BR112018076990B1 - Composto baseado em piridina incluindo anel de isoxazolina, herbicida, composição herbicida e método de preparação do dito composto - Google Patents

Composto baseado em piridina incluindo anel de isoxazolina, herbicida, composição herbicida e método de preparação do dito composto Download PDF

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Abstract

São providos qualquer um dos compostos selecionados entre um composto baseado em piridina contendo um anel de isoxazolina representado pela Fórmula 1 e um sal agroquimicamente aceitável do mesmo; um herbicida incluindo, como um ingrediente ativo, o composto baseado em piridina contendo um anel de isoxazolina representado pela Fórmula I, o sal agroquimicamente aceitável do mesmo, ou uma combinação do composto baseado em piridina contendo um anel de isoxazolina representado pela Fórmula I e do sal agroquimicamente aceitável do mesmo; e um método de preparação do composto baseado em piridina contendo um anel de isoxazolina representado pela Fórmula 1 pela reação de um composto representado pela Fórmula 2 com um composto representado pela Fórmula 3.

Description

[Campo técnico]
[0001] A presente divulgação diz respeito a um compost baseado em piridina incluindo um anel de isoxazolina, que é um heterociclo não aromático, e seu uso como um herbicida.
[Estado da técnica]
[0002] Herbicidas são agentes de proteção de plantações que não danificam a plantação, e suprimem o crescimento de ervas daninhas ou matam ervas daninhas. De acordo com uma estrutura química, os herbicidas são classificados em herbicidas de aminoácidos, herbicidas de sulfonilureia, herbicidas de imidazolinona, herbicidas de triazina, herbicidas de acetamida, herbicidas de dinitroanilina, herbicidas de ariloxifenoxipropionato, herbicidas de ureia, herbicidas de carbamato, herbicidas de bipiridil, herbicidas de piridina, herbicidas de ácido fenoxiacético, herbicidas de éter difenílico, herbicidas de cicloexanodiona, e similares.
[0003] Como herbicidas de piridina, são utilizados o picloram, fluroxipir, clopiralida, aminopiralida, triclopir e similares. Esses herbicidas de piridina são usados para diversas culturas incluindo trigo, milho, cana-de- açucar, arroz, frutas e vegetais, gramíneas e similares. Contudo, os herbicidas de piridina precisam ser usados em grandes quantidades, seus processos de produção são complicados, e os custos de produção são altos. De forma correspondente, há uma necessidade de realizar pesquisas e desenvolvimento de forma contínua.
[0004] Muitos compostos de piridina e suas características de atividade herbicídica são divulgados no estado da técnica incluindo, por exemplo, a publicação de patente US N° 2015-0164074 que divulga o ácido 4-amino-6-(haloalquila substituída)-picolínico e seu uso como herbicidas, a publicação de patente US 2014-0274695 divulga o 4-amino-6- (heterocíclico)picolinato e o 6-amino-2-(heterocíclico) piramidina-4- carboxilato e seu uso como herbicidas, a publicação de patente US 20140274696 divulga o 4-amino-6-(4-fenil-substituído)picolinato e o 6-amino-2- (4-fenil-substituído)-piramidina-4-carboxilato e seu uso como herbicidas, a publicação de patente US 2014-0274702 divulga o 4-amino-6- (heterocíclico)picolinato e o 6-amino-2-(heterocíclico)piramidina-4- carboxilato e seu uso como herbicidas, a publicação de patente US 20140274703 divulga o 4-amino-6-(piridil e 2-fenil-substituído)picolinato e o 6- amino-2-(piridil e 2-fenil-substituído)-piramidina-4-carboxilato e seu uso como herbicidas, a publicação de patente US 2014-0274701 divulga o 4- amino-6-(heterocíclico)picolinato e o 6-amino-2-(heterocíclico)piramidina-4- carboxilato e seu uso como herbicidas, e a publicação de patente US 20150133301 divulga o 3-alcóxi, a tioalquila, e o amino-4-amino-6- (substituído)picolinato e seu uso como herbicidas. Contudo, um composto baseado em piridina contendo um anel de isoxazolina e seu uso como um herbicida de acordo com a presente divulgação não foram divulgados.
[Descrição detalhada da invenção] [Objetivo técnico da invenção]
[0005] A presente divulgação foi induzida pelos requisites descritos acima, e a presente divulgação foi concluída pela confirmação de que qualquer composto selecionado entre um composto baseado em piridina incluindo um anel de isoxazolina representado pela Fórmula 1 e um sal agroquimicamente aceitável do mesmo possui uma seletividade com relação a uma cultura cultivada e não prejudica culturas úteis, tais como trigo, milho e arroz, e tem excelentes efeitos herbicidas antes e após a geração de ervas daninhas para a remoção de ervas daninhas de folhas largas.
[Solução técnica]
[0006] Modalidades da presente divulgação proveem qualquer composto selecionado entre um composto baseado em piridina contendo um anel de isoxazolina representado pela Fórmula 1 e um sal agroquimicamente aceitável do mesmo:[Fórmula 1]
Figure img0001
em que, na Fórmula 1: R1 é H, um grupo alquila de C1 a C4, ou um grupo benzil; R2 é H ou um grupo alquila de C1 a C2; n é um número inteiro de 0 a 3; X é um halogênio ou -NR3R4 (em que R3 e R4 são cada um, independentemente, H, um grupo alquila de C1 a C2, ou um grupo C(O)metil); Y é CH, C-halogênio, ou N; e Z é H, halogênio, um grupo alquila de C1 a C4, um grupo halo-alquila de C1 a C4, um grupo alcóxi de C1 a C4, um grupo alcóxi-carbonila de C1 a C4, um grupo fenil substituído por pelo menos um R5 (em que R5 é halogênio, um grupo alquila de C1 a C4, um grupo alcóxi de C1 a C4, ou um grupo halo-alquila de C1 a C4), ou um grupo heterocíclico (em que um grupo heterocíclico é um anel saturado ou insaturado com 5 membros ou 6 membros contendo pelo menos um membro selecionado entre N, O e S).
[0007] Adicionalmente, a presente divulgação provê um herbicida incluindo, como um ingrediente ativo, o composto da Fórmula I, um sal agroquimicamente aceitável do mesmo, ou uma combinação do composto da Fórmula I e o sal agroquimicamente aceitável do mesmo.
[0008] A presente divulgação provê uma composição herbicida incluindo, como um ingrediente ativo, um composto selecionado entre um composto baseado em piridina contendo um anel de isoxazolina representado pela Fórmula 1 e um sal agroquimicamente aceitável do mesmo, ou uma combinação do composto baseado em piridina contendo um anel de isoxazolina representado pela Fórmula 1 e o sal agroquimicamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de aproximadamente 0,1% em peso a aproximadamente 99,9% em peso; e pelo menos um aditivo selecionado entre um surfactante, um diluente sólido, e um diluente líquido, em uma quantidade de aproximadamente 0,1% em peso a aproximadamente 99,9% em peso.
[0009] A presente divulgação provê um método de preparação de um composto baseado em piridina contendo um anel de isoxazolina representado pela Fórmula 1 pela reação de um composto representado pela Fórmula 2 com um composto representado pela Fórmula 3: [Fórmula 2]
Figure img0002
[Fórmula 3]
Figure img0003
[Fórmula 1]
Figure img0004
[0010] R1, R2, n, X, Y, e Z nas Fórmulas 1, 2, e 3 são os mesmos que os descritos na Fórmula 1 acima.
[Efeito da invenção]
[0011] De acordo com qualquer composto selecionado entre um composto baseado em piridina contendo um anel de isoxazolina representado pela Fórmula 1 e um sal agroquimicamente aceitável do mesmo, um herbicida incluindo, como um ingrediente ativo, o composto da Fórmula I, o sal agroquimicamente aceitável do mesmo, ou uma combinação do composto da Fórmula I e o sal agroquimicamente aceitável do mesmo, e um método de preparação do composto baseado em piridina contendo um anel de isoxazolina representado pela Fórmula 1 pela reação de um composto representado pela Fórmula 2 com um composto representado pela Fórmula 3, devido à seletividade a culturas cultivadas, excelentes efeitos herbicidas podem ser obtidos antes e após a geração de ervas daninhas para a remoção de ervas daninhas com folhas largas, sem prejudicar culturas úteis, tais como ervas, milho e arroz.
[Descrição da modalidade]
[0012] A presente divulgação provê qualquer compost selecionado entre um composto baseado em piridina contendo um anel de isoxazolina representado pela Fórmula 1 e um sal agroquimicamente aceitável do mesmo.[Fórmula 1]
Figure img0005
em que, na Fórmula 1, R1 é H, um grupo alquila de C1 a C4, ou um grupo benzil; R2 é H ou um grupo alquila de C1 a C2; n é um número inteiro de 0 a 3; X é um halogênio ou -NR3R4 (em que R3 e R4 são cada um, independentemente, H, um grupo alquila de C1 a C2, ou um grupo C(O)metil); Y é CH, C-halogênio ou N; e Z é H, halogênio, um grupo alquila de C1 a C4, um grupo halo-alquila de C1 a C4, um grupo alcóxi de C1 a C4, um grupo alcóxi-carbonila de C1 a C4, um grupo fenil substituído por pelo menos um R5 (em que R5 é halogênio, um grupo alquila de C1 a C4, um grupo alcóxi de C1 a C4, ou um grupo halo-alquila de C1 a C4), ou um grupo heterocíclico (em que um grupo heterocíclico é um anel saturado ou insaturado com 5 membros ou 6 membros contendo pelo menos um membro selecionado entre N, O e S).
[0013] Em uma modalidade, R1 é H, um grupo metil, um grupo etil ou um grupo benzil; R2 é H ou um grupo metil; n é um número inteiro de 0 a 1; X é Cl ou -NR3R4 (em que R3 e R4 são cada um, independentemente, H, um grupo alquila de C1 a C2, ou um grupo C(O)metil); Y é CH, CCl, CF ou N; e Z é H, Br, Cl, um grupo alquila de C1 a C4, um grupo halo-alquila de C1 a C4, um grupo alcóxi de C1 a C4, um grupo alcóxi-carbonila de C1 a C4, um grupo fenil substituído por pelo menos um R5 (em que R5 é F, Cl, ou um grupo metóxi) ou um grupo heterocíclico selecionado entre
Figure img0006
[0014] Em uma modalidade, R1 é H, um grupo metil, um grupo etil ou um grupo benzil; R2 é H ou um grupo metil; n é um número inteiro de 0 a 1; X é -NR3R4 (em que R3 e R4 são cada um, independentemente, H, um grupo metil, ou um grupo C(O)metil); Y é CH, CCl, CF ou N; e Z é H, Br, Cl, um grupo metil, um grupo tert-butil, ou um grupo trifluorometil.
[0015] Exemplos do composto baseado em piridina contendo o anel de isoxazolina representado pela Fórmula 1 são como segue: 4-amino-3-cloro-6-(3-cloro-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)picolinato de metila; ácido 4-amino-3-cloro-6-(3-cloro-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)picolínico; 4-amino-3-cloro-6-(3-metil-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)picolinato de metila; ácido 4-amino-3-cloro-6-(3-metil-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)picolínico; 4-amino-3-cloro-6-(3-bromo-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)picolinato de metila; ácido 4-amino-3-cloro-6-(3-bromo-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)picolínico; 4-amino-3-cloro-6-(3-trifluorometil-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)picolinato de metila; ácido 4-amino-3-cloro-6-(3-trifluorometil-4,5-dihidroisoxazol-5- ilo)picolínico; 4-amino-3-cloro-6-(3-tert-butila-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)picolinato de metila; ácido 4-amino-3-cloro-6-(3-tert-butila-4,5-dihidroisoxazol-5- ilo)picolínico; 4-amino-3-cloro-6-(4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)picolinato de metila; 4-amino-3-cloro-6-(3-bromo-5-metil-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)picolinato de metila; ácido 4-amino-3-cloro-6-(3-bromo-5-metil-4,5-dihidroisoxazol-5- ilo)picolínico; 4-amino-3-cloro-6-(3-cloro-5-metil-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)picolinato de metila; 4-amino-6-((3-cloro-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)metil)-3-cloropicolinato de metila; ácido 4-amino-6-((3-cloro-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)metil)-3- cloropicolínico; 4-amino-3-cloro-6-(3-cloro-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)picolinato de etila; 4-amino-3-cloro-6-(3-cloro-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)picolinato de isopropila; 4-amino-3-cloro-6-(3-cloro-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)picolinato de isobutila; 4-amino-3-cloro-6-(3-cloro-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)picolinato de benzila; 4-amino-3-cloro-6-(3-cloro-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)picolinato de 4- metilbenzila; 4-amino-3-cloro-6-(3-cloro-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)picolinato de 4- trifluorometilbenzila; 4-amino-3-cloro-6-(3-cloro-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)picolinato de 4- trifluorometilbenzila; 4-amino-3-cloro-6-(3-cloro-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)picolinato de 4- metoxibenzila; 4-amino-3-cloro-6-(3-cloro-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)picolinato de 4 bromobenzila; 4-amino-3-cloro-6-(3-cloro-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)picolinato de fenila; 4-amino-3-cloro-6-(3-cloro-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)picolinato de lítio; 4-amino-3-cloro-6-(3-cloro-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)picolinato de sódio; 4-amino-6-(3-bromo-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)-3-cloropicolinato de etila; 4-amino-6-(3-bromo-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)-3-cloropicolinato de isopropila; 4-amino-6-(3-bromo-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)-3-cloropicolinato de isobutila; 4-amino-3-cloro-6-(3-bromo-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)picolinato de benzila; 4-amino-6-(3-bromo-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)-3-cloropicolinato de 4- metilbenzila; 4-amino-6-(3-bromo-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)-3-cloropicolinato de 4- trifluorometilbenzila; 4-amino-6-(3-bromo-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)-3-cloropicolinato de 4- metoxibenzila; 4-amino-6-(3-bromo-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)-3-cloropicolinato de 4- bromobenzila; 4-amino-6-(3-bromo-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)-3-cloropicolinato de 4- fluorobenzila; 4-amino-3-cloro-6-(3-cloro-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)picolinato de fenila; 6-amino-5-cloro-2-(3-bromo-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)piramidina-4- carboxilato de metila; ácido 6-amino-5-cloro-2-(3-bromo-4,5-dihidroisoxazol-5- ilo)piramidina-4-carboxílico; 6-amino-5-cloro-2-(3-cloro-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)piramidina-4- carboxilato de metila; ácido 6-amino-5-cloro-2-(3-cloro-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)piramidina- 4-carboxílico; 3-cloro-6-(3-cloro-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)-4-(metilamino)picolinato de metila; 3-cloro-6-(3-cloro-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)-4-(dimetilamino)picolinato de metila; ácido 3-cloro-6-(3-cloro-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)-4- (dimetilamino)picolínico; 4-amino-3,5-dicloro-6-(3-cloro-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)picolinato de metila; ácido 4-amino-3,5-dicloro-6-(3-cloro-4,5-dihidroisoxazol-5- ilo)picolinico; 4-amino-3-cloro-6-(3-cloro-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)-5-fluoropicolinato de metila; ácido 4-amino-3-cloro-6-(3-cloro-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)-5- fluoropicolínico; e sais agroquimicamente aceitáveis dos mesmos.
[0016] Exemplos dos sais agroquimicamente aceitáveis do composto baseado em piridina contendo o anel de isoxazolina representado pela Fórmula 1 são um sal metálico, um sal com uma base orgânica, um sal com um ácido inorgânico, um sal com um ácido orgânico, e um sal com um aminoácido básico ou acídico.
[0017] Exemplos de sais metálicos são os sais metálicos álcali tais como sais de sódio ou sais de potássio; sais metálicos de terra alcalina tais como sais de cálcio, sais de magnésio, ou sais de bário; e sais de alumínio. Exemplos de sais com uma base orgânica são um sal com trimetilamina, um sal com trietilamina, um sal com piridina, um sal com picolina, um sal com 2,6-lutidina, um sal com etanolamina, um sal com dietanolamina, um sal com trietanolamina, um sal com ciclohexilamina, um sal com dicicloexilamina, e um sal com N,N-dibenziletilenodiamina. Exemplos de sais com um ácido inorgânico são um sal com um ácido hidroclorídrico, um sal com um ácido hidrobrômico, um sal com um ácido nítrico, um sal com um ácido sulfúrico, e um sal com um ácido fosfórico. Exemplos de sais com um ácido orgânico são um sal com ácido fórmico, um sal com ácido acético, um sal com ácido trifluoroacético, um sal com ácido ftálico, um sal com ácido fumárico, um sal com ácido oxálico, um sal com ácido tartárico, um sal com ácido maleico, um sal com ácido cítrico, um sal com ácido succínico, um sal com ácido metanossulfônico, um sal com ácido benzenossulfônico, e um sal com ácido p-toluenossulfônico. Exemplos de sais com um aminoácido básico são um sal com arginina, um sal com lisina, e um sal com ornitina. Exemplos de sais com um aminoácido acídico são um sal com ácido aspártico e um sal com ácido glutâmico.
[0018] Adicionalmente, a presente divulgação provê um herbicida incluindo, como um ingrediente ativo, o composto da Fórmula I, o sal agroquimicamente aceitável do mesmo, ou uma combinação do composto da Fórmula I e do sal agroquimicamente aceitável do mesmo.
[0019] O herbicida possui seletividade com relação a culturas cultivadas, e pode ser usado para uma pré-emergência de ervas daninhas para remover ervas daninhas com folhas largas.
