JP5530445B2 - 新規ベンゾイミダゾール誘導体 - Google Patents

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Description

本発明は、新規なベンゾイミダゾール誘導体、それらの製造及び医薬としてのそれらの使用に関する。特に、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 0005530445
（式中、
Ａは、酸素、硫黄、ＳＯ２、ＣＨ２又はＮＲ８であり；
Ｒ１は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ２は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ３は、フェニル、置換フェニル、ピリジニル又は置換ピリジニルであり、ここで、置換フェニル及び置換ピリジニルは、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニル及びピリジニルであり；
Ｒ４は、アルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル又はフェニルであり；
Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素及びアルキルから選択されるか；
又はＲ５及びＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキルを形成し；
Ｒ７は、シクロアルキル、置換シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、置換ピリジニル、ピリミジニル、置換ピリミジニル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジニル又は置換チエノ［２，３−ｃ］ピリジニルであり、ここで、置換シクロアルキル、置換フェニル、置換ピリジニル、置換ピリミジニル、及び置換チエノ［２，３−ｃ］ピリジニルは、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルコキシ、カルボキシシクロアルコキシ、ハロゲン、イソオキサゾール−３−オン−５−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、［１，２，４］オキサジアゾリジン−３，５−ジオン−２−イル、チアゾリジン−２，４−ジオン−５−イル及びイミダゾリジン−２，４−ジオン−５−イルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているシクロアルキル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、及びチエノ［２，３−ｃ］ピリジニルであり；
Ｒ８は、水素、アルキル又はハロアルキルであり；
ｎは、０又は１である）
の化合物ならびにその薬学的に許容される塩及びエステルに関する。
ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）は、転写因子の核内ホルモン受容体スーパーファミリーの一員である。ＦＸＲは、最初はファルネソールにより活性化される受容体として同定され、そして続く研究によって、胆汁酸受容体としてのＦＸＲの主要な役割が明らかになった［Makishima, M., Okamoto, A.Y., Repa, J.J., Tu, H., Learned, R.M., Luk, A., Hull, M.V., Lustig, K.D., Mangelsdorf, D.J.及びShan, B.胆汁酸に対する核内受容体の同定, Science 1999, 284, 1362-5］。ＦＸＲは、肝臓、腸、腎臓、及び副腎で発現する。ヒトでは４種のスプライスアイソホームがクローン化されている。
主要な胆汁酸の中で、ケノデオキシコール酸は、最も強力なＦＸＲアゴニストである。ＦＸＲへの胆汁酸又は合成リガンドの結合は、ＬＲＨ−１及びＬＸＲアルファを含むいくつかの他の核内ホルモン受容体に結合して、これらの転写機能をブロックする、異型核内受容体ファミリーメンバーである、小ヘテロ二量体パートナー（ＳＨＰ）の転写発現を誘導する［Lu, T.T., Makishima, M., Repa, J.J., Schoonjans, K., Kerr, T.A., Auwerx, J.及びMangelsdorf, D.J.核内受容体による胆汁酸合成のフィードバック調節のための分子基盤, Mol. Cell 2000, 6, 507-515］。ＣＹＰ７Ａ１及びＣＹＰ８Ｂは、肝胆汁酸合成に関与する酵素である。ＦＸＲは、ＳＨＰ経路の活性化を介してこれらの発現を抑制する。ＦＸＲは、胆汁酸塩排出ポンプ（ＡＢＣＢ１１）及び多剤耐性関連タンパク質２（ＡＢＣＣ２）を含む、肝細胞におけるＡＢＣファミリーのための胆汁酸排出輸送体の発現を直接誘導する［Kast, H.R., Goodwin, B., Tarr, P.T., Jones, S.A., Anisfeld, A.M., Stoltz, C.M., Tontonoz, P., Kliewer, S., Willson, T.M.及びEdwards, P.A. 核内受容体プレグナンＸ受容体、ファルネソイドＸ活性化受容体、及び構成性アンドロスタン受容体による、多剤耐性関連タンパク質２（ＡＢＣＣ２）の調節, J. Biol. Chem. 2002, 277, 2908-2915； Ananthanarayanan, M., Balasubramanian, N., Makishima, M., Mangelsdorf, D.J.及びSuchy, F. J. ヒト胆汁酸排出ポンププロモーターは、ファルネソイドＸ受容体／胆汁酸受容体により転写活性化される, J. Biol. Chem. 2001, 276, 28857-28865］。ＦＸＲノックアウトマウスでは、胆汁酸誘導性肝毒性に対する抵抗性が損なわれており、合成ＦＸＲアゴニストは、胆汁鬱滞の動物モデルにおいて肝臓保護作用があることが示されている［Liu, Y., Binz, J., Numerick, M.J., Dennis, S., Luo, G., Desai, B., MacKenzie, K.I, Mansfield, T.A., Kliewer, S.A., Goodwin, B.及びJones, S.A. 肝内及び肝外胆汁うっ滞のラットモデルにおける、ファルネソイドＸ受容体アゴニストＧＷ４０６４による肝臓保護作用, J. Clin. Invest. 2003, 112, 1678-1687； Sinal, C.J., Tohkin, M., Miyata, M., Ward, J.M., Lambert, G.及びGonzalez, F.J.核内受容体ＦＸＲ／ＢＡＲの標的破壊は、胆汁酸及び脂質の恒常性を障害する, Cell 2000, 102, 731-744］。これらのデータは、ＦＸＲが、胆汁酸の細胞内合成及び移入の両方を抑制し、そしてこれらの胆汁中***を促進することにより、胆汁酸毒性から肝細胞を保護することを示している。
胆汁酸の腸肝循環のプロセスはまた、血清コレステロールの恒常性の主要なレギュレーターである。肝臓におけるコレステロールからの生合成後、胆汁酸は、胆汁と共に小腸管腔へと分泌されて、脂肪及び脂溶性ビタミン類の消化及び吸収の助けとなる。様々な胆汁酸の比は、コレステロールを可溶化するその能力を決定する。ＦＸＲ活性化は、そのサイズを減少させ、胆汁酸プールの組成を変化させて、コレステロールの腸管内可溶化を低下させ、その吸収を効果的にブロックする。吸収の低下は、血漿コレステロールレベルの低下をもたらすことが期待される。実際エゼチミブのようなコレステロール吸収の直接阻害薬は、血漿コレステロールを低下させることから、この仮説を支持するいくつかの証拠を提供する。しかしながら、エゼチミブの効果は限定的であるが、これは、コレステロールの涸渇を補おうとする細胞中のコレステロール合成のフィードバックアップレギュレーションのためであると思われる。最近のデータから、ＦＸＲは、ＳＨＰ及びＬＲＨ１を伴う経路を介してＨＭＧＣｏＡ還元酵素の発現を直接抑制することにより、この作用を幾分妨害することが示されている［Datta, S., Wang, L., Moore, D.D.及びOsborne, T.F. 核内受容体の肝臓受容体相同体１及び小ヘテロ二量体パートナーによる、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル・補酵素Ａ還元酵素プロモーターの調節：コレステロール合成及び取り込みの分別制御の機序, J. Biol. Chem. 2006, 281, 807-812］。ＦＸＲはまた、ＳＨＰ及びＬＸＲアルファを伴う代替経路によりＳＲＥＢＰ１−ｃ発現を抑制することによって、トリグリセリドの肝合成を低下させる。したがって、ＦＸＲを活性させる化合物は、血漿コレステロール及びトリグリセリドの低下に対して現在の治療法よりも優れた治療効果を示すと思われる。
冠状動脈疾患を有する多くの患者は、アテローム生成性ＬＤＬの血漿レベルが高い。ＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤（スタチン類）は、ＬＤＬ−Ｃレベルを正常化するには有効であるが、脳卒中や心筋梗塞のような心血管系イベントのリスクをわずか約３０％しか減少させない。アテローム生成性ＬＤＬ、さらには高血漿トリグリセリドレベルや低ＨＤＬ−Ｃレベルのような他の脂質リスク因子のさらなる低下を標的とする追加の治療法が必要とされている。
米国では高い割合の２型糖尿病患者が、異常な濃度の血漿リポタンパク質を有する。総コレステロール＞２４０mg/dlの有病率は、糖尿病男性で３７％、糖尿病女性で４４％、そしてＬＤＬ−Ｃ＞１６０mg/dlの有病率は、これらの集団でそれぞれ３１％と４４％である。糖尿病は、インスリンに対する反応の部分的障害のため、血中グルコースレベルを制御する患者の能力が低下する疾患である。インスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）とも呼ばれる、II型糖尿病（Ｔ２Ｄ）は、先進国における全ての糖尿病の８０〜９０％を占める。Ｔ２Ｄでは、膵臓のランゲルハンス島は、インスリンを産生するが、第１の標的組織（筋肉、肝臓及び脂肪組織）が、その作用に対する深刻な抵抗性を発生する。身体は、さらにインスリンを産生することにより補償するが、遂には膵臓のインスリン産生能力が不全に陥る。このように、Ｔ２Ｄは、脂質異常症及びインスリン抵抗性、さらには高血圧、内皮機能不全及び炎症性アテローム動脈硬化症を含む複数の合併疾患を伴う心血管−代謝性症候群である。
脂質異常症及び糖尿病の１次治療は、低脂肪及び低グルコースの食餌療法、運動及び減量である。コンプライアンスは、中程度であり、例えば、スタチン類及びフィブラート類のような脂質調節剤、スルホニルウレア及びメトホルミンのような血糖降下剤、又はチアゾリジンジオン（ＴＺＤ）類のＰＰＡＲガンマアゴニストのインスリン増感剤での、発生する種々の代謝欠乏の治療が必要になる。最近の研究により、ＦＸＲのモジュレーターは、ＬＤＬ−Ｃとトリグリセリドレベルの両方の優れた正常化をもたらすことにより、存在する薬物の組合せでのみ現在達成される治療可能性を強化し、そしてさらに、細胞内コレステロール恒常性に及ぼすフィードバック作用を回避できるという証拠が提供されている。
本発明の新規な化合物は、ＦＸＲに非常に効率的に結合し、かつこれを選択的に調節するため、当技術分野において公知の化合物を超えるものである。その結果、コレステロール吸収が減少し、ＬＤＬコレステロール及びトリグリセリドが低下し、そして炎症性アテローム動脈硬化症が減少する。複合した脂質異常症とコレステロール恒常性の多数の側面は、ＦＸＲモジュレーターにより対処されるため、これらは、当技術分野において既知の化合物と比較して、治療可能性が向上することが期待される。
特に断りない限り、以下の定義は、本明細書において本発明を記述するために使用される種々の用語の意味と範囲を例示及び規定するために述べられる。
本明細書において、用語「アルキル」は、単独で又は組み合わされて、炭素原子１〜８個を有する直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基、好ましくは炭素原子１〜６個を有する直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基、及び特に好ましくは炭素原子１〜４個を有する直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を意味する。直鎖状又は分岐鎖状のＣ１〜Ｃ８アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、異性体のペンチル類、異性体のヘキシル類、異性体のヘプチル類、及び異性体のオクチル類、好ましくはメチル及びエチル、より好ましくはメチルである。
用語「シクロアルキル」は、単独で又は組み合わされて、炭素原子３〜８個を有するシクロアルキル環、好ましくは炭素原子３〜６個を有するシクロアルキル環を意味する。Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルの例は、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、ジメチルシクロプロピル、シクロブチル、メチル−シクロブチル、シクロペンチル、メチル−シクロペンチル、シクロヘキシル、メチル−シクロヘキシル、ジメチルシクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルである。好ましいシクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルである。シクロプロピル及びシクロヘキシルが特に好ましい。
用語「アルコキシ」は、単独で又は組み合わされて、式、アルキル−Ｏ−の基を意味し、ここで用語「アルキル」は、先に与えられた意味を有し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、及びtert−ブトキシ、好ましくはメトキシ及びエトキシ、最も好ましくはメトキシである。
用語「ハロゲン」は、単独で又は組み合わされて、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、好ましくはフッ素又は塩素を意味する。
用語「シクロアルコキシ」は、単独で又は組み合わされて、式、シクロアルキル−Ｏ−の基を意味し、ここで用語「シクロアルキル」は、先に与えられた意味を有し、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ及びシクロヘキシルオキシである。シクロアルコキシの好ましい例は、シクロプロピルオキシである。
用語「ハロアルキル」は、単独で又は組み合わされて、１個又は複数個の水素原子、好ましくは１、２又は３個の水素原子がハロゲン原子で置き換えられている、先に定義されたとおりのアルキル基を意味する。ハロアルキルの好ましい例は、トリフルオロメチルである。
用語「アリール」は、単独で又は組み合わされて、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニルなどから各々独立して選択される１個又は複数個の置換基、好ましくは１〜３個を、好ましくはフッ素、塩素、カルボキシ、カルボキシメトキシ、カルボキシエトキシ、カルボキシシクロプロピルオキシ、メチル、メトキシ及びトリフルオロメチルから選択される１、２又は３個を場合により有するフェニル基を意味する。
用語「ヘテロシクリル」は、単独で又は組み合わされて、窒素、酸素及び硫黄から選択される１個又は複数個のヘテロ原子を含有する、飽和の、部分的に不飽和の又は芳香族の５〜１０員のヘテロ環、例えば、フリル、ピリジニル、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チオフェニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、１，３−ジオキソ−イソインドリル、キノリニル、インダゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル及びベンゾイソオキサゾリル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサアゼピニル（oxazepinyl）、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、アゼチジン−２−オン−１−イル、ピロリジン−２−オン−１−イル、ピペリド−２−オン−１−イル、アゼパン−２−オン−１−イル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、オキセタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、３Ｈ−インドリル及びキノリジニル、イソオキサゾール−３−オン−５−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、［１，２，４］オキサジアゾリジン−３，５−ジオン−２−イル、チアゾリジン−２，４−ジオン−５−イル及びイミダゾリジン−２，４−ジオン−５−イルを意味する。スピロ基（spiro moities）もまた、この定義の範囲に含まれる。ヘテロシクリル基は、用語「アリール」に関して先に記載したような置換パターンを有していてもよい。好ましいヘテロシクリル基は、ピリジニル、ピリミジニル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル及びチエノ［３，２−ｃ］ピリジニルである。
用語「カルボキシ」は、単独で又は組み合わされて、基−ＣＯＯＨを意味する。
用語「オキシ」は、単独で又は組み合わされて、−Ｏ−基を意味する。
式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容される酸付加塩を形成することができる。このような薬学的に許容される塩の例は、式（Ｉ）の化合物と生理学的に適合性のミネラル塩基との塩、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩及びアンモニウム塩、例えば、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ及びトリメチルアンモニウム塩などである。用語「薬学的に許容される塩」は、このような塩のことをいう。
用語「薬学的に許容されるエステル」は、カルボキシ基がエステルに変換されている、式（Ｉ）の化合物の誘導体を包含する。アルキル、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、アミノ−アルキル、モノ−又はジ−アルキル−アミノ−アルキル、モルホリノ−アルキル、ピロリジノ−アルキル、ピペリジノ−アルキル、ピペラジノ−アルキル、アルキル−ピペラジノ−アルキル及びアラルキルエステルは、適切なエステルの例である。メチル、エチル、プロピル、ブチル及びベンジルエステルは、好ましいエステルである。メチル及びエチルエステルは、特に好ましい。用語「薬学的に許容しうるエステル」は、さらに、ヒドロキシ基が、無機又は有機酸、例えば硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの対応するエステルに変換されている、式（Ｉ）の化合物を包含し、これらは、生物に対して毒性がないものである。
好ましいものは、式（Ｉ）の化合物である。さらに好ましいものは、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩である。さらに好ましいものは、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容されるエステルである。
本発明は、また、式（Ｉ）の化合物（式中：
Ａは、酸素、硫黄、ＳＯ２、ＣＨ２又はＮＲ８であり；
Ｒ１は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ２は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ３は、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル又は置換ヘテロシクリルであり、ここで、置換アリール及び置換ヘテロシクリルは、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているアリール及びヘテロシクリルであり；
Ｒ４は、アルキル、シクロアルキル又はアリールであり；
Ｒ５は、水素又はアルキルであり；
Ｒ６は、水素又はアルキルであり；
あるいはＲ５及びＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル又はヘテロシクリルを形成し；
Ｒ７は、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル又は置換ヘテロシクリルであり、ここで、置換シクロアルキル、置換アリール及び置換ヘテロシクリルは、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルコキシ、カルボキシシクロアルコキシ、ハロゲン及びヘテロシクリルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているシクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルであり；
Ｒ８は、水素、アルキル又はハロアルキルであり；
ｎは、０又は１である）
の化合物ならびにその薬学的に許容される塩及びエステルに関する。
好ましいものは、Ａが酸素又はＮＲ８である、式（Ｉ）の化合物である。Ｒ８は、好ましくは水素又はアルキル、より好ましくは水素又はメチル、特には、水素である。
好ましいものは、Ａが酸素又はＮＲ８（式中、Ｒ８は、水素又はメチルである）である、式（Ｉ）の化合物である。さらに好ましいものは、Ａが酸素又はＮＲ８（式中、Ｒ８は、水素である）である、式（Ｉ）の化合物である。Ａが酸素である、式（Ｉ）の化合物がまた、特に好ましい。
さらに、Ｒ１が水素又はフッ素である、式（Ｉ）の化合物が、好ましい。
Ｒ２が水素又はフッ素である、式（Ｉ）の化合物がまた、好ましい。
特に好ましいものは、Ｒ１及びＲ２が、同時に、両方とも水素又は両方ともフッ素である、式（Ｉ）の化合物である。
Ｒ３が、フェニル、置換フェニル、ピリジニル又は置換ピリジニルであり、ここで、置換フェニル及び置換ピリジニルは、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニル及びピリジニルである、式（Ｉ）の化合物が好ましい。
Ｒ３が、置換フェニル、ピリジニル又は置換ピリジニルであり、ここで、置換フェニルは、アルキル及びハロゲンから選択される１個又は２個の置換基で置換されているフェニルであり、置換ピリジニルは、２個のアルコキシで置換されているピリジニルである、式（Ｉ）の化合物である。
Ｒ３の定義において、ハロゲンは、好ましくはクロロであり、アルコキシは、好ましくはメトキシである。
特に好ましいものは、Ｒ３が、ハロゲンで置換されているフェニル又は２個のアルコキシで置換されているピリジニルである、式（Ｉ）の化合物である。
さらに好ましいものは、Ｒ３が、フェニル、クロロフェニル又はジメトキシピリジニルであり、好ましくは、クロロフェニル又はジメトキシピリジニルである、式（Ｉ）の化合物である。
Ｒ３がクロロフェニルである、式（Ｉ）の化合物が、特に好ましい。Ｒ３がジメトキシピリジニルである、式（Ｉ）の化合物がまた、特に好ましい。
さらに、Ｒ４が、アルキル、シクロアルキル又はフェニルである、式（Ｉ）の化合物が好ましく、また、Ｒ４が、tert−ブチル、イソ−ブチル、シクロヘキシル又はフェニルである、式（Ｉ）の化合物が、特に好ましい。特に好ましいものは、Ｒ４がシクロヘキシルである、式（Ｉ）の化合物である。
同じく好ましいものは、Ｒ４が、シクロアルキル又はハロシクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物である。
さらに好ましいものは、Ｒ４が、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ハロシクロヘキシル又はシクロヘプチルである、式（Ｉ）の化合物である。
また、好ましいものは、Ｒ４が、シクロヘキシル又はジフルオロシクロヘキシルである、式（Ｉ）の化合物である。
さらに好ましいものは、Ｒ５が、水素又はメチルである、式（Ｉ）の化合物である。
特に、Ｒ５及びＲ６が、同時に、両方とも水素又は両方ともメチルである、式（Ｉ）の化合物が好ましい。
さらに、好ましいものは、Ｒ５及びＲ６が、同時に、両方とも水素である、式（Ｉ）の化合物である。
好ましいものは、Ｒ７が、シクロヘキシル、置換シクロヘキシル、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、置換ピリジニル、ピリミジニル、置換ピリミジニル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジニル又は置換チエノ［２，３−ｃ］ピリジニルであり、ここで、置換シクロヘキシル、置換フェニル、置換ピリジニル、置換ピリミジニル、及び置換チエノ［２，３−ｃ］ピリジニルは、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルコキシ、カルボキシシクロアルコキシ、ハロゲン、イソオキサゾール−３−オン−５−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、［１，２，４］オキサジアゾリジン−３，５−ジオン−２−イル、チアゾリジン−２，４−ジオン−５−イル及びイミダゾリジン−２，４−ジオン−５−イルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているシクロヘキシル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル及びチエノ［２，３−ｃ］ピリジニルである、式（Ｉ）の化合物である。
Ｒ７が、シクロヘキシル、置換シクロヘキシル、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、置換ピリジニル、ピリミジニル、置換ピリミジニル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジニル又は置換チエノ［２，３−ｃ］ピリジニルであり、ここで、置換シクロヘキシル、置換フェニル、置換ピリジニル、置換ピリミジニル、及び置換チエノ［２，３−ｃ］ピリジニルは、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、カルボキシ、カルボキシメトキシ、カルボキシエトキシ、カルボキシイソプロピルオキシ、カルボキシシクロプロピルオキシ、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、塩素及びフッ素から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているものである、式（Ｉ）の化合物が、さらに好ましい。
Ｒ７が、シクロヘキシル、置換シクロヘキシル、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、置換ピリジニル、ピリミジニル、置換ピリミジニル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジニル又は置換チエノ［２，３−ｃ］ピリジニルであり、ここで、置換シクロヘキシル、置換フェニル、置換ピリジニル、置換ピリミジニル、及び置換チエノ［２，３−ｃ］ピリジニルは、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルコキシ、カルボキシシクロアルコキシ、ハロゲン及びヘテロシクリルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているものである、式（Ｉ）の化合物が好ましい。
Ｒ７が、シクロヘキシル、置換シクロヘキシル、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、置換ピリジニル、ピリミジニル、置換ピリミジニル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジニル又は置換チエノ［２，３−ｃ］ピリジニルであり、ここで、置換シクロヘキシル、置換フェニル、置換ピリジニル、置換ピリミジニル、及び置換チエノ［２，３−ｃ］ピリジニルは、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、カルボキシ、カルボキシメトキシ、カルボキシエトキシ、カルボキシイソプロピルオキシ、カルボキシシクロプロピルオキシ、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、塩素及びフッ素から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているものである、式（Ｉ）の化合物が、さらに好ましい。
Ｒ７の定義における、好ましいヘテロシクリル置換基は、イソオキサゾール−３−オン−５−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、［１，２，４］オキサジアゾリジン−３，５−ジオン−２−イル、チアゾリジン−２，４−ジオン−５−イル及びイミダゾリジン−２，４−ジオン−５−イルから選択される。
Ｒ７が、置換シクロヘキシル、置換フェニル又は置換ピリジニルであり、ここで、置換シクロヘキシル、置換フェニル及び置換ピリジニルは、アルキル、ハロアルキル、カルボキシ、カルボキシシクロアルコキシ、ハロゲン及び１Ｈ−テトラゾール−５−イルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているものである、式（Ｉ）の化合物が、同様に好ましい。
さらに好ましいものは、Ｒ７が、置換シクロヘキシル、置換フェニル又は置換ピリジニルであり、ここで、置換シクロヘキシル、置換フェニル又は置換ピリジニルは、メチル、トリフルオロメチル、カルボキシ、カルボキシシクロプロピルオキシ、クロロ、フルオロ及び１Ｈ−テトラゾール−５−イルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているものである、式（Ｉ）の化合物である。
さらに好ましいものは、Ｒ８が水素である、式（Ｉ）の化合物である。
さらには、好ましいものは、ｎがゼロである、式（Ｉ）の化合物である。
特に好ましいものは、
２−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−シクロヘキシル−２−シクロヘキシルメトキシ−エチル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
（−）−２−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−シクロヘキシル−２−シクロヘキシルメトキシ−エチル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
（＋）−２−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−シクロヘキシル−２−シクロヘキシルメトキシ−エチル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−安息香酸；
（＋）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−安息香酸；
（−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−安息香酸；
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３−フルオロ−安息香酸；
（−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３−フルオロ−安息香酸；
（＋）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３−フルオロ−安息香酸；
３−クロロ−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−安息香酸；
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３−メチル−安息香酸；
（−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３−メチル−安息香酸；
（＋）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３−メチル−安息香酸；
２−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−安息香酸；
３−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−安息香酸；
３−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−４−メチル−安息香酸；
３−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−２−メチル−安息香酸；
５−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸；
６−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−ニコチン酸；
（＋）−６−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−ニコチン酸；
（−）−６−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−ニコチン酸；
５−クロロ−６−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−ニコチン酸；
（＋）−５−クロロ−６−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−ニコチン酸；
（−）−５−クロロ−６−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−ニコチン酸；
５−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−４−メチル−ピリミジン−２−カルボン酸；
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸；
（＋）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸；
（−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸；
２−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−シクロヘキシル−２−（ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
６−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸；
２−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−６−メトキシ−イソニコチン酸；
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−安息香酸；
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３−フルオロ−安息香酸；
２−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−シクロヘキシル−２−（２−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−シクロヘキシル−２−（ピリジン−３−イルオキシ）−エチル］−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−シクロヘキシル−２−（ピリジン−４−イルオキシ）−エチル］−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−イソニコチン酸；
２−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−シクロヘキシル−２−フェノキシ−エチル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３−トリフルオロメチル−安息香酸；
（＋）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３−トリフルオロメチル−安息香酸；
（−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３−トリフルオロメチル−安息香酸；
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−２，６−ジフルオロ−安息香酸；
（＋）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−２，６−ジフルオロ−安息香酸；
（−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−２，６−ジフルオロ−安息香酸；
（６−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−ピリジン−３−イルオキシ）−酢酸；
４−｛２−シクロヘキシル−２−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−エトキシ｝−３−フルオロ−安息香酸；
２−（６−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−ピリジン−３−イルオキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
（＋）−２−（６−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−ピリジン−３−イルオキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
（−）−２−（６−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−ピリジン−３−イルオキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
１−（６−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−ピリジン−３−イルオキシ）−シクロプロパンカルボン酸；
（−）−１−（６−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−ピリジン−３−イルオキシ）−シクロプロパンカルボン酸；
（＋）−１−（６−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−ピリジン−３−イルオキシ）−シクロプロパンカルボン酸；
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３，５−ジメチル−安息香酸；
（＋）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３，５−ジメチル−安息香酸；
（−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３，５−ジメチル−安息香酸；
２−（４−クロロ−フェニル）−１−｛１−シクロヘキシル−２−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−エチル｝−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−１，１−ジメチル−エトキシメチル｝−安息香酸；
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシメチル｝−安息香酸；
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシメチル｝−３−フルオロ−安息香酸；及び
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシメチル｝−３−メトキシ−安息香酸
から選択される式（Ｉ）の化合物である。
同じく好ましいものは、
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−シクロヘキサンカルボン酸；
４−｛２−シクロヘキシル−２−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−エトキシ｝−安息香酸；
４−｛２−シクロヘキシル−２−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−エトキシ｝−３−トリフルオロメチル−安息香酸；
２−（６−｛２−シクロヘキシル−２−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−エトキシ｝−ピリジン−３−イルオキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
１−（６−｛２−シクロヘキシル−２−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−エトキシ｝−ピリジン−３−イルオキシ）−シクロプロパンカルボン酸；
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−１，１−ジメチル−エトキシ｝−安息香酸；
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−１，１−ジメチル−エトキシ｝−３−フルオロ−安息香酸；
６−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−１，１−ジメチル−エトキシ｝−ニコチン酸；
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３，５−ジフルオロ−安息香酸；
６−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシメチル｝−ニコチン酸；
（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−フェノキシ）−酢酸；
２−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸；
２−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エチルアミノ｝−安息香酸；
４−（｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エチル｝−メチル−アミノ）−安息香酸；
４−［｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エチル｝−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミノ］−安息香酸；
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エチルスルファニル｝−安息香酸；
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エタンスルホニル｝−安息香酸；
４−｛３−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−シクロヘキシル−プロピル｝−安息香酸；
から選択される式（Ｉ）の化合物；
及びそれらの立体異性体である。
同じく好ましいものは、
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−２，６−ジメチル−安息香酸；
（＋）−２−（４−クロロ−フェニル）−１−｛１−シクロヘキシル−２−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−エチル｝−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
（−）−２−（４−クロロ−フェニル）−１−｛１−シクロヘキシル−２−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−エチル｝−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
（＋）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシメチル｝−３−フルオロ−安息香酸；
（−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシメチル｝−３−フルオロ−安息香酸；
２−（４−クロロ−フェニル）−１−｛１−シクロヘキシル−２−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−エチル｝−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
６−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシメチル｝−ニコチン酸；
（−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシメチル｝−安息香酸；
（＋）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシメチル｝−安息香酸；
２−（４−クロロ−フェニル）−１−｛１−シクロヘキシル−２−［２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−エチル｝−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
（−）−２−（４−クロロ−フェニル）−１−｛１−シクロヘキシル−２−［２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−エチル｝−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
（＋）−２−（４−クロロ−フェニル）−１−｛１−シクロヘキシル−２−［２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−エチル｝−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
６−｛２−シクロヘキシル−２−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−エトキシ｝−ニコチン酸；
（＋）−６−｛２−シクロヘキシル−２−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−エトキシ｝−ニコチン酸；
（−）−６−｛２−シクロヘキシル−２−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−エトキシ｝−ニコチン酸；
３−クロロ−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−５−フルオロ−安息香酸；
（−）−３−クロロ−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−５−フルオロ−安息香酸；
（＋）−３−クロロ−４−｛（Ｓ）−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−５−フルオロ−安息香酸；
４−（１−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−エチル）−安息香酸；
２−（４−クロロ−フェニル）−１−｛１−シクロヘキシル−２−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−エチル｝−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
（＋）−２−（４−クロロ−フェニル）−１−｛１−シクロヘキシル−２−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−エチル｝−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
（−）−２−（４−クロロ−フェニル）−１−｛（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−エチル｝−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
４−｛２−シクロヘキシル−２−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−エトキシ｝−３，５−ジメチル−安息香酸；
（＋）−４−｛２−シクロヘキシル−２−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−エトキシ｝−３，５−ジメチル−安息香酸；
（−）−４−｛２−シクロヘキシル−２−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−エトキシ｝−３，５−ジメチル−安息香酸；
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３，５−ジフルオロ−安息香酸；
（−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３，５−ジフルオロ−安息香酸；
（−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３，５−ジフルオロ−安息香酸；
（＋）−２−（４−クロロ−フェニル）−１−｛１−シクロヘキシル−２−メチル−２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−プロピル｝−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
（−）−２−（４−クロロ−フェニル）−１−｛１−シクロヘキシル−２−メチル−２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−プロピル｝−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
（＋）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−１，１−ジメチル−エトキシ｝−安息香酸；
（−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−１，１−ジメチル−エトキシ｝−安息香酸；
２−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸；
２−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−２，３−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
