TW201020235A - Indazole or 4,5,6,7-tetrahydro-indazole derivatives - Google Patents

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Gregory Martin Benson
Konrad Bleicher
Uwe Grether
Bernd Kuhn
Hans Richter
Sven Taylor
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Hoffmann La Roche
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Description

201020235 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於吲唑或4,5,6,7-四急〇2丨， ^ ’四虱_吲唑衍生物、其製 造、含有其之醫藥組合物及其用作藥劑之用途。 特定而言’本發明係關於式j化合物
其中 R為選自由苯基、萘基及雜芳基組成之群的環該環未經 取代或經1至3個獨立地選自由以下組成之群的取代基 取代：低碳數烷基、南素、低碳數齒代烷基、羥基、 低破數烧氧基、低碳數齒代燒氧基及氱基； R、R、R及R5係彼此獨立地選自由氫、彘素或低碳數烷 基組成之群； R2’連同R3’一起以及R4,連同R5,一起經雙鍵置換， 或 R2’ ' R3’、R4’及R5’為氫； R6係選自由以下組成之群：氩、曱基、乙基、羥基、甲 氧基、氟基、氟甲基、二氟甲基及三氟甲基； R7係選自由以下組成之群：低碳數烷基、環烷基、低碳 數環烷基烷基'低碳數烷氧基烷基， 未經取代之苯基或經1至3個獨立地選自由以下組成之 群的取代基取代之苯基：低破數烧基、齒素、低破 143225.doc 201020235 數函代烷基、羥基、低碳數烷氧基、低碳數鹵代烷 氧基及氰基， 低碳數苯基烧基，其中該苯基未經取代或經1至3個獨 立地選自由以下組成之群的取代基取代：低碳數烷 基、函素、低碳數齒代烷基、羥基、低碳數烷氧 基、低碳數鹵代烷氧基及氰基， 未經取代之雜芳基或經1至3個獨立地選自由以下組成 之群的取代基取代之雜芳基··低碳數烷基、齒素、 低碳數齒代烷基、羥基、低碳數烷氧基、低碳數鹵 代烷氧基及氰基，及 雜環基；且 R8係選自由以下組成之群：-C(〇)-NH-R9 , -CRnR12-OR10 ^ -0-(CRHR12)n-R10 , -crHrU-sr10、-CRuR12-S02-R10， -CRnR12-NR13-R10 ' -CH=CH-R10^-(CH2)p-R10 5 其中 n為0或1，p為2， R9係選自由以下組成之群： 低碳數烷基；環烷基；低碳數環烷基烷基， 經1至3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取 代之環燒基：經基、竣基、四唾基、低碳數竣 基烧基、低碳數烷氧基羰基、低碳數烷氧基羰 基烧基、低碳數羧基烷氧基及低碳數烷氧基羰 基烷氧基， 143225.doc 201020235 雜環基， 未經取代之苯基及經1至3個獨立地選自由以下組 成之群的取代基取代之苯基：低碳數烷基、鹵 素、低碳數鹵代烷基、羥基、低碳數烷氧基、 低碳數i代烷氧基、羧基、四唑基、低碳數烷 氧基羰基、低碳數烷氧基羰基烷基、低碳數羧 基烷基、低碳數羧基烷氧基、低碳數烷氧基羰 基烷氧基、氰基及環烷基氧基，其中該環烷基 經羧基、低碳數烷氧基羰基或四唑基取代； R1G係選自由以下組成之群： 低碳數烷基；環烷基；低碳數環烷基烷基， 經1至3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取 代之環烷基：羥基、羧基、四唑基、低碳數羧 基烷基、低碳數烷氧基羰基、低碳數烷氧基羰 基烷基、低碳數羧基烷氧基及低碳數烷氧基羰 基烷氧基， 雜環基， 未經取代之吡啶基及經羧基、低碳數烷氧基羰基 或四》坐基取代之》比咬基， 未經取代之苯基及經1至3個獨立地選自由以下組 成之群的取代基取代之苯基：低碳數烷基、鹵 素、低碳數_代烧基、經基、低碳數烧氧基、 低碳數函代烷氧基、羧基、四唑基、低碳數烷 氧基羰基、低碳數烷氧基羰基烷基、低碳數羧 143225.doc -6- 201020235 基烷基、低碳數羧基烷氧基、低碳數烷氧基羰 基烷氧基、氰基及環烷基氧基，其中該環烷基 經羧基、低碳數烷氧基羰基或四唑基取代，及 低碳數苯基烷基，其中該苯基未經取代或經1至3 個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代： 低碳數烷基、_素、低碳數画代烷基、羥基、 低碳數院氧基、低碳數鹵代烧氧基、叛基、四 唑基、低碳數烷氧基羰基、低碳數烷氧基羰基 烷基、低碳數羧基烷基、低碳數羧基烷氧基、 低碳數烷氧基羰基烷氧基、氰基及環烷基氧 基’其中該環烷基經羧基、低碳數烷氧基羰基 或四唑基取代； R11及R12係獨立地選自由氫、低碳數烷基及低碳數函代烷 基組成之群， 或R11及R12連同其所連接之碳原子一起形成環烷基或 烷氧基環烷基環；且 R13係選自由氫、低碳數烷基及低碳數_代烷基組成之 群； 或其醫藥學上可接受之鹽。 【先前技術】 °玄等化合物為法尼醋X受禮（farnesoid-X-receptor)之選擇 性調節劑，較佳為法尼酯χ受體之促效劑。 法尼醋X受體（FXR)為轉錄因子之核激素受體超家族之 成員° FXR最初被識別為由法尼醇活化之受體，且後續研 143225.doc 201020235 究揭示FXR作為膽酸受體之重要作用[Makishima，M.， Okamoto, A. Y., Repa, J. J., Tu, H., Learned, R. M., Luk, A. ，Hull, Μ. V.，Lustig，K. D., Mangelsdorf，D. J.及 Shan， B. (1999) Identification of a nuclear receptor for bile acids. Science 284, 1362-5]。FXR在肝、腸、腎及腎上腺中表 現。在人類中已選殖4種剪接同功異型物。 在主要膽酸中，鵝去氧膽酸為最有效之FXR促效劑。膽 酸或合成配位體與FXR之結合誘導小型異二聚體搭配物 (SHP)之轉錄表現，該小型異二聚體搭配物為與若干其他 核激素受體（包括LRH-1及LXRa)結合且阻斷其轉錄功能之 非典型核受體家族成員[Lu, T. T·，Makishima，M·，Repa, J. J., Schoonjans, K.，Kerr，T. A·，Auwerx，J·及 Mangelsdorf， D. J. (2000) Molecular basis for feedback regulation of bile acid synthesis by nuclear receptors. Mol Cell 6, 507-15]。 CYP7A1及CYP8B為肝膽酸合成中所涉及之酶。FXR經由 活化SHP路徑來抑制其表現。FXR直接誘導肝細胞中ABC 家族之膽酸輸出轉運體（包括膽鹽輸出泵（ABCB 11)及多藥 财藥相關蛋白 2(ABCC2))表現[Kast, H. R” Goodwin，B.， Tarr, P. T., Jones, S. A., Anisfeld, A. M., Stoltz, C. M., Tontonoz，P.，Kliewer，S.，Willson，T. M.及 Edwards, P. A. (2002) Regulation of multidrug resistance-associated protein 2 (ABCC2) by the nuclear receptors pregnane X receptor, farnesoid X-activated receptor, and constitutive androstane receptor. J Biol Chem 277, 2908-15 ; 143225.doc 201020235
Ananthanarayanan, M., Balasubramanian, N., Makishima, M., Mangelsdorf, D. J.及 Suchy, F. J. (2001) Human bile
salt export pump promoter is transactivated by the farnesoid X receptor/bile acid receptor. J Biol Chem 276, 28857-65]。FXR剔除小鼠對膽酸誘導之肝臟毒性的抵抗力受損且 已展示在膽汁鬱積之動物模型中合成FXR促效劑具有肝保 護作用[Liu，Y·，Binz, J.，Numerick，M. J·，Dennis, S., Luo, G.，Desai, B·，MacKenzie，Κ· I., Mansfield, T. A.，Kliewer， S. A.，Goodwin, B.及 Jones, S. A. (2003) Hepatoprotection by the farnesoid X receptor agonist GW4064 in rat models of intra- and extrahepatic cholestasis. J Clin Invest 112, 1678-87 ； Sinai, C. J., Tohkin, M., Miyata, M., Ward, J. M., Lambert, G.及 Gonzalez, F. J. (2000) Targeted disruption of the nuclear receptor FXR/BAR impairs bile acid and lipid homeostasis. Cell 102，731-44]。此等資料展示 FXR藉由抑 制細胞合成及膽酸輸入及刺激其膽汁***來保護肝細胞免 遭膽酸毒性。 膽酸之腸肝循環過程亦為血清膽固酵穩定之主要調節 者。在肝中由膽固醇生物合成後，膽酸隨膽汁分泌至小腸 腔中以協助脂肪及脂溶性維生素的消化及吸收。不同膽酸 的比率決定膽酸群之親水性及其溶解膽固醇之能力。FXR 之活化回提高該膽酸群之親水性，減少膽固醇之腸溶解作 用，有效阻斷其吸收》減少吸收預期會引起血聚膽固醇含 量降低。實際上，諸如依澤替米貝（ezetimibe)之膽固醇吸 143225.doc 201020235 收直接抑制劑降低血漿膽固醇，其提供支持此假設的某些 證據。然而，依澤替米貝之功效有限，其似乎歸因於細胞 中膽固醇合成之反饋上調，以試圖補償膽固醇消耗。新近 資料已展示FXR在某種程度上經由涉及SHP及LRH1之路徑 直接抑制HMGCoA還原酶表現來對抗此作用[Datta，S., Wang, L” Moore, D. D.及 Osborne, Τ· F. (2006) Regulation of 3-hydroxy-3-methylglutary 1 coenzyme A reductase promoter by nuclear receptors liver receptor homologue-1 and small heterodimer partner: a mechanism for differential regulation of cholesterol synthesis and uptake. J Biol Chem 281，807-12]。FXR亦藉由涉及SHP及LXRa之替代路徑抑 制SREBPl-c表現來減少肝三酸甘油酯合成。因此，調節 FXR活性之化合物可展示較當前療法優良之降低血漿膽固 醇及三酸甘油醋之治療功效。 大多數患有冠狀動脈疾病之患者血漿中含有高量致動脈 粥樣化LDL。HMGCoA還原酶抑制劑（斯他、汀（statin))有效 地使LDL-C含量正常，但僅使心血_管病例（諸如中風及心肌 梗塞）之風險降低約30%。需要目標在於進一步降低致動脈 粥樣化LDL以及其他脂質風險因子（諸如高血漿三酸甘油酯 含量及低HDL-C含量）之其他療法。 在美國，高比例之2型糖尿病患者具有異常血漿脂蛋白 濃度。總膽固醇>240 mg/dl之發病率在男性糖尿病患者中 為37%且在女性糖尿病患者中為44%，且LDL-C>160 mg/dl 之發病率在此等族群中分別為3 1 %及44%。糖尿病為患者 143225.doc •10· 201020235 由於對胰島素之反應部分減損而降低控制血液令葡萄糖含 量之能力的疾病。II型糖尿病（T2D)亦稱作非騰島素依賴型 糖尿病（NIDDM)，其在已開發國家中佔所有糖尿病病例之 8〇%_90%。在T2D中，蘭氏（Langerhans)胰島產生胰島素但 主要標靶組織（肌肉、肝及脂肪組織）形成對其作用之顯著 抗性。身體藉由產生更多胰島素來補償，最終引起胰腺胰 島素產生能力衰退。因此，T2D為與多個共病（包括血脂異 _ 常及胰島素抗性以及高血壓、内皮功能障礙及發炎性動脈 粥樣硬化）有關之心血管-代謝症候群。 血脂異常及糖尿病之第一線治療為低脂肪及低葡萄糖膳 食、運動及減輕體重。順應性可為令度的且需要以例如脂 質調節劑，諸如斯他汀及纖維酸酯；降血糖藥，諸如磺醯 基脲及二甲雙胍；或噻唑啶二酮（TZD)類PPARyk效劑之 肤島素增敏劑治療所形成之各種代謝性缺陷。新近研究提 供如下證據：FXR調節劑可藉由提供優良的使lDL_c及三 • 冑甘油醋含量正常化的作用（當前僅可由現有藥物組合來 達成）而具有肖強之治療潛力且另外可避免對細胞膽㈣ 穩定之反饋作用。 本發明之新穎化合物由於其極有效地結合且選擇性調節 FXR而優於此項技術中已知之化合物。因此，減少膽固醇 吸收，降低LDL膽固醇及三酸甘油醋且減輕發炎性動脈粥 樣硬化。由於FXR調節劑針對混合型&脂異f及膽_穩 疋之夕個方面因此預期其具有相較於此項技術中已知之 化合物增強之治療潛力。 143225.doc 201020235 【發明内容】 除非另外說明’否則闡述下列定義來說明及定義本文中 用於描述本發明之各種術語的意義及範圍。 在本說明書中’術語「低碳數」係用於意謂由1至7個， 較佳1至4個碳原子組成之基團。 術語「齒素」係指氟、氣、溴及碘，其中以氟、氣及溴 為較佳。 單獨或與其他基團組合之術語「烷基」係指具有i至Μ 個碳原子，較佳1至16個碳原子，更佳丨至⑺個碳原子之分 支鏈或直鏈單價飽和脂族烴基。術語r Ci iQ烷基」係指具 有1至10個碳原子之分支鏈或直鏈單價飽和脂族烴基，諸 如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基第 三丁基、戊基、1，1，3,3-四甲基-丁基及其類似基團。如下 文所述之低碳數烷基亦為較佳烷基。 單獨或組合之術語「低碳數烷基」或rc〗_7燒基」表示 具有1至7個碳原子之直鏈或分支鏈燒基，較佳表示具有1 至6個碳原子之直鍵或分支鍵烧基且尤其較佳表示具有1至 4個碳原子之直鏈或分支鏈烷基。直鏈及分支鏈烷基之 實例為曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第一 丁基、異構戊基、異構己基及異構庚基，較佳為曱基及Z 基且最佳為曱基。 術語「環烷基」或「CM環烷基」表示含有3至7個碳原 子之飽和碳環基團，諸如環丙基、環丁某 农J丞、環戍基、環己 基或環庚基。尤其較佳為環丁基及環戊基。 143225.doc 201020235 術語「低碳數環烷基烷基」或「c3_7環烷基-Cl7烷基」 係指低碳數烧基之至少1個氫原子經環烷基置換的如上文 所定義之低碳數烷基。較佳實例為環丙基甲基。 術語「低碳數烷氧基」或「Ci_7烷氧基」係指基團R，_〇_， 其中R’為低碳數烷基且術語「低碳數烷基」具有先前指定 之意義。低碳數烷氧基之實例為曱氧基、乙氧基、正丙氧 基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基及第三 • 丁氧基’較佳為甲氧基及乙氧基。 術語「環烷基氧基」或「C3 — 7環烷基氧基」係指基團R，，_ 〇- ’其中R"為環烷基》環烷基氧基之實例為環丙基氧基、 %丁基氧基、環戊基氧基、環己基氧基及環庚基氧基。最 佳為環丙基氧基。 術at「烧氧基環烧基」表示如上文所定義但3至7個碳原 子中之一者經〇原子置換的飽和C3 7環烷基。「烷氧基環 烷基」之實例為環氧乙烷、氧雜環丁烷、四氫呋喃及四氫 φ 哌喃。較佳實例為環氧乙烷。 術語「低碳數鹵代烷基」或「鹵素_Ci_7烷基」係指低碳 數烷基之至少1個氫原子經齒素原子，較佳氟或氯，最佳 氣置換的如上文所定義之低碳數烷基。其中較佳函化低碳 數烧基為三氟甲基、二氟甲基、三氟乙基、2,2•二氟乙 基、氟曱基及氣曱基，其中以三氟甲基或22_二氟乙基為 尤其較佳。 術語「低碳數鹵代烷氧基」或「鹵素_C1_7烷氧基」係指 低破數燒氧基之至少1個氫原子經鹵素原子，較佳敗或 143225.doc -13- 201020235 氣’最佳氟置換的如上文所定義之低碳數烧氧基。其中較 佳鹵化低碳數统氧基為三氟〒氧基、二氟甲氧基、氟曱氧 基及氣甲氧基，其中以三氟曱氧基為尤其較佳。 術語「羧基」意謂基團-COOH。 術語「低碳數烧氧基幾基」或「Cw烧氧基艘基」係指 基團-CO-OR·，其中R'為低碳數烧基且術語「低;g炭數烧 基」具有先前指定之意義。較佳低碳數烷氧基羰基為曱氧 基羰基或乙氧基羰基。 術語「低碳數烷氧基羰基烷基」或「Cy烷氧基羰基-Cu烷基」意謂低碳數烷基之1個氫原子經Cl_7烷氧基羰基 置換的如上文所定義之低碳數烷基。較佳低碳數烷氧基羰 基烷基為-CH2-COOCH3。 術語「低碳數烷氧基羰基烷氧基」或「C1.7烷氧基羰基_ Cl-7烷氧基」係指低碳數烷氧基之1個氫原子經Cl.7烷氧基 羰基置換的如上文所定義之低碳數烷氡基。較佳低碳數烷 氧基羰基烷氧基為第三丁氧基羰基甲氧基（-〇-CH2-COO- c(ch3)3)。 術語「低碳數羧基烷基」或「羧基_C1_7烷基」係指低碳 數烷基之至少1個氫原子經羧基置換的如上文所定義之低 碳數烷基。其中較佳低碳數羧基烷基為羧基甲基（_CH2-COOH)及羧基乙基（_ch2-CH2-COOH)，其中以羧基甲基為 尤其較佳。 