JP5467554B2 - 粉末状のアパタイト/コラーゲン複合体、形状賦形型の人工骨ペースト、及びそれらの製造方法 - Google Patents
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Description
本発明の形状賦形型の人工骨ペーストは、粉末状アパタイト/コラーゲン複合体と、コラーゲン等の結合材とからなる。粉末状アパタイト/コラーゲン複合体は、ハイドロキシアパタイトとコラーゲンが自己組織化的に配向し、生体骨に類似の複合体を形成していることが好ましい。本明細書中「自己組織化」とは、コラーゲン繊維に沿って、アパタイト構造を有する水酸化リン酸カルシウム(ハイドロキシアパタイト)が生体骨特有の配向をしていること、すなわちハイドロキシアパタイトのC軸がコラーゲン繊維に沿うように配向していることを意味する。
アパタイト/コラーゲン複合体は、コラーゲン、リン酸塩、カルシウム塩を原料として製造する。コラーゲンとしては特に限定されず、動物等から抽出したものを使用できる。なお由来する動物の種、組織部位、年齢等は特に限定されない。一般的には哺乳動物(例えばウシ、ブタ、ウマ、ウサギ、ネズミ等)や鳥類(例えばニワトリ等)の皮膚、骨、軟骨、腱、臓器等から得られるコラーゲンが使用できる。また魚類(例えばタラ、ヒラメ、カレイ、サケ、マス、マグロ、サバ、タイ、イワシ、サメ等)の皮、骨、軟骨、ひれ、うろこ、臓器等から得られるコラーゲン様蛋白を使用してもよい。なおコラーゲンの抽出方法は特に限定されず、一般的な抽出方法を使用することができる。また動物組織からの抽出ではなく、遺伝子組み替え技術によって得られたコラーゲンを使用してもよい。
コラーゲン/リン酸(塩)水溶液、及びカルシウム塩水溶液(又は懸濁液)を調製する。コラーゲン/リン酸(塩)水溶液はコラーゲンとリン酸(塩)を溶解した水溶液で、コラーゲンの濃度は0.1〜1.5質量%が好ましく、約0.85質量%が特に好ましい。またリン酸(塩)の濃度は15〜240 mMが好ましく、約120 mMが特に好ましい。カルシウム塩水溶液(又は懸濁液)の濃度は50〜800 mMが好ましく、約400 mMが特に好ましい。各溶液の濃度を調整することにより、アパタイト/コラーゲン複合体の繊維長を調整することができる。具体的には、各溶液の濃度を高くすると繊維長は短くなり、各溶液の濃度を低くすると繊維長は長くなる。コラーゲンは一般的にはリン酸水溶液の状態で、前述のリン酸(塩)水溶液に加える。コラーゲンのリン酸水溶液としては、コラーゲンの濃度が約0.85質量%、リン酸の濃度が20 mM程度のものを使用するのが好ましい。
添加するカルシウム塩水溶液又は懸濁液の量とほぼ同量の水に、約40℃でコラーゲンを含有するリン酸(塩)水溶液、及びカルシウム塩水溶液又は懸濁液を同時に滴下することにより、アパタイト/コラーゲン複合体が生成する。滴下条件を制御することにより、アパタイト/コラーゲン複合体の繊維長を制御できる。滴下速度は1〜60 mL/分が好ましく、約30 mL/分がより好ましい。攪拌速度は1〜400 rpmが好ましく、約200 rpmがより好ましい。リン酸(塩)及びカルシウム塩の混合比率は、1:1〜2:5が好ましく、3:5がより好ましい。またコラーゲンとアパタイト(リン酸塩とカルシウム塩の総量)の混合比率は、1:9〜4:6が好ましく、1.5:8.5〜3:7がより好ましい。
(a)凍結乾燥による方法
繊維状アパタイト/コラーゲン複合体を水等の溶媒に分散させて、懸濁液とする。繊維と溶媒との比率は、繊維/溶媒が5/95〜1/99(体積比)であるのが好ましい。この懸濁液をスプレードライヤーなどで-150〜-250℃の液体(例えば液体窒素)又は気体中に噴霧し、液滴を凍結した後、凍結乾燥を行い、真空熱脱水架橋処理(例えば、140℃で12時間)を行うことにより、粉末状のアパタイト/コラーゲン複合体を得る。なお、架橋処理としては、グルタールアルデヒド等の薬剤による処理であっても良い。アパタイト/コラーゲン複合体粉末の粒径は10〜2000μmであるのが好ましく、30〜1000μmであるのがより好ましい。粒径は、スプレードライの凍結温度、噴霧条件等を変更することにより調節することができる。上記の操作により繊維状のアパタイト/コラーゲン複合体が凝集し、ほぼ球状の粉末状アパタイト/コラーゲン複合体となる。なお、アパタイトは、高温による熱履歴が無いので、低結晶性のリン酸カルシウム(アパタイト)となる。粉末状アパタイト/コラーゲン複合体は、この状態で骨欠損部へ適用しても良い。
繊維状アパタイト/コラーゲン複合体を水等の溶媒で混練し、混練物とする。繊維と溶媒との比率は、繊維/溶媒が0.5〜1(質量比)であるのが好ましい。この混練物を湿式押出造粒機を用いて造粒する。湿式押出造粒された長さが不揃いの円柱顆粒は、球形整粒機で球形化するのが好ましい。得られた球状粒子を乾燥し、真空熱脱水架橋処理(例えば、140℃で12時間)することにより、ほぼ球状の粉末状アパタイト/コラーゲン複合体を得る。なお、架橋処理としては、グルタールアルデヒド等の薬剤による処理であっても良い。アパタイト/コラーゲン複合体粉末の粒径は10〜2000μmであるのが好ましく、30〜1000μmであるのがより好ましい。粒径は、前記造粒機のスクリーンの大きさを変えて制御することができる。なお、アパタイトは、高温による熱履歴が無いので、低結晶性のリン酸カルシウム(アパタイト)となる。粉末状アパタイト/コラーゲン複合体は、この状態で骨欠損部へ適用しても良い。
