JP5425911B2 - 脂質異常症及び関連疾患に対するfxrモジュレーターとしての2,3−置換インダゾール又は4,5,6,7−テトラヒドロ−インダゾール - Google Patents
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Description
[式中、
R1は、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールからなる群から選択される環であって、その環は非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
R2、R3、R4及びR5は、互いに独立して水素、ハロゲン又は低級アルキルからなる群から選択され;
R2’及びR3’は一緒に、かつR4’及びR5’は一緒に、二重結合で置き換えられているか、
あるいは、R2’、R3’、R4’及びR5’は、水素であり;
R6は、水素、メチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシ、フルオロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル及びトリフルオロメチルからなる群から選択され;
R7は、
低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級アルコキシアルキル、
非置換フェニル、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニル、
低級フェニルアルキル(ここで、フェニルは非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている)、
非置換ヘテロアリール、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているヘテロアリール、ならびに
ヘテロシクリル
からなる群から選択され;そして
R8は、−C(O)−NH−R9、−CR11R12−OR10、−O−(CR11R12)n−R10;−CR11R12−SR10、−CR11R12−SO2−R10、−CR11R12−NR13−R10;−CH=CH−R10及び−(CH2)p−R10からなる群から選択され、
ここで、
nは、0又は1であり、pは、2であり、
R9は、
低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
ヒドロキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級カルボキシルアルキル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ及び低級アルコキシカルボニルアルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているシクロアルキル、
ヘテロシクリル、
非置換フェニル、ならびに低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ、及びシクロアルキルオキシ(ここで、シクロアルキル基はカルボキシル、低級アルコキシカルボニル又はテトラゾリルで置換されている)からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニル
からなる群から選択され;
R10は、
低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
ヒドロキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級カルボキシルアルキル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ及び低級アルコキシカルボニルアルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているシクロアルキル、
ヘテロシクリル、
非置換ピリジル、及びカルボキシル、低級アルコキシカルボニル又はテトラゾリルで置換されているピリジル、
非置換フェニル、ならびに低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ、及びシクロアルキルオキシ(ここで、シクロアルキル基はカルボキシル、低級アルコキシカルボニル又はテトラゾリルで置換されている)からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニル、ならびに
低級フェニルアルキル(ここで、フェニルは非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ、及びシクロアルキルオキシ(ここで、シクロアルキル基はカルボキシル、低級アルコキシカルボニル又はテトラゾリルで置換されている)からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている)
からなる群から選択され;
R11及びR12は、水素、低級アルキル及び低級ハロゲンアルキルからなる群から独立して選択されるか、
あるいは、R11及びR12は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル環又はアルコキシシクロアルキル環を形成し;そして
R13は、水素、低級アルキル及び低級ハロゲンアルキルからなる群から選択される]で示される化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
[式中、
R1は、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールからなる群から選択される環であって、その環は非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
R2、R3、R4及びR5は、互いに独立して水素、ハロゲン又は低級アルキルからなる群から選択され;
R2’及びR3’は一緒に、かつR4’及びR5’は一緒に、二重結合で置き換えられているか、
あるいは、R2’、R3’、R4’及びR5’は、水素であり;
R6は、水素、メチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシ、フルオロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル及びトリフルオロメチルからなる群から選択され;
R7は、
低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級アルコキシアルキル、
非置換フェニル、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニル、
低級フェニルアルキル(ここで、フェニルは非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている)、
非置換ヘテロアリール、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているヘテロアリール、ならびに
ヘテロシクリル
からなる群から選択され;そして
R8は、−C(O)−NH−R9、−CR11R12−OR10、−O−(CR11R12)n−R10;−CR11R12−SR10、−CR11R12−SO2−R10、−CR11R12−NR13−R10;−CH=CH−R10及び−(CH2)p−R10からなる群から選択され、
ここで、
nは、0又は1であり、pは、2であり、
R9は、
低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
ヒドロキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級カルボキシルアルキル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ及び低級アルコキシカルボニルアルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているシクロアルキル、
ヘテロシクリル、
非置換フェニル、ならびに低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ、及びシクロアルキルオキシ(ここで、シクロアルキル基はカルボキシル、低級アルコキシカルボニル又はテトラゾリルで置換されている)からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニル
からなる群から選択され;
R10は、
低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
ヒドロキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級カルボキシルアルキル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ及び低級アルコキシカルボニルアルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているシクロアルキル、
ヘテロシクリル、
非置換ピリジル、及びカルボキシル、低級アルコキシカルボニル又はテトラゾリルで置換されているピリジル、
非置換フェニル、ならびに低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ、及びシクロアルキルオキシ(ここで、シクロアルキル基はカルボキシル、低級アルコキシカルボニル又はテトラゾリルで置換されている)からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニル、ならびに
低級フェニルアルキル(ここで、フェニルは非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ、及びシクロアルキルオキシ(ここで、シクロアルキル基はカルボキシル、低級アルコキシカルボニル又はテトラゾリルで置換されている)からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている)
からなる群から選択され;
R11及びR12は、水素、低級アルキル及び低級ハロゲンアルキルからなる群から独立して選択されるか、
あるいは、R11及びR12は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル環又はアルコキシシクロアルキル環を形成し;そして
R13は、水素、低級アルキル及び低級ハロゲンアルキルからなる群から選択される]で示される化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
R9が、
低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
ヒドロキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級カルボキシルアルキル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ及び低級アルコキシカルボニルアルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているシクロアルキル、
ヘテロシクリル、
非置換フェニル、ならびに低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ、及びシクロアルキルオキシ(ここで、シクロアルキル基がカルボキシル、低級アルコキシカルボニル又はテトラゾリルで置換されている)からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニル
からなる群から選択される、式Iで示される化合物が特に好ましい。
ここで
nが、0又は1であり、
R10が、
低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
ヒドロキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級カルボキシルアルキル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ及び低級アルコキシカルボニルアルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているシクロアルキル、
ヘテロシクリル、
非置換ピリジル、及びカルボキシル、低級アルコキシカルボニル又はテトラゾリルで置換されているピリジル、
非置換フェニル、ならびに低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ、及びシクロアルキルオキシ(ここで、シクロアルキル基がカルボキシル、低級アルコキシカルボニル又はテトラゾリルで置換されている)からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニル、ならびに
低級フェニルアルキル(ここで、フェニルが非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ、及びシクロアルキルオキシ(ここで、シクロアルキル基がカルボキシル、低級アルコキシカルボニル又はテトラゾリルで置換されている)からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている)
からなる群から選択され;そして
R11及びR12が、水素、低級アルキル及び低級ハロゲンアルキルからなる群から独立して選択されるか、
あるいは、R11及びR12が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル環又はアルコキシシクロアルキル環を形成する、化合物である。
非置換ピリジル、
カルボキシル、低級アルコキシカルボニル又はテトラゾリルで置換されているピリジル、
非置換フェニル、ならびに
低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ、及びシクロアルキルオキシ(ここで、シクロアルキル基がカルボキシル、低級アルコキシカルボニル又はテトラゾリルで置換されている)からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニル
からなる群から選択される。
R10が、
低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
ヒドロキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級カルボキシルアルキル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ及び低級アルコキシカルボニルアルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているシクロアルキル、
ヘテロシクリル、
非置換ピリジル、及びカルボキシル、低級アルコキシカルボニル又はテトラゾリルで置換されているピリジル、
非置換フェニル、ならびに低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ、及びシクロアルキルオキシ(ここで、シクロアルキル基がカルボキシル、低級アルコキシカルボニル又はテトラゾリルで置換されている)からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニル、ならびに
低級フェニルアルキル(ここで、フェニルが非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ、及びシクロアルキルオキシ(ここで、シクロアルキル基がカルボキシル、低級アルコキシカルボニル又はテトラゾリルで置換されている)からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている)
からなる群から選択され;
R11及びR12が、水素、低級アルキル及び低級ハロゲンアルキルからなる群から独立して選択されるか、
あるいは、R11及びR12が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル環又はアルコキシシクロアルキル環を形成し;そして
R13が、水素、低級アルキル及び低級ハロゲンアルキルからなる群から選択される、化合物である。
R10が、
低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
ヒドロキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級カルボキシルアルキル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ及び低級アルコキシカルボニルアルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているシクロアルキル、
ヘテロシクリル、
非置換ピリジル、及びカルボキシル、低級アルコキシカルボニル又はテトラゾリルで置換されているピリジル、
非置換フェニル、ならびに低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ、及びシクロアルキルオキシ(ここで、シクロアルキル基がカルボキシル、低級アルコキシカルボニル又はテトラゾリルで置換されている)からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニル、ならびに
低級フェニルアルキル(ここで、フェニルが非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ、及びシクロアルキルオキシ(ここで、シクロアルキル基がカルボキシル、低級アルコキシカルボニル又はテトラゾリルで置換されている)からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている)
からなる群から選択される、化合物である。
[式中、
R1は、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールから選択される環であって、その環は非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
R2、R3、R4及びR5は、互いに独立して水素、ハロゲン又は低級アルキルからなる群から選択され;
R2’及びR3’は一緒に、かつR4’及びR5’は一緒に、二重結合で置き換えられているか、
あるいは、R2’、R3’、R4’及びR5’は、水素であり;
R6は、水素、メチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシ、フルオロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル及びトリフルオロメチルからなる群から選択され;
R7は、
低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級アルコキシアルキル、
非置換フェニル、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニル、
低級フェニルアルキル(ここで、フェニルは非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている)、
非置換ヘテロアリール、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているヘテロアリール、ならびに
ヘテロシクリル
からなる群から選択され;そして
R8は、−C(O)−NH−R9、−CR11R12−OR10及び−O−CR11R12−R10からなる群から選択され;ここで、
R9は、
低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
ヒドロキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級カルボキシルアルキル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ及び低級アルコキシカルボニルアルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているシクロアルキル、
ヘテロシクリル、
非置換フェニル、ならびに低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ、及びシクロアルキルオキシ(ここで、シクロアルキル基はカルボキシル又はテトラゾリルで置換されている)からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニル
からなる群から選択され;
R10は、
低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
ヒドロキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級カルボキシルアルキル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ及び低級アルコキシカルボニルアルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているシクロアルキル、
ヘテロシクリル、
非置換フェニル、ならびに低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ、及びシクロアルキルオキシ(ここで、シクロアルキル基はカルボキシル又はテトラゾリルで置換されている)からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニル、ならびに
低級フェニルアルキル(ここで、フェニルは非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ、及びシクロアルキルオキシ(ここで、シクロアルキル基はカルボキシル又はテトラゾリルで置換されている)からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている)
からなる群から選択され;そして
R11及びR12は、水素、低級アルキル及び低級ハロゲンアルキルからなる群から独立して選択されるか、
あるいは、R11及びR12は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル環又はアルコキシシクロアルキル環を形成する]を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
2,N−ジシクロヘキシル−2−(2−フェニル−2H−インダゾール−3−イル)−アセトアミド、
N−シクロヘキシル−2−(3−メトキシ−フェニル)−2−(2−フェニル−2H−インダゾール−3−イル)−アセトアミド、
N−シクロヘキシル−2−フェニル−2−(2−フェニル−2H−インダゾール−3−イル)−アセトアミド、
2−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−アセチルアミノ}−3−フルオロ−安息香酸、
2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−アセチルアミノ}−安息香酸、
2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−N−シクロペンチル−アセトアミド、
2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−N−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−アセトアミド、
2−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−(trans)−N−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド、
4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−アセチルアミノ}−3−フルオロ−安息香酸、
4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−アセチルアミノ}−安息香酸、
4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−アセチルアミノ}−3−フルオロ−安息香酸、
2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−N−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−アセトアミド、
1−(4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−アセチルアミノ}−3−フルオロ−フェノキシ)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル、
1−(4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−アセチルアミノ}−3−フルオロ−フェノキシ)−シクロプロパンカルボン酸、
4−{[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−シクロヘキシル−メトキシメチル}−安息香酸メチルエステル、
4−{[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−シクロヘキシル−メトキシメチル}−安息香酸、
4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−アセチルアミノ}−3−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル、
4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−アセチルアミノ}−3−トリフルオロメチル−安息香酸、
1−(4−{(S)−2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−アセチルアミノ}−3−フルオロ−フェノキシ)−シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルエステル、
