥시드 43 mg 및 4 Å 분자체 122 mg의 용액을 실온에서 교반하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이후 실리카 겔 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 용리시키고, 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의한 정제 이후, 생성물 45 mg을 얻었다.
Figure pct00099
실시예 41: 2-클로로-5-(1H-인돌-6-카르보닐)-벤젠술폰아미드
Figure pct00100
오일 중 수소화칼륨의 분산액 (33.15 mmol)을 아르곤 하에 헥산으로 세척하고, 이후 테트라히드로푸란 (310 mL)을 0℃에서 첨가하고, 테트라히드로푸란 (61 mL) 중 6-브로모인돌 6.77 g의 적가에 의해 얻어진 현탁액을 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하여, 황색 고체를 얻었다. 온도를 -75℃ 미만으로 유지시키면서, tert-부틸리튬 44.2 mL (펜탄 중 1.5 M)를 -78℃에서 서서히 첨가하여, 황색 현탁액이 생성되었다. 15분 후, 테트라히드로푸란 (61 mL) 중 4-클로로-N-메톡시-N-메틸-3-술파모일-벤즈아미드 3.08 g의 용액을 첨가하고, 온도를 0℃로 서서히 증가시켰다. 포화 수성 염화암모늄 62 mL를 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭시키고, 에틸 에테르로 추출하였다. 유기물을 물로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시키고, 갈색 오일 9.65 g으로 농축시켰으며, 이를 실리카 겔에서 크로마토그래피하여 (1:1 헥산/에틸 아세테이트), 황색 포말로서 2-클로로-5-(1H-인돌-6-카르보닐)-벤젠술폰아미드를 얻었다. MS (m/z): 333 (M-1); Rf 0.37 (1:1 헥산/에틸 아세테이트).
실시예 42: 2-플루오로-5-(1H-인돌-6-카르보닐)-벤젠술폰아미드
Figure pct00101
테트라히드로푸란 (20 mL) 중 6-브로모인돌 0.997 g의 용액을 -50℃로 냉각시키고, tert-부틸리튬 8.79 mL (펜탄 중 1.5 M)를 서서히 첨가하여 처리하였다. -50℃에서 2시간 후, 반응 혼합물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 4-플루오로-N-메톡시-N-메틸-3-술파모일-벤즈아미드 0.4 g으로 처리하고, -50℃에서 추가적으로 3시간 동안 교반하고, 포화 수성 염화암모늄 2 mL를 첨가하여 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조시켰다 (황산마그네슘). 진공 하에 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (1:1 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 무정형 고체로서 2-플루오로-5-(1H-인돌-6-카르보닐)-벤젠술폰아미드를 얻었다. MS (m/z): 317 (M-1); Rf 0.32 (1:1 헥산/에틸 아세테이트).
실시예 43: 5-(1H-인돌-6-카르보닐)-2-메틸-벤젠술폰아미드
Figure pct00102
방법 C에서 기재된 절차에 따라서 N-메톡시-4,N-디메틸-3-술파모일-벤즈아미드 4 g으로부터 5-(1H-인돌-6-카르보닐)-2-메틸-벤젠술폰아미드를 제조하였다. MS (m/z): 313 (M-1); Rf 0.28 (1:1 헥산/에틸 아세테이트).
N-메톡시-4,N-디메틸-3-술파모일-벤즈아미드의 제조
메틸렌 클로라이드 (120 mL) 중 4-메틸-3-술파모일-벤조산 3.63 g, N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 1.92 g 및 트리에틸아민 5.02 mL의 혼합물을 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 8.32 g으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 포화 수성 중탄산나트륨, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 순서대로 세척하고, 건조시키고 (황산마그네슘), 진공 하에 농축시켰다. 조질의 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (1:2 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 백색 분말로서 N-메톡시-4,N-디메틸-3-술파모일-벤즈아미드를 얻었다. MS (m/z): 257 (M-1); Rf 0.25 (1:2 헥산/에틸 아세테이트).
실시예 44: 3-(1H-인돌-6-카르보닐)-벤젠술폰아미드
Figure pct00103
방법 C에 기재된 절차에 따라서 N-메톡시-N-메틸-3-술파모일-벤즈아미드 2.95 g으로부터 3-(1H-인돌-6-카르보닐)-벤젠술폰아미드를 제조하였다. MS (m/z): 299 (M-1); Rf 0.25 (1:1 헥산/에틸 아세테이트).
N-메톡시-N-메틸-3-술파모일-벤즈아미드의 제조:
방법 C에 기재된 절차에 따라 3-술파모일-벤조산 3.14 g으로부터 N-메톡시-N-메틸-3-술파모일-벤즈아미드를 제조하였다. MS (m/z): 243 (M-1); Rf 0.21 (1:2 헥산/에틸 아세테이트).
4-플루오로-N-메톡시-N-메틸-3-술파모일-벤즈아미드의 제조:
방법 C에 기재된 절차에 따라 4-플루오로-3-술파모일-벤조산 0.5 g으로부터 4-플루오로-N-메톡시-N-메틸-3-술파모일-벤즈아미드를 제조하였다. MS (m/z): 261 (M-1); Rf 0.45 (9:1 메틸렌 클로라이드/메탄올).
실시예 45: 2-클로로-5-(3-페닐-1H-인돌-6-카르보닐)-벤젠술폰아미드
Figure pct00104
5-[3-브로모-1-(tert-부틸디메틸실릴)-1H-인돌-6-카르보닐]-2-클로로-N-(tert-부틸디메틸실릴)-벤젠술폰아미드의 제조 방법
단계 1:
테트라히드로푸란 (370 mL) 중 2-클로로-5-(1H-인돌-6-카르보닐)-벤젠술폰아미드 3.89 g의 용액을 -78℃로 냉각시키고, 헥산 중 n-부틸리튬 (1.6 M, 24.4 mL)의 적가에 의해 처리하였다. -78℃에서 15분 후, 테트라히드로푸란 (50 mL) 중 tert-부틸디메틸클로로실란 3.47 g을 첨가하여 오렌지색 용액을 처리하고, 온도를 0℃로 서서히 증가시켰다. 0℃에서 1.5시간 후, 반응 혼합물을 0℃에서 물로 처리하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고 (황산마그네슘), 오일로 농축시켰으며, 이를 디이소프로필에서 초음파처리 하에 분쇄시켜, 백색 분말로서 5-[1-(tert-부틸디메틸실릴)-1H-인돌-6-카르보닐]-2-클로로-N-(tert-부틸디메틸실릴)-벤젠술폰아미드를 얻었다. MS (m/z): 563 (M+1), Rf 0.60 (2:1 헥산/에틸 아세테이트).
단계 2:
-78℃에서 테트라히드로푸란 (110 mL) 중 5-[1-(tert-부틸디메틸실릴)-1H-인돌-6-카르보닐]-2-클로로-N-(tert-부틸디메틸실릴)-벤젠술폰아미드 1.7 g의 용액을 N-브로모숙신이미드 0.564 g으로 처리하였다. -78℃에서 6시간 후, 온도를 실온에 도달하도록 하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르에 용해시키고, 물로 세척하고, 건조시켰다 (황산마그네슘). 용매를 증발시키고, 잔류물을 초음파처리 하에 디이소프로필에테르로 분쇄시켜, 황갈색 분말로서 5-[3-브로모-1-(tert-부틸디메틸실릴)-1H-인돌-6-카르보닐]-2-클로로-N-(tert-부틸디메틸실릴)-벤젠술폰아미드를 얻었다. MS (m/z): 643 (M+1); Rf 0.90 (95:5 메틸렌 클로라이드/메탄올).