粉末状アパタイト/コラーゲン複合体、結合材及び生理食塩水を混合することにより、ペースト状アパタイト/コラーゲン複合体が得られる。結合材としてはコラーゲンを用いるのが好ましい。結合材の使用量は、粉末状アパタイト/コラーゲン複合体に対して1〜10質量%が好ましい。ペースト中の固形分(粉末状アパタイト/コラーゲン複合体及び結合材)の濃度は、5〜10体積%が好ましい。
(1)アパタイト/コラーゲン複合体繊維の作製
120 mMリン酸水溶液400 mlに、コラーゲンのリン酸水溶液(濃度0.97 質量%、20 mMリン酸)を412 g加えて撹拌することにより溶液Iを得た。他方、400 mM水酸化カルシウム溶液(溶液II)を400 ml調製した。200 mlの水(25℃)を入れた容器に溶液I及びIIを同時に滴下し、アパタイト/コラーゲン複合体繊維を含むスラリーを作製した。反応溶液は200 rpmで撹拌し、滴下速度は約30 ml/minであった。反応溶液のpHが8.9〜9.1に保持されるよう、溶液I及び溶液IIの滴下量を調節した。
得られた複合体繊維に、液体の割合が95体積%となるように水を加え、アパタイト/コラーゲン複合体繊維を含む懸濁液を調製した。懸濁液をスプレードライヤーで、-200℃の液体窒素中に噴霧した後、乾燥してアパタイト/コラーゲン複合体粉末を得た。粉末は、SEMで観察した結果、粒径30〜1000μmの球状の顆粒であった。
得られた複合体粉末2 gに、生理食塩水12.71mlを加えた後、1NのNaOH水溶液0.1 mlを加えて撹拌しアパタイト/コラーゲン複合体の分散物を得た。この分散物にコラーゲンのリン酸水溶液(濃度0.58質量%、20 mMリン酸)を3.34g加えて撹拌し、粘性(流動性)を有する形状賦形型アパタイト/コラーゲン複合体のペーストを得た。ペーストのイオン強度は約8であり、pHは約7であった。ペースト中の液体(生理食塩水、リン酸水溶液及びNaOH水溶液)の量は95体積%であった。
実施例1(2)で得られたアパタイト/コラーゲン複合体粉末2 gに生理食塩水14.09 mlを加えた後、1NのNaOH水溶液0.06mlを加えて撹拌しアパタイト/コラーゲン複合体の分散物を得た。この分散物にコラーゲンのリン酸水溶液(濃度0.97質量%、20 mMリン酸)を2.00g加えて撹拌し、粘性(流動性)を有する形状賦形型アパタイト/コラーゲン複合体のペーストを得た。ペーストのイオン強度は約8であり、pHは約7であった。ペースト中の液体(生理食塩水、リン酸水溶液及びNaOH水溶液)の添加量は、アパタイト/コラーゲン複合体繊維を含む分散物の95体積%であった。
実施例1(1)で得られたアパタイト/コラーゲン複合体繊維30 gに、生理食塩水35 gを添加し混練した。この混練物を湿式押出造粒機(スクリーンφ0.7 mm、回転速度60 rpm、負荷電流値2.2 A)を用いて造粒した。湿式押出造粒された長さが不揃いの円柱顆粒を球形整粒機(プレート3 mm、回転速度600 rpm)で球形化し、乾燥した後、架橋処理を行い、粉末状のアパタイト/コラーゲン複合体を得た。この粉末状のアパタイト/コラーゲン複合体はSEMで観察した結果、図1及び2に示すように、粒径300〜500μmの球状であった。
Claims (8)
- 生体内で自家骨へ吸収置換する球状の粉末状アパタイト/コラーゲン複合体であって、繊維状のアパタイト/コラーゲン複合体を含む混練物を球状に造粒してなることを特徴とする球状の粉末状アパタイト/コラーゲン複合体。
- 請求項1に記載の粉末状のアパタイト/コラーゲン複合体において、粒径が10〜2000μmであることを特徴とする粉末状アパタイト/コラーゲン複合体。
- 請求項1又は2に記載の粉末状のアパタイト/コラーゲン複合体において、前記アパタイトが低結晶性のリン酸カルシウムであることを特徴とする粉末状アパタイト/コラーゲン複合体。
- 請求項1〜3のいずれかに記載の粉末状のアパタイト/コラーゲン複合体において、前記アパタイトがヒドロキシアパタイトであることを特徴とする粉末状アパタイト/コラーゲン複合体。
- 請求項1〜4のいずれかに記載の粉末状のアパタイト/コラーゲン複合体と結合材とからなることを特徴とする形状賦形型の人工骨ペースト。
- 請求項5に記載の人工骨ペーストにおいて、前記結合材がコラーゲンであることを特徴とする形状賦形型の人工骨ペースト。
- 繊維状のアパタイト/コラーゲン複合体を含む懸濁液を、スプレードライヤーで-150〜-250℃の液体窒素又は気体中に噴霧し、液滴を凍結した後、前記液滴を凍結乾燥することにより球状の粉末状アパタイト/コラーゲン複合体を製造する方法。
- 繊維状のアパタイト/コラーゲン複合体と水とを、繊維/水が0.5〜1(質量比)で含む混練物を、湿式押出造粒機を用いて造粒し、得られた長さが不揃いの円柱顆粒を球形整粒機で球形化することにより球状の粉末状アパタイト/コラーゲン複合体を製造する方法。
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