1−(4−{(R)−2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−アセチルアミノ}−3−フルオロ−フェノキシ)−シクロプロパンカルボン酸、
1−(4−{(S)−2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−アセチルアミノ}−3−フルオロ−フェノキシ)−シクロプロパンカルボン酸、
2−[2−(4−クロロ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−2H−インダゾール−3−イル]−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
2−(4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−アセチルアミノ}−3−フルオロ−フェノキシ)−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル、
2−(4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−アセチルアミノ}−3−フルオロ−フェノキシ)−2−メチル−プロピオン酸、
4−{[2−(4−クロロ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−2H−インダゾール−3−イル]−シクロヘキシル−メトキシメチル}−安息香酸、
4−{[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−シクロヘキシル−メトキシメチル}−安息香酸、
4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−エトキシ}−3,5−ジメチル−安息香酸、
4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−エトキシ}−3−フルオロ−ベンゾニトリル、
2−(4−クロロ−フェニル)−3−{1−シクロヘキシル−2−[2−フルオロ−4−(2H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ]−エチル}−2H−インダゾール、
4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−アセチルアミノ}−3−フルオロ−安息香酸、
4−{[2−(4−クロロ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−2H−インダゾール−3−イル]−シクロヘキシル−メトキシ}−3,5−ジメチル−安息香酸メチルエステル、
4−{[2−(4−クロロ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−2H−インダゾール−3−イル]−シクロヘキシル−メトキシ}−3,5−ジメチル−安息香酸、
4−{[2−(4−クロロ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−2H−インダゾール−3−イル]−シクロヘキシル−メトキシ}−3−フルオロ−ベンゾニトリル、
2−(4−クロロ−フェニル)−3−{1−シクロヘキシル−2−[2−フルオロ−4−(2H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ]−エチル}−5,6−ジフルオロ−2H−インダゾール、
4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−エトキシ}−3−フルオロ−ベンゾニトリル、
2−(4−クロロ−フェニル)−3−{1−シクロヘキシル−2−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ]−エチル}−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール、
4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−エトキシ}−3,5−ジメチル−安息香酸メチルエステル、
4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−エトキシ}−3,5−ジメチル−安息香酸、
4−{[2−(4−クロロ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−2H−インダゾール−3−イル]−シクロヘキシル−メトキシメチル}−3−フルオロ−ベンゾニトリル、
2−(4−クロロ−フェニル)−3−{シクロヘキシル−[2−フルオロ−4−(2H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルオキシ]−メチル}−5,6−ジフルオロ−2H−インダゾール、
4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−エトキシ}−3,5−ジメチル−安息香酸、
4−{[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−シクロヘキシル−メトキシメチル}−ベンゾニトリル、
4−{[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−シクロヘキシル−メトキシメチル}−3−フルオロ−ベンゾニトリル、
4−{[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−シクロヘキシル−メトキシメチル}−ベンゾニトリル、
2−(4−クロロ−フェニル)−3−{シクロヘキシル−[4−(2H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルオキシ]−メチル}−2H−インダゾール、
4−{[2−(4−クロロ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−2H−インダゾール−3−イル]−シクロヘキシル−メトキシメチル}−ベンゾニトリル、
2−(4−クロロ−フェニル)−3−{シクロヘキシル−[4−(2H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルオキシ]−メチル}−5,6−ジフルオロ−2H−インダゾール、
2−(4−クロロ−フェニル)−3−{シクロヘキシル−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ]−メチル}−5,6−ジフルオロ−2H−インダゾール、
4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−エトキシ}−3,5−ジメチル−ベンゾニトリル、
2−(4−クロロ−フェニル)−3−{1−シクロヘキシル−2−[2,6−ジメチル−4−(2H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ]−エチル}−2H−インダゾール、
6−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−エトキシ}−ニコチン酸、
1−(4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−エトキシ}−フェノキシ)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル、
1−(4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−エトキシ}−フェノキシ)−シクロプロパンカルボン酸、
1−(4−{[2−(4−クロロ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−2H−インダゾール−3−イル]−シクロヘキシル−メトキシ}−フェノキシ)−シクロプロパンカルボン酸、
2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−N−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−アセトアミド、
2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−N−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−アセトアミド、
2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−(trans)−N−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド、
(4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−(trans)−アセチルアミノ}−シクロヘキシル)−酢酸、
3−(4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−アセチルアミノ}−3−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸、
3−クロロ−4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−アセチルアミノ}−安息香酸、
4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−エチルスルファニル}−安息香酸、
6−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−エトキシ}−ニコチン酸、
{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−エチル}−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−アミン、
4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−エタンスルホニル}−安息香酸、
4−{(E)−3−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−3−シクロヘキシル−プロペニル}−安息香酸、
4−[3−シクロヘキシル−3−(2−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル)−プロピル]−安息香酸、
及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
2,N−ジシクロヘキシル−2−(2−フェニル−2H−インダゾール−3−イル)−アセトアミド、
N−シクロヘキシル−2−フェニル−2−(2−フェニル−2H−インダゾール−3−イル)−アセトアミド、
4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−アセチルアミノ}−3−フルオロ−安息香酸、
2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
2−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−(trans)−N−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド、
4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−アセチルアミノ}−3−フルオロ−安息香酸、
4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−アセチルアミノ}−3−フルオロ−安息香酸、
1−(4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−アセチルアミノ}−3−フルオロ−フェノキシ)−シクロプロパンカルボン酸、
4−{[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−シクロヘキシル−メトキシメチル}−安息香酸、
4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−アセチルアミノ}−3−トリフルオロメチル−安息香酸、
1−(4−{(S)−2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−アセチルアミノ}−3−フルオロ−フェノキシ)−シクロプロパンカルボン酸、
2−[2−(4−クロロ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−2H−インダゾール−3−イル]−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
2−(4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−アセチルアミノ}−3−フルオロ−フェノキシ)−2−メチル−プロピオン酸、
4−{[2−(4−クロロ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−2H−インダゾール−3−イル]−シクロヘキシル−メトキシメチル}−安息香酸、
4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−エトキシ}−3,5−ジメチル−安息香酸、
2−(4−クロロ−フェニル)−3−{1−シクロヘキシル−2−[2−フルオロ−4−(2H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ]−エチル}−2H−インダゾール、
4−{[2−(4−クロロ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−2H−インダゾール−3−イル]−シクロヘキシル−メトキシ}−3−フルオロ−ベンゾニトリル、
2−(4−クロロ−フェニル)−3−{1−シクロヘキシル−2−[2−フルオロ−4−(2H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ]−エチル}−5,6−ジフルオロ−2H−インダゾール、
2−(4−クロロ−フェニル)−3−{1−シクロヘキシル−2−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ]−エチル}−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール、
4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−エトキシ}−3,5−ジメチル−安息香酸、
2−(4−クロロ−フェニル)−3−{シクロヘキシル−[2−フルオロ−4−(2H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルオキシ]−メチル}−5,6−ジフルオロ−2H−インダゾール、
4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−エトキシ}−3,5−ジメチル−安息香酸、
2−(4−クロロ−フェニル)−3−{シクロヘキシル−[4−(2H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルオキシ]−メチル}−2H−インダゾール、
2−(4−クロロ−フェニル)−3−{シクロヘキシル−[4−(2H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルオキシ]−メチル}−5,6−ジフルオロ−2H−インダゾール、
2−(4−クロロ−フェニル)−3−{シクロヘキシル−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ]−メチル}−5,6−ジフルオロ−2H−インダゾール、
2−(4−クロロ−フェニル)−3−{1−シクロヘキシル−2−[2,6−ジメチル−4−(2H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ]−エチル}−2H−インダゾール、
6−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−エトキシ}−ニコチン酸、
1−(4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−エトキシ}−フェノキシ)−シクロプロパンカルボン酸、
1−(4−{[2−(4−クロロ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−2H−インダゾール−3−イル]−シクロヘキシル−メトキシ}−フェノキシ)−シクロプロパンカルボン酸、
2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−N−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−アセトアミド、
2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−(trans)−N−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド、
(4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−(trans)−アセチルアミノ}−シクロヘキシル)−酢酸、
3−(4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−アセチルアミノ}−3−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸、
3−クロロ−4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−アセチルアミノ}−安息香酸、
4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−エチルスルファニル}−安息香酸、
{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−エチル}−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−アミン、
4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−エタンスルホニル}−安息香酸、
及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される化合物である。
2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−アセチルアミノ}−3−フルオロ−安息香酸、
1−(4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−アセチルアミノ}−3−フルオロ−フェノキシ)−シクロプロパンカルボン酸、
1−(4−{(S)−2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−アセチルアミノ}−3−フルオロ−フェノキシ)−シクロプロパンカルボン酸、
4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−エトキシ}−3,5−ジメチル−安息香酸、
2−(4−クロロ−フェニル)−3−{1−シクロヘキシル−2−[2−フルオロ−4−(2H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ]−エチル}−5,6−ジフルオロ−2H−インダゾール、
2−(4−クロロ−フェニル)−3−{1−シクロヘキシル−2−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ]−エチル}−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール、
2−(4−クロロ−フェニル)−3−{シクロヘキシル−[2−フルオロ−4−(2H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルオキシ]−メチル}−5,6−ジフルオロ−2H−インダゾール、
4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−エトキシ}−3,5−ジメチル−安息香酸、
2−(4−クロロ−フェニル)−3−{シクロヘキシル−[4−(2H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルオキシ]−メチル}−2H−インダゾール、
2−(4−クロロ−フェニル)−3−{1−シクロヘキシル−2−[2,6−ジメチル−4−(2H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ]−エチル}−2H−インダゾール、
及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される化合物である。
a)式II:
a)式IV:
a)式VII:
[式中、R10は、上記定義の通りであり、Xは、ハライド、メシラート又はトシラート部分を表し、あるいは、R10が、フェニル又は上記定義の通り置換されているフェニルに対応する場合、Xはヒドロキシ基を表す]で示される化合物とを反応させて、式Ie:
試験物質のFXRリガンド結合ドメインへの結合を、放射性リガンド置換アッセイにおいて評価した。50mM Hepes(pH7.4)、10mM NaCl、5mM MgCl2からなる緩衝液中でアッセイを行った。96ウェルプレート中の各反応ウェルについて、40nMのGST−FXR LBD融合タンパク質を最終容量50μlで、グルタチオンケイ酸イットリウムSPAビーズ(Pharmacia Amersham)10μgに、振盪により結合させた。2,N−ジシクロヘキシル−2−[2−(2,4ジメトキシ−フェニル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセトアミドの放射性リガンド(例えば40nM)を加え、反応液を試験化合物の存在下、室温で30分間インキュベートした後、シンチレーション近接計数を行った。すべての結合アッセイを96ウェルプレート中で行い、結合したリガンドの量をPackard TopCountでOptiPlates (Packard)を使用して測定した。6×10−9M〜2.5×10−5Mの濃度範囲内で用量反応曲線を実行した。
仔ハムスター腎細胞(BHK21 ATCC CCL10)を、10%FBSを含有するDMEM培地中にて95%O2:5%CO2雰囲気下、37℃で成長させた。細胞を6ウェルプレート中にて105細胞/ウェルの密度で播種した後、細胞にpFA−FXR−LBD又は発現プラスミド、さらにはレポータープラスミドを形質移入した。提案されたプロトコールに従ってFugene 6試薬(Roche Molecular Biochemicals)を用いて転写を達成した。転写の6時間後、細胞を、トリプシン処理により収集し、96ウェルプレート中に104細胞/ウェルの密度で播種した。24時間後に、細胞の付着を可能にするために、培地を除去し、試験物質又は対照リガンドを含有するフェノールレッドフリー培地(DMSO終濃度:0.1%)100μlで置換した。細胞を物質と共に24時間インキュベートした後、上澄み液50μlを廃棄し、次にルシフェラーゼConstant-Light試薬(Roche Molecular Biochemicals)50μlを加えることで細胞を溶解させ、ルシフェラーゼ反応を開始した。ルシフェラーゼ活性の尺度としての発光をPackard TopCountにおいて検出した。試験物質の存在下での転写活性化を、該物質の非存在下でインキュベートした細胞の発光と比較した、発光の倍率変化として表した。XLfitプログラム(英国ID Business Solutions Ltd.)を使用して、EC50値を計算した。
として考慮される。
略語:
CH2Cl2=ジクロロメタン、d=日、DCM=ジクロロメタン、DIPEA=N,N−ジイソプロピルエチルアミン、DMAP=4−(ジメチルアミノ)−ピリジン、DMF=N,N−ジメチルホルムアミド、DMSO=ジメチルスルホキシド、ee=鏡像体過剰率、Et3N=トリエチルアミン、EtOAc=酢酸エチル、h=時間、HATU=2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、HCl=塩酸、HPLC=高速液体クロマトグラフィー、iPrOAc=酢酸イソプロピル、LDA=リチウムジイソプロピルアミド、LiHMDS=リチウムヘキサメチルジシラジド、MeOH=メタノール、min=分、NaHCO3=炭酸水素ナトリウム、NaOH=水酸化ナトリウム、Na2SO4=硫酸ナトリウム、quant.=定量、rt=室温、TBME=tert−ブチルメチルエーテル、THF=テトラヒドロフラン、TLC=薄層クロマトグラフィー。
2,N−ジシクロヘキシル−2−(2−フェニル−2H−インダゾール−3−イル)−アセトアミド
2−フェニル−2H−インダゾール−3−アミン(800mg、4mmol;Shirtcliff, Laura D.; Rivers, Jazmin; Haley, Michael M, Journal of Organic Chemistry (2006), 71(17), 6619-6622)のCH2Cl2(43ml)溶液に、シクロヘキサノン(1.97ml、19mmol;CAS Reg.No.108−94−1)、酢酸(0.22ml、4mmol)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(2.43g、11mmol)を、アルゴン雰囲気下、周囲温度で加えた。反応混合物を、還流条件下で12時間加熱し、氷水/NaHCO3水溶液 1/1に注ぎ、CH2Cl2で2回抽出した。合わせた抽出物を氷水/ブライン 1/1で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧除去し、得られた褐色油状物をMeOH(20ml)に溶解させ、還流条件下で30分間加熱した。溶媒の減圧除去により得た褐色油状物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、iPrOAc/ヘプタン)で精製して、標記化合物(206mg、0.7mmol;18%)を黄色油状物として得た。MS: m/e = 292.4 [M+H+].