[0020] O herbicida possui seletividade com relação a culturas cultivadas, e pode ser usado para uma pós-emergência de ervas daninhas para remover ervas daninhas com folhas largas.
[0021] A cultura cultivada pode ser milho, trigo ou arroz, mas não se limita a estas, e as ervas daninhas com folhas largas podem ser Quamoclit pennata, Abutilon theofrasti Medicus, Aeschynomene indica, Xantium strumarium, ou Galium aparine, mas não se limitam a estas.
[0022] A presente divulgação provê uma composição herbicida incluindo, como um ingrediente ativo, um composto selecionado entre um composto baseado em piridina contendo um anel de isoxazolina representado pela Fórmula 1 e um sal agroquimicamente aceitável do mesmo, ou uma combinação do composto baseado em piridina contendo um anel de isoxazolina representado pela Fórmula 1 e o sal agroquimicamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de aproximadamente 0,1% em peso a aproximadamente 99,9% em peso; e pelo menos um aditivo selecionado entre um surfactante, um diluente sólido, e um diluente líquido, em uma quantidade de aproximadamente 0,1% em peso a aproximadamente 99,9% em peso. [Fórmula 1]
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em que, na Fórmula 1, R1 é H, um grupo alquila de C1 a C4, ou um grupo benzil; R2 é H ou um grupo alquila de C1 a C2; n é um número inteiro de 0 a 3; X é um halogênio ou -NR3R4 (em que R3 e R4 são cada um, independentemente, H, um grupo alquila de C1 a C2, ou um grupo C(O)metil); Y é CH, C-halogênio, ou N; e Z é H, halogênio, um grupo alquila de C1 a C4, um grupo halo-alquila de C1 a C4, um grupo alcóxi de C1 a C4, um grupo alcóxi-carbonila de C1 a C4, um grupo fenil substituído por pelo menos um R5 (em que R5 é halogênio, um grupo alquila de C1 a C4, um grupo alcóxi de C1 a C4, ou um grupo halo-alquila de C1 a C4), ou um grupo heterocíclico (em que um grupo heterocíclico é um anel saturado ou insaturado com 5 membros ou 6 membros contendo pelo menos um membro selecionado entre N, O e S).
[0023] A composição herbicida pode ser formulada em qualquer um dentre pó molhável, suspensões, emulsões, suspensões finas, líquidos, líquidos dispersíveis, pó molhável granulado, grânulos, pó, pó líquido molhável, grânulos flutuantes e tabletes, mas a formulação da mesma não se limita a estes.
[0024] A composição herbicida pode ainda incluir, além do ingrediente ativo, pelo menos um componente selecionado entre um inibidor da acetil-CoA carboxilase (ACCase); um inibidor da acetolactato sintase (ALS); um herbicida de auxina; um inibidor de transporte de auxina; um inibidor de biossíntese de carotenoides; um inibidor da 5-enol-piruvil shiquimato 3-fosfato sintase (ESPS); um inibidor da glutamina sintetase; um inibidor da biossíntese de lipídeos; um inibidor mitótico; um inibidor de protoporfirinogeno IX oxidase; um inibidor de fotossíntese; um sinergista; um material de crescimento; um inibidor de biossíntese de parede celular; e qualquer herbicida conhecido.
[0025] A presente divulgação provê um método de preparação do composto baseado em piridina contendo o anel de isoxazolina representado pela Fórmula 1 pela reação do composto representado pela Fórmula 2 com o composto representado pela Fórmula 3, [Fórmula 2]
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[Fórmula 3]
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[Fórmula 1]
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R1, R2, n, X, Y, e Z nas Fórmulas 1, 2, e 3 são os mesmos que os descritos na Fórmula 1 acima.
[0026] De acordo com o método, conforme descrito no Esquema de Reação 1 ilustrado abaixo, o composto representado pela Fórmula 2 em que a 6a posição é substituída por um grupo vinil ou um grupo arila é reagido com um composto de bromo oxima representado pela Fórmula 3 em uma condição de base para se obter o composto representado pela Fórmula 1,[Esquema de Reação 1]
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R1, R2, n, X, Y, e Z são os mesmos que os definidos pela Fórmula 1,
[0027] No Esquema de Reação 1, a base pode ser hidrogenocarbonato de potássio (KHCO3), hidrogenocarbonato de sódio (NaHCO3), carbonato de potássio (K2CO3), carbonato de sódio (Na2CO3), ou trietilamina (Et3N), e um solvente pode ser uma mistura de água e um solvente orgânico ou apenas um solvente orgânico. Para isso, um solvente orgânico disponível aqui mencionado pode ser acetato de etila (EtOAc), dimetilformamida (DMF), diclorometano (CH2Cl2), éter etílico (Et2O), tetraidrofurano (THF), álcool etílico (EtOH), dicloroetano (ClCH2CH2Cl), ou similares. A temperatura de reação pode ser na faixa de aproximadamente 40 °C a aproximadamente 80 °C. Depois de concluída a reação, o reagente foi diluído utilizando-se um solvente orgânico, seguido por lavagem com água, secagem e concentração, e purificação por cromatografia em coluna.
[0028] Doravante, modalidades da presente divulgação serão descritas em maiores detalhes com referência a Exemplos. Esses Exemplos são providos aqui apenas para fins ilustrativos, e não limitam o escopo da presente divulgação, o que é evidente a um versado na técnica.
[Exemplo]
[0029] Compostos representados pela Fórmula 1 sintetizados de acordo com os Exemplos são mostrados na Tabela 1, e um versado na técnica pode facilmente sintetizar o composto mostrado na Tabela 2 utilizando métodos de síntese conhecidos ou modificações dos mesmos. Tabela 1, Exemplos do composto representado pela Fórmula 1 de acordo com a presente divulgação
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Exemplo 1. Preparação do 4-amino-3-cloro-6-(3-cloro-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)picolinato de metila
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Processo 1) 4-acetamido-3-cloro-6-vinilpicolinato de metila
[0030] A uma solução de 4-acetamido-3,6-dicloropicolinato de metila (10 g, 38,0 mmol) em EtOH (200 ml) foram adicionados viniltrifluoroborato de potássio (5,70 g, 41,8 mmol), [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (621 mg, 0,76 mmol), e trietilamina (5,83 ml, 41,8 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi desgaseificada com nitrogênio por 1 hora e aquecida sob refluxo por 18 horas sob nitrogênio. A mistura da reação foi resfriada até a temperatura ambiente, filtrada, concentrada sob pressão reduzida, e particionada entre acetato de etila e água. A camada aquosa foi separada e extraída com acetato de etila (x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (30% EtOAc/hexano) para se obter o composto título (9,6 g, 99%). 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 8,65(s, 1H), 7,93(brs, 1H), 6,81(dd, J=17,5, 10,8Hz, 1H), 6,27(d, J=17,4Hz, 1H), 5,59(d, J=10,8Hz, 1H), 5,32(s, 1H), 4,02(s, 3H), 2,33(s, 3H) Processo 2) 4-acetamido-3-cloro-6-(3-cloro-4,5-dihidroisoxazol-5- ilo)picolinato de metila
[0031] A uma solução de ácido 2-(hidroxiimino)acético (107 mg, 1,2 mmol) em DME(dimetoxietano) (5 ml) foi adicionada N-clorosuccinimida (320 mg, 2,4 mmol). E a mistura da reação foi aquecida a 110 °C por 1 hora, resfriada à temperatura ambiente e filtrada. Ao filtrado foram adicionados 4- acetamido-3-cloro-6-vinilpicolinato de metila (254 mg, 1,0 mmol) e uma solução de hidrogenocarbonato de sódio (NaHCO3) (210 mg, 2,5 mmol) em água (0,5 ml) e a mistura da reação foi aquecida a 80 °C sob refluxo por 18 horas. Depois de concluída a reação, a mistura foi particionada entre acetato de etila e água. A camada aquosa foi separada e extraída com acetato de etila (x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (50% EtOAc/hexano) para se obter o composto título (232 mg, 70%). 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ8,77(s, 1H), 7,95(brs, 1H), 5,81(t, J=9,3Hz, 1H), 4,02(s, 3H), 3,61(d, J=9,3Hz, 2 H), 2,33(s, 3 H) Processo 3) 4-amino-3-cloro-6-(3-cloro-4,5-dihidroisoxazol-5- ilo)picolinato de metila
[0032] A uma solução de 4-acetamido-3-cloro-6-(3-cloro-4,5- dihidroisoxazol-5-ilo)picolinato de metila (730 mg, 2,20 mmol) em MeOH (10 ml) foi lentamente adicionado cloreto de acetila (1,3 ml, 17,58 mmol) a 0 °C e a mistura da reação foi aquecida sob refluxo por 1 hora. Depois de concluída a reação, a mistura foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com água. A solução foi extraída com acetato de etila (x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (50% EtOAc/hexano) para se obter o composto título (430 mg, 67%). 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ6,99(s, 1H), 5,74(dd, J=11,1, 7,0Hz, 1H), 4,99(brs, 2H), 3,99(s, 3H), 3,66(dd, J=17,5, 11,1Hz, 1H), 3,45(dd, J=17,5, 7,0Hz, 1H) Exemplo 2. Preparação do ácido 4-amino-3-cloro-6-(3-cloro-4,5- dihidroisoxazol-5-ilo)picolínico
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[0033] A uma solução de metil-4-amino-3-cloro-6-(3-cloro-4,5- dihidroisoxazol-5-ilo)picolinato (230 mg, 0,79 mmol) em THF(tetraidrofurano)(3 ml) foi adicionada uma solução de hidróxido de lítio (40 mg, 0,95 mmol) em água (0,5 ml) e a mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. Depois de concluída a reação, a mistura foi acidificada com 1N HCl, extraída com acetato de etila e a camada orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida para se obter o composto título (215 mg, 98%) sem a purificação por cromatografia em coluna de gel de sílica. 1H NMR(500MHz, CD3OD) δ7,09(s, 1H), 5,75(dd, J=10,1, 7,7Hz, 1H), 3,75(dd, J=17,4, 10,1Hz, 1H), 3,63(dd, J=17,4, 7,7Hz, 1H) Exemplo 3. Preparação do 4-amino-3-cloro-6-(3-metil-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)picolinato de metila
Figure img0031
Processo 1) 4-acetamido-3-cloro-6-(3-metil-4,5-dihidroisoxazol-5- ilo)picolinato de metila
[0034] A uma solução de metil-4-acetamido-3-cloro-6- vinilpicolinato (300 mg, 1,18 mmol) em benzeno (5 ml) foram adicionados isocianato de fenila (0,28 ml, 2,60 mmol), nitroetano (93 μl, 1,3 mmol) e trietilamina (8 μl, 0,06 mmol) a 0 °C, e a mistura da reação foi aquecida a 90 °C sob refluxo por 18 horas. Depois de concluída a reação, a mistura foi particionada entre acetato de etila e água. A camada aquosa foi separada e extraída com acetato de etila (x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (50% EtOAc/hexano) para se obter o composto título (256 mg, 70%). 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ8,73(s, 1H), 7,93(brs, 1H), 5,63(dd, J=10,1, 6,9Hz, 1H), 4,01(s, 3H), 3,42(dd, J=17,3, 10,1Hz, 1H), 3,27(dd, J=17,3, 6,9Hz, 1H), 2,31(s, 3H), 2,03(s, 3H) Processo 2) 4-amino-3-cloro-6-(3-metil-4,5-dihidroisoxazol-5- ilo)picolinato de metila
[0035] A uma solução de 4-acetamido-3-cloro-6-(3-metil-4,5- dihidroisoxazol -5-ilo)picolinato de metila (220 mg, 0,71 mmol) em MeOH (4 ml) foi lentamente adicionado cloreto de acetila (0,42 ml, 5,65 mmol) a 0 °C e a mistura da reação foi aquecida sob refluxo por 1 hora. Depois de concluída a reação, a mistura foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com água. A solução foi extraída com 10% MeOH/ diclorometano (x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (50% EtOAc/hexano) para se obter o composto título (72 mg, 38%). 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ7,00(s, 1H), 5,58(dd, J=11,1, 5,6Hz, 1H), 5,32(brs, 2H), 3,99(s, 3H), 3,43(dd, J=17,4, 11,1Hz, 1H), 3,17(dd, J=17,4, 5,6Hz, 1H), 2,01(s, 3H) Exemplo 4. Preparação do ácido 4-amino-3-cloro-6-(3-metil-4,5- dihidroisoxazol-5-ilo)picolínico
Figure img0032
[0036] A uma solução de metil-4-amino-3-cloro-6-(3-metil-4,5- dihidroisoxazol-5-ilo)picolinato (45 mg, 0,17 mmol) em THF (0,5 ml) foi adicionada uma solução de hidróxido de lítio (8,4 mg, 0,20 mmol) em água (0,25 ml) e a mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. Depois de concluída a reação, a mistura foi acidificada com 1N HCl, extraída com acetato de etila e a camada orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida para se obter o composto título (32 mg, 75%) sem a purificação por cromatografia em coluna de gel de sílica. 1H NMR(300MHz, CD3OD) δ6,95(s, 1H), 5,60(dd, J=11,1, 6,1Hz, 1H), 3,56(dd, J=17,6, 11,1Hz, 1H), 3,14(dd, J=17,6, 6,1Hz, 1H), 2,02(s, 3H) Exemplo 5. Preparação do 4-amino-3-cloro-6-(3-bromo-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)picolinato de metila
Figure img0033
Processo 1) 4-acetamido-3-cloro-6-(3-bromo-4,5-dihidroisoxazol-5- ilo)picolinato de metila
[0037] A uma solução de 4-acetamido-3-cloro-6-vinilpicolinato de metila (3,5 g, 13,74 mmol) em EtOAc (50 ml) foram adicionados dibromoformaldoxima (4,18 g, 2,89 mmol) e uma solução de hidrogenocarbonato de sódio (NaHCO3) (2,89 g, 34,36 mmol) em água (5 ml) e a mistura da reação foi aquecida a 80 °C sob refluxo por 18 horas. Depois de concluída a reação, a mistura foi particionada entre acetato de etila e água. A camada aquosa foi separada e extraída com acetato de etila (x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (50% EtOAc/hexano) para se obter o composto título (4,2 g, 81%). 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ8,74(s, 1H), 7,96(brs, 1H), 5,72(t, J=9,3Hz, 1 H), 4,00(s, 3H), 3,63(d, J=9,3Hz, 2H), 2,31(s, 3H) Processo 2) 4-amino-3-cloro-6-(3-bromo-4,5-dihidroisoxazol-5- ilo)picolinato de metila
[0038] A uma solução de 4-acetamido-3-cloro-6-(3-bromo-4,5- dihidroisoxazol -5-ilo)picolinato de metila (3,54 g, 9,29 mmol) em MeOH (40 ml) foi lentamente adicionado BF3-OEt2 (5,16 ml, 41,82 mmol) a 0 °C e a mistura da reação foi aquecida sob refluxo por 1 hora. Depois de concluída a reação, a mistura foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com água. A solução foi extraída com acetato de etila (x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (NaHCO3), secadas (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (40% EtOAc/hexano) para se obter o composto título (2,86 g, 92%). 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ6,97(s, 1H), 5,64(dd, J=11,1, 7,0Hz, 1H), 4,90 (brs, 2H), 3,99(s, 3H), 3,65(dd, J=17,5, 11,1Hz, 1H), 3,43(dd, J=17,5, 7,0Hz, 1H) Exemplo 6. Preparação do ácido 4-amino-3-cloro-6-(3-bromo-4,5- dihidroisoxazol-5-ilo)picolínico
Figure img0034
[0039] A uma solução de metil-4-amino-3-cloro-6-(3-bromo-4,5- dihidroisoxazol-5-ilo)picolinato (2,5 g, 7,47 mmol) em THF (30 ml) foi adicionada uma solução de hidróxido de lítio (376 mg, 8,97 mmol) em água (10 ml) e a mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Depois de concluída a reação, a mistura foi acidificada com 1N HCl, extraída com acetato de etila e a camada orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida para se obter o composto título (2,2 g, 92%) sem a purificação por cromatografia em coluna de gel de sílica. 1H NMR(500MHz, CD3OD) δ6,94(s, 1H), 5,66(dd, J=10,1, 7,6Hz, 1H), 3,75(dd, J=17,4, 10,1Hz, 1H), 3,43(dd, J=17,4, 7,6Hz, 1H) Exemplo 7. Preparação do 4-amino-3-cloro-6-(3-trifluorometil-4,5- dihidroisoxazol-5-ilo)picolinato de metila
Figure img0035
Processo 1) 4-acetamido-3-cloro-6-(3-(trifluorometil)-4,5- dihidroisoxazol-5-ilo)picolinato de metila