2-클로로-5-(3-페닐-1H-인돌-6-카르보닐)-벤젠술폰아미드
디메톡시에탄 (3.6 mL) 중 5-[3-브로모-1-(tert-부틸-디메틸-실릴)-1H-인돌-6-카르보닐]-2-클로로-N-(tert-부틸-디메틸-실릴)-벤젠술폰아미드 0.1 g, 페닐보론산 0.039 g 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센디클로로팔라듐(II)-디클로로메탄 착물 0.025 g의 혼합물에 물 (1.2 mL) 중 삼인산칼륨 0.099 g을 첨가하였다. 용액을 5분 동안 130℃로 가열하였다 (마이크로웨이브 조사). 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 건조시키고 (황산마그네슘), 조생성물 0.094 g으로 농축시켰다. 실리카 겔에서의 플래시 크로마토그래피 (98:2 메틸렌 클로라이드/메탄올)를 통해 정제하여, 황갈색 고체로서 2-클로로-5-(3-페닐-1H-인돌-6-카르보닐)-벤젠술폰아미드를 수득하였다. MS (m/z): 409 (M-1); Rf 0.22 (95:5:0.5 메틸렌 클로라이드/메탄올/수산화암모늄).
유사하게, 5-[3-브로모-1-(tert-부틸-디메틸-실릴)-1H-인돌-6-카르보닐]-2-클로로-N-(tert-부틸-디메틸-실릴)-벤젠술폰아미드로부터 하기 화합물을 제조하였다.
2-클로로-5-[3-(4-메톡시-페닐)-1H-인돌-6-카르보닐]-벤젠술폰아미드
MS (m/z): 439 (M-1); Rf 0.22 (95:5 메틸렌 클로라이드/메탄올).
2-클로로-5-[3-(4-플루오로-페닐)-1H-인돌-6-카르보닐]-벤젠술폰아미드
MS (m/z): 427 (M-1); Rf 0.16 (3:1 메틸렌 클로라이드/디에틸 에테르).
5-[3-(3-아세틸-페닐)-1H-인돌-6-카르보닐]-2-클로로-벤젠술폰아미드
MS (m/z): 452 (M-1); Rf 0.18 (3:1 메틸렌 클로라이드/디에틸 에테르).
5-[3-(4-아세틸-페닐)-1H-인돌-6-카르보닐]-2-클로로-벤젠술폰아미드
MS (m/z): 451 (M-1); Rf 0.16 (3:1 메틸렌 클로라이드/디에틸 에테르).
2-클로로-5-[3-(3-메탄술포닐-페닐)-1H-인돌-6-카르보닐]-벤젠술폰아미드
MS (m/z): 487 (M-1); Rf 0.11 (1:1 메틸렌 클로라이드/디에틸 에테르).
2-클로로-5-[3-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-인돌-6-카르보닐]-벤젠술폰아미드
MS (m/z): 487 (M-1); Rf 0.09 (2:1 메틸렌 클로라이드/디에틸 에테르).
2-클로로-5-[3-(4-에탄술포닐-페닐)-1H-인돌-6-카르보닐]-벤젠술폰아미드
MS (m/z): 501 (M-1); Rf 0.12 (3:1 메틸렌 클로라이드/디에틸 에테르).
5-(3-비페닐-4-일-1H-인돌-6-카르보닐)-2-클로로-벤젠술폰아미드
MS (m/z): 485 (M-1); Rf 0.19 (95:5:0.5 메틸렌 클로라이드/메탄올/수산화암모늄).
2-클로로-5-(3-티오펜-3-일-1H-인돌-6-카르보닐)-벤젠술폰아미드
MS (m/z): 415 (M-1); Rf 0.23 (3:1 메틸렌 클로라이드/디에틸 에테르).
5-[3-(5-아세틸-티오펜-2-일)-1H-인돌-6-카르보닐]-2-클로로-벤젠술폰아미드
MS (m/z): 451 (M-1); Rf 0.16 (3:1 메틸렌 클로라이드/디에틸 에테르).
5-(1H,1'H-[3,5']비인돌릴-6-카르보닐)-2-클로로-벤젠술폰아미드
MS (m/z): 447 (M-1); Rf 0.22 (3:1 메틸렌 클로라이드/디에틸 에테르).
2-클로로-5-(3-피리딘-3-일-1H-인돌-6-카르보닐)-벤젠술폰아미드
MS (m/z): 410 (M-1); Rf 0.23 (90:10:1 메틸렌 클로라이드/메탄올/수산화암모늄).
2-클로로-5-(3-피리미딘-5-일-1H-인돌-6-카르보닐)-벤젠술폰아미드
MS (m/z): 411 (M-1); Rf 0.08 (95:5:0.5 메틸렌 클로라이드/메탄올/수산화암모늄).
2-클로로-5-{3-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐]-1H-인돌-6-카르보닐}-벤젠술폰아미드
MS (m/z): 522 (M-1); Rf 0.12 (95:5 메틸렌 클로라이드/메탄올).
2-클로로-5-[3-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-1H-인돌-6-카르보닐]-벤젠술폰아미드
MS (m/z): 428 (M-1); Rf 0.13 (3:1 메틸렌 클로라이드/디에틸 에테르).
2-클로로-5-[3-(5-클로로-2-메톡시-피리딘-4-일)-1H-인돌-6-카르보닐]-벤젠술폰아미드
MS (m/z): 474 (M-1); Rf 0.21 (3:1 메틸렌 클로라이드/디에틸 에테르).
2-클로로-5-(3-피리딘-4-일-1H-인돌-6-카르보닐)-벤젠술폰아미드
MS (m/z): 410 (M-1); Rf 0.26 (90:10:1 메틸렌 클로라이드/메탄올/수산화암모늄).
2-클로로-5-[3-(2-클로로-피리딘-4-일)-1H-인돌-6-카르보닐]-벤젠술폰아미드
MS (m/z): 444 (M-1); Rf 0.08 (95:5:0.5 메틸렌 클로라이드/메탄올/수산화암모늄).
실시예 46: 2-클로로-5-[3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1H-인돌-6-카르보닐]-벤젠술폰아미드
Figure pct00105
디메톡시에탄 (3.6 mL) 중 5-[3-브로모-1-(tert-부틸-디메틸-실릴)-1H-인돌-6-카르보닐]-2-클로로-N-(tert-부틸-디메틸-실릴)-벤젠술폰아미드 0.1 g, 조질의 (2-메틸-4-피리디닐)-보론산 0.095 g 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센디클로로팔라듐(II)-디클로로메탄 착물 0.025 g의 혼합물에 물 (1.2 mL) 중 삼인산칼륨 0.099 g을 첨가하였다. 용액을 5분 동안 130℃로 가열하였다 (마이크로웨이브 조사). 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시키고, 조생성물 0.071 g으로 농축시켰다. 실리카 겔에서의 플래시 크로마토그래피 (95:5:0.5 메틸렌 클로라이드/메탄올/수산화암모늄)에 의해 정제하여, 황갈색 분말로서 2-클로로-5-[3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1H-인돌-6-카르보닐]-벤젠술폰아미드를 수득하였다. MS (m/z): 424 (M-1); Rf 0.06 (95:5:0.5 메틸렌 클로라이드/메탄올/수산화암모늄).