シクロヘキシル−(2−フェニル−2H−インダゾール−3−イル)−アミン(30mg、103μmol)のクロロホルム溶液に、Et3N(16μl、113μmol)及びシクロヘキシルアセチルクロリド(16μl、108μmol;CAS Reg.No.23860−35−7)を、アルゴン雰囲気下、周囲温度で加えた。混合物を、80℃に12時間加熱し、氷水/1N HCl 1/1に注ぎ、iPrOAcで2回抽出した。合わせた抽出物を氷水/1N NaOH 1/1及び氷水/ブライン 1/1で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧除去し、粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、iPrOAc/ヘプタン)で精製して、標記化合物(27mg、65μmol;63%)を無色泡状物として得た。MS: m/e = 416.5 [M+H+].
N−シクロヘキシル−2−(3−メトキシ−フェニル)−2−(2−フェニル−2H−インダゾール−3−イル)−アセトアミド
N−シクロヘキシル−2−フェニル−2−(2−フェニル−2H−インダゾール−3−イル)−アセトアミド
2−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド
2−シクロヘキシル−マロン酸モノエチルエステル(2.9g、14mmol;CAS Reg.No.147596−63−2)の塩化チオニル(29ml)溶液を還流条件下で2時間加熱した。溶媒を減圧除去してクロロカルボニル−シクロヘキシル−酢酸エチルエステルを得た。1,2,3−ベンゾトリアゾール(1.47g、12mmol)をCH2Cl2(45ml)に、アルゴン雰囲気下、周囲温度で溶解させた。Et3N(1.86ml、13mmol)、及びクロロカルボニル−シクロヘキシル−酢酸エチルエステルのCH2Cl2(4ml)溶液を加えた。反応混合物を、周囲温度で14時間攪拌し、氷冷2N HClでクエンチし、iPrOAcで2回抽出した。合わせた抽出物を氷水/1N HCl水溶液、氷水/ブライン 1/1で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧除去して得た黄色油状物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、iPrOAc/ヘプタン)で精製して、標記化合物(1.05g、3.3mmol;25%)を黄色油状物として得た。MS: m/e = 316.2 [M+H+].
LDA(ヘプタン/エチルベンゼン/THF中2M溶液、1.8ml、3.66mmol)のTHF(16.8ml)中−78℃***液に、シクロヘキサノン(380μl、3.66mmol;CAS Reg.No.108−94−1)のTHF(12.6ml)溶液を、アルゴン雰囲気下で10分以内に加えた。混合物を−78℃で1時間攪拌した。3−ベンゾトリアゾール−1−イル−2−シクロヘキシル−3−オキソ−プロピオン酸エチルエステル(1.05g、3.33mmol)のTHF(11.1ml)溶液を加え、溶液を周囲温度で14時間攪拌した。氷水を加え、混合物を氷水/ブライン 1/1に注ぎ、TBMEで2回抽出した。合わせた抽出物を氷水/ブライン 1/1で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧除去して得た黄色油状物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、iPrOAc/ヘプタン)で精製して、標記化合物(209mg、0,71mmol;21%)を黄色油状物として得た。MS: m/e = 295.2 [M+H+].
2−シクロヘキシル−3−オキソ−3−(2−オキソ−シクロヘキシル)−プロピオン酸エチルエステル(206mg、700μmol)のエタノール(4.7ml)溶液に、(4−クロロ−フェニル)−ヒドラジン(100mg、700μmol;CAS Reg.No.1073−69−4)を加えた。反応混合物を還流条件下で6時間加熱した。溶媒を減圧除去した。残渣を氷水/ブライン 1/1中に取り込み、iPrOAcで2回抽出した。合わせた抽出物を氷水/ブライン 1/1で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧除去して得た褐色油状物を分取厚層クロマトグラフィー(シリカゲル、iPrOAc/ヘプタン)で精製して、標記化合物(130mg、324umol;46%)を橙色固体として得た。MS: m/e = 401.2 [M+H+].
[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−シクロヘキシル−酢酸エチルエステル(60mg、150μmol)のジオキサン(3.3ml)溶液に、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノベンゾキノン(136mg、600umol)をアルゴン雰囲気下で加えた。反応混合物を還流条件下で4日間加熱した。溶媒を減圧除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、iPrOAc/ヘプタン)で精製して、標記化合物(11mg、28μmol;19%)を無色固体として得た。MS: m/e = 397.0 [M+H+].
[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−シクロヘキシル−酢酸エチルエステル(9mg、23μmol)のMeOH(0.5ml)及び4N NaOH水溶液(90μl、345μmol)中溶液を、還流条件下で14時間加熱した。溶媒を減圧除去し、氷水/1N NaOH水溶液/TBME 1/1/2を加え、層を分離した。水層をTBMEで再度抽出した。水層を1N HCl水溶液で酸性化し、iPrOAcで2回抽出した。合わせた抽出物を氷水/ブライン 1/1で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧除去して標記化合物(10mg;定量)をオフホワイト固体として得た。これは次の工程で使用する上で十分に純粋であった。MS: m/e = 369.1 [M+H+].
[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−シクロヘキシル−酢酸(9mg、24μmol)及びシクロヘキシルアミン(2.3μl、24μmol;CAS Reg.No.108−91−8)のCH2Cl2(1ml)中氷***液に、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(17mg、36umol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(10ul、72umol)を、アルゴン雰囲気下で加えた。反応混合物を、周囲温度で5日間攪拌し、氷水/1N NaOH水溶液 1/1に注ぎ、iPrOAcで2回抽出した。合わせた抽出物を氷水/1N HCl水溶液 1/1及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧除去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、iPrOAc/ヘプタン)で精製して、標記化合物(5mg、11μmol;46%)を無色泡状物として得た。MS: m/e = 450.3 [M+H+].
4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−アセチルアミノ}−3−フルオロ−安息香酸
実施例4.5に記載の手順と同様にして、[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−シクロヘキシル−酢酸エチルエステル(実施例4.3)をMeOH中でNaOH水溶液により処理して、標記化合物を黄色泡状物として得た。これは次の工程で使用する上で十分に純粋であった。MS: m/e = 373.2 [M+H+].
[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−シクロヘキシル−酢酸(60mg、161μmol)のCH2Cl2(0.8ml)溶液に、ピリジン(16μl、202μmol)及び塩化チオニル(14μl、193μmol)をアルゴン雰囲気下で加えた。4−アミノ−3−フルオロ−安息香酸エチルエステル(29mg、161μmol;CAS Reg.No.73792−12−8)及びピリジン(16μl、202μmol)を加え、反応混合物を周囲温度で48時間攪拌した。氷水/25% HCl水溶液 1/1を加え、混合物をCH2Cl2で3回抽出した。合わせた抽出物を氷水/ブライン 1/1で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧除去して得た褐色固体を分取厚層クロマトグラフィー(シリカゲル、iPrOAc/ヘプタン)で精製して、標記化合物(9mg、16μmol;10%)を無色固体として得た。MS: m/e = 554.4 [M+H+].
4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−アセチルアミノ}−3−フルオロ−安息香酸エチルエステル(6mg、11μmol)のTHF/MeOH 1/1(0.2ml)溶液に、1N水酸化リチウム水溶液(60μl、60μmol)を、アルゴン雰囲気下、周囲温度で加えた。反応混合物を、周囲温度で12時間攪拌し、氷水/1N NaOH水溶液 1/1に注いだ。層を分離し、水層を氷冷1N HCl水溶液で酸性化し、iPrOAcで2回抽出した。合わせた抽出物を氷水/ブライン 1/1で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧除去して標記化合物(7mg;定量)を黄色固体として得た。MS: m/e = 526.4 [M+H+].
2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド
4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−アセチルアミノ}−安息香酸
実施例6に記載の手順と同様にして、[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−シクロヘキシル−酢酸(実施例5.1)を、塩化チオニルによって対応する酸塩化物に変換し、続いてこれをDMAPの存在下で4−アミノ−安息香酸エチルエステル(CAS Reg.No.94−09−7)と反応させて、標記化合物を黄色油状物として得た。MS: m/e = 520.4 [M+H+].
4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−アセチルアミノ}−安息香酸エチルエステル(23mg、44μmol)のTHF(0.5ml)及びMeOH(0.3ml)溶液に1N水酸化リチウム水溶液(270μl、264μmol)をアルゴン雰囲気下、周囲温度で加えた。反応混合物を、周囲温度で6時間攪拌し、氷水/1N HCl水溶液 1/1に注いだ。混合物をiPrOAcで2回抽出した。合わせた抽出物を氷水/ブライン 1/1で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧除去して得た黄色固体を分取厚層クロマトグラフィー(シリカゲル、iPrOAc/ヘプタン)で精製して、標記化合物(5mg、10μmol;23%)を黄色油状物として得た。MS: m/e = 492.4 [M+H+].
2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−N−シクロペンチル−アセトアミド
2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−N−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−アセトアミド
2−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−N−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド
N,N’−ジイソプロピルエチルアミン(1.55ml、9.1mmol)のTHF(25.5ml)中−78℃***液にn−ブチルリチウムのヘキサン中1.6M溶液(5.7ml、9.1mmol)を10分以内に加えた。溶液を5℃で10分間攪拌し、再度−78℃に冷却した。2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール(1.7g、7.4mmol;Liu, Rui; Zhu, Yong-ming; Qin, Lie-na; Ji, Shun-jun; Katayama, Haji. Heterocycles (2007), 71(8), 1755-1763.)のTHF(8.5ml)溶液を加え、懸濁液を0℃で15分間攪拌し、−78℃に冷却し、シクロヘキサン−カルボアルデヒド(1.1ml、9.1mmol;CAS Reg.No.2043−61−0)を加えた。反応混合物を周囲温度で14時間攪拌した。氷冷下で、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物をiPrOAcで2回抽出した。合わせた抽出物を氷水/ブライン 1/1で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、iPrOAc/ヘプタン)で精製して、標記化合物(1.1g、3.2mmol;43%)を黄色泡状物として得た。MS: m/e = 341.2 [M+H+].
[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−シクロヘキシル−メタノール(520mg、1.5mmol)のTHF/DMSO 1/1(28ml)中氷***液に、2−ヨードキシ安息香酸(1.42g、2.3mmol;純度45%)を加えた。反応混合物を周囲温度で1時間攪拌し、氷水/ブライン 1/1を加え、混合物をiPrOAcで2回抽出した。合わせた抽出物を氷水/飽和塩化アンモニウム水溶液 1/1で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、iPrOAc/ヘプタン)で精製して、標記化合物(404mg、1.2μmol;78%)を無色固体として得た。MS: m/e = 339.1 [M+H+].
[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−シクロヘキシル−メタノン(345mg、1mmol)とヨウ化亜鉛(II)(6mg、19μmol)との混合物に、トリメチルシリルシアニド(453ul、3.4mmol)をアルゴン雰囲気下で加えた。懸濁液を周囲温度で14時間攪拌し、トリメチルシリルシアニド(453μl、3.4mmol)及びヨウ化亜鉛(II)(6mg、19μmol)を加え、懸濁液を50℃で10時間攪拌した。氷水/ブライン 1/1を加え、混合物をiPrOAcで2回抽出した。合わせた抽出物を氷水/ブライン 1/1で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧除去して得た褐色油状物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、iPrOAc/ヘプタン)で精製して、標記化合物(182mg、415umol;41%)を無色油状物として得た。MS: m/e = 438.4 [M+H+].
