ES2328185T3 - Derivados de aril-4-etinil-isoxazol. - Google Patents
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Abstract
1. Derivados de 4-etinil-isoxazol de la fórmula I ** ver fórmula** en donde, R1/R2/R3 son, de una forma independiente la una con respecto a la otra, hidrógeno, alquilo C1-C7, halógeno, alcoxi- C1-C7, ó amino; R4, es alquilo C1-C7; R5, es arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituidos, en donde, los sustituyentes, se seleccionan de entre el grupo consistente en alquilo C1-C7, alcoxi C1-C7, CF3, halógeno, hidroxi, amino, -(CH2)n-CN, -C(O)O-alquilo C1-C7, S(O)2 NH2, -C(O)-NH-(CH2)n-cicloalquilo, -C(O)-NH-heterociclo, C(O)-NH-heteroarilo, arilo opcionalmente sustituido, en donde, los sustituyentes, se seleccionan entre halógeno; n es 0 ó 1; así como sales de adición de ácidos de éstos, farmacéuticamente aceptables.
Description
Derivados de
aril-4-etinil-isoxazol.
La presente invención, se refiere a derivados de
4-etinil-isoxazol de la fórmula
I
en
donde,
R^{1}/R^{2}/R^{3} son, de una forma
independiente la una con respecto a la otra, hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{7}, halógeno,
alcoxi-C_{1}-C_{7}, ó amino;
R^{4}, es alquilo
C_{1}-C_{7};
R^{5}, es arilo o heteroarilo, opcionalmente
sustituidos, en donde, los sustituyentes, se seleccionan de entre
el grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{7},
alcoxi C_{1}-C_{7}, CF_{3}, halógeno, hidroxi,
amino, -(CH_{2})_{n}-CN,
-C(O)O-alquilo
C_{1}-C_{7}, S(O)_{2}
NH_{2}, -C(O)-NH-(CH_{2})_{n}-cicloalquilo, -C(O)-NH-heterociclo, C(O)-NH-heteroarilo, arilo opcionalmente sustituido, en donde, los sustituyentes, se seleccionan entre halógeno; n es 0 ó 1;
NH_{2}, -C(O)-NH-(CH_{2})_{n}-cicloalquilo, -C(O)-NH-heterociclo, C(O)-NH-heteroarilo, arilo opcionalmente sustituido, en donde, los sustituyentes, se seleccionan entre halógeno; n es 0 ó 1;
así como sales de adición de ácidos
de éstos, farmacéuticamente
aceptables.
Se ha encontrado el hecho de que, esta clase de
compuestos, muestran unas altas afinidad y selectividad, para los
sitios de unión del receptor GABA A \alpha5, y que podría ser de
utilidad como un intensificador cognitivo o para el tratamiento de
trastornos cognitivos, como la enfermedad de Alzheimer.
Los receptores para el neurotransmisor
inhibitorio mayor, ácido gamma-aminobutírico (GABA),
se dividen en dos clases principales (1) receptores GABA A, los
cuales son miembros de la subfamilia de canales iónicos
cerrados/abiertos mediante ligandos, y (2) receptores GABA B, los
cuales son miembros de la familia de receptores unidos a la
proteína G. El complejo de receptores GABA A, el cual es un polímero
proteínico heteropentomérico unido a membrana, se compone
principalmente de subunidades \alpha, \beta, e \gamma,
En el momento presente, se han clonado y
secuenciado un número de 21 unidades del receptor GABA A. Se
requieren tres tipos de unidades (\alpha, \beta, e \gamma),
para la construcción de receptores GABA A recombinantes, los cuales
imitan, de la forma más cercana, las funciones electrofísicas y
farmacológicas de los receptores de GABA A obtenidos para las
células cerebrales de los mamíferos. Existe una gran evidencia en
cuanto al hecho de que, el sitio de enlace a la benzodiazepina, se
encuentra entre las subunidades \alpha, e \gamma,. Entre los
receptores GABA A recombinantes, el \alpha1\beta2\gamma2,
imita muchos efectos de los subtipos clásicos BzR del tipo I,
mientras que, los canales iónicos \alpha3\beta2\gamma2, y
\alpha5\beta2\gamma2, se denominan BzR del tipo II.
Se ha mostrado, por parte e McNamara y Skelton,
en Psychobiology, 21:101-108, el hecho de que, el
agonista inverso del receptor de benzodiazepina
\beta-CCM, intensifican el aprendizaje espacial en
laberinto de agua de Morris. No obstante, el
\beta-CCM y otros agonistas inversos de receptores
de benzodiazepina, son proconvulsivos o convulsivos, lo cual impide
su uso como agentes intensificadores o mejoradores de cognición en
humanos. Adicionalmente, además, estos compuestos, son no
selectivos, dentro de las subunidades del receptor GABA A, mientras
que el agonista inverso parcial o entero de receptor GABA A
\alpha5, el cual se encuentra relativamente exento de actividad
en los sitios de unión del receptor GABA A \alpha1 / ó \alpha2
y/o \alpha3, puede utilizarse para proporcionar un medicamento
que sea de utilidad para mejorar o intensificar la cognición con un
actividad proconvulsiva reducida o sin actividad proconvulsiva. Es
también posible el proceder a utilizar los agonistas inversos de
GABA A \alpha5, los cuales no se encuentran exentos de activad en
los sitios de unión del receptor GABA A \alpha1 / ó \alpha2 y/o
\alpha3, pero que son funcionalmente selectivos para las
subunidades que contienen \alpha5. No obstante, se prefieren los
agonistas inversos que son selectivos para las subunidades de GABA
A \alpha5, y que se encuentran relativamente exentas de actividad
en los sitios de unión del receptor GABA A \alpha1 / ó \alpha2
y/o \alpha3, 62 y/o \alpha3. Compuestos adicionales, son los
que se encuentran en Frolund et al., "European Journal of
Medicinal Chemistry"; 38 (4), 2003, páginas
447-449; Frolund et al., "Journal of
Medicinal Chemistry", 45(12), páginas
2454-2468; Turbanove et al., "Zhurnal
Organicheskoi Khimii"; 19(1), 1983, páginas
221-222.
Los objetos de la presente invención, son
compuestos de la fórmula I y sales farmacéuticamente aceptables, la
preparación de los compuestos anteriormente mencionados, arriba,
medicamentos que los contienen, y su fabricación, así como también
el uso de los compuestos anteriormente mencionados, arriba, en el
control o prevención de enfermedades, especialmente, de
enfermedades o trastornos del tipo al que se ha hecho referencia
anteriormente arriba, o en la fabricación de los correspondientes
medicamentos.
La indicación más preferida en concordancia con
la presente invención, es la enfermedad de Alzheimer.
Las definiciones que se proporcionan abajo, a
continuación, de los términos generales utilizados en la presente
descripción, se aplican de una forma indiferente en cuanto al hecho
de si los términos en cuestión aparecen solos o aparecen en
combinación.
Tal y como se utiliza aquí, en este documento,
el término "alquilo inferior", denota un grupo alquilo, de
cadena lineal o ramificada, el cual contiene 1 - 7 átomos de
carbono, como por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo,
n-butilo, i-butilo, tert.-butilo y
por el estilo.
Tal y como se utiliza aquí, en este documento,
el término "alcoxi inferior", denota un grupo alquilo, de
cadena lineal o ramificada, el cual contiene 1 - 7 átomos de
carbono, de una forma preferible, 1 - 4 átomos de carbono, como por
ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo,
n-butilo, i-butilo, tert.-butilo y
por el estilo, tal y como se ha descrito anteriormente, arriba, y
el cual se encuentra unido vía un átomo de oxígeno.
El término " heterociclilo" denota un
anillo de carbono, saturado, el cual contiene uno o más
heteroátomos, como por ejemplo, O, N ó S. Los ejemplos de tales
tipos de grupos, son el
tetrahidropiran-4-ilo, o el
piperidin-4-ilo.
El término "arilo", denota un anillo de
carbono, insaturado, tal como por ejemplo un grupo fenilo, bencilo
ó naftilo. Un grupo arilo preferido, es el fenilo.
El término "halógeno", denota cloro, yodo,
flúor y bromo.
El término "cicloalquilo", denota un anillo
de alquilo, cíclico, que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, como por
ejemplo, ciclopropilo, ciclopentilo ó ciclohexilo.
El término "heteroarilo", denota un anillo
aromático de 5 ó 6 miembros, que contiene de uno a tres
heteroátomos, tales como los átomos de N, O ó S. Los ejemplos de
tales tipos de anillos de heteroarilo, aromáticos, son furano,
piridina, pirimidina, piridazina, isoxazol, imidazol, pirazol,
tiazol, pirazina, quinoxalina,
4-H-4-oxa-2,b-diaza-ciclopenta-[a]naftaleno,
5,6,7,8-tetrahidro-imidazol[1,2-a]piridina,
triazol o tiofeno.
El término "arilo ó heteroarilo opcionalmente
sustituido", significa el hecho de que, el arilo o el
heteroarilo, pueden encontrarse insustituidos o sustituidos por uno
o más sustituyentes, de una forma preferible, por uno a tres
sustituyentes.
El término "sales de adición farmacéuticamente
aceptables" abarca a sales con ácidos inorgánicos y orgánicos,
tales como el ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico,
ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido
acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido
metano-sulfónico, ácido
p-tolueno-sulfónico y por el
estilo.
Los compuestos preferidos, a título de ejemplo,
son compuestos que tienen una actividad de enlace o unión (hKi) de
un valor inferior a 100 nM y que son selectivos para las subunidades
GABA A \alpha %, y que se encuentran relativamente exentos de
actividad en los sitios de unión del receptor GABA A \alpha1 / ó
\alpha2 y/o \alpha3,
En una cierta forma de presentación, R^{1},
R^{2}, y R^{3}, son todas ellas hidrógeno.
En una cierta forma de presentación, R^{1},
R^{2}, y R^{3} son, de una forma independiente las unas con
respecto a las otras, hidrógeno, halógeno ó alcoxi
C_{1}-C_{7}.
En una cierta forma de presentación, R^{1} es
hidrógeno, R^{2} es hidrógeno ó halógeno y R^{3} es
hidrógeno, alcoxi C_{1}-C_{7} ó halógeno.
En cierta forma de presentación, R^{4} es
metilo.
En una cierta forma de presentación, R^{5} es
arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos, en donde, los
sustituyentes, se seleccionan de entre el grupo consistente en
alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi
C_{1}-C_{7}, CF_{3}, halógeno, hidroxi,
amino, CN, -CH_{2}CN, -C(O)O-alquilo
C_{1}-C_{7}, -S(O)_{2}NH_{2},
-C(O)-NH-CH_{2}-cicloalquilo,
-C(O)-NH-heterociclilo,
-C(O)-NH-heteroarilo, arilo
opcionalmente sustituido, en donde, los sustituyentes, se
seleccionan de entre halógeno.