[0040] A uma solução de 4-acetamido-3-cloro-6-vinilpicolinato de metila (300 mg, 1,18 mmol) em EtOAc (5 ml) foram adicionados 2,2,2- trifluoro-N-hidróxi-acetamido-brometo (406 mg, 1,42 mmol) e uma solução de hidrogenocarbonato de sódio (NaHCO3) (248 mg, 2,95 mmol) em água (0,5 ml) e a mistura da reação foi aquecida a 80 °C sob refluxo por 18 horas. Depois de concluída a reação, a mistura foi particionada entre acetato de etila e água. A camada aquosa foi separada e extraída com acetato de etila (x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (50% EtOAc/hexano) para se obter o composto título (228 mg, 53%). 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 8,73(s, 1H), 7,95(brs, 1H), 5,89(dd, J=11,6, 7,7Hz, 1H), 4,00(s, 3H), 3,60-3,67(m, 2H), 2,32(s, 3H) Processo 2) 4-amino-3-cloro-6-(3-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-5- ilo)picolinato de metila
[0041] A uma solução de 4-acetamido-3-cloro-6-(3-trifluorometil- 4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)picolinato de metila (173 mg, 0,47 mmol) em MeOH (4 ml) foi lentamente adicionado cloreto de acetila (0,28 ml, 3,78 mmol) a 0 °C e a mistura da reação foi aquecida sob refluxo por 1 hora. Depois de concluída a reação, a mistura foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com água. A solução foi extraída com 10% MeOH/diclorometano (x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (50% EtOAc/hexano) para se obter o composto título (132 mg, 86%). 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 6,92(s, 1H), 5,87(dd, J=11,1, 6,8Hz, 1H), 4,92(brs, 2H), 4,00(s, 3H), 3,52-3,63(m, 2H) Exemplo 8. Preparação do ácido 4-amino-3-cloro-6-(3-trifluorometil- 4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)picolínico
Figure img0036
[0042] A uma solução de metil-4-amino-3-cloro-6-(3- trifluorometil-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)picolinato (94 mg, 0,29 mmol) em THF (1 ml) foi adicionada uma solução de hidróxido de lítio (14,6 mg, 0,35 mmol) em água (0,5 ml) e a mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. Depois de concluída a reação, a mistura foi acidificada com 1N HCl, extraída com acetato de etila e a camada orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida para se obter o composto título (77 mg, 86%) sem a purificação por cromatografia em coluna de gel de sílica. 1H NMR(300MHz, CD3OD) δ 6,92(s, 1H), 5,84(dd, J=11,6, 7,7Hz, 1H), 3,76(dd, J=17,8, 11,6Hz, 1H), 3,48(dd, J=17,8, 7,7Hz, 1H) Exemplo 9. Preparação do 4-amino-3-cloro-6-(3-tert-butila-4,5- dihidroisoxazol-5-ilo)picolinato de metila
Figure img0037
Processo 1) 4-acetamido-3-cloro-6-(3-tert-butila-4,5-dihidroisoxazol-5- ilo)picolinato de metila
[0043] A uma solução de oxima de pivaldeído (191 mg, 1,88 mmol) em diclorometano (5 ml) foram adicionados N-clorosuccinimida (273 mg, 2,04 mmol) e DMF (12 μl, 0,16 mmol) e a mistura da reação foi aquecida a 35 °C. Depois de consumida a oxima de pivaldeído, a solução da reação foi resfriada a 0 °C. E então, 4-acetamido-3-cloro-6-vinilpicolinato de metila (400 mg, 1,57 mmol) e hidrogenocarbonato de sódio (NaHCO3) (330 mg, 3,93 mmol) foram adicionados à mistura da reação e a mistura da reação foi agitada a 30 °C por 18 horas. Depois de concluída a reação, a mistura foi particionada entre diclorometano e água. A camada aquosa foi separada e extraída com diclorometano (x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (30% EtOAc/hexano) para se obter o composto título (380 mg, 68%). 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 8,69(s, 1H), 7,92(brs, 1H), 5,61(dd, J=10,1, 6,6Hz, 1H), 4,01(s, 3H), 3,43(dd, J=16,9, 10,1Hz, 1H), 3,27(dd, J=16,9, 6,6Hz, 1H), 2,31(s, 3H), 1,24(s, 9H) Processo 2) 4-amino-3-cloro-6-(3-tert-butila-4,5-dihidroisoxazol-5- ilo)picolinato de metila
[0044] A uma solução de 4-acetamido-3-cloro-6-(3-tert-butila- 4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)picolinato de metila (320 mg, 0,90 mmol) em MeOH (6 ml) foi lentamente adicionado cloreto de acetila (0,54 ml, 7,24 mmol) a 0 °C e a mistura da reação foi aquecida sob refluxo por 1 hora. Depois de concluída a reação, a mistura foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com água. A solução foi extraída com acetato de etila (x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida para se obter o composto título (262 mg, 93%). 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 6,98(s, 1H), 5,54(dd, J=10,1, 5,9Hz, 1H), 4,85(brs, 2H), 3,98(s, 3H), 3,45(dd, J=17,0, 10,1Hz, 1H), 3,17(dd, J=17,0, 5,9Hz, 1H), 1,18(s, 9H) Exemplo 10. Preparação do ácido 4-amino-3-cloro-6-(3-tert-butila-4,5- dihidroisoxazol-5-ilo)picolínico
Figure img0038
[0045] A uma solução de metil-4-amino-3-cloro-6-(3- tert-butila- 4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)picolinato (198mg, 0,64 mmol) em THF (2 ml) foi adicionada uma solução de hidróxido de lítio (32 mg, 0,76 mmol) em água (1 ml) e a mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. Depois de concluída a reação, a mistura foi acidificada com 1N HCl, extraída com acetato de etila e a camada orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida para se obter o composto título (163 mg, 86%) sem a purificação por cromatografia em coluna de gel de sílica. 1H NMR(300MHz, CD3OD) δ 6,90(s, 1H), 5,57(dd, J=11,1, 6,2Hz, 1H), 3,58(dd, J=17,4, 11,1Hz, 1H), 3,18(dd, J=17,4, 6,2Hz, 1H), 1,20(s, 9H) Exemplo 11. Preparação do 4-amino-3-cloro-6-(4,5-dihidroisoxazol-5- ilo)picolinato de metila
Figure img0039
Processo 1) 4-acetamido-3-cloro-6-(4,5-dihidroisoxazol-5- ilo)picolinato de metila
[0046] A uma solução de metil-4-acetamido-3-cloro-6- vinilpicolinato (400 mg, 1,57 mmol) em benzeno (6 ml) e diclorometano (6 ml) foram adicionados nitrometano (0,17 ml. 3,14 mmol), trietilamina (0,66 ^, 4,71 mmol) e cloreto de trimetilsililo (0,6 ml, 4,71 mmol) a 0 °C e a mistura da reação foi aquecida a 60 °C por 2 horas. A mistura foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diéter etílico, e ácido p-toluenossulfônico (65,6 mg, 0,35 mmol) foi adicionado à solução. A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora e lavada com solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio (NaHCO3). A mistura foi extraída com acetato de etila (x 3), secada (MgSO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (50% EtOAc/hexano) para se obter o composto título (610 mg, 77%). 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 8,67(s, 1H), 7,98(brs, 1H), 7,20(s, 1H), 5,60(dd, J=11,1, 7,1Hz, 1H), 3,99(s, 3H), 3,42(ddd, J=17,3, 11,1, 1,7Hz, 1H), 3,37(ddd, J=17,3, 7,1, 1,7Hz, 1H), 2,30(s, 3H) Processo 2) 4-amino-3-cloro-6-(4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)picolinato de metila
[0047] A uma solução de 4-acetamido-3-cloro-6-(4,5- dihidroisoxazol-5-ilo)picolinato de metila (43 mg, 0,14 mmol) em MeOH (1 ml) foi lentamente adicionado cloreto de acetila (0,1 ml, 1,15 mmol) a 0 °C e a mistura da reação foi aquecida sob refluxo por 1 hora. Depois de concluída a reação, a mistura foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com água. A solução foi extraída com acetato de etila (x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida para se obter o composto título (13 mg, 92%). 1H NMR(300MHz CD3OD) δ 7,31(s, 1H), 6,91(s, 1H), 5,40(dd, J=11,3, 6,8Hz, 1H), 3,94(s, 3H), 3,44(ddd, J=17,4, 11,4, 1,6Hz, 1H), 3,19(ddd, J=17,4, 6,8, 1,6Hz, 1H) Exemplo 12. Preparação do 4-amino-3-cloro-6-(3-bromo-5-metil-4,5- dihidroisoxazol-5-ilo)picolinato de metila
Figure img0040
Processo 1) 4-acetamido-3-cloro-6-(prop-1-eno-2-ilo)picolinato de metila
[0048] A uma solução de 4-acetamido-3,6-dicloropicolinato de metila (10 g, 38,01 mmol) em EtOH (130 ml) foram adicionados trifluoro(prop-1-eno-2-ilo)borato de potássio (8,44 g, 57,02 mmol), [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (556mg, 0,76 mmol), e trietilamina (7,9 ml, 57,02 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi desgaseificada com nitrogênio por 1 hora e aquecida sob refluxo por 18 horas sob nitrogênio. A mistura da reação foi resfriada até a temperatura ambiente, filtrada, concentrada sob pressão reduzida, e particionada entre acetato de etila e água. A camada aquosa foi separada e extraída com acetato de etila (x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (30% EtOAc/hexano) para se obter o composto título (9,42 g, 92%). 1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 8,83(s, 1H), 7,93(brs, 1H), 3,99(s, 3 H), 3,87(d, J=17,4Hz, 1H), 3,25(d, J=17,4Hz, 1H), 2,30(s, 3H), 1,78(s, 3H) Processo 2) 4-acetamido-3-cloro-6-(3-bromo-5-metil-4,5- dihidroisoxazol-5-ilo)picolinato de metila
[0049] A uma solução de 4-acetamido-3-cloro-6-(prop-1-eno-2- ilo)picolinato de metila (5 g, 18,61 mmol) em EtOAc (60 ml) foram adicionadas dibromoformaldoxima (5,66 g, 27,91 mmol) e uma solução de hidrogenocarbonato de sódio (NaHCO3) (3,91 g, 46,52 mmol) em água (6 ml) e a mistura da reação foi aquecida a 80 °C por 18 horas. Depois de concluída a reação, a mistura foi particionada entre acetato de etila e água. A camada aquosa foi separada e extraída com acetato de etila (x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (40% EtOAc/hexano) para se obter o composto título (5,1 g, 70%). 1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 8,83(s, 1H), 7,93(brs, 1H), 3,99(s, 3H), 3,87(d, J=17,4Hz, 1H), 3,25(d, J=17,4Hz, 1H), 2,30(s, 3H), 1,78(s, 3H) Processo 3) 4-amino-3-cloro-6-(3-bromo-5-metil-4,5-dihidroisoxazol- 5-ilo)picolinato de metila
[0050] A uma solução de 4-acetamido-3-cloro-6-(3-bromo-5- metil-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)picolinato de metila (300 mg, 0,77 mmol) em MeOH (15 ml) foi lentamente adicionado BF3-OEt2 (0,43 ml, 3,46 mmol) a 0 °C e a mistura da reação foi aquecida sob refluxo por 1 hora. Depois de concluída a reação, a solução foi extraída com acetato de etila (x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (NaHCO3), secadas (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (40% EtOAc/hexano) para se obter o composto título (247 mg, 92%). 1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 7,10(s, 1H), 5,05(brs, 2H), 3,98(s, 3H), 3,77(d, J=17,4Hz, 1H), 3,26(d, J=17,4Hz, 1H), 1,75(s, 3H) Exemplo 13. Preparação do ácido 4-amino-3-cloro-6-(3-bromo-5- metil-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)picolínico
Figure img0041
[0051] A uma solução de 4-amino-3-cloro-6-(3-bromo-5-metil- 4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)picolinato de metila (150 mg, 0,43 mmol) em THF (1 ml) foi adicionada uma solução de hidróxido de lítio (22 mg, 0,52 mmol) em água (0,5 ml) e a mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Depois de concluída a reação, a mistura foi acidificada ao f 3-4 com 1N HCl, extraída com acetato de etila e a camada orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida para se obter o composto título (88 mg, 92%) sem a purificação por cromatografia em coluna de gel de sílica. 1H NMR(500MHz, CD3OD) δ 7,05(s, 1H), 3,67(d,J=17,4Hz, 1H), 3,43(d, J=17,4Hz, 1H), 1,75(s, 3H) Exemplo 14. Preparação do 4-amino-3-cloro-6-(3-cloro-5-metil-4,5- dihidroisoxazol-5-ilo)picolinato de metila
Figure img0042
Processo 1) 4-acetamido-3-cloro-6-(3-cloro-5-metil-4,5- dihidroisoxazol-5-ilo)picolinato de metila
[0052] A uma solução de ácido 2-(hidroxiimino)acético (119 mg, 1, 34 mmol) em DME (5 ml) foi adicionada N-clorosuccinimida (358 mg, 2,68 mmol) e a mistura da reação foi aquecida a 110 °C por 1 hora, resfriada à temperatura ambiente e filtrada. Ao filtrado foram adicionados 4- acetamido-3-cloro-6-(prop-1-eno-2-ilo)picolinato de metila (300 mg, 1,12 mmol) e uma solução de hidrogenocarbonato de sódio (NaHCO3) (235 mg, 2,79 mmol) em água (0,5 ml) e a mistura da reação foi aquecida a 80 °C sob refluxo por 18 horas. Depois de concluída a reação, a mistura foi particionada entre acetato de etila e água. A camada aquosa foi separada e extraída com acetato de etila (x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (50% EtOAc/hexano) para se obter o composto título (271 mg, 70%). 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 8,82(s, 1H), 7,98(brs, 1H), 3,99(s, 3H), 3,83(d, J=17,3Hz, 1H), 3,20(d, J=17,3Hz, 1H), 2,31(s, 3H), 1,78(s, 3H) Processo 2) 4-amino-3-cloro-6-(3-cloro-5-metil-4,5-dihidroisoxazol-5- ilo)picolinato de metila
[0053] A uma solução de 4-acetamido-3-cloro-6-(3-cloro-5-metil- 4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)picolinato de metila (1,5 g, 4,33 mmol) em MeOH (15 ml) foi lentamente adicionado cloreto de acetila (2,47 ml, 34,67 mmol) a 0 °C e a mistura da reação foi aquecida sob refluxo por 1 hora. Depois de concluída a reação, a mistura foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com água. A solução foi extraída com acetato de etila (x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (50% EtOAc/hexano) para se obter o composto título (997 mg, 76%). 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7,08(s, 1H), 4,87(brs, 2H), 3,98(s, 3H), 3,70(d, J=17,3Hz, 1H), 3,20(d, J=17,4Hz, 1H), 1,75(s, 3H) Exemplo 15. Preparação do 4-amino-6-((3-cloro-4,5-dihidroisoxazol- 5-ilo)metil)-3-cloropicolinato de metila
Figure img0043
Processo 1) 4-acetamido-3-cloro-6-((3-cloro-4,5-dihidroisoxazol-6- ilo)metil)picolinato de metila
[0054] A uma solução de ácido 2-(hidroxiimino)acético (249 mg, 2,79 mmol) em DME (10 ml) foi adicionada N-clorosuccinimida (745mg, 5,58 mmol), a mistura da reação foi aquecida a 110 °C por 1 hora, resfriada à temperatura ambiente e filtrada. Ao filtrado foram adicionados 4- acetamido-3-cloro-6-allylpicolinato de metila (500 mg, 1,86 mmol) e uma solução de hidrogenocarbonato de sódio (NaHCO3) (391 mg, 4,6 mmol) em água (1 ml) e a mistura da reação foi aquecida a 80 °C por 16 horas. Depois de concluída a reação, a mistura foi particionada entre acetato de etila e água. A camada aquosa foi separada e extraída com acetato de etila (x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (40% EtOAc/hexano) para se obter o composto título (300 mg, 47%). 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 8,48(s, 1H), 7,95(brs, 1H), 5,13-5,28(m, 1H), 4,00(s, 3H), 3,17-3,36(m, 2H), 2,99-3,17(m, 2H), 2,30(s, 3H) Processo 2) 4-amino-3-cloro-6-((3-cloro-4,5-dihidroisoxazol-6- ilo)metil)picolinato de metila
[0055] A uma solução de 4-acetamido-3-cloro-6-((3-cloro-4,5- dihidroisoxazol-6-ilo)metil)picolinato de metila (230 mg, 0,66 mmol) em MeOH (3 ml) foi lentamente adicionado cloreto de acetila (0,4 ml, 5,32 mmol) a 0 °C e a mistura da reação foi aquecida sob refluxo por 1 hora. Depois de concluída a reação, a mistura foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com água. A solução foi extraída com acetato de etila (x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (50% EtOAc/hexano) para se obter o composto título (141 mg, 76%). 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 6,68(s, 1H), 5,04-5,22(m, 1H), 4,85(brs, 2H), 3,97(s, 3H), 3,17-3,35(m, 1H), 2,89-3,16(m, 3H) Exemplo 16. Preparação do ácido 4-amino-6-((3-cloro-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)metil)-3-cloropicolínico
Figure img0044
[0056] A uma solução de metil-4-amino-3-cloro-6-((3-cloro-4,5- dihidroisoxazol-6-ilo)metil)picolinato (90 mg, 0,29 mmol) em THF (1 ml) foi adicionada uma solução de hidróxido de lítio (15 mg, 0,45 mmol) em água (0,5 ml) e a mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. Depois de concluída a reação, a mistura foi acidificada com 1N HCl, extraída com acetato de etila e a camada orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida para se obter o composto título (80 mg, 94%) sem a purificação por cromatografia em coluna de gel de sílica. 1H NMR(300MHz, CD3OD) δ 6,87(s, 1H), 5,03-5,20(m, 1H), 3,47(m, 1H), 3,03-3,18(m, 3H) Exemplo 17. Preparação do 4-amino-3-cloro-6-(3-cloro-4,5- dihidroisoxazol-5-ilo)picolinato de etila