(2-메틸-4-피리디닐)-보론산의 제조
단계 1:
테트라히드로푸란 (180 mL) 중 4-브로모피리딘 히드로클로라이드 10 g의 현탁액을 -78℃에서 메틸마그네슘 클로라이드 48.2 mL (테트라히드로푸란 중 3 M)로 처리하였다. -78℃에서 25분 후, 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 페닐 클로로포르메이트 7.69 mL의 용액을 서서히 첨가하여 반응 혼합물을 처리하여, 반응물 온도를 실온으로 증가시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 이후 0℃에서 포화 염화암모늄 수용액 (84 mL), 이어서 디에틸 에테르를 첨가하여 처리하였다. 유기 상을 물, 2 N 수성 HCl, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시키고, 오렌지색 오일로서 카르바메이트 17.1 g으로 진공 하에 농축시켰다. 이 물질을 톨루엔 (200 mL)에 용해시키고, 아세트산 (117 mL) 중 o-클로라닐 15.64 g의 용액으로 처리하였다. 실온에서 26시간 이후, 얻어진 용액을 30％ 수성 수산화나트륨으로 처리하였다. 얻어진 에멀젼을 셀라이트를 통해 여과하였다. 상을 분리시키고, 톨루엔으로 추출하였다. 유기물을 물로 세척하고, 2 N HCl로 추출하였다. 산성 추출물을 디에틸 에테르로 세척하고, 0℃에서 30％ 수성 수산화나트륨으로 처리하고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고 (황산마그네슘), 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (1:1 메틸렌 클로라이드/디에틸 에테르)에 의해 정제하여, 오일로서 4-브로모-2-메틸-피리딘을 얻었다. MS (m/z): 174 (M+1); Rf 0.31 (1:1 메틸렌 클로라이드/디에틸 에테르).
단계 2:
디에틸 에테르 (20 mL) 중 n-부틸리튬 4.7 mL (헥산 중 1.6 M)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, 40℃에서 밤새 분자체에서 미리 건조된 디에틸 에테르 (10 mL) 중 4-브로모-2-메틸-피리딘 1.07 g의 용액으로 처리하였다. -78℃에서 20분 후, 얻어진 오렌지색 현탁액을 트리이소프로필보레이트 1.87 mL로 처리하고, 온도를 2시간에 걸쳐 실온으로 증가시켰다. 추가의 2시간 이후, 반응 혼합물을 물로 처리하였다. 유기 상을 0.5 N 수산화나트륨으로 처리하였다. 추출물을 디에틸 에테르로 세척하고, 2 N HCl로 pH 6으로 산성화시켰다. 얻어진 현탁액을 진공 하에 농축시켜, (2-메틸-4-피리디닐)-보론산을 함유하는 페이스트를 얻었으며, 이를 스즈끼 커플링 (Suzuki coupling)을 위한 추가 정제 없이 사용하였다. MS (m/z): 136 (M-1).
유사하게, 5-[3-브로모-1-(tert-부틸-디메틸-실릴)-1H-인돌-6-카르보닐]-2-클로로-N-(tert-부틸-디메틸-실릴)-벤젠술폰아미드 및 상응하는 보론산으로부터 하기 화합물을 제조하였다.
2-클로로-5-[3-(2-에틸-피리딘-4-일)-1H-인돌-6-카르보닐]-벤젠술폰아미드
MS (m/z): 438 (M-1); Rf 0.10 (95:5:0.5 메틸렌 클로라이드/메탄올/수산화암모늄).
(2-에틸-4-피리디닐)-보론산의 제조
실시예 46, 단계 1 및 단계 2에 기재된 절차에 따라 4-브로모피리딘 히드로클로라이드 5 g으로부터 (2-에틸-4-피리디닐)-보론산을 제조하였다. MS (m/z): 150 (M-1).
2-클로로-5-[3-(2-시클로프로필-피리딘-4-일)-1H-인돌-6-카르보닐]-벤젠술폰아미드
MS (m/z): 450 (M-1); Rf 0.13 (95:5:0.5 메틸렌 클로라이드/메탄올/수산화암모늄).
(2-시클로프로필-4-피리디닐)-보론산:
실시예 46, 단계 1 및 단계 2에 기재된 절차에 따라 4-브로모피리딘 히드로클로라이드 5 g으로부터 (2-시클로프로필-4-피리디닐)-보론산을 제조하였다. MS (m/z): 162 (M-1).
2-클로로-5-{3-[2-(3-메톡시-프로필)-피리딘-4-일]-1H-인돌-6-카르보닐}-벤젠술폰아미드
MS (m/z): 482 (M-1); Rf 0.07 (95:5:0.5 메틸렌 클로라이드/메탄올/수산화암모늄).
[2-(3-메톡시-프로필)-4-피리디닐]-보론산:
실시예 46, 단계 1 및 단계 2에 기재된 절차에 따라 4-브로모피리딘 히드로클로라이드 1.35 g으로부터 [2-(3-메톡시-프로필)-4-피리디닐]-보론산을 제조하였다. MS (m/z): 196 (M+1).
2-클로로-5-{3-[2-(3-모르폴린-4-일-프로필)-피리딘-4-일]-1H-인돌-6-카르보닐}-벤젠술폰아미드
MS (m/z): 539 (M+1); Rf 0.15 (90:10:1 에틸 아세테이트/메탄올/수산화암모늄).
[2-(3-모르폴린-4-일-프로필)-4-피리디닐]-보론산:
실시예 46, 단계 1 및 단계 2에 기재된 절차에 따라서 4-브로모피리딘 히드로클로라이드 5.36 g으로부터 [2-(3-모르폴린-4-일-프로필)-4-피리디닐]-보론산을 제조하였다. MS (m/z): 251 (M+1).
2-클로로-5-{3-[2-(2-디메틸아미노-에톡시)-피리딘-4-일]-1H-인돌-6-카르보닐}-벤젠술폰아미드
MS (m/z): 497 (M-1); Rf 0.2 (90:10:1 에틸 아세테이트/메탄올/수산화암모늄).
실시예 47: [2-(2-디메틸아미노-에톡시)-4-피리디닐]-보론산의 제조
단계 1:
테트라히드로푸란 (180 mL) 중 나트륨 5.55 g 및 2-디메틸아미노에탄올 26.9 mL의 혼합물을 20시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 4-아미노-2-클로로피리딘 4 g으로 처리하고, 20분 동안 140℃로 가열하였다 (마이크로웨이브 조사). 반응 혼합물을 0℃에서 pH 8까지 진한 HCl로 처리하고, 염화나트륨으로 포화시키고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기물을 건조시키고 (황산마그네슘), 조생성물 11.9 g으로 농축시켰으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (90:10:1 에틸 아세테이트/메탄올/수산화암모늄)에 의해 정제하여, 황갈색 결정으로서 2-(2-디메틸아미노-에톡시)-피리딘-4-일아민을 얻었다. MS (m/z): 182 (M+1); Rf 0.1 (90:10:1 에틸 아세테이트/메탄올/수산화암모늄).
단계 2:
2-(2-디메틸아미노-에톡시)-피리딘-4-일아민 1.2 g, 브롬화나트륨 0.749 g 및 황산구리 1.16 g의 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 교반하면서 9 M 황산 12 mL로 처리하였다. 얻어진 암색 현탁액을 0℃에서 물 (0.8 mL) 중 아질산나트륨 0.503 g의 용액으로 처리하고, 0℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 30％ 수산화나트륨으로 염기성 pH가 되도록 하고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기물을 건조시키고 (황산마그네슘), 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (7:3 에틸 아세테이트/메탄올)에 의해 정제하여, 오일로서 [2-(4-브로모-피리딘-2-일옥시)-에틸]-디메틸-아민을 얻었다. MS (m/z): 245 (M+1); Rf 0.25 (7:3 에틸 아세테이트/메탄올).
단계 3:
실시예 6, 단계 2에 기재된 절차에 따라 [2-(4-브로모-피리딘-2-일옥시)-에틸]-디메틸-아민 0.713 g으로부터 [2-(2-디메틸아미노-에톡시)-4-피리디닐]-보론산을 제조하였다. MS (m/z): 211 (M+1).
유사한 단계를 사용하여 하기 화합물을 제조할 수 있다.
2-클로로-5-{3-[2-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리딘-4-일]-1H-인돌-6-카르보닐}-벤젠술폰아미드.