術語「低碳數羧基烷氧基」或「羧基-Ci-7烷氧基」係指 低碳數烷氧基之至少1個氫原子經羧基置換的如上文所定 143225.doc -14- 201020235 義之低碳數烧氧基。較佳低碳數羧基烧氧基為缓基曱氧基 (-o-ch2-cooh)。 術語「雜芳基」係指可包含1、2或3個選自氮、氧及/或 硫之原子的芳族5員至6員單環或9員至10員雙環，諸如„夫 喃基、吼啶基、2-側氧基_1,2·二氫比啶基、噠嗪基、嘧 啶基、吡嗪基、噻吩基、異噁唑基、噁唑基、噁二唑基、 咪唑基、吡咯基、吡唑基、***基、四唑基、噻唑基、異 噻唑基、1，2,3·噻二唑基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并 米坐基、吲u木基、異吲哚基、丨，3_二側氧基-異吲哚基、喹 啉基、吲唑基、苯并異噻唑基、笨并噁唑基、苯并異噁唑 基苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并呋喃基及喹喏啉基。 較佳雜芳基為吡啶基、嘧啶基、噁唑基、苯并間二氧雜環 戊烯基、噻吩基、吡咯基、2_侧氧基^义二氫-吡啶基、 吲哚基、喹啉基、13 —二側氧基_異吲哚基、咪唑基、苯并 噻吩基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、喹喏啉基、咕唑基、 異噁唑基、笨并咪唑基及呋喃基，其中以吡啶基為最佳。 術違「雜環基」係指可包含！、2或3個選自氣、氧及/或 硫之原子的5員至6員單環或8員至1〇員雙環或三環，諸如 嗎琳基、硫代嗎琳基、u二側氧基.硫代㈣基娘咬 基、2-側氧基+定基、料咬基、2_侧氧基·料咬基、 略唤-2-酮、8_氧雜氮雜雙環[321]辛基、哌嗪基、四氫 南土及四氫娘喃基。較佳雜環基為四氫吱喃基及四氮旅 蜂基。 術語「保護基」係指用於暫時保護官能基（尤其經基）之 143225.doc -15- 201020235 基團。保護基之實例為笨甲基'對f氡基苯曱基、第三丁 基-一曱基;基、第s丁基·：笨基♦烧基及（用於保護胺 基）Boc及苯甲氧基幾基。 式I化合物可形成醫藥學上可接受之鹽。該等醫藥學上 可接文之鹽的實例為式I化合物與生理學上相容之無機酸 (諸如鹽酸、硫酸、亞硫酸或磷酸）或與有機酸（諸如甲烷磺 酸、對甲苯續酸、乙酸、乳酸、三說乙酸、禪樣酸、反丁 烯二酸、順丁烯二酸、酒石酸、丁二酸或水楊酸）之酸加 成鹽。術語「醫藥學上可接受之鹽」係指該等鹽。存在 COOH基團之式I化合物可進一步與鹼形成鹽。該等鹽之實 例為鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽及銨鹽，諸如Na鹽、κ鹽、Ca 鹽及三曱基銨鹽。術語「醫藥學上可接受之鹽」亦指該等 鹽。 詳言之’本發明係關於式〗化合物
其中 R1為選自由苯基、萘基及雜芳基組成之群的環，該環未經 取代或經1至3個獨立地選自由以下組成之群的取代基 取代：低碳數烷基、齒素、低碳數齒代烷基、經基、 低碳數烷氧基、低碳數函代烷氧基及氰基； 143225.doc -16 - 201020235 R、R、R4及r5係彼此獨立地選自由氫、鹵素或低碳數烷 基組成之群； R連同R3 —起以及R4’連同R5, 一起經雙鍵置換，或R2.、 r3’、R4'及 R5’為氫； R6係選自由以下組成之群：氫、曱基、乙基、羥基、甲 氧基、氟基、氟甲基、二氟甲基及三氟甲基； R7係選自由以下組成之群：低碳數烷基、環烷基、低碳 數環烷基烷基、低碳數烷氧基烷基， 未經取代之苯基或經1至3個獨立地選自由以下組成之 群的取代基取代之苯基：低碳數烷基、齒素、低碳 數鹵代烷基、羥基、低碳數烷氧基、低碳數鹵代烷 氧基及氰基， 低碳數苯基烷基，其中該苯基未經取代或經1至3個獨 立地選自由以下組成之群的取代基取代：低碳數烷 基、i素、低碳數i代烷基、羥基、低碳數烷氧 基、低碳數鹵代烷氧基及氰基， 未經取代之雜芳基或經1至3個獨立地選自由以下組成 之群的取代基取代之雜芳基：低碳數烷基、齒素、 低碳數齒代烷基、羥基、低碳數烷氧基、低碳數鹵 代炫•氧基及氰基，及 雜環基；且 R8係選自由以下組成之群：-C(0)-NH-R9， -CRnR12-〇R10 ' -0-(CRnR12)n-R10 · -CRnR12-SR10 ' -CRnR12-S〇2-R10 > 143225.doc -17- 201020235 -CRnR12-NR13-R10、_CH=CH-R10及-(CH2)P-R10， 其中 n為0或1，p為2， R9係選自由以下組成之群： 低碳數烧基；環烧基；低碳數環烧基烧基， 經1至3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取 代之環烷基：羥基、羧基、四唑基、低碳數羧 基烧基、低碳數烷氧基羰基、低碳數烷氧基羰 基烷基、低碳數羧基烷氧基及低碳數烷氧基羰 基烷氧基， 雜環基， 未經取代之苯基及經1至3個獨立地選自由以下組 成之群的取代基取代之苯基：低碳數烷基、鹵 素、低碳數_代烷基、羥基、低碳數烷氧基、 低破數ii代烧氧基、叛基、四。坐基、低碳數烧 氧基羰基、低碳數烷氧基羰基烷基、低碳數羧 基烧基、低碳數羧基烷氧基、低碳數烷氧基羰 基烧氧基、氰基及環烧基氧基，其中該環烧基 經羧基、低碳數烷氧基羰基或四唑基取代； R1G係選自由以下組成之群： 低碳數烷基；環烷基；低碳數環烷基烷基， 經1至3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取 代之環烧基：經基、竣基、四唾基、低碳數叛 基烷基、低碳數烷氧基羰基、低碳數烷氧基羰 143225.doc • 18 · 201020235 基烧基、低碳數羧基烷氧基及低碳數烷氧基羰 基烧氧基， 雜環基， 未經取代之吡啶基及經羧基、低碳數烷氧基羰基 或四唑基取代之吡啶基， 未經取代之苯基及經1至3個獨立地選自由以下組 成之群的取代基取代之苯基··低碳數烷基、鹵 素、低碳數鹵代烷基、羥基、低碳數烷氧基、 低碳數_代烷氧基、羧基、四唑基、低碳數烷 氧基羰基、低碳數烷氧基羰基烷基、低碳數羧 基烷基、低碳數羧基烷氧基、低碳數烷氧基羰 基烷氧基、氰基及環烷基氧基，其中該環烷基 經羧基、低碳數烷氧基羰基或四唑基取代，及 低碳數苯基烷基，其中該苯基未經取代或經1至3 個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代： 低碳數烷基、鹵素、低碳數i代烷基、羥基、 低碳數烷氧基、低碳數鹵代烷氧基、羧基、四 唑基、低碳數烷氧基羰基、低碳數烷氧基羰基 烷基、低碳數羧基烷基、低碳數羧基烷氧基、 低碳數烷氧基羰基烷氧基、氰基及環烷基氧 基，其中該環烷基經羧基、低碳數烷氧基羰基 或四嗤基取代； R11及R12係獨立地選自由氫、低碳數烷基及低碳數鹵 代烷基組成之群， 143225.doc -19- 201020235 或R及R連同其所連接之碳原子一起形成環烧基 或烷氧基環烷基環；且 R13係選自由氫、低碳數烷基及低碳數鹵代烷基組成之 群； 或其醫藥學上可接受之鹽。 式I化合物個別為較佳的且其生理學上可接受之鹽個別 為較佳的，其中以式J化合物為尤其較佳。 較佳為本發明之其他化合物，其中Rl為苯環，該環 未經取代或經1至3個獨立地選自由低碳數烷基、自素、低 碳數齒代烷基、羥基、低碳數烷氧基、低碳數自代烷氧基 及氰基組成之群的取代基取代。尤其較佳為本發明之彼等 式I化合物，其中R1為苯基或經鹵素取代之苯基。 另外較佳之本發明式I化合物為R2、R3、尺4及RS係彼此 獨立地選自氫或鹵素的式I化合物。尤其較佳為R2、R3、 R及R為風之式I化合物。 較佳為本發明之其他式I化合物，其中R2’連同R3· 一起以 及R4連同R5’一起經雙鍵置換，意謂此等化合物為具有下 式之化合物
其中R1至R8係如本文中以上所定義。 在此群組中，式1&化合物為較佳的，其中“及尺5為氫且 143225.doc -20· 201020235 R3及R4為齒素’較佳為氟。 另一組較佳之本發明化合物為尺2.、R3,、“'Μ 之化合物，其中以R2、r3、 4 5 # ’'、、氧 R及R亦為虱之化合物為尤 較佳，意明具有下式之化合物 、
其中R、R、R7及r8係如本文中以上所定義。 此外，本發明之彼等式合物為較佳的，其中V係選 自由氫、甲基、乙基、經基、甲氧基、氣基、氣甲基、二 敗甲基及三1甲基組成之群，其中錢6係選自由氫、經基 及氟基組成之群的式〗化合物為更佳，且其中以R6為氫或 羥基之式I化合物為最佳。尤其較佳為R6為氫之式〗化合 物。 亦較佳為彼等式I化合物，其中R7係選自由以下組成之 群：環烷基；未經取代之苯基及經丨至3個獨立地選自由以 下組成之群的取代基取代之苯基：低碳數烷基、_素、低 碳數i代烷基、羥基、低碳數烷氧基、低碳數齒代烷氧基 及氰基。尤其較佳為r7為環烷基，最佳為環己基之式 合物。另外尤其較佳之式I化合物為R7為經低碳數烷氧基 取代之苯基的式I化合物。 另外’本發明之彼等式I化合物為較佳的，其中R8係選 自由以下組成之群：、_CR丨丨r12_〇r10、〇_ 143225.doc •21 · 201020235 (CRuR12)n-Ri〇、_CR11R12_SR10、_criir12_s〇2_r1〇及 cr11r12_ NRn-R10。 尤其較佳為彼等式I化合物，其中r^_c(〇)_NH-R9且R9 係選自由以下組成之群：低碳數烷基， 環院基；低碳數環烷基烷基， 經1至3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之環烷 基：羥基、羧基、四唑基、低碳數羧基烷基、低碳數 烧氧基羰基、低碳數烷氧基羰基烷基、低碳數羧基烷 氧基及低碳數烷氧基羰基烷氧基， 雜環基， 未經取代之苯基及經1至3個獨立地選自由以下組成之群的 取代基取代之苯基：低碳數烷基、齒素、低碳數鹵代 烷基、羥基、低碳數烷氧基、低碳數1¾代烷氧基、羧 基、四唑基、低碳數烷氧基羰基、低碳數烷氧基羰基 烷基、低碳數羧基烷基、低碳數羧基烷氧基、低碳數 烷氧基羰基烷氧基、氰基及環烷基氧基，其中該環烷 基經羧基、低碳數烷氧基羰基或四唑基取代。 在此群組中，彼等式I化合物為更佳的，其中R9係選自 由以下組成之群：環烷基；經羥基取代之環烷基；未經取 代之苯基及經1至3個獨立地選自由以下組成之群的取代基 取代之苯基：低碳數烷基、_素、低碳數_代烷基、羥 基、低碳數炫氧基、低碳數1¾代烧氧基、缓基、四哇基、 低碳數烷氧基羰基、低碳數烷氧基羰基烷基、低碳數羧基 烷基、低碳數羧基烷氧基、低碳數烷氧基羰基烷氧基、氰 143225.doc -22- 201020235 基及環烧基氧基’其巾該環燒基㈣基、低碳數烧氧基艘 基或四唑基取代；其中以彼等式j化合物為更佳，其中r9 係選自由㈣基、經經基取代之環烧基及經⑴個獨立地 選自i素及缓基之取代基取代之苯基組成之群，且以彼等 式I化合物為最佳，其中R9為環烷基，最佳為環戊基或環 己基。 另外，彼等式I化合物亦為極佳的，其中R9為經1至3個 獨立地選自以下之取代基取代之苯基：齒素、低碳數齒代 烷基、低碳數烷基、羧基、四唑基、氰基及環烷基氧基， 其中該環烷基經羧基或低碳數烷氧基羰基取代^ 另一組較佳之本發明式I化合物為彼等化合物，其中R8 為-CRuR12-OR10或-CKCR^R’n-Rio且其中 η 為0或1， R1 Q係選自由以下組成之群： 低碳數烷基；環烷基；低碳數環烷基烷基， 經1至3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代 之環烷基：羥基、羧基、四唑基、低碳數羧基烷 基、低竣數烷氧基羰基、低碳數烷氧基羰基烷基、 低碳數羧基烷氧基及低碳數烷氧基羰基烷氧基， 雜環基， 未經取代之吡啶基及經羧基、低碳數烷氧基羰基或 四唑基取代之吡啶基， 未經取代之苯基及經1至3個獨立地選自由以下組成 之群的取代基取代之苯基：低碳數烷基、豳素、 143225.doc -23- 201020235 低碳數鹵代烷基、羥基、低碳數烷氧基、低碳數 鹵代烷氧基、羧基、四唑基、低碳數烷氧基羰 基、低碳數烷氧基羰基烷基、低碳數羧基烷基、 低碳數羧基烷氧基、低碳數烷氧基羰基烷氧基、 氰基及環烷基氧基，其中該環烷基經羧基、低碳 數烷氧基羰基或四唑基取代，及 低碳數笨基烷基，其中該苯基未經取代或經1至3個 獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：低碳 數烧基、鹵素、低碳數函代烧基、經基、低碳數 ® 烷氧基、低碳數齒代烷氧基、羧基、四唑基、低 碳數烷氧基羰基、低碳數烷氧基羰基烷基、低碳 數羧基烷基 '低碳數羧基烷氧基、低碳數烷氧基 羰基烷氧基、氰基及環烷基氧基，其中該環烷基 經羧基、低碳數烷氧基羰基或四唑基取代；且 R11及R12係獨立地選自由氫、低碳數烷基及低碳數鹵代 烷基組成之群， 、11 ⑩ 或R及R12連同其所連接之碳原子一起形成環烷基 或烷氧基環烷基環。 較佳地，R10係選自由以下組成之群： 未經取代之吡啶基， 經缓基、低碳數烷氧基羰基或四唑基取代之吡啶基， 未經取代之苯基，及 經1至3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之苯 基·低碳數烧基、鹵素、低碳數鹵代烷基、羥基、低 143225.doc •24· 201020235 碳數垸氧基、低碳數_代烷氧基、羧基、四唑基、低 碳數烷氧基羰基、低碳數烷氧基羰基烷基、低碳數羧 基烷基、低碳數羧基烷氧基、低碳數烷氧基羰基烷氧 基、氰基及環烷基氧基，其中該環烷基經羧基、低碳 數烧氧基羰基或四唾基取代。 更佳地’ R1G為經羧基取代之吡啶基或經1至3個獨立地 選自由以下組成之群的取代基取代之苯基：低碳數烷基、 鹵素、羧基、四唑基、低碳數烷氧基羰基、氰基及環烷基 氧基’其中該環烷基經羧基或低破數烧氧基羰基取代。 較佳地，R11及R12為氫。 另一組較佳之本發明式I化合物為彼等化合物，其中R8 係選自由-cr"r12-sr10、-cr"r12-so2-r10及-cr"r12-nr13- r10組成之群，且其中 R1G係選自由以下組成之群： 低碳數烷基；環烷基；低碳數環烷基烷基， 經1至3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代 之環烧基：羥基、羧基、四唑基、低碳數羧基烷 基、低碳數烷氧基羰基、低碳數烷氧基羰基烷基、 低碳數羧基烷氧基及低碳數烷氧基羰基烷氧基， 雜環基， 未經取代之吼啶基及經羧基、低碳數烷氧基羰基或 四唑基取代之吡啶基， 未經取代之苯基及經i至3個獨立地選自由以下組成 之群的取代基取代之苯基：低碳數烷基、鹵素、 143225.doc -25- 201020235 低碳數函代烷基、羥基、低碳數烷氧基、低碳數 鹵代烷氧基、羧基、四唑基、低碳數烷氧基羰 基、低碳數烷氧基羰基烷基、低碳數羧基烷基、 低碳數羧基烷氧基、低碳數烷氧基羰基烷氧基、 氰基及環烷基氧基，其中該環烷基經羧基、低碳 數烷氧基羰基或四唑基取代，及 低碳數苯基烷基，其中該苯基未經取代或經1至3個 獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：低碳 數烷基、鹵素、低碳數鹵代烷基、羥基、低碳數 烧氧基、低碳數鹵代烧氧基、叛基、四峻基、低 碳數烷氧基羰基、低碳數烷氧基羰基烷基、低碳 數叛基烷基、低碳數羧基烷氧基、低碳數烷氧基 幾基烧氧基、氰基及環烷基氧基，其中該環烷基 經緩基、低碳數烷氧基羰基或四唑基取代； R11及R12係獨立地選自由氫、低碳數烷基及低碳數鹵代 烷基組成之群， 或R及R12連同其所連接之碳原子一起形成環烷基 或烷氧基環烷基環；且 R係選自由氫、低碳數燒基及低碳數齒代院基組成之 群。 較佳地’ R13為氫。 其中R8為-CH=H- 另組較佳之式I化合物為彼等化合物，
Rl°或·（(：Η2)π10’其中P為2,且其中 Rl〇係選自由以下組成之群： 143225.doc 201020235 低碳數烷基；環烷基；低碳數環烷基烷基， 經1至3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代 之環烷基：羥基、羧基、四唑基、低碳數羧基烷 基、低碳數烷氧基羰基、低碳數烷氧基羰基烷 基、低碳數羧基烷氧基及低碳數烷氧基羰基烷氧 基， 雜環基， 未經取代之处啶基及經羧基、低碳數烷氧基羰基或 四唑基取代之吡啶基， 未經取代之苯基及經1至3個獨立地選自由以下組成 之群的取代基取代之苯基：低碳數烷基、齒素、 低碳數i代烷基、羥基、低碳數烷氧基、低碳數 鹵代烷氧基、羧基、四唑基、低碳數烷氧基羰 基、低碳數烷氧基羰基烷基、低碳數羧基烷基、 低碳數羧基烷氧基、低碳數烷氧基羰基烷氧基、 氰基及環烷基氧基，其中該環烷基經羧基、低碳 數烷氧基羰基或四唑基取代，及 低碳數苯基烷基，其中該苯基未經取代或經1至3個 獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：低碳 數烷基、i素、低碳數鹵代烷基、羥基、低碳數 烷氧基、低碳數鹵代烷氧基、羧基、四唑基、低 碳數烷氧基羰基、低碳數烷氧基羰基烷基、低碳 數羧基烷基、低碳數羧基烷氧基、低碳數烷氧基 羰基烷氧基、氰基及環烷基氡基，其中該環烷基 143225.doc -27· 201020235 經羧基、低碳數烷氧基羰基或四唑基取代。 另外’較佳之式I化合物為具有下式之化合物：