Los compuestos preferidos de la fórmula I, son
aquéllos en los cuales R^{5}, es piridinilo opcionalmente
sustituido, y los otros sustituyentes, son tal y como se describen
anteriormente, arriba, como por ejemplo, los siguientes
compuestos:
2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-piridina,
éster metílico del ácido
2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-isonicotínico,
N-ciclopropilmetil-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-isonicotinamida,
2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-N-(tetrahidro-piran-4-il)-isonicotinamida,
2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-N-(4-metil-tiazol-2-il)-isonicotinamida,
2-cloro-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-piridina,
5-metil-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-piridina,
2-metil-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-piridina,
4-metil-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-piridina,
2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-4-trifluorometil-piridina,
3-metil-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-piridina,
6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-piridin-3-ilamina,
5-cloro-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-piridina,
ó
4-etil-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-piridina,
Se prefiere, también, la
2-[3-(4-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-iletinil]-piridina.
\vskip1.000000\baselineskip
Son también compuestos preferidos adicionales de
la fórmula I, aquéllos en los cuales R^{5} es fenilo opcionalmente
sustituido, y los otros sustituyentes, son tal y como se describen
anteriormente, arriba, como por ejemplo, los siguientes
compuestos:
3-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-N-(tetrahidro-piran-4-il)-benzamida,
éster metílico del ácido
2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-benzóico,
ó
2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-fenilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos preferidos de la fórmula I, son
adicionalmente aquéllos, en los cuales, R^{5}, es piradizina
opcionalmente sustituida, y los otros sustituyentes, son tal y como
se ha descrito anteriormente, arriba, como por ejemplo, el
siguiente compuesto:
3-metil-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-piridazina.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos preferidos de la fórmula I, son
adicionalmente aquéllos, en los cuales, R^{5}, es imidazol
opcionalmente sustituido, y los otros sustituyentes, son tal y como
se han descrito anteriormente, arriba, como por ejemplo, los
siguientes compuestos:
5-metil-4-(1-metil-1H-imidazol-2-iletinil)-3-fenil-isoxazol,
5-metil-4-(1-metil-3H-imidazol-4-iletinil)-3-fenil-isoxazol,
4-(1H-imidazol-2-iletinil)-5-metil-3-fenil-isoxazol,
5-metil-4-(1-metil-5-fenil-1H-imidazol-2-iletinil)-3-fenil-isoxazol,
5-metil-4-(5-metil-1-fenil-1H-imidazol-2-iletinil)-3-fenil-isoxazol,
éster etílico del ácido
3,5-dimetil-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-3H-imidazol,
4-[1-(3,5-difluoro-fenil)-2,5-dimetil-1H-imidazol-4-iletinil]-5-metil-3-fenil-isoxazol,
ó
4-[1-(4-fluoro-fenil)-2,5-dimetil-1H-imidazol-4-iletinil]-5-metil-3-fenil-isoxazol.
\vskip1.000000\baselineskip
Son también compuestos adicionalmente preferidos
de la fórmula I, aquéllos en los cuales, R^{5}, es pirazol
opcionalmente sustituido, y los otros sustituyentes, son tal y como
se ha descrito anteriormente, arriba, como por ejemplo, los
siguientes compuestos:
5-metil-4-(4-metil-1H-pirazol-3-iletinil)-3-fenil-isoxazol,
4-[5-(4-fluoro-fenil)-1-metil-1H-pirazol-3-iletinil]-5-metil-3-fenil-isoxazol,
ó
4-[5-(3-fluoro-fenil)-1-metil-1H-pirazol-3-iletinil]-5-metil-3-fenil-isoxazol.
\vskip1.000000\baselineskip
Son también compuestos adicionalmente preferidos
de la fórmula I, aquéllos en los cuales, R^{5}, es tiazol
opcionalmente sustituido, y los otros sustituyentes, son tal y como
se ha descrito anteriormente, arriba, como por ejemplo, los
siguientes compuestos:
éster etílico del ácido
2-metil-5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-tiazol-4-carboxílico,
éster metílico del ácido
2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-tiazol-5-carboxílico,
ó
éster metílico del ácido
2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-tiazol-4-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
Son también compuestos adicionalmente preferidos
de la fórmula I, aquéllos en los cuales, R^{5}, es pirazina
opcionalmente sustituida, y los otros sustituyentes, son tal y como
se ha descrito anteriormente, arriba, como por ejemplo, los
siguientes compuestos:
2,5-dimetil-3-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-pirazina,
2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-pirazina,
6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-pirazin-2-ilamina,
ó
5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-pirazin-2-ilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Son también compuestos adicionalmente preferidos
de la fórmula I, aquéllos en los cuales, R^{5}, es quinoxalina
opcionalmente sustituida, y los otros sustituyentes, son tal y como
se ha descrito anteriormente, arriba, como por ejemplo, el
siguiente compuesto:
2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-quinoxalina.
\vskip1.000000\baselineskip
Son también compuestos adicionalmente preferidos
de la fórmula I, aquéllos en los cuales, R^{5}, es
5,5,7,8-tetrahidro-imidazol[1,2-a]piridina,
opcionalmente sustituida, y los otros sustituyentes, son tal y como
se ha descrito anteriormente, arriba, como por ejemplo, el
siguiente compuesto:
3-metil-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2-a]piridina.
Los presentes compuestos de la fórmula I y sus
sales farmacéuticamente aceptables, pueden prepararse mediante
procedimientos conocidos en el arte especializado de la técnica,
como por ejemplo, mediante procedimientos descritos abajo, a
continuación, cuyo procedimiento comprende
Los presentes compuestos de la fórmula I y sus
sales farmacéuticamente aceptables, pueden prepararse mediante
procedimientos conocidos en el arte especializado de la técnica,
como por ejemplo, mediante procedimientos descritos abajo, a
continuación, cuyo procedimiento comprende
a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
II
con un compuesto de la fórmula
III
IIIX-R^{5} (X =
Cl, Br,
I)
en presencia de un catalizador de
paladio (0), sal de cobre (I) y una
base,
para proporcionar un compuesto de la fórmula
en
donde,
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5},
son tal y como se han descrito anteriormente, arriba,
o
b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
II
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de la fórmula
V
en presencia de un catalizador de
paladio (0), sal de cobre (I) y una
base,
para proporcionar un compuesto de la fórmula
en
donde,
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5},
son tal y como se han descrito anteriormente, arriba,
y, en caso deseado, convertir un compuesto de la
fórmula I, en una sal farmacéuticamente aceptable.
Los esquemas que se facilitan a continuación,
describen los procedimientos de fabricación de compuestos de la
fórmula I, en mayor detalle. Los materiales de partida de las
fórmulas III, IV y VI, son compuestos conocidos, o pueden
prepararse en concordancia con procedimientos conocidos en el arte
especializado de la técnica.
Esquema
1
En concordancia con el esquema I, puede
prepararse un compuesto de la fórmula I, a partir de yoduro IV (Org.
Lett. (17) 5023, 2005), en una reacción de acoplamiento del tipo de
Sonogashira, utilizando un catalizador de paladio, como el cloruro
de paladio (II), un ligando, como el
1,3-bis(difenilfosfino)propano, una
base como la trietilamina y una fuente de cobre (I) como el yoduro
de cobre, con un compuesto correspondiente de etinilo de la fórmula
V, en un disolvente apropiado, como la DMF, a la temperatura
ambiente o a una temperatura elevada. De una forma alternativa, en
una reacción de acoplamiento del tipo de Sonogashira, puede
utilizarse un compuesto apropiado de etinilo, como el
2-metil-but-3-in-2-ol,
para proporcionar un compuesto VI, el cual puede transformarse
mediante un tratamiento una base como el hidróxido de potasio, en
disolvente apropiado, como el tolueno, a la temperatura ambiente o
a una temperatura elevada, para proporcionar el compuesto de
etinil-isoxazol de la fórmula II. Los compuestos de
la fórmula I, pueden prepararse partiendo de los compuestos de la
fórmula II, en una reacción de acoplamiento similar del tipo de
Sonogashira, con un haluro de arilo o de heteroarilo
correspondiente de la fórmula III.
Tal y como se ha mencionado anteriormente,
arriba, los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente
aceptables, poseen unas valiosas propiedades farmacológicas. Se ha
encontrado el hecho de que, los compuestos de la presente
invención, son ligandos para receptores GABA A, que contienen la
subunidad \alpha5, y que son por lo tanto de utilidad en la
terapia en donde se requiere una intensificación o mejora de la
cognición.
Los compuestos, se investigaron en concordancia
con los tests de ensayo proporcionados abajo, a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procedió a medir la afinidad de los
compuestos en los subtipos de receptores GABA A, mediante
competencia para [3H]flumazenil (85 Ci(mmol; Roche)
que se enlaza a las células HEK293, que expresan los receptores para
la rata (establemente transfectados) o para humanos
(transitoriamente transfectados) de la composición
\alpha1\beta3\gamma2, \alpha2\beta3\gamma2,
\alpha3\beta3\gamma2 y \alpha5\beta3\gamma2.
Se suspendieron gránulos de células en tampón
Krebs-tris (4,8 mM KCl, 1,2 mM CaCl_{2}, 1,2 mM
MgCl_{2}, 120 mM NaCl, 15 mM tris; pH 7,5; tampón de ensayo de
enlace), éstos de homogenizaron mediante polytron, durante un
transcurso de tiempo de aproximadamente 20 segundos, en hielo, y se
centrifugaron durante un transcurso de tiempo de 60 minutos a una
temperatura de 4ºC (50000 g; Sorvall, rotor: SM24 = 2000 rpm). Los
gránulos de células se suspendieron en tampón
Krebs-tris, y se homogeneizaron mediante polytron,
durante un transcurso de tiempo de aproximadamente 15 segundos, en
hielo. Se midió la proteína (Método de Bradford,
Bio-Rad) y se prepararon alícuotos de 1 ml, y se
almacenaron a una temperatura de -80ºC.
Se procedió a llevar a cabo ensayos de enlace de
radioligandos, en un volumen de 200 ml (placas de 96 hoyos), que
contenía 100 ml de membranas de células, [3H]flumazenil, a
una concentración de 1 nM para las unidades \alpha1, \alpha2,
\alpha3, y de 0,5 nM para las subunidades \alpha5, y el
compuesto de ensayo, en unos márgenes de
10-10^{-3} x 10^{-6} M. Se definió un enlace no
específico, mediante 10^{-5} , y típicamente, representaba menos
de un porcentaje del 5% del enlace o unión total. Los ensayos se
incubaron hasta equilibrio, durante un transcurso de tiempo de 1
hora, a una temperatura de 4ºC, y se recolectaron sobre filtros
unitarios del tipo "GF/C uni-filters" (de la
firma Packard), mediante filtración, utilizando un recolector de la
firma Packard, y lavando con tampón de lavado en frío con hielo (50
mM Tris, pH 7,5). Después de haber procedido al secado, se detectó
radiactividad retenida en el filtro, mediante recuento de centelleo.