MS (m/z): 539 (M-1); Rf 0.38 (90:10:1 에틸 아세테이트/메탄올/수산화암모늄).
[2-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-4-피리디닐]-보론산의 제조
[2-(2-디메틸아미노-에톡시)-4-피리디닐]-보론산의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 N-(2-히드록시에틸)-모르폴린으로부터 [2-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-4-피리디닐]-보론산을 제조하였다. MS (m/z): 253 (M+1).
실시예 48: 2-메틸-5-[3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1H-인돌-6-카르보닐]-벤젠술폰아미드
Figure pct00106
실시예 6에 기재된 절차에 따라서 5-[3-브로모-1-(tert-부틸-디메틸-실릴)-1H-인돌-6-카르보닐]-N-(tert-부틸-디메틸-실릴)-2-메틸-벤젠술폰아미드 0.25 g으로부터 2-메틸-5-[3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1H-인돌-6-카르보닐]-벤젠술폰아미드를 제조하였다 (150℃에서 5분 동안 마이크로웨이브 조사). MS (m/z): 404 (M-1); Rf 0.19 (90:10:1 메틸렌 클로라이드/메탄올/수산화암모늄).
5-[3-브로모-1-(tert-부틸-디메틸-실릴)-1H-인돌-6-카르보닐]-N-(tert-부틸-디메틸-실릴)-2-메틸-벤젠술폰아미드의 제조.
단계 1:
실시예 5, 단계 1에 기재된 절차에 따라 5-(1H-인돌-6-카르보닐)-2-메틸-벤젠술폰아미드 3.09 g으로부터 5-[1-(tert-부틸디메틸실릴)-1H-인돌-6-카르보닐]-N-(tert-부틸디메틸실릴)-2-메틸-벤젠술폰아미드를 제조하였다. MS (m/z): 543 (M+1); Rf 0.75 (2:1 헥산/에틸 아세테이트).
단계 2:
실시예 5, 단계 2에 기재된 절차에 따라 5-[1-(tert-부틸디메틸실릴)-1H-인돌-6-카르보닐]-N-(tert-부틸디메틸실릴)-2-메틸-벤젠술폰아미드 3.21 g으로부터 5-[3-브로모-1-(tert-부틸디메틸실릴)-1H-인돌-6-카르보닐]-N-(tert-부틸디메틸실릴)-2-메틸-벤젠술폰아미드를 제조하였다. MS (m/z): 622 (M+1); Rf 0.77 (95:5 메틸렌 클로라이드/메탄올).
실시예 49: 3-[3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1H-인돌-6-카르보닐]-벤젠술폰아미드
Figure pct00107
실시예 6에 기재된 절차에 따라서 5-[3-브로모-1-(tert-부틸-디메틸-실릴)-1H-인돌-6-카르보닐]-N-(tert-부틸-디메틸-실릴)-벤젠술폰아미드 0.25 g으로부터 3-[3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1H-인돌-6-카르보닐]-벤젠술폰아미드를 제조하였다 (150℃에서 5분 동안 마이크로웨이브 조사). MS (m/z): 390 (M-1); Rf 0.19 (90:10:1 메틸렌 클로라이드/메탄올/수산화암모늄)
5-[3-브로모-1-(tert-부틸-디메틸-실릴)-1H-인돌-6-카르보닐]-N-(tert-부틸-디메틸-실릴)-벤젠술폰아미드의 제조.
단계 1:
실시예 45, 단계 1에 기재된 절차에 따라 3-(1H-인돌-6-카르보닐)-벤젠술폰아미드 1.857 g으로부터 5-[1-(tert-부틸디메틸실릴)-1H-인돌-6-카르보닐]-N-(tert-부틸디메틸실릴)-벤젠술폰아미드를 제조하였다. MS (m/z): 529 (M+1); Rf 0.66 (2:1 헥산/에틸 아세테이트).
단계 2:
실시예 45, 단계 2에 기재된 절차에 따라 5-[1-(tert-부틸디메틸실릴)-1H-인돌-6-카르보닐]-N-(tert-부틸디메틸실릴)-벤젠술폰아미드 1.14 g으로부터 5-[3-브로모-1-(tert-부틸디메틸실릴)-1H-인돌-6-카르보닐]-N-(tert-부틸디메틸실릴)-벤젠술폰아미드를 제조하였다. MS (m/z): 607 (M+1); Rf 0.78 (95:5 메틸렌 클로라이드/메탄올).
유사하게, 5-[3-브로모-1-(tert-부틸-디메틸-실릴)-1H-인돌-6-카르보닐]-N-(tert-부틸-디메틸-실릴)-벤젠술폰아미드 및 상응하는 보론산으로부터 하기 화합물을 제조하였다.
3-{3-[2-(3-메톡시-프로필)-피리딘-4-일]-1H-인돌-6-카르보닐}-벤젠술폰아미드
MS (m/z): 450 (M+1); Rf 0.22 (90:10:1 메틸렌 클로라이드/메탄올/수산화암모늄).
3-{3-[2-(3-메톡시-프로필)-피리딘-4-일]-1H-인돌-6-카르보닐}-벤젠술폰아미드
MS (m/z): 505 (M+1); Rf 0.10 (90:10:1 메틸렌 클로라이드/메탄올/수산화암모늄).
실시예 50: 알루미늄 트리클로라이드 또는 다른 적합한 알루미늄 시약, 및 하기 절차에 의해 예시되는 것과 같은 적절한 치환된 페닐 잔기를 사용하는 방법 A에 따라 하기 화합물을 제조하였다.
5-벤조일-2-클로로-벤젠술폰아미드
메틸렌 클로라이드 5 mL 중 4-클로로-3-술파모일-벤조일 클로라이드 (0.5 g, 1.97 mmol)의 잘 교반된 용액에 알루미늄 클로라이드 (0.485 g, 1.85 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 벤젠 (1 mL, 5.72 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 6 N HCl로 산성화시키고, 디에틸 에테르로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여, 황갈색 고체로서 표제 화합물 40 mg (69％)을 수득하였다.
Figure pct00108
2-클로로-5-(4'-에틸-비페닐-4-카르보닐)-벤젠술폰아미드
Figure pct00109
Figure pct00110
2-클로로-5-(4'-알릴옥시-벤조일)-벤젠술폰아미드
Figure pct00111
5-(4-브로모-벤조일)-2-클로로-벤젠술폰아미드
Figure pct00112
5-(4-tert-부틸-벤조일)-2-클로로-벤젠술폰아미드
Figure pct00113
2-클로로-5-(4-시클로프로필-벤조일)-벤젠술폰아미드
Figure pct00114
2-클로로-5-(4-시클로펜틸-벤조일)-벤젠술폰아미드
Figure pct00115
2-클로로-5-(4-시클로헥실-벤조일)-벤젠술폰아미드
Figure pct00116
2-클로로-5-(4-시아노-벤조일)-벤젠술폰아미드
Figure pct00117
5-(2-브로모-4-메틸-벤조일)-2-클로로-벤젠술폰아미드
Figure pct00118
5-(4-브로모-2-메틸-벤조일)-2-클로로-벤젠술폰아미드
Figure pct00119
2-클로로-5-(2-플루오로-4-메톡시-벤조일)-벤젠술폰아미드
Figure pct00120
2-클로로-5-(3-플루오로-4-히드록시-벤조일)-벤젠술폰아미드
Figure pct00121
2-클로로-5-(2,4-디메톡시-벤조일)-벤젠술폰아미드
Figure pct00122
2-클로로-5-(2-플루오로-4-히드록시-벤조일)-벤젠술폰아미드
Figure pct00123
5-(비페닐-4-카르보닐)-2-클로로-벤젠술폰아미드
Figure pct00124
2-클로로-5-(4'-메틸-비페닐-4-카르보닐)-벤젠술폰아미드
Figure pct00125
2-클로로-5-(2'-플루오로-비페닐-4-카르보닐)-벤젠술폰아미드
Figure pct00126
2-클로로-5-(4'-플루오로-비페닐-4-카르보닐)-벤젠술폰아미드
Figure pct00127
2-클로로-5-(4'-클로로-비페닐-4-카르보닐)-벤젠술폰아미드
Figure pct00128
5-(3'-브로모-비페닐-4-카르보닐)-2-클로로-벤젠술폰아미드
Figure pct00129
5-(4-아제판-1-일-벤조일)-2-클로로-벤젠술폰아미드
Figure pct00130
2-클로로-5-(나프탈렌-2-카르보닐)-벤젠술폰아미드
Figure pct00131
2-클로로-5-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-카르보닐)-벤젠술폰아미드
Figure pct00132
2-클로로-5-(1H-인돌-3-카르보닐)-벤젠술폰아미드
Figure pct00133
실시예 51: 달리 언급되지 않는 경우 방법 B에 의해 하기 유사체를 제조하였다.