R1為選自苯基、萘基及雜芳基之環，該環未經取代或經 1至3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：低碳數 烷基、南素、低碳數齒代烷基、羥基、低碳數烷氧基、低 碳數_代烷氧基及氰基； R、R3、R4及R5係彼此獨立地選自由氫、鹵素或低碳數 烷基組成之群； R2連同R3 —起以及R4·連同r5’一起經雙鍵置換， 或 R2’、R3’、R4’及 R5·為氫； R6係選自由以下組成之群：氫、甲基、乙基、羥基、 甲氧基、氟基、氟甲基、二氟曱基及三氟甲基； R7係選自由以下組成之群：低碳數烷基、環烷基、低 碳數環烷基烷基、低碳數烷氧基烷基， 未經取代之苯基或經1至3個獨立地選自由以下組成 之群的取代基取代之苯基：低碳數烷基、_素、 低碳數齒代烷基、羥基、低碳數烷氧基、低碳數 鹵代烷氧基及氰基， 低碳數苯基烷基，其中該苯基未經取代或經1至3個 143225.doc •28- 201020235 獨立地選自由以下組成之群的取代基取代·：低碳 數烧:基、齒素、低碳數豳代烷基、羥基、低碳數 烧氧基、低碳數画代烷氧基及氰基， 未經取代之雜芳基或經1至3個獨立地選自由以下組 成之群的取代基取代之雜芳基：低碳數烷基、鹵 素、低碳數齒代烷基、羥基、低碳數烷氧基、低 碳數_代烷氧基及氰基，及 雜環基；且 R8 係選自由-C(0)-NH-R9、-CRuR12-OR10及-O-CRUR12- R1()組成之群，其中 R9係選自由以下組成之群： 低碳數烷基；環烷基；低碳數環烷基烷基， 經1至3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代 之環烷基：羥基、羧基、四唑基、低碳數羧基烷 基、低碳數烷氧基羰基、低碳數烷氧基羰基烷基、 低碳數羧基烷氧基及低碳數烷氧基羰基烷氧基， 雜環基， 未經取代之苯基及經1至3個獨立地選自由以下組成 之群的取代基取代之笨基：低碳數烷基、函素、低 碳數鹵代烷基、羥基、低碳數烷氧基、低碳數鹵代 烷氧基、羧基、四唑基、低碳數烷氡基羰基、低碳 數烷氧基羰基烷基、低碳數羧基烷基、低碳數羧基 烷氧基、低碳數烷氧基羰基烷氧基、氰基及環烷基 氧基，其中該環烷基經羧基或四唑基取代； 143225.doc -29- 201020235 R1(>係選自由以下組成之群： 低碳數烷基；環烷基；低碳數環烷基烷基， 經1至3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代 之環烷基：羥基、羧基、四唑基、低碳數羧基烷 基、低碟數院氧基羰基、低碳數烷氧基羰基烷基、 低碳數羧基烷氧基及低碳數烷氧基羰基烷氧基， 雜環基， 未經取代之苯基及經1至3個獨立地選自由以下組成 之群的取代基取代之苯基：低碳數烷基、鹵素、低 ® 碳數齒代烷基、羥基、低碳數烷氧基、低碳數鹵代 烷氧基、羧基、四唑基、低碳數烷氧基羰基、低碳 數烷氧基羰基烷基、低碳數羧基烷基、低碳數羧基 烷氧基、低碳數烷氧基羰基烷氧基、氰基及環烷基 氧基，其中該環烷基經羧基或四唑基取代，及 低碳數苯基烷基，其中該苯基未經取代或經1至3個 獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：低碳數 ❹ 烷基、函素、低碳數齒代烷基、羥基、低碳數烷氧 基、低碳數齒代烷氧基、羧基、四唑基、低碳數烷 氧基羰基、低碳數烷氧基羰基烷基、低碳數羧基烷 基、低碳數羧基烷氧基、低碳數烷氧基羰基烷氧 基、氰基及環烷基氧基，其中該環烷基經羧基或四 唑基取代；且 R11及R12係獨立地選自由氫、低碳數烷基及低碳數鹵代 烷基組成之群， 143225.doc • 30· 201020235 或R及R連同其所連接之碳原子一起形成環烷基 或烷氧基環烷基環； 或其醫藥學上可接受之鹽。 尤其較佳之本發明式I化合物係選自由以下組成之砰 2，#-二環己基_2_(2_苯基-2H-吲唑-3-基）_乙醯胺， 沁環己基-2-(3_甲氧基-苯基）-2-(2-笨基-2H-吲唑、3 醯胺， 、基乙
環己基-2-苯基-2-(2-苯基-2H-°弓丨唾-3-基）-乙醯胺， 2-[2·(4-氣-苯基）_2H_t坐_3_基]_2具二環己基_乙隨胺 4-{2_[2-(4-氯-苯基）-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-3-基]-2-壤 2-羥基-乙醯基胺基卜3_氟-苯甲酸， 2_[2-(4氣-苯基）_4,5,6,7·四氫-2H-吲唑-3-基]-2，iV> - 基-乙醯胺， 4-{2-[2-(4-氣-苯基）-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-3-基]-2-j裒已 乙醯基胺基}-苯曱酸， 2-[2-(4-氣-苯基）-4,5,6,7 -四氮-2Η-π引 〇坐-3-基]-2-環 ρ μ 環戊基-乙醯胺， 2-[2-(4-氣-苯基）-4,5,6,7-四氪-2^1-吲唑-3-基]-2_環？龙 -iV, 環戊基-2-羥基·乙醯胺， 2-[2-(4-氣-苯基）-2Η·吲唑-3-基]-2-環己基-(及）-象（4 環己基）-乙醯胺， 4-{2-[2_(4-氣-苯基）-4,5,6,7-四氫-2Η-吲唑-3-基]·2»壤 乙醯基胺基}-3-氟-苯甲酸， 4-{2-[2·(4·氣-苯基）-2Η-吲唑-3-基]-2-環己基-乙醮| 143225.doc -31- 201020235 基}-苯甲酸， 4-{2-[2·(4·氣-苯基）-2H-吲唑-3-基]-2-環己基-乙醯基胺 基}-3-氟-苯甲酸， 2-[2-(4-氣-苯基）-4,5,6,7-四氫-2H-0弓卜坐-3-基]-2-環己基-iV-(2,4-二氟-苯基）-乙酿胺， 1-(4-{2-[2-(4-氣-苯基）-4,5,6,7-四氫引唑 _3-基]-2_環己 基-乙醯基胺基卜3-氟-苯氧基）·環丙烷甲酸甲酯’ 1-(4-{2-[2-(4-氯·苯基）-4,5,6,7-四氫-211-吲唑-3-基]~2-環己 基-乙醯基胺基}-3·氟-苯氧基）-環丙烷甲酸’ 4-{[2-(4-氣-苯基）-2H-吲唑-3-基]-環己基-甲氧基曱基}-苯 甲酸甲酯， 4-{[2-(4-氯-苯基）-2H-吲唑-3-基]-環己基-甲氧基甲基}-苯 甲酸， 4-{2-[2-(4-氣-苯基）-4,5,6,7-四氫-211-11弓丨11坐-3-基]-2-環己基-乙醯基胺基}-3-三氟曱基-苯曱酸甲酯， 4-{2-[2-(4-氣-苯基）-4,5,6,7-四氫-211-0弓丨吐-3-基]-2-環己基-乙醯基胺基}-3-三氟曱基-苯甲酸， 1-(4-{(8)-2_[2-(4-氣-苯基）_4,5,6,7-四氫-211-吲唑-3-基]-2- 環己基·乙醯基胺基}-3-氟·苯氧基）-環丙烷甲酸第三丁酯， l-(4-{(R)-2-[2-(4-氣-苯基）_4,5,6,7_ 四氫-2H-吲唑-3-基]-2- 環己基-乙醯基胺基}-3-氟·苯氧基）-環丙烷甲酸， 1- (4-{(S)-2-[2-(4-氣-苯基）·4,5,6,7-四氫-2H-吲0坐-3-基]-2- 環己基-乙醯基胺基}-3-氟-苯氧基）-環丙烷甲酸， 2- [2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-2Η-吲唑-3-基]二環己基-乙 143225.doc -32- 201020235 醯胺， 2-(4-{2-[2-(4-氯-苯基）-5,6-二氟-2H-吲唑-3-基]-2_環己基-乙酿基胺基}'-3-鼠-苯乳基）-2 -曱基-丙酸乙S旨， 2-(4-{2-[2-(4-風-苯基）-5,6 -二氣- 2H-0引0坐-3 -基]-2-環己基 _ 乙酿基胺基}-3 -氣-苯乳基）-2-甲基-丙酸， 4-{[2-(4-氯-苯基）-5,6-二氟-2H-吲唑-3-基]-環己基-曱氧基 甲基}-苯甲酸， 4-{ [2-(4-氣-苯基）-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-3-基]-環己基-甲 參 氧基甲基}-苯曱酸， 4-{2-[2-(4-氯-苯基）-2H-吲唑-3-基]-2-環己基-乙氧基}-3,5-二甲基-苯甲酸， 4-{2-[2-(4-氯-苯基）-2H-吲唑-3-基]-2-環己基-乙氧基}-3-氟-苯甲猜’ 2-(4 -氣-苯基）-3- { 1 -壤己基-2-[2 -氣-4-(211-四°坐-5 -基）-苯氧 基]-乙基}-2H-吲唑， φ 4-{2-[2-(4-氯-苯基）-5,6-二氟-2H-吲唑-3-基]-2-環己基-乙 醯基胺基}-3-氟-苯曱酸， 4-U2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-2H-吲唑-3-基]-環己基-曱氧 基}-3,5-二甲基-苯甲酸甲酯， 4_{[2-(4-氯-苯基）-5,6 -二氣-2Η-Π?| D坐-3 -基]-環己基-曱氧 基}-3,5-二甲基-苯甲酸* 4-{[2-(4-氯-苯基）-5,6-二氟-2H-吲唑-3-基]-環己基-曱氧 基}-3-氟-苯曱腈， 2-(4 -乳-苯基）-3- { 1 -ϊ哀己基-2-[2 -氣- 4- (2H-四0坐-5-基）-苯氧 143225.doc -33- 201020235 基]-乙基}-5,6-二氟-2H-吲唑， 4-{2-[2-(4-氣-苯基）-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-3-基]-2-環己基-乙氧基}-3-氟-苯曱腈， 2-(4-氯-苯基）_3-{ 1 -壤己基- 2- [2 -氣-4-(1Η-四唾-5-基）-本氧 基]-乙基}-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑， 4-{2-[2-(4-氯-苯基）-4,5,6,7-四氫-211-吲唑-3-基]-2-環己基-乙氧基}-3,5-二曱基-苯曱酸甲酯， 4-{2-[2-(4-氣-苯基）-4,5,6,7-四氳-2H-吲唑-3-基]-2-環己基-乙氧基}-3,5-二曱基-苯甲酸， 4-{ [2-(4-氯-苯基）-5,6-二氟-2H-吲唑-3-基]-環己基-曱氧基 甲基}-3 -氣-苯曱猜’ 2-(4-氯-苯基）-3-{環己基-[2-氟-4-(2H-四唑-5-基）-苯曱氧 基]-曱基}-5,6-二氟-2H-吲唑， 4-{2-[2-(4-氯-苯基）-5,6-二氟-2H-吲唑-3-基]-2-環己基-乙 氧基}-3,5-二曱基-苯甲酸， 4-{ [2-(4-氣-苯基）-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-3-基]-環己基-甲 氧基甲基}-苯甲腈， 4-{[2-(4-氯-苯基）-2H-吲唑-3-基]-環己基-曱氧基甲基}-3-氟•苯甲猜5 4-{ [2-(4-氯-苯基）-2H-吲唑-3-基]-環己基-曱氧基曱基卜苯 甲腈， 2-(4-氯-苯基）-3-{環己基-[4-(2H-四唑-5-基）-苯曱氧基]-甲 基卜2H-吲唑， 4-{[2-(4-氯-苯基）-5,6-二氟-2H-吲唑-3-基]-環己基-甲氧基 143225.doc -34- 201020235 甲基}-苯曱腈， 2-(4-氯-苯基）-3-{環己基-[4-(2H-四唑-5-基）-苯甲氧基]-甲 基}-5,6-二氟-2H-吲唑， 2-(4 -氣-苯基）-3-{ί哀己基- [2 -氣-4- (111-四°坐-5 -基）-苯氧基]_ 曱基}-5,6-二氟-2Η-吲唑， 4-{2-[2-(4 -亂-苯基）-2 Η -"°引β坐-3 -基]-2 - ί哀己基-乙乳基} - 3，5 _ 二甲基-苯曱腈， 2-(4-氯-苯基）-3-{1-環己基-2-[2,6-二甲基-4-(2Η-四唑-5-® 基）-苯氧基]-乙基}-2Η-吲唑， 6-{2-[2-(4 -氯-苯基）-2Η-α引π坐-3-基]-2-環己基-乙氧基}-於 驗酸， 1-(4-{2-[2-(4-氯-苯基）-2Η-吲唑-3-基]-2-環己基-乙氧基}-苯氧基）-環丙烷甲酸曱酯， 1- (4-{2-[2-(4-氯-苯基）-4,5,6,7-四氫-211-吲唑-3-基]-2-環己 基-乙氧基}-苯乳基）-¾丙院曱酸’ . 1-(4-{[2-(4-氯-苯基）-5,6-二氟-2Η-吲唑-3-基]-環己基甲氧 基}-苯氧基）-環丙烷曱酸， 2- [2-(4-氯-苯基）-4,5,6,7-四氫-2仏吲唑-3-基]-2-環己基-#-[4-(1Η -四0坐-5 -基）-苯基]-乙酿胺， • 2-[2-(4-氣-苯基）-4,5,6,7-四氫-211-吲唑-3-基]-2-環己基-#- [2 -規i-4-(lH -四π坐-5-基）-苯基]-乙酿胺， 2-[2-(4-風1-苯基）-4,5,6,7-四氣-21^-0弓丨〇坐-3-基]-2-壞己基-(及）-iV"- (4 -經基-¾己基）-乙酿胺， (4-{2-[2-(4-氯-苯基）-4,5,6,7-四氫-211-吲唑-3-基]-2-環己 143225.doc -35- 201020235 基-(及）-乙醯基胺基}-環己基）-乙酸， 3-(4-{2-[2-(4-氯苯基）-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-3·基]_2 環 基-乙醯基胺基}-3-氟-苯基）-丙酸， 基]-2-環 3-氣-4-{2-[2-(4-氣-苯基）-4,5,6,7-四氫-2Η-π引唾 己基-乙酿基胺基}-苯曱酸， 環己基- 4-{2-[2-(4-氣-苯基）-4,5,6,7-四氫-2Η-吲嗤-3-基] 乙基硫基}-苯甲酸， 環己基_
6-{2-[2-(4-氣-苯基）-4,5,6,7-四氫-2Η-0 弓丨 °坐-3-基] 乙氧基}-於驗酸， 已基- 己基- {2-[2-(4-氣-苯基）-4,5,6,7-四氫-2Η-弓丨〇坐-3-基]_2王晨 乙基}-[4-(1Η-四唑-5-基）_苯基]-胺， 4-{2-[2-(4-氣-苯基）-4,5,6,7-四氫-2Η-Π 引唾-3-基]、2 乙烷磺醯基}-苯甲酸， 4-{(£)-3-[2-(4-氯_ 苯基）-4,5,6,7-四氫-2H-吲啥·^ 龙 )-基]-3 -環 己基-丙烯基}-苯甲酸， 3_基）-丙基]· 4-[3-環己基-3-(2-苯基-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑 苯曱酸， 及其醫藥學上可接受之鹽。 尤其較佳之式I化合物為選自由以下組成之群的化合物： 2，烙二環己基_2_(2_苯基_2H吲唑_3_基乙醯胺， 環己基-2-苯基-2-(2-笨基-2H-吲唑_3_基）·乙醯胺， 4-{2-[2-(4-氣-苯基）_4,5,6,7_四氫_2!^-吲唑_3-基]-2-環己基- 2-羥基-乙醯基胺基卜3_氟_苯曱酸， 2_[2_(4-氣-苯基）·4,5,6,7-四氫-2ΪΙ-吲唑 _3-基]-2，iV-二環己 143225.doc -36- 201020235 基-乙酿胺’ 2-[2-(4-氣-苯基）-2H-吲唑-3-基]_2_環己基-(及羥基_ 環己基）-乙醯胺， 4-{2-[2-(4-氯-苯基）-4,5,6,7-四氫_2Η·吲唑_3-基卜2_環己基_ 乙醯基胺基}-3-氟-苯甲酸， 4-{2-[2-(4-氣-笨基）_2Η-吲唑-3-基]-2-環己基-乙醢基胺 基}-3 -氣-苯曱酸’ 1-(4-{2-[2-(4-氣-苯基）-4,5,6,7-四氫-2Η-吲唑-3-基環己 基-乙醯基胺基}-3-氟-苯氧基）-環丙烷甲酸’ 4-{[2-(4-氣-苯基）-2Η-吲唑-3-基]_環己基-甲氧基甲基卜苯 曱酸， 4-{2-[2-(4-氣-苯基）-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-3-基]-2-環己基-乙醯基胺基}-3-三氟曱基-苯曱酸， 1- (4-{(S)-2-[2-(4-氣-苯基）-4,5,6,7-四氫-2Η-吲唑 _3_基]-2-環己基-乙醯基胺基丨-3-氧-苯氧基）_環丙烧甲酸， 2- [2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-2H-吲唑-3-基]-2，#-二環己基-乙 醯胺， 2-(4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-2H-11 弓卜坐-3-基]-2-環己基-乙醯基胺基}-3-氟-苯氧基）-2-甲基-丙酸， 4-{[2-(4-氯-苯基）-5,6-二氟_211-吲唑-3-基]-環己基-曱氧基 曱基}-苯甲酸， 4-{2-[2-(4-氯-苯基）-2H-吲唑_3_基]-2-環己基-乙氧基}-3,5- 二甲基-苯甲酸， 2-(4-氣-苯基環己基-2·[2-氟-4-(2H-四唑-5-基）-苯氧 143225.doc -37· 201020235 基]-乙基}-2H-吲唑， 4-{[2-(4-氯-苯基）_5,6-二氟-211-吲唑-3-基]-環己基-曱氧 基}-3-敗-苯曱猜， 2-(4-氣-苯基）-3-{1-環己基-2-[2-氟-4-(2H-四唑-5-基）-苯氧 基]-乙基}-5,6-二氟-2H-吲唑， 2-(4-氣-苯基）-3-{1-環己基-2-[2-氟-4-(1Η-四唑-5-基）-苯氧 基]-乙基}-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑， 4-{2-[2-(4-氣-苯基）-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-3-基]-2-環己基-乙氧基}-3,5-二甲基-苯甲酸， 2-(4-氣-苯基）-3-{環己基-[2-氟-4-(2H-四唑-5-基）-苯甲氧 基]-曱基}-5,6-二氟-2H-吲唑， 4-{2-[2-(4-氯-苯基）-5,6-二氟-2H-吲唑-3-基]-2-環己基-乙 氧基}-3,5-二曱基-苯甲酸， 2-(4-氣-苯基）-3-{環己基-[4-(2H-四唑-5-基）-苯甲氧基]-甲 基}-211-吲唑， 2-(4-氯-苯基）-3-{環己基-[4-(2H-四唑-5-基）-苯甲氧基]-甲 基}-5,6-二氟-2H-吲唑， 2-(4-氣-苯基）-3-{環己基- [2 -氣-4-(1Η -四11 坐-5-基）-苯氧基]-甲基}-5,6-二氟-2Η-吲唑， 2-(4-氣-苯基）-3-{1-環己基-2-[2,6-二曱基-4-(2Η-四唑-5-基）-苯氧基]-乙基}-2Η-吲唑， 6-{2-[2-(4-氯-苯基）-2Η-吲唑-3-基]-2-環己基-乙氧基}-菸 驗酸， 1-(4-{2-[2-(4-氯-苯基）-4,5,6,7-四氫-211-吲唑-3-基]-2-環己 143225.doc -38- 201020235 基-乙氧基}-苯氧基）-環丙烷甲酸’ 1- (4-{[2-(4-氯-苯基）-5,6-二氟-2H-吲唑-3-基]-環己基-曱氧 基}-苯氧基）-環丙烷甲酸， 2·[2-(4-氣-苯基）-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-3-基]-2-環己基-iV-[2·氟-4-(1Η-四唑-5-基）-苯基]-乙醯胺， 2- [2-(4-氯-苯基）-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-3-基]-2-環己基-(及）-iV(4-經基-環己基）-乙醯胺， (4-{2-[2-(4 -氯-苯基）-4,5,6,7-四氮-211_0引0坐-3-基]-2-環己 基-(及）-乙醯基胺基}-環己基）-乙酸， 3- (4-{2-[2-(4-氣-苯基）-4,5,6,7-四氫-211-吲唑-3-基]-2-環己 基-乙酿基胺基}-3-敦-苯基）-丙酸， 3- 氯-4-{2-[2·(4-氯-苯基）_4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-3-基]-2-環 己基-乙酿基胺基}-苯曱酸， 4- {2-[2-(4-氣-苯基）-4,5,6,7-四氫-2^1-吲唑-3-基]-2-環己基-乙基硫基}-苯甲酸， {2·[2-(4-氣-苯基）-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-3-基]-2-環己基-乙基}-[4-(lH-四唑-5-基）·苯基]-胺， 4-{2-[2-(4-氣-苯基）-4,5,6,7-四氫-2Η-吲唑-3-基]-2-環己基-乙烧續酿基}-苯甲酸， 及其醫藥學上可接受之鹽。 