Figure img0045
[0057] A uma solução de ácido 4-amino-3-cloro-6-(3-cloro-4,5- dihidroisoxazol-5-ilo)picolínico (250 mg, 0,91 mmol) em DMF (3 ml) foram adicionados carbonato de potássio (K2CO3) (250mg, 1,81mmol) e iodoetano (109 μl, 1,36 mmol). A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas e particionada entre acetato de etila e água. A camada aquosa foi separada e extraída com acetato de etila (x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (40% EtOAc/hexano) para se obter o composto título (209 mg, 76%). 1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 6,96(s, 1H), 5,72(dd, J=11,0, 6,4Hz, 1H), 5,03(brs, 2H), 4,46(q, J=7,3Hz, 2H), 3,63(dd, J=17,4, 11,0Hz, 1H), 3,46(dd, J=17,4, 6,4Hz, 1H), 1,42(t, J=7,3Hz, 3H) Exemplo 18. Preparação do 4-amino-3-cloro-6-(3-cloro-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)picolinato de isopropila
Figure img0046
[0058] Ao ácido 4-amino-3-cloro-6-(3-cloro-4,5-dihidroisoxazol- 5-ilo)picolínico (250 mg, 0,75 mmol) foram adicionados álcool isopropil (0,14 ml, 1,81 mmol) e isopropóxido de titânio (54 ml, 0,18 mmol). A mistura da reação foi aquecida sob refluxo por 18 horas. Depois de concluída a reação, a mistura foi resfriada até a temperatura ambiente, e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (40% EtOAc/hexano) para se obter o composto título (198 mg, 69%). 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 6,93(s, 1H), 5,71(dd, J=11,1, 6,5Hz, 1H), 5,32(m, 1H), 4,97(brs, 2H), 3,63(dd, J=17,5, 11,1Hz, 1H), 3,47(dd, J=17,4, 6,5Hz, 1H), 1,41(d, J=6,4Hz, 6H) Exemplo 19. Preparação do 4-amino-3-cloro-6-(3-cloro-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)picolinato de isobutila
Figure img0047
[0059] A uma solução de ácido 4-amino-3-cloro-6-(3-cloro-4,5- dihidroisoxazol-5-ilo)picolínico (150 mg, 0,54 mmol) em DMF (1,5 ml) foram adicionados carbonato de potássio (K2CO3) (188 mg, 1,36 mmol) e 1-iodo- 2-metilpropano (94 μl, 0,82 mmol). A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (40% EtOAc/hexano) para se obter o composto título (122 mg, 60%). 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 6,96(s, 1H), 5,72(dd, J=11,1, 6,4Hz, 1H), 5,02(brs, 2H), 4,18(d, J=6,8Hz, 2H), 3,62(dd, J=17,5, 11,1Hz, 1H), 3,48(dd, J=17,4, 6,4Hz, 1H), 2,10(m, 1H), 1,02(d, J=6,8Hz, 6H) Exemplo 20. Preparação do 4-amino-3-cloro-6-(3-cloro-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)picolinato de benzila
Figure img0048
[0060] A uma solução de ácido 4-amino-3-cloro-6-(3-cloro-4,5- dihidroisoxazol-5-ilo)picolínico (350 mg, 1,09 mmol) em DMF (5 ml) foram adicionados carbonato de potássio (K2CO3) (302 mg, 2,18 mmol) e brometo de benzil (0,16 ml, 1,31 mmol). A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora e particionada entre acetato de etila e salmoura. A camada aquosa foi separada e extraída com acetato de etila (x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (40% EtOAc/hexano) para se obter o composto título (405 mg, 90%). 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7,42-7,51(m, 2H), 7,30-7,42(m, 3H), 6,96(s, 1H), 5,72(dd, J=11,1, 6,5Hz, 1H), 5,42(s, 2H), 4,98(brs, 2H), 3,63(dd, J=17,5, 11,1Hz, 1H), 3,45(dd, J=17,5, 6,5Hz, 1H) Exemplo 21. Preparação do 4-amino-3-cloro-6-(3-cloro-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)picolinato de 4-metilbenzila
Figure img0049
[0061] A uma solução de ácido 4-amino-3-cloro-6-(3-cloro-4,5- dihidroisoxazol-5-ilo)picolínico (250 mg, 0,91 mmol) em DMF (3 ml) foram adicionados carbonato de potássio (K2CO3) (350 mg, 1,81 mmol) e cloreto de 4-metil-benzil (180 μl, 1,36 mmol). A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas e particionada entre acetato de etila e salmoura. A camada aquosa foi separada e extraída com acetato de etila (x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (40% EtOAc/hexano) para se obter o composto título (229 mg, 66%). 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7,34(d, J=7,9Hz, 2H), 7,17(d, J=7,9Hz, 2H), 6,91(s, 1H), 5,68(dd, J=11,0, 6,5Hz, 1H), 5,37(s, 2H), 4,96(brs, 2H), 3,59(dd, J=17,5, 11,0Hz, 1H), 3,44(dd, J=17,5, 6,5Hz, 1H), 2,34(s, 3H) Exemplo 22. Preparação do 4-amino-3-cloro-6-(3-cloro-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)picolinato de 4-trifluorometilbenzila
Figure img0050
[0062] A uma solução de ácido 4-amino-3-chloro-6-(3-chloro- 4,5-dihydroisoxazol-5-yl)picolínico (50 mg, 0,18 mmol) em DMF (1 ml) foram adicionados carbonato de potássio (K2CO3) (50 mg, 0,36 mmol) e 4- trifluorometilbrometo de benzil(42 μl, 0,27 mmol). A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas e particionada entre acetato de etila e salmoura. A camada aquosa foi separada e extraída com acetato de etila (x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (40% EtOAc/hexano) para se obter o composto título (56 mg, 71%). 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7,65(d, J=8,3Hz, 2H), 7,58(d, J=8,3Hz, 2H), 6,97(s, 1H), 5,72(dd, J=11,1, 6,5Hz, 1H), 5,47(s, 2H), 4,90(brs, 2H), 3,64(dd, J=17,5, 11,1Hz, 1H), 3,46(dd, J=17,5, 6,5Hz, 1H) Exemplo 23. Preparação do 4-amino-3-cloro-6-(3-cloro-4,5- dihidroisoxazol-5-ilo)picolinato de 4-trifluorometilbenzila
Figure img0051
[0063] A uma solução de ácido 4-amino-3-cloro-6-(3-cloro-4,5- dihidroisoxazol-5-ilo)picolínico (50mg, 0,18mmol) em DMF (1 ml) foram adicionados carbonato de potássio (K2CO3) (50 mg, 0,36 mmol) e cloreto de 4-metoxibenzila (30 μl, 0,23 mmol). A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas e particionada entre acetato de etila e salmoura. A camada aquosa foi separada e extraída com acetato de etila (x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (40% EtOAc/hexano) para se obter o composto título (32 mg, 43%). 1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 7,40(d, J=8,7Hz, 2H), 6,93(s, 1H), 6,90(d, J=8,7Hz, 2H), 5,71(dd, J=11,1, 6,5Hz, 1H), 5,36(s, 2H), 4,86(brs, 2H), 3,81(s, 3H), 3,62(dd, J=17,5, 11,1Hz, 1H), 3,44(dd, J=17,5, 6,5Hz, 1H) Exemplo 24. Preparação do 4-amino-3-cloro-6-(3-cloro-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)picolinato de 4-metoxibenzila
Figure img0052
[0064] A uma solução de ácido 4-amino-3-cloro-6-(3-cloro-4,5- dihidroisoxazol-5-ilo)picolínico(250mg, 0,91mmol) em DMF (3 ml) foram adicionados carbonato de potássio (K2CO3) (250 mg, 1,81 mmol) e brometo de 4-bromobenzila (339 mg, 1,36 mmol). A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas e particionada entre acetato de etila e salmoura. A camada aquosa foi separada e extraída com acetato de etila (x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (40% EtOAc/hexano) para se obter o composto título (253 mg, 63%). 1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 7,50(d, J=8,3Hz, 2H), 7,32(d, J=8,3Hz, 2H), 6,95(s, 1H), 5,69(dd, J=11,1, 6,4Hz, 1H), 5,35(s, 2H), 5,03(brs, 2H), 3,61(dd, J=17,3, 11,1Hz, 1H), 3,45(dd, J=17,3, 6,4Hz, 1H) Exemplo 25. Preparação do 4-amino-3-cloro-6-(3-cloro-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)picolinato de 4 bromobenzila
Figure img0053
[0065] A uma solução de ácido 4-amino-3-cloro-6-(3-cloro-4,5- dihidroisoxazol-5-ilo)picolínico(50 mg, 0,18 mmol) em DMF (1 ml) foram adicionados carbonato de potássio (K2CO3) (50 mg, 0,36 mmol) e brometo de 4-fluorobenzila (27 μl, 0,22 mmol). A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas e particionada entre acetato de etila e salmoura. A camada aquosa foi separada e extraída com acetato de etila (x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (40% EtOAc/hexano) para se obter o composto título (41 mg, 60%). 1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 7,44(m, 2H), 7,07(m, 2H), 6,95(s, 1H), 5,71(dd, J=11,2, 6,4Hz, 1H), 5,38(s, 2H), 4,90(brs, 2H), 3,62(dd, J=17,4, 11,2Hz, 1H), 3,45(dd, J=17,4, 6,4Hz, 1H) Exemplo 26. Preparação do 4-amino-3-cloro-6-(3-cloro-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)picolinato de fenila
Figure img0054
[0066] A uma solução de ácido 4-amino-3-cloro-6-(3-cloro-4,5- dihidroisoxazol-5-ilo) picolínico (200 mg, 0,72 mmol) em tetraidrofurano (3 ml) foram adicionados fenol (0,13 ml, 1,45 mmol), hidrocloreto de N-(3- dimetilaminopropil)-N‘-etilcarboimida (278 mg, 1,45 mmol) e 4- (dimetilamino)piridina (44 mg, 0,36 mmol). E a mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. Depois de concluída a reação, a mistura foi extraída com acetato de etila (x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (NaHCO3), secadas (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (40% EtOAc/hexano) para se obter o composto título (65 mg, 26%). 1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 7,44(m, 2H), 7,29(m, 3H), 7,02(s, 1H), 5,77(dd, J=11,2, 6,4Hz, 1H), 5,00(brs, 2H), 3,66(dd, J=17,6, 11,2Hz, 1H), 3,53(dd, J=17,6, 6,4Hz, 1H) Exemplo 27. Preparação do 4-amino-3-cloro-6-(3-cloro-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)picolinato de lítio
Figure img0055
[0067] A uma solução de ácido 4-amino-3-cloro-6-(3-cloro-4,5- dihidroisoxazol-5-ilo)picolínico (50 mg, 0,17 mmol) em tetraidrofurano (1 ml) foi adicionada uma solução de hidróxido de lítio (8 mg, 0,19 mmol) em água (0,5 ml) e a mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Depois de concluída a reação, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para se obter o composto título (47 mg) sem a purificação por cromatografia em coluna de gel de sílica. 1H NMR(500MHz, CD3OD) δ 6,78(s, 1H), 5,61(dd, J=11,1, 7,3Hz, 1H), 3,63(dd, J=17,4, 1,11Hz, 1H), 3,41(dd, J=17,4, 7,3Hz, 1H) Exemplo 28. Preparação do 4-amino-3-cloro-6-(3-cloro-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)picolinato de sódio
Figure img0056
[0068] A uma solução de ácido 4-amino-3-cloro-6-(3-cloro-4,5- dihidroisoxazol-5-ilo)picolínico (50 mg, 0,17 mmol) em tetraidrofurano (1 ml) foi adicionada uma solução de hidróxido de sódio (7,6 mg, 0,19 mmol) em água (0,5 ml) e a mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Depois de concluída a reação, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para se obter o composto título (51 mg) sem a purificação por cromatografia em coluna de gel de sílica. 1H NMR(500MHz, CD3OD) δ 6,90(s, 1H), 5,26(dd, J=9,6, 7,3Hz, 1H), 3,16(dd, J=15,6, 9,6Hz, 1H), 2,69(dd, J=15,6, 7,3Hz, 1H) Exemplo 29. Preparação do 4-amino-6-(3-bromo-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)-3-cloropicolinato de etila
Figure img0057
[0069] A uma solução de ácido 4-amino-3-cloro-6-(3-bromo-4,5- dihidroisoxazol-5-ilo)picolínico (100 mg, 0,31 mmol) em DMF (1 ml) foram adicionados carbonato de potássio (K2CO3) (65 mg, 0,47 mmol) e iodoetano (38 μl, 0,47 mmol) e a mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. Depois de concluída a reação, a mistura foi extraída com acetato de etila (x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (40% EtOAc/hexano) para se obter o composto título (105 mg, 97%). 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 6,96(s, 1H), 5,62(dd, J=11,1, 6,5Hz, 1H), 5,00(brs, 2H), 4,42(q, J=7,2Hz, 2H), 3,63(dd, J=17,5, 11,1Hz, 1H), 3,45(dd, J=17,4, 6,5Hz, 1H), 1,42(t, J=7,2Hz, 3H) Exemplo 30. Preparação do 4-amino-6-(3-bromo-4,5-dihidroisoxazol- 5-ilo)-3-cloropicolinato de isopropila
Figure img0058
[0070] A uma solução de ácido 4-amino-3-cloro-6-(3-bromo-4,5- dihidroisoxazol-5-ilo)picolínico (100 mg, 0,31 mmol) em DMF (1 ml) foram adicionados carbonato de potássio (K2CO3) (65 mg, 0,47 mmol) e 2- bromopropano (44 μβ, 0,47 mmol) e a mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. Depois de concluída a reação, a mistura foi extraída com acetato de etila (x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (40% EtOAc/hexano) para se obter o composto título (81 mg, 72%). 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 6,94(s, 1H), 5,65(dd, J=11,1, 6,5Hz, 1H), 5,32(m, 1H), 5,00(brs, 2H), 3,67(dd, J=17,5, 11,1Hz, 1H), 3,51(dd, J=17,4, 6,5Hz, 1H), 1,41(d, J=6,3Hz, 6H) Exemplo 31. Preparação do 4-amino-6-(3-bromo-4,5-dihidroisoxazol- 5-ilo)-3-cloropicolinato de isobutila
Figure img0059
[0071] A uma solução de ácido 4-amino-3-cloro-6-(3-bromo-4,5- dihidroisoxazol-5-ilo)picolínico (60 mg, 0,19 mmol) em DMF (1 ml) foram adicionados carbonato de potássio (K2CO3) (65 mg, 0,47 mmol) e 1-iodo-2- metilpropano (32 μl, 0,28 mmol) e a mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. Depois de concluída a reação, a mistura foi diluída com água. A solução foi extraída com acetato de etila (x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (40% EtOAc/hexano) para se obter o composto título (65 mg, 92%). 1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 6,95(s, 1H), 5,65(dd, J=11,1, 6,4Hz, 1H), 4,95(brs, 2H), 4,18(d, J=6,9Hz, 2H), 3,67(dd, J=17,5, 11,1Hz, 1H), 3,52(dd, J=17,4, 6,4Hz, 1H), 2,09(m, 1H), 1,02(d, J=6,4Hz, 6H) Exemplo 32. Preparação do 4-amino-3-cloro-6-(3-bromo-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)picolinato de benzila
Figure img0060
[0072] A uma solução de ácido 4-amino-3-cloro-6-(3-bromo-4,5- dihidroisoxazol-5-ilo)picolínico (200 mg, 0,62 mmol) em DMF (3 ml) foram adicionados carbonato de potássio (K2CO3) (129 mg, 0,94 mmol) e brometo de benzil (0,11 ml, 0,94 mmol) e a mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. Depois de concluída a reação, a mistura foi diluída com água. A solução foi extraída com acetato de etila (x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (40% EtOAc/hexano) para se obter o composto título (211 mg, 82%). 1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 7,4-7,46(m, 2H), 7,32-7,39(m, 3H), 6,93(s, 1H), 5,61(dd, J=11,1, 6,5Hz, 1H), 5,42(s, 2H), 4,93(brs, 2H), 3,62(dd, J=17,5, 11,1Hz, 1H), 3,47(dd, J=17,5, 6,5Hz, 1H) Exemplo 33. Preparação do 4-amino-6-(3-bromo-4,5-dihidroisoxazol- 5-ilo)-3-cloropicolinato de 4-metilbenzila
Figure img0061
[0073] A uma solução de ácido 4-amino-3-cloro-6-(3-bromo-4,5- dihidroisoxazol-5-ilo)picolínico (100 mg, 0,31 mmol) em DMF (1 ml) foram adicionados carbonato de potássio (K2CO3) (65 mg, 0,47 mmol) e cloreto de 4-metil-benzil (62 μl, 0,47 mmol) e a mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente for 4 horas. Depois de concluída a reação, a mistura foi diluída com água. A solução foi extraída com acetato de etila (x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (40% EtOAc/hexano) para se obter o composto título (123 mg, 93%). 1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 7,35(d, J=8,0Hz, 2H), 7,18(d, J=8,0Hz, 2H), 6,92(s, 1H), 5,63(dd, J=11,1, 6,5Hz, 1H), 5,38(s, 2H), 4,88(brs, 2H), 3,65(dd, J=17,5, 11,1Hz, 1H), 3,48(dd, J=17,5, 6,5Hz, 1H), 2,35(s, 3H) Exemplo 34. Preparação do 4-amino-6-(3-bromo-4,5-dihidroisoxazol- 5-ilo)-3-cloropicolinato de 4-trifluorometilbenzila
Figure img0062
[0074] A uma solução de ácido 4-amino-3-cloro-6-(3-bromo-4,5- dihidroisoxazol-5-ilo)picolínico (100 mg, 0,31 mmol) em DMF (1 ml) foram adicionados carbonato de potássio (K2CO3) (65 mg, 0,47 mmol) e 4- trifluorometilbrometo de benzila (72 μl, 0,47 mmol) e a mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. Depois de concluída a reação, a mistura foi diluída com água. A solução foi extraída com acetato de etila (x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (40% EtOAc/hexano) para se obter o composto título (100 mg, 67%). 1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 7,66(d, J=8,3Hz, 2H), 7,59(d, J=8,3Hz, 2H), 6,97(s, 1H), 5,66(dd, J=11,1, 6,5Hz, 1H), 5,48(s, 2H), 4,88(brs, 2H), 3,69(dd, J=17,5, 11,1Hz, 1H), 3,50(dd, J=17,5, 6,5Hz, 1H) Exemplo 35. Preparação do 4-amino-6-(3-bromo-4,5-dihidroisoxazol- 5-ilo)-3-cloropicolinato de 4-metoxibenzila