2-클로로-5-(3-메틸-벤조일)-벤젠술폰아미드
Figure pct00134
2-클로로-5-(4-트리메틸실라닐에티닐-벤조일)-벤젠술폰아미드
Figure pct00135
2-클로로-5-(4-피롤-1-일-벤조일)-벤젠술폰아미드
Figure pct00136
2-클로로-5-(1H-인돌-5-카르보닐)-벤젠술폰아미드
Figure pct00137
실시예 52: 달리 언급되지 않는다면 방법 C에 의해 하기 유사체를 제조하였다.
5-(4-부틸-벤조일)-2-클로로-벤젠술폰아미드
Figure pct00138
2-클로로-5-(4-디에틸아미노-벤조일)-벤젠술폰아미드
Figure pct00139
2-클로로-5-(4-디알릴아미노-벤조일)-벤젠술폰아미드
Figure pct00140
5-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-벤조일]-2-클로로-벤젠술폰아미드
HPLC 역상 (누클레오실 100-5 C18, 구배 5분 동안 10 -> 100％ CH3CN) 실온 = 5.55분. MS (m/z): 470 (M+1).
2-클로로-5-(4-모르폴린-4-일-벤조일)-벤젠술폰아미드
Figure pct00141
2-클로로-5-[4-(2-옥소-아제티딘-1-일)-벤조일]-벤젠술폰아미드
HPLC 역상 (누클레오실 100-5 C18, 구배 5분 동안 10 -> 100％ CH3CN) 실온 = 5.17분. MS (m/z): 365 (M+1).
4-벤질-1-(4-브로모-페닐)-피페리딘의 제조:
1-브로모-4-요오도 벤젠 (0.500 g), 4-벤질피페리딘 (0.25 mL), 나트륨-tert-부틸레이트 (0.238 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0.016 g) 및 2,2'-비스/디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 라세미체 (0.018 g)의 혼합물을 테트라히드로푸란에 용해시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 얻어진 잔류물을 셀라이트에 로딩하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (4:1 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 밝은 황색 시럽으로서 4-벤질-1-(4-브로모-페닐)-피페리딘을 얻었다. MS (m/z): 331 (M+1).
5-(3H-벤조이미다졸-5-카르보닐)-2-클로로-벤젠술폰아미드
6-브로모-1H-벤조이미다졸로부터 출발하여 유사한 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. MS (m/z): (M-1) 334; Rf 0.17 (9:1 메틸렌 클로라이드/메탄올).
2-클로로-5-(1-메틸-1H-인돌-5-카르보닐)-벤젠술폰아미드
Figure pct00142
2-클로로-5-[1-(3-메틸-부틸)-1H-인돌-5-카르보닐]-벤젠술폰아미드
Figure pct00143
4-(4-클로로-3-술파모일-벤조일)-N-알킬-벤즈아미드의 형성을 위한 통상적인 절차
4-(4-클로로-3-술파모일-벤조일)-벤조산
Figure pct00144
과망간산칼륨 5 g을 조금씩 첨가하면서, 피리딘/물 (80/20 mL) 중 2-클로로-5-(4-메틸-벤조일)-벤젠술폰아미드 500 mg (1.61 mmol, 1 당량)의 혼합물을 환류시켰다. 첨가 완료 후, 반응물을 3시간 동안 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 여액을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 1 N HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 합쳐진 유기 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜, 백색 고체로서 표제 화합물 450 mg을 얻었다. MS (m/z): 338 (M-1).
실시예 53: 4-(4-클로로-3-술파모일-벤조일)-N-프로필-벤즈아미드
Figure pct00145
옥살릴 클로라이드 898 mg (7.08 mmol, 2 당량)을 적가하면서, 디클로로메탄 20 mL 중 4-(4-클로로-3-술파모일-벤조일)-벤조산 1.2 g (3.54 mmol, 1 당량)의 현탁액을 실온에서 교반하고, 이어서 2방울의 N,N,-디메틸포름아미드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이후 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 산 클로라이드를 추가 정제 없이 다음 단계 반응에서 바로 사용하였다.
디클로로메탄 10 mL 중 산 클로라이드 200 mg (0.56 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 프로필아민 132 mg을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 1 N HCl로 산성화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 황산나트륨에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의한 정제 이후, 백색 결정으로서 생성물 120 mg을 얻었다 (수율 56％).
Figure pct00146
유사한 방식으로 하기 화합물을 제조하였다.
4-(4-클로로-3-술파모일-벤조일)-N-페닐-벤즈아미드
Figure pct00147
N-벤질-4-(4-클로로-3-술파모일-벤조일)-벤즈아미드
Figure pct00148
4-(4-클로로-3-술파모일-벤조일)-N-(4-페닐-부틸)-벤즈아미드
Figure pct00149
N-tert-부틸-4-(4-클로로-3-술파모일-벤조일)-벤즈아미드
Figure pct00150
2-클로로-5-[4-(피롤리딘-1-카르보닐)-벤조일]-벤젠술폰아미드
Figure pct00151
4-(4-클로로-3-술파모일-벤조일)-N-페네틸-벤즈아미드
Figure pct00152
5-(4-브로모-벤조일)-2-클로로-벤젠술폰아미드의 스즈끼 커플링을 위한 통상적인 절차
2-클로로-5-(3'-니트로-비페닐-4-카르보닐)-벤젠술폰아미드
Figure pct00153
탈기된 디옥산/물 (30 mL/10 mL) 중 5-(4-브로모-벤조일)-2-클로로-벤젠술폰아미드 220 mg (0.587 mmol, 1 당량), 3-니트로벤젠 보론산 196 mg (1.174 mmol, 2 당량), Ba(OH)2 556 mg (1.761 mmol, 3 당량) 및 Pd(PPh3)4 14 mg의 혼합물을 18시간 동안 환류시켰다. 반응물을 1 N HCl로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 황산나트륨에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의한 정제 이후, 백색 고체로서 표제 화합물 50 mg을 얻었다.
Figure pct00154
유사한 절차에 의해 하기 화합물을 제조하였다.