２−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
２−（３−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
４−｛２−シクロヘキシル−２−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−エトキシ｝−３，５−ジフルオロ−安息香酸；
（＋）−４−｛２−シクロヘキシル−２−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−エトキシ｝−３，５−ジフルオロ−安息香酸；
（−）−４−｛２−シクロヘキシル−２−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−エトキシ｝−３，５−ジフルオロ−安息香酸；
１−｛１−シクロヘキシル−２−［２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−エチル｝−２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
（＋）−１−｛１−シクロヘキシル−２−［２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−エチル｝−２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
（−）−１−｛１−シクロヘキシル−２−［２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−エチル｝−２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３，５−ジフルオロ−安息香酸；
（＋）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３，５−ジフルオロ−安息香酸；
（−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３，５−ジフルオロ−安息香酸；
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３，５−ジメチル−安息香酸；
（−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３，５−ジメチル−安息香酸；
（＋）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３，５−ジメチル−安息香酸；
３−クロロ−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−５−フルオロ−安息香酸；
（−）−３−クロロ−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−５−フルオロ−安息香酸；
（＋）−３−クロロ−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−５−フルオロ−安息香酸；
２−（４−クロロ−フェニル）−１−｛１−シクロヘキシル−２−［２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−エチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
（−）−２−（４−クロロ−フェニル）−１−｛１−シクロヘキシル−２−［２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−エチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
（＋）−２−（４−クロロ−フェニル）−１−｛１−シクロヘキシル−２−［２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−エチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
５−ブロモ−６−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−ニコチン酸；
（＋）−２−（４−クロロ−フェニル）−１−｛１−シクロヘキシル−２−［２，６−ジフルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−２−メチル−プロピル｝−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
（−）−２−（４−クロロ−フェニル）−１−｛１−シクロヘキシル−２−［２，６−ジフルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−２−メチル−プロピル｝−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
（＋）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−１，１−ジメチル−エトキシ｝−３，５−ジフルオロ−安息香酸；
（−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−１，１−ジメチル−エトキシ｝−３，５−ジフルオロ−安息香酸；
１−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−フェノキシ）−シクロブタンカルボン酸；
（＋）−１−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−フェノキシ）−シクロブタンカルボン酸；
（−）−１−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−フェノキシ）−シクロブタンカルボン酸；
１−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−フェノキシ）−シクロプロパンカルボン酸；
（−）−１−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−フェノキシ）−シクロプロパンカルボン酸；
（＋）−１−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−フェノキシ）−シクロプロパンカルボン酸；
６−｛２−［２−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−ニコチン酸；
４−｛２−［２−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３，５−ジフルオロ−安息香酸；
（−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３，５−ジフルオロ−安息香酸；
（＋）−４−｛２−［２−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３，５−ジフルオロ−安息香酸；
２−（４−クロロ−フェニル）−１−｛１−シクロヘキシル−２−［２，６−ジフルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−エチル｝−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−クロロ−フェニル）−１−｛１−シクロヘキシル−２−［２，６−ジフルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−エチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１−｛１−シクロヘキシル−２−［２，６−ジフルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−エチル｝−２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
６−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘプチル−エトキシ｝−ニコチン酸；
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘプチル−エトキシ｝−３，５−ジフルオロ−安息香酸；
（−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘプチル−エトキシ｝−３，５−ジフルオロ−安息香酸；
（＋）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘプチル−エトキシ｝−３，５−ジフルオロ−安息香酸；
２−（４−クロロ−フェニル）−１−｛１−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−２−［２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−エチル｝−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−クロロ−フェニル）−１−｛１−シクロペンチル−２−［２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−エチル｝−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−クロロ−フェニル）−１−｛１−シクロプロピル−２−［２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−エチル｝−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
（＋）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−（２−cis−シクロヘキシル−エチルアミノ）｝−シクロヘキサンカルボン酸；
（−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−（２−cis−シクロヘキシル−エチルアミノ）｝−シクロヘキサンカルボン酸；
（＋）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−（２−trans−シクロヘキシル−エチルアミノ）｝−シクロヘキサンカルボン酸；
（−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−（２−trans−シクロヘキシル−エチルアミノ）｝−シクロヘキサンカルボン酸；
｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エチル｝−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アミン；
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エチルスルファニル｝−安息香酸；
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エタンスルホニル｝−安息香酸；
４−［３−シクロヘキシル−３−（５，６−ジフルオロ−２−フェニル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−プロピル］−安息香酸；
（−）−４−［３−シクロヘキシル−３−（５，６−ジフルオロ−２−フェニル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−プロピル］−安息香酸；
（＋）−４−［３−シクロヘキシル−３−（５，６−ジフルオロ−２−フェニル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−プロピル］−安息香酸；
４−｛３−シクロヘキシル−３−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−プロピル｝−安息香酸；
（−）−４−｛３−シクロヘキシル−３−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−プロピル｝−安息香酸；及び
（＋）−４−｛３−シクロヘキシル−３−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−プロピル｝−安息香酸
から選択される式（Ｉ）の化合物である。
同じく特に好ましいものは、
（＋）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３，５−ジメチル−安息香酸；
（＋）−２−（４−クロロ−フェニル）−１−｛１−シクロヘキシル−２−［２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−エチル｝−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
（−）−３−クロロ−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−５−フルオロ−安息香酸；
（−）−２−（４−クロロ−フェニル）−１−｛（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−エチル｝−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
（＋）−４−｛２−シクロヘキシル−２−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−エトキシ｝−３，５−ジメチル−安息香酸；
（−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３，５−ジフルオロ−安息香酸；
（−）−４−｛２−シクロヘキシル−２−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−エトキシ｝−３，５−ジフルオロ−安息香酸；
（−）−１−｛１−シクロヘキシル−２−［２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−エチル｝−２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
（−）−３−クロロ−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−５−フルオロ−安息香酸；
（＋）−２−（４−クロロ−フェニル）−１−｛１−シクロヘキシル−２−［２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−エチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−クロロ−フェニル）−１−｛１−シクロヘキシル−２−［２，６−ジフルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−エチル｝−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−クロロ−フェニル）−１−｛１−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−２−［２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−エチル｝−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
（＋）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−（２−trans−シクロヘキシル−エチルアミノ）｝−シクロヘキサンカルボン酸；
（−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−（２−trans−シクロヘキシル−エチルアミノ）｝−シクロヘキサンカルボン酸；
｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エチル｝−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アミン；
（−）−４−［３−シクロヘキシル−３−（５，６−ジフルオロ−２−フェニル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−プロピル］−安息香酸；及び
（＋）−４−｛３−シクロヘキシル−３−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−プロピル｝−安息香酸
から選択される式（Ｉ）の化合物である。
特に、好ましいものは、式（Ｉａ）：
Figure 0005530445
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びｎは、上で定義されているとおりである）
の化合物である。
さらに好ましいものは、式（Ｉｂ）：
Figure 0005530445
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びｎは、上で定義されているとおりである）
の化合物である。
（Ｓ）−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−シクロヘキシル−酢酸メチルエステル、（Ｒ）−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−シクロヘキシル−酢酸メチルエステル、（Ｓ）−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−シクロヘキシル−酢酸及び（Ｒ）−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−シクロヘキシル−酢酸が、特に有用な合成中間体である。
式（Ｉ）の化合物は、１個又は複数個の不斉Ｃ原子を有するため、鏡像異性体混合物、ジアステレオマー混合物又は光学的に純粋な化合物として存在することができる。
製造が実施例に記載されていない場合は、式（Ｉ）の化合物及び全ての中間体生成物は、類似の方法又は先に示された方法により製造することができる。出発原料は、市販されているか、当技術分野において公知であるか、又は本明細書に記載されたものと類似の方法により製造することができる。別記されない限り、置換基Ａ、Ｒ１〜Ｒ８及びｎは、上記のとおりである。
式（Ｉ）の化合物の典型的な製造手順を、以下のスキーム１に例示する。
Figure 0005530445
一般構造３のベンゾイミダゾール（市販されているか、又は、例えば適切な置換フェニレンジアミン１とアリールカルボン酸２との反応を経て得ることができる（工程ａ））は、例えばＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒及び例えば炭酸セシウムのような適切な塩基中で、例えば２−ブロモ（又は、例えばＯＳＯ２アルキル、ＯＳＯ２フルオロアルキル、ＯＳＯ２アリールのような他の脱離基）−アルキル酢酸エステル４でアルキル化することができ、中間体５を与える（工程ｂ、Ｒａは、ベンジル又は、例えばメチル、エチル、もしくはtert−ブチルのようなアルキル基を意味する）。例えば水素化アルミニウムリチウムを用いるエステル官能基の還元は、アルコール中間体６を生じる（工程ｃ）。式ＩＡの化合物を与える、エーテル結合の生成は、例えば、置換されてもよいフェノール又はヒドロキシ置換ヘテロ環化合物（市販されているか、又は文献記載の方法もしくは当技術分野で公知の方法により得ることができる）との中間体６の光延カップリング（工程ｄ）により達成することができる。このタイプの光延反応は、文献中で広く使用され、記載されている（例えば、M. B. SmithとJ. Marchによる"March's Advanced Organic Chemistry", 第７版、2007, Wiley & Sons, N.Y.；Hughes, D. L.ら、Org. Prep. Proceed. Int. 1996, 28(2), 127-64；But, T. Y. S., Chemistry - An Asian Journal (2007), 2 (11), 1340-1355）。あるいは、式ＩＡの化合物は、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような好適な溶媒中で、例えば水素化ナトリウムのような適切な塩基を用いて、アルキル−、シクロアルキル−、シクロアルキルメチル−もしくはアリール／ヘテロアリールアルキル−ハロゲン化物での求核置換、又は例えば、活性化クロロもしくはブロモへテロ環を中間体６と反応させることによる芳香族求核置換のいずれかにより得ることができる（工程ｄ）。このタイプの反応は、当業者に公知であり、文献中で広く使用され、記載されている（例えば、M. B. SmithとJ. Marchによる"March's Advanced Organic Chemistry", 第７版、2007, Wiley & Sons, N.Y.；Vlasov, V. M. Russian Chem Rev 2003, 72(8), 681-703；Zoltewicz, J. A., Top. Curr. Chem. 1975, 59, 33）。
式ＩＡの化合物は、中間体６中のアルコール基を、例えば臭化物（又は、例えば−ＯＳＯ２アルキル、−ＯＳＯ２フルオロアルキル、−ＯＳＯ２アリールのような他の脱離基）のような脱離基に変換して中間体７を得（工程ｆ）、さらに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような好適な溶媒中で、例えば水素化ナトリウムのような適切な塩基を用いて、これらをアルコールと反応させる（工程ｇ）ことにより得ることもできる。
式ＩＡの化合物中の置換基Ｒ７がエステル官能基を有する場合には、エステル官能基は、塩基下に（例えば、メチル又はエチルエステルは、例えばメタノール、水もしくはテトラヒドロフランのような極性溶媒又は該溶媒の混合物中、水酸化リチウム又はナトリウムで）、又は酸性条件下に（例えば、tert−ブチルエステルは、テトラヒドロフラン中の濃塩酸又は、例えばイソプロパノールのようなアルコールのような適切な溶媒中のギ酸を用いて）開裂して、最終化合物ＩＢをもたらすことができる（工程ｅ）。さらに、エステルとして、例えば、当業者に公知で、例えばT. W. GreeneとP. G. M. Wuttsによる"Protective Groups in Organic Chemistry", 第２版、1991, Wiley N.Y.）に記載の方法で開裂できるアリル又はベンジルエステルが挙げられるが、これらに限定されない。場合により、化合物ＩＡ中の置換基Ｒ７は、塩基（例えば、水酸化ナトリウム又はリチウム水溶液）もしくは酸性条件（例えば、塩酸又は硫酸）下にカルボン酸に加水分解できるか、又は対応するテトラゾール基に変換できるシアノ基を有していて、化合物ＩＢをもたらすことができる（工程ｅ）。シアノ基からテトラゾール類の調製は、文献に広く記載されており、標準的な手順を用いて、例えば、水又はジクロロメタンのような有機溶媒中、ルイス酸の存在下に、０℃〜溶媒の沸点の間の温度で、アジ化ナトリウムで処理することにより達成することができる。
場合により、式（Ｉ）の化合物は、標準的な手順を用いて、例えば、水又はジクロロメタンのような有機溶媒中、ルイス酸の存在下に、０℃〜溶媒の沸点の間の温度で、アジ化ナトリウムで処理することにより対応するテトラゾール基に変換できるシアノ基を含むことができる。
出発原料又は式（Ｉ）の化合物の一つが、一つ又は複数の反応工程の反応条件下で安定ではないか、又は反応性である１個又は複数個の官能基を含む場合、その決定的に重要な工程の前に当技術分野において周知の方法を適用して、適切な保護基（例えば、T. W. GreeneとP. G. M. Wuttsによる"Protective Groups in Organic Chemistry", 第２版, 1991, Wiley, N.Y.に記載されるようなもの）を導入することができる。このような保護基は、文献に記載の標準的な方法を用いて、合成の後の段階で除去することができる。
中間体６は、スキーム２に従って、例えばテトラヒドロフランのような適切な溶媒中、例えば水素化アルミニウムリチウムのような還元剤を用いて、酸中間体８の還元により得ることもできる。酸中間体８は、例えば、スキーム１に記載の条件を適用して、エステル中間体５のエステル開裂を経て調製することができる。
Figure 0005530445
タイプ８の中間体は、スキーム３に記載のようにして調製することもできる。このアプローチでは、モノＢｏｃ保護オルトアリーレンジアミン９、カルボン酸２、イソニトリル１０及びアルデヒド１１を、例えば、メタノールのような有機溶媒中で、酸（例えば、塩酸など）の存在下に縮合することにより、ウギ型（Ugi-type）縮合でビスアミド１２にする（工程ａ）。ビスアミド１２を、例えばトリフルオロ酢酸のような適切な酸で脱保護し、環化して所望のベンゾイミダゾール１３にする（工程ｂ）。このアプローチに適用できる典型的な手順は、例えば、TempestらによりTet. Lett. 2001, 42, 4959-4962及び4963-4968に、又はZhangらにより, Tet. Lett. 2004, 45, 6757-6760に記載されている。モノｂｏｃ保護オルトアリーレンジアミン９は、市販されているか、又は対応する非保護ジアミンから、例えば、テトラヒドロフランのような有機溶媒中で、例えば、ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下に、二炭酸ジ−tert−ブチルで処理することにより調製しうる。
Figure 0005530445
あるいは、タイプ１３の中間体は、スキーム４に従って調製することができる。例えば、メタノールのような適切な有機溶媒中で、２−アジドアリールアミン１４、カルボン酸２、イソニトリル１０及びアルデヒド１１をいわゆるウギ型反応で縮合して１５にする（工程ａ、典型的手順は、例えば、GrossとMeienhoferによる"Peptides" Vol. 2, Academic Press, N.Y., 1980, pp 365-381に見出すことができる）。続いての、例えば、トリフェニルホスフィンのような適切な試薬との分子内シュタウディンガー（Staudinger）型反応では、アジドビスアミド１５をベンゾイミダゾール１３に変換する。
Figure 0005530445
一般構造ＩＡ及びＩＢ（ここで、ｎは１であり、Ｒ５及びＲ６はメチル基である）の化合物は、スキーム５に従って、タイプ１６の中間体から調製することができるが、この中間体は、例えばジエチルエーテルのような適切な溶媒中、例えばメチルマグネシウムブロミドのような、例えばハロゲン化アルキルマグネシウムとの中間体５の反応を経て得ることができる（工程ａ）。中間体１６のアルキル化は、上に概括した方法に従って達成することができる（工程ｂ）。場合により、化合物ＩＡ中の置換基Ｒ７は、上記の条件を適用して対応するカルボン酸及びテトラゾール基に変換できるエステル基又はシアノ基を有していて、化合物ＩＢをもたらすことができる（工程ｃ）。
Figure 0005530445
一般構造ＩＣ及びＩＦ（ここで、ｎは０であり、ＡはＳ又はＳＯ２である）の化合物は、スキーム６に従って、タイプ１７の中間体から調製することができるが、この中間体は、上記のようにして調製できる（中間体７：ＬＧ＝Ｂｒ）か、又はＬＧが−ＯＳＯ２アルキル、−ＯＳＯ２フルオロアルキルもしくは−ＯＳＯ２アリール基を意味する場合、例えばジクロロメタンのような適切な溶媒中で、例えばヒューニッヒ（Huenig's）塩基又はピリジンのような適切な塩基を用いて、中間体６を例えばアルキル−、フルオロアルキル−もしくはアリールスルホン酸塩化物もしくは無水物で処理することにより調製できる。例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような好適な溶媒中で、例えば水素化ナトリウムのような適切な塩基を用いて、中間体１７を例えば場合により置換されているアルキル−又はアリール−チオールと反応させると、化合物ＩＣが得られる（工程ｂ）。化合物ＩＣは、例えばジクロロメタンのような適切な溶媒中で、例えば３−クロロ過安息香酸のような酸化剤で硫黄原子を酸化することにより、化合物ＩＤへ変換することができる。化合物ＩＣ及びＩＤがカルボン酸エステル基を有する場合、これらは、当業者に公知の、例えばT. W. GreeneとP. G. M. Wuttsによる"Protective Groups in Organic Chemistry", 第２版、1991, Wiley N.Y.に記載の方法で開裂でき、対応するカルボン酸が得られる。例えば、ベンジルエステルは、例えばメタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン又は該溶媒の混合物のような適切な溶媒中の、例えばパラジウム担持炭のような適切な触媒を用いる触媒的水素化により開裂することができる。例えばメチル又はエチルエステルのようなアルキルエステルは、塩基性条件下に（例えばメタノール、水もしくはテトラヒドロフラン又は該溶媒の混合物のような極性溶媒中の水酸化リチウム又は水酸化ナトリウムで）、開裂することができる。tert−ブチルエステルは、例えば、酸性条件下に（場合により、例えばジクロロメタンのような適切な溶媒中で、場合により、例えば１，３−ジメトキシベンゼンもしくはチオアニソールのような求核性捕捉剤（scavenger）を用いつつ、トリフルオロ酢酸を用いて、又はテトラヒドロフラン中の濃塩酸もしくは、例えばイソプロパノールのようなアルコールのような適切な溶媒中のギ酸を用いて）、開裂することができる。アリルエステルは、例えば、溶媒としてのテトラヒドロフラン中、ピロリジン又はモルホリンと一緒に、例えばテトラキス（トリフェニルフェニル）パラジウムを触媒として用いる遷移金属触媒反応において開裂することができる。
場合により、化合物ＩＣ及びＩＤは、塩基（例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウム水溶液）又は酸性条件（例えば、塩酸又は硫酸）下にカルボン酸に加水分解できるか、あるいは標準的な手順を用いて、例えば、水又はジクロロメタンもしくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような有機溶媒中、ルイス酸又は塩化アンモニウムの存在下に、０℃〜溶媒の沸点の間の温度で、アジ化ナトリウムで処理することにより対応するテトラゾール基に変換できるシアノ基を含むこともでき、化合物ＩＥ及びＩＦをもたらすことができる（工程ｄ）。
あるいは、式ＩＦの化合物は、上記の方法を適用して、化合物ＩＥの酸化（工程ｃ）により合成することができる。
Figure 0005530445
一般構造ＩＧ及びＩＨ（ここで、ｎは０であり、ＡはＣＨ２である）の化合物は、スキーム７に従って、調製することができる。中間体１８は、中間体６の酸化により合成することができる（工程ａ）。このタイプの反応は、当業者に公知であり、文献中で広く使用され、記載されている（例えば、M. B. SmithとJ. Marchによる"March's Advanced Organic Chemistry", 第７版、2007, Wiley & Sons, N.Y.）。例えば、中間体６は、例えばジクロロメタン又はクロロホルムのような適切な溶媒中、例えば１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードオキソール−３（１Ｈ）−オンで酸化することができる。中間体１９は、例えば、当業者に周知のウィッティヒ反応により得ることができる。例えば、中間体１８は、例えばテトラヒドロフランのような好適な溶媒中、例えばカリウムtert−ブチレート、ブチルリチウム又は水素化ナトリウムのような好適な塩基の存在下に、置換されてもよい塩化又はベンジルトリフェニルホスホニウムブロミド（いずれも市販されているか、又は当技術分野で公知の方法により得ることができる）と反応させる（工程ｂ）。反応条件に応じて、中間体１９は、シス、トランス又はシス／トランス異性体の混合物として存在することができる。中間体１９は、例として、例えば酢酸エチル、メタノールもしくはエタノール又は該溶媒の混合物のような適切な溶媒中の、例えばパラジウム又はパラジウム担持炭のような遷移金属触媒を用いる触媒的水素化により、化合物ＩＧへ変換することができる（工程ｃ）。
場合により、化合物ＩＧは、上記の条件を適用して、それぞれ対応するカルボン酸及びテトラゾール基に変換できるエステル基又はシアノ基を有していて、化合物ＩＨをもたらすことができる（工程ｄ）。
Figure 0005530445
一般式ＩＫ〜ＩＮ（ここで、ｎは０であり、Ａは窒素を意味する）の化合物は、スキーム８に記載のように調製することができる。中間体１８（上記のようにして調製）は、例えばテトラヒドロフランのような適切な溶媒中、例えばシアノボロヒドリド、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド又はトリフェニルシランとの二塩化ジ−ｎ−ブチルスズの存在下に、アルキル−又は置換されてもよいアリールアミンと反応させて、化合物ＩＫをもたらす（工程ａ）。化合物ＩＫがエステル又はシアノ基を含む場合、前述の条件を適用して、それぞれ、対応するカルボン酸及びテトラゾール基に変換することができる（工程ｂ）。化合物ＩＭは、例えばＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒中で例えば炭酸セシウム又は水素化ナトリウムのような適切な塩基を用いて、例えば、Ｒ８ＬＧ（ＬＧは、例えばクロロ、ブロモ、ＯＳＯ２アルキル、ＯＳＯ２フルオロアルキル又はＯＳＯ２アリールのような脱離基を意味し、Ｒ８は、上で定義されているとおりである）で化合物ＩＫをアルキル化することにより調製することができる。特定の場合には、アルキル化反応の前にアミンをカルバメート官能基（例えば、カルバミン酸tert−ブチルエステル（Ｂｏｃ））に変換し、かつ文献に記載され、当業者に公知の条件下にアルキル化工程の後にＢｏｃ保護基を除去することが有利でありうる。あるいは、化合物ＩＭは、Ｒ８ＣＨＯタイプのアルデヒドを用い、前述の条件を適用する還元的アミノ化を経て、化合物ＩＫから合成することができる。化合物ＩＫ及びＩＭがエステル又はシアノ基を含む場合、上記の条件を適用して、それぞれ、対応するカルボン酸及びテトラゾール基に変換することができる。
Figure 0005530445
あるいは、化合物ＩＫ〜ＩＮは、スキーム９に従って調製することができる。中間体８は、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒中の例えばエチルジイソプロピルアミンのような塩基及び例えば塩化アンモニウムのようなアンモニア源の存在下に、場合により１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩と一緒に、例えばＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物のような活性化剤で、８中の酸基を処理することにより、中間体１９へ変換することができる（工程ａ）。中間体１９中のアミド基は、例として、例えばテトラヒドロフランのような適切な溶媒中で、例えば水素化アルミニウムリチウムのような還元剤で処理することにより、アミンに変換して、中間体２０を得ることができる（工程ｂ）。又は、中間体２０は、中間体１７（上記のようにして調製）から、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒中でアジ化ナトリウムと反応させることによりそれらをアジド（中間体２０、工程ｆ）に変換し、上記と同じ方法を適用して、例えば触媒的水素化によりアジドをアミンに還元する（工程ｇ）ことにより得ることができる。中間体２０は、前述の方法に従って、アルキル化又は還元的アミノ化により、式ＩＫの化合物へ変換することができる（工程ｃ）。化合物ＩＫは、さらに、前述の方法を適用して、アルキル化又は還元的アミノ化により化合物ＩＬへ変換することができる（工程ｄ）。化合物ＩＫ及びＩＭがエステル又はシアノ基を含む場合、上記の条件を適用して、それぞれ、対応するカルボン酸及びテトラゾール基に変換して、化合物ＩＭ及びＩＮをもたらすことができる（工程ｅ）。
Figure 0005530445
置換基Ｒ１〜Ｒ８が、工程ｂと工程ｆで適用される還元条件下で安定である場合、化合物ＩＫ〜ＩＮは、スキーム１０に従って調製することもできる。置換されてもよいアミンＲ７ＮＨ２又はＲ７Ｒ８ＮＨ（市販されているか又は文献記載の方法もしくは当技術分野で公知の方法により得ることができる）との中間体８のアミドカップリングは、化合物２２（工程ａ）又は化合物２３（工程ｅ）を与える。このタイプのアミドカップリングは、文献に広く記載されており（例えば、Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 第２版、Richard C. Larock, John Wiley & Sons, New York, NY. 1999）、場合により塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又は４−（ジメチルアミノ）ピリジン）の存在下に、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はジオキサンのような適切な溶媒中で、例えばＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）又はＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）のようなカップリング試薬を用いることにより達成することができる。あるいは、中間体２２及び２３は、場合により例えばジクロロメタンのような溶媒中、例えば塩化チオニルで処理することにより中間体８をそれらの酸塩化物に変換し、さらに、例えばジクロロメタンのような適切な溶媒及び例えばトリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン又は４−（ジメチルアミノ）ピリジンのような塩基中で、場合により置換されているシクロアルキル／（ヘテロ）アリールアミンと酸塩化物を反応させることにより得ることができる。中間体２３は、上記の方法により中間体２２をアルキル化することにより得ることもできる（工程ｇ）。中間体２２の化合物ＩＫへの変換（工程ｂ）及び中間体２３の化合物ＩＬへの変換（工程ｆ）は、例として、例えばジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル又はテトラヒドロフランのような適切な溶媒中、０℃〜溶媒の沸点の間の温度で、例えば水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム又はボランのジメチルスルフィドもしくはテトラヒドロフラン錯体のような適切な還元剤で中間体２２又は２３を処理することにより達成することができる。化合物ＩＫのＩＬへの変換（工程ｃ）ならびに化合物ＩＫ及びＩＬのそれぞれ化合物ＩＭ及びＩＮへの変換（工程ｄ）は、上記の方法に従って達成することができる。
Figure 0005530445
出発原料又は式（Ｉ）の化合物の一つが、一つ又は複数の反応工程の反応条件下で安定ではないか、又は反応性である１個又は複数個の官能基を含む場合、その決定的に重要な工程の前に当技術分野において周知の方法を適用して、適切な保護基（例えば、T. W. GreeneとP. G. M. Wuttsによる"Protective Groups in Organic Chemistry", 第２版, 1991, Wiley, N.Y.に記載されるようなもの）を導入することができる。このような保護基は、文献に記載の標準的な方法を用いて、合成の後の段階で除去することができる。
化合物（１）〜（７）、（９）〜（１１）及び（１４）が立体中心を含む場合、化合物（Ｉ）は、ジアステレオマー又はエナンチオマーの混合物として得ることができ、そしてこれを当技術分野において周知の方法、例えば、（キラル）ＨＰＬＣ又は結晶化により分離することができる。ラセミ化合物は、例えば、光学的に純粋な酸との結晶化によりジアステレオマー塩を介して、又はキラル吸着剤もしくはキラル溶離液のいずれかを用いる特異的クロマトグラフィー法による対掌体の分離により、それらの対掌体に分離することができる。
所望又は必要ならば、Ｉ中に存在する官能基（例えば、−ＣＯ２アルキル、アミノ基、シアノ基、その他）は、当業者に公知の典型的な標準的手法（例えば、ＬｉＡｌＨ４での−ＣＯ２アルキルの−ＣＨ２ＯＨへの還元、−ＣＯ２アルキルの−ＣＯ２Ｈへの加水分解とそれに続く場合によるアミドへの変換、アミノ基のアシル化）を用いて、他の官能基に誘導体化しうる。
本発明は、また、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、以下の工程：
（ａ）式（ＩＩ）：
Figure 0005530445
の化合物と式Ｒ７（ＣＨ２）ｎＸの化合物との反応と、場合により、それに続いての、塩基又は酸の存在下での得られた生成物の反応（式中、Ａ、Ｒ１〜Ｒ７及びｎは、上で定義されているとおりであり、Ｘは脱離基である）；
（ｂ）式（ＩＩＩ）：
Figure 0005530445
の化合物と式Ｒ７（ＣＨ２）ｎＡＨの化合物との反応と、場合により、それに続いての、塩基又は酸の存在下での得られた生成物の反応（式中、Ａ、Ｒ１〜Ｒ７及びｎは、上で定義されているとおりである）
の一つを含む方法に関する。
塩基は、例えば、水酸化リチウム又は水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物である。その場合、反応は、好ましくは、極性溶媒、例えば、メタノール、水、テトラヒドロフラン又はこれらの混合物中で行う。
酸は、例えば、塩酸又はギ酸である。塩酸は、好ましくはテトラヒドロフラン中で使用し、ギ酸は、イソプロパノールのようなアルコール中で使用する。
脱離基Ｘは、例えば、臭化物、−ＯＳＯ２−アルキル、−ＯＳＯ２−フルオロアルキル又は−ＯＳＯ２−アリールである。
本発明は、また、上記の方法により製造される、式（Ｉ）の化合物に関する。
上述のとおり、本発明の新規な化合物は、ＦＸＲに結合し、かつこれを選択的に活性化することが見出された。したがって、これらは、ＦＸＲモジュレーター、好ましくはＦＸＲアゴニストにより影響される疾患の治療及び予防に使用することができる。このような疾患として、脂質及びコレステロールレベルの上昇、特に、高ＬＤＬ−コレステロール、高トリグリセリド、低ＨＤＬ−コレステロール、脂質異常症、コレステロール吸収の疾患、アテローム動脈硬化症、末梢閉塞性疾患、虚血性脳卒中、糖尿病、特にインスリン非依存型糖尿病、代謝症候群、糖尿病性腎症、肥満症、コレステロール胆石症、胆汁鬱滞／肝臓の線維症、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪肝症（ＮＡＦＬＤ）、乾癬、癌、特に胃腸癌、骨粗鬆症、パーキンソン病及び／又はアルツハイマー病が挙げられる。
同じく、本明細書で考慮されるものは、１個もしくは複数個の以下のもの：コレステロール生合成阻害剤（ＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤、例えばロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ニスバスタチン及びリバスタチン）；スクアレンエポキシダーゼ阻害剤（例えば、テルビナフィン）；血漿ＨＤＬ上昇剤（例えば、ＣＥＴＰ阻害剤、例えばアナセトラピブ、Ｒ１６５８）；ヒトペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）ガンマアゴニスト（例えば、チアゾリジンジオン類、例えばロシグリタゾン、トログリタゾン、及びピオグリタゾン）；ＰＰＡＲアルファアゴニスト（例えば、クロフィブレート、フェノフィブレート及びゲムフィブロンジル（gemfibronzil））；ＰＰＡＲ二重アルファ／ガンマアゴニスト（例えば、ムラグリタザール、アレグリタザール、ペリグリタザール）；胆汁酸封鎖剤（例えば、アニオン交換樹脂、又は四級アミン類（例えば、コレスチラミン又はコレスチポール））；胆汁酸輸送阻害剤（ＢＡＴｉ）；ニコチン酸、ナイアシンアミド；コレステロール吸収阻害剤（例えば、エゼチミブ）；アシル−補酵素Ａ：コレステロールＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤（例えば、アバシミブ）；選択的エストロゲン受容体モジュレーター（例えば、ラロキシフェン又はタモキシフェン）；ＬＸＲアルファ又はベータアゴニスト、アンタゴニスト又は部分アゴニスト（例えば、２２（Ｒ）−ヒドロキシコレステロール、２４（Ｓ）−ヒドロキシコレステロール、Ｔ０９０１３１７又はＧＷ３９６５）；ミクロソームトリグリセリド移動タンパク質（ＭＴＰ）阻害剤、抗糖尿病剤、例えばインスリン及びインスリン類縁体（例えば、ＬｙｓＰｒｏインスリン、インスリンを含む吸入製剤；スルホニルウレア及び類縁体（例えば、トラザミド、クロルプロパミド、グリピジド（glipizide）、グリメピリド、グリブリド、グリベンクラミド、トルブタミド、アセトヘキサミド、グリピジド（glypizide））、ビグアニド類（例えば、メトホルミン又はメトホルミン塩酸塩、フェノホルミン、ブホルミン）アルファ２−アンタゴニスト及びイミダゾリン類（例えば、ミダグリゾール、イサグリドール、デリグリドール、イダゾキサン、エファロキサン、フルパロキサン）、チアゾリジンジオン類（例えば、ピオグリタゾン塩酸塩、ロシグリタゾンマレエート、シグリタゾン、トログリタゾン又はバラグリタゾン）、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、ミグリトール、アカボース、エパルレスタット、又はボグリボース）、メグリチニド類（例えば、レパグリニド又はナテグリニド）、ＤＰＰ−４阻害剤（例えば、シタグリプチンリン酸塩、サクサグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン又はデナグリプチン）、インクレチン類（例えば、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）受容体アゴニスト（例えば、エクセナチド（Ｂｙｅｔｔａ（商標））、ＮＮ２２１１（リラグルチド）、ＧＬＰ−１（７−３６）アミド及びその類縁体、ＧＬＰ−１（７−３７）及びその類縁体、ＡＶＥ−００１０（ＺＰ−１０）、Ｒ１５８３（タスポグルチド），ＧＳＫ−７１６１５５（アルビグルチド、ＧＳＫ／Human Genome Sciences）、ＢＲＸ−０５８５（Pfizer/Biorexis）及びＣＪＣ−１１３４−ＰＣ（エクセンジン−４：ＰＣ−ＤＡＣ（商標）及びグルコース依存性インスリノトロピックペプチド（ＧＩＰ））；アミリンアゴニスト（例えば、プラムリンチド、ＡＣ−１３７）；インスリン分泌促進薬（例えば、リノグリリド、ナテグリニド、レパグリニド、ミチグリニドカルシウム水和物又はメグリチニド）；ＳＧＬＴ−２阻害剤（例えば、ダパグリフロジン（BMS）、セルグリフロジン（Kissei）、ＡＶＥ２２６８（Sanofi-Aventis）；例えばＷＯ００／５８２９３Ａ１に開示されている化合物のようなグルコキナーゼ活性化剤；抗肥満剤、例えば神経成長因子アゴニスト（例えば、アクソカイン）、成長ホルモンアゴニスト（例えば、ＡＯＤ−９６０４），アドレナリン作動性取り込み阻害剤（例えば、ＧＷ−３２０６５９）、５−ＨＴ（セロトニン）再取り込み／輸送体阻害剤（例えば、プロザック）、５−ＨＴ／ＮＡ（セロトニン／ノルアドレナリン）再取り込み阻害剤（例えば、シブトラミン）、ＤＡ（ドーパミン）再取り込み阻害剤（例えば、ブプロプリオン）、５−ＨＴ、ＮＡ及びＤＡ再取り込みブロッカー、ステロイド性植物抽出物（例えば、Ｐ５７）、ＮＰＹ１又は５（神経ペプチドＹ Ｙ１又はＹ５）アンタゴニスト、ＮＰＹ２（神経ペプチドＹ Ｙ２）アゴニスト、ＭＣ４（メラノコルチン４）アゴニスト、ＣＣＫ−Ａ（コレシストキニン−Ａ）アゴニスト、ＧＨＳＲ１ａ（成長ホルモン分泌促進薬受容体）アンタゴニスト／逆アゴニスト、グレリン抗体、ＭＣＨ１Ｒ（メラニン濃縮ホルモン１Ｒ）アンタゴニスト（例えば、ＳＮＡＰ７９４１）、ＭＣＨ２Ｒ（メラニン濃縮ホルモン２Ｒ）アゴニスト／アンタゴニスト、Ｈ３（ヒスタミン受容体３）逆アゴニスト又はアンタゴニスト、Ｈ１（ヒスタミン１受容体）アゴニスト、ＦＡＳ（脂肪酸シンターゼ）阻害剤、ＡＣＣ−２（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−１）阻害剤、β３（ベータアドレナリン作動性受容体３）アゴニスト、ＤＧＡＴ−２（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２）阻害剤、ＤＧＡＴ−１（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１）阻害剤、ＣＲＦ（コルチコトロピン放出因子）アゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、ＵＣＰ−１（脱共役タンパク質−１）、２又は３活性化剤、レプチン又はレプチン誘導体、オピオイドアンタゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、ＢＲＳ３アゴニスト、ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチドー１）アゴニスト、ＩＬ−６アゴニスト、ＭＳＨアゴニスト、ＡｇＲＰアンタゴニスト、ＢＲＳ３（ボンベシン受容体サブタイプ３）アゴニスト、５−ＨＴ１Ｂアゴニスト、ＰＯＭＣアンタゴニスト、ＣＮＴＦ（毛様体神経向性因子又はＣＮＴＦ誘導体）、ＮＮ２２１１、トピラマート、グルココルチコイドアンタゴニスト、エクセンジン−４アゴニスト、５−ＨＴ２Ｃ（セロトニン受容体２Ｃ）アゴニスト（例えば、ロルカセリン）、ＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害剤、脂肪酸輸送体阻害剤、ジカルボキシレート輸送体阻害剤、グルコース輸送体阻害剤、ＣＢ−１（カンナビノイド−１受容体）逆アゴニスト又はアンタゴニスト（例えば、ＳＲ１４１７１６）、リパーゼ阻害剤（例えば、オルリスタット）；シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤（例えば、ロフェコキシブ及びセレコキシブ）；トロンビン阻害剤（例えば、ヘパリン、アルガトロバン、メラガトラン、ダビガトラン）；血小板凝集阻害剤（例えば、グリコプロテインＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノーゲン受容体アンタゴニスト又はアスピリン）；ビタミンＢ６及びその薬学的に許容される塩；ビタミンＢ１２；葉酸又はその薬学的に許容される塩もしくはエステル；抗酸化性ビタミン、例えばＣ及びＥならびにベータカロテン；ベータブロッカー（例えば、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、例えばロサルタン、イルベサルタン又はバルサルタン；アンチオテンシン変換酵素阻害剤、例えばエナラプリル及びカプトプリル；カルシウムチャンネルブロッカー、例えばニフェジピン及びジルチアザム；エンドセリアン（endothelian）アンタゴニスト；アスピリン；ＡＴＰ−結合カセット輸送体−Ａ１遺伝子発現を増進する、ＬＸＲリガンド以外の薬剤；ならびにビスホスホネート化合物（例えば、アレンドロナートナトリウム）
を組み合わせる、１個もしくは複数個の化合物もしくは本明細書で提供される組成物又はそれらの薬学的に許容される誘導体を使用する併用療法である。
したがって、本発明は、また、上で定義したような化合物ならびに薬学的に許容される担体及び／又は佐剤を含む、医薬組成物に関する。