[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−シクロヘキシル−トリメチルシラニルオキシ−アセトニトリル(180mg、411μmol)の酢酸(730μl)及び25% HCl水溶液(730μl)中懸濁液に、塩化スズ(II)(312mg、1.6mmol)を加えた。混合物を140℃で72時間攪拌し、周囲温度に冷却し、氷水に注ぎ、CH2Cl2で2回抽出した。合わせた抽出物を氷水/2N NaOH水溶液 1/1で洗浄した。水層をTBMEで2回抽出し、2N HCl水溶液で酸性化し、iPrOAcで2回抽出した。合わせた抽出物を氷水/ブライン 1/1で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧除去して標記化合物(69mg、187μmol;46%)を無色固体として得た。MS: m/e = 369.1 [M+H+].
実施例6に記載の手順と同様にして、[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−シクロヘキシル−酢酸を、塩化チオニルによって対応する酸塩化物に変換し、続いてこれをDMAPの存在下で(trans)−4−アミノ−シクロヘキサノール(CAS Reg.No.27489−62−9)と反応させて、標記化合物を無色油状物として得た。MS: m/e = 466.4 [M+H+].
4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−アセチルアミノ}−3−フルオロ−安息香酸
実施例6に記載の手順と同様にして、[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−シクロヘキシル−酢酸(実施例5.1)を、塩化チオニルによって対応する酸塩化物に変換し、続いてこれをDMAPの存在下で4−アミノ−3−フルオロ−安息香酸エチルエステル(CAS Reg.No.73792−12−8)と反応させて、標記化合物を黄色油状物として得た。MS: m/e = 538.4 [M+H+].
実施例7.2に記載の手順と同様にして、4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−アセチルアミノ}−3−フルオロ−安息香酸エチルエステルを、THF及びMeOH中で1N水酸化リチウム水溶液により処理して、標記化合物をオフホワイト油状物として得た。MS: m/e = 510.3 [M+H+].
4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−アセチルアミノ}−安息香酸
実施例6に記載の手順と同様にして、[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−シクロヘキシル−酢酸を、塩化チオニルによって対応する酸塩化物に変換し、続いてこれをDMAPの存在下で4−アミノ−安息香酸エチルエステル(CAS Reg.No.94−09−7)と反応させて、標記化合物を無色油状物として得た。MS: m/e = 516.4 [M+H+].
実施例7.2に記載の手順と同様にして、4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−アセチルアミノ}−安息香酸エチルエステルを、THF及びMeOH中で1N水酸化リチウム水溶液により処理して、標記化合物を黄色油状物として得た。MS: m/e = 488.4 [M+H+].
4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−アセチルアミノ}−3−フルオロ−安息香酸
実施例6に記載の手順と同様にして、[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−シクロヘキシル−酢酸を、塩化チオニルによって対応する酸塩化物に変換し、続いてこれをDMAPの存在下で4−アミノ−3−フルオロ−安息香酸エチルエステル(CAS Reg.No.73792−12−8)と反応させて、標記化合物を無色油状物として得た。MS: m/e = 534.3 [M+H+].
実施例7.2に記載の手順と同様にして、4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−アセチルアミノ}−3−フルオロ−安息香酸エチルエステルを、THF及びMeOH中で1N水酸化リチウム水溶液により処理して、標記化合物を黄色油状物として得た。MS: m/e = 506.2 [M+H+].
[rac]−2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−N−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−アセトアミド
[rac]−1−(4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−アセチルアミノ}−3−フルオロ−フェノキシ)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
3−フルオロ−4−ニトロフェノール(CAS Reg.No.399−95−1)5.5g(35.0mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド55mL溶液に、2,4−ジブロモ酪酸メチル(CAS Reg.No.29547−04−4)11.8g(45.5mmol)及び炭酸カリウム6.3g(45.5mmol)を加えた。3時間攪拌後、反応混合物を酢酸エチル及び1M塩酸水溶液に注ぎ、抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。ヘプタン:酢酸エチルの勾配(1:0〜1:1 v/v)で溶出するMPLCシステム(CombiFlash Companion, Isco Inc.)を使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標記化合物を淡黄色油状物(64%)として得た。これは次の工程で使用する上で十分に純粋であった。
4−ブロモ−2−(3−フルオロ−4−ニトロ−フェノキシ)−酪酸メチルエステル7.5g(22.3mmol)のテトラヒドロフラン100mL溶液を−15℃に冷却し、カリウムtert−ブトキシド2.63g(23.4mmol)を加えた。冷却浴を除去し、反応液を室温で5時間攪拌した。濃色溶液を酢酸エチル200mL及び塩酸水溶液200mLに注ぎ、抽出し、相を分離した。有機層をブラインで洗浄し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。ヘプタン:酢酸エチルの勾配(100:30〜70:30 v/v)で溶出するMPLCシステム(CombiFlash Companion, Isco Inc.)を使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標記化合物を淡黄色油状物(79%)として得た。MS (TS) m/e (M): 255.0.
1−(3−フルオロ−4−ニトロ−フェノキシ)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル4.49g(17.6mmol)のエタノール50mL溶液に、10%パラジウム担持炭0.5gを加え、懸濁液を水素雰囲気(1.7バール)下、室温で8時間攪拌した。酢酸エチル100mLの添加後、触媒を濾去し、濾液を蒸発させ、高真空乾燥させて標記化合物を褐色油状物(98%)として得た。これをさらに精製せずに次の工程に使用した。MS (TS) m/e (M+H)+: 226.1.
実施例6に記載の手順と同様にして、[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−シクロヘキシル−酢酸(実施例5.1)を、塩化チオニルによって対応する酸塩化物に変換し、続いてこれをDMAPの存在下で1−(4−アミノ−3−フルオロ−フェノキシ)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルと反応させて、標記化合物を黄色油状物として得た。MS: m/e = 580.4 [M+H+].
[rac]−1−(4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−アセチルアミノ}−3−フルオロ−フェノキシ)−シクロプロパンカルボン酸
[rac]−4−{[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−シクロヘキシル−メトキシメチル}−安息香酸メチルエステル
[rac]−4−{[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−シクロヘキシル−メトキシメチル}−安息香酸
[rac]−4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−アセチルアミノ}−3−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
実施例20
[rac]−4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−アセチルアミノ}−3−トリフルオロメチル−安息香酸
(−)−1−(4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−アセチルアミノ}−3−フルオロ−フェノキシ)−シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルエステル
実施例15.1に記載の手順と同様にして、3−フルオロ−4−ニトロフェノール(CAS Reg.No.399−95−1)と2,4−ジブロモ酪酸tert−ブチル(CAS Reg.No.77629−96−0)とを、DMF中にて炭酸カリウムの存在下で反応させて、標記化合物を黄色液体として得た。MS: m/e = 395.0 [M+NH4 +].
実施例15.2に記載の手順と同様にして、4−ブロモ−2−(3−フルオロ−4−ニトロ−フェノキシ)−酪酸tert−ブチルエステルをTHF中でカリウムtert−ブトキシドにより処理して、標記化合物を褐色固体として得た。MS: m/e = 298.3 [M+H+].
実施例15.2に記載の手順と同様にして、1−(3−フルオロ−4−ニトロ−フェノキシ)−シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルエステルをエタノール中にて10%パラジウム担持炭の存在下で水素化して、標記化合物を褐色固体として得た。MS: m/e = 268.2 [M+H+].
[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−シクロヘキシル−酢酸(4.5g、12.1mmol;実施例5.1)のDMF(45ml)溶液に、ピリジン(1.07ml、13.3mmol)及びトリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェニル(4.16ml、24.1mmol)を、アルゴン雰囲気下、周囲温度で加えた。反応混合物を、周囲温度で12時間攪拌し、氷水/0.1N HCl 1/1に注ぎ、iPrOAcで2回抽出した。合わせた抽出物を氷水/飽和NaHCO3水溶液1/1、氷水/ブライン 1/1で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧除去して、2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−シクロヘキシル−酢酸ペンタフルオロフェニルエステルを黄色油状物(9g、16.7mmol;定量)として得た。これをさらに精製せずに次の反応工程に直接使用した。
2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−シクロヘキシル−酢酸ペンタフルオロフェニルエステル(5.2g、9.7mmol)のDMF(118ml)懸濁液に、1−(4−アミノ−3−フルオロ−フェノキシ)−シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルエステル(2.84g、11mmol)及びDMAP(5.89g、48.2mmol)をアルゴン雰囲気下、周囲温度で加えた。反応混合物を周囲温度で14時間攪拌した。溶液を氷水/25% HCl 1/1に注ぎ、iPrOAcで2回抽出した。合わせた抽出物を氷水/ブライン 1/1で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧除去して得た褐色油状物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、iPrOAc/ヘプタン)で精製して、[rac]−1−(4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−アセチルアミノ}−3−フルオロ−フェノキシ)−シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルエステル(3g、5mmol;50%)をオフホワイト固体として得た。MS: m/e = 622.5 [M+H+].[rac]−1−(4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−アセチルアミノ}−3−フルオロ−フェノキシ)−シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルエステルを、キラル分取HPLC(Chiralpak ADカラム)により、立体異性体(+)−1−(4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−アセチルアミノ}−3−フルオロ−フェノキシ)−シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルエステル及び(−)−1−(4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−アセチルアミノ}−3−フルオロ−フェノキシ)−シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルエステルに分離した。Ee = 95.7 %.
(+)−1−(4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−アセチルアミノ}−3−フルオロ−フェノキシ)−シクロプロパンカルボン酸
(−)−1−(4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−アセチルアミノ}−3−フルオロ−フェノキシ)−シクロプロパンカルボン酸
[rac]−2−[2−(4−クロロ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−2H−インダゾール−3−イル]−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド
2−アジド−4,5−ジフルオロ−安息香酸(26.2g、132mmol;Grieder A.; Thomas, A. W., Synthesis (2003), (11), 1707-1711)の塩化チオニル(216ml)溶液を還流条件下で1.5時間攪拌した。溶媒を減圧除去して得た対応する粗製の酸塩化物をジクロロメタン(200ml)に懸濁させた。4−クロロアニリン(16.8g、132mmol)を加え、混合物を周囲温度で14時間攪拌した。氷冷下、飽和NaHCO3溶液を、pH8に達するまで加えた。混合物をジクロロメタンで2回抽出し、合わせた抽出物を氷水/ブライン 1/1で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧除去して得た褐色固体を、ジクロロメタン/n−ヘプタンから結晶化して、標記化合物(18.5g、60mmol;46%)を黄色結晶として得た。
2−アジド−N−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジフルオロ−ベンズアミド(18.5g、60mmol)を塩化チオニル(193ml)に懸濁させた。懸濁液を還流条件下で14時間加熱した。溶媒を減圧除去した。残渣をジクロロメタンに溶解させた。氷冷下、飽和NaHCO3溶液を、pH8に達するまで加えた。混合物をジクロロメタンで2回抽出し、合わせた抽出物を氷水/ブライン 1/1で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧除去して得た褐色固体を、メタノール/ジクロロメタン/n−ヘプタンから結晶化して、標記化合物(16.8g、56mmol;94%)をオフホワイト結晶として得た。MS: m/e = 299.5 [M+H+].
3−クロロ−2−(4−クロロ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−2H−インダゾール(16.8g、56mmol)の酢酸(118ml)懸濁液に、亜鉛粉末(14.7g、225mmol)を加えた。懸濁液を還流条件下で2時間加熱した。熱溶液を濾過し、濾液を氷水/ブライン 1/1に注ぎ、TBMEで2回抽出した。合わせた抽出物を氷水/ブライン 1/1で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧除去して得た褐色固体を、ジクロロメタン/n−ヘプタンから結晶化して、標記化合物(12.1g、46mmol;81%)を褐色結晶として得た。MS: m/e = 265.1 [M+H+].
実施例10.1に記載の手順と同様にして、2−(4−クロロ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−2H−インダゾールとシクロヘキサン−カルボアルデヒド(CAS Reg.No.2043−61−0)とをn−ブチルリチウムの存在下で反応させて、標記化合物を褐色油状物として得た。MS: m/e = 377.3 [M+H+].
実施例10.2に記載の手順と同様にして、[rac]−[2−(4−クロロ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−2H−インダゾール−3−イル]−シクロヘキシル−メタノールと2−ヨードキシ安息香酸とをTHF/DMSO 1/1中で反応させて、標記化合物を黄色固体として得た。MS: m/e = 375.2 [M+H+].
実施例10.3に記載の手順と同様にして、[2−(4−クロロ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−2H−インダゾール−3−イル]−シクロヘキシル−メタノンをトリエチルアミン中でトリメチルシリルシアニド及びヨウ化亜鉛(II)により処理して、標記化合物を黄色固体として得た。MS: m/e = 474.2 [M+H+].