Los valores de K1, se calcularon utilizando
Excel-Fit (de la firma Microsoft) y son los valores
medios de dos determinaciones.
Los compuestos de los ejemplos que se acompañan,
se sometieron a tests de ensayo, en el ensayo anteriormente
descrito, arriba, y se encontró que todos ellos poseían un valor Ki
para el desplazamiento de [3H]flumazenil, a partir de las
subunidades \alpha5 del receptor GABA A de la rata, de 100 nM o
menos. En una forma preferida de presentación, los compuestos de la
invención, son selectivos en cuanto a enlace o unión, para la
subunidad \alpha5, con relación a las subunidades \alpha1,
\alpha2, y \alpha3.
Los compuestos de la fórmula I, así como sus
sales de adición farmacéuticamente utilizables, pueden utilizarse
como medicamentos, por ejemplo, en forma de preparaciones
farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas, pueden
administrarse oralmente, por ejemplo, en forma de tabletas, tabletas
recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura y capsulas de
gelatina blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. La
administración, no obstante, puede también efectuarse rectalmente,
como por ejemplo, en forma de supositorios, o parenteralmente, como
por ejemplo, en forma de soluciones de inyección.
Los compuestos de la fórmula I, y sus sales de
adición de ácidos farmaceúticamente utilizables, pueden procesarse
con excipientes inorgánicos u orgánicos, farmacéuticamente inertes,
para la producción de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, y
cápsulas de gelatina dura. Como tales tipos de excipientes, puede
utilizarse lactosa, almidón de maíz o derivados de éste, talco,
ácido esteárico o sus sales, etc., por ejemplo, para tabletas,
grageas, y cápsulas de gelatina dura. Los excipientes apropiados
para las cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, aceites
vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos y líquidos, etc.
Los excipientes apropiados para la fabricación
de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa,
azúcar invertido, glucosa, etc.
Los excipientes apropiados para la fabricación
de soluciones de inyección son, por ejemplo, agua, alcoholes,
polioles, glicerol, aceites vegetales, etc.
Excipientes apropiados para supositorios son,
por ejemplo, aceites naturales o solidificados, ceras, grasas,
polioles líquidos o semi-líquidos, etc.
Adicionalmente, además, las preparaciones
farmacéuticas, pueden contener conservantes, solubilizantes,
estabilizadores, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorante,
colorantes, aromatizantes o condimentos, sales para variar la
presión osmótica, tampones, agentes enmascarantes, o antioxidantes.
Éstos pueden también contener, todavía, otras substancias
terapéuticamente valiosas.
La dosificación, puede variar dentro de unos
amplios límites, y se ajustará a los requerimientos individuales en
cada caso particular. De una forma general, en el caso de la
administración oral, una dosificación oral diaria de
aproximadamente 10 a 1000 mg por persona de un compuesto de la
fórmula general I, debería ser apropiada, si bien el límite
superior anteriormente mencionado, arriba, puede también
sobrepasarse, en caso deseado.
Los ejemplos que se facilitan a continuación,
ilustran la presente invención, sin limitarla. Todas las
temperaturas, se proporcionan en grados Celsius.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede a fabricar tabletas de la composición
que se facilita abajo, a continuación, de la forma usual:
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede a fabricar cápsulas de la composición
que se facilita abajo, a continuación:
Se procede, en primer lugar, a mezclar la
substancia activa, la lactosa y el almidón de maíz, en un mezclador
y, a continuación, en una máquina trituradora. La mezcla, se
devuelve al mezclador, se procede a añadir el talco a ésta, y se
procede a mezclar a fondo. La mezcla, se llena a máquina, en
interior de las cápsulas de gelatina dura.
Se procede a fabricar supositorios de la
composición que se facilita abajo, a continuación:
Se procede a fundir la masa de supositorio, en
un recipiente de vidrio o de acero, se mezcla a fondo, y se enfría
a una temperatura de 45ºC. A continuación, la substancia activa en
forma de materia fina en polvo, se añade a ésta, y se procede a
agitar hasta que se haya dispersado completamente. La mezcla, se
vierte en los moldes de supositorios de un tamaño apropiado, se
deja enfriar y, los supositorios, se retiran entonces de los moldes
y se envasan individualmente en papel encerado o en folio
metálico.
Los ejemplos 1 - 51 que se facilitan a
continuación, se proporcionan para la ilustración de la invención.
Éstos no deben considerarse como siendo limitativos del ámbito de la
invención, sino como siendo meramente representativos de ésta. El
ejemplo 1, se ha descrito en detalle, los compuestos restantes, se
han preparado correspondientemente en concordancia.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procedió a evaporar una mezcla de
4-yodo-5-metil-3-fenilisoxazol
(285 mg, 1,00 mmol), acetato de paladio(II) (7 mg, 0,03
mmol), 1,3-bis(difenilfosfino)propano
(12 mg, 0,03 mmol), trietanolamina (348 \mul, 2,50 mmol) y
2-etinilpiridina (131 \mul, 1,30 mmol) en
N,N-dimetilformamida (2 ml), y se roció con argón.
Se añadió yoduro cuproso (4 mg, 0,02 mmol) y, la mezcla de
reacción, se agitó durante un transcurso de tiempo de 3 horas, a
una temperatura de 90ºC, antes de enfriarse a la temperatura
ambiente, y se separó entre hidróxido sódico acuoso (1 M, 30 ml) y
acetato de etilo (50 ml). La capa acuosa, se extrajo con acetato de
etilo (50 ml) y se lavó con hidróxido sódico acuoso (1M, 30 ml).
Las capas orgánicas combinadas, se secaron sobre sulfato sódico y
se concentraron. La purificación mediante cromatografía (SiO_{2},
heptano : acetato de etilo = 100 : 0 a 67 : 33), proporcionó el
compuesto del epígrafe (60 mg, 23%) como un sólido de color marrón
claro. MS: m/e = 261,2 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el ejemplo 1, se
procedió a convertir el
1,4-yodo-5-metil-3-fenilisoxazol
(285 mg, 1,00 mmol) (utilizando 3-etinilpiridina en
lugar de 2-etinilpiridina), en el compuesto del
epígrafe (SiO_{2}, heptano : acetato de etilo = 100 : 0 a 67 :
33, 150 mg, 58%), el cual se obtuvo como un sólido de color blanco.
MS: m/e = 261,2 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procedió a purgar con argón, una mezcla de
2-amino-5-bromopiridina
(50,0 g, 289 mmol), trimetilsililacetileno (112 ml, 809 mmol),
trietilamina (120 ml, 867 mmol),
PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (4,06 g, 5,78 mmol), y
PPh_{3} (1,52 g, 5,78 mmol) en DMF (290 ml), durante un
transcurso de tiempo de 10 minutos. A continuación, se procedió
añadir yoduro cuproso (340 mg, 2,89 mmol) y, la mezcla de reacción,
se calentó hasta una temperatura de 90ºC, y se continuó con el
régimen de agitación, a una temperatura de 90ºC, durante un
transcurso de tiempo de 4,5 horas. Una vez enfriada a la
temperatura ambiente, la mezcla de reacción, se concentró, se vertió
sobre agua (300 ml), y se extrajo con acetato de etilo (3 x 500
ml). Las capas orgánicas combinadas, se lavaron con agua (300 ml) y
salmuera (2 x 250 ml) y se secaron sobre sulfato magnésico. La
concentración, dejó un residuo de tonalidad oscura, el cual se
purificó mediante cromatografía flash (de evaporación instantánea)
con n-heptano y acetona, para proporcionar el
compuestos del epígrafe, como un sólido de color marrón (41,7 g,
76%). MS: m/e = 191,2 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
5-trimetilsilaniletinil-piridin-2-ilamina
(32,1 g, 169 mmol) en THF (150 ml) y metanol (350 ml) a una
temperatura de 0ºC, se le añadió carbonato potásico (2,33 g, 16,9
mmol) y, la mezcla, se agitó a una temperatura de 0ºC, durante un
transcurso de tiempo de 5 horas. Ésta se diluyó con
hielo-agua (500 ml), se extrajo con
tert.-butilmetiléter (3 x 500 ml), se lavaron las capas orgánicas
con salmuera, y se secaron sobre sulfato magnésico. La
concentración, dejó un sólido de color marrón oscuro, el cual se
disolvió con acetato de etilo y se precipitó con trituración en
n-heptano, para proporcionar
5-etinil-piridin-2-ilamina
(14,61 g, 73%), como un sólido de color marrón claro. MS: m/e =
118,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el ejemplo 1, se
procedió a convertir el
1,4-yodo-5-metil-3-fenilisoxazol
(285 mg, 1,00 mmol) (utilizado
5-etinil-piridin-2-ilamina,
en lugar de 2-etinilpiridina), en el compuesto del
epígrafe (SiO_{2}, heptano : acetato de etilo = 100 : 0 a 67 :
33, 158 mg, 57%), el cual se obtuvo como un sólido de color
amarillo claro. MS: m/e = 276,2 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el ejemplo 1, se
procedió a convertir el
1,4-yodo-5-metil-3-fenilisoxazol
(285 mg, 1,00 mmol) (utilizado
4-etinil-piridin-benzonitrilo,
en lugar de 2-etinilpiridina), en el compuesto del
epígrafe (SiO_{2}, heptano : acetato de etilo = 100 : 0 a 67 : 33,
60 mg, 21%), el cual se obtuvo como un sólido de color blanco.