Figure img0063
[0075] A uma solução de ácido 4-amino-3-cloro-6-(3-bromo-4,5- dihidroisoxazol-5-ilo)picolínico (100 mg, 0,31 mmol) em DMF (1 ml) foram adicionados carbonato de potássio (K2CO3) (65 mg, 0,47 mmol) e cloreto de 4-metoxibenzila (63 μl, 0,47 mmol) e a mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. Depois de concluída a reação, a mistura foi diluída com água. A solução foi extraída com acetato de etila (x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (40% EtOAc/hexano) para se obter o composto título (80 mg, 58%). 1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 7,39(d,J=8,3Hz, 2H), 6,91(d, J=8,3Hz, 2H), 6,89(s, 1H), 5,62(dd, J=11,1, 6,5Hz, 1H), 5,35(s, 2H), 4,90(brs, 2H), 3,81(s, 3H), 3,65(dd, J=17,5, 11,1Hz, 1H), 3,48(dd, J=17,5, 6,5Hz, 1H) Exemplo 36. Preparação do 4-amino-6-(3-bromo-4,5-dihidroisoxazol- 5-ilo)-3-cloropicolinato de 4-bromobenzila
Figure img0064
[0076] A uma solução de ácido 4-amino-3-cloro-6-(3-bromo-4,5- dihidroisoxazol-5-ilo)picolínico (60 mg, 0,19 mmol) em DMF (1 ml) foram adicionados carbonato de potássio (K2CO3) (39 mg, 0,28 mmol) e brometo de 4-bromobenzila (70 mg, 0,47 mmol) e a mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. Depois de concluída a reação, a mistura foi diluída com água. A solução foi extraída com acetato de etila (x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (40% EtOAc/hexano) para se obter o composto título (70 mg, 76%). 1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 7,52(d,J=8,3Hz, 2H), 7,34(d, J=8,3Hz, 2H), 6,96(s, 1H), 5,65(dd, J=11,2, 6,4Hz, 1H), 5,37(s, 2H), 4,91(brs, 2H), 3,67(dd, J=17,4, 11,2Hz, 1H), 3,50(dd, J=17,4, 6,4Hz, 1H) Exemplo 37. Preparação do 4-amino-6-(3-bromo-4,5-dihidroisoxazol- 5-ilo)-3-cloropicolinato de 4-fluorobenzila
Figure img0065
[0077] A uma solução de ácido 4-amino-3-cloro-6-(3-bromo-4,5- dihidroisoxazol-5-ilo)picolínico (60 mg, 0,19 mmol) em DMF (1 ml) foram adicionados carbonato de potássio (K2CO3) (39 mg, 0,28 mmol) e brometo de 4-fluorobenzila (35 μl, 0,47 mmol) e a mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. Depois de concluída a reação, a mistura foi diluída com água. A solução foi extraída com acetato de etila (x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (40% EtOAc/hexano) para se obter o composto título (63 mg, 77%). 1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 7,44(m, 2H), 7,07(m, 2H), 6,94(s, 1H), 5,63(dd, J=11,2, 6,4Hz, 1H), 5,38(s, 2H), 4,90(brs, 2H), 3,66(dd, J=17,4, 11,2Hz, 1H), 3,49(dd, J=17,4, 6,4Hz, 1H) Exemplo 38. Preparação do 4-amino-3-cloro-6-(3-cloro-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)picolinato de fenila
Figure img0066
Processo 1) 4-acetamido-6-(3-bromo-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)-3- cloropicolinato de fenila
[0078] A uma solução de ácido 4-acetamido-6-(3-bromo-4,5- dihidroisoxazol-5-ilo)-3-cloropicolínico (390 mg, 1,08 mmol) em tetraidrofurano (5 ml) foram adicionados fenol (0,19 ml, 2,15 mmol), hidrocloreto de N-(3-dimetilaminopropil)-N‘-etilcarboimida (412 mg, 2,15 mmol), e 4-(dimetilamino)piridina (197 mg, 1,61 mmol). E então a mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. Depois de concluída a reação, a mistura foi diluída com água. A solução foi extraída com acetato de etila (x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio (NaHCO3), secadas (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (40% EtOAc/hexano) para se obter o composto título (230 mg, 49%). 1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 8,76(s,1H), 8,05(brs,1H), 7,45(m,2H), 7,28(m,3H), 5,75(dd, J=11,2, 6,4Hz, 1H), 3,70(dd, J=17,6, 11,2Hz, 1H), 3,67(dd, J=17,6, 6,4Hz, 1H), 2,31(s, 3H) Processo 2) 4-amino-3-cloro-6-(3-cloro-4,5-dihidroisoxazol-5- ilo)picolinato de fenila
[0079] A uma solução de 4-acetamido-3-cloro-6-(3-bromo-4,5- dihidroisoxazol-5-ilo)picolinato de fenila (255 mg, 0,58 mmol) em MeOH (3 ml) foi lentamente adicionado BF3-OEt2 (0,32 ml, 2,62 mmol) a 0 °C e a mistura da reação foi aquecida sob refluxo por 1 hora. Depois de concluída a reação, a mistura foi diluída com água. A solução foi extraída com acetato de etila (x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio (NaHCO3), secadas (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (40% EtOAc/hexano) para se obter o composto título (204 mg, 89%). 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7,44(m,2H), 7,30(m,3H), 7,03(s,1H), 5,69(dd, J=11,2, 6,4Hz, 1H), 5,01(brs, 2H), 3,71(dd, J=17,6, 11,2Hz, 1H), 3,57(dd, J=17,6, 6,4Hz, 1H) Exemplo 39. Preparação do 6-amino-5-cloro-2-(3-bromo-4,5- dihidroisoxazol-5-ilo)piramidina-4-carboxilato de metila
Figure img0067
Processo 1) ácido 2,5,6-tricloro-piramidina-4-carboxílico metilester
[0080] Ao 5-cloro-2,4-dihidroxi-6-metoxicarboxilpiramidina (3 g, 14,67 mmol) foi lentamente adicionado cloreto de fosforila (POCl3) (55 ml, 0,59 mol) at 10 °C. Depois de resfriamento a 0 °C, N,N’-dietil anilina (3,5 ml, 22 mmol) foi lentamente adicionada à mistura, e a mistura da reação foi aquecida à temperatura ambiente e aquecida sob refluxo por 18 horas. Depois de concluída a reação, a mistura foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. Depois de verter o resíduo em água com gelo, a mistura foi extraída com acetato de etila (x 3), secada (MgSO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (40% EtOAc/hexano) para se obter o composto título (2,95 g, 83%). 1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 4,04(s, 3H) Processo 2) ácido 6-amino-2,5-dicloro-piramidina-4-carboxílico metilester
[0081] A uma solução de ácido 2,5,6-tricloro-piramidina-4- carboxílico metilester (100 mg, 0,41 mmol) em tetraidrofurano (5 ml) foi adicionada amônia aquosa 30% (0,04 ml, 2,07 mmol) a 0 °C e a mistura da reação foi agitada por 1 hora. Depois de concluída a reação, a mistura foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com hexano para se obter o composto título (91 mg, 99%) sem a purificação por cromatografia em coluna de gel de sílica. 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 8,56(brs, 1H), 7,93(brs, 1H), 3,88(s, 3H) Processo 3) ácido 6-amino-5-cloro-2-vinil-piramidina-4-carboxílico metilester
[0082] A uma solução de ácido 6-amino-2,5-dicloro-piramidina- 4-carboxílico metilester (1 g, 4,05 mmol) em MeOH foram adicionados viniltrifluoroborato de potássio (905 mg, 6,76 mmol), [1,1 ‘ - bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (74 mg, 0,09 mmol), e trietilamina (0,94 ml, 6,76 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi desgaseificada com nitrogênio por 1 hora e aquecida sob refluxo por 16 horas sob nitrogênio. A mistura da reação foi resfriada até a temperatura ambiente, filtrada através de celite, concentrada sob pressão reduzida, e particionada entre acetato de etila e água. A camada aquosa foi separada e extraída com acetato de etila (x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (30% EtOAc/hexano) para se obter o composto título (667 mg, 69%). 1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 6,69(dd, J=17,3, 10,45Hz, 1H), 6,50(dd, J=17,3, 1,92Hz, 1H), 5,74(brs, 2H), 5,69(dd, J=10,45, 1,29Hz, 1H), 3,99(s, 3H) Processo 4) 6-amino-5-cloro-2-(3-bromo-4,5-dihidroisoxazol-5- ilo)piramidina-4-carboxilato de metila
[0083] A uma solução de ácido 6-amino-5-cloro-2-vinil- piramidina-4-carboxílico metilester (665 mg, 3,11 mmol) em acetato de etila (8 ml) foram adicionadas dibromoformaldoxima (758 mg, 3,74 mmol) e uma solução de hidrogenocarbonato de sódio (NaHCO3) (654 mg, 7,78 mmol) em água (4 ml), e a mistura da reação foi aquecida a 80 °C sob refluxo por 18 horas. Depois de concluída a reação, a mistura foi particionada entre acetato de etila e água. A camada aquosa foi separada e extraída com acetato de etila (x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (50% EtOAc/hexano) para se obter o composto título (672 mg, 64%). 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 6,38(brs, 2H), 5,62(dd, J=11,1, 7,8Hz, 1H), 3,99(s, 3H), 3,70(dd, J=17,4, 11,1Hz, 1H), 3,59(dd, J=17,4, 7,8Hz, 1H) Exemplo 40. Preparação do ácido 6-amino-5-cloro-2-(3-bromo-4,5- dihidroisoxazol-5-ilo)piramidina-4-carboxílico
Figure img0068
[0084] A uma solução de ácido 6-amino-2-(3-bromo-4,5- dihidroisoxazol-5-ilo)-5-cloro-piramidina-4-carboxílico metilester (100 mg, 0,30 mmol) em tetraidrofurano (2 ml) foi adicionada uma solução de hidróxido de lítio (19 mg, 0,45 mmol) em água (1 ml) e a mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Depois de concluída a reação, a mistura foi acidificada com 1N HCl, extraída com acetato de etila e a camada orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida para se obter o composto título (93 mg, 97%) sem a purificação por cromatografia em coluna de gel de sílica. 1H NMR(300MHz, CD3OD) δ 5,53(dd, J=11,1, 7,7Hz, 1H), 3,75(dd, J=17,4, 11,1Hz, 1H), 3,62(dd, J=17,4, 7,7Hz, 1H) Exemplo 41. Preparação do 6-amino-5-cloro-2-(3-cloro-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)piramidina-4-carboxilato de metila
Figure img0069
Processo 1) 6-acetamido-5-cloro-2-(3-bromo-4,5-dihidroisoxazol-5- ilo)piramidina-4-carboxilato de metila
[0085] A uma solução de ácido 6-amino-2-(3-bromo-4,5- dihidroisoxazol-5-ilo)-5-cloro-piramidina-4-carboxílico metilester (300 mg, 0,89 mmol) em tolueno (3 ml) e cloroforme (1 ml) foram adicionados anidrido acético (Ac2O) (0,10 ml, 1,07 mmol) e uma quantidade catalítica do ácido sulfúrico (H2SO4) à temperatura ambiente, e a mistura da reação foi aquecida a 60 °C por 16 horas. Depois de concluída a reação, a mistura foi particionada entre acetato de etila e água. A camada aquosa foi separada e extraída com acetato de etila (x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (NaHCO3), secadas (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (30% EtOAc/hexano) para se obter o composto título (203 mg, 60%). 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 8,28(brs, 1H), 5,71(dd, J=10,2, 7,5Hz, 1H), 4,02(s, 3H), 3,65(m, 2H), 2,64(s, 3H) Processo 2) 6-amino-5-cloro-2-(3-cloro-4,5-dihidroisoxazol-5- ilo)piramidina-4-carboxilato de metila
[0086] Ao ácido 6-acetilamino-2-(3-bromo-4,5-dihidroisoxazol-5- ilo)-5-cloro-piramidina-4-carboxílico metilester (120 mg, 0,32 mmol) foi adicionada solução 4M de HCl em dioxano(2,4 ml) e a mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. Depois de concluída a reação, a mistura foi particionada entre acetato de etila e água. A camada orgânica combinada foi secada (MgSO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida para se obter o composto título (105 mg, 99%) sem a purificação por cromatografia em coluna de gel de sílica. 1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 6,28(brs, 2H), 5,69(dd, J=11,5, 7,8Hz, 1H), 3,99(s, 3H), 3,66(dd, J=17,4, 11,5Hz, 1H), 3,54(dd, J=17,4, 7,8Hz, 1H) Exemplo 42. Preparação do ácido 6-amino-5-cloro-2-(3-cloro-4,5- dihidroisoxazol-5-ilo)piramidina-4-carboxílico
Figure img0070
[0087] A uma solução de ácido 6-amino-2-(3-cloro-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)-5-cloro-piramidina-4-carboxílico metilester (35 mg, 0,12 mmol) em tetraidrofurano (0,5 ml) foi adicionada uma solução de hidróxido de lítio (8 mg, 0,18 mmol) em água (0,25 ml) e a mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Depois de concluída a reação, a mistura foi acidificada com 1N HCl, extraída com acetato de etila e a camada orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida para se obter o composto título (30 mg, 90%) sem a purificação por cromatografia em coluna de gel de sílica. 1H NMR(500MHz, CD3OD) δ 5,61(dd, J=11,1, 7,8Hz, 1H), 3,72(dd, J=17,4, 11,1Hz, 1H), 3,59(dd, J=17,4, 7,8Hz, 1H) Exemplo 43. Preparação do 3-cloro-6-(3-cloro-4,5-dihidroisoxazol-5- ilo)-4-(metilamino)picolinato de metila
Figure img0071
[0088] A uma solução de 4-amino-3-cloro-6-(3-cloro-4,5- dihidroisoxazol-5-ilo)picolinato de metila (150 mg, 0,45 mmol) em acetonitrila (5 ml) foram adicionados iodometano (0,14 ml, 2,24 mmol), e carbonato de césio (Cs2CO3) (292 mg, 0,90 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 80 °C sob refluxo for 15 horas. Depois de concluída a reação, a mistura foi extraída com acetato de etila e a camada orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (20% EtOAc/hexano) para se obter o composto título (94 mg, 69%). 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 6,84(s, 1H), 5,76(dd, J=11,1, 7,0Hz, 1H), 5,22(brs, 1H), 3,97(s, 3H), 3,66(dd, J=17,5, 11,1Hz, 1H), 3,48(dd, J=17,5, 7,0Hz, 1H), 3,00(d, J=4,9Hz, 3H) Exemplo 44. Preparação do 3-cloro-6-(3-cloro-4,5-dihidroisoxazol-5- ilo)-4-(dimetilamino)picolinato de metila
Figure img0072
[0089] A uma solução de 3-cloro-6-(3-cloro-4,5-dihidroisoxazol- 5-ilo)-4-(metilamino)picolinato de metila (35 mg, 0,12 mmol) em acetonitrila (1 ml) foram adicionados iodometano (11 μl), e carbonato de césio (Cs2CO3) (112 mg, 0,34 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 80 °C sob refluxo por 16 horas. Depois de concluída a reação, a mistura foi extraída com acetato de etila e a camada orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (20% EtOAc/hexano) para se obter o composto título (36 mg, 98%). 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7,06(s, 1H), 5,76(dd, J=11,0, 6,9Hz, 1H), 3,98(s, 3H), 3,64(dd, J=17,6, 11,0Hz, 1H), 3,50(dd, J=17,6, 6,9Hz, 1H), 3,03(s, 6H) Exemplo 45. Preparação do ácido 3-cloro-6-(3-cloro-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)-4-(dimetilamino)picolínico
Figure img0073
[0090] A uma solução de 3-cloro-6-(3-cloro-4,5-dihidroisoxazol- 5-ilo)-4-(dimetilamino)picolinato de metila (40 mg, 0,13 mmol) em tetraidrofurano (1 ml) foi adicionada uma solução de hidróxido de lítio (6 mg, 0,15 mmol) em água (0,5 ml) e a mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Depois de concluída a reação, a mistura foi acidificada com 1N HCl, extraída com acetato de etila e a camada orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida para se obter o composto título (38 mg, 99%) sem a purificação por cromatografia em coluna de gel de sílica. 1H NMR(300MHz, CD3OD) δ 7,08(s, 1H), 5,76(dd, J=10,9, 7,9Hz, 1H), 3,68(dd, J=17,3, 10,9Hz, 1H), 3,52(dd, J=17,3, 7,9Hz, 1H), 3,08(s, 6H) Exemplo 46. Preparação do 4-amino-3,5-dicloro-6-(3-cloro-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)picolinato de metila
Figure img0074
Processo 1) 4-amino-3,5,6-tricloropicolinato de metila
[0091] A uma solução de 4-amino-3,5,6-tricloropicolinato de metila (4,1 g, 16,05 mmol) em tolueno (65 ml) e cloroforme (5 ml) foram adicionados anidrido acético (Ac2O) (1,8 ml, 19,26 mmol) e uma quantidade catalítica do ácido sulfúrico (H2SO4) à temperatura ambiente, e a mistura da reação foi aquecida a 60 °C por 16 horas. Depois de concluída a reação, a mistura foi particionada entre acetato de etila e água. A camada aquosa foi separada e extraída com acetato de etila (x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (NaHCO3), secadas (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (30% EtOAc/hexano) para se obter o composto título (4,15 g, 87%). 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 4,02(s, 3H), 2,33(s, 3H) Processo 2) 4-acetamido-3,5-dicloro-6-vinilpicolinato de metila