他の好ましい態様において、本発明は、ＦＸＲモジュレーター、好ましくはＦＸＲアゴニストにより影響される疾患の治療及び／又は予防処置方法に関する。このような疾患として、脂質及びコレステロールレベルの上昇、特に、高ＬＤＬ−コレステロール、高トリグリセリド、低ＨＤＬ−コレステロール、脂質異常症、コレステロール吸収の疾患、アテローム動脈硬化症、末梢閉塞性疾患、虚血性脳卒中、糖尿病、特にインスリン非依存型糖尿病、代謝症候群、糖尿病性腎症、肥満症、コレステロール胆石症、胆汁鬱滞／肝臓の線維症、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪肝症（ＮＡＦＬＤ）、乾癬、癌、特に胃腸癌、骨粗鬆症、パーキンソン病及び／又はアルツハイマー病が挙げられ、この方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物をヒトに投与することを含む。
本発明は、また、ＦＸＲモジュレーター、好ましくはＦＸＲアゴニストにより影響される疾患の治療及び／又は予防処置用の、上で定義した化合物の使用を含む。このような疾患として、脂質及びコレステロールレベルの上昇、特に、高ＬＤＬ−コレステロール、高トリグリセリド、低ＨＤＬ−コレステロール、脂質異常症、コレステロール吸収の疾患、アテローム動脈硬化症、末梢閉塞性疾患、虚血性脳卒中、糖尿病、特にインスリン非依存型糖尿病、代謝症候群、糖尿病性腎症、肥満症、コレステロール胆石症、胆汁鬱滞／肝臓の線維症、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪肝症（ＮＡＦＬＤ）、乾癬、癌、特に胃腸癌、骨粗鬆症、パーキンソン病及び／又はアルツハイマー病が挙げられる。
本発明は、また、ＦＸＲモジュレーター、好ましくはＦＸＲアゴニストにより影響される疾患の治療及び／又は予防処置用の医薬を製造するための、上記の化合物の使用に関する。このような疾患として、脂質及びコレステロールレベルの上昇、特に、高ＬＤＬ−コレステロール、高トリグリセリド、低ＨＤＬ−コレステロール、脂質異常症、コレステロール吸収の疾患、アテローム動脈硬化症、末梢閉塞性疾患、虚血性脳卒中、糖尿病、特にインスリン非依存型糖尿病、代謝症候群、糖尿病性腎症、肥満症、コレステロール胆石症、胆汁鬱滞／肝臓の線維症、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪肝症（ＮＡＦＬＤ）、乾癬、癌、特に胃腸癌、骨粗鬆症、パーキンソン病及び／又はアルツハイマー病が挙げられる。そのような医薬は、上記の化合物を含む。
高ＬＤＬコレステロールレベル、高トリグリセリド、脂質異常症、コレステロール胆石症、癌、インスリン非依存型糖尿病及び代謝症候群、特に、高ＬＤＬコレステロール、高トリグリセリドレベル及び脂質異常症の予防及び／又は治療が好ましい。
同じく好ましいものは、インスリン非依存型糖尿病及び脂質異常症の予防及び／又は治療である。
式（Ｉ）の化合物の活性を測定するために、下記の試験を実施した。結合アッセイに関する背景情報は、以下に見出すことができる：Nichols J Sら、"Development of a scintillation proximity assay for peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligand binding domain", (1998) Anal. Biochem. 257: 112-119。
ヒトＦＸＲのリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）（ａａ１９３〜４７３）に融合した、グルタチオン−ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）及びＧａｌ４ ＤＮＡ結合ドメイン（ＧＡＬ）タンパク質を産生させるために、細菌及び哺乳動物発現ベクターを構築した。これを達成するために、ＦＸＲ ＬＢＤをコードする配列部分を、完全長クローンからポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）により増幅し、次にプラスミドベクター中にサブクローニングした。最終クローンは、ＤＮＡ配列解析により検証した。
ＧＳＴ−ＬＢＤ融合タンパク質の誘導、発現、及びこれに続く精製は、標準法によりE. coli株ＢＬ２１（ｐＬｙｓＳ）細胞で実行した（分子生物学における最新プロトコール、Wiley Press, Ausubelら編）。
放射性リガンド結合アッセイ
ＦＸＲリガンド結合ドメインへの試験物質の結合は、放射性リガンド置換アッセイで評価した。このアッセイは、５０mM Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．４、１０mM ＮａＣｌ、５mM ＭｇＣｌ２、０．０１％ＣＨＡＰＳよりなる緩衝液中で実行した。９６ウェルプレートの各反応ウェルについて、４０nMのＧＳＴ−ＦＸＲ ＬＢＤ融合タンパク質を、振盪することにより５０μlの最終容量で、１０μgグルタチオン・ケイ酸イットリウムＳＰＡビーズ（Pharmacia Amersham）に結合させた。放射性リガンド（例えば、２０nMの２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド）及び試験化合物を加え、シンチレーション近接計数を行った。全ての結合アッセイは、９６ウェルプレート中で実行し、結合リガンドの量は、オプチプレート（OptiPlates）（Packard）を用いるパッカード・トップカウント（Packard TopCount）で測定した。用量応答曲線は、６×１０−９Ｍ〜２．５×１０−５Ｍの試験化合物濃度の範囲内で遂行し、ＩＣ５０値を算出した。
式（Ｉ）の化合物は、上記アッセイ（ＩＣ５０）において、好ましくは０．００１μM〜１０μM、より好ましくは０．００１μM〜０．１μMの活性を有する。
例えば、以下の化合物は、上述のアッセイにおいて以下のＩＣ５０値を示した。
Figure 0005530445
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式（Ｉ）の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば、経腸、非経口又は局所投与の医薬製剤の形態で使用することができる。それらは、例えば、経口的に、例としては錠剤、コーティング剤、糖衣剤、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経腸的に、例としては坐剤の剤形で、非経口的に、例としては注射剤もしくは懸濁剤の剤形又は輸液の剤形で、あるいは局所的に、例としては軟膏、クリーム剤又は油剤の剤形で投与することができる。経口投与が好ましい。
医薬製剤の製造は、記載された式Ｉの化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩を、場合により他の治療上価値のある物質と組み合わせて、適切であり、非毒性であり、不活性であり、治療上適合性のある固体又は液体担体材料、及び所望であれば通常の医薬佐剤と一緒にガレヌス製剤の投与形態にする、当業者に周知であろう方法により実施することができる。
適切な担体材料は、無機担体材料のみならず、有機担体材料でもある。従って、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩が、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の担体材料として使用できる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体材料は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、並びに半固形及び液状ポリオールである（しかし、活性物質の性質によっては、軟ゼラチンカプセル剤の場合には、担体を必要としないこともある）。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体材料は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖等である。注射剤に適切な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。坐剤に適切な担体材料は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪及び半液体又は液体ポリオールである。局所用製剤に適切な担体材料は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、硬化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
通常の安定剤、防腐剤、湿潤剤及び乳化剤、稠度向上剤、風味向上剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤及びマスキング剤、並びに酸化防止剤が医薬佐剤として考慮される。
式（Ｉ）の化合物の用量は、制御されるべき疾患、患者の年齢及び個別の状態、並びに投与形態に応じて広範囲に変更でき、当然それぞれの特定の症例における個別の要件に適合されるであろう。成人患者では、約１〜１０００mg、特に約１〜３００mgの１日量が考慮される。疾患の重篤度及び正確な薬物動態学的プロファイルに応じて、化合物を、単回又は複数回の一日投与量、例えば、１〜３の投与単位で投与することができる。
医薬製剤は、好都合には、式（Ｉ）の化合物を約１〜５００mg、好ましくは１〜１００mg含有する。
下記の実施例は、本発明を更に詳細に説明するために役立つ。しかし、これらは本発明の範囲をどのようにも制限することを意図しない。
実施例
実施例１
２−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−シクロヘキシル−２−シクロヘキシルメトキシ−エチル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６mL中の２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エタノール（実施例１、中間体ｃ）０．５８ｇ（１．４８mmol）、水素化ナトリウム（１．５mmol、鉱油中５５％分散液）７１mgの溶液に、５分後、ブロモメチルシクロヘキサン０．３２ｇ（１．７８mmol）を加えた。反応混合物を５０℃に温め、４時間後、さらに水素化ナトリウム７１mg及びブロモメチルシクロヘキサン０．３２ｇ（１．７８mmol）を加えた。第三バッチの水素化ナトリウム及びブロモメチルシクロヘキサンを３時間後に加えた。一晩撹拌した後、反応混合物を水及び酢酸エチル上に注ぎ、抽出し、水相を酢酸エチルで２回抽出して、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水で２回、ブラインで１回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、蒸発させた。粗生成物を、ｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１：０〜４：１）の勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体として生成した（３９％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝４８７．３［Ｍ＋Ｈ］。
中間体
ａ） ２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
１，２−ジアミノ−４，５−ジフルオロベンゼン５０．７ｇ（０．３５mol）、４−クロロ安息香酸５５．１ｇ（０．３５mol）及びポリリン酸５０７ｇの混合物を１６０℃に加熱し、この温度で９０分間撹拌した。５５℃に冷却した後、水１０００mL及び酢酸エチル５００mLを加えた。氷冷下、３２％水酸化ナトリウム水溶液およそ１０００mLを加えた（約ｐＨ９）。懸濁液をデカライト上で濾過して、フィルターケーキを酢酸エチル１．５Ｌで洗浄した。相を分離して、水相を酢酸エチル０．５Ｌで洗浄した。有機相を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過した。溶液にシリカゲルを加えて、溶媒を蒸発させた。吸着させた粗生成物を、溶離剤としてｎ−ヘプタン：酢酸エチルの勾配（４：１〜１：１、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な形で生成物を含有している画分をプールして、蒸発させた。残りの画分を酢酸エチルに溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液及びブラインで２回洗浄し、合わせた水層を酢酸エチルで１回抽出して、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過した。シリカゲル上でクロマトグラフィーを行って、化合物の第二バッチを得た。総収率：明黄色の固体７５ｇ（８０％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝２６４．９［Ｍ＋Ｈ］。
ｂ） ［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−シクロヘキシル−酢酸エチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７５０mL中の２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール７５ｇ（０．２８mol）の溶液に、炭酸セシウム１１６ｇ（０．３３mol）及びブロモ−シクロヘキシル−酢酸エチルエステル（市販されている）８８ｇ（０．３５mol）を加えた。混合物を１００℃に加熱し、９０分間撹拌した後、さらに炭酸セシウム１１６ｇ及びブロモ−シクロヘキシル−酢酸エチルエステル８８ｇを加えた。６時間後、さらに炭酸セシウム１１６ｇ及びブロモ−シクロヘキシル−酢酸エチルエステル８８ｇを加えた。２２時間後（総反応時間）、反応混合物を３０℃に冷却して、氷水１Ｌ及び酢酸エチル２Ｌ上に注いだ。相を分離して、水相を酢酸エチル５００mLで抽出した。合わせた有機相を、氷水５００mLで３回、ブラインで１回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過した。溶液に、シリカゲルを加えて、溶媒を蒸発させた。吸着させた粗生成物を、溶離剤としてｎ−ヘプタン：酢酸エチル（９：１ ｖ／ｖ）を使用したシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有している画分をプールして、懸濁液を形成するまで溶媒を蒸発させた。懸濁液を氷浴中で冷却し、濾過して、所望の生成物を無色の固体として９２ｇ（７５％）を得た。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：４３３．１［Ｍ＋Ｈ］。
ｃ） ２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エタノール
テトラヒドロフラン２０mL中の［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−シクロヘキシル−酢酸エチルエステル１．０ｇ（２．３mmol）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム８８mg（２．３mmol）を加えた。僅かな加温が生じた。１５分後、反応混合物を水及び酢酸エチル上に注ぎ、抽出し、水相を酢酸エチルで２回抽出して、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、蒸発させた。粗生成物を、ｎ−ヘプタン：酢酸エチルの勾配（１００：０〜１００：４０ ｖ／ｖ）で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（６７％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝３９１．２［Ｍ＋Ｈ］。
実施例２及び３
標記化合物を、ｎ−ヘプタン／５％イソプロパノールの混合物で溶離するキラル分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ）により２−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−シクロヘキシル−２−シクロヘキシルメトキシ−エチル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例１）の立体異性体の分離により得た。
（−）−２−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−シクロヘキシル−２−シクロヘキシルメトキシ−エチル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
白色の泡状物。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝４８７．３［Ｍ＋Ｈ］。
（＋）−２−（４−クロロ−フェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−シクロヘキシルメトキシ−エチル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
白色の固体。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝４８７．４［Ｍ＋Ｈ］。
実施例４
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−安息香酸
ジオキサン３mL中の４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−安息香酸エチルエステル０．２２ｇ（０．４mmol）の溶液に、水酸化リチウム一水和物５０mg（１．２mmol）及び水３mLを加えて、溶液を１００℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、ジオキサンを蒸発させ、１Ｎ塩酸７．６mLを撹拌しながら加えた。得られた懸濁液を濾過し、水で十分に洗浄し、フィルターケーキを高減圧下で乾燥させて、生成物を白色の固体として得た（９４％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５０９．２［Ｍ＋Ｈ］。
中間体
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−安息香酸エチルエステル
テトラヒドロフラン３mL中の２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エタノール（実施例１、中間体ｃ）０．３ｇ（０．７７mmol）の溶液に、４−ヒドロキシ安息香酸エチル０．１３ｇ（０．８４mmol）及びトリフェニルホスフィン０．２２ｇ（０．８４mmol）を加えた。溶液を０℃に冷却し、テトラヒドロフラン２mLに溶解したアゾジカルボン酸ジエチル０．１５ｇ（０．８４mmol）を滴下して、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物をシリカゲル上に吸着させ、ｎ−ヘプタン：酢酸エチルの勾配（１００：０〜１００：４０ ｖ／ｖ）で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の泡状物として生成した（５５％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５３９．２［Ｍ＋Ｈ］。
実施例５及び６
標記化合物を、ｎ−ヘプタン／３０％エタノール／０．５％ギ酸の混合物で溶離するキラル分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ）による４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−安息香酸（実施例４）の立体異性体の分離により得た。
（＋）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−安息香酸
白色の固体。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５１１．０［Ｍ＋Ｈ］。
（−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−安息香酸
白色の固体。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５１１．１［Ｍ＋Ｈ］。
実施例７
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３−フルオロ−安息香酸
標記化合物を、実施例４と同様に、４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３−フルオロ−安息香酸メチルエステルから調製した。白色の固体（９９％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５２７．０［Ｍ−Ｈ］。
中間体
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３−フルオロ−安息香酸メチルエステル
標記化合物を、実施例４、中間体と同様に、２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エタノール（実施例１、中間体ｃ）及び３−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル（市販されている）から、そしてアゾジカルボン酸ジエチルをアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチルに置き換えて調製した。白色の泡状物（８１％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５４３．０［Ｍ＋Ｈ］。
実施例８及び９
標記化合物を、ｎ−ヘプタン／１０％エタノール／０．５％ギ酸の混合物で溶離するキラル分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ）による４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３−フルオロ−安息香酸（実施例７）の立体異性体の分離により得た。
（−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３−フルオロ−安息香酸
白色の固体。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５２９．０［Ｍ＋Ｈ］。
（＋）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３−フルオロ−安息香酸
白色の固体（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５２９．０［Ｍ＋Ｈ］。
実施例１０
３−クロロ−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−安息香酸
標記化合物を、実施例４と同様に、３−クロロ−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−安息香酸メチルエステルから調製した。白色の固体（９６％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５４５．１［Ｍ＋Ｈ］。
中間体
３−クロロ−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−安息香酸メチルエステル
標記化合物を、実施例４、中間体と同様に、２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エタノール（実施例１、中間体ｃ）及び３−クロロ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（市販されている）から、そしてアゾジカルボン酸ジエチルをアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチルに置き換えて調製した。白色の泡状物（８１％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５５９．１［Ｍ＋Ｈ］。
実施例１１
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３−メチル−安息香酸
標記化合物を、実施例４と同様に、４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３−メチル−安息香酸メチルエステルから調製した。白色の固体（８７％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５２３．０［Ｍ−Ｈ］。
中間体
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３−メチル−安息香酸メチルエステル
標記化合物を、実施例４、中間体と同様に、２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エタノール（実施例１、中間体ｃ）及び４−ヒドロキシ−３−メチル−安息香酸メチルエステル（市販されている）から、そしてアゾジカルボン酸ジエチルをアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチルに置き換えて調製した。無色の油状物（６０％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５３９．２［Ｍ＋Ｈ］。
実施例１２及び１３
標記化合物を、ｎ−ヘプタン／１０％エタノール／０．５％ギ酸の混合物で溶離するキラル分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ）による４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３−メチル−安息香酸（実施例１１）の立体異性体の分離により得た。
（−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３−メチル−安息香酸
白色の固体。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５２５．０［Ｍ＋Ｈ］。
（＋）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３−メチル−安息香酸
白色の固体。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５２５．０［Ｍ＋Ｈ］。
実施例１４
２−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−安息香酸
標記化合物を、実施例４と同様に、２−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−安息香酸メチルエステルから調製した。白色の固体（６６％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５０９．２［Ｍ−Ｈ］。
中間体
２−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−安息香酸メチルエステル
標記化合物を、実施例４、中間体と同様に、２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エタノール（実施例１、中間体ｃ）及びサリチル酸メチル（市販されている）から、そしてアゾジカルボン酸ジエチルをアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチルに置き換えて調製した。白色の固体（５０％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５２５．０［Ｍ＋Ｈ］。
実施例１５
３−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−安息香酸
標記化合物を、実施例４と同様に、３−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−安息香酸エチルエステルから調製した。白色の固体（５７％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５０９．２［Ｍ−Ｈ］。
中間体
３−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−安息香酸エチルエステル
標記化合物を、実施例４、中間体と同様に、２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エタノール（実施例１、中間体ｃ）及び３−ヒドロキシ安息香酸エチル（市販されている）から、そしてアゾジカルボン酸ジエチルをアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチルに置き換えて調製した。白色の固体（３２％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５３９．２［Ｍ＋Ｈ］。
実施例１６
３−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−４−メチル−安息香酸
標記化合物を、実施例４と同様に、３−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−４−メチル−安息香酸エチルエステルから調製した。白色の固体（８４％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５２５．０［Ｍ＋Ｈ］。
中間体
ａ） ３−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−４−メチル−安息香酸エチルエステル
標記化合物を、実施例４、中間体と同様に、２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エタノール（実施例１、中間体ｃ）及び３−ヒドロキシ−４−メチル−安息香酸エチルエステルから、そしてアゾジカルボン酸ジエチルをアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチルに置き換えて調製した。白色の固体（１６％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５３９．２［Ｍ＋Ｈ］。
ｂ） ３−ヒドロキシ−４−メチル−安息香酸メチルエステル
塩酸３２mL（メタノール中１．２５Ｍ）中の３−ヒドロキシ−４−メチル安息香酸（市販されている）の溶液を５時間還流した。室温に冷却した後、溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液上に注いで、酢酸エチルで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、生成物を白色の固体として得て（９９％）、それは次の工程にとって十分純粋であった。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝１６５．１［Ｍ−Ｈ］。
実施例１７
３−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−２−メチル−安息香酸
標記化合物を、実施例４と同様に、３−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−２−メチル−安息香酸メチルエステルから調製した。白色の固体（６５％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５２３．０［Ｍ−Ｈ］。
中間体
３−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−２−メチル−安息香酸メチルエステル
標記化合物を、実施例４、中間体と同様に、２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エタノール（実施例１、中間体ｃ）及び３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸メチル（市販されている）から、そしてアゾジカルボン酸ジエチルをアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチルに置き換えて調製した。白色の固体（９％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５３９．２［Ｍ＋Ｈ］。
実施例１８
５−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸
標記化合物を、実施例４と同様に、５−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルから調製した。白色の固体（５６％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５１０．３［Ｍ−Ｈ］。
中間体
５−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
標記化合物を、実施例４、中間体と同様に、２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エタノール（実施例１、中間体ｃ）及び５−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（市販されている）から調製した。白色の固体（８２％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５２６．１［Ｍ＋Ｈ］。
実施例１９
６−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−ニコチン酸
標記化合物を、実施例４と同様に、６−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−ニコチン酸メチルエステルから調製した。白色の固体（５７％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５１０．２［Ｍ−Ｈ］。
中間体
６−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−ニコチン酸メチルエステル
標記化合物を、実施例４、中間体と同様に、２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エタノール（実施例１、中間体ｃ）及び６−ヒドロキシニコチン酸メチル（市販されている）から、そしてアゾジカルボン酸ジエチルをアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチルに置き換えて調製した。無色の油状物（７８％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５２６．２［Ｍ＋Ｈ］
実施例２０及び２１
標記化合物を、ｎ−ヘプタン／１０％エタノール／０．５％ギ酸の混合物で溶離するキラル分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ）による６−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−ニコチン酸（実施例１９）の立体異性体の分離により得た。
（＋）−６−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−ニコチン酸
白色の固体。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５１０．１［Ｍ−Ｈ］。
（−）−６−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−ニコチン酸
白色の固体。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５１０．１［Ｍ−Ｈ］。
実施例２２
５−クロロ−６−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−ニコチン酸
標記化合物を、実施例４と同様に、６−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−ニコチン酸メチルエステルから調製した。白色の固体（９８％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５４４．０［Ｍ−Ｈ］。
中間体
ａ） ６−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−ニコチン酸メチルエステル
標記化合物を、実施例４、中間体と同様に、２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エタノール（実施例１、中間体ｃ）及び５−クロロ−６−ヒドロキシ−ニコチン酸メチルエステルから、そしてアゾジカルボン酸ジエチルをアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチルに置き換えて調製した。白色の固体（８３％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５６０．３［Ｍ＋Ｈ］。
ｂ） ５−クロロ−６−ヒドロキシ−ニコチン酸メチルエステル
塩酸２８mL（３５mmol）（メタノール中１．２５Ｍ）中の３−クロロ−２−ヒドロキシピリジン−５−カルボン酸２．０ｇ（１１．５mmol）の溶液を、還流下で５時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、１０％重炭酸ナトリウム水溶液１００mL及び酢酸エチル１００mL上に注ぎ、抽出して、ブライン１００mLで洗浄した。水層を酢酸エチル１００mLで２回抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。明黄色の残留物を、tert−ブチルメチルエーテル３０mL中に懸濁し、室温で１時間撹拌し、濾過して、所望の化合物を白色の固体として得て（５５％）、それは次の工程にとって十分純粋であった。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝１８８．１［Ｍ＋Ｈ］。
実施例２３及び２４
標記化合物を、ｎ−ヘプタン／１０％エタノール／０．５％ギ酸の混合物で溶離するキラル分取ＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ）による５−クロロ−６−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−ニコチン酸（実施例２２）の立体異性体の分離により得た。
（＋）−５−クロロ−６−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−ニコチン酸
白色の固体。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５４３．９［Ｍ＋Ｈ］。
（−）−５−クロロ−６−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−ニコチン酸
白色の固体。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５４３．９［Ｍ＋Ｈ］。
実施例２５
５−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−４−メチル−ピリミジン−２−カルボン酸
標記化合物を、実施例４と同様に、５−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−４−メチル−ピリミジン−２−カルボン酸エチルエステルから調製した。白色の固体を、酢酸エチル：メタノール（１００：０〜７０：３０ ｖ／ｖ）の勾配でＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色の固体として得た（５３％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５２５．０［Ｍ−Ｈ］。
中間体
５−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−４−メチル−ピリミジン−２−カルボン酸エチルエステル
標記化合物を、実施例４、中間体と同様に、２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エタノール（実施例１、中間体ｃ）及び５−ヒドロキシ−ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル（市販されている）から、そしてアゾジカルボン酸ジエチルをアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチルに置き換えて調製した。白色の固体（８１％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５５５．３［Ｍ＋Ｈ］。
実施例２６
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸
標記化合物を、実施例４と同様に、４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステルから調製した。白色の固体（８６％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５６８．１［Ｍ＋Ｈ］。
中間体
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３mL中の２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エタノール（実施例１、中間体ｃ）０．２ｇ（０．５１mmol）の溶液に、水素化ナトリウム２７mg（０．６１mmol）を加えた。１５分後、クロロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステル１４８mg（０．６１mmol）を加えて、撹拌を室温でさらに２時間続けた。反応物を１Ｎ塩酸水溶液２０mL及び酢酸エチル２０mL上に注いだ。相を分離し、水層を酢酸エチル２０mLで抽出し、合わせた有機層を水２０mL及びブライン２０mLで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物を、ｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜７５：２５）の勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用したシリカクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を白色の固体として得た（７１％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５９６．３ ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例２７及び２８
標記化合物を、ｎ−ヘプタン／１５％エタノール／０．５％ギ酸の混合物で溶離するキラル分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ）による４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（実施例２６）の立体異性体の分離により得た。
（＋）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸
白色の固体。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５６６．０［Ｍ−Ｈ］。
（−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸
白色の固体。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５６６．０［Ｍ−Ｈ］。
実施例２９
２−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−シクロヘキシル−２−（ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例４、中間体と同様に、２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エタノール（実施例１、中間体ｃ）及び２−ヒドロキシピリジン（市販されている）から、そしてアゾジカルボン酸ジエチルをアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチルに置き換えて調製した。粗生成物を、ｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜５０：５０）の勾配でＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。白色の固体（７９％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝４６８．３［Ｍ＋Ｈ］。
実施例３０
６−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸
標記化合物を、実施例４と同様に、６−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルから調製した。白色の固体（９１％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５１０．３［Ｍ−Ｈ］。
中間体
６−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
標記化合物を、実施例２６、中間体と同様に、ｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜６０：４０）の勾配を使用して２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エタノール（実施例１、中間体ｃ）及び６−ブロモ−２−ピリジンカルボン酸エチル（市販されている）から調製した。明黄色の泡状物（８９％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５４０．２［Ｍ＋Ｈ］。
実施例３１
２−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−６−メトキシ−イソニコチン酸
標記化合物を、実施例４と同様に、２−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−６−メトキシ−イソニコチン酸メチルエステルから調製した。白色の固体（８５％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５４０．２［Ｍ−Ｈ］。
中間体
２−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−６−メトキシ−イソニコチン酸メチルエステル
標記化合物を、実施例４、中間体と同様に、２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エタノール（実施例１、中間体ｃ）及び２−ヒドロキシ−６−メトキシ−イソニコチン酸メチルエステル（市販されている）から、そしてアゾジカルボン酸ジエチルをアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチルに置き換えて調製した。明黄色の油状物（７７％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５５６．２［Ｍ＋Ｈ］。
実施例３２
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−安息香酸
標記化合物を、実施例４と同様に、４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−安息香酸メチルエステルから調製した。白色の固体（７３％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝４７３．１［Ｍ−Ｈ］。
中間体
ａ） ［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−シクロヘキシル−酢酸エチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０mL中の２−（４−クロロフェニル）ベンゾイミダゾール（市販されている）１．０ｇ（４．４mmol）の溶液に、炭酸セシウム４．６ｇ（１４．０mmol）及びブロモ−シクロヘキシル−酢酸エチルエステル（市販されている）３．３ｇ（１３．１mmol）を加えて、褐色の懸濁液を１００℃で２２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応物を水上に注いで、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過した。濾液にシリカゲルを加えて、溶媒を蒸発させた。吸着させた粗生成物を、ｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜５０：５０）の勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を無色の固体として得た（５８％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝３９７．２［Ｍ＋Ｈ］。
ｂ） ２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エタノール
乾燥テトラヒドロフラン７５mL中の［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−シクロヘキシル−酢酸エチルエステル５．０ｇ（１２．６mmol）の溶液を０℃に冷却して、水素化アルミニウムリチウム０．５ｇ（１３．３mmol）を加えた。冷却浴を除去して、撹拌を室温で２時間続けた。反応物を１０％酒石酸ナトリウムカリウム水溶液３００mL及び酢酸エチル３００mL上に注いだ。相を分離して、水層を酢酸エチル３００mLで抽出した。合わせた有機層をブライン３００mLで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、所望の化合物を白色の泡状物として得て、それは次の工程にとって十分純粋であった。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝３５５．２［Ｍ＋Ｈ］。
ｃ） ４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−安息香酸メチルエステル
標記化合物を、実施例４、中間体と同様に、２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エタノール及び４−ヒドロキシ−安息香酸メチル（市販されている）から、そしてアゾジカルボン酸ジエチルをアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチルに置き換えて調製した。白色の固体（５８％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝４８９．３［Ｍ＋Ｈ］。