MS:
m/e = 285,1 [M+H]^{+}.
m/e = 285,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el ejemplo 1, se
procedió a convertir el
1,4-yodo-5-metil-3-fenilisoxazol
(1,14 g, 4,00 mmol) (utilizado éster metílico del ácido
3-etinil-benzóico, en lugar de
2-etinilpiridina), en el compuesto del epígrafe
(SiO_{2}, heptano : acetato de etilo = 100 : 0 a 90 : 10, 0,67 g,
53%), el cual se obtuvo como un sólido de color amarillo claro. MS:
m/e = 318,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el ejemplo 1, se
procedió a convertir el
1,4-yodo-5-metil-3-fenilisoxazol
(1,14 g, 4,00 mmol) (utilizado éster metílico del ácido
4-etinil-benzoico, en lugar de
2-etinilpiridina), en el compuesto del epígrafe
(SiO_{2}, heptano : acetato de etilo = 100 : 0 a 90 : 10, 0,66 g,
52%), el cual se obtuvo como un sólido de color amarillo claro. MS:
m/e = 319,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procedió a tratar éster metílico del ácido
3-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-benzoico
(600 mg, 1,89 mmol), con etanol (12 ml) e hidróxido sódico acuoso
(1 M, 7,56 ml, 7,56 mmol). La mezcla de reacción, se calentó
durante un transcurso de tiempo de 1,5 horas, a una temperatura de
80ºC. Después de la concentración y la dilución con agua (9 ml), el
pH, se ajustó a un valor de 1,5, mediante la adición de ácido
clorhídrico (1 M, 8 ml). La suspensión resultante, se agitó durante
un transcurso de tiempo de 30 minutos, a una temperatura de 0ºC, y
se filtró. El lavado con agua enfriada con hielo (10 ml) y el
secado, proporcionaron el compuesto del epígrafe (546 mg, 95%),
como un sólido de color marrón. MS: m/e = [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.930000\baselineskip
A una solución de ácido
3-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-benzoico
(250 mg; 0,82 mmol) en N,N-dimetilformamida (4,8
ml), se le añadió tetrafluoroborato de
2-(1-H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilamonio
(318 mg, 0,99 mmol), a una temperatura de 0ºC. Después de agitar
durante un transcurso de tiempo de 15 minutos, a esta temperatura,
se procedió a añadir aminometilciclopropano (86 \mul, 0,99 mmol) y
N-etildiisopropilamina (0,85 ml, 4,94 mmol) y, la
mezcla de reacción, se dejó calentar a la temperatura ambiente.
Después de agitar durante un transcurso de tiempo de 1,75 horas a
la temperatura ambiente, éstas se extrajo con diclorometano (300 ml)
y carbonato sódico acuoso (2 M, 75 ml). Las capas orgánicas
combinadas, se lavaron con salmuera (75 ml), se secaron sobre
sulfato sódico y se concentraron. La purificación mediante
cromatografía (SiO_{2}, heptano : acetato de etilo = 95 : 5 a 0 :
100), proporcionó el compuesto del epígrafe (254 mg, 87%) como un
sólido de color blanco. MS: m/e = 357,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el ejemplo 7b, se
procedió a convertir el ácido
3-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-benzoico
(250 mg, 0,82 mmol) (utilizado
4-amino-tetrahidropirano, en lugar
de aminopropilciclopropano), en el compuesto del epígrafe
(SiO_{2}, heptano : acetato de etilo = 95 : 5 a 0 : 100, 276 g,
87%), el cual se obtuvo como un sólido de color blanco. MS: m/e =
387,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el ejemplo 7a, se
procedió a convertir el éster metílico del ácido
4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-benzoico
(600 mg, 1,89 mmol) en lugar del éster metílico del ácido
3-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-benzoico,
en el compuesto del epígrafe (SiO_{2}, heptano : acetato de etilo
= 95 : 5 a 0 : 100, 549 mg, 96%), el cual se obtuvo como un sólido
de color blanquecino. MS: m/e = 304,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el ejemplo 7a, se
procedió a convertir el ácido
4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-benzoico
(250 mg, 0,82 mmol) en lugar del ácido
3-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-benzoico,
en el compuesto del epígrafe (SiO_{2}, heptano : acetato de etilo
= 95 : 5 a 0 : 100, 108 mg, 39%), el cual se obtuvo como un sólido
de color amarillo claro. MS: m/e = 357,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el ejemplo 7a, se
procedió a convertir el ácido
4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-benzoico
(250 mg, 0,82 mmol) en lugar del ácido
3-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-benzoico,
utilizando 4-amino-tetrahidropirano,
en lugar de aminometilciclopropano, en el compuesto del epígrafe
(SiO_{2}, heptano : acetato de etilo =
95 : 5 a 0 : 100, 281 mg, 88%), el cual se obtuvo como un sólido de color blanco. MS: m/e = 387,1 [M+H]^{+}.
95 : 5 a 0 : 100, 281 mg, 88%), el cual se obtuvo como un sólido de color blanco. MS: m/e = 387,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procedió a evaporar
4-yodo-5-metil-3-fenil-isoxazol
(5,73 g, 20,01 mmol), acetato de paladio(II) (135 mg, 0,60
mmol), 1,3-bis(difenilfosfino)propano
(249 mg, 0,60 mmol), trietilamina (7,0 ml, 50,2 mmol) y
2-metil-3-butin-2-ol
(3,0 ml, 30,7 mmol) en N,N-dimetilformaida (40 ml)
y se roció con argón. Se añadió yoduro cuproso (77 mg, 0,40 mml) y,
la mezcla de reacción, se agitó durante un transcurso de tiempo de
23 horas, a una temperatura de 90ºC (después de unos transcursos de
tiempo de 1,75 horas y de 4,5 horas, respectivamente, se procedió a
añadir adicionalmente acetato de paladio(II) (135 mg, 0,60
mmol), 1,3-bis(difenilfosfino)propano
(249 mg, 0,60 mmol), trietilamina (7,0 ml, 50,2 mmol) y
2-metil-3-butin-2-ol
(3,0 mml, 30,7 mmol) y yoduro cuproso (77 mg, 0,40 mg), antes de
enfriarse a la temperatura ambiente, y se separó entre hidróxido
sódico acuoso (1 M, 600 ml) y acetato de etilo (1000 ml). La capa
acuosa, se extrajo con acetato de etilo (1000 ml) y se lavó con
hidróxido sódico acuoso (1M, 600 ml). Las capas orgánicas
combinadas, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. La
purificación mediante cromatografía (SiO_{2}, heptano : acetato de
etilo = 67 : 33), proporcionó el compuesto del epígrafe (3,77 mg,
78%) como un sólido de color amarillo. MS: m/e = 242,2
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip1.000000\baselineskip
A una solución de
2-metil-4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-but-3-in-2-ol
(3,77 g, 15,6 mmol) en tolueno (38 ml), se le añadió hidróxido
potásico (350 mg, 6,24 mmol) y, la mezcla de reacción, se agitó
durante un transcurso de tiempo de 1,25 horas, a una temperatura de
110ºC, antes de enfriarse a la temperatura ambiente, y se separó
entre acetato de etilo (500 ml) y cloruro amónico acuoso (1 M, 400
ml). La capa acuosa, se extrajo con acetato de etilo (500 ml) y,
las capas orgánicas combinadas, se secaron sobre sulfato sódico y se
concentraron. La purificación mediante cromatografía (SiO_{2},
heptano : acetato de etilo = 100:0 a 90:10), proporcionó el
compuesto del epígrafe (2,50 g, 87%) como un sólido de color
amarillo. MS: m/e = 184,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procedió a evaporar
4-etinil-5-metil-3-fenil-isoxazol
(110 mg, 0,60 mmol),
2-cloro-4-yodopiridina
(172 mg, 0,72 mmol), trietilamina (209 \mul, 1,50 mmol) y cloruro
de de bis(trifenilfosfin)paladio(II) (13 mg,
0,02 mmol) y roció con argón. Se añadió yoduro cuproso y, la mezcla
de reacción, se agitó durante un transcurso de tiempo de 1,5 horas,
a una temperatura de 90ºC, antes de enfriarse a la temperatura
ambiente, y se separó entre hidróxido sódico acuoso (1 M, 20 ml) y
acetato de etilo (30 ml). La capa acuosa, se extrajo con acetato de
etilo (30 ml) y se lavó con hidróxido sódico acuoso (1M, 20 ml) y,
las capas orgánicas combinadas, se secaron sobre sulfato sódico y
se concentraron. La purificación mediante cromatografía (SiO_{2},
heptano : acetato de etilo = 100 : 0 a 80 : 20), proporcionó el
compuesto del epígrafe (160 mg, 91%) como un aceite incoloro. MS:
m/e = 295,0/297,2 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el ejemplo 11c,
se procedió a convertir el
4-etinil-5-metil-3-fenilisoxazol
(110 mg, 0,60 mmol)(utilizado 2-yodobenzoato de
metilo, en lugar de
2-cloro-4-yodopiridina),
en el compuesto del epígrafe (SiO_{2} heptano : acetato de etilo
= 100 : 0 a 80 : 20, 1,66 g, 82%), el cual se obtuvo como un sólido
de tonalidad blanquecina. MS: m/e = 318,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el ejemplo 11c,
se procedió a convertir el
4-etinil-5-metil-3-fenilisoxazol
(110 mg, 0,60 mmol)(utilizado
2-yodo-3-hidroxipiridina,
en lugar de
2-cloro-4-yodopiridina),
en el compuesto del epígrafe (SiO_{2}, heptano : acetato de etilo
= 95: 5 a 50 : 50, 93 mg 56%), el cual se obtuvo como un sólido de
color amarillo claro. MS: m/e = 377,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el ejemplo 11c,
se procedió a convertir el
4-etinil-5-metil-3-fenilisoxazol
(110 mg, 0,60 mmol)(utilizado
2-yodo-anilina, en lugar de
2-cloro-4-yodopiridina),
en el compuesto del epígrafe (SiO_{2},
heptano : acetato de etilo = 100 : 0 a 50 : 50, 139 mg 85%), el cual se obtuvo como un sólido de color marrón claro. MS: m/e = 375,1 [M+H]^{+}.