甚至更佳之式I化合物為選自由以下組成之群的化合物： 2-[2-(4-氣-苯基）_4,5,6,7-四氫-211-吲唑-3-基]-2，：^-二環己 基-乙酿胺， 4-{2-[2-(4-氣-苯基）-4,5,6,7-四氫-2Η-吲唑-3-基]-2-環己基-143225.doc -39- 201020235 乙酿基胺基}'-3 -氣-苯甲酸， 1-(4-{2-[2-(4-氣-苯基）_4,5,6,7_ 四氫-2H-吲唾-3-基]-2-環己 基-乙醯基胺基}-3-氟-苯氧基）-環丙烷甲酸， 1- (4-{(S)-2-[2-(4-氯-苯基）-4,5,6,7-四氫-2H-°弓卜坐-3-基]-2- 環己基_乙酿基胺基}-3 -氟-苯氧基）-環丙烧曱酸， 4-{2-[2-(4-氣苯基）-2H-i °坐-3-基]-2-環己基-乙氧基卜3,5_ 二甲基·苯甲酸， 2- (4-氣-苯基）-3-{1-環己基-2-[2-氣-4-(211-四唾-5-基）-苯氧 基]-乙基}-5,6-二氟-211-510坐， 2-(4-氣-苯基）-3-{1-環己基-2-[2-氟-4-(111-四唾-5-基）-苯氧 基]-乙基}-4,5,6,7-四氫-211-吲唑， 2-(4 -氣-苯基）-3-{環己基-[2-氟-4-(2H-四唾-5 -基）_苯曱氧 基]-曱基}-5,6-二氟弓丨°坐， 4-{2-[2-(4 -氣-苯基）-5,6-二氟-2H-叫丨峻-3-基]-2-環己基·乙 氧基}-3,5-二甲基-苯甲酸， 2-(4-^-苯基）-3-{環己基- [4·(2Η-四吐_5_基）_笨曱氧基]-曱 基丨嗤， 2-(4-氣-苯基）_3_{1_環己基-2-[2,6-二曱基·4-(2ί1_四唾 基）-苯氧基]-乙基}-2Η-吲嗤， 及其醫藥學上可接受之鹽。 本發明亦關於製造如上文所定義之式I化合物& 法， 其中R8為-C(〇)-NH-R9，該方法包含： ’ a)使式II之羧酸 143225.doc • 40· 201020235
其中R1至R7係如上文所定義’與式111之胺 r9-nh2 1115 其中R9係如上文所定義’在偶合試劑存在下在驗性條件 下反應以獲得式Ic化合物 ❹
其中R1至R7及R9係如上文所定義，且必要時， b)使所獲得之化合物轉化為醫藥學上可接受之鹽。 合適偶合劑為例如N，N'-羰基二咪唑（CDI)、Ν，ΙΦ_二環己 基碳化二亞胺（DCC)、Ν-(3-二甲胺基丙基）-Ν·-乙基-碳化 二亞胺鹽酸鹽（EDCI)、四氟硼酸〇-(苯并***-1-基 1^,：^，：^'，：^'-四曱基錁（丁丑111；)、六氟磷酸1-[雙（二曱胺基）亞 甲基]-1Η-1，2,3_***并[4,5-b]吡錠-3-氧化物（HATU)或六氟 磷酸苯并***-1-基氧基參（二甲胺基）鱗（B〇p)，其中以 EDCI、TBTU或BOP為較佳。在鹼性條件下意謂存在鹼， 諸如二異丙基乙胺、三乙胺、N-曱基嗎啉，視情況在4·•二 甲胺基-吡啶或HOBt(l-羥基苯并***）存在下。該反應係 143225.doc -41- 201020235 在介於o c與環境溫度之間的溫度下在諸如二氣甲烧 DMF、DMA或二惡炫之合適溶劑中進行。 本發明進-步係關於製造如上文所定義《式“匕合物的 方法’其m〇-(CRWR、n為卜該方法包含·· a)使式IV之醇 r^2-
5 其中R1至R7係如本文中以上所定羞 ^疋義’與式V化合物反應 X-CRuR12-ri〇 v 其中RlRl2係如本文中以上所定義且X表示齒基、甲 確酸S旨基或曱苯績酸g旨基部分， 以獲得式Id化合物
Id 其中R1至R12係如本文中以上所定義且必要時 bH吏所獲得之化合物轉化為⑽學上可接受之鹽。 本發明亦係關於製造如上 … 又所疋義之式I化合物的方 該方法包含： 法’其中 R8為-CRHrU-Orio， 143225.doc •42- 201020235 a)使式VII之醇
其中R至R及R11及r12係如本文中以上所定義，與式 VIII化合物反應 X-R10 VIII， 其中R10係如本文中以上所定義且X表示鹵基、曱磺酸酯 基或甲苯磺酸酯基部分，或在r10對應於如本文中以上所 定義之苯基及經取代之苯基的狀況下，X表示羥基， 以獲得式Ie化合物
b)使所獲得之化合物轉化為醫藥學上可接受之鹽。 可使式VIII化合物（其中X表示鹵基、甲磺酸酯基或甲苯 磺酸酯基部分）與式VII化合物在弱鹼（如碳酸鉋或碳酸鉀） 存在下在溶劑（如Ν,Ν-二甲基曱醯胺、乙腈、丙酮或甲基 乙基酮）中於室溫至140°C範圍内之溫度（較佳約5〇。匚）下反 應，而可使式VIII化合物（其中X表示羥基）與式νπ化合物 143225.doc -43- 201020235 在三苯基膦及偶氮二甲酸二第三丁酯、偶氮二曱酸二異丙 酯或偶氮二甲酸二乙酯存在下或在三丁基膦及n，n，n，，n,_ 四甲基偶氮二甲醯胺存在下，較佳在溶劑（如甲苯、二氣 甲烧或四氫呋喃）中於環境溫度下反應。 更詳細而言，本發明之標的式I化合物可如流程A、B、 C及D中所概述’ ϋ由實例中給出之方法或藉由類似方法 來製備。除非另外說明，否則R1、R2、r2.、r3、r3,、 R4、R4’、Rf
R R6、R7、R8、Ri R10、R11 及 R12 係 如
上文所述。起始物質為市售的、 由此項技術中熟知之方法來製備 流程A 在文獻中有所描述或可藉
〇
，，’/_四虱-2H-吲唑2(其中χ對應於H、 Br或I)在文獻中有 ^ 、 之 備 返、可藉由熟習此項技術者所 之方法或藉由流程E及ρφ十奋人 h中或實驗部分中所述之方法 。可例如經由在如 虱呋喃之溶劑中較佳在介於 H3225.doc •44- 201020235 與o°c之間的溫度下用強鹼（諸如正丁基鋰）處理且繼而添加 式3之酸來使2H- , »坐及4,5,6,7-四氫-2H- β弓丨唾2轉化為醇 4(步驟a)。醛3為市售的、在文獻中有所描述或可藉由熟習 此項技術者所熟知之方法來製備。 可應用標準文獻程序’例如2 -二氧峨基苯曱酸，在四氫 呋喃與二甲亞砜之混合物中，較佳在介於〇。〇與環境溫度 之間的溫度下’將醇4氧化成酮5(步驟b)。 可使用例如下列反應順序將酮5轉化為式Π之酸：丨）較佳 在介於環境溫度與50。(：之間的溫度下，使用催化量之碘化 鋅（Π)使酮5與氰化三甲基矽烷反應，得到相應三曱基矽烷 基氧基-乙腈；ii)繼而用氣化錫（Π)進行一鍋式還原且在由 濃鹽酸水溶液及乙酸組成之溶劑混合物中，較佳在所用溶 劑混合物之回流溫度下，水解成式II之酸（步驟c)。 可使用文獻中所述之標準肽偶合程序使式Η之酸（在適當 活化後）與式III之胺偶合成式IC之醯胺（式j化合物，其中Rs 對應於-C(0)-NH-R9)(步驟d)。可使用熟習此項技術者所熟 知之方法來進行式II羧酸之活化。舉例而言，可藉由將式 Π之叛酸溶解於二氣甲烷中且使其在室溫下於dmf中與 (C1CO)2反應或藉由使其在回流溫度下與純亞硫醯氣反應 來使該酸轉化為叛酸氣化物。或者，可使式丨〗之羧酸當場 活化且使用諸如以下之偶合試劑使其轉化為式1(；之最終產 物：N，N，-羰基二咪唑（CDI)、N，N，_二環己基碳化二亞胺 (DCC)、N-(3_二曱胺基丙基）_Ν·_乙基_碳化二亞胺鹽酸鹽 (£口(：1)、四氟硼酸〇_(苯并***-1_基）_：^,]^，]^，，]^，_四甲基錁 143225.doc •45- 201020235 (TBTU)、六氟磷酸^[雙（二曱胺基）亞甲基]1H_12,3•*** 并[4,5-b]吼錠-3-氧化物（HATU)或六氟磷酸苯并***基 氧基參（二甲胺基）鱗（BOP)。較佳使用EDCI、TBTU或 BOP。該反應係在鹼（諸如二異丙基乙胺、三乙胺、n甲 基嗎啉）存在下，視情況在4-二甲胺基·吡啶或H〇Bt(1羥基 苯并二唾）存在下’在諸如二氣甲烷、DMF、dma或二》惡 烷之溶劑中，在介於〇。(：與環境溫度之間的溫度下進行。 式III之胺為市售的、在文獻中有所描述或可藉由熟習此 項技術者所熟知之方法來製備。為引入不為氫之殘基尺6, 可例如對式II之羧酸進行如下操作：i}應用標準文獻方法 (例如較佳在回流條件下，在諸如硫酸之催化劑存在下， 將式II之酸與一級醇或二級醇一起加熱）來使其轉化為相應 羧酸酯；ii)用鹼及烷基化試劑，使用熟習此項技術者所知 之方法（例如二異丙胺基鋰作為鹼且烷基鹵化物作為烷基 化試劑，在諸如四氫呋喃之溶劑中，在介於_78。0與所用 溶劑之回流溫度之間的溫度下）處理所獲得之酯。視情 況，該等烷基化作用可以對映選擇性或非對映選擇性方式 在酯化步驟中使用含有對掌中心之醇及/或在烷基化步驟 中使用對掌性催化劑進行；Ui)將酯皂化以形成經取代之 式II羧酸（例如使用LiOH、NaOH或KOH水溶液在四氫呋喃/ 乙醇或另一合適溶劑中）。可例如按照F zhang，j z s〇ng， 2006,4 7, 7641-7644 中所述之程序經由使 用雙-(四氟棚酸）1-氣曱基_4·氟_ι，4_二氮鑌雙環[2.2.2]辛烷 使相應碎烧基乙烯酮縮酸直接氟化來合成式π之酸（其中R6 143225.doc -46- 201020235 為F)。 式Ic之酿胺可含有緩酸醋，可使用標準程序，例如藉由 在如四氫呋喃/乙醇/水之極性溶劑混合物中用鹼金屬氫氧 化物（如LiOH或NaOH)處理或在例如第三丁酯之狀況下藉 由在二噁烷中用鹽酸處理來使該等羧酸酯水解成相應酸。 視情況’式Ic之吲唑或4,5,6,7-四氫吲唑可含有氰基，可使 用標準程序’例如藉由在路易斯酸（lewis acid)存在下在水 ❹ 中或在如二氣曱烷之有機溶劑中，在介於0°C與溶劑沸點 之間的溫度下用疊氮化鈉處理來使該等氰基轉化為相應四 〇 若一種起始物質（式2、3或III之化合物）含有一或多個在 一或多個反應步驟之反應條件下不穩定或具有反應性之官 能基，則可在關鍵步驟前應用此項技術中熟知之方法引入 合適保護基（PG)(例如如「Protective Groups in Organic Chemistry」，T.W. Greene及 P.G.M. Wutts，第 2版，1991， Φ Wiley N.Y.中所述）。可在合成之稍後階段使用文獻中所述 之標準方法移除該等保護基。 若式2至5、II或III之一或多種化合物含有對掌中心，則 可獲得呈非對映異構體或對映異構體之混合物形式的式Ic 之吲唾或4,5,6,7-四氫吲唑’其可藉由此項技術中熟知之 方法（例如（對掌性）HPLC或結晶）進行分離。可例如經由非 對映異構體鹽藉由結晶例如用光學純胺（諸如（R)或（S)_l_苯 基-乙胺、（R)或（S)-l·萘-1-基-乙胺、馬錢子驗、奎寧 (quinine)或奎尼丁（quinidine))或藉由以特定層析法使用對 143225.doc -47- 201020235 掌性吸附劑或對掌性溶離劑分離對映體來將外消旋化合物 分離成其對映體。
流程B
11 Ic 或者’可以2-經取代之丙二酸單酯6為起始物來製備式Ic 之4,5,6,7-四氫-2H-吲唑（R例如對應於Cw烷基，流程B)。 丙二酸衍生物6為市售的、在文獻中有所描述或可藉由熟 習此項技術者所熟知之方法來合成。為促進丙二酸衍生物 6向雙明S旨9之轉化，可例如使化合物6之酸基轉化為苯并 143225.doc -48· 201020235 二唑-1-基醯胺7(步驟a)。此韓 ^ , 轉化了例如經由如下操作來達 成· υ較佳在回流條件下用亞 ^ i，L L鼷氯處理酸6，以形成相應 酸氯化物（替代方法：綾酸
Π. CH2C12，(ClCO)2 . DMF 二，及⑴繼而在諸如三乙胺或其類似物之驗存在下，較 -乳甲烧之溶劑中，在介於，。。與環境溫度之間 ' 的溫度下與1，2,3-笨并=唑及庙 ^ 尽开一坐反應。接著可經由較佳在諸如 四氫料或其類似物之溶劑中與去質子化萌（衍生自明反 ❹應來使本开二唾7轉化為雙_酿9(步驟b)。去質子化可使用 諸如一異丙胺基鐘之驗在諸如四氯咬畴或其類似物之溶劑 中在介於-78 C與環境溫度之間的溫度下達成。酮8為市售 的、在文獻中有所描述或可藉由熟習此項技術者所熟知之 方法來合成。雙酮9與（雜）芳族肼1〇或鹽（例如（雜）芳族肼 ίο之鹽酸鹽）縮合，得到4,5,6,7-四氫·2Η·吲唑酯η(步驟 c)。較佳地，該等縮合係在諸如乙醇及其類似物之溶劑 中，於所用溶劑之回流溫度下進行。（雜）芳族肼1〇或相應 φ (雜）芳族肼鹽為市售的、在文獻中有所描述或可藉由熟習 此項技術者所熟知之方法來合成。可使用例如Li〇I1、 NaOH或KOH水溶液，在四氫呋喃/乙醇或另一合適溶劑 中’於介於0°c與所用溶劑回流溫度之間的溫度下將酯J i 4化以形成式II之酸（步驟d)。可使用文獻中所述之標準肽 偶合程序使式II之酸（適當活化後;)與式爪之胺偶合以形成 式Ic之醯胺（步驟e)。可使用熟習此項技術者所熟知之方法 來進行式II羧酸之活化（例如羧酸氯化物：1.羧酸、 CH2C12、（ClCO)2、DMF、室溫；或2.羧酸、亞硫醯氣、回 143225.doc • 49- 201020235 流）。或者，可使式II之羧酸當場活化且使用諸如以下之偶 合試劑使其轉化為式Ic之最終產物：N，N'-羰基二咪唑 (CDI)、Ν,Ν’·二環己基碳化二亞胺（DCC)、N-(3-二曱胺基 丙基）-Ν·-乙基-碳化二亞胺鹽酸鹽（EDCI)、四氟硼酸〇-(苯 并***-1-基）-Ν，Ν，Ν',Ν'-四甲基錁（TBTU)、六氟磷酸1-[雙 (二曱胺基）亞曱基]-1Η-1，2,3-***并[4,5-b]吡錠-3-氧化物 (HATU)或六氟磷酸苯并***-1-基氧基參（二甲胺基）鱗 (BOP)。較佳使用EDCI、TBTU或BOP。該反應係在鹼（諸 如二異丙基乙胺、三乙胺、N-甲基嗎嘴）存在下，視情況 在4-二甲胺基比咬或HOBt(l-經基苯并三"坐）存在下，在諸 如二氣曱烧、DMF、DMA或二°惡烧之溶劑中，在介於〇。匸 與環境溫度之間的溫度下進行。式III之胺為市售的、在文 獻中有所描述或可藉由熟習此項技術者所熟知之方法來製 備。 式Ic之醯胺可含有羧酸酯，可使用標準程序，例如藉由 在如四氫呋喃/乙醇/水之極性溶劑混合物中用驗金屬氮氧 化物（如LiOH或NaOH)處理或在例如第三丁酯之狀況下藉 由在二噁烷中用鹽酸處理來使該等羧酸酯水解成相廣酸。 視情況，式Ic之4,5,6,7·四氫吲唑可含有氰基，可使用標準 程序，例如藉由在路易斯酸存在下在水中或在如二氣^烷 之有機溶劑中，在介於〇°C與溶劑沸點之間的、 皿反卜用整 鼠化納處理來使該等氰基轉化為相應四唾。 若一種起始物質（式6、8、1〇或ΙΠ之化合物）含有—或 個在一或多個反應步驟之反應條件下不穩 〆 具有反應性 143225.doc •50- 201020235 之官能基，則可在關鍵步驟前應用此項技術中熟知之方法 引入合適保護基（PG)(如例如「Protective Groups in
Organic Chemistry」，t.W. Greene 及 P.G.M. Wutts，第2 版’ 1991，Wiley N.Y.中所述）。可在合成之稍後階段使用 文獻中所述之標準方法移除該等保護基。 右式6至11、Π或hi之一或多種化合物含有對掌中心， 則可獲得呈非對映異構體或對映異構體混合物形式的式Ic 之4,5,6,7-四氫吲嗤，可藉由此項技術中熟知之方法（例如 (對掌性）HPLC或結晶）來分離。可例如經由非對映異構趙 鹽藉由結晶例如用光學純胺（諸如（R)或（S)-l-笨基-乙胺、 (R)或（S)-l-萘-1-基-乙胺、馬錢子驗、奎寧或奎尼丁）或藉 由以特定層析法使用對掌性吸附劑或對掌性溶離劑分離對 映體來將外消旋化合物分離成其對映體。
r7/
流程C