実施例10.4に記載の手順と同様にして、[rac]−[2−(4−クロロ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−2H−インダゾール−3−イル]−シクロヘキシル−トリメチルシラニルオキシ−アセトニトリルを酢酸及び25% HCl水溶液中で塩化スズ(II)により処理して、標記化合物をオフホワイト固体として得た。MS: m/e = 403.2 [M-H-].
実施例6に記載の手順と同様にして、[rac]−[2−(4−クロロ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−2H−インダゾール−3−イル]−シクロヘキシル−酢酸を、塩化チオニルによって対応する酸塩化物に変換し、続いてこれをDMAPの存在下でシクロヘキシルアミン(CAS Reg.No.108−91−8)と反応させて、標記化合物をオフホワイト固体として得た。MS: m/e = 486.4 [M+H+].
[rac]−2−(4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−アセチルアミノ}−3−フルオロ−フェノキシ)−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル
3−フルオロ−4−ニトロフェノール(3g、19mmol;CAS Reg.No.394−41−2)のDMSO(50ml)溶液に、炭酸カリウム(3.96g、29mmol)及び2−ブロモ−2−メチルプロパン酸エチルエステル(4.47g、23mmol;CAS Reg.No.600−00−0)を加えた。混合物を100℃で18時間攪拌した。10%クエン酸水溶液及びEtOAcを加え、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。固体を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/ヘプタン)で精製して、標記化合物(1.19g、4.4mmol;23%)を黄色油状物として得た。
2−(3−フルオロ−4−ニトロ−フェノキシ)−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル(1.15g、4mmol)のエタノール(20ml)溶液に10%パラジウム担持炭(200mg)を加えた。懸濁液を1.7バールの水素ガス圧下、周囲温度で8時間水素化した。酢酸エチルを加え(100ml)、固体を濾去し、濾液を減圧乾固させて得た標記化合物(1.23g、定量)を、さらに精製せずに次の工程に使用した。
実施例6に記載の手順と同様にして、[rac]−[2−(4−クロロ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−2H−インダゾール−3−イル]−シクロヘキシル−酢酸(実施例24.7)を、塩化チオニルによって対応する酸塩化物に変換し、続いてこれをDMAPの存在下で2−(4−アミノ−3−フルオロ−フェノキシ)−2−メチル−プロピオン酸エチルエステルと反応させて、標記化合物を褐色固体として得た。MS: m/e = 628.3 [M+H+].
[rac]−2−(4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−アセチルアミノ}−3−フルオロ−フェノキシ)−2−メチル−プロピオン酸
[rac]−4−{[2−(4−クロロ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−2H−インダゾール−3−イル]−シクロヘキシル−メトキシメチル}−安息香酸
実施例17に記載の手順と同様にして、[rac]−[2−(4−クロロ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−2H−インダゾール−3−イル]−シクロヘキシル−メタノールと4−(ブロモメチル)安息香酸エチル(CAS Reg.No.26496−94−6)とをDMF中にて水素化ナトリウムの存在下で反応させて、標記化合物を黄色油状物として得た。MS: m/e = 539.4 [M+H+].
実施例7.2に記載の手順と同様にして、[rac]−4−{[2−(4−クロロ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−2H−インダゾール−3−イル]−シクロヘキシル−メトキシメチル}−安息香酸エチルエステルを、THF及びMeOH中で1N水酸化リチウム水溶液により処理して、標記化合物を無色泡状物として得た。MS: m/e = 511.3 [M+H+].
[rac]−4−{[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−シクロヘキシル−メトキシメチル}−安息香酸
実施例10.1に記載の手順と同様にして、2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール(Lyga, John W.; Patera, Russell M.; Plummer, Marjorie J.; Halling, Blaik P.; Yuhas, Debra A. Pesticide Science (1994), 42(1), 29-36)とシクロヘキサン−カルボアルデヒド(CAS Reg.No.2043−61−0)とをn−ブチルリチウム及びN,N’−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で反応させて、標記化合物を黄色固体として得た。MS: m/e = 345.2 [M+H+].
実施例17に記載の手順と同様にして、[rac]−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−シクロヘキシル−メタノールと4−(ブロモメチル)安息香酸エチル(CAS Reg.No.26496−94−6)とをDMF中にて水素化ナトリウムの存在下で反応させて、標記化合物をオフホワイト固体として得た。MS: m/e = 507.3 [M+H+].
実施例7.2に記載の手順と同様にして、[rac]−4−{[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−シクロヘキシル−メトキシメチル}−安息香酸エチルエステルを、THF及びMeOH中で1N水酸化リチウム水溶液により処理して、標記化合物をオフホワイト固体として得た。MS: m/e = 479.3 [M+H+].
[rac]−4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−エトキシ}−3,5−ジメチル−安息香酸
[rac]−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−シクロヘキシル−酢酸(100mg、270umol;実施例4.5)のTHF(1ml)中氷***液に、ボラン-テトラヒドロフラン錯体(680ul、680umol;THF中1M溶液)を加えた。溶液を周囲温度で14時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、iPrOAc/ヘプタン)で精製して、標記化合物(56mg、160umol;58%)を無色泡状物として得た。MS: m/e = 355.3 [M+H+].
2−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−エタノール(20mg、56umol)のTHF(1ml)溶液に、4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−安息香酸メチルエステル(11mg、62umol;CAS Reg.No.34137−14−9)及びトリ−フェニルホスフィン(18mg、68umol)をアルゴン雰囲気下、周囲温度で加えた。混合物を0℃に冷却し、ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート(16mg、68umol)を加え、懸濁液を周囲温度で14時間攪拌した。溶媒を減圧除去して得た固体をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、iPrOAc/ヘプタン)で精製して、標記化合物(8mg、15umol;27%)を無色油状物として得た。MS: m/e = 517.3 [M+H+].
実施例7.2に記載の手順と同様にして、[rac]−4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−エトキシ}−3,5−ジメチル−安息香酸メチルエステルを、THF及びMeOH中で1N水酸化リチウム水溶液により処理して、標記化合物を無色泡状物として得た。MS: m/e = 503.2 [M+H+].
[rac]−4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−エトキシ}−3−フルオロ−ベンゾニトリル
[rac]−2−(4−クロロ−フェニル)−3−{1−シクロヘキシル−2−[2−フルオロ−4−(2H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ]−エチル}−2H−インダゾール
[rac]−4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−アセチルアミノ}−3−フルオロ−安息香酸
実施例6に記載の手順と同様にして、[rac]−[2−(4−クロロ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−2H−インダゾール−3−イル]−シクロヘキシル−酢酸(実施例24.7)を、塩化チオニルによって対応する酸塩化物に変換し、続いてこれをDMAPの存在下で4−アミノ−3−フルオロ−安息香酸エチルエステル(CAS Reg.No.73792−12−8)と反応させて、標記化合物を黄色液体として得た。MS: m/e = 570.2 [M+H+].
実施例7.2に記載の手順と同様にして、[rac]−4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−アセチルアミノ}−3−フルオロ−安息香酸エチルエステルを、THF及びMeOH中で1N水酸化リチウム水溶液により処理して、標記化合物を無色油状物として得た。MS: m/e = 542.3 [M+H+].
[rac]−4−{[2−(4−クロロ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−2H−インダゾール−3−イル]−シクロヘキシル−メトキシ}−3,5−ジメチル−安息香酸メチルエステル
[rac]−4−{[2−(4−クロロ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−2H−インダゾール−3−イル]−シクロヘキシル−メトキシ}−3,5−ジメチル−安息香酸
[rac]−4−{[2−(4−クロロ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−2H−インダゾール−3−イル]−シクロヘキシル−メトキシ}−3−フルオロ−ベンゾニトリル
[rac]−2−(4−クロロ−フェニル)−3−{1−シクロヘキシル−2−[2−フルオロ−4−(2H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ]−エチル}−5,6−ジフルオロ−2H−インダゾール
実施例29.1に記載の手順と同様にして、[rac]−[2−(4−クロロ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−2H−インダゾール−3−イル]−シクロヘキシル−酢酸(実施例24.7)を、THF中でボラン−テトラヒドロフラン錯体を使用して還元して、標記化合物をオフホワイト泡状物として得た。MS: m/e = 391.1 [M+H+].
実施例29.2に記載の手順と同様にして、[rac]−2−[2−(4−クロロ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−エタノールと3−フルオロ−4−ヒドロキシ−ベンゾニトリル(CAS Reg.No.405−04−9)とをTHF中にてトリ−フェニルホスフィン及びジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレートの存在下で反応させて、標記化合物を黄色油状物として得た。MS: m/e = 510.3 [M+H+].
実施例31に記載の手順と同様にして、[rac]−4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−エトキシ}−3−フルオロ−ベンゾニトリルとアジ化ナトリウムとを、DMF中、トリエチルアミン塩酸塩の存在下で反応させて、標記化合物を無色油状物として得た。MS: m/e = 553.3 [M+H+].
[rac]−4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−エトキシ}−3−フルオロ−ベンゾニトリル
実施例29.1に記載の手順と同様にして、[rac]−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−シクロヘキシル−酢酸(実施例5.1)を、THF中でボラン−テトラヒドロフラン錯体を使用して還元して、標記化合物をオフホワイト固体として得た。MS: m/e = 359.2 [M+H+].
実施例29.2に記載の手順と同様にして、[rac]−2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−エタノールと3−フルオロ−4−ヒドロキシ−ベンゾニトリル(CAS Reg.No.405−04−9)とをTHF中にてトリ−フェニルホスフィン及びジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレートの存在下で反応させて、標記化合物を白色固体として得た。MS: m/e = 478.2 [M+H+].
[rac]−2−(4−クロロ−フェニル)−3−{1−シクロヘキシル−2−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ]−エチル}−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール
[rac]−4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−エトキシ}−3,5−ジメチル−安息香酸メチルエステル
[rac]−4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−エトキシ}−3,5−ジメチル−安息香酸
[rac]−4−{[2−(4−クロロ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−2H−インダゾール−3−イル]−シクロヘキシル−メトキシメチル}−3−フルオロ−ベンゾニトリル
[rac]−2−(4−クロロ−フェニル)−3−{シクロヘキシル−[2−フルオロ−4−(2H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルオキシ]−メチル}−5,6−ジフルオロ−2H−インダゾール
[rac]−4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−エトキシ}−3,5−ジメチル−安息香酸
実施例29.2に記載の手順と同様にして、[rac]−2−[2−(4−クロロ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−エタノール(実施例36.1)と4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−安息香酸メチルエステル(CAS Reg.No.34137−14−9)とをTHF中にてトリ−フェニルホスフィン及びジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレートの存在下で反応させて、標記化合物を黄色油状物として得た。MS: m/e = 553.4 [M+H+].
実施例7.2に記載の手順と同様にして、[rac]−4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−エトキシ}−3,5−ジメチル−安息香酸メチルエステルを、THF及びMeOH中で1N水酸化リチウム水溶液により処理して、標記化合物をオフホワイト固体として得た。MS: m/e = 539.3 [M+H+].
[rac]−4−{[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−シクロヘキシル−メトキシメチル}−ベンゾニトリル
[rac]−4−{[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−シクロヘキシル−メトキシメチル}−3−フルオロ−ベンゾニトリル
[rac]−4−{[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−シクロヘキシル−メトキシメチル}−ベンゾニトリル
[rac]−2−(4−クロロ−フェニル)−3−{シクロヘキシル−[4−(2H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルオキシ]−メチル}−2H−インダゾール
[rac]−4−{[2−(4−クロロ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−2H−インダゾール−3−イル]−シクロヘキシル−メトキシメチル}−ベンゾニトリル
[rac]−2−(4−クロロ−フェニル)−3−{シクロヘキシル−[4−(2H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルオキシ]−メチル}−5,6−ジフルオロ−2H−インダゾール
[rac]−2−(4−クロロ−フェニル)−3−{シクロヘキシル−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ]−メチル}−5,6−ジフルオロ−2H−インダゾール
[rac]−4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−エトキシ}−3,5−ジメチル−ベンゾニトリル
[rac]−2−(4−クロロ−フェニル)−3−{1−シクロヘキシル−2−[2,6−ジメチル−4−(2H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ]−エチル}−2H−インダゾール
[rac]−6−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−エトキシ}−ニコチン酸
実施例29.2に記載の手順と同様にして、2−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−エタノール(実施例29.1)と6−ヒドロキシニコチン酸メチル(CAS Reg.No.10128−91−3)とを、THF中、トリ−n−ブチルホスフィン及びN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミドの存在下、周囲温度で反応させて、標記化合物を無色油状物として得た。MS: m/e = 490.3 [M+H+].