heptano : acetato de etilo = 100 : 0 a 50 : 50, 139 mg 85%), el cual se obtuvo como un sólido de color marrón claro. MS: m/e = 375,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el ejemplo 11c,
se procedió a convertir el
4-etinil-5-metil-3-fenilisoxazol
(110 mg, 0,60 mmol)(utilizado
2-yodo-fenilacetonitrilo, en lugar
de
2-cloro-4-yodopiridina),
en el compuesto del epígrafe (SiO_{2}, heptano : acetato de etilo
= 100 : 0 a 80 : 20, 156 mg 87%), el cual se obtuvo como un sólido
de color marrón claro. MS: m/e = 375,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el ejemplo 7a, se
procedió a convertir el éster metílico del ácido
2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-benzoico
(100 mg, 0,32 mmol) en lugar del éster metílico del ácido
3-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-benzoico,
en el compuesto del epígrafe (84 mg 88%), el cual se obtuvo como
un sólido de color marrón claro. MS: m/e = 304,1
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el ejemplo 7b, se
procedió a convertir el ácido
2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-benzoico
(60 mg, 0,02 mmol) en lugar del ácido
3-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-benzoico,
en el compuesto del epígrafe (SiO_{2}, heptano : acetato de etilo
= 95 : 5 a 0 : 100, 27 mg 38%), el cual se obtuvo como un sólido
de color amarillo claro. MS: m/e = 357,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de acido
2-yodo-isonicotínico (la cual puede
prepararse en concordancia con J. Med. Chem. (19) 490, 1976) (24,9
g, 100 mmol) en metanol (100 ml) se le añadió ácido sulfúrico
(concentrado, 11 ml, 205 mmol) y, la mezcla, se agitó a la
temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo 5 días,
seguido de calentamiento a reflujo, durante un transcurso de tiempo
de 3 horas. La mezcla de reacción, se enfrió a la temperatura
ambiente, se concentró y se vertió en hidrógenocarbonato sódico
acuoso, enfriado en hielo (semi-saturado), y se
extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas, se
lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se
concentraron. La purificación mediante cromatografía (SiO_{2},
heptano : acetato de etilo = 85 : 15 a 20 : 100) proporcionó el
compuesto del epígrafe (20,4 mg, 77%), el cual se obtuvo como un
sólido de color amarillo claro. MS: m/e = 263,0
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el ejemplo 11c,
se procedió a convertir el
4-etinil-5-metil-3-fenil-isoxazol
(58 mg, 0,32 mmol)(utilizado éster metílico del ácido
2-yodo-isonicotínico, en lugar de
2-cloro-4-yodopiridina),
en el compuesto del epígrafe (SiO_{2}, heptano : acetato de etilo
= 95 : 5 a 0 : 100, 70 mg, 70%), el cual se obtuvo como un sólido
de color marrón claro. MS: m/e = 319,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el ejemplo 11c,
se procedió a convertir el
4-etinil-5-metil-3-fenil-isoxazol
(55 mg, 0,30 mmol)(utilizado
5-bromo-2-yodo-piridina,
en lugar de
2-cloro-4-yodopiridina),
en el compuesto del epígrafe (SiO_{2}, heptano : acetato de etilo
= 95 : 5 a 0 : 100, 58 mg, 56%), el cual se obtuvo como un sólido
de color amarillo claro. MS: m/e = 341,9 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procedió a calentar, a reflujo, una mezcla de
3-cloro-6-metilpiriridazina
(2,00 g, 15,6 mmol) y ácido yodhídrico (57% en agua, 41,1 ml, 311
ml), durante un transcurso de tiempo de 1 hora. Después de enfriarse
a la temperatura ambiente, se procedió a añadir carbonato sódico
acuoso (saturado) (pH = 8) y se extrajo con acetato de etilo (200
ml). Las capas orgánicas combinadas, se lavaron con salmuera (60
ml), se secaron sobre sulfato sódico, y se concentraron,
proporcionando el compuesto del epígrafe (2,80 mg, 82%), como un
sólido de color amarillo claro. MS. m/e = 221,1
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el ejemplo 11c,
se procedió a convertir el
4-etinil-5-metil-3-fenil-isoxazol
(70 mg, 0,38 mmol)(utilizado
3-yodo-6-metil-piridazina,
en lugar de
2-cloro-4-yodopiridina),
en el compuesto del epígrafe (SiO_{2}, heptano : acetato de etilo
= 95 : 5 a 0 : 100, 84 mg, 80%), el cual se obtuvo como un sólido
de color amarillo claro. MS: m/e = 276,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el ejemplo 11c,
se procedió a convertir el
4-etinil-5-metil-3-fenil-isoxazol
(64 mg, 0,35 mmol)(utilizado
3-cloro-2-yodo-piridina
(preparado en concordancia con Eur. J. Org. Chem. (24), 4181,
2002), en lugar de
2-cloro-4-yodopiridina),
en el compuesto del epígrafe (SiO_{2}, heptano : acetato de etilo
= 95 : 5 a 0 : 100, 81 mg, 78%), el cual se obtuvo como un sólido
de color amarillo claro. MS: m/e = 295,2/297,3
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el ejemplo 11c,
se procedió a convertir el
4-etinil-5-metil-3-fenil-isoxazol
(73 mg, 0,40 mmol)(utilizado
2-yodo-1-metil-1H-imidazol,
en lugar de
2-cloro-4-yodopiridina),
en el compuesto del epígrafe (SiO_{2}, heptano : acetato de etilo
= 95 : 5 a 0 : 100, 32 mg, 30%), el cual se obtuvo como un sólido
de color marrón claro. MS: m/e = 264,2 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el ejemplo 11c,
se procedió a convertir el
4-etinil-5-metil-3-fenil-isoxazol
(73 mg, 0,40 mmol)(utilizado
4-yodo-2-metil-1H-imidazol,
en lugar de
2-cloro-4-yodopiridina),
en el compuesto del epígrafe (SiO_{2}, heptano : acetato de etilo
= 95 : 5 a 0 : 100, 14 mg, 13%), el cual se obtuvo como un sólido
de color marrón claro. MS: m/e = 264,2 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el ejemplo 11c,
se procedió a convertir el
4-etinil-5-metil-3-fenil-isoxazol
(73 mg, 0,40 mmol)(utilizado
3-yodo-4-metil-1H-pirazol
(preparado en concordancia con Liebig Ann. Chem. 595, 200, 1995),
en lugar de
2-cloro-4-yodopiridina),
en el compuesto del epígrafe (SiO_{2}, heptano : acetato de etilo
= 95 : 5 a 0 : 100, 56 mg, 53%), el cual se obtuvo como un sólido
de color marrón claro. MS: m/e = 264,2 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
2-metiltiazol-4-carboxilato
de etilo (11,2 g, 65,4 mmol) en ácido acético (200 ml), se le
añadió ácido sulfúrico (30%, 20 ml), tetracloruro de carbono (30 ml)
yodo (33,2 g, 131 mmol) y ácido yódico (11,5 g, 65,4 mmol) y, la
mezcla de reacción resultante, se agitó durante un transcurso de
tiempo de 19 horas a una temperatura de 80ºC. Después de la adición
de tiosulfato sódico acuoso (1 M, 500 ml) ésta se extrajo con
acetato de etilo (1000 ml). Las capas orgánicas combinadas, se
lavaron con carbonato sódico acuoso (saturado, 1000 ml), se secaron
sobre sulfato sódico y se concentraron. La purificación mediante
cromatografía (SiO_{2}, heptano : acetato de etilo = 95 : 5 a 20
: 80), proporcionó el compuesto del epígrafe (9,00 g, 37%) como un
sólido de cristalino de color blanco. MS: m/e = 298,1
[M+H]^{+}.
\newpage
Tal y como se ha descrito para el ejemplo 11c,
se procedió a convertir el
4-etinil-5-metil-3-fenil-isoxazol
(51 mg, 0,28 mmol)(utilizado éster etílico del ácido
5-yodo-2-metil-tiazol-4-carboxílico,
en lugar de
2-cloro-4-yodopiridina),
en el compuesto del epígrafe (SiO_{2}, heptano : acetato de etilo
= 95 : 5 a 0 : 100, 83 mg, 84%), el cual se obtuvo como un sólido
de color marrón claro. MS: m/e = 353,2 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el ejemplo 11c,
se procedió a convertir el
4-etinil-5-metil-3-fenil-isoxazol
(79 mg, 0,43 mmol)(utilizado
2-yodo-1H-imidazol,
en lugar de
2-cloro-4-yodopiridina),
en el compuesto del epígrafe (SiO_{2}, heptano : acetato de etilo
= 95 : 5 a 0 : 100, 83 mg, 77%), el cual se obtuvo como un sólido
de tonalidad blanquecina. MS: m/e = 250,2 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el ejemplo 11c,
se procedió a convertir el
4-etinil-5-metil-3-fenil-isoxazol
(66 mg, 0,36 mmol)[utilizado
3-yodo-2,5-dimetil-pirazina
(preparada a partir de
3-cloro-2,5-dimetilpirazina,
en concordancia con J. Med. Chem. (19), 490, 1976) en lugar de
2-cloro-4-yodopiridina],
en el compuesto del epígrafe (SiO_{2}, heptano :
acetato de etilo = 95 : 5 a 0 : 100, 89 mg, 85%), el cual se obtuvo como un sólido de color blanco. MS: m/e = 290,1 [M+H]^{+}.
acetato de etilo = 95 : 5 a 0 : 100, 89 mg, 85%), el cual se obtuvo como un sólido de color blanco. MS: m/e = 290,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el ejemplo 7a, se
procedió a convertir el éster metílico del ácido
2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-isonicotínico
(247 mg, 0,78 mmol) en lugar del éster metílico del ácido
3-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-benzóico,
en el compuesto del epígrafe (SiO_{2}, heptano : acetato de etilo
= 95 : 5 a 0 : 100, 26 mg, 73%), el cual se obtuvo como un sólido
de color amarillo. MS: m/e = 305,2 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el ejemplo 7b, se
procedió a convertir el ácido
2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-isonicotínico
(50 mg, 0,16 mmol) en lugar del ácido
3-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-benzóico,
en el compuesto del epígrafe (SiO_{2}, heptano : acetato de etilo
= 95 : 5 a 0 : 100, 26 mg, 45%), el cual se obtuvo como un sólido
de color amarillo. MS: m/e = 305,2 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el ejemplo 7b, se
procedió a convertir el ácido
2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-isonicotínico
(50 mg, 0,16 mmol) en lugar del ácido
3-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-benzóico,
en el compuesto del epígrafe (SiO_{2}, heptano : acetato de etilo
= 95 : 5 a 0 : 100, 46 mg, 73%), el cual se obtuvo como un sólido
de color amarillo. MS: m/e = 388,2 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
2-amino-4-metiltiazol
(57 mg, 0,50 mmol) en dioxano (1,2 ml), se le añadió
trimetilaluminio (2 M en heptano, 251 \mul, 0,50 mmol). La
solución de tonalidad rojo-amarronada, se agitó
durante un transcurso de tiempo de 1 hora, a la temperatura
ambiente, antes de que se procediera a añadir éster metílico del
ácido
2-(5-metil-2-fenil-isoxazol-4-iletinil)-isonicotínico
(40 mg, 0,13 mmol). La mezcla de reacción, se calentó, durante un
transcurso de tiempo de 2,25 horas, a una temperatura de 110ºC. Se
procedió a añadir agua (29 \mul) y, la mezcla, se agitó durante
un transcurso de tiempo de 10 minutos, a la temperatura ambiente. Se
añadió sulfato magnésico y, la mezcla, se filtró sobre Hyflo®. A la
concentración y purificación mediante cromatografía (SiO_{2},
heptano : acetato de etilo = 95 : 5 a 0 : 100),
le siguió la separación entre ácido clorhídrico (1 M, 30 ml) y acetato de etilo (100 ml). Las capas orgánicas, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron, proporcionando el compuesto del epígrafe (48 mg, 96%), como un sólido de tonalidad blanquecina. MS: m/e = 401,2 [M+H]^{+}.