可以酮5為起始物來製備式Id之2H-吲唑及4,5,6,7·四氣_ 2H-吲唑醚（式I化合物，其中R8為-〇-CR"R12-R10)(流程 C)。可應用文獻中所述之標準方法來使酮5轉化為式…之 醇（對於R、H，等同於流程Α中之化合物4)(步驟a)。在如 ***或四氫0夫咕之溶劑中用烧基裡試劑R6Li處理酮5，得 到式IV之三級醇（步驟a);較佳在介於-15°C與40°C之間的 143225.doc -51 - 201020235 温度下，在如四氫呋喃或***之溶劑中用氫化鋰鋁或在如 乙醇或曱醇之溶劑中用硼氫化鈉處理酮5，得到式IV之醇 (其中R6=H)(步驟a)。視情況可藉由此項技術中熟知之方法 (例如經對掌性HPLC管柱層析）或藉由用光學純酸衍生以形 成酯（該等酯可藉由習知HPLC層析來分離且接著可使其轉 化回式IV之對映異構純的醇）來將含有對掌中心之式IV之 醇化合物分離成光學純對映體。或者，酮5至式IV之相應 二級醇的還原亦可以對映選擇性方式進行，得到式IV之 (R)-醇或（S)-醇，例如根據Corey 等人（E. J. Corey, R. K. Bakshi, S. Shibata, J. Am. Chem. Soc. 1987， 109, 5551-5553)藉由在四氫呋喃中較佳在介於-78°C與環境溫度之間 的溫度下用曱硼烷-二曱基硫醚複合物及（S)-或（R)-2-曱基-CBS-嗯嗤棚咬（（S)-或（R)-l -曱基，3,3-二苯基-四氫- η比口各并 (1,2-c)(l，3,2)噁氮硼雜環戊烯）作為對掌性催化劑來處理， 或根據 Brown 等人（卩.\^尺&111&(：113]1(^&11，8.〇〇11§,八.'\/'· Teodorovic, H. C. Brown, Tetrahedron: Asymmetry 1994, 5, 1061-1074)藉由用（+)-或（-)-；8-氯二異松蒎基-甲硼烷（01卩-Cl)來處理。 根據熟知程序使式IV之醇與式V化合物縮合。若X表示 鹵基、曱磺酸酯基或曱苯磺酸酯基部分，則可使式IV之醇 與式V化合物在如Ν,Ν-二甲基曱醯胺、乙腈、丙酮或曱基 乙基酮之溶劑中在弱鹼（如碳酸铯或碳酸鉀）存在下，於室 溫至140°C範圍内之溫度（較佳約50°C )下反應，得到式Id之 醚化合物（步驟b)。 143225.doc -52- 201020235 式Id之醚可含有羧酸酯’可使用標準程序，例如藉由在 如四氫呋喃/乙醇/水之極性溶劑混合物中用鹼金屬氫氧化 物（如LiOH或NaOH)處理或在例如第三丁酯之狀況下藉由 在二噁烷中用鹽酸處理來使該等羧酸酯水解成相應酸。視 情況，式Id之吲唑或4,5,6,7-四氫吲唑亦可含有氰基，可使 用標準程序’例如藉由在路易斯酸存在下在水中或在如二 氣甲垸之有機溶劑中，在介於〇。(：與溶劑沸點之間的溫度 ^ 下用疊氮化鈉處理來使該等氰基轉化為相應四唑。 若一種起始物質（式5或V之化合物）含有一或多個在一或 多個反應步驟之反應條件下不穩定或具有反應性之官能 基’則可在關鍵步驟前應用此項技術中熟知之方法引入合 適保護基（PG)(如例如「Protective Groups in Organic Chemistry」，T.W. Greene及 P.G.M. Wutts，第 2版，19”
Wiley N.Y.中所述）。可在合成之稍後階段使用文獻中所述 之標準方法移除該等保護基。 ❿ 若式5、IV或V之化合物含有對掌中心，則可獲得呈非 對映異構體或對映異構體混合物形式的式Id之n引唾或 4’5,6,7-四氫吲唑，可藉由此項技術中熟知之方法（例如（對 掌性）HPLC或結晶）進行分離。可例如經由非對映異構體醆 藉由結晶例如用光學純胺（諸如（尺)_或苯基-乙胺、 (R)或（S)-l-萘-1·基·乙胺、馬錢子鹼、奎寧或奎尼丁）或藉 由以特定層析法使用對掌性吸附劑或對掌性溶離劑分離對 映體來將外消旋化合物分離成其對映體。
流程D 143225.doc -53- 201020235
\ X-R1 b\VI11
可以式VI之酸（R=H ’流程A及B中之式II化合物）或式VI 之醋（R例如對應於Cl_?烷基，流程B中之化合物為起始 物來製備式Ie之2H-吲唑及4,5,6,7-四氫-2H-吲唑醚（式工化 合物，其中R8為-CRnR12-OR10)。可應用標準文獻程序， 例如較佳在回流條件下，在諸如硫酸之催化劑存在下，將 式VI之酸（R==H)與一級醇或二級醇一起加熱，使式VI之酸 (R=H)轉化為酯（R例如等同於Cl.7烷基）。可例如藉由使用 乙硼烷，在四氫呋喃中，使式VI之酸（r=H)進一步轉化為 式VII之一級醇（r^h，R12=H)(步驟a)。可例如在如*** 或四氫呋喃之溶劑中，用氫化鋰鋁還原式VI之酯（R例如等 同於Ci·7烷基），形成式VII之醇（R"=R12=H)(步驟a)。或 者’可藉由如下操作，將不同於氫之取代基R"及/或引 入式VI之酸（R=H)中：i}視情況在（^(1)鹽存在下，在*** 143225.doc • 54· 201020235 或四氫呋喃中，用RuLi處理，得到烷基酮-COR11 ; ii)繼 而在***或四氫呋喃中，與R12Li或氫化鋰鋁反應（步驟 a)。視情況可藉由此項技術中熟知之方法（例如經對掌性 HPLC管柱層析）或藉由用光學純酸衍化形成酯（該等酯可藉 由習知HPLC層析來分離且接著可使其轉化回式VII之對映 異構純的醇），將含有對掌中心之式VII之醇化合物分離成 光學純對映體。烷基酮-COR11形成流程D中式VII之相應二 級醇的還原法亦可依對映選擇性方式進行，得到式VII之 (R)-醇或（S)-醇，例如根據Corey等人（E. J. Corey, R. K. Bakshi, S. Shibata, J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5551-5553)，較佳在介於-78°C與環境溫度之間的溫度下，在四 氫呋喃中，用曱硼烷-二曱基硫醚複合物及（S)-或（R)-2-曱 基-CBS-°惡唾棚咬作為對掌性催化劑來處理，或根據Brown 等人（Ρ· V. Ramachandran，B. Gong, A. V. Teodorovic，Η· C. Brown, 1994, 5, 1061-1074)， 用（+)-或（-)-B-氯二異松蒎基-甲硼烷（DIP-C1)來處理。 根據熟知程序，使式VII之醇與式VIII化合物縮合：若X 表示經基且R1 Q為芳基系，則例如經由光延反應（Mitsunobu reaction)，用三苯基膦及偶氮二甲酸二第三丁酯、偶氮二 甲酸二異丙酯或偶氮二曱酸二乙酯作為試劑或藉由使用三 丁基膦及Ν,Ν,Ν',N·-四曱基偶氮二甲醯胺；此轉化較佳在 如曱苯、二氯甲烷或四氫呋喃之溶劑中，在環境溫度下進 行（步驟b)。或者，若X表示鹵基、甲磺酸根或甲苯磺酸***分，則可使式VII之醇與化合物VIII(R1G不等於芳基系） 143225.doc -55- 201020235 在如N，N-二甲基甲醯胺、乙腈、丙酮或甲基乙基酮之溶劑 中，在弱鹼（如碳酸鉋或碳酸鉀）存在下，在室溫至J 4〇〇c範 圍内之溫度（較佳約5(TC )下反應，得到醚化合物Ie(步驟 b)。 式Ie之醚可含有羧酸酯，可使用標準程序，例如藉由在 如四氫吱喃/乙醇/水之極性溶劑混合物中，用驗金屬氫氧 化物（如LiOH或NaOH)處理或若處理例如第三丁醋時，則 在二噁烷中，用鹽酸處理，使該等羧酸酯水解成相應酸。 視情況，式Ie之吲唑或4,5,6,7-四氫吲唑亦可含有氰基，可 使用標準程序，例如在路易斯酸存在下，在水中或在如二 氣甲烧之有機溶劑中，在介於與溶劑沸點之間的溫度 下，用疊氮化鈉處理，來使該等氰基轉化為相應四唑。 若一種起始物質（式VI或VIII之化合物）含有一或多個在 一或多個反應步驟之反應條件下不穩定或具有反應性之官 能基’則可在關鍵步驟前應用此項技術中熟知之方法引入 合適保護基（PG)(如例如「Protective Groups in Organic Chemistry」，t.w. Greene and P.G.M. Wutts，第 2版， 1991，Wiley N.Y·中所述）。可在合成之稍後階段使用文獻 中所述之標準方法移除該等保護基。 若式VI、VII及νπι之化合物含有對掌中心，則可獲得 呈非對映異構體或對映異構體混合物形式的式Ie之弓丨峻或 4,5,6,7-四氫吲唑’可藉由此項技術中熟知之方法（例如（對 掌性）HPLC或結晶）進行分離。可例如經由非對映異構體鹽 藉由結晶例如用光學純胺（諸如或〇丨·苯基·乙胺、 143225.doc •56- 201020235 (R)-或（S)-l-萘-1-基-乙胺、馬錢子鹼、奎寧或奎尼丁）或藉 由以特定層析法使用對掌性吸附劑或對掌性溶離劑分離對 映體來將外消旋化合物分離成其對映體。
流程E
如流程E中所述，可以2_胺基·苯甲酸12為起始物來製備 2-經取代之2H-吲唑16及17(對應於流程A中之化合物2)。2· 胺基-苯甲酸12為市售的、在文獻中有所描述或可藉由熟 習此項技術者所熟知之方法來合成。可例如較佳在介 於-l〇°C與環境溫度之間的溫度下經由用疊氮化鈉水溶液 處理胺12來達成胺基酸12向2_疊氮基_苯曱酸13的轉化（步 驟a)。可使用文獻中所述之標準方法使酸13(適當活化後） 與胺14縮合以形成醯胺15(步驟b)。胺14為市售的、在文獻 中有所描述或可藉由熟習此項技術者所熟知之方法來製 備。若使酸13活化為叛酸氣化物、溴化物或致酸酐，則可 在諸如二氣曱烷之溶劑中，視情況在諸如三乙胺、乙基_ 二異丙胺或N-乙基嗎啉存在下，在介於〇它與環境溫度之 143225.doc •57· 201020235 間的溫度下進行反應。可藉由熟習此項技術者所熟知之方 法來製備缓酸氣化物（例如1·羧酸、CH2C12、（cico)2、 DMF、環境溫度；或2.羧酸、亞硫醯氣、回流或者，可 使羧酸13當場活化且使用例如n-(3-二甲胺基丙基）_N，_乙 基-碳化二亞胺鹽酸鹽、TBTU(四氟硼酸〇·(苯并*** 基）-N，N，N’，N'-四甲基錄）或BOP(六氟磷酸苯并***基氡 基參（二甲胺基）鱗），在鹼（諸如乙基-二異丙基胺、三乙 胺、N-曱基嗎啉）存在下，視情況在4_二曱胺基_吡啶或 HOBt(l-羥基苯并***）存在下，在諸如二氣甲烷、N，N-二 甲基甲酿胺、N，N-二甲基乙酿胺或二„惡院之溶劑中，在介 於0 C與環境溫度之間的溫度下使其轉化為酿胺1 $。可藉 由將2-疊氮基-醯胺15在亞硫醯氣中煮沸來使其環化成2_經 取代之3·氯-2H-吲唾16(步驟c)。在如乙酸之酸存在下，較 佳在所用酸之回流溫度下用鋅粉處理3_氣_2H-吲唑i 6，提 供2-經取代之2H-弓卜坐17(步驟d)。 若一種起始物質（式12或14之化合物）含有一或多個在一 或多個反應步驟之反應條件下不穩定或具有反應性之官能 基，則可在關鍵步驟前應用此項技術中熟知之方法引入合 適保護基（PG)(如例如「Protective Gr〇ups in
Chemistry」，T.W. Greene 及 p.G.M WuUs，第 2版，1991，
Wiley N.Y.中所述）。可在合成之稍後階段使用文獻中所述 之標準方法移除該等保護基。 若化合物12或14含有對掌中心，則可獲呈非對映異構體 或對映異構體混合物形式的2_經取代之2H_吲唑16及17， 143225.doc • 58 - 201020235 其可藉由此項技術中所熟知之方法「 ..Β λ . 、'彳如（對掌性）HPLC或 '·，口日日）來分離。可例如藉由特定層拚 6使用對掌性吸附劑 或對掌性溶離劑將外消旋化合物分離 哪战其野映體。
流程F
如流程F中所述，可以環己酮羧酸酯18(R為例如Gy 烷基）為起始物來製備2-經取代之4,5,6,7_四氫_2H-吲唑2〇 參及21(對應於流程A中之化合物2)。環己酮_2-羧酸酯18為市 售的、在文獻中有所描述或可藉由熟習此項技術者所熟知 之方法來合成。酮酯18與（雜）芳族肼1〇或鹽（例如（雜）芳族 肼10之鹽酸鹽）縮合，得到2-經取代之^，^^7_六氫引 唑-3-酮19(步驟a)。較佳地’該等縮合係在諸如曱苯及其 類似物之溶劑中，於所用溶劑之回流溫度下進行。（雜）芳 族肼10或相應（雜）芳族肼鹽為市售的、在文獻中有所描述 或可藉由熟習此項技術者所熟知之方法來合成。可例如藉 143225.doc -59- 201020235 由在催化量之N，N-二曱基-苯胺存在下，較佳在回流條件 下用氧氣化鱗處理來使1，2,4,5,6,7-六氫-,唾_3_酮19轉化 為2-經取代之3-氣-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑2〇(步驟b)。可例 如在過渡金屬催化劑（如鈀/木炭）存在下使用氫氣來達成3_ 氣-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑20向2-經取代之4 5 6 7_四氫_2H_ 吲唑21的轉化（步驟c)。 若一種起始物質（式18或10之化合物）含有一或多個在一 或多個反應步驟之反應條件下不穩定或具有反應性之官能 基，則可在關鍵步驟前應用此項技術中熟知之方法引入合 〇 適保護基（PG)(如例如「Protective Groups in 〇rganie
Chemistry」，T，W. Greene 及 P.G.M. Wutts’ 第 2版，1991， WUey N.Y.中所述）。可在合成之稍後階段使用文獻中所述 之標準方法移除該等保護基。 若化合物18、10或19含有對掌中心，則可獲得呈非對映 異構體或對映異構體混合物形式之2-經取代之4,5,6,7-四 氫-2H-吲唑20及21，其可藉由此項技術中所熟知之方法 (例如（對掌性）HPLC或結晶）來分離。可例如藉由特定層析© 法使用對掌性吸附劑或對掌性溶離劑將外消旋化合物分離 成其對映體。 . 具有通式結構If至Ii之化合物可根據流程G自22型中間物 製備。在LG表示基團-OS〇2烷基、_〇s〇2氟烷基或_〇s〇2芳 狀况下，可藉由在諸如二亂甲烧之合適溶劑中用例如 烷基磺酸、氟烷基磺酸或芳基磺酸之氯化物或酸酐且使用 &適驗（諸如霍氏驗（Hiinig’s base)或咬咬）處理醇vij(流程 143225.doc • 60 · 201020235 D)來製備中間物22(步驟a)。中間物22與例如視情況經取代 之烧基硫醇或芳基硫醇23及諸如氫化鈉之合適鹼在諸如 N，N-二曱基曱醯胺之合適溶劑中反應得到化合物If(步驟 b) °可經由用氧化劑（諸如3-氯過氧苯曱酸）在合適溶劑（諸 如二氣甲烷）中氧化硫原子來使化合物If轉化為化合物 Ig(步驟c)。在化合物^及“帶有羧酸酯基之狀況下，可藉 由熟習此項技術者所知且如（例如）「pr〇tectiVe Groups in ❶ Organic Chemistry」，T.W. Greene 及 P.G.M. Wutts，第2 版’ 1991, Wiley N.Y.中所述之方法來使此等化合物分解 以得到相應羧酸。舉例而言，可在合適溶劑（諸如曱醇、 乙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃或該等溶劑之混合物）中使用 合適催化劑（諸如鈀/木炭）藉由催化氫化來使苯甲酯分解。 可在鹼性條件（例如在諸如甲醇、水或四氫呋喃或該等溶 劑之混合物的極性溶劑中用氫氧化鋰或氫氧化鈉）使烷酯 (諸如甲酯或乙酯）分解。可例如在酸性條件（例如視情況在 φ 諸如二氣甲烧的合適溶劑中使用三氟乙酸且視情況使用諸 如1，3-二甲氧基苯或硫代笨甲醚之親核性清除劑，或使用 於四氫呋喃中之濃鹽酸或於諸如醇（例如異丙醇）之合適溶 劑中之甲酸）下來使第三丁酯分解。可例如在過渡金屬催 化之反應中，使用例如肆（三苯基苯基）鈀作為催化劑及於 四氫呋喃中之吡咯啶或嗎啉作為溶劑來使烯丙酯分解。 143225.doc -61 - 201020235
流程G
d若R1。帶有醋基或氡基 d若R1。帶有薛基或氰基 參
Rw具有幾酸或四嗤基團
R1G具有羧酸或四唑基團
視情況’化合物^及“亦可含有氰基，可在鹼性條件（例 如用氫氧化鈉或氫氧化鋰水溶液）或酸性條件（例如鹽酸或 硫酸）下使該等氰基水解成羧酸，或可使用標準程序，諸 如藉由在路易斯酸或氣化銨存在下在水或如二氣甲烷或 N’N —曱基甲醯胺之有機溶劑中，在介於與溶劑沸點 之間的皿度下用i氮化納處理來使該等氛基轉化為相應四 143225.doc -62- 201020235 唑，得到化合物Ih及Ii(步驟d)。 或者，可應用上文所述之方法，藉由使化合物Ih氧化來 合成式Ii化合物（步驟c)。 若一種起始物質（式VII或23之化合物）含有一或多個在一 或多個反應步驟之反應條件下不穩定或具有反應性之官能 基，則可在關鍵步驟前使用此項技術中熟知之方法引入合 適保護基（PG)(如「Protective Groups in Organic Chemistry」， T.W. Greene及 P.G.M. Wutts，第 2版，1991，Wiley N.Y·中 所述）。可在合成之稍後階段使用文獻中所述之標準方法 移除該等保護基。 若式VII及23之化合物含有對掌中心，則可獲得呈非對 映異構體或對映異構體混合物形式的式If、Ig、Ih及Ii之 吲唾或4,5,6,7-四氫吲。坐，其可藉由此項技術中熟知之方 法（例如（對掌性）HPLC或結晶）來分離。可例如經由非對映 異構體鹽藉由結晶例如用光學純胺（諸如（R)-或（S)-l-苯基-乙胺、（R) -或（S)-l -秦-1-基-乙胺、馬錢子驗、奈寧或奎尼 丁）或藉由以特定層析法使用對掌性吸附劑或對掌性溶離 劑分離對映體來將外消旋化合物分離成其對映體。 143225.doc -63 - 201020235 流程Η
可根據流程Η來製備具有通式結構”及伙之化合物，其 中Rn=Ri2=H。醛24可藉由使中間物VII氧化來合成（步驟 a)。此類反應為熟習此項技術者所知且廣泛使用且在文獻 中有所描述（例如「March's Advanced Organic
Chemistry」，M. B_ Smith 及 J. March，第 7版，2007, Wiley & Sons Ν·Υ·)。舉例而言’可在合適溶劑（諸如二氣甲烷或 氣仿）中用例如1，1，1_三乙醯氧基-u-二氫苯并碘氧雜 環戊-3(1H)-酮來使中間物vil氧化。可例如藉由熟習此項 技術者所熟知之維蒂希反應（Wittig reaction)獲得中間物 25。舉例而言’使中間物24與視情況經取代之氣化或演化 苯甲基-二笨基-鱗（市售或藉由此項技術中所知之方法來合 成）在合適鹼及諸如第三丁醇鉀、丁基鋰或氫化鈉存在下 在例如四氫呋喃中反應（步驟b)。視反應條件而定，中間物 可以顺式、反式或順/反異構體之混合物的形式存在。 可藉由例如使用過渡金屬催化劑（諸如鈀或鉑/木炭）在合適 143225.doc 201020235 溶劑（諸如乙酸乙酯、甲醇或乙酵或該等溶劑之混合物）中 進行催化氫化來使中間物25轉化為化合物Ij(步驟c)。 視情況，化合物Ij可含有酯基或氰基，可應用上文所述 之條件使該等酯基或氰基分別轉化為相應羧酸及四唑基 團’得到化合物Ik(步驟d)。 ❹
若一種起始物質（式VII之化合物或經取代之氯化或溴化 笨曱基-三苯基-鱗）含有一或多個在一或多個反應步驟之反 應條件下不穩定或具有反應性之官能基，則可在關鍵步驟 前應用此項技術中熟知之方法引入合適保護基（PG)(如（例 如）「Protective Groups in Organic Chemistry」，T.W.