2-클로로-5-(4-나프탈렌-2-일-벤조일)-벤젠술폰아미드
Figure pct00155
2-클로로-5-(4-티오펜-2-일-벤조일)-벤젠술폰아미드
Figure pct00156
2-클로로-5-(4-티오펜-3-일-벤조일)-벤젠술폰아미드
Figure pct00157
2-클로로-5-(4-피리딘-3-일-벤조일)-벤젠술폰아미드
Figure pct00158
2-클로로-5-(4-피리딘-4-일-벤조일)-벤젠술폰아미드
Figure pct00159
2-클로로-5-[4-(2-클로로-피리딘-4-일)-벤조일]-벤젠술폰아미드
Figure pct00160
2-클로로-5-(3'-메틸-비페닐-4-카르보닐)-벤젠술폰아미드
Figure pct00161
2-클로로-5-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-카르보닐)-벤젠술폰아미드
Figure pct00162
2-클로로-5-(4'-에틸-비페닐-4-카르보닐)-벤젠술폰아미드
Figure pct00163
5-(3'-아미노-비페닐-4-카르보닐)-2-클로로-벤젠술폰아미드
Figure pct00164
N-[4'-(4-클로로-3-술파모일-벤조일)-비페닐-3-일]-아세트아미드
Figure pct00165
2-클로로-5-(3'-히드록시메틸-비페닐-4-카르보닐)-벤젠술폰산
Figure pct00166
2-클로로-5-(4'-포르밀-비페닐-4-카르보닐)-벤젠술폰아미드
Figure pct00167
4'-(4-클로로-3-술파모일-벤조일)-비페닐-4-카르복실산
Figure pct00168
4'-(4-클로로-3-술파모일-벤조일)-비페닐-4-카르복실산 메틸 에스테르
Figure pct00169
5-(3'-벤질옥시-비페닐-4-카르보닐)-2-클로로-벤젠술폰아미드
Figure pct00170
2-클로로-5-(2'-메틸-비페닐-4-카르보닐)-벤젠술폰아미드
Figure pct00171
2-클로로-5-(3'-트리플루오로메틸-비페닐-4-카르보닐)-벤젠술폰아미드
Figure pct00172
하기 두 실시예 또한 팔라듐 매개된 교차 커플링을 통해 합성하였다.
2-클로로-5-(4-에티닐-벤조일)-벤젠술폰아미드
Figure pct00173
2-클로로-5-(4-페닐아미노-벤조일)-벤젠술폰아미드
Figure pct00174
실시예 54: 인다졸 유사체의 일반적인 합성
Figure pct00175
아실화-프라이스 (Fries) 재배열을 위한 통상적인 절차
메틸렌 클로라이드 (5 vol) 중 3-브로모페놀 (1.0 당량)의 용액에 알루미늄 클로라이드 (1.5 당량), 이어서 산 클로라이드 (1.0 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 2 내지 3시간 동안 가열 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 얼음 및 2 N HCl을 포함하는 비커에 서서히 붓고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 조질의 고체로 농축시켰으며, 이를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
메실레이트 형성을 위한 일반 절차
디클로로메탄 (5 vol) 중 페놀 (1.0 당량)의 용액에 트리에틸아민 (2.0 당량)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 0℃로 냉각시키고, 메틸술포닐 클로라이드 (1.1 당량)를 적가하였다. 반응물을 실온에서 30분 내지 18시간 동안 교반하고, 1 N HCl에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 조생성물을 얻었으며, 이를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
인다졸 형성을 위한 일반 절차
메실레이트 (1.0 당량)를 크실렌 (6 vol) 중 벤질 히드라진 (1.5 당량) 및 나트륨 아세테이트 (3.0 당량)의 HCl 염과 합하였다. 혼합물을 완료까지 딘-스택 (Dean-Stark) 장치에서 가열 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 1 N HCl에 붓고, 톨루엔으로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 황산나트륨에서 건조시키고, 농축시켜, 조질의 인다졸을 수득하였으며, 이를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
N-탈벤질화을 위한 일반 절차
벤질-인다졸을 디메틸술폭시드에 용해시키고, 칼륨 tert-부톡시드 (테트라히드로푸란 중 1 M 용액)를 실온에서 첨가하였다. 이후, 산소를 5분 동안 용액에 버블링하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭하고, 이후 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 황산나트륨에서 건조시키고, 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 탈보호된 인다졸을 제공하였다.
실시예 55: 2-클로로-5-(3-에틸-1H-인다졸-6-카르보닐)-벤젠술폰아미드
Figure pct00176
실시예 56: 2-클로로-5-(3-메틸-1H-인다졸-6-카르보닐)-벤젠술폰아미드
Figure pct00177
실시예 57: 2-클로로-5-(3-이소프로필-1H-인다졸-6-카르보닐)-벤젠술폰아미드
Figure pct00178
실시예 58: 5-(1-벤질-3-에틸-1H-인다졸-6-카르보닐)-2-클로로-벤젠술폰아미드
Figure pct00179
실시예 59: 2-클로로-5-[3-(2-시클로펜틸-에틸)-1H-인다졸-6-카르보닐]-벤젠술폰아미드
Figure pct00180
하기 표 1은 MMP02 및 MMP13에 대한 대표적인 화합물의 억제 활성 (IC50 값)을 나타낸다.
<표 1>
Figure pct00181
Figure pct00182
Figure pct00183
Figure pct00184
Figure pct00185
Figure pct00186
Figure pct00187
Figure pct00188
Figure pct00189
Figure pct00190
Figure pct00191
Figure pct00192
Figure pct00193
여타 실시양태
여타 실시양태들은 당업자에게 명백할 것이다. 상기 발명의 상세한 설명은 오직 명료성을 위해 제공된 것이며 단지 예시를 위한 것으로만 이해되어야 한다. 본 발명의 취지 및 범주는 상기 실시예로 제한되지는 않으며, 하기 특허청구범위에 포함된다.

Claims (16)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 광학 이성질체, 또는 광학 이성질체의 혼합물.
    <화학식 I>
    Figure pct00194

    식 중,
    R1은 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬로부터 선택되며, 이들 각각은 1) 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 알콕시, 알콕시-알킬--, 알콕시카르보닐, R4-O-, R5C(O)-, R6SO2-, (R7)NH-C(O)-- 또는 (R8)(R9)N-- (이들 각각은 추가적으로 할로, 알콕시, 알킬, 히드록시, 디알킬아미노, 알킬술포닐, 헤테로시클로알킬 또는 아릴옥시로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환됨); 또는 2) 히드록시, 할로, 니트로, 아미노, 카르복시 또는 HC(O)--로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 5개의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
    R2 및 R3은 독립적으로 수소 또는 (C1-C7) 알킬이고;
    R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 독립적으로 알킬, 아릴, 아릴-알킬--, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴이며, 이들 각각은 추가적으로 (C1-C7) 알킬, 할로, 히드록시, (C1-C7) 알콕시 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 5개의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
    X는 수소, 아민, 시아노, 할로겐, 니트로, 알킬-S--, 알킬-SO--, 알킬-SO2--, H2N-SO2--, R5-C(O)--, 알킬 또는 R4-O로부터 선택되며, 여기서 R4 및 R5는 상기 정의되어 있다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 (C6-C12) 아릴, (5-14)원 헤테로아릴 또는 (4-14)원 헤테로시클로알킬로부터 선택되며, 이들 각각은 HC(O)--, (5-9)원 헤테로아릴 또는 (4-9)원 헤테로시클로알킬, (C1-C7) 알킬, (C3-C7) 시클로알킬, R4-O-, R5-C(O)--, R6-SO2--, (R7)NH-C(O)-- 또는 (R8)(R9)N--으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
    R4, R5, R6, R7, R8 및 R9가 독립적으로 (C1-C7) 알킬 또는 (C6-C12) 아릴이며, 이들 각각은 추가적으로 (C1-C7) 알킬, 할로, 히드록시, (C1-C7) 알콕시, (C6-C12) 아릴, (C1-C7) 디알킬아미노 또는 (4-9)원 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
    R2 및 R3이 독립적으로 수소 또는 (C1-C7) 알킬이고;
    X가 수소, 아민, 시아노, 할로겐, 니트로, 알킬-S--, 알킬-SO--, 알킬-SO2--, H2N-SO2--, R4-C(O)--, 알킬 또는 R5-O로부터 선택되며, 여기서 R4 및 R5는 상기 정의되어 있는 것인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 광학 이성질체, 또는 광학 이성질체의 혼합물.