[0092] A uma solução de 4-amino-3,5,6-tricloropicolinato de metila (4 g, 13,44 mmol) em EtOH foram adicionados viniltrifluoroborato de potássio (2,70 g, 20,17 mmol), [1,1 ‘ - bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (197 mg, 0,27 mmol), e trietilamina (2,81 ml, 20,17 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi desgaseificada com nitrogênio por 1 hora e aquecida sob refluxo por 16 horas sob nitrogênio. A mistura da reação foi resfriada até a temperatura ambiente, filtrada através de celite, concentrada sob pressão reduzida, e particionada entre acetato de etila e água. A camada aquosa foi separada e extraída com acetato de etila (x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (40% EtOAc/hexano) para se obter o composto título (2,93 g, 75%). 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7,53(brs, 1H), 7,15(dd, J=17,0Hz, 10,6Hz, 1H), 6,53(d, J=17,05Hz, 1H), 5,68(d, J=10,6Hz, 1H), 4,00(s, 3H), 2,25(s, 3H) Processo 3) 4-acetamido-3,5-dicloro-6-(3-cloro-4,5-dihidroisoxazol-5- ilo)picolinato de metila
[0093] A uma solução de ácido 2-(hidroxiimino)acético (739 mg, 8,30 mmol) em DME (5 ml) foi adicionada N-clorosuccinimida (2,22 g, 16,60 mmol), e então a mistura da reação foi aquecida a 110 °C por 1 hora e resfriada até a temperatura ambiente. À mistura da reação foram adicionados 4-acetamido-3,5-dicloro-6-vinilpicolinato de metila (2 g, 6,92 mmol) e uma solução de hidrogenocarbonato de sódio (NaHCO3) (1,45 g, 2,5 mmol) em água e a mistura da reação foi aquecida a 80 °C sob refluxo por 18 horas. Depois de concluída a reação, a mistura foi particionada entre acetato de etila e água. A camada aquosa foi separada e extraída com acetato de etila (x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (50% EtOAc/hexano) para se obter o composto título (1,78 g, 70%). 1H NMR(300MHz, CDCl3)δ 7,62(s, 1H), 6,17(dd, J=11,0, 8,0Hz, 1H), 4,07(dd, J=17,3, 8,0Hz, 1H), 3,99(s, 3H), 3,43(dd, J=17,3, 11,0Hz, 1H), 2,28(s, 3H) Processo 4) 4-amino-3,5-dicloro-6-(3-cloro-4,5-dihidroisoxazol-5- ilo)picolinato de metila
[0094] A uma solução de 4-acetamido-3,5-dicloro-6-(3-cloro-4,5- dihidroisoxazol-5-ilo)picolinato de metila (1 g, 2,73 mmol) em MeOH (10 ml) foi lentamente adicionado cloreto de acetila (1,6 ml, 21,82 mmol) a 0 °C e a mistura da reação foi aquecida sob refluxo por 1 hora. Depois de concluída a reação, a mistura foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com água. A solução foi extraída com acetato de etila (x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (50% EtOAc/hexano) para se obter o composto título (773 mg, 87%). 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 6,10(dd, J=11,0, 8,5Hz, 1H), 5,33(brs, 2H), 4,06(dd, J=17,3, 8,0Hz, 1H), 3,98(s, 3H), 3,43(dd, J=17,3, 11,0Hz, 1H) Exemplo 47. Preparação do ácido 4-amino-3,5-dicloro-6-(3-cloro-4,5- dihidroisoxazol-5-ilo)picolinico
Figure img0075
[0095] A uma solução de 4-amino-3,5-dicloro-6-(3-cloro-4,5- dihidroisoxazol-5-ilo)picolinato de metila (150 mg, 0,46 mmol) em tetraidrofurano (1 ml) foi adicionada uma solução de hidróxido de lítio (21 mg, 0,51 mmol) em água (0,5 ml) e a mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Depois de concluída a reação, a mistura foi acidificada com 1N HCl, extraída com acetato de etila e a camada orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida para se obter o composto título (142 mg, 98%) sem a purificação por cromatografia em coluna de gel de sílica. 1H NMR(300MHz, CD3OD) δ 6,16(dd, J=11,0, 8,2Hz, 1H), 3,98(dd, J=17,3, 8,2Hz, 1H), 3,50(dd, J=17,3, 11,0Hz, 1H) Exemplo 48. Preparação do 4-amino-3-cloro-6-(3-cloro-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)-5-fluoropicolinato de metila
Figure img0076
Processo 1) 4-amino-3,6-dicloro-5-fluoropicolinato de metila
[0096] A uma solução de 4-amino-3,6-dicloropicolinato de metila em acetonitrila (75 ml) foi adicionado Selectfluor (12,0 g, 33,93 mmol) e a mistura da reação foi aquecida a 70 °C por 7 horas. Depois de concluída a reação, a mistura foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com água. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (x 3) e a camada orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida.O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (30% EtOAc/hexano) para se obter o composto título (3,74 g, 69%). 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 5,05(brs, 2H), 3,97(s, 3H) Processo 2) 4-acetamido-3,6-dicloro-5-fluoropicolinato de metila
[0097] A uma solução de 4-amino-3,6-dicloro-5-fluoropicolinato de metila (3,1 g, 13,2 mmol) em tolueno (40 ml) e cloroforme (5 ml) foram adicionados anidrido acético (Ac2O) (2,5 ml, 26,5 mmol) e uma quantidade catalítica do ácido sulfúrico (H2SO4) à temperatura ambiente, e a mistura da reação foi aquecida a 60 °C por 16 horas. Depois de concluída a reação, a mistura foi particionada entre acetato de etila e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (NaHCO3). A camada orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (30% EtOAc/hexano) para se obter o composto título (2,7 g, 71%) 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7,31(brs, 1H), 4,01(s, 3H), 2,31(s, 3H) Processo 3) 4-acetamido-3-cloro-5-fluoro-6-vinilpicolinato de metila
[0098] A uma solução de 4-acetamido-3,6-dicloro-5- fluoropicolinato de metila (2,63 g, 9,39 mmol) em EtOH (40 ml) foram adicionados viniltrifluoroborato de potássio (1,89 g, 14,09 mmol), [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (137 mg, 0,19 mmol), e trietilamina (1,96 ml, 14,09 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi desgaseificada com nitrogênio por 1 hora e aquecida sob refluxo por 18 horas sob nitrogênio. A mistura da reação foi resfriada até a temperatura ambiente, filtrada através de celite, concentrada sob pressão reduzida, e particionada entre acetato de etila e água. A camada aquosa foi separada e extraída com acetato de etila (x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (40% EtOAc/hexano) para se obter o composto título (2,44 g, 95%). 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7,29(brs, 1H), 6,94(ddd, J=17,3, 11,0, 1,6Hz, 1H), 6,48(dd, J=17,3, 1,6Hz, 1H), 3,50(dd, J=11,0, 1,6Hz, 1H), 4,00(s, 3H), 2,28(s, 3H) Processo 4) 4-acetamido-6-(3-bromo-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)-3- cloro-5-fluoropicolinato de metila
[0099] A uma solução de 4-acetamido-3-cloro-5-fluoro-6- vinilpicolinato de metila (500 mg, 1,83 mmol) em acetato de etila (3 ml) foram adicionadas dibromoformaldoxima (558 mg, 2,75 mmol) e uma solução de hidrogenocarbonato de sódio (NaHCO3) (385 mg, 4,58 mmol) em água (2 ml), e a mistura da reação foi aquecida a 80 °C sob refluxo por 18 horas. Depois de concluída a reação, a mistura foi particionada entre acetato de etila e água. A camada aquosa foi separada e extraída com acetato de etila (x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (40% EtOAc/hexano) para se obter o composto título (325 mg, 45%). 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7,40(brs, 1H), 6,00(ddd, J=11,1, 8,3, 1,2Hz, 1H), 3,95-4,06(m, 4H), 3,53(dd, J=17,1, 11,1Hz, 1H), 2,31(s, 3H) Processo 5) 4-acetamido-6-(3-cloro-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)-3-cloro- 5-fluoropicolinato de metila
[00100] Ao 4-acetamido-6-(3-bromo-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)-3- cloro-5-fluoropicolinato de metila (310 mg, 0,79 mmol) foi adicionado solução 4M de HCl em dioxano(5,9 ml) à temperatura ambiente, e a mistura da reação foi aquecida a 40 °C por 18 horas. Depois de concluída a reação, a camada aquosa foi separada e extraída com acetato de etila (x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (40% EtOAc/hexano) para se obter o composto título (240 mg, 87%). 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7,43(s, 1H), 6,05(ddd, J=11,1, 8,4, 1,4Hz, 1H), 3,92-4,02(m, 4H), 3,41-3,53(m, 1H), 2,28-2,30(s, 3H) Processo 6) 4-amino-3-cloro-6-(3-cloro-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)-5- fluoropicolinato de metila
[00101] A uma solução de 4-acetamido-6-(3-cloro-4,5- dihidroisoxazol-5-ilo)-3-cloro-5-fluoropicolinato de metila (145 mg, 0,41 mmol) em MeOH (2 ml) foi lentamente adicionado cloreto de acetila (0,24 ml, 3,31 mmol) a 0 °C e a mistura da reação foi aquecida sob refluxo por 1 hora. Depois de concluída a reação, a mistura foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com água. A solução foi extraída com acetato de etila (x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (40% EtOAc/hexano) para se obter o composto título (88 mg, 69%). 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 5,97(dd, J=11,3, 9,3Hz, 1H), 5,04(brs, 2H), 3,97(s, 3H), 3, 42(dd, J=17,0, 9,3Hz, 1H), 3,42(dd, J=17,0, 11,3Hz, 1H) Exemplo 49. Preparação do ácido 4-amino-3-cloro-6-(3-cloro-4,5- dihidroisoxazol-5-ilo)-5-fluoropicolínico
Figure img0077
[00102] A uma solução de 4-amino-3-cloro-6-(3-cloro-4,5- dihidroisoxazol-5-ilo)-5-fluoropicolinato de metila (45 mg, 0,15 mmol) em tetraidrofurano (1 ml) foi adicionada uma solução de hidróxido de lítio (6,7 mg, 0,16 mmol) em água (0,5 ml) e a mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Depois de concluída a reação, a mistura foi acidificada com 1N HCl, extraída com acetato de etila e a camada orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida para se obter o composto título (40 mg, 92%) sem a purificação por cromatografia em coluna de gel de sílica. 1H NMR(300MHz, CD3OD) δ 6,00(ddd, J=11,1, 8,7, 1,1Hz, 1H), 3,88(dd, J=17,2, 8,7Hz, 1H), 3,55(dd, J=17,2, 11,1Hz, 1H)
[Preparações]
[00103] O composto baseado em piridina contendo um anel de isoxazolina representado pela Fórmula 1 de acordo com a presente divulgação pode ser útil para uso como um herbicida. De forma correspondente, um herbicida incluindo, como um ingrediente ativo, um composto selecionado entre um composto representado pela Fórmula 1 e um sal agroquimicamente aceitável do mesmo é incluído no escopo da presente divulgação.
[00104] O herbicida de acordo com a presente divulgação pode ser aplicado a plantas inteiras ou partes de plantas. O termo 'planta' aqui mencionado se refere a todas as plantas e populações de plantas, tais como plantas ou culturas selvagens (incluindo plantações selvagens), que sejam desejadas ou indesejadas. 'Plantações' incluem variedades de plantas e plantas transgênicas que podem ser protegidas ou não protegidas por garantias de melhoramento vegetal, e podem ser plantas que podem ser obtidas por produção convencional e métodos de otimização, métodos biotecnológicos e recombinantes, ou uma combinação desses métodos. O termo 'parte de uma planta' se refere a uma parte ou órgão de uma planta sobre ou sob o solo, por exemplo, brotos, plantas, flores e raízes. Por exemplo, o termo 'parte de uma planta' pode incluir plantas, agulhas, caules, troncos, flores, corpos de frutas, frutas, sementes, raízes, tubérculos e cepas. Algumas das plantas incluem também material nutritivo e reprodutivo, tais como mudas, tubérculos, cepas, enxertos e sementes. A aplicação do herbicida de acordo com a presente divulgação em plantas inteiras ou partes de uma planta pode ser realizada por contato direto ou ou por um método convencional, tais como aspersão, incorporação, imersão, cobertura ou fumigação.
[00105] Na preparação de uma composição herbicida incluindo o composto representado pela Fórmula 1 como um ingrediente ativo, um transportador, um surfactante, um diluente, um dispersante, um adjuvante e similares, que são convencionalmente usados na formulação de pesticidas, são combinados para prover uma preparação líquida ou sólida. A preparação líquida ou sólida pode ser usada diretamente ou diluída em um meio apropriado para tratamento. A quantidade de pulverização pode variar de várias centenas de litros a vários milhares de litros por hectare (ha).
[00106] A composição herbicida de acordo com uma modalidade da presente divulgação pode incluir: pelo menos um ou dois tipos selecionados entre os compostos representados pela Fórmula 1 e sais agroquimicamente aceitáveis dos mesmos como um ingrediente ativo, em uma quantidade de aproximadamente 0,1% em peso a aproximadamente 99,9% em peso; e pelo menos um aditivo selecionado entre um surfactante, um diluente sólido e um diluente líquido, em uma quantidade de aproximadamente 0,1% em peso a aproximadamente 99,9% em peso. A composição herbicida de acordo com uma modalidade da presente divulgação pode ser formulada em qualquer um selecionado entre pó molhável, suspensões, emulsões, suspensões finas, líquidos, líquidos dispersíveis, pó molhável granulado, grânulos, pó, pó líquido molhável, grânulos flutuantes e tabletes.
[00107] Tabela 2 shows ingrediente ativos e additives incluindo surfactantes e diluents, which constitute A composição herbicida de acordo com a presente divulgação, e amounts do mesmo. Contudo, the composition ratio of the herbicidal compositio de acordo com is not limited to Tabela 2,[Tabela 2]
Figure img0078
Figure img0079
[00108] A quantidade do ingrediente ativo da composição herbicida de acordo com a presente divulgação pode ser controlada de acordo com o uso, e em alguns casos, o surfactante precisa ser usado em uma quantidade maior do que o ingrediente ativo.
[00109] O surfactante incluso na composição herbicida de acordo com a presente divulgação é uma substância com uma atividade de ampla superfície e é uma substância anfipática com um grupo molecular hidrofílico e um grupo molecular lipofílico na sua estrutura molecular. O surfactante tem propriedades excelentes em termos de detergência, dispersibilidade, características emulsificantes, características de solubilização, características de molhabilidade, características de ésterilização, características de borbulhamento, e características de penetração, e, de forma correspondente, o surfactante pode desintegrar, colapsar, dispersar ou emulsificar o ingrediente ativo para induzir a eficácia da droga de forma eficiente. O surfactante pode incluir um surfactante aniônico selecionado entre um sal sódico ou sal cálcico de um sulfonato, tais como (C8 a C12 alquil)benzenosulfonato, (C3 a C6 alquil)sulfonato de naftaleno, di(C3 a C6 alquil)sulfonato de naftaleno, di(C8 a C12 alquil)sulfosuccinato, sulfonato de lignina, condensado de sulfosuccinatoformalina de naftaleno, (C8 a C12 alquil)sulfonato de condensado de naftalenoformalina, polioxietileno(C8 a C12 alquil)sulfonato de fenila; um sal sódico ou sal cálcico de sulfato, tais como (C8 a C12 alquil)sulfato, polioxietileno(C8 a C12 alquil)sulfato, ou polioxietileno(C8 a C12 alquil)sulfato de fenila; e um sal sódico ou sal cálcico of succinato de polioxi-alquileno. O surfactante pode incluir um surfactante não iônico, tal como polioxietileno(C8 a C12 alquil)éter, polioxietileno(C8 a C12 alquil)feniléter, ou polioxietileno(C8 a C12 alquil)fenil-polímero. Os surfactantes descritos acima podem ser usados sozinhos ou em combinação de dois ou mais. Os surfactantes disponíveis para a presente divulgação não se limitam aos exemplificados acima.