実施例３３
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３−フルオロ−安息香酸
標記化合物を、実施例４と同様に、４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３−フルオロ−安息香酸メチルエステルから調製した。白色の固体（９１％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝４９３．３［Ｍ＋Ｈ］。
中間体
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３−フルオロ−安息香酸メチルエステル
標記化合物を、実施例４、中間体と同様に、２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エタノール及び３−フルオロ−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（市販されている）から、そしてアゾジカルボン酸ジエチルをアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチルに置き換えて調製した。白色の固体（９１％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５０７．３［Ｍ＋Ｈ］。
実施例３４
２−（４−クロロ−フェニル）−１［１−シクロヘキシル−２−（２−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２mL中の２−フルオロフェノール２７mg（０．２４mmol）の溶液に、水素化ナトリウム１１mg（０．２４mmol、鉱油中５５％分散液）を加えて、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。懸濁液に、１−（２−ブロモ−１−シクロヘキシル−エチル）−２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール１００mg（０．２２mmol）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌して、次に、１Ｎ塩酸３０mL及び酢酸エチル３０mL上に注いだ。相を分離して、水層を酢酸エチル３０mLで２回抽出した。合わせた有機層を、水３０mLで２回、ブライン３０mLで１回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を、ｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜７０：３０）の勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を白色の固体として得た（９％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝４８５．３［Ｍ＋Ｈ］。
中間体
１−（２−ブロモ−１−シクロヘキシル−エチル）−２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
ジクロロメタン３mL中の２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エタノール（実施例１、中間体ｃ）０．２ｇ（０．５１mmol）の溶液を０℃に冷却して、トリフェニルホスフィン１３４mg（０．５１mmol）及び四臭化炭素１７０mg（０．５１mmol）を加えた。反応物を室温で４８時間撹拌して、次に蒸発させた。残留物を、ｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜６０：４０）の勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を白色の固体として得た（９％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝４５３．０［Ｍ＋Ｈ］。
実施例３５
２−（４−クロロ−フェニル）−１［１−シクロヘキシル−２−（ピリジン−３−イルオキシ）−エチル］−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３mL中の３−ヒドロキシピリジン４６mg（０．４８mmol）の溶液に、水素化ナトリウム２１mg（０．４８mmol、鉱油中５５％分散液）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。この懸濁液に、１−（２−ブロモ−１−シクロヘキシル−エチル）−２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例３４、中間体）０．２ｇ（０．４４mmol）を加えて、反応混合物を室温で４日間撹拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸３０mL及び酢酸エチル３０mL上に注いで、相を分離した。水層を酢酸エチル３０mLで抽出した。合わせた有機層を水３０mLで２回、ブライン３０mLで１回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物を、ｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜６０：４０）の勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を白色の固体として得た（６５％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝４６８．２［Ｍ＋Ｈ］。
実施例３６
２−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−シクロヘキシル−２−（ピリジン−４−イルオキシ）−エチル］−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例３５と同様に、１−（２−ブロモ−１−シクロヘキシル−エチル）−２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例３４、中間体）及び４−ヒドロキシピリジンから、室温で反応時間３日後に調製した。白色の固体（３２％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝４６８．２［Ｍ＋Ｈ］。
実施例３７
２−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−イソニコチン酸
標記化合物を、実施例４と同様に、２−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−イソニコチン酸メチルエステルから調製した。白色の固体（９４％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５１０．２［Ｍ−Ｈ］。
中間体
２−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−イソニコチン酸メチルエステル
標記化合物を、実施例３５と同様に、１−（２−ブロモ−１−シクロヘキシル−エチル）−２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例３４、中間体）及び２−ヒドロキシピリジン−４−カルボン酸メチルから、室温で反応時間４日後、ｎ−ヘプタン：酢酸エチル１００：０〜７０：３０の勾配を使用して調製した。明黄色の固体（１９％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５２６．２［Ｍ＋Ｈ］。
実施例３８
２−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−シクロヘキシル−２−フェノキシ−エチル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
テトラヒドロフラン４mL中の２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エタノール（実施例１、中間体ｃ）０．２ｇ（０．５１mmol）の溶液に、フェノール５３mg（０．５６mmol）及びトリ−ｎ−ブチルホスフィン１２４mg（０．６１mmol）を加えた。反応混合物を０℃に冷まして、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド１０６mg（０．６１mmol）を加えた。室温で１８時間撹拌した後、反応混合物を蒸発させた。残留物を、ｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜６０：４０）の勾配でＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝４６７．２［Ｍ＋Ｈ］。
実施例３９
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３−トリフルオロメチル−安息香酸
標記化合物を、実施例４と同様に、４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルから調製した。白色の固体を、ｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜０：１００）、続いて酢酸エチル：メタノール（１００：０〜５０：５０）の勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用してシリカクロマトグラフィーにより精製した。白色の固体（４５％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５７６．９［Ｍ−Ｈ］。
中間体
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
標記化合物を、実施例２６、中間体と同様に、２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エタノール（実施例１、中間体ｃ）及び４−クロロ−３−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（市販されている）から、反応時間６時間後、ｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜６０：４０）の勾配を使用して調製した。白色の固体（３２％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝４９３．３［Ｍ＋Ｈ］。
実施例４０及び４１
標記化合物を、ｎ−ヘプタン／１０％エタノール（０．５％ギ酸を含有している）の混合物で溶離するキラル分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ）による４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３−トリフルオロメチル−安息香酸（実施例３８）の立体異性体の分離により得た。
（＋）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３−トリフルオロメチル−安息香酸
白色の固体。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５７６．９［Ｍ−Ｈ］。
（−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３−トリフルオロメチル−安息香酸
白色の固体。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５７６．９［Ｍ−Ｈ］。
実施例４２
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−２，６−ジフルオロ−安息香酸
標記化合物を、実施例４と同様に、４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−２，６−ジフルオロ−安息香酸メチルエステルから調製した。白色の固体を、ｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜０：１００）、続いて酢酸エチル：メタノール（１００：０〜５０：５０）の勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。白色の固体（４５％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５４７．３［Ｍ−Ｈ］。
中間体
ａ） ４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−２，６−ジフルオロ−安息香酸メチルエステル
標記化合物を、実施例４、中間体と同様に、２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エタノール（実施例１、中間体ｃ）及び２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステルから、そしてアゾジカルボン酸ジエチルをアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチルに置き換えて調製した。明黄色の油状物（８５％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５６１．２［Ｍ＋Ｈ］。
ｂ） ２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル
標記化合物を、実施例１６、中間体ｂと同様に、２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−安息香酸（市販されている）から調製した。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝１８９．１［Ｍ＋Ｈ］。
実施例４３及び４４
標記化合物を、ｎ−ヘプタン／１０％エタノール（０．５％ギ酸を含有している）で溶離するキラル分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ）による４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−２，６−ジフルオロ−安息香酸（実施例４２）の立体異性体の分離により得た。
（＋）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−２，６−ジフルオロ−安息香酸
白色の固体。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５４７．３［Ｍ＋Ｈ］。
（−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−２，６−ジフルオロ−安息香酸
白色の固体。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５４７．３［Ｍ＋Ｈ］。
実施例４５
（６−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−ピリジン−３−イルオキシ）−酢酸
テトラヒドロフラン２mL中の（６−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−ピリジン−３−イルオキシ）−酢酸エチルエステル０．１８ｇ（０．３２mmol）の溶液に、水２mL及び３２％水酸化ナトリウム水溶液０．１３mL（０．７７mmol）を加えた。混合物を７５℃で１．５時間撹拌して、次に１Ｍ塩酸水溶液２０mL上に注いだ。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、蒸発乾固した。残留物をアセトニトリル及び水の混合物中に懸濁し、濾過し、アセトニトリルで洗浄して、所望の生成物を白色の固体として得た（６１％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５４２．３［Ｍ＋Ｈ］。
中間体
ａ） （６−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−ピリジン−３−イルオキシ）−酢酸エチルエステル
標記化合物を、実施例４、中間体と同様に、２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エタノール（実施例１、中間体ｃ）及び（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イルオキシ）−酢酸エチルエステルから、そしてアゾジカルボン酸ジエチルをアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチルに置き換えて調製した。得られた固体を、ヘプタン及びtert−ブチルメチルエーテル（１００：０〜７０：３０）の勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を黄色の油状物として得た（６０％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５７０．４［Ｍ＋Ｈ］。
ｂ） （６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イルオキシ）−酢酸エチルエステル
（６−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イルオキシ）−酢酸エチルエステル０．６４ｇ（２．２３mmol）及び１０％パラジウム担持炭０．０６４ｇの懸濁液を、１．７barで１時間水素化した。反応混合物を、Ｄｉｃａｌｉｔｅ Ｓｐｅｅｄ Ｐｌｕｓ上で濾過し、エタノールで洗浄し、濾液をシリカゲルで処理して、蒸発させた。残留物を、ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜０：１００）、続いて酢酸エチル：メタノール（１００：０〜５０：５０）からの勾配でＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物を無色の固体として得た（９１％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝１９８．０［Ｍ＋Ｈ］。
ｃ） （６−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イルオキシ）−酢酸エチルエステル
テトラヒドロフラン５mL中の６−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシピリジン（市販されている）０．５ｇ（２．５mmol）の氷で冷した溶液に、水素化ナトリウム０．１２ｇ（２．７mmol）（鉱油中５５％分散液）を加えた。激しいガス発生が止まった後、反応混合物を１５分間撹拌して、次にブロモ酢酸エチル０．４１mL（３．７２mmol）を滴下した。明褐色の懸濁液を室温で１時間撹拌し、水上に注いで、酢酸エチルで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理して、蒸発させた。得られた固体を、ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜７０：３０）の勾配でＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を無色の油状物として得た（９０％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝２８８．０［Ｍ＋Ｈ］。
実施例４６
４−｛２−シクロヘキシル−２−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−エトキシ｝−３−フルオロ−安息香酸
標記化合物を、実施例４と同様に、４−｛２−シクロヘキシル−２−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−エトキシ｝−３−フルオロ−安息香酸メチルエステルから調製した。白色の固体（９７％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５５４．２［Ｍ−Ｈ］。
中間体
４−｛２−シクロヘキシル−２−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−エトキシ｝−３−フルオロ−安息香酸メチルエステル
標記化合物を、実施例４、中間体と同様に、２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エタノール（実施例１、中間体ｃ）及び３−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル（市販されている）から、そしてアゾジカルボン酸ジエチルをアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチルに置き換えて、反応時間１８時間で調製した。残留物を、ｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜６０：４０）の勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物を白色の固体として得た（５８％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５７０．４［Ｍ＋Ｈ］。
実施例４７
２−（６−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−ピリジン−３−イルオキシ）−２−メチル−プロピオン酸
標記化合物を、実施例４３と同様に、２−（６−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−ピリジン−３−イルオキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルから調製した。粗生成物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ＨＰＬＣ分取カラム（アセトニトリル：水（０．５％ギ酸を含む）５０：５０〜９８：２）上で精製して、所望の化合物を白色の泡状物として得た（７０％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５７０．３［Ｍ＋Ｈ］。
中間体
ａ） ２−（６−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−ピリジン−３−イルオキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
標記化合物を、実施例４、中間体と同様に、２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エタノール（実施例１、中間体ｃ）及び２−（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イルオキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルから、そしてアゾジカルボン酸ジエチルをアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチルに置き換えて、反応時間７２時間で調製した。残留物を、ｎ−ヘプタン：tert−ブチルメチルエーテル（１００：０〜５０：５０）の勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物を黄色の泡状物として得た（８４％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５９８．３［Ｍ＋Ｈ］。
ｂ） ２−（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イルオキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
エタノール３mL中の２−（６−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イルオキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル０．２９ｇ（０．９２mmol）の溶液に、１０％パラジウム担持炭２９mgを加えた。懸濁液を１．５barで０．７５時間水素化した。触媒をＤｉｃａｌｉｔｅ Ｓｐｅｅｄ Ｐｌｕｓ上で濾別し、エタノールで洗浄し、濾液を蒸発乾固して、所望の化合物を明褐色の固体として得た（９４％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝２２６．１［Ｍ＋Ｈ］。
ｃ） ２−（６−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イルオキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
テトラヒドロフラン５mL中の６−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシピリジン（市販されている）０．５ｇ（２．４８mmol）の氷で冷した溶液に、水素化ナトリウム０．１２ｇ（２．７mmol）（鉱油中５５％分散液）を分割して加えた。激しいガス発生が止まった後、反応混合物をさらに２０分間撹拌して、次にα−ブロモイソ酪酸エチル（市販されている）０．４４mL（３．０mmol）を滴下した。明褐色の懸濁液を室温で２３時間撹拌して、次に水に注いだ。水相を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過した。シリカゲルを濾液に加えて、スラリーを蒸発させた。得られた固体を、ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜７０：３０）の勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物を無色の油状物として得た（３８％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝３１６．１［Ｍ＋Ｈ］。
実施例４８及び４９
標記化合物を、ｎ−ヘプタン／１５％エタノール（０．５％ギ酸を含有している）で溶離するキラル分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ）による２−（６−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−ピリジン−３−イルオキシ）−２−メチル−プロピオン酸（実施例４７）の立体異性体の分離により得た。
（＋）−２−（６−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−ピリジン−３−イルオキシ）−２−メチル−プロピオン酸
白色の固体。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５７０．３［Ｍ＋Ｈ］。
（−）−２−（６−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−ピリジン−３−イルオキシ）−２−メチル−プロピオン酸
白色の固体。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５７０．３［Ｍ＋Ｈ］。
実施例５０
１−（６−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−ピリジン−３−イルオキシ）−シクロプロパンカルボン酸
標記化合物を、実施例４３と同様に、１−（６−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−ピリジン−３−イルオキシ）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルから調製した。粗生成物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ＨＰＬＣ分取カラム（アセトニトリル：水（０．５％ギ酸を含む）５０：５０〜９８：２）上で精製して、所望の化合物を白色の固体として得た（６２％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５６８．３［Ｍ＋Ｈ］。
中間体
ａ） １−（６−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−ピリジン−３−イルオキシ）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
標記化合物を、実施例４、中間体と同様に、２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エタノール（実施例１、中間体ｃ）及び１−（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イルオキシ）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルから、そしてアゾジカルボン酸ジエチルをアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチルに置き換えて、反応時間７２時間で調製した。残留物を、ｎ−ヘプタン：tert−ブチルメチルエーテル（１００：０〜５０：５０）の勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物を黄色の泡状物として得た（７４％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５８２．１［Ｍ＋Ｈ］。
ｂ） １−（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イルオキシ）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
エタノール４mL中の１−（６−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イルオキシ）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル０．３９ｇ（１．３mmol）の溶液に、１０％パラジウム担持炭３９mgを加えた。懸濁液を１．５barで１時間水素化した。触媒をＤｉｃａｌｉｔｅ Ｓｐｅｅｄ Ｐｌｕｓ上で濾別し、エタノールで洗浄し、濾液を蒸発乾固して、所望の化合物を明褐色の固体として得た（９７％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝２１０．１［Ｍ＋Ｈ］。
ｃ） １−（６−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イルオキシ）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
テトラヒドロフラン８mL中の２−（６−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イルオキシ）−４−ブロモ−酪酸メチルエステル０．５５ｇ（１．４５mmol）の溶液を０℃に冷却して、カリウムtert−ブトキシド０．１７ｇ（１．５mmol）を加えた。得られた淡黄色の溶液を室温で３時間撹拌して、次に水へ注いだ。水相を酢酸エチルで３回抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、生成物を無色の油状物として得て（９２％）、それは次の工程にとって十分純粋であった。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝２１０．１［Ｍ＋Ｈ］。
ｄ） ２−（６−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イルオキシ）−４−ブロモ−酪酸メチルエステル
テトラヒドロフラン５mL中の６−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシピリジン（市販されている）０．５ｇ（２．５mmol）の氷で冷した溶液に、水素化ナトリウム０．１２ｇ（２．７mmol）（鉱油中５５％分散液）を分割して加えた。激しいガス発生が止まった後、反応混合物を０℃でさらに２０分間撹拌して、次に２，４−ジブロモブチラート（市販されている）０．４４mL（３．１mmol）を滴下した。明褐色の懸濁液を室温で２３時間撹拌して、次に水へ注いだ。水相を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過した。濾液に、シリカゲルを加えて、スラリーを蒸発させた。得られた固体を、ｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜７０：３０）の勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物を無色の油状物として得た（５９％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝３８２．１［Ｍ＋Ｈ］。
実施例５１及び５２
標記化合物を、ｎ−ヘプタン／１５％エタノール（０．５％ギ酸を含有している）で溶離するキラル分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ）による１−（６−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−ピリジン−３−イルオキシ）−シクロプロパンカルボン酸（実施例５０）の立体異性体の分離により得た。
（−）−１−（６−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−ピリジン−３−イルオキシ）−シクロプロパンカルボン酸
白色の固体。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５６８．３［Ｍ＋Ｈ］。
（＋）−１−（６−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−ピリジン−３−イルオキシ）−シクロプロパンカルボン酸
白色の固体。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５６８．３［Ｍ＋Ｈ］。
実施例５３
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３，５−ジメチル−安息香酸
標記化合物を、実施例４と同様に、４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３，５−ジメチル−安息香酸メチルエステルから調製して、標記化合物を白色の固体として得た（９４％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５３９．４［Ｍ＋Ｈ］。
中間体
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３，５−ジメチル−安息香酸メチルエステル
標記化合物を、実施例４、中間体と同様に、２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エタノール（実施例１、中間体ｃ）、４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−安息香酸メチルエステルから、そしてアゾジカルボン酸ジエチルをアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチルに置き換えて、反応時間１８時間で調製した。明黄色の固体（１２％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５５３．３［Ｍ＋Ｈ］。
実施例５４及び５５
標記化合物を、ｎ−ヘプタン／１０％エタノール（０．５％ギ酸を含有している）で溶離するキラル分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ）による４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３，５−ジメチル−安息香酸メチルエステル（実施例５３）の立体異性体の分離により得た。
（＋）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３，５−ジメチル−安息香酸
白色の固体。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５３９．４［Ｍ＋Ｈ］。
（−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３，５−ジメチル−安息香酸
白色の固体。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５３９．４［Ｍ＋Ｈ］。
実施例５６
２−（４−クロロ−フェニル）−１−｛１−シクロヘキシル−２［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−エチル｝−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
ｏ−キシレン４mL中の６−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−ニコチノニトリル０．１５ｇ（０．３０mmol）の溶液に、アジ化ナトリウム９９mg（１．５２mmol）及びトリエチルアミン塩酸塩２０９mg（１．５２mmol）を加えた。反応混合物を１４５℃で２時間撹拌した。反応混合物を、水中の１Ｎ塩酸２０mL及び酢酸エチル２０mL上に注いで、層を分離した。水層を酢酸エチル２０mLで抽出し、合わせた有機層を再度水中の１Ｎ塩酸２０mL及びブライン２０mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物をアセトニトリル３mL中に懸濁し、室温で３０分間撹拌して、濾過した。白色の固体（８０％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５３６．２［Ｍ＋Ｈ］。
中間体
ａ） ６−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−ニコチノニトリル
標記化合物を、実施例４、中間体と同様に、２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エタノール（実施例１、中間体ｃ）、３−シアノ−６−ヒドロキシ−ピリジンから、そしてアゾジカルボン酸ジエチルをアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチルに置き換えて、反応時間１８時間で調製した。明黄色の固体（４１％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝４９３．２［Ｍ＋Ｈ）。
実施例５７
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−１，１−ジメチル−エトキシメチル｝−安息香酸
標記化合物を、実施例４と同様に、４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−１，１−ジメチル−エトキシメチル｝−安息香酸メチルエステルから調製して、所望の化合物を白色の固体として得た（６８％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５５３．２［Ｍ＋Ｈ］。
中間体
ａ） １−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−シクロヘキシル−２−メチル−プロパン−２−オール
テトラヒドロフラン５０mL中の［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−シクロヘキシル−酢酸エチルエステル（実施例１、中間体ｂ）３．０ｇ（６．９３mmol）の溶液に、メチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中３Ｍ溶液）８．１mL（２４．３mmol）を滴下した。添加の間に、帯黄色溶液を形成し、それは僅かに温かくなった。２３時間後、明黄色の溶液を飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液３００mLへ注いで、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、懸濁液が形成するまで蒸発させた。この明黄色の懸濁液を濾過して、氷で冷却した少量の酢酸エチルで洗浄した。得られた白色の固体（２．４ｇ、８４％）は、次の工程にとって十分純粋であった。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝４１９．２［Ｍ＋Ｈ］。
ｂ） ４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−１，１−ジメチル−エトキシメチル｝−安息香酸メチルエステル
標記化合物を、実施例２６、中間体と同様に、１−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−シクロヘキシル−２−メチル−プロパン−２−オール及び４−（ブロモメチル）安息香酸メチル（市販されている）から調製して、所望の化合物を白色の固体として得た（１２％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５６７．３［Ｍ＋Ｈ］。
実施例５８
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシメチル｝−安息香酸
標記化合物を、実施例４と同様に、４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシメチル｝−安息香酸メチルエステルから調製して、所望の生成物を白色の固体として得た（９７％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５２５．１［Ｍ＋Ｈ］。
中間体
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシメチル｝−安息香酸メチルエステル
標記化合物を、実施例２６、中間体と同様に、２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エタノール（実施例１、中間体ｃ）及び４−（ブロモメチル）安息香酸メチル（市販されている）から調製して、化合物を明黄色の固体として得た（６４％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５３９．４［Ｍ＋Ｈ］。
実施例５９
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシメチル｝−３−フルオロ−安息香酸
標記化合物を、実施例４と同様に、４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシメチル｝−３−フルオロ−安息香酸メチルエステルから調製して、化合物を白色の固体として得た（９３％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５４３．３［Ｍ＋Ｈ］。
中間体
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシメチル｝−３−フルオロ−安息香酸メチルエステル
標記化合物を、実施例２６、中間体と同様に、２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エタノール（実施例１、中間体ｃ）及び４−ブロモメチル−３−フルオロ安息香酸メチルエステル（市販されている）から調製して、化合物を明黄色の固体として得た（３４％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５５７．４［Ｍ＋Ｈ］。
実施例６０
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシメチル｝−３−メトキシ−安息香酸
標記化合物を、実施例４と同様に、４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシメチル｝−３−メトキシ−安息香酸メチルエステルから調製して、所望の生成物を白色の固体として得た（８８％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５５５．２［Ｍ＋Ｈ］。
中間体
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシメチル｝−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル
標記化合物を、実施例２６、中間体と同様に、２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エタノール（実施例１、中間体ｃ）及び４−（ブロモメチル）−３−メトキシ安息香酸メチル（市販されている）から調製して、化合物を明黄色の固体として得た（７３％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５６９．４［Ｍ＋Ｈ］。
実施例６１
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−２，６−ジメチル−安息香酸
標記化合物を、実施例４と同様に、４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−２，６−ジメチル−安息香酸メチルエステルから調製した。白色の固体（２７％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５３９．３［Ｍ−Ｈ］。
中間体
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−２，６−ジメチル−安息香酸メチルエステル
標記化合物を、実施例４、中間体と同様に、２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エタノール（実施例１、中間体ｃ）及び４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−安息香酸メチルエステル（市販されている）から、そしてアゾジカルボン酸ジエチルをアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチルに置き換えて調製した。得られた固体を、ｎ−ヘプタン及び酢酸エチル（１００：０〜６０：４０）の勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を明黄色の固体として得た（１２％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５５３．３［Ｍ＋Ｈ］。
実施例６２及び６３
標記化合物を、ｎ−ヘプタン／１５％エタノール（０．５％ギ酸を含有している）で溶離するキラル分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ）による２−（４−クロロ−フェニル）−１−｛１−シクロヘキシル−２−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−エチル｝−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例５６）の立体異性体の分離により得た。
（＋）−２−（４−クロロ−フェニル）−１−｛１−シクロヘキシル−２−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−エチル｝−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５６７．９［Ｍ−Ｈ］。
（−）−２−（４−クロロ−フェニル）−１−｛１−シクロヘキシル−２−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−エチル｝−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５７６．９［Ｍ−Ｈ］。
実施例６４及び６５
標記化合物を、ｎ−ヘプタン／１０％エタノール（０．５％ギ酸を含有している）で溶離するキラル分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ）による４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシメチル｝−３−フルオロ−安息香酸（実施例５６）の立体異性体の分離により得た。
（＋）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシメチル｝−３−フルオロ−安息香酸
ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５４３．３［Ｍ＋Ｈ］。
（−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシメチル｝−３−フルオロ−安息香酸
ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５４３．３［Ｍ＋Ｈ］。
実施例６６
２−（４−クロロ−フェニル）−１−｛１−シクロヘキシル−２−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−エチル｝−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例５６と同様に、４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３−フルオロ−ベンゾニトリルから調製した。白色の固体（５３％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５５３．２［Ｍ＋Ｈ］。
中間体
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３−フルオロ−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例４、中間体と同様に、２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エタノール（実施例１、中間体ｃ）及び３−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（市販されている）から、そしてアゾジカルボン酸ジエチルをアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチルに置き換えて調製した。得られた固体を、ｎ−ヘプタン及び酢酸エチル（１００：０〜５０：５０）の勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を無色の泡状物として得た（８９％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５１０．３［Ｍ＋Ｈ］。
実施例６７
６−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシメチル｝−ニコチン酸