le siguió la separación entre ácido clorhídrico (1 M, 30 ml) y acetato de etilo (100 ml). Las capas orgánicas, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron, proporcionando el compuesto del epígrafe (48 mg, 96%), como un sólido de tonalidad blanquecina. MS: m/e = 401,2 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el ejemplo 11c,
se procedió a convertir el
4-etinil-5-metil-3-fenil-isoxazol
(92 mg, 0,50 mmol)(utilizado
2-cloro-6-yodopiridina,
en lugar de
2-cloro-4-yodopiridina),
en el compuesto del epígrafe (SiO_{2}, heptano : acetato de etilo
= 95 : 5 a 0 : 100, 129 mg, 87%), el cual se obtuvo como un sólido
de color amarillo claro. MS: m/e = 290,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el ejemplo 11c,
se procedió a convertir el
4-etinil-5-metil-3-fenil-isoxazol
(92 mg, 0,50 mmol)(utilizado
2-bromo-5-metilpiridina,
en lugar de
2-cloro-4-yodopiridina),
en el compuesto del epígrafe (SiO_{2}, heptano : acetato de etilo
= 95 : 5 a 0 : 100, 75 mg, 55%), el cual se obtuvo como un sólido
de color amarillo claro. MS: m/e = 275,2 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el ejemplo 11c,
se procedió a convertir el
4-etinil-5-metil-3-fenil-isoxazol
(92 mg, 0,50 mmol)[utilizado
2-yodo-1-metil-5-fenil-1H-imidazol
(preparado en concordancia con J. Org. Chem. (43), 1978), en lugar
de
2-cloro-4-yodopiridina],
en el compuesto del epígrafe (SiO_{2}, heptano : acetato de etilo
= 95 : 5 a 0 : 100, 88 mg, 52%), el cual se obtuvo como un sólido
de color marrón claro. MS: m/e = 340,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el ejemplo 11c,
se procedió a convertir el
4-etinil-5-metil-3-fenil-isoxazol
(92 mg, 0,50 mmol)[utilizado
2-yodo-5-metil-1-fenil-1H-imidazol
(preparado mediante la reacción de
4(5)-metil-1-fenil-1H-imidazol
con N-yodosuccinamida en
N,N-dimetilformamida, a la temperatura ambiente) en
lugar de
2-cloro-4-yodopiridina],
en el compuesto del epígrafe (SiO_{2}, heptano : acetato de etilo
= 95 : 5 a 0 : 100, 35 mg, 21%), el cual se obtuvo como un sólido
de color marrón. MS: m/e = 340,2 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el ejemplo 11c,
se procedió a convertir el
4-etinil-5-metil-3-fenil-isoxazol
(92 mg, 0,50 mmol)(utilizado 2-cloropirazina, en
lugar de
2-cloro-4-yodopiridina),
en el compuesto del epígrafe (SiO_{2}, heptano : acetato de etilo
= 95 : 5 a 0 : 100, 78 mg, 60%), el cual se obtuvo como un sólido
de color amarillo claro. MS: m/e = 262,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el ejemplo 11c,
se procedió a convertir el
4-etinil-5-metil-3-fenil-isoxazol
(92 mg, 0,50 mmol)(utilizado
2-bromo-6-metilpiridina,
en lugar de
2-cloro-4-yodopiridina),
en el compuesto del epígrafe (SiO_{2}, heptano : acetato de etilo
= 95 : 5 a 0 : 100, 83 mg, 60%), el cual se obtuvo como un aceite
de color amarillo claro. MS: m/e = 275,2 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el ejemplo 11c,
se procedió a convertir el
4-etinil-5-metil-3-fenil-isoxazol
(92 mg, 0,50 mmol)(utilizado
2-bromo-6-metoxipiridina,
en lugar de
2-cloro-4-yodopiridina),
en el compuesto del epígrafe (SiO_{2}, heptano : acetato de etilo
= 95 : 5 a 0 : 100, 97 mg, 67%), el cual se obtuvo como un sólido
de color amarillo claro. MS: m/e = 291,2 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el ejemplo 11c,
se procedió a convertir el
4-etinil-5-metil-3-fenil-isoxazol
(92 mg, 0,50 mmol)(utilizado
2-bromo-4-metilpiridina,
en lugar de
2-cloro-4-yodopiridina),
en el compuesto del epígrafe (SiO_{2}, heptano : acetato de etilo
= 95 : 5 a 0 : 100, 72 mg, 52%), el cual se obtuvo como un sólido
de color amarillo claro. MS: m/e = 275,2 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el ejemplo 11c,
se procedió a convertir el
4-etinil-5-metil-3-fenil-isoxazol
(92 mg, 0,50 mmol)(utilizado
2-bromo-4-(trifluorometil)piridina,
en lugar de
2-cloro-4-yodopiridina),
en el compuesto del epígrafe (SiO_{2}, heptano : acetato de etilo
= 95 : 5 a 0 : 100, 124 mg, 76%), el cual se obtuvo como un sólido
de color blanquecino. MS: m/e = 329,3 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el ejemplo 11c,
se procedió a convertir el
4-etinil-5-metil-3-fenil-isoxazol
(92 mg, 0,50 mmol)(utilizado
2-bromo-3-metilpiridina,
en lugar de
2-cloro-4-yodopiridina),
en el compuesto del epígrafe (SiO_{2}, heptano : acetato de etilo
= 95 : 5 a 0 : 100, 91 mg, 66%), el cual se obtuvo como un sólido
de color amarillo claro. MS: m/e = 275,2 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el ejemplo 11c,
se procedió a convertir el
4-etinil-5-metil-3-fenil-isoxazol
(92 mg, 0,50 mmol)(utilizado
2-bromo-6-(trifluorometil)piridina,
en lugar de
2-cloro-4-yodopiridina),
en el compuesto del epígrafe (SiO_{2}, heptano : acetato de etilo
= 95 : 5 a 0 : 100, 135 mg, 83%), el cual se obtuvo como un sólido
de color amarillo claro. MS: m/e = 275,2 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el ejemplo 11c,
se procedió a convertir el
4-etinil-5-metil-3-fenil-isoxazol
(92 mg, 0,50 mmol)(utilizado
3-amino-6-bromopiridina,
en lugar de
2-cloro-4-yodopiridina),
en el compuesto del epígrafe (SiO_{2}, heptano : acetato de etilo
= 95 : 5 a 0 : 100, 68 mg, 49%), el cual se obtuvo como una espuma
de color marrón claro. MS: m/e = 276,3 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el ejemplo 11c,
se procedió a convertir el
4-etinil-5-metil-3-fenil-isoxazol
(92 mg, 0,50 mmol)(utilizado
2-bromo-5-cloropiridina,
en lugar de
2-cloro-4-yodopiridina),
en el compuesto del epígrafe (SiO_{2}, heptano : acetato de etilo
= 95 : 5 a 0 : 100, 118 mg, 80%), el cual se obtuvo como un sólido
de color amarillo claro. MS: m/e = 297,3 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el ejemplo 11c,
se procedió a convertir el
4-etinil-5-metil-3-fenil-isoxazol
(92 mg, 0,50 mmol)(utilizado
4-yodobencenosulfonamida, en lugar de
2-cloro-4-yodopiridina),
en el compuesto del epígrafe (SiO_{2}, heptano : acetato de etilo
= 95 : 5 a 0 : 100, 120 mg, 71%), el cual se obtuvo como un sólido
de color blanco. MS: m/e = 339,2 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el ejemplo 11c,
se procedió a convertir el
4-etinil-5-metil-3-fenil-isoxazol
(92 mg, 0,50 mmol)(utilizado
2-bromo-4-etilpiridina,
en lugar de
2-cloro-4-yodopiridina),
en el compuesto del epígrafe (SiO_{2}, heptano : acetato de etilo
= 95 : 5 a 0 : 100, 74 mg, 51%), el cual se obtuvo como un aceite
de color amarillo. MS:
m/e = 289,1 [M+H]^{+}.
m/e = 289,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el ejemplo 11c,
se procedió a convertir el
4-etinil-5-metil-3-fenil-isoxazol
(92 mg, 0,50 mmol)(utilizado 2-cloroquinoxalina, en
lugar de
2-cloro-4-yodopiridina),
en el compuesto del epígrafe (SiO_{2}, heptano : acetato de etilo
= 95 : 5 a 0 : 100, 118 mg, 76%), el cual se obtuvo como un sólido
de color amarillo claro. MS: m/e = 312,2 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el ejemplo 11c,
se procedió a convertir el
4-etinil-5-metil-3-fenil-isoxazol
(92 mg, 0,50 mmol)(utilizado
2-amino-6-cloropirazina,
en lugar de
2-cloro-4-yodopiridina),
en el compuesto del epígrafe (SiO_{2}, heptano : acetato de etilo
= 95 : 5 a 0 : 100, 47 mg, 34%), el cual se obtuvo como un sólido
de color amarillo claro. MS: m/e = 277,2 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el ejemplo 11c,
se procedió a convertir el
4-etinil-5-metil-3-fenil-isoxazol
(92 mg, 0,50 mmol)(utilizado
2-amino-5-bromopirazina,
en lugar de
2-cloro-4-yodopiridina),
en el compuesto del epígrafe (SiO_{2}, heptano : acetato de etilo
= 95 : 5 a 0 : 100, 35 mg, 25%), el cual se obtuvo como un sólido
de color marrón. MS: m/e = 277,2 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el ejemplo 11c,
se procedió a convertir el
4-etinil-5-metil-3-fenil-isoxazol
(92 mg, 0,50 mmol)(utilizado 2-cloropirimidina, en
lugar de
2-cloro-4-yodopiridina),
en el compuesto del epígrafe (SiO_{2}, heptano : acetato de etilo
= 95 : 5 a 0 : 100, 42 mg, 32%), el cual se obtuvo como un sólido
de color marrón. MS:
m/e = 262,2 [M+H]^{+}.