[00110] O diluente contido na composição herbicida de acordo com a presente divulgação pode ser classificado como um diluente sólido e um diluente líquido, a depender da natureza do diluente. Como um diluente sólido, um diluente altamente absorvente é apropriado para a preparação de um agente molhante. O diluente líquido e o solvente podem manter sua estabilidade mesmo a uma temperatura de 0 ° C sem passar por separação de fases. Em uma modalidade, o diluente líquido pode ser selecionado entre água, tolueno, xileno, éter de petróleo, óleo vegetal, cetona, cetona metiletila, cicloexanona, anidrido ácido, acetonitrila, acetofenona, acetato de amila, 2-butanona, carbonato de butirina, clorobenzeno, cicloexano, cicloexanol, alquil-ester do ácido acético, álcool dicetona, 1,2- dicloropropano, dietanolamina, p-dietil benzeno, dietilenoglicol, butiléter de dietilenoglicol, éter etílico de dietilenoglicol, dietilenoglicol metiléter, N,N- dimetilformamida, sulfóxido de dimetila, 1,4-dioxano, dipropilenoglicol, dipropilenoglicol metiléter, dibenzoato de dipropilenoglicol, diproxitol, alquil- pirrolidona, acetato de etila, 2-etilexanol, carbonato de etileno, 1,1,1-tricloroetano, 2-heptanona, alfapineno, d-limoneno, etil lactato, etilenoglicol, butiléter de etilenoglicol, metiléter de etilenoglicol, gama-butirolactona, glicerol, acetato de glicerol, diacetato de glicerol, triacetato de glicerol, hexadecano, hexilenoglicol, acetato de isoamila, acetato de isobornila, isooctano, isoforona, isopropilbenzeno, miristato de isopropila, ácido lático, laurilamina, óxido de mesitila, metoxipropanol, cetona de metil isoamila, cetona de metil isobutila, laurato de metila, octanoato de metila, olato de metila, diclorometano, m-xileno, n-hexano, n-octilamina, ácido octadecanoico, acetato de octilamina, ácido oleico, oleilamina, o-xileno, fenol, polietilenoglicol(PEG 400), ácido propiônico, lactato de propila, carbonato de propileno, propilenoglicol, propilenoglicol metiléter, p-xileno, tolueno, fosfato de trietil, trietilenoglicol, ácido xileno sulfônico, parafina, óleo mineral, tricloroetileno, percloroetileno, acetato de etila, acetato de amila, acetato de butila, propilenoglicol metiléter, dietilenoglicol metiléter, metanol, etanol, isopropanol, e álcool de alto peso molecular tal como, álcool amílico, álcool tetraidrofurfurilico, hexanol, octanol, etilenoglicol, propilenoglicol, glicerol, e N-metil-2-pirrolidona. Em uma modalidade, o diluente sólido pode ser selecionado entre talco, dióxido de titânio, argila piroclástica, sílica, argila de perlita ata, diatomita, calcário, carbonato de cálcio, bentonita, montmorillonita de cálcio, casca de semente de algodão, farinha de trigo, ervilha em pó, amendoim, farinha de madeira, cascas de nozes e lignina.
[00111] A composição herbicida pode ainda incluir uma pequena quantidade de outros aditivos para prevenir borbulhamento, aglomeração, corrosão e produção microbiana, que ocorram durante a preparação da composição herbicida. O método de preparação é realizado utilizando-se um método convencional. No caso de preparações líquidas, basta meramente misturar os constituintes, e a composição de fase sólida fina pode ser misturada e pulverizada em um martelo ou um moinho de fluxo. Suspensões podem ser preparadas by admixing in a wet mill, e grânulos podem ser preparadas pela pulverização de um ingrediente ativo em um transportador granular.
[00112] Exemplos de preparação para as preparações representativas usando o composto de acordo com a presente divulgação serão agora descritos em detalhe.
Preparação 1: Pó molhável
[00113] Os seguintes componentes foram completamente misturados e a mistura foi misturada com um líquido surfactante enquanto o líquido surfactante foi pulverizado sobre componentes sólidos. A mistura resultante foi triturada em uma trituradora para se obter um tamanho de partícula de 100 μm ou menos. - 20% em peso do componente ativo - 2% em peso de éter de polietilenoglicol de dodecilfenol - 4% em peso de sulfonato de lignina de sódio - 6% em peso de silico-aluminato de sódio - 68% em peso de montmorillonita
Preparação 2: pó molhável
[00114] Os seguintes componentes foram misturados e triturados em uma trituradora até o tamanho de partícula alcançar 25 μm ou menos, e embalados. - 80% em peso do componente ativo - 2% em peso de alquil naftaleno sulfonato de sódio - 2% em peso de sulfonato de lignina de sódio - 3% em peso de sílica sintética amorfa - 13% em peso de caolinita
Preparação 3: Emulsões
[00115] Os seguintes componentes foram misturados e uniformemente dissolvidos para preparar emulsões. - 30% em peso do componente ativo - 20% em peso de cicloexanona - 11% em peso de alquilariléter de polioxietileno - 4% em peso de sulfonato de alquilbenzeno de cálcio - 35% em peso de metilnaftaleno
Preparação 4: grânulos
[00116] Os seguintes componentes foram uniformemente triturados, e então, 20 partes por peso de água foram adicionadas a 100 partes por peso da mistura resultante, e em seguida misturados. Então, o reagente foi processado em grânulos utilizando-se a malha de 14 a 32 com um extrusor, e então secado para produzir grânulos. - 5% em peso do componente ativo - 2% em peso de sal de álcool lauril éster sulfato de sódio - 5% em peso de sulfonato de lignina de sódio - 2% em peso de carboximatilcelulose - 16% em peso de sulfato de potássio 1. 70% em peso de gesso
[00117] As preparações de acordo com a presente divulgação foram diluídas a uma concentração apropriada para uso prático.
[Uso]
[00118] O composto baseado em piridina contendo um anel de isoxazolina de acordo com a presente divulgação possui uma alta seletividade a arroz, trigo e milho durante tratamento de solo e tratamento de folhagem, e controla seletivamente ervas daninhas incluindo Quamoclit pennata, Abutilon theofrasti Medicus, Aeschynomene indica, Xantium strumarium e Galium aparine. De forma correspondente, o composto baseado em piridina contendo um anel de isoxazolina é útil para o cultivo de trigo, milho e arroz.
[00119] A composição herbicida de acordo com a presente divulgação pode ser usada em uma quantidade de aproximadamente 10 g a aproximadamente 1 kg por hectare (ha) a depender do ingrediente ativo, por exemplo, de aproximadamente 50 g a aproximadamente 200 g, mas a quantidade da composição herbicida não se limita a esses valores. A quantidade da composição herbicida pode variar em função de fatores tais como a quantidade de erva daninha, o grau de crescimento, e a preparação.
[00120] Em uma modalidade, a composição herbicida de acordo com a presente divulgação pode incluir, como ingrediente ativo, o composto representado pela Fórmula 1 sozinho ou em combinação com ingredientes ativos que sejam conhecidos por serem ativos como pesticidas. Em uma modalidade, a composição herbicida de acordo com a presente divulgação pode incluir, além do composto representado pela Fórmula 1, pelo menos uma composição herbicida ativa selecionada entre um inibidor de acetil- CoA carboxilase (ACCase), um inibidor da acetolactato sintase (ALS), um herbicida de auxina, um inibidor de transporte de auxina, um inibidor de biossíntese de carotenoides, um inibidor da 5-enol-piruvil shiquimato 3- fosfato sintase (ESPS), um inibidor da glutamina sintetase, um inibidor da biossíntese de lipídeos, um inibidor mitótico, um inibidor de protoporfirinogeno IX oxidase, um inibidor de fotossíntese, um sinergista, um material de crescimento, um inibidor de biossíntese de parede celular, e qualquer herbicida conhecido, os quais são exemplos dos ingredientes ativos que são conhecidos por serem ativos como pesticidas.
[00121] O inibidor de acetil-CoA carboxilase (ACCase) pode ser cicloexenona-oxima, tais como éter, aloxidim, cletodim, cloproximid, cicloxidim, cetoxidim, tralcoxidim, butroxidim, cleopoxidum, ou tepaloxidim; ou fenoxiácido propiônico éster, tais como metamifop, cialofop-butila, diclofop-metila, fenoxaprop-etila, fenoxaprop-P-etila, pentiaprop-etila,fluazifop-butila, fluazifop-P-butila, haloxifop-etoxietila, haloxifop-metila, haloxifop-P-metila, isoxapirifop, proppaquizafop, quizalofop-etila, quizalofop- P-etila, ou quizalofop-tefurila.
[00122] O inibidor da acetolactato sintase (ALS) pode ser imidazolinona, tais como imazapir, imazaquin, imazametabenz-metila, imazamox, imazapic, imazetapir, ou imazametapir; pirimidiléter, tais como ácido piritiobaque, piritiobaque-sódico, bispiribaque-sódico ou piribenzoxim; sulfonamida, tais como florasulam, flumetsulam, ou metosulam; ou sulfonilureia, tais como amidosulfuron, azimulsulfuron, bensulfuron-metil, clorimuron-etil, clorsulfuro, cinosulfuron, ciclosulfamuron, etametsulfuron- metil, etoxisulfuron, flazasulfuron, halosulfuron-metil, imazosulfuron, metsulfuron-metil, nicosulfuron, primisulfuron-metil, prosulfuron,pirazosulfuron-etil, rimsulfuron, sulfometuron-metil, tiofenosulfuron-metil, triasulfuron, tribenuron-metil, triflusulfuron-metil, sulfosulfuron,flucetosulfuron, ou iodosulfuron.
[00123] Para o herbicida oxina, como piridina ácido carboxílico,clofiralida, picloram, 2,4-D ou benazolina podem ser usados.
[00124] O inibidor de transporte de auxina pode ser naptalam ou diflufenzopir, e o inibidor de biossíntese de carotenoides pode ser benzofenap, clomazona, diflufenican, fluorocloridona, fluridona, pirazolinato, pirazoxifeno, isoxaflutol, isoxaclortol, mesotriona, sulcotriona(clormesulona), quetospiradox, flurtamona, norflurazona ou amitrol.
[00125] O inibidor da 5-enol-piruvil shiquimato 3-fosfato sintase (ESPS) pode ser glifosato ou sulfocato e a glutamina sintetase pode ser bilanafos(bialafos) ou glufosinato de amônio.
[00126] O inibidor de biossíntese de liídeos pode ser anilida, tais como anilofos ou mefenacet; cloroacetanilida, tais como dimetenamida, S- dimetenamida, acetocloro, alacloro, butacloro, butenacloro, dietatil-etil, dimetacloro, metazacloro, metolacloro, S-metolacloro, pretilacloro, propacloro, prinacloro, terbucloro, tenilcloro ou xilacloro; ou tioureia, tais como butilato, cicloate, di-alato, dimepiperato, EPTC, esprocarb, molinato, febulato, prosulfocarb, tiobencarb(bentiocarb), tri-alato ou bernolato, benfulecato, ou perfluidona.
[00127] O inibidor mitótico pode ser carbamato, tais como asulam, carbetamida, cloropropam, orbencarb, pronamida(propizamida), propam, ou tiocarbzil; dinitroanilina, tais como benefina, butralina, dinitramina, etalfluralina, flucloralina, orizalina, pendimetalina, prodiamina, ou trifluralina; ou piridina, tais como ditiopir, ou tiazopir, butamifos, clorotal- dimetil(DCPA), ou hidrazida maleica.
[00128] O inibidor de protoporfirinogeno IX oxidase pode ser éter difenílico, tais como acifluorfeno, acifluorfeno-sódico, aclonifeno, bifenox, clomitrofeno (CNP), etoxifeno, fluorodifeno, fluoroglicofeno-etil, fomesafeno, furiloxifeno, lactofeno, nitrofeno, nitrofluorfeno, ou oxifluorfeno; oxadiazol, tais como oxadiargil ou oxadiazona; imida cíclica, tais como azafenidina, butafenacil, carfentrazona-etil, cinidona-etil, flumiclorac-pentil, flumioxazina, flumipropina, flupropacil, flutiacet-metil, sulfentrazona, ou tidiazimina; ou pirazol, tal como piraflufeno-etil.
[00129] O inibidor de fotossíntese pode ser propanil, piridato, piridafol; benzotiadiazinona, tais como bentazona; dinitrofenol, tais como bromofenoxim, dinoseb, dinoseb-acetato, dinoterb, ou DNOC; dipiridileno, tais como ciferquart-cloreto, difenzoquat-metilsulfato, diquat, ou paraquat- dicloreto; ureia, tais como clorobromuron, clorotoluron, difenoxuron, dimefuron, diuron, etidimuron, fenuron, fluometuron, isoproturon, isouron, linuron, metabenztiazuron, metazol, metobenzuron, metoxuron, monolinuron, neburon, ciduron, ou tebutiuron; fenol, tais como bromoxinil ou ioxinil, cloridazon; triazina, tais como ametrina, atrazina, cianazina, desmetrina, dimetametrina, hexazinona, prometona, prometrina, propazina, cimazina, cimetrina, terbumetona, terbutrina, terbutilazina, ou trietazina; triazinona, tais como metamitrona ou metribuzina; uracila, tais como bromacila, lenacila, ou terbacila; ou biscarbamato, tais como desmedifam ou fenmedifam.
[00130] O sinergista pode ser oxirano, tal como tridipan, o material de crescimento pode ser ácido ariloxialcansânico, tais como 2,4- DB, clomeprop, diclorprop, diclorprop-P(2,4-DP-P), fluoroxipir, MCPA, MCPB, mecoprop, mecoprop-P, ou triclopir; ácido benzóico, tais como clorambeno, ou dicamba; ou ácido quinolinecarboxílico, tais como quinclorac ou quinmerac, e o inibidor de biossíntese de parede celular pode ser isoxabeno ou diclorobenil.
[00131] O herbicida conhecido pode ser dicloroácido propiônico,tais como dalapon; dihidrobenzofurano, tais como etofumesato; ácido fenilacético, tais como clorfenac (fenac); ou aziprotrina, barban, vensulida, benztiazuron, benzofluoro, buminafos, butidazola, buturon, cafenstrol, clorbufam, clorfenprop-metil, cloroxuron, cinmetilina, cumiluron, cicluron, ciprazina, ciprazola, dibenziluron, dipropetrina, dimrona, eglinazina-etil, endotal, etiozina, flucarbazona, fluorbentranil, flupoxam, isocarbamida, isopropalina, carbutilato, mefluidida, monurona, napropamida, naproanilida, nitralina, oxaciclomefona, fenisofam, piperofos, prociazina, profluralina, piributicarb, secbumetona, sulfarato (CDEC), terbucarb, triaziflam, triafenamida ou trimeturon, ou um sal ambientalmente saldável dos mesmos.
[00132] Os compostos de acordo com a presente divulgação possuem atividades herbicidas significantes contra plantas prejudiciais de plantas dicotiledoneas. Existem diversos exemplos representativos de ervas daninhas que podem ser controladas pelos compostos. Contudo, tais ervas daninhas não se limitam a estas.
[00133] A seguir são apresentados exemplos específicos de espécies de ervas daninhas que podem ser eliminadas por herbicidas de acordo com a presente divulgação.
[00134] Exemplos de ervas daninhas dicotiledoneas incluem ervas Cyperaceae, tais como Cyperus amuricus, Cyperus microiria, Cyperus rotundus L., Cyperus serotinus Rottb., Eleocharis acicularis para longiseta, Scirpus juncoides Roxb., Eleocharis Kuroguwai Ohwi, ou Scirpus fluviatilis; ervas Compositae, tais como Eclipta prostrata (L.) L., Siegesbeckia pubescens, Centipeda minima, Senecio vulgaris, Artemisia princeps Pampanini, Bidens frondosa L., Taraxacum officinale, Erigeron annuus (L.) Pers., Erigeron canadensis L., Galinsoga ciliata (Raf.) Blake, Hemistepta lyrata (Bunge) Fisch.&C.A.Mey., Lapsana humilis, Artemisia capillaris Thunb., Bidens bipinnata L., Siegesbeckia glabrescens MAKINO., Ambrosia trifida L., Ixeris dentata NAKAI, Crepidiastrum sonchifolium (Bunge) Pak & Kawano, Lactuca indica var. laciniata (O. Kuntze) Hara, Aster pilosus, Breea segeta, Taraxacum platycarpum, Ambrosia artemisiifolia var. elatior, ou Helianthus tuberosus, Erechtites hieracifolia Raf.; ervas Labiatae, tais como Elscholtzia patrini GARCK., Stachys japonica Miq., Mosla punctulata (J. F. Gmel.) Nakai, ou Leonurus sibiricus L.; ervas Euforbiaceae, tais como Acalyfa australis L., Euforbia maculata L., ou Chamaesyce supina MOLD.; ervas Scrofulariaceae, tais como Mazus pumilus (Burm. fil.) van Steenis, ou Lindernia procumbens (Krock.) Borbas; ervas Solanaceae, tais como Solanum nigrum L., ou Solanum americanum Mill.; ervas Amaranthaceae, tais como Amaranthus lividus, ou Amaranthus patulus Bertol.; ervas Oxalidaceae, tais como Oxalis corniculata ou Oxalis stricta; ervas Geraniaceae, tais como Geranium sibiricum, ou Geranium thunbergii Siebold & Zucc.; ervas Malvaceae, tais como Hibiscus trionum, ou Abutilon theofrasti Medicus; ervas Cannabaceae, tais como Humulus japonicus Siebold & Zucc., ou Cannabis sativa; ervas Onagraceae, tais como Ludwigia prostrata Roxb. ou Oenothera biennis L.; ervas Portulacaceae, tais como Portulaca oleracea L.; ervas Equisetaceae, tais como Equisetum arvense L.; ervas Araceae, tais como Pinellia ternata; ervas Umbelliferae/Apiaceae, tais como Torilis japonica (Houttuyn) DC.; ervas Aizoaceae, tais como Mollugo pentafylla; ervas Commelinaceae, tais como Commelina communis; ervas Crassulaceae, tais como Sedum sarmentosum; ervas Papaveraceae, tais como Chelidonium majus var. asiat; ervas Asclepiadaceae, tais como Metaplexis japonica; ervas Violaceae, tais como Viola mandshurica; ervas Caryofyllaceae, tais como Stellaria aquatica; ervas Urticaceae, tais como Pilea mongolica; ervas Boraginaceae, tais como Trigonotis peduncularis; ervas Plantaginaceae, tais como Plantago asiatica L.; ervas Rosaceae, tais como Potentilla supina; e ervas Pontederiaceae, tais como Monochoria vaginalis var. plantaginea (Roxb.) Solms.