Greene 及 P_G.M· Wutts，第 2版，i991，貿以丫 Νγ 中所 述）。可在合成之稍後階段使用文獻中所述之標準方法移 除該等保護基。 若式VII之化合物及經取代之氯化或溴化苯曱基三苯 基-鱗含有對掌中心，則可獲得呈非對映異構體或對映異 構體混合物形式之式；[』及比之吲唑或4,5,6,7四氫吲唑，其 可藉由此項技術中所熟知（例如（對掌‘）HpLC或結晶）來分 離。可例如經由非對映異構體鹽藉由結晶例如用光學純胺 (諸如（R)-或⑻小苯基-乙胺、（R)_或⑻小蔡]基乙胺、 馬錢子驗、奎寧或奎尼丁）或藉由以特定層析法使用對掌 性吸附劑或對掌性溶離劑分離對映體來將外消旋化合物分 離成其對映體。 143225.doc -65- 201020235 流程1
可如流程I中所述來製備通式1丨-1〇之化合物，其中 Rn=R12=H。使中間物24(如流程Η中所述來製備）與烷基胺 或視情況經取代之芳基胺在還原劑（諸如氰基硼氫化物、 三乙醯氧基硼氫化鈉或二氯化（二正丁基）錫）存在下，在三 苯基矽烧下，在合適溶劑（諸如四氫呋喃）中反應，得到化 合物1丨（步驟a)。在化合物II含有酯基或氰基之狀況下，可 應用上文所述之條件使此等基團分別轉化為相應羧酸及四 143225.doc -66 - 201020235 唑基團（步驟b)。可藉由例如用R13LG(LG表示諸如氣基、 溴基、〇S〇2烷基、OS02氟烷基或〇S〇2芳基之離去基，R13 係如上文所定義）在合適溶劑（諸如Ν,Ν’-二甲基甲醯胺）中 且使用合適鹼（諸如碳酸鉋或氫化鈉）使化合物I丨烷基化來 製備化合物In。或者，可經由還原胺化使用ri3CH〇類型 之醛且應用如上文所述之條件自化合物I丨合成化合物In。 若化合物II及In帶有酯基或氰基，則可應用上文所述之條 件使其分別轉化為相應羧酸及四唑基團。 若一種起始物質（式24之化合物或烷基胺或視情況經取 代之芳基胺或R13LG)含有一或多個在一或多個反應步驟之 反應條件下不穩定或具有反應性之官能基，則可在關鍵步 驟前應用此項技術中熟知之方法引入合適保護基（PG)(如 例如 Protective Groups in Organic Chemistry」，T.W. Greene 及 P.G.M. Wutts，第 2 版，1991，Wiley N.Y.中所 述）。可在合成之稍後階段使用文獻中所述之標準方法移 除該等保護基。 若式24之化合物、烷基胺或視情況經取代之芳基胺及 R13LG含有對掌中心，則可獲得呈非對映異構體或對映異 構體混合物形式之式U、Im、^及“之吲唑或4,5,6,7-四氫 引坐，其可藉由此項技術中所熟知之方法（例如（對掌 性）HPLC或結晶）來分離。可例如經由非對映異構體鹽藉由 結晶例如用光學純胺（諸如（R)_或苯基_乙胺、（r)_或 (S)_1_萘基-乙胺、馬錢子鹼、奎寧或奎尼丁）或藉由以 特定層析法使用對掌性吸附劑或對掌性溶離劑分離對映體 143225.doc • 67- 201020235 來將外消旋化合物分離成其對映體。 流程j
143225.doc -68 - 201020235 或者，可根據流程j來製備化合物Ip_Is ^可例如藉由在 驗（諸如乙基二異丙胺）存在下，在合適溶劑（諸如n,n_二甲 基甲醯胺）及氨源（諸如氯化銨）中用活化劑（諸如單水合 羥基苯并***），視情況連同乙基_3_(3_二甲胺基丙基）碳 化二亞胺鹽酸鹽處理VI中之酸基來使羧酸VI(R=H，參見 流程D)轉化為中間物25(步驟a)。可例如藉由在合適溶劑 (諸如四氫呋喃）中用還原劑（諸如氫化鋰鋁）處理來使中間 φ 物25中之醯胺基轉化為相應胺，以得到中間物26(Ru=R12=H) (步驟b)。或者可自中間物22(如流程g中所述來製備）藉由 例如在合適溶劑（諸如N，N•二甲基曱醯胺）中與疊氮化鈉反 應來使其轉化為疊氮化物（中間物27，步驟f)且藉由例如應 用如上文所述之相同方法催化氫化來將該疊氮化物還原成 胺（步驟g)來獲得中間物26(Rn&Ri2係如上文所定義）。可 根據上文所述之方法經由烷基化或還原胺化來使中間物26 轉化為式Ip之化合物（步驟c)。經由烷基化或還原胺化應用 φ 上文所述之方法可使化合物Ip進一步轉化為化合物Iq(步 驟d)。在化合物1?及1<3[含有酯基或氰基之狀況下，可應用 上文所述之條件使其分別轉化為相應羧酸及四唑基團，得 到化合物Ir及IS(步驟e)，其中表示羧酸或四唑基團。 若一種起始物質（式VI、22之化合物或烷基化試劑）含有 一或多個在一或多個反應步驟之反應條件下不穩定或具有 反應性之官能基，則可在關鍵步驟前應用此項技術中熟知 之方法引入〇適保瘦基（PG)(如例如「pr〇tective Groups in
Organic Chemistry」，T.W. Greene 及 P.G.M. Wutts，第2 143225.doc 69· 201020235 版’ 1991，Wiley N.Y.中所述）。可在合成之稍後階段使用 文獻中所述之標準方法移除該等保護基。 右式VI、22之化合物或炫基化試劑含有對掌中心，則可 獲得呈非對映異構體或對映異構體混合物形式之式Ιρ、
Iq、Ir及Is之吲唑或4,5,6,7_四氫吲唑，其可藉由此項技術 中所熟知之方法（例如（對掌性）HPLC或結晶）來分離。可例 如經由非對映異構體鹽藉由結晶例如用光學純胺（諸如（R) _ 或⑻笨基-乙胺、⑻-或⑻-1-萘-1-基-乙胺、馬錢子 鹼、奎寧或奎尼丁）或藉由以特定層析法使用對掌性吸附 劑或對掌性溶離劑分離對映體來將外消旋化合物分離成其 對映體。 ' 143225.doc 201020235
流程κ
若R1。帶有酯基或IL基
若取代基R1至R13在步驟b及f中所用之還原條件下穩定， 則亦可根據流程K來製備化合物Ip-Is。中間物vi(R=H)與 ⑷225.d0c -71- 201020235 視情況經取代之胺R10NH2或R10Ri3NH(市售或可藉由參考 文獻中所述之方法或藉由此項技術中所知之方法來獲得） 進行醯胺偶合，得到化合物28(步驟a)或化合物29(步驟 e)。此類醯胺偶合廣泛描述於文獻（例如c〇mprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations，第 2版，Richard C. Larock, John Wiley & Sons，New Y〇rk，NY· 1999)中，且可藉由在合適溶劑（如 N，N-二甲基曱醯胺（DMF)或二噁烷）中，視情況在鹼（例如 二乙胺、二異丙基乙胺或4-(二甲胺基）„比咬）存在下，使用 偶合試劑（諸如N，N-羰基二咪唑（CDI)、1-羥基-1，2,3-苯并 二唑（HOBT)或四氟硼酸〇-苯并***_丨_基_N，N，N，N_四曱基 錄（TBTU))來達成。或者，可藉由視情況在溶劑（諸如二氣 曱烷）中用例如亞硫醯氣處理中間物VI(R=H)來使其轉化為 相應酸氣化物且在合適溶劑（諸如二氯曱烷）及鹼（諸如三乙 胺、吡啶二異丙基乙胺或4-(二甲胺基）吡啶）中使該酸氯化 物與視情況經取代之環烷基/(雜）芳基胺反應來獲得中間物 28及29。亦可藉由上文所述之方法使中間物28烷基化來獲 得中間物29(步驟g)。可例如藉由在合適溶劑（諸如***、 第二丁基曱醚或四氫呋喃）中在介於〇°C與溶劑沸點之間的 溫度下用合適還原劑（諸如氫化鋰鋁、氫化二異丁基鋁或 甲蝴烧二甲基硫醚或四氫呋喃複合物）處理中間物28或29 來達成中間物28向化合物Ip(Rn=Ri2=H)之轉化（步驟b)及 中間物29向化合物Iq(Ru=R12=H)之轉化（步驟f)。可根據 上文所述之方法來達成化合物1?向Iq之轉化（步驟c)及化合 143225.doc -72- 201020235 物Ip及Iq分別向化合物Ir&Is之轉化（步驟d)，其中Rl〇表示 羧酸或四唑基團。 若一種起始物質（式¥1之化合物、胺ri〇NH2或rior13nh) 含有一或多個在一或多個反應步驟之反應條件下不穩定或 具有反應性之官能基，則可在關鍵步驟前應用此項技術中 熟知之方法引入合適保護基（PG)(如例如「pr0tective
Groups in Organic Chemistry」，T.W. Greene 及 P.G.M.
Wims，第2版，1991，WUey ΝΥ·中所述）。可在合成之稍 後階段使用文獻中所述之標準方法移除該等保護基。 若式VI之化合物、胺Ri〇NH24Rl〇Ri3NH^有對掌中心， 則可獲得呈非對映異構體或對映異構體混合物形式之式
Ip Iq、Ir及18之吲唑或4,5,6,7-四氫吲唑，其可藉由此項 技術中所熟知之方法（例如（對掌性）HpLC或結晶）來分離。 可例如經由非對映異構體鹽藉由結晶例如用光學純胺（諸 如（R)-或（S)-i-苯基-乙胺、（R)_或（s)小萘]基乙胺馬 錢子鹼、奎寧或奎尼丁）或藉由以特定層析法使用對掌性 吸附劑或對掌性溶離劑分離對映體來料消旋化合物分離 成其對映體。 必要時或需要時’可制熟習此項技術者所知之典型標 準程序來使式I化合物中存在之官能基（諸如他院基、胺 基、氰基及其他基®)衍生為其他官能基（例如，用LiA1H4 將_C〇2烧基還原成-CH2OH，传fn Iι_ η便_ι〇2烷基水解成c〇2H且繼 而視情況轉化為醯胺，使胺基醯化）。 如上文所述，已發現本發明之新㈣合物結合且選擇性 143225.doc -73- 201020235 活化FXR。其因此可用於治療或預防受FXR調節劑影響之 疾病及病狀。較佳地，FXR調節劑為FXR促效劑。 「受FXR調節劑影響之疾病」包括高脂質及膽固醇含 量，尤其高LDL膽固醇、高三酸甘油酯、低HDL膽固醇； 血脂異常；膽固醇吸收疾病；動脈粥樣硬化疾病；周邊阻 塞性疾病；缺血性中風；糖尿病，尤其非胰島素依賴型糖 尿病；代謝症候群；糖尿病性腎病；肥胖症；膽固醇膽結 石病；肝臟膽汁鬱積/纖維化；非酒精性脂肪變性肝炎 (NASH);非酒精性月旨肪肝疾病（NAFLD);牛皮癖；癌症， 尤其胃腸癌；骨質疏鬆症；帕金森氏症（Parkinson's disease);及阿兹海默氏症（Alzheimer's disease)。較佳之 受FXR調節劑影響之疾病（及病狀）為預防或治療高LDL膽 固醇含量、高三酸甘油酯、血脂異常、膽固醇膽結石病、 癌症、非胰島素依賴型糖尿病及代謝症候群。尤其較佳之 受FXR調節劑影響之疾病為高LDL膽固醇、高三酸甘油酯 含量及血脂異常。 本發明因此亦係關於包含如上文所定義之化合物及醫藥 學上可接受之載劑及/或佐劑的醫藥組合物。 本發明同樣涵蓋如上文所述之化合物，其係用作治療活 性物質，尤其用作治療或預防受FXR調節劑影響之疾病的 治療活性物質，特定而言用作治療或預防以下疾病之治療 活性物質：高脂質及膽固醇含量，尤其高LDL膽固醇、高 三酸甘油酯、低HDL膽固醇；血脂異常；膽固醇吸收疾 病；動脈粥樣硬化疾病；周邊阻塞性疾病；缺血性中風； 143225.doc -74· 201020235 糖尿病’尤其非胰島素依賴餘尿病；代謝症候群；糖尿 病性腎病，肥胖症；膽固醇膽結石病；肝臟膽汁鬱積/纖 維化；非酒精性脂肪變性肝炎（NASH);非酒精性脂肪肝 疾病(NAFLD) , 4*皮癖；癌症，尤其胃腸癌；骨質疏鬆 症；帕金森氏症；及阿茲海默氏症。 在另一較佳實施例中，本發明係關於治療性或預防性處 理受FXR調節劑影響之疾病，尤其治療性或預防性處理以 下疾病的方法：高脂f及膽@醇含量，尤其高通膽固 醇、高三酸甘油醋、低HDL膽固醇；企脂異常；膽固醇吸 收疾病；動脈粥樣硬化疾病；周邊阻塞性疾病；缺血性中 風，糖尿病，尤其非胰島素依賴型糖尿病；代謝症候群； 糖尿病性腎病，肥胖症；膽固酵膽結石病；肝臟膽汁鬱積， 纖維化；非酒精性脂肪變性肝炎（NASH);非酒精性脂肪 肝疾病（NAFLD);牛皮癖：癌症，尤其胃腸癌；骨質疏鬆 症，帕金森氏症；及阿茲海默氏症，該方法包含向人類或 動物投與如上文所定義之化合物。 本發明亦涵蓋如上文所定義之化合物的用途其係用於 治療性或預防性處理受FXR調節劑影響之疾病，尤其用於 治療性或預防性處理高脂質及膽固醇含量，尤其高LDL膽 固醇、高三酸甘油醋、低HDL膽固醇；血脂異常；膽固醇 吸收疾病；動脈粥樣硬化疾病；周邊阻塞性疾病；缺血性 中風，糖尿病’尤其非胰島素依賴型糖尿病；代謝症候 群；糖尿病性腎病；肥胖症；膽固醇膽結石病；肝臟膽汁 鬱積/纖維化；非酒精性脂肪變性肝炎（NASH);非酒精性 143225.doc •75- 201020235 脂肪肝疾病（NAFLD);牛皮癬；癌症，尤其胃腸癌；骨質 疏鬆症；帕金森氏症；及阿茲海默氏症。 本發明亦係關於如上文所述之化合物的用途，其係用於 製備治療性或預防性處理受FXR調節劑影響之疾病的藥 劑，該等藥劑尤其用於治療性或預防性處理高脂質及膽固 醇含量’尤其高LDL膽固醇、高三酸甘油酯、低HDL膽固 醇；血脂異常；膽固醇吸收疾病；動脈粥樣硬化疾病；周 邊阻塞性疾病；缺血性中風；糖尿病，尤其非胰島素依賴 型糖尿病；代謝症候群；糖尿病性腎病；肥胖症；膽固醇 膽結石病；肝臟膽汁鬱積/纖維化；非酒精性脂肪變性肝 炎（NASH);非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD);牛皮癬；癌 症，尤其胃腸癌；骨質疏鬆症；帕金森氏症；及阿茲海默 氏症。該等藥劑包含如上所述之化合物。 本文中亦涵蓋一種組合療法，其使用本文中所提供之一 或多種式I化合物或組合物或其醫藥學上可接受之衍生 物，以及一或多種選自由以下組成之群的化合物：膽固醇 生物合成抑制劑（HMG CoA還原酶抑制劑，例如洛伐他汀 (lovastatin)、辛伐他汀（simvastatin)、普伐他汀（pravastatin)、 氟伐他汀（Huvastatin)、阿托伐他汀（atorvastatin)、西立伐 他汀（cerivastatin)、尼伐他汀（nisvastatin)及立伐他汀 (rivastatin));角装稀環氧酶抑制劑（例如特比萘芬 (terbinafine));血衆HDL升高劑（例如CETP抑制劑，例如 安特普（anacetrapib)、R1658);人類過氧化體增殖因子活 化受體（ΡΡΑΙΙ)γ促效劑（例如噻唑啶二酮，例如羅格列酮 143225.doc -76- 201020235 (rosiglitazone)、曲格列酿I (troglitazone)及。比格列酮 (pioglitazone)) ; PPARa促效劑（例如對氣苯氧異丁酸乙醋 (clofibrate)、非諾貝特（fenofibrate)及吉非羅齊（gemfibronzil)) ;PPAR α/γ雙重促效劑（例如莫格他。