実施例7.2に記載の手順と同様にして、[rac]−6−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−エトキシ}−ニコチン酸メチルエステルを、THF及びMeOH中で1N水酸化リチウム水溶液により処理して、標記化合物を無色油状物として得た。MS: m/e = 476.1 [M+H+].
[rac]−1−(4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−エトキシ}−フェノキシ)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
[rac]−1−(4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−エトキシ}−フェノキシ)−シクロプロパンカルボン酸
実施例29.2に記載の手順と同様にして、[rac]−2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−エタノール(実施例37.1)と1−(4−ヒドロキシ−フェノキシ)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(Hazeldine, Stuart T.; Polin, Lisa; Kushner, Juiwanna; White, Kathryn; Corbett, Thomas H.; Horwitz, Jerome P. Bioorganic & Medicinal Chemistry (2005), 13(12), 3910-3920)とを、THF中、トリ−n−ブチルホスフィン及びN,N,N',N'−テトラメチルアゾジカルボキサミドの存在下、周囲温度で反応させて、標記化合物を白色固体として得た。MS: m/e = 549.3 [M+H+].
実施例7.2に記載の手順と同様にして、[rac]−1−(4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−エトキシ}−フェノキシ)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルを、THF及びMeOH中で1N水酸化リチウム水溶液により処理して、標記化合物を黄色油状物として得た。MS: m/e = 533.2 [M-H-].
[rac]−1−(4−{[2−(4−クロロ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−2H−インダゾール−3−イル]−シクロヘキシル−メトキシ}−フェノキシ)−シクロプロパンカルボン酸
実施例29.2に記載の手順と同様にして、[rac]−[2−(4−クロロ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−2H−インダゾール−3−イル]−シクロヘキシル−メタノール(実施例24.4)と1−(4−ヒドロキシ−フェノキシ)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(Hazeldine, Stuart T.; Polin, Lisa; Kushner, Juiwanna; White, Kathryn; Corbett, Thomas H.; Horwitz, Jerome P. Bioorganic & Medicinal Chemistry (2005), 13(12), 3910-3920)とを、THF中、トリ−フェニルホスフィン及びジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレートの存在下で反応させて、標記化合物を白色固体として得た。MS: m/e = 567.4 [M+H+].
実施例7.2に記載の手順と同様にして、[rac]−1−(4−{[2−(4−クロロ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−2H−インダゾール−3−イル]−シクロヘキシル−メトキシ}−フェノキシ)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルを、THF及びMeOH中で1N水酸化リチウム水溶液により処理して、標記化合物を無色液体として得た。MS: m/e = 553.3 [M+H+].
[rac]−2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−N−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−アセトアミド
4−アミノ−ベンゾニトリル(300mg、2.53mmol;CAS Reg.No.873−74−5)の乾燥DMF(6ml)中攪拌溶液に、NH4Cl(547mg、10.2mmol)及びNaN3(660mg、10.2mmol)を室温で加えた。次に反応混合物を120℃で12時間加熱した。冷却後、TLCは新たなスポットの形成を示し、焼結漏斗で固体物質を濾過し、固体残渣をEtOAc(4×5ml)で洗浄した。合わせた有機層を加圧下60℃で減少させ、残渣をEtOAc(25mL)で希釈した。有機層をH2O(15ml)、ブライン(12ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、これを減圧濃縮して粗物質(300mg)を得た。次に粗生成物をカラムクロマトグラフィー[SiO2(230〜400メッシュ)、MeOH:DCM 5:95]で精製して、標記化合物(180mg、44.4%)を淡黄色固体として得た。
[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−シクロヘキシル−酢酸(250mg、0.67mmol;実施例5.1)の乾燥DMF(12mL)中攪拌溶液に、乾燥DIPEA(0.375ml、2.32mmol)、続いてHATU(510mg、1.34mmol)を0℃で加えた。次に反応混合物を室温に昇温し、その温度で45分間攪拌した。TLCは、酸の完全な消費及び新たなスポットの形成を示す。4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニルアミン(162.5mg、1.02mmol)をこの反応混合物に0℃で加えた。次に冷却浴を除去し、反応混合物を室温で16時間攪拌した。TLCは[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−シクロヘキシル−酢酸の完全な消費を示し、DMFを50℃で減圧除去した。次にそれをH2O(15ml)で希釈した。水層をEtOAc(4×20mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(20ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物(355.0mg)をカラムクロマトグラフィー[SiO2(230〜400メッシュ)、MeOH:DCM 5:95]に供して、標記化合物を帯褐色粘着性固体として得た。収率(170mg、52%)。MS: m/e = 516.0 [M+H+].
[rac]−2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−N−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−アセトアミド
[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−シクロヘキシル−酢酸(250mg、0.67mmol;実施例5.1)の乾燥DCM(7mL)中攪拌溶液に、塩化オキサリル(0.14ml、1.67mmol)を0℃で滴下した後、DMFを1滴加え、反応混合物をその温度で30分間攪拌した。氷浴を除去し、攪拌を室温で3.5時間続けた。次にDCM及び過剰の塩化オキサリルを減圧除去した後、MeOH(2ml)をそれに0℃で加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌後、TLCは新たなスポットの形成を示す。MeOHを減圧除去し、粗物質をシリカゲルベッド(SiO2、100〜200メッシュ、EtOAc:ヘキサン 30:70)に通して、標記化合物を無色液体(250mg、95.5%)として得た。
[rac]−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−シクロヘキシル−酢酸メチルエステル(250mg、0.64mmol)の乾燥THF中攪拌溶液に、LiHMDS(THF中1.0M溶液;4.5ml、4.5mmol)を−30℃で加え、攪拌をその温度でさらに30分間続けた。次にTHF(1ml)中の4−アミノ−3−フルオロ−ベンゾニトリル(90.64mg、0.768mmol;CAS Reg.No.115661−37−5)をその温度で加え、ゆっくりと室温にした。次に反応混合物を室温で13時間攪拌した。TLCは新たなスポットの形成を示す。粗物質のLC−MSは所望の生成物の形成を示す。反応混合物を飽和NH4Clでクエンチし、水層をEtOAc(3×5ml)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、減圧濃縮して粗物質(260mg)を得た。次にこれをカラムクロマトグラフィー[SiO2(230〜400メッシュ)、EtOAc:ヘキサン 30:70]で精製して、標記化合物(130mg、42%)を淡黄色固体として得た。
[rac]−2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−N−(4−シアノ−2−フルオロ−フェニル)−2−シクロヘキシル−アセトアミド(110mg、0.22mmol)の乾燥DMF(3ml)中攪拌溶液にNH4Cl(48.39mg、0.88mmol)及びNaN3(57.2mg、0.88mmol)を室温で加えた。次に反応混合物を120℃で12時間加熱した。冷却後、TLCは新たなスポットの形成を示し、焼結漏斗で固体物質を濾過し、固体残渣をEtOAc(3×5ml)で洗浄した。合わせた有機層を加圧下50℃で減少させ、残渣をEtOAc(15mL)で希釈した。有機層をH2O(10ml)、ブライン(10ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、これを減圧濃縮して粗物質(90mg)を得た。次に粗生成物をカラムクロマトグラフィー[SiO2(230〜400メッシュ)、MeOH:DCM 0:95/5:95]で精製して、標記化合物(40mg、33.3%)を褐色固体として得た。MS: m/e = 534.0 [M+H+].
[rac]−2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−(trans)−N−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド
[rac]−(4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−(trans)−アセチルアミノ}−シクロヘキシル)−酢酸
実施例59に記載の手順と同様にして、[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−シクロヘキシル−酢酸(実施例5.1)と(trans)−(4−アミノ−シクロヘキシル)−酢酸エチルエステル(Gobbi, Luca; Jaeschke, Georg; Luebbers, Thomas; Roche, Olivier; Rodriguez Sarmiento, Rosa Maria; Steward, Lucinda. PCT国際出願(2007)、WO2007093540 A1、2007年8月23日)とを、DMF中にてDIPEA及びHATUの存在下で反応させて、標記化合物の黄色固体を得た。
[rac]−(4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−(trans)−アセチルアミノ}−シクロヘキシル)−酢酸エチルエステル(30mg、0.05mmol)のTHF(4.0ml)溶液に、H2O(1ml)中のLiOH(6.0mg、0.13mmol)を0℃で加え、反応混合物を室温で14時間攪拌した。反応の完了(TLCを通じてモニタリングした)後、溶媒を減圧濃縮した。次にそれをH2O(5ml)で希釈し、水層をEt2O(2×5ml)で洗浄した。水層を2N HClで酸性化(pH約2〜3)した後、EtOAc(2×10ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。有機層を減圧蒸発させて、標記化合物(25mg;87%)を無色粘着性物質として得た。MS: m/e = 512.0 [M+H+].
[rac]−3−(4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−アセチルアミノ}−3−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸
tert−ブトキシカルボニルメチルトリフェニルホスホニウムブロミド(1.61g、3.9mmol;CAS Reg.No.35000−37−4)のテトラヒドロフラン(10ml)懸濁液に、カリウムtert−ブチラート(0.438g、3.9mmol)を加えた。懸濁液を周囲温度で15分間攪拌した。3−フルオロ−4−ニトロベンズアルデヒド(600mg、3.5mmol;CAS Reg.No.160538−51−2)を加え、混合物を周囲温度で1.5時間攪拌し、水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。固体を濾去し、濾液を減圧濃縮して得た褐色油状物を、ヘプタン:メチルtert−ブチルエーテルの勾配(100:0〜80:20 v/v)で溶出するMPLCシステム(CombiFlash Companion, Isco Inc.)を使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を褐色油状物(812mg、3.04mmol;86%)として得た。
(E)−3−(3−フルオロ−4−ニトロ−フェニル)−アクリル酸tert−ブチルエステル(804mg、3.01mmol)の酢酸エチル(10ml)溶液を、10%パラジウム担持炭にて1.5バールで30分間水素化した。懸濁液を濾過し、フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄し、濾液を蒸発させ、高真空乾燥させて、生成物を淡褐色固体(713mg、3mmol;99%)として得た。この物質は次の工程には十分に純粋であった。MS: m/e = 240.0 [M+H+].
実施例59に記載の手順と同様にして、[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−シクロヘキシル−酢酸(実施例5.1)と3−(4−アミノ−3−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸tert−ブチルエステルとを、DMF中にてDIPEA及びHATUの存在下で反応させて、標記化合物の黄色固体を得た。
[rac]−3−(4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−アセチルアミノ}−3−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸tert−ブチルエステル(150mg、0.25mmol)の乾燥DCM(3ml)中攪拌溶液に、トリフルオロ酢酸(0.37mL、5.0mmol)を0℃で滴下した。次に反応混合物を室温で4時間攪拌した。TLCは出発原料の完全な消費を示す。次にDCM及び過剰のトリフルオロ酢酸を留去した。粗混合物をヘキサン−エーテルで数回トリチュレートして、標記化合物を黄色固体として得た。収率:75mg、52.8%。MS: m/e = 538.0 [M+H+].
[rac]−3−クロロ−4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−アセチルアミノ}−安息香酸
実施例58.2に記載の手順と同様にして、2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−シクロヘキシル−酢酸ペンタフルオロフェニルエステル(実施例21.4)と4−アミノ−3−クロロ−安息香酸メチルエステル(CAS Reg.No.84228−44−4)とを、THF中にてLiHMDSの存在下で反応させて、標記化合物を白色固体として得た。
実施例60.2に記載の手順と同様にして、[rac]−3−クロロ−4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−アセチルアミノ}−安息香酸メチルエステルをTHF中にて水酸化リチウム水溶液で処理して、標記化合物をオフホワイト固体として得た。MS: m/e = 526.0 [M+H+].