Exemplo Experimental 1. Teste de atividade herbicida relativa a tratamento de pré-emergência de ervas daninhas
[00135] Um vaso plástico retangular com uma área de superfície de 300 cm2 foi enchida com solo limo-arenoso e solo misturado a uma taxa de 1:1, e quatro tipos de ervas daninhas, incluindo Quamoclit pennata, Abutilon theofrasti Medicus, e Aeschynomene indica, Xantium strumarium, foram plantados nele. Em outro vaso feito da mesma forma, três tipos de sementes de culturas incluindo milho, trigo, e arroz foram plantados. Os vasos foram águados e após um dia, um medicamento foi pulverizado sobre eles. The pulverização foi realizada utilizando-se a pulverizador de trilho (R&D Sprayer, USA) equipado com um bocal Teejet 8002EVS (Spraying Systems Co., USA), e o volume de pulverização foi controlado para ser de 1000 L/ha. A solução de pulverização foi preparada dissolvendo-se o composto de cada exemplo ou um material de controle em cetona e, então, adicionando-se o mesmo volume de solução aquosa de Tween 20 a 0,1%(v/v) a ela. A quantidade de pulverização foi de 200 g/ha. Os vasos foram colocados em uma estufa em que a temperatura foi mantida entre 25 °C e 30 °C durante o dia e entre 15 °C a 25 °C durante a noite, e foi regularmente aguada. Depois de 2 a 3 semanas da pulverização dos compostos ou do material de controle, a eficácia e os danos em cada erva e cada cultura foram avaliados de acordo com uma escala de 0-10 (0: sem efeito, 10: eliminação total) e os resultados são mostrados na Tabela 3 abaixo. Os compostos representados pela fórmula 1 de acordo com a presente divulgação mostraram alta seletividade a arroz, trigo e milho e mostraram forte atividade herbicida em ervas daninhas.[Tabela 3]
Figure img0080
ZEAMX: milho, TRZAW: trigo, ORYSA: arroz, IPOAN: Quamoclit pennata, ABUTH: Abutilon theofrasti Medicus, AESIN: Aeschynomene indica, XANST: Xantium strumarium
[00136] Vasos para culturas e ervas daninhas foram preparadosda mesma maneira que o método de teste ilustrado na Tabela 3, e três tipos de ervas daninhas selecionados entre Quamoclit pennata, Abutilon theofrasti Medicus, e Aeschynomene indica, Xantium strumarium foram usados. Os métodos de tratamento e avaliação seguintes foram os mesmos que os descritos acima e os resultados são mostrados na Tabela 4 abaixo. Os compostos representados pela fórmula 1 de acordo com a presente divulgação mostraram alta seletividade a arroz, trigo e milho e mostraram forte atividade herbicida em ervas daninhas.[Tabela 4]
Figure img0081
ZEAMX: milho, TRZAW: trigo, ORYSA: arroz, IPOAN: Quamoclit pennata, ABUTH: Abutilon theofrasti Medicus, AESIN: Aeschynomene indica, XANST: Xantium strumarium
Exemplo Experimental 2. Teste de atividade herbicida relativo a tratamento de pós-emergência de ervas daninhas
[00137] Vasos para culturas e ervas daninhas foram preparados da mesma maneira que no Exemplo Experimental 1. E, então, quando as culturas e as ervas daninhas cresceram por 2 semanas, aproximadamente em um estágio de terceira folha, os compostos e o material de controle foram pulverizados sobre elas da mesma forma que a descrita acima. A quantidade de pulverização foi de 200 g/ha. Depois de 2 a 3 semanas da pulverização da substância de teste ou substância de controle, a eficácia e os danos em cada erva daninha e em cada cultura foram avaliados de acordo com uma escala de 0-10 (0: sem efeito, 10: eliminação total). Os resultados são mostrados na Tabela 5 abaixo.
[00138] Os compostos representados pela fórmula 1 de acordocom a presente divulgação mostraram alta seletividade a arroz, trigo e milho e mostraram forte atividade herbicida em ervas daninhas.[Tabela 5]
Figure img0082
ZEAMX: milho, TRZAW: trigo, ORYSA: arroz, IPOAN: Quamoclit pennata, ABUTH: Abutilon theofrasti Medicus, AESIN: Aeschynomene indica, XANST: Xantium strumarium
[00139] Vasos para culturas e ervas daninhas foram preparadosda mesma maneira que no método de teste ilustrado na Tabela 5, e quatro tipos de ervas daninhas selecionados entre Quamoclit pennata, Abutilon theofrasti Medicus, e Aeschynomene indica, Xantium strumarium foram usados. A quantidade de pulverização foi de 200 g/ha para culturas e 50 g/ha para ervas daninhas. Os métodos de tratamento e avaliação seguintes foram os mesmos que os descritos acima e os resultados são mostrado na Tabela 6 abaixo. Os compostos representados pela fórmula 1 de acordo com a presente divulgação mostraram alta seletividade a arroz, trigo e milho e mostraram forte atividade herbicida em ervas daninhas.[Tabela 6]
Figure img0083
ZEAMX: milho, TRZAW: trigo, ORYSA: arroz, IPOAN: Quamoclit pennata, ABUTH: Abutilon theofrasti Medicus, AESIN: Aeschynomene indica, XANST: Xantium strumarium

Claims (12)

1. Composto selecionado de um composto baseado em piridina contendo um anel de isoxazolina representado pela Fórmula 1 e um sal agroquimicamente aceitável do mesmo: [Fórmula 1]
Figure img0084
caracterizado pelo fato de que, na Fórmula 1, R1 é H, um grupo alquila de C1 a C4, ou um grupo benzil; R2 é H ou um grupo alquila de C1 a C2; n é um número inteiro de 0 a 3; X é um halogênio ou -NR3R4 (em que R3 e R4 são cada um, independentemente, H, um grupo alquila de C1 a C2, ou um grupo C(O)metil); Y é CH, C-halogênio, ou N; e Z é H, halogênio, um grupo alquila de C1 a C4, um grupo halo-alquila de C1 a C4, um grupo alcóxi de C1 a C4, um grupo alcóxi-carbonila de C1 a C4, um grupo fenil substituído por pelo menos um R5 (em que R5 é halogênio, um grupo alquila de C1 a C4, um grupo alcóxi de C1 a C4, ou um grupo halo-alquila de C1 a C4), ou um grupo heterocíclico (em que um grupo heterocíclico é um anel saturado ou insaturado com 5 membros ou 6 membros contendo pelo menos um membro selecionado entre N, O e S).
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é H, um grupo metil, um grupo etil, ou um grupo benzil; R2 é H ou um grupo metil; n é um número inteiro de 0 a 1; X é Cl ou -NR3R4 (em que R3 e R4 são cada um, independentemente, H, um grupo alquila de C1 a C2, ou um grupo C(O)metil); Y é CH, CCl, CF ou N; e Z é H, Br, Cl, um grupo alquila de C1 a C4, um grupo halo-alquila de C1 a C4, um grupo alcóxi de C1 a C4, um grupo alcóxi-carbonila de C1 a C4, um grupo fenil substituído por pelo menos um R5 (em que R5 é F, Cl, ou um grupo metóxi), ou um grupo heterocíclico selecionado entre
Figure img0085
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é H, um grupo metil, um grupo etil, ou um grupo benzil; R2 é H ou um grupo metil; n é um número inteiro de 0 a 1; X é -NR3R4 (em que R3 e R4 são cada um, independentemente, H, um grupo metil, ou um grupo C(O)metil); Y é CH, CCl, CF ou N; e Z é H, Br, Cl, um grupo metil, um grupo tert-butil, ou um grupo trifluorometil.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, o composto caracterizado pelo fato de que é qualquer composto selecionado entre 4-amino-3-cloro-6-(3-cloro-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)picolinato de metila; ácido 4-amino-3-cloro-6-(3-cloro-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)picolínico; 4-amino-3-cloro-6-(3-metil-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)picolinato de metila; ácido 4-amino-3-cloro-6-(3-metil-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)picolínico; 4-amino-3-cloro-6-(3-bromo-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)picolinato de metila; ácido 4-amino-3-cloro-6-(3-bromo-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)picolínico; 4-amino-3-cloro-6-(3-trifluorometil-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)picolinato de metila; ácido 4-amino-3-cloro-6-(3-trifluorometil-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)picolínico; 4-amino-3-cloro-6-(3-tert-butila-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)picolinato de metila; ácido 4-amino-3-cloro-6-(3-tert-butila-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)picolínico; 4-amino-3-cloro-6-(4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)picolinato de metila; 4-amino-3-cloro-6-(3-bromo-5-metil-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)picolinato de metila; ácido 4-amino-3-cloro-6-(3-bromo-5-metil-4,5-dihidroisoxazol-5- ilo)picolínico; 4-amino-3-cloro-6-(3-cloro-5-metil-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)picolinato de metila; 4-amino-6-((3-cloro-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)metil)-3-cloropicolinato de metila; ácido 4-amino-6-((3-cloro-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)metil)-3-cloropicolínico; 4-amino-3-cloro-6-(3-cloro-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)picolinato de etila; 4-amino-3-cloro-6-(3-cloro-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)picolinato de isopropila; 4-amino-3-cloro-6-(3-cloro-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)picolinato de isobutila; 4-amino-3-cloro-6-(3-cloro-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)picolinato de benzila; 4-amino-3-cloro-6-(3-cloro-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)picolinato de 4- metilbenzila; 4-amino-3-cloro-6-(3-cloro-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)picolinato de 4- trifluorometilbenzila; 4-amino-3-cloro-6-(3-cloro-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)picolinato de 4- trifluorometilbenzila; 4-amino-3-cloro-6-(3-cloro-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)picolinato de 4- metoxibenzila; 4-amino-3-cloro-6-(3-cloro-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)picolinato de 4 bromobenzila; 4-amino-3-cloro-6-(3-cloro-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo) picolinato de fenila; 4-amino-3-cloro-6-(3-cloro-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)picolinato de lítio; 4-amino-3-cloro-6-(3-cloro-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)picolinato de sódio; 4-amino-6-(3-bromo-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)-3-cloropicolinato de etila; 4-amino-6-(3-bromo-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)-3-cloropicolinato de isopropila; 4-amino-6-(3-bromo-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)-3-cloropicolinato de isobutila; 4-amino-3-cloro-6-(3-bromo-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)picolinato de benzila; 4-amino-6-(3-bromo-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)-3-cloropicolinato de 4- metilbenzila; 4-amino-6-(3-bromo-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)-3-cloropicolinato de 4- trifluorometilbenzila; 4-amino-6-(3-bromo-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)-3-cloropicolinato de 4- metoxibenzila; 4-amino-6-(3-bromo-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)-3-cloropicolinato de 4- bromobenzila; 4-amino-6-(3-bromo-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)-3-cloropicolinato de 4- fluorobenzila; 4-amino-3-cloro-6-(3-cloro-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)picolinato de fenila; 6-amino-5-cloro-2-(3-bromo-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)piramidina-4- carboxilato de metila; ácido 6-amino-5-cloro-2-(3-bromo-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)piramidina-4- carboxílico; 6-amino-5-cloro-2-(3-cloro-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)piramidina-4- carboxilato de metila; ácido 6-amino-5-cloro-2-(3-cloro-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)piramidina-4- carboxílico; 3-cloro-6-(3-cloro-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)-4-(metilamino)picolinato de metila; 3-cloro-6-(3-cloro-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)-4-(dimetilamino)picolinato de metila; ácido 3-cloro-6-(3-cloro-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)-4- (dimetilamino)picolínico; 4-amino-3,5-dicloro-6-(3-cloro-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)picolinato de metila; ácido 4-amino-3,5-dicloro-6-(3-cloro-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)picolinico; 4-amino-3-cloro-6-(3-cloro-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)-5-fluoropicolinato de metila; ácido 4-amino-3-cloro-6-(3-cloro-4,5-dihidroisoxazol-5-ilo)-5- fluoropicolínico; e sais agroquimicamente aceitáveis do mesmo.
5. Herbicida, caracterizado pelo fato de que compreende, como um ingrediente ativo, o composto conforme qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, o sal agroquimicamente aceitável do mesmo, ou uma combinação do composto e do sal agroquimicamente aceitável do mesmo.
6. Herbicida, de acordo com a reivindicação 5, o herbicida caracterizado pelo fato de que possui seletividade à cultura cultivada, e é usado para remover uma erva daninha com folhas largas durante a pré-emergência de ervas daninhas ou a pós-emergência de ervas daninhas.
7. Herbicida, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a cultura cultivada é selecionada entre milho, trigo e arroz, e a erva daninha com folhas largas é selecionada entre Quamoclit pennata, Abutilon theofrasti Medicus, Aeschynomene indica, Xantium strumarium, e Galium aparine.
8. Composição herbicida, caracterizada pelo fato de que compreende, como um ingrediente ativo, um composto selecionado entre um composto baseado em piridina contendo um anel de isoxazolina representado pela Fórmula 1 e um sal agroquimicamente aceitável do mesmo, ou uma combinação do composto baseado em piridina contendo um anel de isoxazolina representado pela Fórmula 1 e do sal agroquimicamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de 0,1% em peso a 99,9% em peso; e pelo menos um aditivo selecionado entre um surfactante, um diluente sólido, e um diluente líquido, em uma quantidade de 0,1% em peso a 99,9% em peso. Fórmula 1]
Figure img0086
em que, na Fórmula 1, R1 é H, um grupo alquila de C1 a C4, ou um grupo benzil; R2 é H ou um grupo alquila de C1 a C2; n é um número inteiro de 0 a 3; X é um halogênio ou -NR3R4 (em que R3 e R4 são cada um, independentemente, H, um grupo alquila de C1 a C2, ou um grupo C(O)metil); Y é CH, C-halogênio, ou N; e Z é H, halogênio, um grupo alquila de C1 a C4, um grupo halo-alquila de C1 a C4, um grupo alcóxi de C1 a C4, um grupo alcóxi-carbonila de C1 a C4, um grupo fenil substituído por pelo menos um R5 (em que R5 é halogênio, um grupo alquila de C1 a C4, um grupo alcóxi de C1 a C4, ou um grupo halo-alquila de C1 a C4), ou um grupo heterocíclico (em que um grupo heterocíclico é um anel saturado ou insaturado com 5 membros ou 6 membros contendo pelo menos um membro selecionado entre N, O e S).
9. Composição herbicida, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que é preparada em qualquer formulação selecionada entre pó molhável, suspensões, emulsões, suspensões finas, líquidos, líquidos dispersíveis, pó molhável granulado, grânulos, pó, pó líquido molhável, grânulos flutuantes e tabletes.
10. Composição herbicida, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente, além do ingrediente ativo, pelo menos um componente selecionado entre um inibidor de acetil-CoA carboxilase (ACCase), um inibidor da acetolactato sintase (ALS), um herbicida de auxina, um inibidor de transporte de auxina, um inibidor de biossíntese de carotenoides, um inibidor de 5-enol-piruvil shiquimato 3-fosfato sintase (ESPS), um inibidor da glutamina sintetase, um inibidor da biossíntese de lipídeos, um inibidor mitótico, um inibidor de protoporfirinogeno IX oxidase, um inibidor de fotossíntese, um sinergista, um material de crescimento, um inibidor de biossíntese de parede celular, e qualquer herbicida conhecido.
11. Método de preparação do composto baseado em piridina, caracterizado pelo fato de que contém um anel de isoxazolina representado pela Fórmula 1 pela reação de um composto representado pela Fórmula 2 com um composto representado pela Fórmula 3, [Fórmula 2]
Figure img0087
[Fórmula 3]
Figure img0088
[Fórmula 1]
Figure img0089
R1, R2, n, X, Y, e Z nas Fórmulas 1, 2, e 3 são os mesmos que os descritos na reivindicação 1,
12. Método, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que compreende o Esquema de Reação 1 em que, em condições de base, um composto representado pela Fórmula 2 em que a 6a posição é substituída por um grupo vinil ou um grupo alila é reagido com um composto de bromo oxima representado pela Fórmula 3: [Esquema de Reação 1]
Figure img0090
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