坐（muraglitazar)、阿 格列紮（aleglitazar)、派力列紮（peliglitazar));膽酸錯隔劑 (例如陰離子交換樹脂或四級胺（例如消膽胺（cholestyramine) 或考來替潑（colestipol));膽駿輸送抑制劑（BATi);终驗 酸、菸鹼醯胺；膽固醇吸收抑制劑（例如依澤替米貝）；醯 基-輔酶A:膽固醇0-醯基轉移酶（ACAT)抑制劑（例如阿伐麥 布（avasimibe));選擇性***受體調節劑（例如雷洛昔芬 (raloxifene)或他莫西芬（tamoxifen)) ; LXR α 或 β促效劑、 拮抗劑或部分促效劑（例如22(R)-羥基膽固醇、24(S)-羥基 膽固醇、T0901317或GW3965);微粒體三酸甘油酯轉移蛋 白（MTP)抑制劑；抗糖尿病劑，諸如胰島素及胰島素類似 物（例如賴脯胰島素（LysPro insulin)、包含胰島素之吸入型 調配物）、續醯腺及類似物（例如妥拉續腺（tolazamide)、氣 績丙腺（chlorpropamide)、格列°比嗪（glipizide)、格列美腺 (glimepiride)、優降糖（glyburide)、格列本腺（glibenclamide) 、曱苯磺丁脲（tolbutamide)、乙醯苯磺醯環已脲 (acetohexamide)、格力0比唤（glypizide))、雙胍（例如二甲雙 胍或二甲雙胍鹽酸鹽、苯乙雙胍（phenformin)、丁雙胍 (buformin))、α2拮抗劑及味唾你（例如咪格列《坐 (midaglizole)、伊格列 ^(isaglidole)、德格列嗓（deriglidole) 、咪唾克生（idazoxan)、依法克生（efaroxan)、氟洛克生 143225.doc -77- 201020235 (fluparoxan))、嗟嗤咬二嗣（例如°比格列酮鹽酸鹽、羅格列 酮順丁稀二酸鹽、環格列明（ciglitazone)、曲格列_ (troglitazone)或巴格列酮（balaglitazone))、α-葡糖普酶抑 制劑（例如米格列醇（miglitol)、聽祿（acarbose)、依帕司特 (epalrestat)或伏格列波糖（voglibose))、美格替财（meglitinide) (例如瑞格列奈（repaglinide)或那格列奈（nateglinide))、 DPP-4抑制劑（例如碌酸西他列汀（sitagliptin phosphate)、 沙克列汀（saxagliptin)、維格列汀（vildagliptin)、阿格列汀 (alogliptin)或德那格列汀（denagliptin))、腸促胰島素（例如 升糖素樣肽-1 (GLP-1)受體促效劑（例如艾塞那肽（Exenatide) (Byetta™)、NN2211(利拉魯肽（Liraglutide))、GLP-l(7-36) 醢胺及其類似物、GLP-l(7-37)及其類似物、AVE-0010 (ZP-10)、R1583(他司魯泰（Taspoglutide))、GSK-716155 (阿必魯泰（albiglutide)，GSK/Human Genome Sciences)、 BRX-0585(Pfizer/Biorexis)及 CJC-1134-PC(艾塞丁-4(Exendin-4) : PC-DAC™及葡萄糖依賴性促胰島素肽（GIP));支鏈澱 粉促效劑（例如普蘭林肽（pramlintide)、AC-137);胰島素 促泌素（例如利諾格列（linogliride)、那格列奈 (nateglinide)、瑞格列奈、水合米格列奈妈（mitiglinide calcium hydrate)或美格列奈（meglitinide)); SGLT-2抑制劑 (例如璉帕格列淨（dapagliflozin，BMS)、舍格列淨 (sergliflozin，Kissei)、AVE 2268(Sanofi-Aventis));葡糖 激酶活化劑，諸如（例如）WO 00/58293 A1中所揭示之化合 物；抗肥胖劑，諸如神經生長因子促效劑（例如阿索開 143225.doc -78- 201020235 (axokine))、生長激素促效劑（例如AOD-9604)、腎上腺素 吸收抑制劑（例如GW-320659)、5-HT(血清素）再吸收/轉運 體抑制劑（例如百憂解（Prozac))、5-HT/NA(血清素/去甲腎 上腺素）再吸收抑制劑（例如***（sibutramine))、 DA(多巴胺）再吸收抑制劑（例如安非他酮（Buproprion))、5-HT、ΝΑ及DA再吸收阻斷劑、類固酵植物萃取物（例如 P57)、NPY1或NPY5(神經肽Y Y1或Y5)拮抗劑、NPY2(神 經肽Y Y2)促效劑、MC4(黑色素皮質素4)促效劑、CCK-A(膽囊收縮素-A)促效劑、GHSRla(生長激素促泌素受體） 拮抗劑/反向促效劑、胃内激素抗體、MCH1R(黑色素聚集 激素1R)拮抗劑（例如SNAP 7941)、MCH2R(黑色素聚集激 素2R)促效劑/拮抗劑、H3(組織胺受體3)反向促效劑或拮抗 劑、Hl(組織胺1受體）促效劑、FAS(脂肪酸合成酶）抑制 劑、ACC-2(乙醯CoA羧化酶-1)抑制劑、β3(β腎上腺素受體 3)促效劑、DGAT-2(二醯基甘油醯基轉移酶2)抑制劑、 DGAT-1 (二醯基甘油醯基轉移酶1)抑制劑、CRF(促皮質素 釋放因子）促效劑、甘丙胺素拮抗劑、UCP-1 (解偶聯蛋白-1)、UCP-2或UCP-3活化劑、痩素（leptin)或痩素衍生物、 類鴉片拮抗劑、食慾激素（orexin)拮抗劑、BRS3促效劑、 GLP-1(升糖素樣肽-1)促效劑、IL-6促效劑、a-MSH促效 劑、AgRP拮抗劑、BRS3(鈴蟾素受體亞型3)促效劑、5-HT1B促效劑、POMC拮抗劑、CNTF(睫狀神經營養因子或 CNTF衍生物）、NN2211、托。比酯（Topiramate)、糖皮質激 素拮抗劑、艾塞丁-4促效劑、5-HT2C(血清素受體2C)促效 143225.doc •79· 201020235 劑（例如氣卡色林（Lorcaserin))、PDE(填酸二S旨酶）抑制 劑、脂肪酸轉運體抑制劑、二羧酸轉運體抑制劑、葡萄糖 轉運體抑制劑、CB-1 (類***酚-1受艎）反向促效劑或拮抗 劑（例如SR141716)、脂肪酶抑制劑（例如奥利司他 (orlistat));環加氧酶-2(COX-2)抑制劑（例如羅非考昔 (rofecoxib)及塞内昔布（celecoxib));凝血酶抑制劑（例如肝 素、阿加曲班（argatroban)、美拉加群（melagatran)、達比 加群（dabigatran)) ; j6l小板凝集抑制劑（例如糖蛋白Ilb/IIIa 血纖維蛋白原受體拮抗劑或阿司匹靈（aspirin));維生素B6 及其醫藥學上可接受之鹽；維生素B12;葉酸或其醫藥學 上可接受之鹽或酯；抗氧化維生素，諸如維生素C及維生 素E及β胡蘿蔔素；β阻斷劑（例如血管緊張素II受體拮抗 劑，諸如氯沙坦（losartan)、厄貝沙坦（irbesartan)或绳沙坦 (valsartan));血管緊張素轉化酶抑制劑，諸如依拉普利 (enalapril)及卡托普利（captopril);妈通道阻斷劑，諸如頌 苯地平（nifedipine)及硫氛卓酮（diltiazam);内皮素拮抗 劑；阿司匹靈；除LXR配位體以外增強ATP結合盒轉運體-A1基因表現之藥劑；及雙膦酸鹽化合物（例如阿侖膦酸鈉 (alendronate sodium)) 〇 進行下列測試以測定式I化合物之活性。關於結合分析 法之背景資訊可見於Nichols JS等人，「Development of a scintillation proximity assay for peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligand binding domain」，（1998) Anal. Biochem· 257: 1 12-119 中。 143225.doc -80- 201020235 構建細菌及哺乳動物表現載體以產生與人類FXR之配位 體結合域（LBD)(aa 193-473)融合的麵胱甘肽-s-轉移酶 (GST)及Gal4 DNA結合域（GAL)蛋白質。為達成此目的， 藉由聚合酶鏈反應（PCR)自全長純系來擴增編碼FXR LBD 之序列部分且接著次選殖至質體載體中。藉由DNA序列分 析來驗證最終純系。 藉由標準方法（Current Protocols in Molecular Biology， Wiley Press, Ausubel等人編）在大腸桿菌菌株BL21(pLysS) 細胞中進行GST-LBD融合蛋白之誘導、表現及後續純化。 放射性配位體結合分析法 在放射性配位體置換分析法中評定測試物質與FXR配位 體結合域的結合。該分析法係在由50 mM Hepes(pH 7.4)、 10 mM NaCl、5 mM MgCh組成之緩衝液中進行。對於96 孔板中之各反應孔而言，藉由震盪使50 μΐ最終體積中40 nM GST-FXR LBD融合蛋白與10 pg麩胱甘肽矽酸釔SPA珠 粒（Pharmacia Amersham)結合。添加放射性配位體（例如40 nM之2，N-二環己基-2-[2-(2,4-二曱氧基-苯基）-苯并咪唑-1-基]-乙醯胺），且在測試化合物存在下，與反應物於室溫下 培育30分鐘，繼而進行閃爍近接計數》所有結合分析法皆 在96孔板中進行，且在Packard TopCount上使用 OptiPlate(Packard)量測配位體結合量。在6xl0_9 Μ至 2.5 χ10_5 Μ之濃度範圍内完成劑量反應曲線。 螢光素酶轉錄報導基因分析法 使幼倉鼠腎細胞（ΒΗΚ21 ATCC CCL10)在37°C下，在 143225.doc -81 - 201020235 950/〇〇2:5%C〇2氛圍中’在含有10% FBS之DMEM培養基中 生長。將細胞依1〇5個細胞/孔之密度接種於6孔板中且，接 著用pFA-FXR-LBD或表現質體加報導基因質體轉染。用
Fugene 6試劑（Roche Molecular Biochemicals)根據所建議 之方案來達成轉染。轉染後6小時，藉由胰蛋白酶處理， 收集細胞’且依1〇4個細胞/孔之密度接種於96孔板中。使 細胞附著24小時後’移除培養基且更換為10〇卜丨含有測試 物質或對照配位體之無酚紅培養基（DMSO最終濃度： 0.1%)。將細胞與物質培育24小時後，棄去50 μΐ上清液， 接著添加50 μΐ螢光素酶恆光試劑（Luciferase Constant-Light Reagent)(Roche Molecular Biochemicals)以溶解細胞 且引發螢光素酶反應。在Packard TopCount中偵測發光（作 為螢光素酶活性之量度）。在測試物質存在下之轉錄活化 作用係以相較於沒有該物質存在下培育細胞時之發光變化 倍數表示。使用 XLfit程式（英國 id Business Solutions Ltd.) 來計算EC5G值。 式I化合物在上述至少一種分析法（EC5〇或ic50)中具有活 性’較佳在0.5 nM至10 μΜ範圍内，更佳在0.5 nM至100 nM範圍内。 舉例而言，在上文所述之結合分析法中，本發明之式Ϊ 化合物展示下列IC5G值： 實例 IC5〇 [μΜΙ 1 1.92 2 9.17 3 7.44 143225.doc •82· 201020235
實例 IC5〇 ίμΜΙ 4 1.39 5 2.05 6 0.155 7 0.80 8 1.06 9 4.86 11 1.3 12 7.3 13 4.9 14 2.83 16 0.223 17 7.54 18 0.36 20 0.33 22 2.06 23 0.021 24 0.68 26 0.57 27 0.245 28 0.51 29 0.026 31 0.10 32 1.7 34 2.13 35 0.87 36 0.40 37 3.48 38 0.109 40 0.36 41 7.13 42 0.014 43 0.029 44 5.62 47 0.002 49 0.004 50 0.058 52 0.004 143225.doc -83- 201020235 Ϊ5Ρ ICsoTuMl 53 0.73 55 ~ ----- 0.042 " 56 0.17 57 ~ ----- 0.045 58 0.053 59 3.04 61 ~~~~~ 0.13 62 '~ 0.08 63 ~~~~~ 0.2 64 0.25 ' 65 ~0004 1 u用作例如呈用於 經腸、非經腸或局部投藥之醫藥製劑形式之藥劑。其可例 如經口（例如以㈣、包衣㈣、糖衣藥丸、、硬及軟明二 膠囊、溶液、乳液或懸浮液形式）投與；經直腸（例:以检 劑形式）投與；非經腸（例如以注射溶液或懸浮液或輸注溶 液形式）投與，或局部（例如以軟膏、乳膏或油劑形式）投 與。經口投藥為較佳的。 可以熟習此項技術者所熟悉之方式，藉由使所述之式工 化合物及其醫藥學上可接受之鹽視情況以及其他有治療價 值之物質連同合適、無毒、惰性、治療上相容之固體或液 體載劑物質及必要時採用之常用醫藥佐劑一起形成蓋侖投 藥形式（galenical administration form)來達成醫藥製劑之製 備。 合適載劑物質不僅為無機載劑物質，且亦為有機載劑物 質。因此，舉例而言，乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑 石、硬脂酸或其鹽可用作錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸及硬 143225.doc -84- 201020235 明膠膠囊之載劑物質。適用於軟明膠膠囊之載劑物質為例 如植物油、蠟、脂肪及半固體及液體多元醇（視活性成份 之性質而定，然而在軟明膠膠囊之狀況下，可能不需要載 劑）。適用於製備溶液及糖漿之載劑物質為例如水、多元 醇蔗糖、轉化糖及其類似物。適用於注射溶液之載劑物 質為例如水、醇、多元醇、甘油及植物油。適用於栓劑之 載劑物質為（例如）天然或硬化油、蠛、脂肪及半液體或液 Φ 體夕元醇。適用於局部製劑之載劑物質為甘油酯、半合成 及〇成甘油酯、氫化油、液體蠟、液體石蠟、液體脂肪 醇、固醇、聚乙二醇及纖維素衍生物。 考慮常用穩定劑、防腐劑、濕潤劑及乳化劑、稠度改良 劑、風味改良劑、用於改變滲透壓之鹽、緩衝物質、增溶 劑、著色劑及掩蔽劑及抗氧化劑用作醫藥佐劑。 式I化合物之劑量可視待控制之疾病、患者年齡及個別 病狀及投藥模式在寬泛限度内變化且當然應適於各特定狀 ❹ 況下之個別要求。對於成人患者而言，考慮約！ „^至1000 mg，尤其約1 „^至300 „^之日劑量。視疾病之嚴重度及 精確藥物動力學概況而定，該化合物可以一或若干個曰劑 量單位（例如以1至3個劑量單位）投與。 醫藥製劑宜含有約1 mg_5〇〇 mg，較佳1 mg-l〇〇 mg之式I 化合物。 【實施方式】 下列實例用於更詳細地說明本發明。然而，其並不意欲 以任何方式限制本發明之範疇。 143225.doc -85- 201020235 實例 縮寫. CH2C12=二氯甲烷，d=天，DCM=二氣曱烷，DIPEA=iV,iV-二異丙基乙胺，DMAP=4-(二甲胺基）-吡啶，DMF=N，N-二 曱基曱醯胺，DMSO=二曱亞砜，ee=對映異構體過量， Et3N=三乙胺，EtOAc=乙酸乙酯，h=小時，HATU=六氟磷 酸2-(1Η-7-氮雜苯并***-1-基）-1，1,3,3-四曱基錁，HC1=鹽 酸，HPLC=高效液相層析，iPrOAc=乙酸異丙酯，LDA=二 異丙胺基鋰，LiHMDS =雙（三曱基矽烷）胺基鋰，Me〇H=曱 醇，min=分鐘，NaHC03 =碳酸氫納，NaOH=氫氧化納， Na2S〇4=硫酸納，quant. =定量，rt=室溫，TBME=第三丁基 曱醚，THF =四氫呋喃，TLC=薄層層析。 實例1 2，iV-二環己基-2-(2-苯基-2H-吲唑-3-基）-乙醯胺
1.1 環己基-(2-苯基-2H-吲唑-3-基）-胺 在環境溫度下，在氬氛圍下，向2-苯基-2H-吲唑-3-胺 (800 mg » 4 mmol ； Shirtcliff, Laura D.; Rivers, Jazmin; Haley, Michael M, Journal of Organic Chemistry (2006), 71(17)，6619-6622)於CH2C12(43 ml)中之溶液中添加環己酮 143225.doc * 86 - 201020235 (1.97 ml，19 mm〇l ; CAS 登記號：1〇8941)、乙酸（〇 22 ml ’ 4 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉43莒，u minol)。 在回流條件下將反應混合物加熱12小時，傾注於冰水/ NaHC〇3水溶液（1/1)上，用丨2萃取2次。用冰水/鹽水 1/1洗滌合併之萃取物且經]^』。4乾燥。過濾後，在減壓 下移除溶劑’將所得棕色油狀物溶解於MeOH(20 ml)中且 在回流條件下加熱30分鐘。在減壓下移除溶劑，剩下棕色 油狀物’藉由管柱層析（矽膠，iPr〇Ac/庚烷）純化，得到呈 黃色油狀之標題化合物（206 mg ’ 0.7 mmol ; 18%) » MS: m/e = 292.4 [M+H+] 〇 1.2 2，#-一環己基-2-(2 -苯基-2Η-»弓丨唾-3-基）_乙酿胺 在環境溫度下，在氬氛圍下，向環己基_(2_苯基_2h_吲 唾-3-基）-胺（30 mg，103 μιηοΐ)於氣仿中之溶液中添加 Et3N(16 μ卜 1 13 μιηοΐ)及環己基乙醯氣（16 μ卜 1〇8 μιη〇1 ; CAS登記號· 23860-35-7)。將混合物力υ熱至80。。，歷時12 小時，傾注至冰水/1 N HC1(1/1)上且用ipr〇Ac萃取2次。 用冰水/1 N NaOH(l/l)及冰水/鹽水（1/1)洗滌合併之萃取物 且經NasSO4乾燥。過濾後，在減壓下移除溶劑且藉由製備 型薄層層析Ο夕膠，iPrOAc/庚烷）純化粗產物，得到呈無色 泡沫狀之標題化合物（27 mg，65 μιηοΐ ; 63%)。MS: m/e = 416.5 [M+H+]。 實例2 /V-環己基-2-(3 -甲氧基-苯基）-2-(2 -苯基·2Η-β弓丨唾_3-基）-乙 醯胺 143225.doc -87- 201020235