標記化合物を、実施例４と同様に、６−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシメチル｝−ニコチン酸メチルエステルから調製して、標記化合物を明黄色の固体として得た（１６％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５２６．２［Ｍ＋Ｈ］。
中間体
６−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシメチル｝−ニコチン酸メチルエステル
標記化合物を、実施例２６と同様に、２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エタノール（実施例１、中間体ｃ）及び６−クロロメチル−ニコチン酸メチルエステル（市販されている）から調製して、標記化合物を、ｎ−ヘプタン及び酢酸エチル（１００：０〜６０：４０）の勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後、明黄色の固体として得た（１０％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５４０．４［Ｍ＋Ｈ］。
実施例６８及び６９
標記化合物を、ｎ−ヘプタン／２０％エタノール（０．５％ギ酸を含有している）で溶離するキラル分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ）による４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシメチル｝−安息香酸（実施例５８）の立体異性体の分離により得た。
（−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシメチル｝−安息香酸
無色の固体。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５２５．２［Ｍ＋Ｈ］。
（＋）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシメチル｝−安息香酸
無色の固体。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５２５．２［Ｍ＋Ｈ］。
実施例７０
２−（４−クロロ−フェニル）−１−｛１−シクロヘキシル−２−［２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−エチル｝−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例５６と同様に、４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３，５−ジメチル−ベンゾニトリルから調製した。白色の固体（５７％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５６３．５［Ｍ＋Ｈ］。
中間体
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル
テトラヒドロフラン８mL中の２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エタノール（実施例１、中間体ｃ）０．３８ｇ（０．９７mmol）、３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンゾニトリル（市販されている）０．１５７ｇ（１．０７mmol）及びトリ−Ｎ−ブチルホスフィン０．２９mL（１．１７mmol）の氷で冷却した溶液に、Ｎ’Ｎ’Ｎ’Ｎ−テトラメチルアゾジカルボキシラート０．２０ｇ（１．１７mnol）を一度に加えた。室温で４８時間撹拌した後、さらにトリ−Ｎ−ブチルホスフィン０．２９mL（１．１７mmol）及びＮ’Ｎ’Ｎ’Ｎ−テトラメチルアゾジカルボキラート０．２ｇ（１．１７mmol）を加えた。反応混合物を室温でさらに５日間撹拌し、シリカゲルを加えて、懸濁液を蒸発乾固した。残留物を、ヘプタン及びtert−ブチルメチルエーテル（１００：０〜６０：４０）の勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用してクロマトグラフィーに３回付して、所望の化合物を明黄色の固体として得た（２２％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５２０．３［Ｍ＋Ｈ］。
実施例７１及び７２
標記化合物を、ｎ−ヘプタン：エタノール（０．０１Ｍ酢酸アンモニウムを含む）６６：３５で溶離するキラル分取ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ キラル ＮＲ）による２−（４−クロロ−フェニル）−１−｛１−シクロヘキシル−２−［２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−エチル｝−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例７０）の立体異性体の分離により得た。
（−）−２−（４−クロロ−フェニル）−１−｛１−シクロヘキシル−２−［２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−エチル｝−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
明褐色の固体。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５６３．５［Ｍ−Ｈ］。
（＋）−２−（４−クロロ−フェニル）−１−｛１−シクロヘキシル−２−［２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−エチル｝−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
明褐色の固体。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５６３．４［Ｍ−Ｈ］。
実施例７３
６−｛２−シクロヘキシル−２−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−エトキシ｝−ニコチン酸
標記化合物を、実施例４と同様に、６−｛２−シクロヘキシル−２−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−エトキシ｝−ニコチン酸メチルエステルから調製した。無色の固体（５１％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５３９．３［Ｍ＋Ｈ］。
中間体
ａ） ６−｛２−シクロヘキシル−２−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−エトキシ｝−ニコチン酸メチルエステル
標記化合物を、実施例４、中間体と同様に、２−シクロヘキシル−２−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−エタノール及び６−ヒドロキシニコチン酸メチル（市販されている）から、そしてアゾジカルボン酸ジエチルをアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチルに置き換えて調製した。粗生成物を、ｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜６０：４０）の勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を白色の固体として得た（４％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５５３．４［Ｍ＋Ｈ］。
ｂ） ２−シクロヘキシル−２−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−エタノール
乾燥テトラヒドロフラン７５mL中のシクロヘキシル−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−酢酸メチルエステル５．３ｇ（１１．９mmol）の溶液に、０℃で、水素化アルミニウムリチウム０．４７４ｇ（１２．４９mmol）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を１０％酒石酸ナトリウムカリウム水溶液３００mL及び酢酸エチル３００mL上に注いで、相を分離した。水層を酢酸エチル３００mLで再度抽出した。合わせた有機層をブライン３００mLで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物を、ｎ−ヘプタン：酢酸エチル（２：１）の勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を黄色の泡状物として得た。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：４１８．２［Ｍ＋Ｈ］。
ｃ） シクロヘキシル−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−酢酸メチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６０mL中のシクロヘキシル−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−酢酸５．８６ｇ（１３．５８mmol）の溶液に、水素化ナトリウム６５２mg（１４．９４mmol）（鉱油中５５％分散液）及びヨウ化メチル２．０２ｇ（１４．２６mmol）を加えた。反応混合物を水３００mL及び酢酸エチル３００mL上に注いで、相を分離した。水層を酢酸エチル３００mLで２回抽出した。合わせた有機層を、水３００mLで２回及びブライン３００mLで１回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留物を、ｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜６０：４０）の勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明黄色の固体（８８％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）ｍ／ｚ＝４４６．３［Ｍ＋Ｈ］。
ｄ） シクロヘキシル−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−酢酸
テトラヒドロフラン６５mL及び水１５mL中のＮ−ベンジル−Ｎ−ニトロソ−２−シクロヘキシル−２−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド１２．１ｇ（２２．０２mmol）の懸濁液に、２０分かけて、過酸化水素４５mL（４４０mmol）及び水３０mL中の水酸化リチウム一水和物９．２４ｇ（２２０mmol）の溶液を滴下した。反応混合物が混濁溶液に変化して、僅かな温度上昇が観察された（氷浴を使用して一時的に冷却した）。１時間後、混合物のｐＨを酢酸を使用してｐＨ４に調整した。得られた明黄色の溶液を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回、水で１回、そしてブラインで１回洗浄した。溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物をtert−ブチルメチルエーテル２００mLに溶解して、沈殿が形成するまで部分的に蒸発させた。懸濁液を冷蔵庫で３０分間冷却し、次に固体を濾別し、氷で冷却したtert−ブチルメチルエーテル５０mLで洗浄して、高減圧中で乾燥させた。白色の固体（９９％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝４３２．２［Ｍ＋Ｈ］。
ｅ） Ｎ−ベンジル−Ｎ−ニトロソ−２−シクロヘキシル−２−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド
酢酸９４mL（１６４２mmol）及び無水酢酸１９８mL（３４８６mmol）中のＮ−ベンジル−２−シクロヘキシル−２−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド１５ｇ（２８．８１mmol）の氷で冷却した溶液に、３０分かけて、亜硝酸ナトリウム９．９４ｇ（１４４mmol）を５分割で加えた。得られた溶液を一晩室温に温めた。得られた黄色の懸濁液を蒸発させて、黄色のスラリーを飽和重炭酸ナトリウム水溶液５００mL及び酢酸エチル１５００mLに溶解させた。水層を、酢酸エチル１５００mLで２回、そして酢酸エチル５００mLで１回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄した。残りの不溶性物質を濾別し、濾液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、懸濁液が形成されるまで蒸発させた。この懸濁液を濾過し、フィルターケーキを氷で冷却した酢酸エチル５０mLで２回洗浄して、高減圧中で乾燥させた。明黄色の固体。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５５０．３［Ｍ＋Ｈ］。
ｆ） Ｎ−ベンジル−２−シクロヘキシル−２−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド
（２−アミノ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル１０．０ｇ（４０．９４mmol）をメタノール６０mLに溶解し、次にシクロヘキシルカルボアルデヒド（市販されている）５．９１mL（４９．１３mmol）を加えた。室温で５分間撹拌した後、溶液を、２，６−ジメトキシニコチン酸（市販されている）７．５０ｇ（４０．９４mmol）で処理し、続いてベンジルイソシアニド（市販されている）５．０mL（４０．９４mmol）を加えた。清澄で明褐色そして僅かに温かい溶液から、懸濁液が数分以内に形成した。３時間後、さらにメタノール４０mLを加えた。２０時間撹拌した後、ジオキサン中の１Ｍ塩酸溶液５１．１８mL（２０５mmol）を５分かけて滴下した。得られた溶液を室温で２９時間撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液５００mLへ注いで、層を分離した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理して、蒸発乾固した。得られた固体を、溶離剤としてｎ−ヘプタン：tert−ブチルメチルエーテル（１：１）で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。オフホワイトの泡状物（７２％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５２１．５［Ｍ＋Ｈ］。
ｇ） （２−アミノ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
テトラヒドロフラン（１００mL）中の二炭酸ジ−tert−ブチル（１４．８ｇ、６７．８mmol、２．０当量；［ＣＡＳ ＲＮ ２４４２４−９９−５］）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．２１ｇ、１．７mmol、０．０５当量；ＤＭＡＰ；［ＣＡＳ ＲＮ １１２２−５８−３］）の溶液に、４，５−ジフルオロ−２−ニトロ−フェニルアミン（５．９ｇ、３３．９mmol、１．０当量；［ＣＡＳ ＲＮ ７８０５６−３９−０］）を加えて、混合物を室温で７２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗反応生成物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液から酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、残留物をジクロロメタンに溶解させ、０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（７．７３ｇ、６７．８mmol、２．０当量）をゆっくり加えて、反応混合物を０℃で４８時間撹拌した。２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液の溶液を加えて、溶液のｐＨを７に調整した。有機層を分離して、減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶解させ、生成物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液から抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、中間体をシリカゲルクロマトグラフィーを介して単離した。精製した生成物（４．２８ｇ、１５．６mmol、１．０当量）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０mL）に溶解して、塩化アンモニウムの飽和水溶液（１３mL）を加えた。亜鉛粉末（５．１０ｇ、７８．０mmol、５．０当量）を加えて、懸濁液を８０℃で３０分間、そして室温でさらに２時間撹拌した。残りの固体を濾別して、有機層を蒸発させた。生成物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液から酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、粗反応生成物をシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製した。1H NMR (300 MHz, DMSO): 1.46 ( s, 9H), 5.03 (br s, 2H), 6.65 (dd, J = 8.2 Hz, J = 12.9 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.9 Hz, J = 12.3 Hz, 1H), 8.38 (br s, 1H)。ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｚ＝２４３．４［Ｍ−Ｈ］。
実施例７４及び７５
標記化合物を、ｎ−ヘプタン／１０％エタノール（０．５％ギ酸を含有している）で溶離するキラル分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ）による６−｛２−シクロヘキシル−２−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−エトキシ｝−ニコチン酸（実施例７３）の立体異性体の分離により得た。
（＋）−６−｛２−シクロヘキシル−２−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−エトキシ｝−ニコチン酸
オフホワイトの泡状物。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５３９．４［Ｍ＋Ｈ］。
（−）−６−｛２−シクロヘキシル−２−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−エトキシ｝−ニコチン酸
オフホワイトの泡状物。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５３９．４［Ｍ＋Ｈ］。
実施例７６
３−クロロ−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−５−フルオロ−安息香酸
標記化合物を、実施例４にしたがって、３−クロロ−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−５−フルオロ−安息香酸メチルエステルから調製した。白色の固体（９０％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５６１．１［Ｍ−Ｈ］。
中間体
３−クロロ−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−５−フルオロ−安息香酸メチルエステル
標記化合物を、実施例４、中間体と同様に、２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エタノール（実施例１、中間体ｃ）、及び３−クロロ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（ＣＡＳ ＲＮ ３６９−１５−３）から、そしてアゾジカルボン酸ジエチルをアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチルに置き換えて調製した。残留物を、ｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜７０：３０）の勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を無色の泡状物として得た（７４％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：５７７．１［Ｍ＋Ｈ］。
実施例７７及び７８
標記化合物を、ｎ−ヘプタン／１０％エタノール（０．５％ギ酸を含有している）で溶離するキラル分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ）による３−クロロ−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−５−フルオロ−安息香酸の立体異性体の分離により得た。
（−）−３−クロロ−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−５−フルオロ−安息香酸
白色の泡状物。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５６３．１［Ｍ＋Ｈ］。
（＋）−３−クロロ−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−５−フルオロ−安息香酸
白色の泡状物。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５６３．１［Ｍ＋Ｈ］。
実施例７９
４−（１−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−エチル）−安息香酸
標記化合物を、実施例１と同様に、４−（１−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−エチル）−安息香酸メチルエステルから調製した。無色の固体（８８％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５３９．３［Ｍ＋Ｈ］。
中間体
４−（１−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−エチル）−安息香酸メチルエステル
標記化合物を、実施例３４と同様に、１−（２−ブロモ−１−シクロヘキシル−エチル）−２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例３４、中間体）及び４−（１−ブロモ−エチル）−安息香酸メチルエステル（ＣＡＳ ＲＮ：１６２８１−９７−３）から調製した。残留物を、水：アセトニトリル（１００：０〜５：９５）の勾配で溶離する分取ＨＰＬＣクロマトグラフィー（ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｇｅｍｉｎｉカラム）により精製した。明黄色の泡状物（２２％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５５３．３［Ｍ＋Ｈ］。
実施例８０及び８１
標記化合物を、ｎ−ヘプタン：エタノール（０．０１Ｍ酢酸アンモニウムを含む）７０：３０で溶離するキラル分取ＨＰＬＣ（ＲｅｐｒｏｓｉｌキラルＮＲ）による２−（４−クロロ−フェニル）−１−｛１−シクロヘキシル−２−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−エチル｝−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例６６）の立体異性体の分離により得た。
（＋）−２−（４−クロロ−フェニル）−１−｛１−シクロヘキシル−２−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−エチル｝−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
白色の固体。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５５０．９［Ｍ−Ｈ］。
（−）−２−（４−クロロ−フェニル）−１−｛１−シクロヘキシル−２−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−エチル｝−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
白色の固体。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５５１．０［Ｍ−Ｈ］。
実施例８２
４−｛２−シクロヘキシル−２−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−エトキシ｝−３，５−ジメチル−安息香酸
標記化合物を、実施例４にしたがって、４−｛２−シクロヘキシル−２−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−エトキシ｝−３，５−ジメチル−安息香酸メチルエステルから調製した。白色の固体（７７％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５６６．３［Ｍ−Ｈ］。
中間体
４−｛２−シクロヘキシル−２−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−エトキシ｝−３，５−ジメチル−安息香酸メチルエステル
標記化合物を、実施例４、中間体にしたがって、２−シクロヘキシル−２−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−エタノール（実施例７３、中間体ｂ）、４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−安息香酸メチルエステル（市販されている）、トリ−Ｎ−ブチルホスフィン及びＮ’Ｎ’Ｎ’Ｎ−テトラメチルアゾジカルボキサミドから調製した。得られた粉末を、ｎ−ヘプタン：tert−ブチルメチルエーテル（１００：０〜５０：５０）の勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物をオフホワイトの固体として得た（２７％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５８０．３［Ｍ＋Ｈ］。
実施例８３及び８４
標記化合物を、ｎ−ヘプタン／１０％エタノール（０．５％ギ酸を含有している）で溶離するキラル分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ）による４−｛２−シクロヘキシル−２−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−エトキシ｝−３，５−ジメチル−安息香酸の立体異性体の分離により得た。
（＋）−４−｛２−シクロヘキシル−２−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−エトキシ｝−３，５−ジメチル−安息香酸
無色の固体。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５６６．３［Ｍ＋Ｈ］。
（−）−４−｛２−シクロヘキシル−２−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−エトキシ｝−３，５−ジメチル−安息香酸
無色の固体。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５６６．３［Ｍ＋Ｈ］。
実施例８５
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３，５−ジフルオロ−安息香酸
標記化合物を、実施例４にしたがって、４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３，５−ジフルオロ−安息香酸メチルエステルから調製した。化合物を、ｎ−ヘプタン：酢酸エチル：メタノール（１００：０：０〜０：１００：０〜０：５０：５０）の勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を無色の固体として得た（６８％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５４７．２［Ｍ＋Ｈ］。
中間体
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３，５−ジフルオロ−安息香酸メチルエステル
標記化合物を、実施例４、中間体と同様に、２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エタノール（実施例１、中間体ｃ）、３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（市販されている）及びアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチルから調製した。化合物を、ｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜７０：３０）の勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を明黄色の泡状物として得た（５９％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５６１．２［Ｍ＋Ｈ］。
実施例８６及び８７
標記化合物を、ｎ−ヘプタン／１５％エタノール（０．５％ギ酸を含有している）で溶離するキラル分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ）による４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３，５−ジフルオロ−安息香酸の立体異性体の分離により得た。
（−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３，５−ジフルオロ−安息香酸
白色の固体。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５４７．２［Ｍ＋Ｈ］。
（＋）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３，５−ジフルオロ−安息香酸
白色の固体。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５４７．２［Ｍ＋Ｈ］。
実施例８８
（−）−２−（４−クロロ−フェニル）−１−｛１−シクロヘキシル−２−メチル−２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−プロピル｝−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例５６と同様に、（−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−１，１−ジメチル−エトキシ｝−ベンゾニトリルから調製した。化合物を、溶離剤としてアセトニトリル及び水（０．５％ギ酸を含有している）の勾配を使用した分取ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｓカラム）により精製した。オフホワイトの固体（６０％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５６３．３［Ｍ＋Ｈ］。
中間体
ａ） （−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−１，１−ジメチル−エトキシ｝−ベンゾニトリル
無水テトラヒドロフラン１０mL中の（−）−１−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−シクロヘキシル−２−メチル−プロパン−２−オール１．０ｇ（２．３９mmol）及び４−フルオロベンゾニトリル（市販されている）０．２８９ｇ（２．３９mmol）の溶液を０℃に冷却した。次に、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（トルエン中０．５Ｍ溶液）４．７７mL（２．３９mmol）を反応混合物に滴下した。冷却浴を除去して、反応物を室温で５日間撹拌した。黄色の懸濁液を１０％塩化アンモニウム水溶液へ注いで、相を分離した。水層を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。化合物を、最初ｎ−ヘプタンで５分間、次にジクロロメタン：酢酸エチル（１００：０〜９０：１０）の勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより２回精製した。無色の泡状物（４０％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５２０．２［Ｍ＋Ｈ］。
ｂ） （−）−１−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−シクロヘキシル−２−メチル−プロパン−２−オール
テトラヒドロフラン５０mL中の（−）−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−シクロヘキシル−酢酸メチルエステル３．０ｇ（７．１６mmol）の溶液に、室温で５分間、メチルマグネシウムブロミド８．３６mL（２５．１mmol）（ジエチルエーテル中３Ｍ、市販されている）を滴下した。１８時間後、反応混合物を飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液３００mLへ注いで、相を分離した。水相を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、蒸発乾固した。赤色の油状物をtert−ブチルメチルエーテルに溶解させ、冷蔵庫中で１時間保存した。沈殿した固体を濾別し、tert−ブチルメチルエーテルで洗浄して、所望の化合物の第一バッチを僅かな赤色の固体として得た（４９％）。母液を、ヘプタン：tert−ブチルメチルエーテル（１００：０〜５０：５０）の勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物の第二バッチを得た。無色の固体（４０％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝４１９．３［Ｍ＋Ｈ］。
ｃ） （＋）及び（−）−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−シクロヘキシル−酢酸メチルエステル
標記化合物を、ｎ−ヘプタン／５％エタノールで溶離するキラル分取ＨＰＬＣ（ＲｅｐｒｏｓｉｌキラルＮＲ）による［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−シクロヘキシル−酢酸メチルエステルの立体異性体の分離により得た。
（＋）−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−シクロヘキシル−酢酸メチルエステル
無色の固体。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝４１９．１［Ｍ＋Ｈ］。
（−）−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−シクロヘキシル−酢酸メチルエステル
無色の固体。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝４１９．１［Ｍ＋Ｈ］。
ｄ） ［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−シクロヘキシル−酢酸メチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０mL中の［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−シクロヘキシル−酢酸１ｇ（２．４７mmol）の溶液に、水素化ナトリウム１２９mg（２．９６４mmol）（鉱油中５５％分散液）及びヨウ化メチル３６８mg（２．５９４mmol）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌して、次に酢酸エチル１００mL及び１Ｍ塩酸水溶液１００mL上に注いだ。相を分離して、有機層を水１００mLで２回、そしてブライン１００mLで洗浄した。合わせた水層を酢酸エチル１００mLで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物を、ｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜６０：４０）の勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の固体（９２％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝４１９．１［Ｍ＋Ｈ］。
ｅ） ［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−シクロヘキシル−酢酸
ジオキサン１mL及び水１mL中の［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−シクロヘキシル−酢酸エチルエステル（実施例１、中間体ｂ）０．１ｇ（０．２３mmol）の懸濁液に、水酸化リチウム一水和物１７mg（０．７１mmol）を加えて、反応物を還流下で３時間撹拌した。室温に冷却した後、溶液を部分的に蒸発させ、水２mLを加えて、３Ｍ塩酸水溶液でｐＨを２に調整した。得られた懸濁液を１時間撹拌し、次に濾過し、フィルターケーキを水で十分に洗浄して、高減圧下で乾燥させた。無色の固体（８８％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝４０３．２［Ｍ−Ｈ］。
実施例８９
（−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−１，１−ジメチル−エトキシ｝−安息香酸
エタノール１mL中の（−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−１，１−ジメチル−エトキシ｝−ベンゾニトリル（実施例８８、中間体ａ）０．１０ｇ（０．１９mmol）の溶液を、３２％水酸化ナトリウム水溶液０．３６mL（３．８５mmol）で処理した。得られた懸濁液を加熱還流し、この温度で１時間撹拌して、その間に溶液が形成された。室温に冷却した後、反応混合物を１Ｍ塩酸水溶液へ注いで、相を分離した。水層を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残りの固体をtert−ブチルメチルエーテルで処理し、均質化し、濾過して、tert−ブチルメチルエーテルで洗浄した。白色の固体（６３％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５３９．３［Ｍ＋Ｈ］。
実施例９０
２−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
標記化合物を、実施例４と同様に、２−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルから調製した。白色の固体（８８％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５６７．２［Ｍ−Ｈ］。
中間体
２−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
テトラヒドロフラン５mL中の２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エタノール（実施例１、中間体ｃ）２００mg（０．５１２mmol）の溶液に、２−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（ＣＡＳ ＲＮ ４２８０６−９０−６）１２６mg（０．５６３mmol）及びトリ−ｎ−ブチルホスフィン１２４mg（０．６１４mmol）を加えた。反応混合物を０℃に冷却した。Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド１０６mg（０．６１４mmol）を加えて、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜７０：３０）の勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色の固体として得た（７４％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５９７．２［Ｍ＋Ｈ］。
実施例９１
（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−フェノキシ）−酢酸
標記化合物を、実施例４と同様に、（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−フェノキシ）−酢酸メチルエステルから調製した。白色の固体（９７％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５４１．２［Ｍ＋Ｈ］。
中間体
（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−フェノキシ）−酢酸メチルエステル
標記化合物を、実施例４、中間体と同様に、２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エタノール（実施例１、中間体ｃ）、（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−酢酸メチルエステル（市販されている）、トリ−ｎ−ブチルホスフィン及びＮ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミドから調製した。化合物を、アセトニトリル：水（５０：５０〜９５：５）の勾配で溶離する分取ＨＰＬＣ（ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｇｅｍｉｎｉカラム）により精製した。無色の油状物。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５５５．２［Ｍ＋Ｈ］。
実施例９２
（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸
標記化合物を、実施例４と同様に、（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸エチルエステルから調製した。無色の固体（８７％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５５５．２［Ｍ＋Ｈ］。
中間体
（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸エチルエステル
標記化合物を、実施例４、中間体と同様に、２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エタノール（実施例１、中間体ｃ）、（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）−酢酸（ＣＡＳ ＲＮ ３１７３１９−１０−１）、トリ−ｎ−ブチルホスフィン及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミドから調製した。残留物を、ｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜７０：３０）の勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を明黄色の泡状物として得た（１６％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５８３．３［Ｍ＋Ｈ］。
実施例９３
２−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−２，３−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
標記化合物を、実施例４と同様に、２−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−２，３−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルから調製した。無色の固体（４９％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５９７．３［Ｍ＋Ｈ］。
中間体
２−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−２，３−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
標記化合物を、実施例４、中間体と同様に、２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エタノール（実施例１、中間体ｃ）、２−（４−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（ＣＡＳ ＲＮ：８５１５０８−２８−６）、トリ−ｎ−ブチルホスフィン及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミドから調製した。化合物を、ｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜７０：３０）の勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の油状物（１１％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝６２５．５［Ｍ＋Ｈ］。
実施例９４
２−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
標記化合物を、実施例４と同様に、２−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルから調製した。無色の固体（６８％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５８７．２［Ｍ＋Ｈ］。
中間体
２−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
標記化合物を、実施例４、中間体と同様に、２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エタノール（実施例１、中間体ｃ）、２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（ＣＡＳ ＲＮ ８５１５０８−６７−３）、トリ−ｎ−ブチルホスフィン及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミドから調製した。化合物を、ｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜７０：３０）の勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明黄色の油状物（６４％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝６１５．３［Ｍ＋Ｈ］。
実施例９５
２−（３−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
標記化合物を、実施例４と同様に、２−（３−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルから調製した。白色の固体（８２％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５６９．４［Ｍ＋Ｈ］。
中間体
２−（３−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
標記化合物を、実施例４、中間体と同様に、２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エタノール（実施例１、中間体ｃ）、２−（３−ヒドロキシ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（ＣＡＳ ＲＮ：３２８９１９−２４−０）、トリ−ｎ−ブチルホスフィン及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミドから調製した。化合物を、ｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜７０：３０）の勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明黄色の固体（１９％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５９７．２［Ｍ＋Ｈ］。
実施例９６
４−｛２−シクロヘキシル−２−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−エトキシ｝−３，５−ジフルオロ−安息香酸
標記化合物を、実施例４と同様に、４−｛２−シクロヘキシル−２−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−エトキシ｝−３，５−ジフルオロ−安息香酸メチルエステルから調製した。白色の固体（８４％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５７４．３［Ｍ＋Ｈ］。
中間体
４−｛２−シクロヘキシル−２−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−エトキシ｝−３，５−ジフルオロ−安息香酸メチルエステル
標記化合物を、実施例４、中間体と同様に、２−シクロヘキシル−２−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−エタノール（実施例７３、中間体ｂ）、３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（市販されている）、トリ−Ｎ−ブチルホスフィン及びＮ’Ｎ’Ｎ’Ｎ−テトラメチルアゾジカルボキシラートから調製した。化合物を、ｎ−ヘプタン：tert−ブチルメチルエーテル（１００：０〜５０：５０）の勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。オフホワイトの泡状物（４５％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５８８．３［Ｍ＋Ｈ］。