[rac]−4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−エチルスルファニル}−安息香酸
[rac]−2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−エタノール(実施例37.1)(400mg、1.1mmol)の乾燥DCM(15ml)溶液に、Et3N(0.64ml、3.32mmol)を室温で加えた。次に塩化メシル(0.16ml、2.22mmol)をこの反応混合物に0℃で滴下し、反応混合物を室温で2時間攪拌した。TLCは、[rac]−2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−エタノールの完全な消費を示す。反応混合物をH2O(10ml)で希釈し、水層をDCM(3×10ml)で抽出した。合わせた有機層を氷水(10ml)、10% NaHCO3(10ml)、ブライン(10ml)で洗浄し、最後にNa2SO4で乾燥させた。有機層を減圧蒸留して得た淡黄色油状物(500mg)をカラムクロマトグラフィー[SiO2(230〜400メッシュ)、EtOAc:ヘキサン 10/90]で精製して、標記化合物(370mg、76%)を淡黄色液体として得た。
4−メルカプト安息香酸メチル(54.0mg、0.306mmol;CAS Reg.No.6302−65−4)の乾燥DMF(3ml)溶液に、K2CO3(43.0mg、0.306mmol)を0℃で加えた。反応混合物を0℃で15分間攪拌した。次に、乾燥DMF(1ml)に溶解した[rac]−メタンスルホン酸2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−エチルエステル(135.0mg、0.306mmol)を0℃で加えた。次に反応混合物を封管中にて100℃で12時間加熱した。LC−MSは、所望の化合物の形成を多少の出発原料と共に示す。次に10%クエン酸溶液10mlを反応混合物に加え、EtOAc(3×8ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、最後にNa2SO4で乾燥させた。有機層を減圧蒸留して得た淡黄色油状物(234mg)をカラムクロマトグラフィー[SiO2(230〜400メッシュ)、EtOAc:ヘキサン 8/92]で精製して、標記化合物(57mg、36.2%)をオフホワイト粘着性固体として得た。
[rac]−4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−エチルスルファニル}−安息香酸メチルエステル(22mg、0.043mmol)のMeOH(5ml)中攪拌溶液に、水(2ml)中のNaOH(5.18mg、0.129mmol)を0℃で滴下した。次に反応混合物を室温で14時間攪拌した。反応の完了(TLCを通じてモニタリングした)後、MeOHを減圧濃縮し、H2O(7ml)で希釈し、水層を2N HClで酸性化(pH約2〜3)した後、EtOAc(3×7ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン(8mL)で洗浄し、最後にNa2SO4で乾燥させた。有機層を減圧蒸留して得たオフホワイト固体(20mg)をカラムクロマトグラフィー[SiO2(230〜400メッシュ)、DCM:MeOH 98.0/2.0]で精製して、標記化合物(18mg、84.1%)をオフホワイト固体として得た。MS: m/e = 495.0 [M+H+].
[rac]−6−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−エトキシ}−ニコチン酸
実施例63.2に記載の手順と同様にして、[rac]−メタンスルホン酸2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−エチルエステル(実施例63.1)と6−ヒドロキシ−ニコチン酸メチルエステル(CAS Reg.No.10128−91−3)とを、DMF中にてK2CO3の存在下で反応させて、標記化合物を白色固体として得た。
実施例63.3に記載の手順と同様にして、[rac]−6−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−エトキシ}−ニコチン酸メチルエステルをMeOH中にてNaOHで処理して、標記化合物をオフホワイト固体として得た。MS: m/e = 480.0 [M+H+].
[rac]−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−エチル}−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−アミン
[rac]−4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−エタンスルホニル}−安息香酸
[rac]−4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−エチルスルファニル}−安息香酸メチルエステル(70mg、0.13mmol;実施例63.2)のDCM(5ml)中攪拌溶液に、新たに再結晶させた3−クロロ過安息香酸(45mg、0.26mmol)を0℃で加えた。次に反応混合物を25℃で12時間攪拌した。反応の完了(TLCを通じてモニタリングした)後、反応混合物をDCM(15ml)で希釈した。合わせたDCM層を飽和NaHCO3水溶液(2×10ml)、ブライン(1×25ml)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗固体(120mg)を得た。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(230〜400メッシュ;EtOAc:ヘキサン 2:3〜1:1)で精製して、標記化合物(40mg、55.5%)をオフホワイト固体として得た。
[rac]−4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−エタンスルホニル}−安息香酸メチルエステル(40mg、0.076mmol)のMeOH(5ml)中攪拌溶液に、水(2ml)中のNaOH(5.18mg、0.129mmol)を0℃で滴下した。次に反応混合物を25℃で14時間攪拌した。反応の完了(TLCを通じてモニタリングした)後、MeOHを減圧濃縮し、H2O(5ml)で希釈し、水層を2N HClで酸性化(pH約2〜3)した後、EtOAc(3×5ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、最後にNa2SO4で乾燥させた。有機層を減圧蒸留して粗製の標記化合物(32mg)を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(230〜400メッシュ;2% MeOH/DCM)で精製を行って標記化合物(18mg、47.1%)をオフホワイト固体として得た。MS: m/e = 527.2 [M+H+].
[rac]−4−{(E)−3−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−3−シクロヘキシル−プロペニル}−安息香酸
窒化塩化リン三量体1.245g(3.58mmol)のジクロロメタン20ml中混濁溶液を−75℃に冷却した。この混合物にDMSO 1.02ml(14.32mmol)を加え、攪拌を1時間続けた。次に、温度を−60℃未満に維持しながら、混濁反応混合物に[rac]−2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−エタノール1.28g(3.58mmol;1当量;実施例37.1)のジクロロメタン50ml懸濁液を10分かけて滴下した。次に反応混合物を−75℃で1時間攪拌した。次に混合物を氷浴中で攪拌し、トリエチルアミン2.50ml(17.91mmol)を0℃で加えた。溶液を0℃で1.5時間、次に周囲温度で一晩攪拌した。反応混合物を水120mlに注ぎ、ジクロロメタンで3回抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて得た粗生成物を、ヘプタン(A)及び酢酸エチル(B)の勾配を使用する20gシリカゲルカラムで精製して標記アルデヒドを得た。
4−カルボメトキシベンジルトリフェニルホスホニウムブロミド([1253−46−9])379 mg(0.772mmol)のTHF 6ml溶液に、カリウムtert−ブトキシド87mg(0.772mmol)を0℃で加えた。反応混合物を0℃で15分間攪拌した。[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−シクロヘキシル−アセトアルデヒド(0.772mmol;1当量)を0℃で加えた。反応混合物を室温で4時間攪拌した。反応混合物をH2O中10%クエン酸30ml及びEtOAcに注いだ。水層をEtOAc 30mlで再度抽出した。合わせた有機層をブライン30mlで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(20gシリカゲル;勾配:n−ヘプタン:EtOAc)で精製して標記化合物を得た。
実施例63.3に記載の手順と同様にして、[rac]−4−{(E)−3−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−3−シクロヘキシル−プロペニル}−安息香酸メチルエステルをMeOH中にてNaOHで処理して標記化合物を得た。
[rac]−4−[3−シクロヘキシル−3−(2−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル)−プロピル]−安息香酸
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠を常法により製造することができる:
成分 1錠当たり
核:
式(I)の化合物 10.0mg 200.0mg
微晶質セルロース 23.5mg 43.5mg
含水乳糖 60.0mg 70.0mg
ポビドンK30 12.5mg 15.0mg
デンプングリコール酸ナトリウム 12.5mg 17.0mg
ステアリン酸マグネシウム 1.5mg 4.5mg
(核重量) 120.0mg 350.0mg
フィルムコート:
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 3.5mg 7.0mg
ポリエチレングリコール6000 0.8mg 1.6mg
タルク 1.3mg 2.6mg
酸化鉄(黄色) 0.8mg 1.6mg
二酸化チタン 0.8mg 1.6mg
下記の成分を含有するカプセル剤を、常法により製造することができる:
成分 1カプセル当たり
式(I)の化合物 25.0mg
乳糖 150.0mg
トウモロコシデンプン 20.0mg
タルク 5.0mg
注射液は下記の組成を有することができる:
式(I)の化合物 3.0mg
ポリエチレングリコール400 150.0mg
酢酸 pH5.0にする適切な量
注射用水 1.0mlにする量
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤を、常法により製造することができる:
カプセル内容物
式(I)の化合物 5.0mg
黄ろう 8.0mg
硬化大豆油 8.0mg
部分硬化植物油 34.0mg
大豆油 110.0mg
カプセル内容物の重量 165.0mg
ゼラチンカプセル
ゼラチン 75.0mg
グリセロール85% 32.0mg
Karion 83 8.0mg(乾物)
二酸化チタン 0.4mg
黄酸化鉄 1.1mg
下記の成分を含有するサッシェを、常法により製造することができる:
式(I)の化合物 50.0mg
乳糖、微細粉末 1015.0mg
微晶質セルロース(AVICEL PH 102) 1400.0mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム 14.0mg
ポリビニルピロリドンK 30 10.0mg
ステアリン酸マグネシウム 10.0mg
風味添加剤 1.0mg
Claims (26)
- 式:
[式中、
R1は、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールからなる群から選択される環であって、その環は非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
R2、R3、R4及びR5は、互いに独立して水素、ハロゲン又は低級アルキルからなる群から選択され;
R2’及びR3’は一緒に、かつR4’及びR5’は一緒に、二重結合で置き換えられているか、
あるいは、R2’、R3’、R4’及びR5’は、水素であり;
R6は、水素、メチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシ、フルオロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル及びトリフルオロメチルからなる群から選択され;
R7は、
低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級アルコキシアルキル、
非置換フェニル、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニル、
低級フェニルアルキル(ここで、フェニルは非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている)、
非置換ヘテロアリール、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているヘテロアリール、ならびに
ヘテロシクリル
からなる群から選択され;そして
R8は、−C(O)−NH−R9、−CR11R12−OR10、−O−(CR11R12)n−R10;−CR11R12−SR10、−CR11R12−SO2−R10、−CR11R12−NR13−R10;−CH=CH−R10及び−(CH2)p−R10からなる群から選択され、
ここで、
nは、0又は1であり、pは、2であり、
R9は、
低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
ヒドロキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級カルボキシルアルキル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ及び低級アルコキシカルボニルアルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているシクロアルキル、
ヘテロシクリル、
非置換フェニル、ならびに低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ、及びシクロアルキルオキシ(ここで、シクロアルキル基はカルボキシル、低級アルコキシカルボニル又はテトラゾリルで置換されている)からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニル
からなる群から選択され;
R10は、
低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
ヒドロキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級カルボキシルアルキル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ及び低級アルコキシカルボニルアルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているシクロアルキル、
ヘテロシクリル、
非置換ピリジル、及びカルボキシル、低級アルコキシカルボニル又はテトラゾリルで置換されているピリジル、
非置換フェニル、ならびに低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ、及びシクロアルキルオキシ(ここで、シクロアルキル基はカルボキシル、低級アルコキシカルボニル又はテトラゾリルで置換されている)からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニル、ならびに
低級フェニルアルキル(ここで、フェニルは非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ、及びシクロアルキルオキシ(ここで、シクロアルキル基はカルボキシル、低級アルコキシカルボニル又はテトラゾリルで置換されている)からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている)
からなる群から選択され;
R11及びR12は、水素、低級アルキル及び低級ハロゲンアルキルからなる群から独立して選択されるか、
あるいは、R11及びR12は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル環又はアルコキシシクロアルキル環を形成し;そして
R13は、水素、低級アルキル及び低級ハロゲンアルキルからなる群から選択される]で示される化合物、又はその薬学的に許容される塩。 - R1が、フェニル環であって、その環が非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている、請求項1記載の式Iで示される化合物。
- R1が、フェニル、又はハロゲンで置換されているフェニルである、請求項1又は2記載の式Iで示される化合物。
- R2、R3、R4及びR5が、水素である、請求項1〜3のいずれか一項記載の式Iで示される化合物。
- R2’及びR3’が一緒に、かつR4’及びR5’が一緒に、二重結合で置き換えられている、請求項1〜4のいずれか一項記載の式Iで示される化合物。
- R2’、R3’、R4’及びR5’が、水素である、請求項1〜4のいずれか一項記載の式Iで示される化合物。
- R6が、水素、ヒドロキシ及びフルオロからなる群から選択される、請求項1〜6のいずれか一項記載の式Iで示される化合物。
- R6が、水素である、請求項1〜7のいずれか一項記載の式Iで示される化合物。
- R7が、シクロアルキル、非置換フェニル、ならびに低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニルからなる群から選択される、請求項1〜8のいずれか一項記載の式Iで示される化合物。
- R7が、シクロアルキルである、請求項1〜9のいずれか一項記載の式Iで示される化合物。
- R8が、−C(O)−NH−R9であり、
R9が、
低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
ヒドロキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級カルボキシルアルキル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ及び低級アルコキシカルボニルアルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているシクロアルキル、
ヘテロシクリル、
非置換フェニル、ならびに低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ、及びシクロアルキルオキシ(ここで、シクロアルキル基がカルボキシル、低級アルコキシカルボニル又はテトラゾリルで置換されている)からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニル
からなる群から選択される、請求項1〜10のいずれか一項記載の式Iで示される化合物。 - R9が、シクロアルキル、ヒドロキシで置換されているシクロアルキル、非置換フェニル、ならびに低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ、及びシクロアルキルオキシ(ここで、シクロアルキル基がカルボキシル又はテトラゾリルで置換されている)からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニルからなる群から選択される、請求項11記載の式Iで示される化合物。
- R9が、シクロアルキル、ヒドロキシで置換されているシクロアルキル、ならびにハロゲン及びカルボキシルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニルからなる群から選択される、請求項11記載の式Iで示される化合物。
- R9が、シクロアルキルである、請求項11記載の式Iで示される化合物。
- R8が、−CR11R12−OR10又は−O−CR11R12−R10であり、
R10が、
低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
ヒドロキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級カルボキシルアルキル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ及び低級アルコキシカルボニルアルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているシクロアルキル、
ヘテロシクリル、
非置換ピリジル、及びカルボキシル、低級アルコキシカルボニル又はテトラゾリルで置換されているピリジル、
非置換フェニル、ならびに低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ、及びシクロアルキルオキシ(ここで、シクロアルキル基がカルボキシル、低級アルコキシカルボニル又はテトラゾリルで置換されている)からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニル、ならびに
低級フェニルアルキル(ここで、フェニルが非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ、及びシクロアルキルオキシ(ここで、シクロアルキル基がカルボキシル、低級アルコキシカルボニル又はテトラゾリルで置換されている)からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている)
からなる群から選択され;そして
R11及びR12が、水素、低級アルキル及び低級ハロゲンアルキルからなる群から独立して選択されるか、
あるいは、R11及びR12が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル環又はアルコキシシクロアルキル環を形成する、請求項1〜8のいずれか一項記載の式Iで示される化合物。 - R8が、−CR11R12−SR10、−CR11R12−SO2−R10及び−CR11R12−NR13−R10からなる群から選択され、
R10が、
低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
ヒドロキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級カルボキシルアルキル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ及び低級アルコキシカルボニルアルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているシクロアルキル、