m/e = 262,2 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el ejemplo 11c,
se procedió a convertir el
4-etinil-5-metil-3-fenil-isoxazol
(92 mg, 0,50 mmol)(utilizado
2-cloro-5-etilpirimidina,
en lugar de
2-cloro-4-yodopiridina),
en el compuesto del epígrafe (SiO_{2}, heptano : acetato de etilo
= 95 : 5 a 0 : 100, 40 mg, 28%), el cual se obtuvo como un aceite
de color marrón. MS: m/e = 290,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el ejemplo 11c,
se procedió a convertir el
4-etinil-5-metil-3-fenil-isoxazol
(92 mg, 0,50 mmol)(utilizado éster etílico del ácido
2-bromo-3,5-dimetil-3H-imidazol-4-carboxílico,
en lugar de
2-cloro-4-yodopiridina),
en el compuesto del epígrafe (SiO_{2}, heptano : acetato de etilo
= 95 : 5 a 0 : 100, 110 mg, 63%), el cual se obtuvo como un sólido
de color amarillo claro. MS: m/e = 350,3 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el ejemplo 3a, se
procedió a convertir el
3-yodo-4H-5-oxa-2,9b-diaza-ciclo-penta[a]naftaleno
(el cual puede prepararse de una forma análoga a la descrita en la
patente internacional WO 2002 046 166, 3,00 g, 10,1 mmol), en lugar
de la
2-amino-5-bromopiridina,
en el compuesto del epígrafe (SiO_{2}, heptano : acetato de etilo
= 100 : 0 a 40 : 60, 1,74 g, 64%), el cual se obtuvo como un sólido
de color marrón claro. MS: m/e = 269,5 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el ejemplo 3b, se
procedió a convertir el
3-trimetilsilaniletinil-4H-5-oxa-2,9b-diaza-ciclo-penta[a]naftaleno
(1,72 g, 6,41 mmol), en lugar de la
5-trimetilsilaniletinil-piridin-2-ilamina,
en compuesto del epígrafe (1,20 g, 95%), el cual se obtuvo como un
sólido de color marrón claro. MS: m/e = 197,9
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el ejemplo 1, se
procedió a convertir el
4-yodo-5-metil-3-fenilisoxazol
(112 mg, 0,39 mml) (utilizando
3-etinil-4H-5-oxa-2,9b-diaza-ciclo-penta[a]naftaleno,
en lugar de la 2-etinilpiridina), en el compuesto
del epígrafe (SiO_{2}, heptano : acetato de etilo = 95 : 5 a 0 :
100, 60 mg, 44%), el cual se obtuvo como un sólido de color marrón
claro. MS: m/e = 354,2 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
3-metil-5,6,7,8-tetrahidro-imidazol[1,2-a]piridina
(Eur. J Med. Chem. 10(5), 528, 1975; 1,85 g, 13,6 mmol) en
ácido acético (50 ml), se le añadió
N-yodosuccinimida (4,28 g, 1,90 mmol) y, la mezcla
de reacción, se agitó durante un transcurso de tiempo de 3 horas, a
la temperatura ambiente. Ésta se concentró y, el residuo, se
extrajo con carbonato sódico (saturado) y acetato de etilo. La
purificación mediante cromatografía (SiO_{2}, diclorometano :
metanol = 100:0 a 93:7), proporcionó el compuesto del epígrafe
(3,00, 84%) como un sólido de color marrón oscuro. MS: m/e = 262,0
[M]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
tal y como se ha descrito para el ejemplo 3a, se
procedió a convertir el
1-etil-4-yodo-5-metil-2-propil-1H-imidazol
(2,60 g, 9,92 mmol), en lugar de la
2-amino-5-bromopiridina,
en
3-metil-2-trimetilsilanil-etinil-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2a]piridina
(SiO_{2} diclormetano : metanol = 100:0 a 98:2, 890 mg, 39%), el
cual se obtuvo como una materia semisólida de color marrón oscuro,
y que se utilizó adicionalmente, sin caracterización detallada. Tal
y como se ha descrito para el ejemplo 3b, se procedió a convertir
la
3-trimetilsilaniletinil-etinil-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo-[1,2a]piridina
(890 g, 3,83 mmol), en lugar de la
5-trimetilsilanil-etinil-piridin-2-ilamina,
en el compuesto del epígrafe (SiO_{2}, acetato de etilo, 310 mg,
51%), el cual se obtuvo como un sólido de color marrón claro. MS:
m/e = 161,3 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el ejemplo 1, se
procedió a convertir el
4-yodo-5-metil-3-fenilisoxazol
(137 mg, 0,48 mmol) (utilizando
2-etinil-3-metil-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo-[1,2a]piridina,
en lugar de 2-etinilpiridina), en el compuesto del
epígrafe (SiO_{2},heptano : acetato de etilo, 95 : 5 a 0 : 100, 54
mg, 35%), el cual se obtuvo como un sólido de color marrón claro.
MS: m/e = 318,2 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de éster dimetílico del ácido
(1-diazo-2-oxo-propil)-fosfónico
(2,27 g, 11,8 mmol) en metanol (100 ml), se le añadió
5-(4-fluoro-fenil)-1-metil-1H-pirazol-3-carbaldehído
(el cual puede prepararse de una forma análoga a la descrita en el
documento de patente internacional WO 2005 014 553, 2,00 g, 9,8
mmol) y carbonato potásico (2,84 g, 20,56 mmol) y, la suspensión de
tonalidad amarilla resultante, se agitó durante un transcurso de
tiempo de 19 horas, a la temperatura ambiente. Después de la
extracción con hidrógenocarbonato sódico acuoso y acetato de etilo,
las capas orgánicas, se lavaron con salmuera y se secaron sobre
sulfato sódico. La concentración y purificación mediante
cromatografía (SiO_{2}, hexano : acetato de etilo = 100 : 0 a 75
: 25) proporcionó el compuesto del epígrafe (1,83 g, 93%), como un
sólido de color blanco. MS: m/e = 201,3 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el ejemplo 1, se
procedió a convertir el
4-yodo-5-metil-3-fenilisoxazol
(108 mg, 0,38 mmol) (utilizando
3-etinil-5-(4-fluoro-fenil)-1-metil-1H-pirazol,
en lugar de 2-etinilpiridina), en el compuesto del
epígrafe (SiO_{2},heptano : acetato de etilo, 95 : 5 a 0 : 100, 44
mg, 32%), el cual se obtuvo como un sólido de color amarillo. MS:
m/e = 358,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de ácido
1-(4-fluoro-fenil)-5-metil-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-3-carboxílico,
(que puede prepararse de una forma análoga a la descrita en el
documento de patente alemana DE 352 203, 1986, 10,7 g, 48,4 mmol)
en THF (50 ml), se le añadió borano (1 M en THF, 121 ml, 121 mmol)
y, la suspensión resultante, se calentó a reflujo, durante un
transcurso de tiempo de 1 hora. Después de la concentración y
extracción con hidrógenocarbonato sódico acuoso y acetato de etilo,
las capas orgánicas combinadas, se lavaron con salmuera y se secaron
sobre sulfato sódico. La concentración y purificación mediante
cromatografía (SiO_{2}, hexano : acetato de etilo = 100 : 0 a 33
: 67), proporcionó el compuesto del epígrafe (4,60 g, 46%), como un
sólido de color blanco. MS: m/e = 208,4 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procedió a calentar, a reflujo, una
suspensión de
[1-(4-fluoro-fenil)-5-metil-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-metanol
(2,20 g, 10,6 mmol) y óxido de manganeso(IV) (10,3 g, 106
mmol) en diclorometano (110 ml), durante un transcurso de tiempo de
1 hora. Después de enfriarse a la temperatura ambiente, ésta se
filtró y se concentró, proporcionando el compuesto del epígrafe
(1,80 g, 33%), como un sólido de color amarillo ligero. MS: m/e
=206,3 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el ejemplo 53a,
se procedió a convertir el
1-(4-fluoro-fenil)-5-metil-1H-[1,2,4]triazol-3-carbaldehído
(1,00 mg, 4,88 mmol) en lugar del
5-(4-fluoro-fenil)-1-metil-1H-pirazol-3-carbaldehído,
en el compuesto del epígrafe (25 mg, 6%), el cual se obtuvo como un
aceite de color amarillo claro. MS: m/e = 202,3
[M+H]^{+}.
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el ejemplo 1, se
procedió a convertir el
4-yodo-5-metil-3-fenilisoxazol
(10,8 mg, 0,38 mmol) (utilizando el
3-etinil-1-(4-fluoro-fenil)-5-metil-1H-[1,2,4]-triazol,
en lugar de la 2-etinilpiridina), en el compuesto
del epígrafe, (SiO_{2}, heptano : acetato de etilo = 95,5 a 0 :
100, 22 mg, 16%), el cual se obtuvo como un sólido de color marrón
claro. MS: m/e = 359,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el ejemplo 53a,
se procedió a convertir el
5-(3-fluoro-fenil)-1-metil-1H-pirazol-3-carbaldehído
(el cual puede prepararse de una forma análoga a la descrita en la
publicación de patente internacional WO 2005 014 533, 515 mg, 2,52
mmol) en lugar del
5-(4-fluoro-fenil)-1-metil-1H-pirazol-3-carbaldehído,
en el compuesto del epígrafe (500 mg, 99%), el cual se obtuvo como
un aceite de color amarillo claro. MS: m/e = 201,1
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el ejemplo 1, se
procedió a convertir el
4-yodo-5-metil-3-fenilisoxazol
(10,8 mg, 0,38 mmol) (utilizando el
3-etinil-5-(3-fluoro-fenil)-1-metil-1H-pirazol,
en lugar de la 2-etinilpiridina), en el compuesto
del epígrafe, (SiO_{2}, heptano : acetato de etilo = 95,5 a 0 :
100, 48 mg, 35%), el cual se obtuvo como un aceite de color
amarillo claro. MS: m/e = 358,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el ejemplo 1, se
procedió a convertir el
4-yodo-5-metil-3-fenilisoxazol
(94, mg, 0,33 mmol) [utilizando el
1-(3,5-difluoro-fenil)-4-etinil-2,5-dimetil-1H-imidazol,
(el cual puede prepararse de una forma análoga a la descrita en la
publicación de la patente internacional WO 2005 118 568), en lugar
de la 2-etinilpiridina], en el compuesto del
epígrafe, (SiO_{2}, heptano : acetato de etilo = 95,5 a 0 : 100,
41 mg, 32%), el cual se obtuvo como un sólido de tonalidad
blanquecina. MS: m/e = 390,2 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el ejemplo 1, se
procedió a convertir el
4-yodo-5-metil-3-fenilisoxazol
(100 mg, 0,38 mmol) [utilizando el
1-(3,5-difluoro-fenil)-4-etinil-2,5-dimetil-1H-imidazol,
(el cual puede prepararse de una forma análoga a la descrita en la
publicación de la patente internacional WO 2005 118 568), en lugar
de la 2-etinilpiridina], en el compuesto del
epígrafe, (SiO_{2}, heptano : acetato de etilo = 95,5 a 0 : 100,
48 mg, 37%), el cual se obtuvo como un sólido de tonalidad
blanquecina. MS: m/e = 372,2 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el ejemplo 11c,
se procedió a convertir el
3-(3-cloro-4-metoxi-fenil)-4-etinil-5-metil-isoxazol
(134 mg, 0,50 mmol) en lugar del
4-etinil-5-metil-3-fenil-isoxazol
(utilizado 2-bromopiridina, en lugar de
2-cloro-4-yodopiridina),
en el compuesto del epígrafe (SiO_{2}, heptano : acetato de etilo
= 95 : 5 a 0 : 100, 117 mg, 72%), el cual se obtuvo como un sólido
de color blanco. MS: m/e = 325,2 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el ejemplo 11c,
se procedió a convertir el
3-(4-cloro-4-fenil)-4-etinil-5-metil-isoxazol
(109 mg, 0,50 mmol) en lugar del
4-etinil-5-metil-3-fenil-isoxazol
(utilizado 2-bromopiridina, en lugar de
2-cloro-4-yodopiridina),
en el compuesto del epígrafe (SiO_{2}, heptano : acetato de etilo
= 95 : 5 a 0 : 100, 129 mg, 87%), el cual se obtuvo como un sólido
de color marrón claro. MS: m/e = 295,1 [M+H]^{+}.