実施例９７及び９８
標記化合物を、ｎ−ヘプタン：エタノール（０．５％ギ酸を含有している）８０：２０で溶離するキラル分取ＨＰＬＣ（ＲｅｐｒｏｓｉｌキラルＮＲ）による４−｛２−シクロヘキシル−２−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−エトキシ｝−３，５−ジフルオロ−安息香酸の立体異性体の分離により得た（実施例９７）。
（＋）−４−｛２−シクロヘキシル−２−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−エトキシ｝−３，５−ジフルオロ−安息香酸
無色の固体。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５７４．３［Ｍ＋Ｈ］。
（−）−４−｛２−シクロヘキシル−２−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−エトキシ｝−３，５−ジフルオロ−安息香酸
無色の固体。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５７４．３［Ｍ＋Ｈ］。
実施例９９
１−｛１−シクロヘキシル−２−［２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−エチル｝−２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
ｏ−キシレン３mL中の４−｛２−シクロヘキシル−２−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−エトキシ｝−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル０．１８ｇ（０．３３mmol）の溶液に、トリエチルアミン塩酸塩０．２２７ｇ（１．６５mmol）及びアジ化ナトリウム０．１０７ｇ（２．６５mmol）を加えて、溶液を１４５℃（油浴温度）で７時間加熱した。反応物を一晩、室温に冷却し、次に１Ｍ塩酸水溶液へ注いで、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残りの油状物をアセトニトリルに溶解し、溶液を完全に蒸発させて、残留物を４５℃に加温下でtert−ブチルメチルエーテル２０mLに溶解した。溶液を部分的に蒸発させ、次に４℃で一晩保存した。得られた懸濁液を濾過し、tert−ブチルメチルエーテルで洗浄して、高減圧下で乾燥させた。明褐色の固体（７５％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５９０．４４［Ｍ＋Ｈ］。
中間体
４−｛２−シクロヘキシル−２−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−エトキシ｝−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル
標記化合物を、２−シクロヘキシル−２−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−エタノール（実施例７３、中間体ｂ）、４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル（市販されている）、トリ−Ｎ−ブチルホスフィン及びＮ’Ｎ’Ｎ’Ｎ−テトラメチルアゾジカルボキシラートから得た。化合物を、最初にｎ−ヘプタンで５分間、次にジクロロメタン：酢酸エチル（１００：０〜９５：５）の勾配でＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明褐色の泡状物（２８％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５４７．３［Ｍ＋Ｈ］。
実施例１００及び１０１
標記化合物を、ｎ−ヘプタン：エタノール（０．０１Ｍ酢酸アンモニウムを含む）６０：４０で溶離するキラル分取ＨＰＬＣ（ＲｅｐｒｏｓｉｌキラルＮＲ）による１−｛１−シクロヘキシル−２−［２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−エチル｝−２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例１００）の立体異性体の分離により得た。
（＋）−１−｛１−シクロヘキシル−２−［２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−エチル｝−２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
明褐色の泡状物。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５９０．４［Ｍ＋Ｈ］。
（−）−１−｛１−シクロヘキシル−２−［２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−エチル｝−２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
明褐色の泡状物。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５９０．４［Ｍ＋Ｈ］。
実施例１０２
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３，５−ジフルオロ−安息香酸
標記化合物を、実施例４と同様に、４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３，５−ジフルオロ−安息香酸メチルエステルから調製した。化合物を、アセトニトリル：水（５０：５０〜９５：５）の勾配で溶離する分取ＨＰＬＣ（ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｇｅｍｉｎｉカラム）により精製した。無色の固体（５３％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５１１．４［Ｍ＋Ｈ］。
中間体
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３，５−ジフルオロ−安息香酸メチルエステル
標記化合物を、実施例４、中間体と同様に、２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エタノール（実施例３２、中間体ｂ）、３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（市販されている）、トリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチルから合成した。残留物を、ｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜７０：３０）の勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。白色の泡状物。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５２５．１［Ｍ＋Ｈ］。
実施例１０３及び１０４
標記化合物を、ｎ−ヘプタン：エタノール（０．５％ギ酸を含有している）８５：１５で溶離するキラル分取ＨＰＬＣ（ＲｅｐｒｏｓｉｌキラルＮＲ）による４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３，５−ジフルオロ−安息香酸（実施例１０３）の立体異性体の分離により得た。
（＋）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３，５−ジフルオロ−安息香酸
無色の固体。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５１１．３［Ｍ＋Ｈ］。
（−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３，５−ジフルオロ−安息香酸
無色の固体。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５１１．３［Ｍ＋Ｈ］。
実施例１０５
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３，５−ジメチル−安息香酸
標記化合物を、実施例４と同様に、４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３，５−ジメチル−安息香酸メチルエステルから調製した。化合物を、アセトニトリル：水（５０：５０〜９５：５）の勾配で溶離する分取ＨＰＬＣ（ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｇｅｍｉｎｉカラム）により精製して、所望の化合物を無色の固体として得た（４１％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５０２．２［Ｍ＋Ｈ］。
中間体
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３，５−ジメチル−安息香酸メチルエステル
標記化合物を、実施例４、中間体と同様に、２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エタノール（実施例３２、中間体ｂ）、４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−安息香酸メチルエステル（市販されている）、トリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチルから調製した。化合物を、ｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜７０：３０）の勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。白色の泡状物。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５１７．３［Ｍ＋Ｈ］。
実施例１０６及び１０７
標記化合物を、ｎ−ヘプタン：エタノール（０．５％ギ酸を含有している）８５：１５で溶離するキラル分取ＨＰＬＣ（ＲｅｐｒｏｓｉｌキラルＮＲ）による４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３，５−ジメチル−安息香酸（実施例１０６）の立体異性体の分離により得た。
（−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３，５−ジメチル−安息香酸
無色の固体。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５０３．３［Ｍ＋Ｈ］。
（＋）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３，５−ジメチル−安息香酸
無色の固体。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５０３．３［Ｍ＋Ｈ］。
実施例１０８
３−クロロ−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−５−フルオロ−安息香酸
標記化合物を、実施例４と同様に、３−クロロ−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−５−フルオロ−安息香酸メチルエステルから調製した。無色の固体（３７％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５２７．１［Ｍ＋Ｈ］。
中間体
３−クロロ−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−５−フルオロ−安息香酸メチルエステル
標記化合物を、実施例４、中間体と同様に、２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エタノール（実施例３２、中間体ｂ）、３−クロロ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（市販されている）、トリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチルから調製した。化合物を、溶離剤としてｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜７０：３０）の勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の泡状物。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５４１．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１０９及び１１０
標記化合物を、ｎ−ヘプタン：エタノール（０．５％ギ酸を含有している）９３：７で溶離するキラル分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＯＤ）による３−クロロ−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−５−フルオロ−安息香酸（実施例１０９）の立体異性体の分離により得た。
（−）−３−クロロ−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−５−フルオロ−安息香酸
無色の固体。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５２７．１［Ｍ＋Ｈ］。
（＋）−３−クロロ−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−５−フルオロ−安息香酸
無色の固体。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５２７．１［Ｍ＋Ｈ］。
実施例１１１
２−（４−クロロ−フェニル）−１−｛１−シクロヘキシル−２−［２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−エチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例５６と同様に、４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３，５−ジメチル−ベンゾニトリルから調製した。粗生成物を、ｎ−ヘプタン：酢酸エチル：メタノール（１００：０：０〜０：１００：０〜５０：５０）の勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の固体（４５％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５２７．２［Ｍ＋Ｈ］。
中間体
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例４、中間体と同様に、２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エタノール（実施例３２、中間体ｂ）、３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンゾニトリル（市販されている）、トリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチルから調製した。化合物を、ｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜７０：３０）の勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。残留物を、アセトニトリル：水（５０：５０〜９５：５）の勾配を使用した分取ＨＰＬＣ（ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｇｅｍｉｎｉカラム）により２回精製した。無色の泡状物（５７％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝４８４．４［Ｍ＋Ｈ］。
実施例１１２及び１１３
標記化合物を、ｎ−ヘプタン：エタノール（０．０１Ｍ酢酸アンモニウムを含む）６５：３５で溶離するキラル分取ＨＰＬＣ（ＲｅｐｒｏｓｉｌキラルＮＲ）による２−（４−クロロ−フェニル）−１−｛１−シクロヘキシル−２−［２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−エチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例１１２）の立体異性体の分離により得た。
（−）−２−（４−クロロ−フェニル）−１−｛１−シクロヘキシル−２−［２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−エチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
無色の固体。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５２７．２［Ｍ＋Ｈ］。
（＋）−２−（４−クロロ−フェニル）−１−｛１−シクロヘキシル−２−［２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−エチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
無色の固体。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５２７．２［Ｍ＋Ｈ］。
実施例１１４
５−ブロモ−６−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−ニコチン酸
標記化合物を、実施例４と同様に、５−ブロモ−６−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−ニコチン酸メチルエステルから調製した。無色の固体（６７％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５８７．９［Ｍ＋Ｈ］。
中間体
５−ブロモ−６−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−ニコチン酸メチルエステル
標記化合物を、実施例４、中間体と同様に、２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エタノール（実施例１、中間体ｃ）、５−ブロモ−６−ヒドロキシニコチン酸メチル（市販されている）、トリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチルから調製した。仕上げ後に得られた残留物を、アセトニトリルから結晶化した。無色の固体（８６％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝６０４．３［Ｍ＋Ｈ］
実施例１１５
（＋）又は（−）−２−（４−クロロ−フェニル）−１−｛１−シクロヘキシル−２−［２，６−ジフルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−２−メチル−プロピル｝−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例５６と同様に、（＋）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−１，１−ジメチル−エトキシ｝−３，５−ジフルオロ−ベンゾニトリルから調製した。明褐色の固体（７３％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５９９．３［Ｍ＋Ｈ］。
中間体
（＋）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−１，１−ジメチル−エトキシ｝−３，５−ジフルオロ−ベンゾニトリル
無水テトラヒドロフラン２mL中の（−）−１−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−シクロヘキシル−２−メチル−プロパン−２−オール（実施例８８、中間体ｂ）０．１０ｇ（０．２４mmol）及び３，４，５−トリフルオロベンゾニトリル３８mg（０．２４mmol）の溶液を０℃に冷却した。次に、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（トルエン中０．５Ｍ溶液）０．５３mL（０．２６mmol）を反応混合物に滴下した。冷却浴を除去して、撹拌を１８時間続けた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液へ注いで、相を分離した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物を、ｎ−ヘプタンで５分間、次にジクロロメタン：酢酸エチル（１００：０〜９５：５）の勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明褐色の泡状物（４５％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５５６．２［Ｍ＋Ｈ］。
実施例１１６
（＋）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−１，１−ジメチル−エトキシ｝−３，５−ジフルオロ−安息香酸
エタノール１mL中の（＋）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−１，１−ジメチル−エトキシ｝−３，５−ジフルオロ−ベンゾニトリル（実施例１１５、中間体）０．２４ｇ（０．４３mmol）の溶液に、３２％水酸化ナトリウム水溶液０．８mL（８．６３mmol）を加えた。懸濁液を還流で５時間加熱して、清澄な明黄色の溶液を得た。室温に冷却した後、反応混合物を１Ｍ塩酸水溶液へ注いで、相を分離した。水相を酢酸エチルで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物をtert−ブチルメチルエーテルに溶解して、冷蔵庫中で４８時間保存した。混合物を蒸発させ、アセトニトリルに溶かすと、白色の懸濁液が形成された。この懸濁液を濾過し、アセトニトリルで洗浄して、高減圧下で乾燥させた。白色の固体（７９％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５７５．４［Ｍ＋Ｈ］。
実施例１１７
１−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−フェノキシ）−シクロブタンカルボン酸
標記化合物を、実施例４と同様に、１−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−フェノキシ）−シクロブタンカルボン酸エチルエステルから調製した。化合物を、アセトニトリル：水（５０：５０〜９５：５）の勾配で溶離する分取ＨＰＬＣ（ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｇｅｍｉｎｉカラム）により精製した。無色の固体（８１％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５８１．２［Ｍ＋Ｈ］。
中間体
１−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−フェノキシ）−シクロブタンカルボン酸エチルエステル
標記化合物を、実施例４、中間体と同様に、２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エタノール（実施例１、中間体ｃ）、１−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−シクロブタンカルボン酸エチルエステル（ＣＡＳ ＲＮ：８７９０９４−８３−４）、トリ−ｎ−ブチルホスフィン及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミドから調製した。化合物を、ｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜７０：３０）の勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明黄色の泡状物（４５％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝６０９．３［Ｍ＋Ｈ］。
実施例１１８及び１１９
標記化合物を、ｎ−ヘプタン：エタノール（０．５％ギ酸を含有している）８５：１５で溶離するキラル分取ＨＰＬＣ（ＲｅｐｒｏｓｉｌキラルＮＲ）による１−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−フェノキシ）−シクロブタンカルボン酸の立体異性体の分離により得た。
（＋）−１−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−フェノキシ）−シクロブタンカルボン酸
無色の固体。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５８１．２［Ｍ＋Ｈ］。
（−）−１−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−フェノキシ）−シクロブタンカルボン酸
無色の固体。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５８１．２［Ｍ＋Ｈ］。
実施例１２０
１−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−フェノキシ）−シクロプロパンカルボン酸
標記化合物を、実施例４と同様に、１−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−フェノキシ）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルから調製した。化合物を、アセトニトリル：水（５０：５０〜９５：５）の勾配で分取ＨＰＬＣ（ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｇｅｍｉｎｉカラム）により精製した。無色の固体（７４％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５６７．２［Ｍ＋Ｈ］。
中間体
１−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−フェノキシ）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
標記化合物を、実施例４、中間体と同様に、２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エタノール（実施例１、中間体ｃ）、１−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−シクロプロパンカルボン酸（ＣＡＳ ＲＮ：８５７９０３−４４−７）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミドから調製した。化合物を、ｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜７０：３０）の勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明黄色の泡状物（３１％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５８１．２［Ｍ＋Ｈ］。
実施例１２１及び１２２
標記化合物を、ｎ−ヘプタン／１５％エタノール（０．５％ギ酸を含有している）で溶離するキラル分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ）による１−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−フェノキシ）−シクロプロパンカルボン酸（実施例１２１）の立体異性体の分離により得た。
（−）−１−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−フェノキシ）−シクロプロパンカルボン酸
無色の固体。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５６７．３［Ｍ＋Ｈ］。
（＋）−１−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−フェノキシ）−シクロプロパンカルボン酸
無色の固体。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５６７．３［Ｍ＋Ｈ］。
実施例１２３
６−｛２−［２−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−ニコチン酸
標記化合物を、実施例４と同様に、６−｛２−［２−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−ニコチン酸メチルエステルから調製した。化合物を、アセトニトリル：水（５０：５０〜９５：５）の勾配で溶離する分取ＨＰＬＣ（ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｇｅｍｉｎｉカラム）により精製した。無色の固体（８１％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５２６．１［Ｍ＋Ｈ］。
中間体
ａ） ６−｛２−［２−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−ニコチン酸メチルエステル
テトラヒドロフラン５mL中の２−［２−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エタノール２００mg（０．４９４mmol）の溶液に、６−ヒドロキシニコチン酸メチル（市販されている）８３mg（０．５４３mmol）及びトリ−ｎ−ブチルホスフィン１２０mg（０．５９３mmol）を加えた。反応混合物を０℃に冷却した。Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド１０２mg（０．５９３mmol）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌して、次に減圧下で濃縮した。残留物を、ｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜７０：３０）の勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明黄色の固体（２９％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５４０．２［Ｍ＋Ｈ］。
ｂ） ２−［２−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エタノール
乾燥テトラヒドロフラン１５mL中の［２−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−シクロヘキシル−酢酸０．９４ｇ（２．２４４mmol）の溶液に、０℃で水素化アルミニウムリチウム９８mg（２．３５６mmol）を加えた。反応混合物を室温に温めて、２時間撹拌した。反応混合物を、１０％酒石酸ナトリウムカリウム水溶液５０mL及び酢酸エチル５０mL上に注いだ。層を分離して、水層を酢酸エチル５０mLで再度抽出した。合わせた有機層をブライン５０mLで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を、ｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜６０：４０）の勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を明黄色の固体として得た（５７％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝４０５．４［Ｍ＋Ｈ］。
ｃ） ［２−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−シクロヘキシル−酢酸
Ｎ−ベンジル−２−［２−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセトアミド（３．８ｇ、６．５０８mmol）を、無水酢酸４９．３mL（５２１．９mmol）及び酢酸２４．７mL（４３１．５mmol）に溶解した。暗褐色の溶液を０〜５℃に冷却して、亜硝酸ナトリウム２．２４５ｇ（３２．５４mmol）を４分割で１０分以内に加えた。３０分後、反応混合物を室温に温めた。次に、反応混合物を蒸発させ、トルエンに溶かし、再度蒸発させた。残留物を酢酸エチル、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水及びブラインで２回抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。次に、粗中間体をテトラヒドロフラン及び水の混合物に溶解した。暗褐色の溶液に、ゆっくり３０％過酸化水素水溶液中の水酸化リチウム一水和物の溶液を２０分かけて滴下した（ガス発生、発熱）。混合物を、すべての出発物質が消失するまで撹拌した。次に、反応混合物を蒸発させて、残留物のｐＨを酢酸で４に調整した。酢酸エチルを加え、相を分離して、この次に、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、蒸発させた。残留物をトルエンに溶解させ、０〜５℃で１５分間撹拌し、固体を濾別し、冷トルエンで洗浄し、減圧中で乾燥させて、所望の化合物をベージュ色の固体として得た（５４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１８．８７（Ｍ＋）。
ｃ） Ｎ−ベンジル−２−［２−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセトアミド
２−アミノ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例７３、中間体ｇ）１．５ｇ（６．１４５mmol）、４−クロロ−２−メチル−安息香酸（市販されている）１．０８０ｇ（６．１４５mmol）、シクロヘキサンカルバルデヒド（市販されている）９８５．５ｕｌ（７．３７５mmol）及びベンジルイソシアニド（市販されている）７６３．５ｕｌ（６．１４５mmol）の溶液をメタノール１５mLに溶解して、明褐色の溶液を室温で一晩撹拌した。次に、ジオキサン（市販されている）中の４Ｍ塩酸１５．００mL（６０．０mmol）を加え、反応混合物を室温で４．５時間撹拌して、次に蒸発させた。残留物を酢酸エチル及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液に溶解させ、相を分離し、有機相を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄して、蒸発後、化合物を黄色の泡状物として得て、それは次の工程にとってさらに精製することなく十分純粋であった。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０８．０２（Ｍ＋）。
実施例１２４
４−｛２−［２−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３，５−ジフルオロ−安息香酸
化合物を、実施例４と同様に、４−｛２−［２−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３，５−ジフルオロ−安息香酸メチルエステルから調製した。無色の固体（６９％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５６１．１［Ｍ＋Ｈ］。
中間体
４−｛２−［２−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３，５−ジフルオロ−安息香酸メチルエステル
化合物を、実施例４、中間体と同様に、２−［２−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エタノール（実施例１２３、中間体ｂ）、３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（市販されている）、トリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチルから調製した。化合物を、ｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜７０：３０）の勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明黄色の泡状物（３７％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５７５．４［Ｍ＋Ｈ］。
実施例１２５及び１２６
標記化合物を、ｎ−ヘプタン／１０％エタノール（０．５％ギ酸を含有している）で溶離するキラル分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ）による４−｛２−［２−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３，５−ジフルオロ−安息香酸（実施例１２５）の立体異性体の分離により得た。
（−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３，５−ジフルオロ−安息香酸
無色の固体。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５６１．１［Ｍ＋Ｈ］。
（＋）−４−｛２−［２−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３，５−ジフルオロ−安息香酸
無色の固体。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５６１．１［Ｍ＋Ｈ］。
実施例１２７
２−（４−クロロ−フェニル）−１−｛１−シクロヘキシル−２−［２，６−ジフルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−エチル｝−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例５６と同様に、４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３，５−ジフルオロ−ベンゾニトリルから調製した。オフホワイトの固体（５２％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５７１．２［Ｍ＋Ｈ］。
中間体
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３，５−ジフルオロ−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例４、中間体と同様に、２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エタノール（実施例１、中間体ｃ）、３，５−ジフルオロベンゾニトリル（市販されている）、トリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチルから調製した。化合物を、ｎ−ヘプタン：tert−ブチルメチルエーテル（１００：０〜５０：５０）の勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有している画分をプールして、アセトニトリル及び水の勾配を使用した分取ＨＰＬＣシステム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉカラム）上でクロマトグラフィーに付した。無色の泡状物（４９％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５２８．１［Ｍ＋Ｈ］。
実施例１２８
２−（４−クロロ−フェニル）−１−｛１−シクロヘキシル−２−［２，６−ジフルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−エチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例５６と同様に、４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３，５−ジフルオロ−ベンゾニトリルから調製した。生成物を、アセトニトリル：水（５０：５０〜９５：５）の勾配で分取ＨＰＬＣ（ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｇｅｍｉｎｉカラム）により精製した。明黄色の固体（２２％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５３５．２［Ｍ＋Ｈ］。
中間体
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３，５−ジフルオロ−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例４、中間体と同様に、２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エタノール（実施例３２、中間体ｂ）、３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（市販されている）、トリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチルから調製した。化合物を、ｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜７０：３０）の勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の泡状物。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝４９２．４［Ｍ＋Ｈ］。
実施例１２９
１−｛１−シクロヘキシル−２−［２，６−ジフルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−エチル｝−２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例５６と同様に、４−｛２−シクロヘキシル−２−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−エトキシ｝−３，５−ジフルオロ−ベンゾニトリルから調製した。無色の固体（６８％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５９８．３［Ｍ＋Ｈ］。
中間体
４−｛２−シクロヘキシル−２−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−エトキシ｝−３，５−ジフルオロ−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例４、中間体と同様に、２−シクロヘキシル−２−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−エタノール（実施例７３、中間体ｂ）、３，５−ジフルオロベンゾニトリル（市販されている）、トリ−ｎ−ブチルホスフィン及びＮ’Ｎ’Ｎ’Ｎ−テトラメチルアゾジカルボキサミドから調製した。化合物を、最初の工程において、ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜５０：５０）の勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。得られた化合物を、さらに、アセトニトリル：水の勾配で分取ＨＰＬＣ（ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｇｅｍｉｎｉカラム）により精製した。無色の泡状物（１８％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５５５．２［Ｍ＋Ｈ］。
実施例１３０
６−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘプチル−エトキシ｝−ニコチン酸
標記化合物を、実施例４と同様に、６−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘプチル−エトキシ｝−ニコチン酸メチルエステルから調製した。無色の固体（９５％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５２６．１［Ｍ＋Ｈ］。
中間体
６−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘプチル−エトキシ｝−ニコチン酸メチルエステル
標記化合物を、実施例４、中間体と同様に、２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エタノール（実施例１、中間体ｃ）、６−ヒドロキシニコチン酸メチル（市販されている）、トリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチルから調製した。化合物を、ｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜７０：３０）の勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を無色の固体として得た（７８％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５４０．３［Ｍ＋Ｈ］
実施例１３１
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘプチル−エトキシ｝−３，５−ジフルオロ−安息香酸
標記化合物を、実施例４と同様に、４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘプチル−エトキシ｝−３，５−ジフルオロ−安息香酸メチルエステルから調製した。無色の固体（７８％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５６１．２［Ｍ＋Ｈ］。
中間体
ａ） ４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘプチル−エトキシ｝−３，５−ジフルオロ−安息香酸メチルエステル
標記化合物を、実施例４、中間体と同様に、２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘプチル−エタノール（実施例１、中間体ｃ）、３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（市販されている）、トリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチルから調製した。化合物を、ｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜７０：３０）の勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の固体。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：５７５．４（Ｍ＋Ｈ）。
ｂ） ２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘプチル−エタノール
乾燥テトラヒドロフラン２０mL中の［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−シクロヘプチル−酢酸エチルエステル１．４ｇ（３．１３mmol）の溶液に、０℃で水素化アルミニウムリチウム０．１２５ｇ（３．２９mmol）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌して、次に１０％酒石酸ナトリウムカリウム水溶液１００mL及び酢酸エチル１００mL上に注いだ。水層を酢酸エチル１００mLで再度抽出した。有機層をブライン１００mLで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を、ｎ−ヘプタン：酢酸エチル（２：１）の勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の固体（７４％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：４０５．３［Ｍ＋Ｈ］。
ｃ） ［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−シクロヘプチル−酢酸エチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２２mL中の２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例１、中間体ａ）２．２ｇ（８．３１mmol）の溶液に、炭酸セシウム３．２ｇ（９．８９mmol）及びブロモ−シクロヘプチル−酢酸エチルエステル２．６ｇ（９．８９mmol）を加えた。反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。次に、炭酸セシウム３．２ｇ（９．８９mmol）及びブロモ−シクロヘプチル−酢酸エチルエステル２．６ｇ（９．８９mmol）を加えた。撹拌を１００℃でさらに６時間続けた。さらに炭酸セシウム３．２ｇ（９．８９mmol）及びブロモ−シクロヘプチル−酢酸エチルエステル２．６ｇ（９．８９mmol）を加えて、反応混合物を１００℃で１８時間撹拌した。反応混合物を水２００mL及び酢酸エチル２００mL上に注いで、層を分離した。水層を酢酸エチル２００mLで２回抽出した。有機層をブライン２００mLで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を、ｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜６０：４０）の勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明黄色の固体（６３％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝４４７．２［Ｍ＋Ｈ］。
ｄ） ブロモ−シクロヘプチル−酢酸エチルエステル
塩化チオニル３．８１mL（５２．４９mmol）中のシクロヘプチル酢酸（市販されている）４．０ｇ（２５．６０４mmol）の溶液を還流下で１時間撹拌した。この溶液に室温で臭素２．７０mL（５２．４９mmol）を加えた。反応混合物を還流温度で５時間撹拌した。加熱装置を除去して、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶液を０℃に冷却して、エタノール２０mLを滴下した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液３００mL及び酢酸エチル３００mL上に注いで、層を分離した。有機層を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液３００mL及びブライン３００mLで２回洗浄した。水層を酢酸エチル３００mLで２回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。そのようにして得られた化合物は、さらに精製することなく次の工程にとって十分純粋であった。ＭＳ（ＧＣ Ｓｐｌｉｔ）：ｍ／ｚ＝１８３［Ｍ−Ｂｒ］。