ヘテロシクリル、
非置換ピリジル、及びカルボキシル、低級アルコキシカルボニル又はテトラゾリルで置換されているピリジル、
非置換フェニル、ならびに低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ、及びシクロアルキルオキシ(ここで、シクロアルキル基がカルボキシル、低級アルコキシカルボニル又はテトラゾリルで置換されている)からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニル、ならびに
低級フェニルアルキル(ここで、フェニルが非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ、及びシクロアルキルオキシ(ここで、シクロアルキル基がカルボキシル、低級アルコキシカルボニル又はテトラゾリルで置換されている)からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている)
からなる群から選択され;
R11及びR12が、水素、低級アルキル及び低級ハロゲンアルキルからなる群から独立して選択されるか、
あるいは、R11及びR12が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル環又はアルコキシシクロアルキル環を形成し、そして
R13が、水素、低級アルキル及び低級ハロゲンアルキルからなる群から選択される、請求項1〜8のいずれか一項記載の式Iで示される化合物。 - 式:
[式中、
R1は、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールから選択される環であって、その環は非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
R2、R3、R4及びR5は、互いに独立して水素、ハロゲン又は低級アルキルからなる群から選択され;
R2’及びR3’は一緒に、かつR4’及びR5’は一緒に、二重結合で置き換えられているか、
あるいは、R2’、R3’、R4’及びR5’は、水素であり;
R6は、水素、メチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシ、フルオロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル及びトリフルオロメチルからなる群から選択され;
R7は、
低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級アルコキシアルキル、
非置換フェニル、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニル、
低級フェニルアルキル(ここで、フェニルは非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている)、
非置換ヘテロアリール、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているヘテロアリール、ならびに
ヘテロシクリル
からなる群から選択され;そして
R8は、−C(O)−NH−R9、−CR11R12−OR10及び−O−CR11R12−R10からなる群から選択され;ここで、
R9は、
低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
ヒドロキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級カルボキシルアルキル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ及び低級アルコキシカルボニルアルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているシクロアルキル、
ヘテロシクリル、
非置換フェニル、ならびに低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ、及びシクロアルキルオキシ(ここで、シクロアルキル基はカルボキシル又はテトラゾリルで置換されている)からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニル
からなる群から選択され;
R10は、
低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
ヒドロキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級カルボキシルアルキル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ及び低級アルコキシカルボニルアルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているシクロアルキル、
ヘテロシクリル、
非置換フェニル、ならびに低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ、及びシクロアルキルオキシ(ここで、シクロアルキル基はカルボキシル又はテトラゾリルで置換されている)からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニル、ならびに
低級フェニルアルキル(ここで、フェニルは非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ、及びシクロアルキルオキシ(ここで、シクロアルキル基はカルボキシル又はテトラゾリルで置換されている)からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている)
からなる群から選択され;そして
R11及びR12は、水素、低級アルキル及び低級ハロゲンアルキルからなる群から独立して選択されるか、
あるいは、R11及びR12は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル環又はアルコキシシクロアルキル環を形成する]を有する、請求項1記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。 - 2,N−ジシクロヘキシル−2−(2−フェニル−2H−インダゾール−3−イル)−アセトアミド、
N−シクロヘキシル−2−(3−メトキシ−フェニル)−2−(2−フェニル−2H−インダゾール−3−イル)−アセトアミド、
N−シクロヘキシル−2−フェニル−2−(2−フェニル−2H−インダゾール−3−イル)−アセトアミド、
2−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−アセチルアミノ}−3−フルオロ−安息香酸、
2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−アセチルアミノ}−安息香酸、
2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−N−シクロペンチル−アセトアミド、
2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−N−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−アセトアミド、
2−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−(trans)−N−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド、
4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−アセチルアミノ}−3−フルオロ−安息香酸、
4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−アセチルアミノ}−安息香酸、
4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−アセチルアミノ}−3−フルオロ−安息香酸、
2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−N−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−アセトアミド、
1−(4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−アセチルアミノ}−3−フルオロ−フェノキシ)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル、
1−(4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−アセチルアミノ}−3−フルオロ−フェノキシ)−シクロプロパンカルボン酸、
4−{[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−シクロヘキシル−メトキシメチル}−安息香酸メチルエステル、
4−{[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−シクロヘキシル−メトキシメチル}−安息香酸、
4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−アセチルアミノ}−3−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル、
4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−アセチルアミノ}−3−トリフルオロメチル−安息香酸、
1−(4−{(S)−2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−アセチルアミノ}−3−フルオロ−フェノキシ)−シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルエステル、
1−(4−{(R)−2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−アセチルアミノ}−3−フルオロ−フェノキシ)−シクロプロパンカルボン酸、
1−(4−{(S)−2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−アセチルアミノ}−3−フルオロ−フェノキシ)−シクロプロパンカルボン酸、
2−[2−(4−クロロ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−2H−インダゾール−3−イル]−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
2−(4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−アセチルアミノ}−3−フルオロ−フェノキシ)−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル、
2−(4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−アセチルアミノ}−3−フルオロ−フェノキシ)−2−メチル−プロピオン酸、
4−{[2−(4−クロロ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−2H−インダゾール−3−イル]−シクロヘキシル−メトキシメチル}−安息香酸、
4−{[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−シクロヘキシル−メトキシメチル}−安息香酸、
4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−エトキシ}−3,5−ジメチル−安息香酸、
4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−エトキシ}−3−フルオロ−ベンゾニトリル、
2−(4−クロロ−フェニル)−3−{1−シクロヘキシル−2−[2−フルオロ−4−(2H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ]−エチル}−2H−インダゾール、
4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−アセチルアミノ}−3−フルオロ−安息香酸、
4−{[2−(4−クロロ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−2H−インダゾール−3−イル]−シクロヘキシル−メトキシ}−3,5−ジメチル−安息香酸メチルエステル、
4−{[2−(4−クロロ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−2H−インダゾール−3−イル]−シクロヘキシル−メトキシ}−3,5−ジメチル−安息香酸、
4−{[2−(4−クロロ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−2H−インダゾール−3−イル]−シクロヘキシル−メトキシ}−3−フルオロ−ベンゾニトリル、
2−(4−クロロ−フェニル)−3−{1−シクロヘキシル−2−[2−フルオロ−4−(2H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ]−エチル}−5,6−ジフルオロ−2H−インダゾール、
4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−エトキシ}−3−フルオロ−ベンゾニトリル、
2−(4−クロロ−フェニル)−3−{1−シクロヘキシル−2−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ]−エチル}−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール、
4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−エトキシ}−3,5−ジメチル−安息香酸メチルエステル、
4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−エトキシ}−3,5−ジメチル−安息香酸、
4−{[2−(4−クロロ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−2H−インダゾール−3−イル]−シクロヘキシル−メトキシメチル}−3−フルオロ−ベンゾニトリル、
2−(4−クロロ−フェニル)−3−{シクロヘキシル−[2−フルオロ−4−(2H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルオキシ]−メチル}−5,6−ジフルオロ−2H−インダゾール、
4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−エトキシ}−3,5−ジメチル−安息香酸、
4−{[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−シクロヘキシル−メトキシメチル}−ベンゾニトリル、
4−{[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−シクロヘキシル−メトキシメチル}−3−フルオロ−ベンゾニトリル、
4−{[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−シクロヘキシル−メトキシメチル}−ベンゾニトリル、
2−(4−クロロ−フェニル)−3−{シクロヘキシル−[4−(2H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルオキシ]−メチル}−2H−インダゾール、
4−{[2−(4−クロロ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−2H−インダゾール−3−イル]−シクロヘキシル−メトキシメチル}−ベンゾニトリル、
2−(4−クロロ−フェニル)−3−{シクロヘキシル−[4−(2H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルオキシ]−メチル}−5,6−ジフルオロ−2H−インダゾール、
2−(4−クロロ−フェニル)−3−{シクロヘキシル−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ]−メチル}−5,6−ジフルオロ−2H−インダゾール、
4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−エトキシ}−3,5−ジメチル−ベンゾニトリル、
2−(4−クロロ−フェニル)−3−{1−シクロヘキシル−2−[2,6−ジメチル−4−(2H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ]−エチル}−2H−インダゾール、
6−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−エトキシ}−ニコチン酸、
1−(4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−エトキシ}−フェノキシ)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル、
1−(4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−エトキシ}−フェノキシ)−シクロプロパンカルボン酸、
1−(4−{[2−(4−クロロ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−2H−インダゾール−3−イル]−シクロヘキシル−メトキシ}−フェノキシ)−シクロプロパンカルボン酸、
2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−N−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−アセトアミド、
2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−N−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−アセトアミド、
2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−(trans)−N−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド、
(4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−(trans)−アセチルアミノ}−シクロヘキシル)−酢酸、
3−(4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−アセチルアミノ}−3−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸、
3−クロロ−4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−アセチルアミノ}−安息香酸、
4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−エチルスルファニル}−安息香酸、
6−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−エトキシ}−ニコチン酸、
{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−エチル}−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−アミン、
4−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−2−シクロヘキシル−エタンスルホニル}−安息香酸、
4−{(E)−3−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル]−3−シクロヘキシル−プロペニル}−安息香酸、
4−[3−シクロヘキシル−3−(2−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル)−プロピル]−安息香酸
からなる群から選択される、請求項1記載の式Iで示される化合物、又はその薬学的に許容される塩。 - 請求項1〜18のいずれか一項記載の式Iで示される化合物、ならびに薬学的に許容される担体及び/又は佐剤を含む、薬学的組成物。
- 治療活性物質として使用される、請求項1〜18のいずれか一項記載の式Iで示される化合物。
- FXRモジュレーターにより影響される疾患の治療又は予防のための治療活性物質として使用される、請求項1〜18のいずれか一項記載の式Iで示される化合物。
- FXRモジュレーターにより影響される疾患、脂質レベル及びコレステロールレベルの増加、高LDLコレステロール、高トリグリセリド、低HDLコレステロール、脂質異常症、コレステロール吸収疾患、アテローム性動脈硬化症、末梢閉塞性疾患、虚血性脳卒中、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、メタボリックシンドローム、糖尿病性腎症、肥満、コレステロール胆石症、肝内胆汁うっ滞/肝線維症、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、乾癬、癌、胃腸癌、骨粗鬆症、パーキンソン病ならびにアルツハイマー病の治療又は予防のための、請求項20記載の薬学的組成物。
- FXRモジュレーターにより影響される疾患の治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項1〜18のいずれか一項記載の式Iで示される化合物の使用。
- 脂質レベル及びコレステロールレベルの増加、高LDLコレステロール、高トリグリセリド、低HDLコレステロール、脂質異常症、コレステロール吸収疾患、アテローム性動脈硬化症、末梢閉塞性疾患、虚血性脳卒中、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、メタボリックシンドローム、糖尿病性腎症、肥満、コレステロール胆石症、肝内胆汁うっ滞/肝線維症、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、乾癬、癌、胃腸癌、骨粗鬆症、パーキンソン病ならびにアルツハイマー病の治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項24記載の使用。
- 高LDLコレステロールレベル、高トリグリセリド、脂質異常症、インスリン非依存性糖尿病及びメタボリックシンドロームの予防又は治療のための医薬の調製のための、請求項24記載の使用。
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