\newpage
Tal y como se ha descrito para el ejemplo 11c,
se procedió a convertir el
4-etinil-5-metil-3-fenil-isoxazol
(92 mg, 0,50 mmol)(utilizado 5-carboxilato de
2-bromotiazol, en lugar de
2-cloro-4-yodopiridina),
en el compuesto del epígrafe (SiO_{2}, heptano : acetato de etilo
= 95 : 5 a 0 : 100, 139 mg, 86%), el cual se obtuvo como un sólido
de color amarillo claro. MS: m/e = 325,2 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el ejemplo 11c,
se procedió a convertir el
4-etinil-5-metil-3-fenil-isoxazol
(92 mg, 0,50 mmol)(utilizado 4-carboxilato de
2-bromotiazol, en lugar de
2-cloro-4-yodopiridina),
en el compuesto del epígrafe (SiO_{2}, heptano : acetato de etilo
= 95 : 5 a 0 : 100, 113 mg, 70%), el cual se obtuvo como un sólido
de color amarillo claro. MS: m/e = 325,2 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el ejemplo 11c,
se procedió a convertir el
4-etinil-5-metil-3-fenil-isoxazol
(92 mg, 0,50 mmol)(utilizado
4-bromo-isopropiltiazol, en lugar de
2-cloro-4-yodopiridina),
en el compuesto del epígrafe (SiO_{2}, heptano : acetato de etilo
= 95 : 5 a 0 : 100, 23 mg, 15%), el cual se obtuvo como un aceite
de color amarillo. MS: m/e = 309,3 [M+H]^{+}.
Claims (28)
1. Derivados de
4-etinil-isoxazol de la fórmula
I
en
donde,
R^{1}/R^{2}/R^{3} son, de una forma
independiente la una con respecto a la otra, hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{7}, halógeno,
alcoxi-C_{1}-C_{7}, ó amino;
R^{4}, es alquilo
C_{1}-C_{7};
R^{5}, es arilo o heteroarilo, opcionalmente
sustituidos, en donde, los sustituyentes, se seleccionan de entre
el grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{7},
alcoxi C_{1}-C_{7}, CF_{3}, halógeno,
hidroxi, amino, -(CH_{2})_{n}-CN,
-C(O)O-alquilo
C_{1}-C_{7}, S(O)_{2}
NH_{2}, -C(O)-NH-(CH_{2})_{n}-cicloalquilo, -C(O)-NH-heterociclo, C(O)-NH-heteroarilo, arilo opcionalmente sustituido, en donde, los sustituyentes, se seleccionan entre halógeno; n es 0 ó 1;
NH_{2}, -C(O)-NH-(CH_{2})_{n}-cicloalquilo, -C(O)-NH-heterociclo, C(O)-NH-heteroarilo, arilo opcionalmente sustituido, en donde, los sustituyentes, se seleccionan entre halógeno; n es 0 ó 1;
así como sales de adición de ácidos
de éstos, farmacéuticamente
aceptables.
2. Compuestos de la fórmula I, según la
reivindicación 1, en los cuales, R^{1}, R^{2} y R^{3} son
hidrógeno.
3. Compuestos de la fórmula I, según la
reivindicación 1, en los cuales, R^{1}, R^{2} y R^{3} son, se
una forma independiente la una con respecto a las otras, hidrógeno,
halógeno ó alcoxi C_{1}-C_{7}.
4. Compuestos de la fórmula I, según la
reivindicación 2 ó 3, en los cuales, R^{5}, es piridinilo
opcionalmente sustituido, y los otros sustituyentes, son tal y como
se describe anteriormente, arriba.
5. Compuestos de la fórmula I, según la
reivindicación 2 ó 3, en los cuales, los compuestos son:
2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-piridina,
éster metílico del ácido
2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-isonicotínico,
N-ciclopropilmetil-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-isonicotinamida,
2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-N-(tetrahidro-piran-4-il)-isonicotinamida,
2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-N-(4-metil-tiazol-2-il)-isonicotinamida,
2-cloro-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-piridina,
5-metil-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-piridina,
2-metil-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-piridina,
4-metil-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-piridina,
2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-4-trifluorometil-piridina,
3-metil-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-piridina,
6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-piridin-3-ilamina,
5-cloro-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-piridina,
ó
4-etil-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-piridina,
ó
2-[3-(4-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-iletinil]-piridina.
6. Compuestos de la fórmula I, según la
reivindicación 2, en donde, R^{5}, es fenilo opcionalmente
sustituido, y los otros sustituyentes, son tal y como se describe
anteriormente, arriba.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Compuestos de la fórmula I, según la
reivindicación 6, cuyos compuestos son:
3-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-N-(tetrahidro-piran-4-il)-benzamida,
éster metílico del ácido
2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-benzóico,
ó
2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-fenilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Compuestos de la fórmula I, según la
reivindicación 2, en los cuales, R^{5}, es piridizina
opcionalmente sustituida, y los otros sustituyentes, son tal y como
se describe anteriormente, arriba.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Un compuesto de la fórmula I, según la
reivindicación 8, en donde, el compuesto, es:
3-metil-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-piridazina.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Compuestos de la fórmula I, según la
reivindicación 2, en los cuales, R^{5}, es imidazol opcionalmente
sustituido, y los otros sustituyentes, son tal y como se describe
anteriormente, arriba.
11. Compuestos de la fórmula I, según la
reivindicación 10, en donde, los compuestos son:
5-metil-4-(1-metil-1H-imidazol-2-iletinil)-3-fenil-isoxazol,
5-metil-4-(1-metil-3H-imidazol-4-iletinil)-3-fenil-isoxazol,
4-(1H-imidazol-2-iletinil)-5-metil-3-fenil-isoxazol,
5-metil-4-(1-metil-5-fenil-1H-imidazol-2-iletinil)-3-fenil-isoxazol,
5-metil-4-(5-metil-1-fenil-1H-imidazol-2-iletinil)-3-fenil-isoxazol,
éster etílico del ácido
3,5-dimetil-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-3H-imidazol,
4-[1-(3,5-difluoro-fenil)-2,5-dimetil-1H-imidazol-4-iletinil]-5-metil-3-fenil-isoxazol,
ó
4-[1-(4-fluoro-fenil)-2,5-dimetil-1H-imidazol-4-iletinil]-5-metil-3-fenil-isoxazol.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Compuestos de la fórmula I, según la
reivindicación 2, en los cuales, R^{5}, es pirazol opcionalmente
sustituido, y los otros sustituyentes, son tal y como se describe
anteriormente, arriba.
13. Compuestos de la fórmula I, según la
reivindicación 12, en donde, los compuestos son:
5-metil-4-(4-metil-1H-pirazol-3-iletinil)-3-fenil-isoxazol,
4-[5-(4-fluoro-fenil)-1-metil-1H-pirazol-3-iletinil]-5-metil-3-fenil-isoxazol,
ó
4-[5-(3-fluoro-fenil)-1-metil-1H-pirazol-3-iletinil]-5-metil-3-fenil-isoxazol.
\vskip1.000000\baselineskip
14. Compuestos de la fórmula I, según la
reivindicación 2 ó 3, en los cuales, R^{5}, es tiazol
opcionalmente sustituido, y los otros sustituyentes, son tal y como
se describe anteriormente, arriba.
15. Compuestos de la fórmula I, según la
reivindicación 14, en donde, los compuestos son:
éster etílico del ácido
2-metil-5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-tiazol-4-carboxílico,
éster metílico del ácido
2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-tiazol-5-carboxílico,
ó
éster metílico del ácido
2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-tiazol-4-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
16. Compuestos de la fórmula I, según la
reivindicación 2 en donde, R^{5}, es pirazina opcionalmente
sustituida, y los otros sustituyentes, son tal y como se describe
anteriormente, arriba.
17. Compuestos de la fórmula I, según la
reivindicación 16, en donde, los compuestos son:
2,5-dimetil-3-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-pirazina,
2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-pirazina,
6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-pirazin-2-ilamina,
ó
5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-pirazin-2-ilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
18. Compuestos de la fórmula I, según la
reivindicación 2, en donde, R^{5}, es quinoxalina opcionalmente
sustituida, y los otros sustituyentes, son tal y como se describe
anteriormente, arriba.
19. Un compuesto de la fórmula I, según la
reivindicación 18, en donde, el compuesto es:
2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-quinoxalina.
\vskip1.000000\baselineskip
20. Compuestos de la fórmula I, según la
reivindicación 2, en los cuales, R^{5}, es
5,5,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2-a]piridina
opcionalmente sustituida, y los otros sustituyentes, son tal y como
se describe anteriormente, arriba.
21. Un Compuesto de la fórmula I, según la
reivindicación 20, cuyo compuesto es:
3-metil-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazol[1,2-a]piridina.
\vskip1.000000\baselineskip
22. Un procedimiento para la preparación de
compuestos de la fórmula I, según se definen en la reivindicación
1, cuyo procedimiento comprende
a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
II
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de la fórmula
III
IIIX-R^{5} (X =
Cl, Br,
I)
en presencia de un catalizador de
paladio (0), sal de cobre (I) y una
base,
para proporcionar un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde,
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5},
son tal y como se han descrito anteriormente, arriba,
o
b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
II
con un compuesto de la fórmula
V
en presencia de un catalizador de
paladio (0), sal de cobre (I) y una
base,
para proporcionar un compuesto de la fórmula
en
donde,
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5},
son tal y como se han descrito anteriormente, arriba,
y, en caso deseado, convertir un compuesto de la
fórmula I, en una sal farmacéuticamente aceptable.
23. Un compuesto de la fórmula I, según la
reivindicación 1, susceptible de poderse obtener mediante un
procedimiento como el reivindicado en la reivindicación 1, o
mediante un procedimiento equivalente.
24. Un medicamento que contiene uno o más
compuestos de la fórmula I, según la reivindicación 1, y excipientes
farmacéuticamente aceptables.
25. Un medicamento, según la reivindicación 24,
para el tratamiento de enfermedades relacionadas con las subunidad
\alpha5 de GABA A, seleccionadas de entre intensificadores
cognitivos o trastornos cognitivos.
26. Un medicamento, según la reivindicación 25,
para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
27. El uso de un medicamento de la fórmula I,
según la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento
para el tratamiento de intensificadores cognitivos o trastornos
cognitivos.
28. El uso de un medicamento de la fórmula I,
según la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento
para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
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