  3. 하기 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 광학 이성질체, 또는 광학 이성질체의 혼합물.
    <화학식 II>
    Figure pct00195

    식 중,
    R'1은 수소, 알킬, 알콕시, 시클로알킬, R4-O-, R5C(O)-, R6SO2-, (R7)NH-C(O)-- 또는 (R8)(R9)N--, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬로부터 선택되며, 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 히드록시, 할로, 알킬, 카르복실, 알콕시카르보닐 및 HC(O)--로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
    R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 독립적으로 알킬 또는 아릴이며, 이들 각각은 (C1-C7) 알킬, 할로, 히드록실, (C1-C7) 알콕시 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 5개의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
    R2 및 R3은 독립적으로 수소 또는 (C1-C7) 알킬이고;
    X는 수소, 시아노, 할로겐, 니트로, 알킬-S--, 알킬-SO--, 알킬-SO2--, H2N-SO2--, R5-C(O)--, 알킬 또는 R4-O로부터 선택되고, 여기서 R4 및 R5는 독립적으로 알킬 또는 아릴이며, 이들 각각은 (C1-C7) 알킬, 할로, 히드록실, (C1-C7) 알콕시 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체에 의해 임의로 치환된다.
  4. 제3항에 있어서,
    R'1이 (C1-C7) 알킬, (C3-C7) 시클로알킬, (C1-C7) 알콕시, HC(O)--, (5-9)원 헤테로아릴 또는 (4-9)원 헤테로시클로알킬 또는 (C6-C12) 아릴로부터 선택되며, 상기 (C6-C12) 아릴, (5-9)원 헤테로아릴 및 (4-9)원 헤테로시클로알킬은 히드록시, 할로, (C1-C7) 알킬, 카르복실, (C1-C7) 알콕시카르보닐 및 HC(O)--로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
    R2 및 R3이 수소이고;
    X가 할로겐 또는 (C1-C7) 알콕시인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 광학 이성질체, 또는 광학 이성질체의 혼합물.
  5. 하기 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 광학 이성질체, 또는 광학 이성질체의 혼합물.
    <화학식 III>

    식 중,
    R'1은 수소, 알킬, 시클로알킬, R5C(O)-, R6SO2-, (R7)NH-C(O)-- 또는 (R8)(R9)N--, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬로부터 선택되며, 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 알킬-SO2--, 알킬-C(O)--, 헤테로시클로알킬-알킬--, 알킬-알콕시--, 알콕시--, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 할로, 알콕시-알킬--, 알킬-O-C(O)--, 시클로알킬-알킬--, 디알킬아미노-알콕시-- 및 디알킬아미노-알킬--로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
    R5, R6, R7, R8 및 R9는 독립적으로 알킬 또는 아릴이며, 이들 각각은 (C1-C7) 알킬, 할로, 히드록시, (C1-C7) 알콕시 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 5개의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
    R2 및 R3은 수소이고;
    X는 수소, 시아노, 할로겐, 니트로, 알킬-S--, 알킬-SO--, 알킬-SO2--, H2N-SO2--, R5-C(O)--, 알킬 또는 R4-O로부터 선택되고, 여기서 R4 및 R5는 독립적으로 알킬 또는 아릴이며, 이들 각각은 (C1-C7) 알킬, 할로, 히드록시, (C1-C7) 알콕시 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체에 의해 임의로 치환되고;
    Y는 C 또는 N이다.
  6. 제5항에 있어서,
    R'1이 수소, (C1-C4) 알킬, (C6-C12) 아릴, (5-9)원 헤테로아릴, (C3-C7) 시클로알킬-(C1-C4) 알킬--로부터 선택되며, 이들 각각은 (C1-C4) 알킬-SO2--, (C1-C4) 알킬-C(O)--, (5-9)원-헤테로시클로알킬-(C1-C4) 알킬--, (C1-C4) 알킬-(C1-C4) 알콕시--, (C1-C4) 알콕시--, (C1-C4) 알킬, (C3-C7) 시클로알킬, 할로겐, (C1-C4) 알콕시-(C1-C4) 알킬--, (C1-C4) 알킬-O-C(O)--, (C1-C4) 디알킬아미노-(C1-C4) 알콕시-- 및 (C1-C4) 디알킬아미노-(C1-C4) 알킬--로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
    R2 및 R3이 수소이고;
    X가 수소, 할로겐 또는 (C1-C7) 알킬인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 광학 이성질체, 또는 광학 이성질체의 혼합물.
  7. 제5항에 있어서,
    R'1이 수소, (C1-C4) 알킬, 페닐, 피리딘이며, 상기 피리딘은 (C3-C7) 시클로알킬, (C1-C4) 알킬, 할로, (C1-C4) 알콕시-(C1-C4) 알킬--, (5-9)원-헤테로시클로알킬-(C1-C4) 알킬--, (5-9)원-헤테로시클로알킬-(C1-C4) 알콕시-- 및 (C1-C4) 디알킬아미노-(C1-C4) 알킬--로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
    R2 및 R3이 수소이고;
    X가 할로겐이고;
    Y가 C 또는 N인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 광학 이성질체, 또는 광학 이성질체의 혼합물.
  8. 치료 유효량의 제1항, 제3항 및 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 MMP-2 및/또는 MMP-8 및/또는 MMP-9 및/또는 MMP-12 및/또는 MMP-13의 활성을 억제하는 방법.