実施例１３２及び１３３
標記化合物を、ｎ−ヘプタン／１５％エタノール（０．５％ギ酸を含有している）で溶離するキラル分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ）による４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘプチル−エトキシ｝−３，５−ジフルオロ−安息香酸（実施例１３２）の立体異性体の分離により得た。
（−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘプチル−エトキシ｝−３，５−ジフルオロ−安息香酸
無色の固体。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５６１．１［Ｍ＋Ｈ］。
（＋）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘプチル−エトキシ｝−３，５−ジフルオロ−安息香酸
無色の固体。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５６１．１［Ｍ＋Ｈ］。
実施例１３４
２−（４−クロロ−フェニル）−１−｛１−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−２−［２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−エチル｝−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
ｏ−キシレン４mL中の４−［２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−エトキシ］−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル０．１６ｇ（０．２９mmol）の溶液に、トリエチルアミン塩酸塩０．１９８ｇ（１．４４mmol）及びアジ化ナトリウム０．０９４ｇ（１．４５mmol）を加えて、１５０℃（油浴温度）で２１時間加熱した。さらにトリエチルアミン塩酸塩０．１９８ｇ（１．４４mmol）及びアジ化ナトリウム０．０９４ｇ（１．４５mmol）を加え、反応混合物をさらに４時間加熱して、室温に冷却した後、３日撹拌した。次に、反応物を１Ｍ塩酸水溶液へ注ぎ、相を分離して、水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。固体をアセトニトリル中に懸濁し、濾過し、アセトニトリルで洗浄して、高減圧下で乾燥させた。白色の固体（７７％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５９９．１９４［Ｍ＋Ｈ］。
中間体
ａ） ４−［２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−エトキシ］−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例４、中間体と同様に、２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−エタノール、３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンゾニトリル（市販されている）、トリ−ｎ−ブチルホスフィン及びＮ’Ｎ’Ｎ’Ｎ−テトラメチルアゾジカルボキサミドから調製した。化合物を、ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜６０：４０）の勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明黄色の固体（２７％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５５６．１７８［Ｍ＋Ｈ］。
ｂ） ２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−エタノール
テトラヒドロフラン２０mL中の［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−酢酸１．１８ｇ（２．６８mmol）の氷***液に、水素化アルミニウムリチウム０．１５ｇ（４．０１mmol）を加えた。冷却浴の除去後、反応混合物を室温で１．２５時間撹拌した。反応混合物を飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液１００mLへ注ぎ、相を分離して、水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残りの油状物を、ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜５０：５０）の勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明黄色の固体（３９％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝４２７．１［Ｍ＋Ｈ］。
ｃ） ［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−酢酸
テトラヒドロフラン１５mL及び水１０mL中のＮ−ベンジル−Ｎ−ニトロソ−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−アセトアミド３．０５ｇ（５．４６mmol）の懸濁液に、５分かけて、３０％過酸化水素溶液１１．１４mL（１０９mmol）及び水１０mL中の水酸化リチウム一水和物２．２９ｇ（５４．５７mmol）の溶液を滴下した。反応混合物が混濁溶液に変化して、僅かに温かくなった（氷浴を使用して一時的に冷却した）。２時間撹拌した後、ｐＨを酢酸１２．４８mL（２１８mmol）を使用してｐＨ４に調整した。得られた明黄色の溶液を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残りの黄色の泡状物をtert−ブチルメチルエーテル１００mLで処理し、得られた明黄色の懸濁液を濾過し、tert−ブチルメチルエーテルで洗浄し、高減圧下で乾燥させて、化合物の第一バッチを得た（黄色の固体）。母液を、アセトニトリル及び水の勾配で溶離する分取ＨＰＬＣシステム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉカラム）上で精製して、化合物のもう一つのバッチを得た（無色の固体）。総収率４９％。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝４４１．３［Ｍ＋Ｈ］。
ｄ） Ｎ−ベンジル−Ｎ−ニトロソ−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−アセトアミド
酢酸１９．１mL（３３３mmol）及び無水酢酸４０．１４mL（７０８mmol）中のＮ−ベンジル−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−アセトアミド３．１０ｇ（５．８５mmol）の氷で冷却した溶液に、２０分かけて、亜硝酸ナトリウム２．０２ｇ（２９．２５mmol）を分割して加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌して、蒸発させた。残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び酢酸エチルに溶解させ、固体重炭酸ナトリウムを加えてｐＨを７に調整した。水層を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、蒸発乾固した。黄色の泡状物（８５％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５５９．２［Ｍ＋Ｈ］。
ｅ） Ｎ−ベンジル−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−アセトアミド
メタノール３８mL中の（２−アミノ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例７３、中間体ｇ）３．８ｇ（１５．５６mmol）の溶液に、４，４−ジフルオロシクロヘキサノン（市販されている）２．５４ｇ（１７．１２mmol）を加えた。室温で５分間撹拌した後、溶液をｐ−クロロ安息香酸２．４４ｇ（１５．５８mmol）で処理して、続いてベンジルイソシアニド（市販されている）１．９mL（１５．５６mmol）を加えた。粘性スラリーに、メタノール１２mLを加えて、２２．５時間反応させた。次に、ジオキサン中の４Ｍ塩酸１９．４５mL（７７．８０mmol）を５分かけて滴下した。４．５時間後、さらにジオキサン中の４Ｍ塩酸１９．４５mL（７７．８０mmol）を加えた。２４時間後、懸濁液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液３００mLへ注いで、相を分離した。水層を酢酸エチルで３回抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物を、ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜５０：５０）の勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明黄色の固体（７６％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５３０．２［Ｍ＋Ｈ］。
実施例１３５
２−（４−クロロ−フェニル）−１−｛１−シクロペンチル−２−［２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−エチル｝−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
ｏ−キシレン４mL中の４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロペンチル−エトキシ｝−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル０．１７ｇ（０．３４mmol）の溶液に、トリエチルアミン塩酸塩０．２３１ｇ（１．６８mmol）及びアジ化ナトリウム０．１０９ｇ（１．６８mmol）を加えて、溶液を１５０℃（油浴温度）で１９．５時間加熱した。さらにトリエチルアミン塩酸塩０．２３１ｇ（１．６８mmol）及びアジ化ナトリウム０．１０９ｇ（１．６８mmol）を加えて、反応混合物をさらに４時間加熱し、次に室温で３日間撹拌した。反応混合物を１Ｍ塩酸水溶液へ注ぎ、相を分離して、水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物をアセトニトリル中に懸濁し、濾過して、アセトニトリルで洗浄した。得られた粗物質を、０．５％ギ酸を含有しているアセトニトリル及び水の勾配で溶離する分取ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘカラム）上で精製した。白色の固体（１８％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５４９．１９９［Ｍ＋Ｈ］。
中間体
ａ） ４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロペンチル−エトキシ｝−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例４、中間体と同様に、２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロペンチル−エタノール、３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンゾニトリル（市販されている）、トリ−ｎ−ブチルホスフィン及びＮ’Ｎ’Ｎ’Ｎ−テトラメチルアゾジカルボキサミドから調製した。化合物を、ｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜６０：４０）の勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有している画分をプールして、蒸発させた。得られた明黄色の泡状物をアセトニトリルに溶解すると、結晶化が起きた。懸濁液を濾過し、少量のアセトニトリルで洗浄して、高減圧下で乾燥させた。白色の固体（３４％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５０６．１８２［Ｍ＋Ｈ］。
ｂ） ２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロペンチル−エタノール
テトラヒドロフラン５５mL中の［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−シクロペンチル−酢酸２．０ｇ（５．１２mmol）の氷で冷却した溶液に、水素化アルミニウムリチウム０．２９ｇ（７．６４mmol）を分割して加えた。冷却浴の除去後、反応混合物を室温で２．５時間撹拌して、次に飽和酒石酸塩水溶液２００mLへ注いだ。相を分離して、水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物を、ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜５０：５０）の勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。黄色の固体（６８％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝３７７．２［Ｍ＋Ｈ］。
ｃ） ［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−シクロペンチル−酢酸
テトラヒドロフラン４５mL及び水１０mL中のＮ−ベンジル−Ｎ−ニトロソ−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロペンチル−アセトアミド８．１０ｇ（１５．９１mmol）の氷で冷却した懸濁液に、３０分かけて、３０％過酸化水素溶液３２．５０mL（３１８mmol）及び水１５mL中の水酸化リチウム一水和物６．６８ｇ（１５９mmol）の溶液を滴下した。室温で４．５時間撹拌した後、水１５０mL及び酢酸エチル１００mLを加えて、２５％塩酸水溶液を使用してｐＨを１に調整した。相を分離して、水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄して、次に硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物を、ヘプタン：酢酸エチル：メタノール（１００：０：０〜０：１００：０〜０：８５：１５）の勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。オフホワイトの固体（５５％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝３９１．１［Ｍ＋Ｈ］。
ｄ） Ｎ−ベンジル−Ｎ−ニトロソ−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロペンチル−アセトアミド
酢酸６４．５３mL（１１２８mmol）及び無水酢酸１３５．８４mL（２３９５mmol）中のＮ−ベンジル−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロペンチル−アセトアミド９．５０ｇ（１９．７９mmol）の氷で冷却した溶液に、６０分かけて亜硝酸ナトリウム６．８３ｇ（９９mmol）を分割して加えた。反応混合物を氷浴中で１時間、次に室温で一晩撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び酢酸エチルに溶解させ、固体重炭酸ナトリウムを加えてｐＨが７になるように調整した。水層を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残りの褐色の泡状物を、ヘプタン及び酢酸エチル（１００：０〜５０：５０）の勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。黄色の固体（７２％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５０９．２［Ｍ＋Ｈ］。
ｅ） Ｎ−ベンジル−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロペンチル−アセトアミド
メタノール５０mL中の（２−アミノ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例７３、中間体ｇ）５．０ｇ（２０．４７mmol）の溶液に、シクロペンタンカルバルデヒド（市販されている）２．２１ｇ（２２．５７mmol）を加えた。室温で５分間撹拌した後、ｐ−クロロ安息香酸３．２ｇ（２０．５mmol）及びベンジルイソシアニド（市販されている）２．５mL（２０．４７mmol）を加えた。１９時間撹拌した後、ジオキサン中の４Ｍ塩酸３８．３８mL（１５３．５２mmol）を５分かけて滴下した。５時間後、溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液５００mL上に注いで、相を分離した。有機層を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物を、ｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜５０：５０）の勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明黄色の泡状物（９７％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝４８０．１［Ｍ＋Ｈ］。
実施例１３６
２−（４−クロロ−フェニル）−１−｛１−シクロプロピル−２−［２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−エチル｝−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例５６と同様に、４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロプロピル−エトキシ｝−３，５−ジメチル−ベンゾニトリルから調製した。無色の固体（８３％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５２１．１６８［Ｍ＋Ｈ］。
中間体
ａ） ４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロプロピル−エトキシ｝−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル
標記化合物を、２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロプロピル−エタノール、３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンゾニトリル（市販されている）、トリ−ｎ−ブチルホスフィン及びＮ’Ｎ’Ｎ’Ｎ−テトラメチルアゾジカルボキサミドから調製した。化合物を、ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜６０：４０）の勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。そのようにして得られた固体を、アセトニトリル及び水（５％ギ酸を含有している）の勾配で溶離するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉカラムを使用した分取ＨＰＬＣシステム上で再度クロマトグラフィーに付した。白色の泡状物（２０％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝４７８．１４９［Ｍ＋Ｈ］。
ｂ） ２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロプロピル−エタノール
テトラヒドロフラン１０５mL中の［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−シクロプロピル−酢酸３．０ｇ（８．２７mmol）の氷で冷却した懸濁液に、水素化アルミニウムリチウム０．４７ｇ（１２．４mmol）を分割して加えた。冷却浴の除去後、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を酒石酸ナトリウムカリウム溶液２００mLへ注いで、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、黄色の固体を得て、それをヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜５０：５０）の勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有している画分をプールして、沈殿が開始するまで蒸発させた。懸濁液を濾過し、ｎ−ヘプタンで洗浄して、所望の化合物をオフホワイトの固体として得た（５６％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝３４９．２［Ｍ＋Ｈ］。
ｃ） ［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−シクロプロピル−酢酸
テトラヒドロフラン６０mL及び水１５mL中のＮ−ベンジル−Ｎ−ニトロソ−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロプロピル−アセトアミド１０．１５ｇ（２１．１１mmol）の氷で冷却した懸濁液に、３０分かけて、３０％過酸化水素溶液４３．１mL（４２２mmol）及び水３０mL中の水酸化リチウム一水和物８．８６ｇ（２１１mmol）の溶液を滴下した。室温で２．２５時間撹拌した後、酢酸７０mL及び２５％塩酸水溶液を使用してｐＨを３に調整した。得られた明黄色の溶液を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥及び濾過後、溶液を懸濁液が形成するまで蒸発させた。この懸濁液を濾過し、酢酸エチルで洗浄して、化合物を白色の固体として得た（５６％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝３６３．２［Ｍ＋Ｈ］。
ｄ） Ｎ−ベンジル−Ｎ−ニトロソ−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロプロピル−アセトアミド
酢酸９５mL（１．６５９mol）及び無水酢酸１９９．７mL（３．５２mol）中のＮ−ベンジル−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロプロピル−アセトアミド１３．１５ｇ（２９．１mmol）の氷で冷却した溶液に、６０分かけて、亜硝酸ナトリウム１０．０４ｇ（１４５mmol）を分割して加えた。反応混合物を０℃で１時間、次に室温で一晩撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び酢酸エチルに溶解させ、固体重炭酸ナトリウムでｐＨを７に調整した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、蒸発乾固した。残留物を、ｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜５０：５０）の勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を明黄色の固体として得た（５３％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝４８１．１［Ｍ＋Ｈ］
ｅ） Ｎ−ベンジル−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロプロピル−アセトアミド
メタノール７５mL中の（２−アミノ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例７３、中間体ｇ）７．２ｇ（２９．４８mmol）の溶液に、シクロプロパンカルバルデヒド（市販されている）２．４８ｇ（３５．３７mmol）を加えた。室温で５分間撹拌した後、溶液を４−クロロ安息香酸（市販されている）４．６２ｇ（２９．５mmol）で処理し、続いてベンジルイソシアニド（市販されている）３．６mL（２９．４７mmol）を加えた。形成した溶液を室温で２３時間撹拌し、次にジオキサン中の４Ｍ塩酸３６．８５mL（１４７mmol）を５分かけて滴下した。得られた懸濁液を２３時間撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液５００mLへ注いだ。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物を、ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜５０：５０）の勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。明黄色の固体（９９％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝４５２．１［Ｍ＋Ｈ］。
実施例１３７及び１３８
標記化合物を、実施例４と同様に、それぞれ（＋）又は（−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−（２−cis−シクロヘキシル−エチルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル及び（＋）又は（−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−（２−trans−シクロヘキシル−エチルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルから調製した。水層のｐＨを１に調整して、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物を、アセトニトリル及び水（０．５％ギ酸を含有している）の勾配で溶離するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉカラムを使用して分取ＨＰＬＣシステム上で精製した。
（＋）又は（−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−（２−cis−シクロヘキシル−エチルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸
無色の泡状物。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５１６．３［Ｍ＋Ｈ］。
（＋）又は（−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−（２−trans−シクロヘキシル−エチルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸
無色の泡状物。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５１６．３［Ｍ＋Ｈ］。
中間体
ａ） （＋）又は（−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−（２−cis−シクロヘキシル−エチルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
及び
（＋）又は（−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−（２−trans−シクロヘキシル−エチルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
テトラヒドロフラン１mL中のジブチルスズジクロリド０．００８ｇ（０．０２６mmol）の溶液に、（−）−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エチルアミン０．１０ｇ（０．２６mmol）、４−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル（市販されている）０．０４４ｇ（０．２６mmol）及びフェニルシラン０．０６mL（０．５２mmol）を加えた。淡黄色の溶液をマイクロ波照射下、７分間、１００℃に加熱した。反応混合物をシリカゲルで処理し、スラリーを蒸発乾固して、４℃で一晩保存した。残留物を精製して、異性体をｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜６０：４０）の勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより分離した。
（＋）又は（−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−（２−cis−シクロヘキシル−エチルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
無色の泡状物。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５４４．３［Ｍ＋Ｈ］。
（＋）又は（−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−（２−trans−シクロヘキシル−エチルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
明褐色のロウ状固体。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５４４．３［Ｍ＋Ｈ］。
ｂ） （−）−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エチルアミン
テトラヒドロフラン中の（＋）又は（−）−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセトアミド０．９３ｇ（２．３mmol）の溶液に、三フッ化ホウ素エチルエーテル錯体０．２９mL（２．３mmol）を加えた。混合物を５分間撹拌して、次にボランＴＨＦ錯体（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液）４．６１mL（４．６１mmol）を滴下した。混合物を５０℃で５５時間撹拌した。溶液をテトラヒドロフラン１２mL及びメタノール５mLへ注いで（ガス発生）、１時間撹拌した。次に１Ｍ塩酸水溶液５０mLを加えて、層を分離した。水相を酢酸エチルで２回抽出して、合わせた有機層を１Ｍ塩酸水溶液１０mLで洗浄した。合わせた水層を、３２％水酸化ナトリウム水溶液及び１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を使用してｐＨ１０に調整した。混濁混合物をジクロロメタンで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、蒸発乾固した。白色の泡状物（２２％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝３９０．３［Ｍ＋Ｈ］。
ｃ） （＋）又は（−）−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−アセトアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５mL中の（−）−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−シクロヘキシル−酢酸１ｇ（２．４７mmol）の混濁溶液に、塩化アンモニウム０．２６４ｇ（４．９４mmol）、エチルジイソプロピルアミン０．４２mL（２．４７mmol）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物０．３７８ｇ（２．４７mmol）及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩０．９４７ｇ（４．９４mmol）を加えた。反応混合物を室温で１４時間撹拌して、次に水へ注いだ。相を分離して、水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水で２回、ブラインで１回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物を、酢酸エチルで溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。無色の固体（９３％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝４０４．３［Ｍ＋Ｈ］。
ｄ） （＋）及び（−）−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−シクロヘキシル−酢酸
標記化合物を、ｎ−ヘプタン／５％エタノール（０．５％トリフルオロ酢酸を含有している）で溶離するキラル分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ）による［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−シクロヘキシル−酢酸の立体異性体の分離により得た。
（−）−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−シクロヘキシル−酢酸
無色の固体。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝４０３．３［Ｍ−Ｈ］。
（＋）−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−シクロヘキシル−酢酸
無色の固体。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝４０３．３［Ｍ−Ｈ］。
ｅ） ［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−シクロヘキシル−酢酸
ジオキサン４mL及び水２mL中の［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−シクロヘキシル−酢酸エチルエステル（実施例１、中間体ｂ）０．１７ｇ（０．４６９mmol）の溶液に、水酸化リチウム一水和物３４mg（１．４２mmol）を加えて、反応物を還流温度で２時間撹拌した。室温に冷却した後、溶液を部分的に蒸発させ、水２mLで希釈して、１Ｍ塩酸水溶液でｐＨを１〜２に調整した。得られた懸濁液を３０分間撹拌して、次に濾過した。フィルターケーキを水で十分に洗浄して、高減圧下で乾燥させた。
無色の固体（８３％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝３３３．３［Ｍ−Ｈ］。
実施例１３９
｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エチル｝−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アミン
ｏ−キシレン２mL中の４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エチルアミノ｝−ベンゾニトリル０．０８ｇ（０．１６mmol）の懸濁液に、トリエチルアミン塩酸塩０．１１２ｇ（０．８１mmol）及びアジ化ナトリウム０．０５３ｇ（０．８２mmol）を加えた。得られた混合物を１４５℃に加熱した。７２時間後、さらにトリエチルアミン塩酸塩０．１１２ｇ（０．８１mmol）及びアジ化ナトリウム０．０５３ｇ（０．８２mmol）を加えて、油浴の温度を１６０℃に上昇させた。２４時間後、油浴を除去して、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液上に注いだ。水相を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。得られた明褐色の固体を酢酸エチルに溶解した。蒸発すると、懸濁液を形成して、それを濾過して、酢酸エチルで洗浄した。得られた固体をアセトニトリル２mLに溶解させ、加熱還流して、次に４℃に冷却した。懸濁液を濾過し、固体をアセトニトリルで洗浄して、高減圧下で乾燥させた。明褐色の固体（２５％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５３４．２［Ｍ＋Ｈ］。
中間体
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エチルアミノ｝−ベンゾニトリル
テトラヒドロフラン１mL中のジブチルスズジクロリド７mg（０．０２３mmol）の溶液に、［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−シクロヘキシル−アセトアルデヒド（実施例１４３、中間体ｃ）０．１０ｇ（０．２３mmol）、４−アミノベンゾニトリル（市販されている）０．０３８ｇ（０．２３mmol）及びフェニルシラン（市販されている）０．０６mL（０．４６mmol）を加えた。淡黄色の溶液にマイクロ波照射下で２１分間、１００℃に加熱した。明黄色の溶液をシリカゲルで処理して、懸濁液を蒸発乾固した。残りの固体を、ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜７０：３０）の勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有している画分をプールし、同じ条件下で２回クロマトグラフィーに付して、標記化合物を白色の固体として得た（６７％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝４９１．２［Ｍ＋Ｈ］。
実施例１４０
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エチルスルファニル｝−安息香酸
標記化合物を、実施例４と同様に、４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エチルスルファニル｝−安息香酸メチルエステルから調製して、標記化合物を無色の固体として得た（９６％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５２７．１［Ｍ＋Ｈ］。
中間体
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エチルスルファニル｝−安息香酸メチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３mL中の４−メルカプト安息香酸メチル７４mg（０．４４mmol）の溶液に、０℃で炭酸カリウム６１mg（０．４４mmol）を加えた。反応混合物を１５分間撹拌して、次に１−（２−ブロモ−１−シクロヘキシル−エチル）−２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例３４、中間体）２００mg（０．４４mmol）を同じ温度で加えた。冷却浴を除去して、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を１０％クエン酸水溶液３０mL及び酢酸エチル３０mL上に注いで、層を分離した。水層を酢酸エチル３０mLで２回抽出した。合わせた有機層をブライン３０mLで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を、ｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜７０：３０）の勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を無色の固体として得た（６５％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５４１．２［Ｍ＋Ｈ］
実施例１４１
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エタンスルホニル｝−安息香酸
ジクロロメタン２mL中の４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エチルスルファニル｝−安息香酸（実施例１４１）５０mg（０．０９５mmol）の溶液に、０℃で３−クロロ過安息香酸（市販されている）４７mg（０．１９mmol）を加えた。冷却浴を除去して、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン３０mL及び１０％重炭酸ナトリウム水溶液３０mL上に注いで、層を分離した。水層をジクロロメタン３０mLで２回抽出した。合わせた有機層をブライン３０mLで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を、ｎ−ヘプタン：酢酸エチル：メタノール（１００：０〜０：１００：０〜０：５０：５０）の勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色の固体として得た（７２％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５５９．２［Ｍ＋Ｈ］。
実施例１４２
４−［３−シクロヘキシル−３−（５，６−ジフルオロ−２−フェニル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−プロピル］−安息香酸
酢酸エチル３mL中の４−｛（Ｅ及びＺ）−３−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−シクロヘキシル−プロペニル｝−安息香酸１１５mg（０．２２７mmol）の溶液に、５％パラジウム炭素３０mg及びメタノール３mLを加えた。反応混合物を、２時間、水素雰囲気１．５bar下で激しく撹拌した。反応混合物をデカライト上で濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を、アセトニトリル：水（５０：５０〜９５：５）の勾配で溶離する分取ＨＰＬＣ（ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｇｅｍｉｎｉカラム）により精製して、標記化合物を無色の固体として得た（５３％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝４７５．２［Ｍ＋Ｈ］。
中間体
ａ） ４−｛（Ｅ及びＺ）−３−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−シクロヘキシル−プロペニル｝−安息香酸
ジオキサン３mL中の４−｛（Ｅ及びＺ）−３−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−シクロヘキシル−プロペニル｝−安息香酸メチルエステル１６５mg（０．３１７mmol）の溶液に、水３mL及び水酸化リチウム一水和物４０mg（０．９５０mmol）を加えた。反応混合物を９０℃で４時間撹拌した。ジオキサンを減圧下で除去した。次に１Ｎ塩酸１．１１mL（１．１０８mmol）を撹拌下で加えた。混合物を１Ｎ塩酸水溶液４０mL及び酢酸エチル４０mL上に注いだ。水層を酢酸エチル４０mLで２回抽出した。合わせた有機層をブライン４０mLで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を、ｎ−ヘプタン：酢酸エチル：メタノール（１００：０：０〜０：１００：０〜０：５０：５０）の勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用したシリカクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を無色の固体として得た（７７％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５０７．２［Ｍ＋Ｈ］。
ｂ） ４−｛（Ｅ及びＺ）−３−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−シクロヘキシル−プロペニル｝−安息香酸メチルエステル
テトラヒドロフラン４mL中の４−カルボメトキシベンジルトリフェニルホスホニウムブロミド２７８mg（０．５６６mmol）の氷で冷却した溶液に、カリウムtert−ブトキシド６３mg（０．５６６mmol）を加えた。反応混合物を１５分間撹拌し、次に［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−シクロヘキシル−アセトアルデヒド２２０mg（０．５６６mmol）を０℃で加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を１０％クエン酸水溶液３０mL及び酢酸エチル３０mL上に注いだ。水層を分離して、酢酸エチル３０mLで２回抽出した。合わせた有機層をブライン３０mLで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を、ｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜７０：３０）の勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用してシリカクロマトグラフィーにより精製した。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５２１．３［Ｍ＋Ｈ］。
ｃ） ［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−シクロヘキシル−アセトアルデヒド
ジクロロメタン２mL中の２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エタノール（実施例１、中間体ｃ）２００mg（０．５１２mmol）の溶液に、１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン（デス−マーチン−ペルヨージナン；ジクロロメタン中１５重量％）１．５９mL（２．１７ｇ、０．７６８mmol）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌して、次にジクロロメタン３０mL及び水３０mLへ注いだ。水層をジクロロメタン３０mLで再度抽出した。合わせた有機層をブライン３０mLで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を、ｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜６０：４０）の勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用したシリカクロマトグラフィーにより精製して、生成物を無色の固体として得た（７４％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝３８９．２［Ｍ＋Ｈ］。
実施例１４３及び１４４
標記化合物を、ｎ−ヘプタン／２０％エタノール（０．５％ギ酸を含有している）で溶離するキラル分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ）による４−［３−シクロヘキシル−３−（５，６−ジフルオロ−２−フェニル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−プロピル］−安息香酸の立体異性体の分離により得た（実施例１４３）。
（−）−４−［３−シクロヘキシル−３−（５，６−ジフルオロ−２−フェニル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−プロピル］−安息香酸
明黄色の固体。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝４７５．１［Ｍ＋Ｈ］。
（＋）−４−［３−シクロヘキシル−３−（５，６−ジフルオロ−２−フェニル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−プロピル］−安息香酸
明黄色の固体。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝４７５．１［Ｍ＋Ｈ］。
実施例１４５
４−｛３−シクロヘキシル−３−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−プロピル｝−安息香酸
ジオキサン３mL中の４−｛３−シクロヘキシル−３−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−プロピル｝−安息香酸メチルエステル１８０mg（０．３２７mmol）の溶液に、水３mL及び水酸化リチウム一水和物４１mg（０．９８mmol）を加えた。反応混合物を１００℃で４時間撹拌し、次に１Ｍ塩酸水溶液３０mL及び酢酸エチル３０mL上に注いだ。水層を酢酸エチル３０mLで２回抽出した。合わせた有機層をブライン３０mLで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を、アセトニトリル：水（５０：５０〜９５：５）の勾配で溶離する分取ＨＰＬＣ（ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｇｅｍｉｎｉカラム）により精製して、標記化合物を明黄色の固体として得た（７８％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５３６．２３６［Ｍ＋Ｈ］。
中間体
ａ） ４−｛３−シクロヘキシル−３−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−プロピル｝−安息香酸メチルエステル
メタノール４mL中の４−｛（Ｅ）−３−シクロヘキシル−３−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−プロペニル｝−安息香酸メチルエステル２１０mg（０．３８３mmol）の溶液に、５％Ｐｄ炭素３０mgを加えた。反応混合物を１．５barで激しく撹拌しながら１時間水素化し、次にデカライト上で濾過して、減圧下で濃縮した。無色の油状物（９０％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５５０．４［Ｍ＋Ｈ］。
ｂ） ４−｛（Ｅ）−３−シクロヘキシル−３−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−プロペニル｝−安息香酸メチルエステル