  9. 치료 유효량의 제1항, 제3항 및 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 MMP-2 및/또는 MMP-8 및/또는 MMP-9 및/또는 MMP-12 및/또는 MMP-13에 의해 매개된 장애 또는 질환을 치료하는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 장애 또는 질환이 알포트 증후군, 천식, 비염, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 관절염, 아테롬성 동맥경화증 및 재협착, 암 침윤 및 전이, 조직 파괴를 수반하는 질환, 인공 고관절 이완, 치주 질환, 섬유증성 질환, 경색 및 심장 질환, 간 및 신장 섬유증, 자궁내막증, 세포외 매트릭스의 약화와 관련된 질환, 심부전, 대동맥류, CNS 관련 질환, 예컨대 알츠하이머 질환 및 다발성 경화증 (MS), 혈액 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  11. 치료 유효량의 제1항, 제3항 및 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물; 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  12. 치료 유효량의 제1항, 제3항 및 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물; 및
    1) 아비테사르탄 (abitesartan), 벤질로사르탄 (benzyllosartan), 칸데사르탄 (candesartan), 엘리사르탄 (elisartan), 엠부사르탄 (embusartan), 에놀타소사르탄 (enoltasosartan), 에프로사르탄 (eprosartan), 폰사르탄 (fonsartan), 포라사르탄 (forasartan), 글리실로사르탄 (glycyllosartan), 이르베사르탄 (irbesartan), 이소테올린 (isoteoline), 로사르탄 (losartan), 밀파사르탄 (milfasartan), 올메사르탄 (olmesartan), 오포미사르탄 (opomisartan), 프라토사르탄 (pratosartan), 리피사르탄 (ripisartan), 사프리사르탄 (saprisartan), 사랄라신 (saralasin), 사르메신 (sarmesin), 타소사르탄 (tasosartan), 텔미사르탄 (telmisartan), 발사르탄 (valsartan), 졸라사르탄 (zolasartan); 키세이 (Kissei) KRH-94, 루소파르마코 (Lusofarmaco) LR-B/057, 루소파르마코 LR-B/081, 루소파르마코 LR-B/087, 설 (Searle) SC-52458, 산쿄 (Sankyo) CS-866, 다케다 (Takeda) TAK-536, 유리악 (Uriach) UR-7247, A-81282, A-81988, BIBR-363, BIBS39, BIBS-222, BMS-180560, BMS-184698, CGP-38560A, CGP-48369, CGP-49870, CGP-63170, CI-996, CV-11194, DA-2079, DE-3489, DMP-811, DuP-167, DuP-532, GA-0056, E-4177, EMD-66397, EMD-73495, EXP-063, EXP-929, EXP-3174, EXP-6155, EXP-6803, EXP-7711, EXP-9270, FK-739, HN-65021, HR-720, ICI-D6888, ICI-D7155, ICI-D8731, KR1-1177, KT3-671, KW-3433, L-158809, L-158978, L-159282, L-159689, L-159874, L-161177, L-162154, L-162234, L-162441, L-163007, L-163017, LY-235656, LY-285434, LY-301875, LY-302289, LY-315995, ME-3221, PD-123177, PD-123319, PD-150304, RG-13647, RWJ-38970, RWJ-46458, S-8307, S-8308, SL-91.0102, U-96849, U-97018, UP-269-6, UP-275-22, WAY-126227, WK-1492.2K, WK-1360, X-6803, XH-148, XR-510, YM-358, YM-31472, ZD-6888, ZD-7155 및 ZD-8731 (모두 공지된 화합물임), 또는 이들의 임의의 생리학상 상용되는 염, 용매화물, 전구약물 또는 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된 AT1 수용체 길항제; 2) 비선택적 알파-아드레날린 수용체 길항제, 예를 들어 톨라졸린 (tolazoline) 또는 페녹시벤즈아민; 3) 선택적 알파-아드레날린 수용체 길항제, 예를 들어 독사조신 (doxazosin), 프라조신 (prazosin), 테라조신 (terazosin) 또는 우라피딜 (urapidil); 베타-아드레날린 수용체 길항제, 예를 들어 아세부톨롤 (acebutolol), 알프레놀롤 (alprenolol), 아테놀롤 (atenolol), 베탁솔롤 (betaxolol), 비소프롤롤 (bisoprolol), 부프라놀롤 (bupranolol), 카라졸롤 (carazolol), 카르테올롤 (carteolol), 셀리프롤롤 (celiprolol), 메핀돌롤 (mepindolol), 메티프라놀롤 (metipranolol), 메토프롤롤 (metoprolol), 나돌롤 (nadolol), 옥스프레놀롤 (oxprenolol), 펜부톨롤 (penbutolol), 핀돌롤 (pindolol), 프로프라놀롤 (propranolol), 소탈롤 (sotalol) 및 티몰롤 (timolol); 4) 알파-아드레날린 수용체 및 베타-아드레날린 수용체의 혼성 길항제, 예를 들어 카르베딜롤 (carvedilol) 또는 라베톨롤 (labetolol); 신경절 차단제, 예를 들어 레세르핀 (reserpine) 또는 구아네티딘 (guanethidine); 5) 알파2-아드레날린수용체 효능제 (중추신경계에 작용하는 알파2-아드레날린 수용체 효능제 포함), 예를 들어 클로니딘 (clonidine), 구안파신 (guanfacine), 구아나벤즈 메틸도파 (guanabenz methyldopa) 및 목소니딘 (moxonidine); 6) 레닌 억제제, 예를 들어 알리스키렌 (aliskiren); 7) ACE 억제제, 예를 들어 베나제프릴 (benazepril), 캅토프릴 (captopril), 실라자프릴 (cilazapril), 에날라프릴 (enalapril), 포시노프릴 (fosinopril), 이미다프릴 (imidapril), 리시노프릴 (lisinopril), 모엑시프릴 (moexipril), 퀴나프릴 (quinapril), 페린도프릴 (perindopril), 라미프릴 (ramipril), 스피라프릴 (spirapril) 또는 트란돌라프릴 (trandolapril); 8) 혼성 또는 선택적 엔도텔린 수용체 길항제, 예를 들어 아트라센탄 (atrasentan), 보센탄 (bosentan), 클라조센탄 (clazosentan), 다루센탄 (darusentan), 시탁스센탄 (sitaxsentan), 테조센탄 (tezosentan), BMS-193884 또는 J-104132; 직접적인 혈관확장제, 예를 들어 디아족시드 (diazoxide), 디히드랄라진 (dihydralazine), 히드랄라진 (hydralazine) 또는 미녹시딜 (minoxidil); 9) 혼성 ACE/NEP 이중 억제제, 예를 들어 오마파트릴라트 (omapatrilat); ECE 억제제, 예를 들어 FR-901533; PD-069185; CGS-26303; CGS-34043; CGS-35066; CGS-30084; CGS-35066; SM-19712; Ro0677447; 10) 선택적 NEP 억제제; 11) 바소프레신 (vasopressin) 길항제; 12) 알도스테론 수용체 길항제, 예를 들어 에플레레논 (eplerenone); 13) 알도스테론 억제제; 14) 안지오텐신 백신; 15) 우로텐신 (urotensin) II 수용체 길항제; 및 16) 소염제 및 항류마티스제로부터 선택되는 1종 이상의 치료 활성제
    를 포함하는 제약 조성물.
  13. 치료 유효량의 제1항, 제3항 및 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물; 및
    아로마타제 억제제; 항에스트로겐; 토포이소머라제 I 억제제; 토포이소머라제 II 억제제; 미세소관 활성 화합물; 알킬화 화합물; 히스톤 데아세틸라제 억제제; 세포 분화 과정을 유도하는 화합물; 시클로옥시게나제 억제제; MMP 억제제; mTOR 억제제; 항신생물성 항대사물질; 플라틴 화합물; 단백질 또는 지질 키나제 활성을 표적으로 하고/하거나 감소시키는 화합물 및 추가의 항혈관신생 (anti-angiogenic) 화합물; 단백질 또는 지질 포스파타제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물; 고나도렐린 효능제; 항안드로겐; 메티오닌 아미노펩티다제 억제제; 비스포스포네이트; 생물학적 반응 변형제; 항증식성 항체; 헤파라나제 억제제; Ras 종양원성 이소형의 억제제; 텔로머라제 억제제; 프로테아좀 억제제; 악성 혈액 종양의 치료에 사용되는 화합물; Flt-3의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물; Hsp90 억제제, 예컨대 17-AAG (17-알릴아미노겔다나마이신, NSC330507), 17-DMAG (17-디메틸아미노에틸아미노-17-데메톡시-겔다나마이신, NSC707545), IPI-504, CNF1010, CNF2024, CNF1010 (콘포마 테라퓨틱스; Conforma Therapeutics); 테모졸로미드 (테모달(TEMODAL)®); 키네신 방추사 단백질 억제제, 예컨대 SB715992 또는 SB743921 (글락소스미스클라인; GlaxoSmithKline), 또는 펜타미딘/클로르프로마진 (콤비네이토Rx; CombinatoRx); MEK 억제제, 예컨대 ARRY142886 (어레이 피오파마; Array PioPharma), AZD6244 (아스트라제네카; AstraZeneca), PD181461 (화이자; Pfizer) 및 류코보린으로부터 선택되는 1종 이상의 치료 활성제
    를 포함하는 제약 조성물.
  14. 제1항, 제3항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화합물.
  15. 대상체에서 MMP-2 및/또는 MMP-8 및/또는 MMP-9 및/또는 MMP-12 및/또는 MMP-13에 의해 매개되는 장애 또는 질환의 치료용 제약 조성물의 제조를 위한, 제1항, 제3항 및 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  16. 대상체에서 MMP-2 및/또는 MMP-8 및/또는 MMP-9 및/또는 MMP-12 및/또는 MMP-13에 의해 매개되는 장애 또는 질환의 치료용 의약의 제조를 위한, 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 제약 조성물의 용도.
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