テトラヒドロフラン５mL中の４−カルボメトキシベンジルトリフェニルホスホニウムブロミド２９６mg（０．６０mmol）の溶液に、０℃でカリウムtert−ブトキシド６８mg（０．６０２mmol）を加えて、反応混合物を１５分間撹拌した。次に、シクロヘキシル−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアルデヒド２５０mg（０．６０mmol）を０℃で加えた。冷却浴を除去して、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応物を１０％クエン酸水溶液３０mL及び酢酸エチル３０mL上に注いで、層を分離した。水層を酢酸エチル３０mLで２回抽出した。合わせた有機層をブライン３０mLで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を、ｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜７０：３０）の勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用してシリカクロマトグラフィーにより精製した。無色の固体（６７％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５４７．２［Ｍ＋Ｈ］。
ｃ） シクロヘキシル−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアルデヒド
ジクロロメタン３０mL中の２−シクロヘキシル−２−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−エタノール（実施例７３、中間体ｂ）３．０ｇ（７．１９mmol）の溶液に、１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン（デス−マーチン−ペルヨージナン、ジクロロメタン中１５重量％）３０．４８ｇ（１０．７８mmol）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン３００mL及び水３００mLへ注いで、相を分離した。水層をジクロロメタン３００mLで抽出した。合わせた有機層をブライン３００mLで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を、ｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜６０：４０）の勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用したシリカクロマトグラフィーにより精製して、生成物を無色の泡状物として得た（７４％）。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝４１６．４［Ｍ＋Ｈ］。
実施例１４６及び１４７
標記化合物を、ｎ−ヘプタン／１０％エタノール（０．５％ギ酸を含有している）で溶離するキラル分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ）による４−｛３−シクロヘキシル−３−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−プロピル｝−安息香酸の立体異性体の分離により得た（実施例１４６）。
（−）−４−｛３−シクロヘキシル−３−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−プロピル｝−安息香酸
ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５３６．２［Ｍ＋Ｈ］。
（＋）−４−｛３−シクロヘキシル−３−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−プロピル｝−安息香酸
ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝５３６．２［Ｍ＋Ｈ］。
実施例Ａ
式（Ｉ）の化合物を、それ自体公知の方法で、下記の組成の錠剤を製造するための活性成分として使用することができる：
１錠当たり
活性成分 ２００mg
微晶質セルロース １５５mg
トウモロコシデンプン ２５mg
タルク ２５mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２０mg
４２５mg
実施例Ｂ
式（Ｉ）の化合物を、それ自体公知の方法で、下記の組成のカプセル剤を製造するための活性成分として使用することができる：
１カプセル当たり
活性成分 １００．０mg
トウモロコシデンプン ２０．０mg
乳糖 ９５．０mg
タルク ４．５mg
ステアリン酸マグネシウム ０．５mg
２２０．０mg

Claims (25)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0005530445
    （式中、
    Ａは、酸素、硫黄、ＳＯ２、ＣＨ２又はＮＲ８であり；
    Ｒ１は、水素又はハロゲンであり；
    Ｒ２は、水素又はハロゲンであり；
    Ｒ３は、フェニル、置換フェニル、ピリジニル又は置換ピリジニルであり、ここで、置換フェニル及び置換ピリジニルは、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニル及びピリジニルであり；
    Ｒ４は、アルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル又はフェニルであり；
    Ｒ５及びＲ６は、独立して水素及びアルキルから選択されるか；
    又はＲ５及びＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキルを形成し；
    Ｒ７は、シクロアルキル、置換シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、置換ピリジニル、ピリミジニル、置換ピリミジニル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジニル又は置換チエノ［２，３−ｃ］ピリジニルであり、ここで、置換シクロアルキル、置換フェニル、置換ピリジニル、置換ピリミジニル及び置換チエノ［２，３−ｃ］ピリジニルは、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルコキシ、カルボキシシクロアルコキシ、ハロゲン、イソオキサゾール−３−オン−５−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、［１，２，４］オキサジアゾリジン−３，５−ジオン−２−イル、チアゾリジン−２，４−ジオン−５−イル及びイミダゾリジン−２，４−ジオン−５−イルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている、シクロアルキル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル及びチエノ［２，３−ｃ］ピリジニルであり；
    Ｒ８は、水素、アルキル又はハロアルキルであり；
    ｎは、０又は１である）
    の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩。
  2. Ａが、酸素又はＮＲ８である、請求項１記載の化合物。
  3. Ａが、酸素である、請求項１又は２記載の化合物。
  4. Ｒ１が、水素又はフッ素である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
  5. Ｒ２が、水素又はフッ素である、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
  6. Ｒ１及びＲ２が、同時に、両方とも水素又は両方ともフッ素である、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
  7. Ｒ３が、フェニル、ハロゲンで置換されているフェニル又は２個のアルコキシで置換されているピリジニルである、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
  8. Ｒ３が、フェニル、クロロフェニル又はジメトキシピリジニルである、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
  9. Ｒ４が、アルキル、シクロアルキル又はフェニルである、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
  10. Ｒ４が、シクロアルキル又はハロシクロアルキルである、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
  11. Ｒ４が、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ハロシクロヘキシル又はシクロヘプチルである、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
  12. Ｒ４が、シクロヘキシル又はジフルオロシクロヘキシルである、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物。
  13. Ｒ５及びＲ６が、同時に、両方とも水素又は両方ともメチルである、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物。
  14. Ｒ５及びＲ６が、同時に、両方とも水素である、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物。
  15. Ｒ７が、置換シクロヘキシル、置換フェニル又は置換ピリジニルであり、ここで、置換シクロヘキシル、置換フェニル及び置換ピリジニルが、アルキル、ハロアルキル、カルボキシ、カルボキシシクロアルコキシ、ハロゲン及び１Ｈ−テトラゾール−５−イルから独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されている、請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物。
  16. Ｒ７が、置換シクロヘキシル、置換フェニル又は置換ピリジニルであり、ここで、置換シクロヘキシル、置換フェニル及び置換ピリジニルが、メチル、トリフルオロメチル、カルボキシ、カルボキシシクロプロピルオキシ、クロロ、フルオロ及び１Ｈ−テトラゾール−５−イルから独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されている、請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物。
  17. Ｒ８が、水素である、請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物。
  18. 以下：
    ２−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−シクロヘキシル−２−シクロヘキシルメトキシ−エチル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    （−）−２−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−シクロヘキシル−２−シクロヘキシルメトキシ−エチル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    （＋）−２−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−シクロヘキシル−２−シクロヘキシルメトキシ−エチル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    ４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−安息香酸；
    （＋）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−安息香酸；
    （−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−安息香酸；
    ４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３−フルオロ−安息香酸；
    （−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３−フルオロ−安息香酸；
    （＋）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３−フルオロ−安息香酸；
    ３−クロロ−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−安息香酸；
    ４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３−メチル−安息香酸；
    （−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３−メチル−安息香酸；
    （＋）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３−メチル−安息香酸；
    ２−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−安息香酸；
    ３−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−安息香酸；
    ３−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−４−メチル−安息香酸；
    ３−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−２−メチル−安息香酸；
    ５−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸；
    ６−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−ニコチン酸；
    （＋）−６−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−ニコチン酸；
    （−）−６−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−ニコチン酸；
    ５−クロロ−６−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−ニコチン酸；
    （＋）−５−クロロ−６−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−ニコチン酸；
    （−）−５−クロロ−６−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−ニコチン酸；
    ５−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−４−メチル−ピリミジン−２−カルボン酸；
    ４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸；
    （＋）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸；
    （−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸；
    ２−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−シクロヘキシル−２−（ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    ６−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸；
    ２−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−６−メトキシ−イソニコチン酸；
    ４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−安息香酸；
    ４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３−フルオロ−安息香酸；
    ２−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−シクロヘキシル−２−（２−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    ２−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−シクロヘキシル−２−（ピリジン−３−イルオキシ）−エチル］−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    ２−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−シクロヘキシル−２−（ピリジン−４−イルオキシ）−エチル］−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    ２−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−イソニコチン酸；
    ２−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−シクロヘキシル−２−フェノキシ−エチル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    ４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３−トリフルオロメチル−安息香酸；
    （＋）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３−トリフルオロメチル−安息香酸；
    （−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３−トリフルオロメチル−安息香酸；
    ４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−２，６−ジフルオロ−安息香酸；
    （＋）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−２，６−ジフルオロ−安息香酸；
    （−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−２，６−ジフルオロ−安息香酸；
    （６−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−ピリジン−３−イルオキシ）−酢酸；
    ４−｛２−シクロヘキシル−２−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−エトキシ｝−３−フルオロ−安息香酸；
    ２−（６−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−ピリジン−３−イルオキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
    （＋）−２−（６−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−ピリジン−３−イルオキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
    （−）−２−（６−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−ピリジン−３−イルオキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
    １−（６−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−ピリジン−３−イルオキシ）−シクロプロパンカルボン酸；
    （−）−１−（６−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−ピリジン−３−イルオキシ）−シクロプロパンカルボン酸；
    （＋）−１−（６−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−ピリジン−３−イルオキシ）−シクロプロパンカルボン酸；
    ４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３，５−ジメチル−安息香酸；
    （＋）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３，５−ジメチル−安息香酸；
    （−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３，５−ジメチル−安息香酸；
    ２−（４−クロロ−フェニル）−１−｛１−シクロヘキシル−２−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−エチル｝−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    ４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−１，１−ジメチル−エトキシメチル｝−安息香酸；
    ４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシメチル｝−安息香酸；
    ４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシメチル｝−３−フルオロ−安息香酸；及び
    ４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシメチル｝−３−メトキシ−安息香酸
    から選択される、請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物。
  19. 以下：
    ４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−２，６−ジメチル−安息香酸；
    （＋）−２−（４−クロロ−フェニル）−１−｛１−シクロヘキシル−２−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−エチル｝−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    （−）−２−（４−クロロ−フェニル）−１−｛１−シクロヘキシル−２−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−エチル｝−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    （＋）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシメチル｝−３−フルオロ−安息香酸；
    （−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシメチル｝−３−フルオロ−安息香酸；
    ６−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシメチル｝−ニコチン酸；
    （−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシメチル｝−安息香酸；
    （＋）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシメチル｝−安息香酸；
    ２−（４−クロロ−フェニル）−１−｛１−シクロヘキシル−２−［２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−エチル｝−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    （−）−２−（４−クロロ−フェニル）−１−｛１−シクロヘキシル−２−［２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−エチル｝−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    （＋）−２−（４−クロロ−フェニル）−１−｛１−シクロヘキシル−２−［２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−エチル｝−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    ６−｛２−シクロヘキシル−２−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−エトキシ｝−ニコチン酸；
    （＋）−６−｛２−シクロヘキシル−２−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−エトキシ｝−ニコチン酸；
    （−）−６−｛２−シクロヘキシル−２−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−エトキシ｝−ニコチン酸；
    ３−クロロ−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−５−フルオロ−安息香酸；
    （−）−３−クロロ−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−５−フルオロ−安息香酸；
    （＋）−３−クロロ−４−｛（Ｓ）−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−５−フルオロ−安息香酸；
    ４−（１−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−エチル）−安息香酸；
    ２−（４−クロロ−フェニル）−１−｛１−シクロヘキシル−２−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−エチル｝−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    （＋）−２−（４−クロロ−フェニル）−１−｛１−シクロヘキシル−２−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−エチル｝−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    （−）−２−（４−クロロ−フェニル）−１−｛（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−エチル｝−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    ４−｛２−シクロヘキシル−２−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−エトキシ｝−３，５−ジメチル−安息香酸；
    （＋）−４−｛２−シクロヘキシル−２−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−エトキシ｝−３，５−ジメチル−安息香酸；
    （−）−４−｛２−シクロヘキシル−２−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−エトキシ｝−３，５−ジメチル−安息香酸；
    ４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３，５−ジフルオロ−安息香酸；
    （−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３，５−ジフルオロ−安息香酸；
    （−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３，５−ジフルオロ−安息香酸；
    （＋）−２−（４−クロロ−フェニル）−１−｛１−シクロヘキシル−２−メチル−２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−プロピル｝−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    （−）−２−（４−クロロ−フェニル）−１−｛１−シクロヘキシル−２−メチル−２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−プロピル｝−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    （＋）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−１，１−ジメチル−エトキシ｝−安息香酸；
    （−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−１，１−ジメチル−エトキシ｝−安息香酸；
    ２−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
    （４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−フェノキシ）−酢酸；
    （４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸；
    ２−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−２，３−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
    ２−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
    ２−（３−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
    ４−｛２−シクロヘキシル−２−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−エトキシ｝−３，５−ジフルオロ−安息香酸；
    （＋）−４−｛２−シクロヘキシル−２−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−エトキシ｝−３，５−ジフルオロ−安息香酸；
    （−）−４−｛２−シクロヘキシル−２−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−エトキシ｝−３，５−ジフルオロ−安息香酸；
    １−｛１−シクロヘキシル−２−［２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−エチル｝−２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    （＋）−１−｛１−シクロヘキシル−２−［２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−エチル｝−２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    （−）−１−｛１−シクロヘキシル−２−［２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−エチル｝−２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    ４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３，５−ジフルオロ−安息香酸；
    （＋）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３，５−ジフルオロ−安息香酸；
    （−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３，５−ジフルオロ−安息香酸；
    ４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３，５−ジメチル−安息香酸；
    （−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３，５−ジメチル−安息香酸；
    （＋）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３，５−ジメチル−安息香酸；
    ３−クロロ−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−５−フルオロ−安息香酸；
    （−）−３−クロロ−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−５−フルオロ−安息香酸；
    （＋）−３−クロロ−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−５−フルオロ−安息香酸；
    ２−（４−クロロ−フェニル）−１−｛１−シクロヘキシル−２−［２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−エチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    （−）−２−（４−クロロ−フェニル）−１−｛１−シクロヘキシル−２−［２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−エチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    （＋）−２−（４−クロロ−フェニル）−１−｛１−シクロヘキシル−２−［２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−エチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    ５−ブロモ−６−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−ニコチン酸；
    （＋）−２−（４−クロロ−フェニル）−１−｛１−シクロヘキシル−２−［２，６−ジフルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−２−メチル−プロピル｝−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    （−）−２−（４−クロロ−フェニル）−１−｛１−シクロヘキシル−２−［２，６−ジフルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−２−メチル−プロピル｝−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    （＋）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−１，１−ジメチル−エトキシ｝−３，５−ジフルオロ−安息香酸；
    （−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−１，１−ジメチル−エトキシ｝−３，５−ジフルオロ−安息香酸；
    １−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−フェノキシ）−シクロブタンカルボン酸；
    （＋）−１−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−フェノキシ）−シクロブタンカルボン酸；
    （−）−１−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−フェノキシ）−シクロブタンカルボン酸；
    １−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−フェノキシ）−シクロプロパンカルボン酸；
    （−）−１−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−フェノキシ）−シクロプロパンカルボン酸；
    （＋）−１−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−フェノキシ）−シクロプロパンカルボン酸；
    ６−｛２−［２−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−ニコチン酸；
    ４−｛２−［２−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３，５−ジフルオロ−安息香酸；
    （−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３，５−ジフルオロ−安息香酸；
    （＋）−４−｛２−［２−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３，５−ジフルオロ−安息香酸；
    ２−（４−クロロ−フェニル）−１−｛１−シクロヘキシル−２−［２，６−ジフルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−エチル｝−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    ２−（４−クロロ−フェニル）−１−｛１−シクロヘキシル−２−［２，６−ジフルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−エチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    １−｛１−シクロヘキシル−２−［２，６−ジフルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−エチル｝−２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    ６−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘプチル−エトキシ｝−ニコチン酸；
    ４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘプチル−エトキシ｝−３，５−ジフルオロ−安息香酸；
    （−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘプチル−エトキシ｝−３，５−ジフルオロ−安息香酸；
    （＋）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘプチル−エトキシ｝−３，５−ジフルオロ−安息香酸；
    ２−（４−クロロ−フェニル）−１−｛１−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−２−［２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−エチル｝−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    ２−（４−クロロ−フェニル）−１−｛１−シクロペンチル−２−［２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−エチル｝−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    ２−（４−クロロ−フェニル）−１−｛１−シクロプロピル−２−［２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−エチル｝−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    （＋）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−（２−cis−シクロヘキシル−エチルアミノ）｝−シクロヘキサンカルボン酸；
    （−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−（２−cis−シクロヘキシル−エチルアミノ）｝−シクロヘキサンカルボン酸；
    （＋）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−（２−trans−シクロヘキシル−エチルアミノ）｝−シクロヘキサンカルボン酸；
    （−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−（２−trans−シクロヘキシル−エチルアミノ）｝−シクロヘキサンカルボン酸；
    ｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エチル｝−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アミン；
    ４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エチルスルファニル｝−安息香酸；
    ４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エタンスルホニル｝−安息香酸；
    ４−［３−シクロヘキシル−３−（５，６−ジフルオロ−２−フェニル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−プロピル］−安息香酸；
    （−）−４−［３−シクロヘキシル−３−（５，６−ジフルオロ−２−フェニル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−プロピル］−安息香酸；
    （＋）−４−［３−シクロヘキシル−３−（５，６−ジフルオロ−２−フェニル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−プロピル］−安息香酸；
    ４−｛３−シクロヘキシル−３−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−プロピル｝−安息香酸；
    （−）−４−｛３−シクロヘキシル−３−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−プロピル｝−安息香酸；及び
    （＋）−４−｛３−シクロヘキシル−３−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−プロピル｝−安息香酸
    から選択される、請求項１〜１８のいずれか１項記載の化合物。
  20. 以下：
    （＋）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−安息香酸；
    （−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３−フルオロ−安息香酸；
    （＋）−６−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−ニコチン酸；
    （−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３−トリフルオロメチル−安息香酸；
    （−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−２，６−ジフルオロ−安息香酸；
    （−）−１−（６−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−ピリジン−３−イルオキシ）−シクロプロパンカルボン酸；
    （＋）−１−（６−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−ピリジン−３−イルオキシ）−シクロプロパンカルボン酸；
    （−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３，５−ジメチル−安息香酸；
    ４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシメチル｝−安息香酸；
    ４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシメチル｝−３−フルオロ−安息香酸；及び
    （−）−２−（６−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−ピリジン−３−イルオキシ）−２−メチル−プロピオン酸
    から選択される、請求項１〜１９のいずれか１項記載の化合物。
  21. 以下：
    （＋）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３，５−ジメチル−安息香酸；
    （＋）−２−（４−クロロ−フェニル）−１−｛１−シクロヘキシル−２−［２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−エチル｝−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    （−）−３−クロロ−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−５−フルオロ−安息香酸；
    （−）−２−（４−クロロ−フェニル）−１−｛（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−エチル｝−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    （＋）−４−｛２−シクロヘキシル−２−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−エトキシ｝−３，５−ジメチル−安息香酸；
    （−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３，５−ジフルオロ−安息香酸；
    （−）−４−｛２−シクロヘキシル−２−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−エトキシ｝−３，５−ジフルオロ−安息香酸；
    （−）−１−｛１−シクロヘキシル−２−［２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−エチル｝−２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    （−）−３−クロロ−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−５−フルオロ−安息香酸；
    （＋）−２−（４−クロロ−フェニル）−１−｛１−シクロヘキシル−２−［２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−エチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    ２−（４−クロロ−フェニル）−１−｛１−シクロヘキシル−２−［２，６−ジフルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−エチル｝−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    ２−（４−クロロ−フェニル）−１−｛１−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−２−［２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−エチル｝−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    （＋）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−（２−trans−シクロヘキシル−エチルアミノ）｝−シクロヘキサンカルボン酸；
    （−）−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−（２−trans−シクロヘキシル−エチルアミノ）｝−シクロヘキサンカルボン酸；
    ｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−シクロヘキシル−エチル｝−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アミン；
    （−）−４−［３−シクロヘキシル−３−（５，６−ジフルオロ−２−フェニル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−プロピル］−安息香酸；及び
    （＋）−４−｛３−シクロヘキシル−３−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−プロピル｝−安息香酸
    から選択される、請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物。
  22. 請求項１〜２１のいずれか１項記載の化合物ならびに薬学的に許容される担体及び／又は佐剤を含む、医薬組成物。
  23. 治療活性物質として用いるための、請求項１〜２１のいずれか１項記載の化合物。
  24. 脂質及びコレステロールレベルの上昇、高ＬＤＬ−コレステロール、高トリグリセリド、低ＨＤＬ−コレステロール、脂質異常症、コレステロール吸収の疾患、アテローム動脈硬化症、末梢閉塞性疾患、虚血性脳卒中、糖尿病、インスリン非依存型糖尿病、代謝症候群、糖尿病性腎症、肥満症、コレステロール胆石症、胆汁鬱滞／肝臓の線維症、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪肝症（ＮＡＦＬＤ）、乾癬、癌、胃腸癌、骨粗鬆症、パーキンソン病及び／又はアルツハイマー病の治療及び／又は予防的処置のための治療活性物質として用いるための、請求項１〜２１のいずれか１項記載の化合物。
  25. 脂質及びコレステロールレベルの上昇、高ＬＤＬ−コレステロール、高トリグリセリド、低ＨＤＬ−コレステロール、脂質異常症、コレステロール吸収の疾患、アテローム動脈硬化症、末梢閉塞性疾患、虚血性脳卒中、糖尿病、インスリン非依存型糖尿病、代謝症候群、糖尿病性腎症、肥満症、コレステロール胆石症、胆汁鬱滞／肝臓の線維症、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪肝症（ＮＡＦＬＤ）、乾癬、癌、胃腸癌、骨粗鬆症、パーキンソン病及び／又はアルツハイマー病の治療及び／又は予防的処置のための医薬の製造のための、請求項１〜２１のいずれか１項記載の化合物の使用。
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