類似於實例1·2中所述之程序，使環己基_(2_苯基_2H吲 «坐-3_基）-胺（實例1.1)與3-甲氧基苯基乙醯氯（[6834_42_〇]) 在EtsN存在下反應，得到呈黃色泡沫狀之標題化合物。 MS: m/e = 440.4 [M+H+] 〇 實例3 iV-環己基-2-苯基-2-(2-苯基_2jj_吲唑_3_基）_乙醢胺
類似於實例1.2中所述之程序，使環己基笨基_211_吲 唑_3_基）-胺（實例1.1)與苯基-乙醯氣（CAS登記號：103-80-0)在EtsN存在下反應，得到呈黃色泡沫狀之標題化合物。 MS: m/e = 410.1 [M+H+]。 實例4 2-[2-(4-氣-苯基）-2H-吲唑-3-基】-2,7V-二環己基-乙醯胺 143225.doc • 88 · 201020235
4.1 3-苯并***-1-基-2-環己基_3_侧氧基-丙酸乙酯 在回流條件下將2-環己基·丙二酸單乙酯（2.9 g，14 mmol ; CAS登記號：147596-63-2)於亞硫醯氣（29 ml)中之 溶液加熱2小時。在減壓下移除溶劑，得到氯羰基_環己基_ ❹ 乙酸乙酯。在環境溫度下’在氬氛圍下，將1,2,3-苯并三 唑（1.47 g，12 mmol)溶解於 ch2C12(45 ml)中。添加
Et3N(1.86 ml ’ 13 mmol)及氣羰基-環己基_乙酸乙酯於 CH2C12(4 ml)中之溶液。在環境溫度下將反應混合物攪拌 14小時，用冰冷2 N HC1水溶液中止反應且用ipr0Ac萃取2 次。用冰水/1 N HC1水溶液、冰水/鹽水（丨/丨)洗滌合併之萃 取物且經NadO4乾燥。過濾後，在減壓下移除溶劑，得到 黃色油狀物’藉由管柱層析（矽膠，iPr〇Ac/庚烷）純化，得 〇 到呈黃色油狀之標題化合物（1.05 g，3.3 mmol ; 25%)。 MS: m/e = 316.2 [M+H+] °
4.2 2-環己基·3-側氧基_3_(2-側氧基-環己基）-丙酸乙酯 在氬氛圍下，於10分鐘内，向LDA(於庚烷/乙基苯/THF 中之2 Μ溶液 ’ 1.8 mb 3.66 mmol)於THF(16.8 ml)中之-78°C ***液中添加環己酮（380 μ1，3 66 mmol ; CAS登記號： 108-94-1)於THF(12.6 ml)中之溶液。在-78°C下將混合物攪 拌1小時。添加3-苯并***-1-基_2_環己基-3-側氧基-丙酸 143225.doc -89- 201020235 乙酯（1·05 g，3.33 mmol)於THF(11.1 ml)中之溶液且將溶 液在環境溫度下攪拌14小時。添加冰水，將混合物傾注至 冰水/鹽水（1/1)上且用TBME萃取2次。用冰水/鹽水1/1洗滌 合併之萃取物且經Na2S04乾燥。過濾後，在減壓下移除溶 劑，得到黃色油狀物，藉由管柱層析（石夕膠，ipr0Ac/庚烷） 純化’付到呈黃色油狀之標題化合物（209 mg，0.71 mmol ; 21%)。MS: m/e = 295.2 [M+H+]。 4.3 [2-(4-氯-苯基）-4,5,6,7-四氫-2H- 0引峻-3-基]-環己 基-乙酸乙酯 將（4-氣-苯基）-肼（1〇〇 mg，700 μιηοΐ ; CAS登記號： 1073-69-4)添加至2-環己基-3-側氧基-3-(2-側氧基-環己 基）-丙酸乙酯（206 mg，700 μπιοί)於乙醇（4.7 ml)中之溶液 中。在回流條件下將反應混合物加熱6小時。在減壓下移 除溶劑。將殘餘物溶解於冰水/鹽水（1/1)中且用卬1>〇八(：萃 取兩次。用冰水/鹽水（1/1)洗滌合併之萃取物且經Na2S〇4 乾燥。過濾後’在減壓下移除溶劑，得到棕色油狀物，藉 由製備型厚層層析（矽膠，iPr〇Ac/庚烷）純化，得到呈橙色 固體狀之標題化合物（130 mg ’ 324 μιηοΐ ; 46%)。MS: m/e =401.2 [M+H+]。 4.4 [2-(4-氣-苯基）-2H-吲唑-3-基]-環己基-乙酸乙酯 在氬氣圍下，將2,3- 一氣-5,6-二氰基苯酿（136 mg，600 μπιοί)添加至[2-(4·氣-苯基）_4,5,6,7·四氫-2H-，唑-^基卜環 己基·乙酸乙酯（60 mg，150 μηιοί)於二噁烷3 ml)中之溶 液中。將反應混合物在回流條件下加熱4天。在減壓下移 143225.doc -90- 201020235 除溶劑且藉由管柱層析（矽膠，iPrOAc/庚烷）純化殘餘物， 付到呈無色固體狀之標題化合物（11 mg，28 μηιοί ; 19%)。MS: m/e = 397.0 [Μ+Η+]。 4·5 [2-(4-氣-苯基）-2Η-吲唑-3-基]-環己基-乙酸 在回流條件下’將[2-(4-氣-苯基）-2Η-吲唑-3-基]-環己 基-乙酸乙酯（9 mg，23 μηιοί)於MeOH(0.5 ml)及4 N NaOH 水溶液（90 μΐ，345 μιηοΐ)中之溶液加熱14小時。在減壓下 ❿ 移除溶劑，添加冰水/1 N NaOH水溶液/ΤΒΜΕ(1/1/2)且分 離各層。用ΤΒΜΕ將水層再萃取一次。用1 ν HC1水溶液使 水層酸化且用iPrOAc萃取兩次。用冰水/鹽水（1/1)洗滌合 併之萃取物且經Na；2S〇4乾燥。過濾後，在減壓下移除溶 劑’得到呈灰白色固體狀之標題化合物（10 mg ;定量）， 其足夠純以用於下一步驟中。MS: m/e = 369.1 [M+H+]。 4.6 2-[2-(4-氣-苯基）-2H-吲唑-3·基]-2，iV-二環己基-乙 醯胺 φ 在氬氛圍下，向[2-(4-氯-苯基）-2H-吲唑-3-基]-環己基- 乙酸（9 111宫’24 0111〇1)及環己胺（2.3 0卜24 0111〇1;€入8登記 號：108-91-8)於CH2C12(1 ml)中之冰***液中添加六氟磷 酸溴二（N-n比洛咬基）鱗（17 mg，36 μηιοί)及Ν,Ν-二異丙基 乙胺（10 μΐ，72 μηιοί)。將反應混合物在環境溫度下攪拌5 天，傾注至冰水/1 N NaOH水溶液（1/1)上且用iPrOAc萃取 兩次。用冰水/1 N HC1水溶液（1/1)及鹽水洗滌合併之萃取 物且經Na〗S〇4乾燥。過濾後，在減壓下移除溶劑且藉由製 備型薄層層析（矽膠，iPrOAc/庚烷）純化殘餘物，得到呈無 143225.doc -91· 201020235 色泡洙狀之標題化合物（5 me，丨τ 1 · A/:〇y\ χ,ο , 、mS 11 μιηοΐ，46%)。MS: m/e = 450.3 [M+H+]。 實例5 4-{2-【2-(4-氣-苯基）-4，S，6,7-四氫_2HH3_基】_2_環己基_ 2-羥基-乙酸基胺基卜3_氟_苯甲酸
5.1 [2-(4-氣·苯基）·4,5 6 7_四氫_2H_ n引唑3-基]環己 基-乙酸 類似於實例4.5中所述之程序，在Me〇H中用价⑽水溶 液處理[2-(4-氣-苯基）_4,5,6,7-四氫-2H-«引唑-3-基]-環己基- 乙酸乙酯（實例4.3)，得到呈黃色泡沫狀之標題化合物，其 足夠純以用於下一步驟中。Ms: m/e = 373 2 [M+H+]。 5'2 4气2-[2_(4_氣-笨基）-4,5,6,7-四氫-211-吲唑-3-基]-2- 環己基-2-羥基-乙醯基胺基}_3_氟·苯曱酸乙酯 在氮氛圍下’向[2-(4-氣-苯基）_4,5,6,7-四氫-2H-°弓丨唑-3-基]-環己基·乙酸（60mg’16lμΠ1ol)於CH2Cl2(0.8ml)中之 溶液中添加》比啶（16 μ1，2〇2 μιη〇1)及亞硫醯氣（14 μ卜193 μΐη〇1) ° 添加 4_ 胺基-3-1-苯曱酸乙 δ旨（29 mg，161 μπιοί ; CAS 登記號：73792_128)及吡啶（16 μ1 ’ 202 μιη〇1)且將反 應混合物在環境溫度下攪拌48小時。添加冰水/25% HC1水 143225.doc 201020235 溶液（1/1)且用將混合物萃取三次。用冰水/鹽水 (1/1)洗滌合併之萃取物且經1^3^〇4乾燥。過濾後，在減壓 下移除溶劑，得到棕色固體，藉由製備型厚層層析（發 膠，iPrOAc/庚烷）純化，獲得呈無色固體狀之標題化合物 (9 mg ’ 16 μπιοί，10%)。MS: m/e = 554.4 [M+H+]。 5-3 4-{2-[2-(4氯-苯基）·4,5，6,7·四氫-2H-吲唑-3-基]-2- 環己基·2-羥基-乙醯基胺基卜3-氟-苯甲酸 φ 在環境溫度下，在氩氛圍下，向4-{2-[2-(4-氣-苯基）- 4,5,6,7-四氫-2Η-吲唑_3_基]_2-環己基-2-羥基-乙醯基胺 基}-3-氟-苯甲酸乙酯（6 mg’ 11 μιη〇1)於 THF/MeOH(l/l， 0.2 ml)中之溶液中添加1 n氫氧化鋰水溶液（60 μΐ，60 μηιοί)。將反應混合物在環境溫度下攪拌丨2小時且傾注至 冰水/1 N NaOH水溶液（in)上。分離各層，用冰冷1 ν HC1 水溶液使水層酸化且用iPr〇Ac萃取兩次。用冰水，鹽水 (1/1)洗滌合併之萃取物且經Na2S04乾燥。過濾後，在減壓 φ 下移除溶劑，得到呈黃色固體狀之標題化合物（7 mg ;定 量）。MS: m/e = 526.4 [M+H+]。 實例6 2·[2_(4-氣-苯基）·4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-3-基】-2，iV-二環己 基·乙醯胺
143225.doc 93· 201020235 將[2-(4-氣-苯基）-4,5,6,7-四氫-211-吲唑-3-基]-環己基-乙 酸（20 mg，54 μιηοΐ ;實例 5.1)於亞硫醯氣（39 μΐ，536 μπιοί)中之溶液在回流條件下加熱45分鐘。在減壓下移除 溶劑且將所得粗[2-(4-氣-苯基）-4,5,6,7-四氫-2Η-吲嗤-3-基]-環己基乙醯氣溶解於CH2C12(0.2 ml)中且添加至環己 胺（7 μΐ ’ 59 μιηοΐ ; CAS登記號：108-91-8)及 DMAP(20 mg，162 μπιοί)於CHzChCOJ ml)中之溶液中。將反應混合 物在環境溫度下授拌48小時。添加冰水/鹽水（1/1)且用 iPrOAc將混合物萃取兩次。用冰水/鹽水（丨/丨）洗滌合併之 萃取物且經Na2S〇4乾燥。過渡後，在減壓下移除溶劑，得 到棕色油狀物，藉由製備型厚層層析（矽膠，iPr〇Ac/庚烷） 純化，獲得呈無色泡沫狀之標題化合物（15 mg，33 μπιοί ; 62%)。MS: m/e = 454.4 [M+H+]。 實例7 4-{2-[2-(4-氣-苯基）-4,5,6,7-四氫-2H-吲唾-3-基]-2-環己基- 乙醯基胺基}-笨甲酸
7.1 4-{2-[2-(4-氣-苯基）-4,5,6,7-四氫·2H-吲唑-3-基]-2- 環己基-乙醯基胺基}-苯甲酸乙酯 類似於實例6中所述之程序，用亞硫醯氣將[2_(4_氣-笨 143225.doc -94· 201020235 基）_4,5,6,7-四氫_2H-吲唑-3-基]-環己基-乙酸（實例5.1)轉 化為相應酸氣化物，隨後與4-胺基-苯曱酸乙酯（CAS登記 號：94-09-7)在DMAP存在下反應，得到呈黃色油狀之標 題化合物。MS: m/e = 520.4 [M+H+]。 7·2 4-{2-[2-(4-氣苯基）-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-3-基]-2- 環己基-乙醯基胺基}·苯甲酸 在環境溫度下，在氩氛圍下，向4-{2-[2-(4-氣-苯基）-4,5,6,7-四氫-2Η-吲唑-3-基]-2-環己基-乙醯基胺基}-苯甲酸 乙酯（23 mg，44 μηιοί)於 THF(0.5 ml)及 MeOH(0.3 ml)中之 溶液中，添加1 N氫氧化鋰水溶液（270 μ卜264 μιηοΐ)。將 反應混合物在環境溫度下攪拌6小時且傾注至冰水/1 N HC1 水溶液（1/1)上。用iPrOAc將混合物萃取兩次。用冰水/鹽 水（1/1)洗滌合併之萃取物且經Na2S04乾燥。過濾後，在減 壓下移除溶劑，獲得黃色固體，藉由製備型厚層層析（矽 膠’ iPrOAc/庚烷）純化，得到呈黃色油狀之標題化合物（5 mg，10 μιηοΐ ; 23%) 0 MS: m/e = 492.4 [M+H+]。 實例8 。·[^-(心氣-苯基^压木了-四氩-紐-^弓丨峻冬基卜之-環己基·^ 環戊基-乙醢胺
類似於實例6中所述之程序，用亞硫醯氯將[2_(4_氣·苯 143225.doc •95- 201020235 基）-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑_3_基]_環己基乙酸（實例51)轉 化為相應酸氯化物，隨後與環戊胺（CAS登記號：1〇〇3_〇3_ 8)在DMAP存在下反應，得到2_[2_(4_氣_苯基）_4,5,6,7_四 氫-2H-吲唑-3-基]-2-環己基環戊基_乙醯胺與2_[2_(4_氣_ 苯基）-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑_3_基]_2_環己基環戊基_2_ 羥基-乙醯胺之混合物。藉由製備型厚層層析（矽膠， iPrOAc/庚烷）純化，得到呈黃色油狀之標題化合物。ms: m/e = 440.4 [M+H+]。 實例9 2-[2-(4-氣-苯基）-4,5,6,7-四氫_211-"引嗤-；}-基】-2-環己基-#- 環戊基-2-羥基-乙醯胺
類似於實例6中所述之程序，用亞硫醯氣將[2_(4_氯-笨 基）-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-3-基]-環己基-乙酸（實例5.丨）轉 化為相應酸氣化物，隨後與環戊胺（CAS登記號：1003-03-8)在DMAP存在下反應，得到2-[2-(4-氣-苯基）-4,5,6,7-四 氫-2H-i °坐-3-基]-2-環己基環戍基-乙酿胺與2_[2-(4-氣_ 苯基）-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-3-基]-2-環己基環戊基-2- 羥基·乙醯胺之混合物。藉由製備型厚層層析（矽膠， iPrOAc/庚烷）純化，得到呈無色油狀之標題化合物。MS: m/e =456.3 [M+H+] ° 143225.doc • 96 · 201020235 實例ίο 2-[2-(4-氣-苯基）-2H-吲唑-3-基]-2-環己基-#-(4-羥基-環己 基）-乙醯胺
101 [2-(4-氣-苯基）-2H-吲唑-3-基]-環己基-甲醇 在10分鐘内將正丁基鋰於己烷中之1.6 Μ溶液（5.7 ml, 9.1 mmol)添加至 Ν,Ν'-二異丙基乙胺（1.55 ml，9_1 mmol)於 THF(25.5 ml)中之-78°C***液中。將溶液在5°C下攪拌10 分鐘且再冷卻至-78°C。添加2-(4-氣-苯基）-2H-吲唑（1.7 g 5 7.4 mmol ； Liu, Rui; Zhu, Yong-ming; Qin, Lie-na; Ji, Shun-jun; Katayama, Haji. Heterocycles (2007)，71(8)， 1755-1763.)於THF(8.5 ml)中之溶液，將懸浮液在〇°C下攪 拌15分鐘，冷卻至-78°C且添加環己烷-甲醛（1.1 ml，9.1 mmol ; CAS登記號：2043-61-0)。將反應混合物在環境溫 度下攪拌14小時。在冰冷卻下，添加氯化銨飽和水溶液且 用iPrOAc將混合物萃取兩次。用冰水/鹽水（1/1)洗滌合併 之萃取物且經Na2S04乾燥。過濾後，在減壓下移除溶劑且 藉由管柱層析（矽膠，iPrOAc/庚烷）純化殘餘物，得到呈黃 色泡沫狀之標題化合物（1.1 g，3.2 mmol ; 43%)。MS: m/e = 341.2 [M+H+]。 10.2 [2-(4-氣-苯基）-2Η·吲唑-3_基]-環己基-甲酮 143225.doc •97· 201020235 將2-二氧碘基苯甲酸（1 42 g ’ 2 3 ; 45%純度）添加 至[2-(4-氣-苯基）_2H-吲唑_3_基]_環己基-曱醇（52〇 mg，i 5 mmol)於THF/DMSCHm，28 ml)中之冰***液中。將反應 混合物在環境溫度下攪拌丨小時，添加冰水/鹽水（1/1)且用 iPrOAc將混合物萃取兩次。用冰水/氯化銨飽和水溶液 (1/1)洗滌合併之萃取物且經]^&28〇4乾燥。過濾後，在減壓 下移除溶劑且藉由管柱層析（矽膠，iPr〇Ac/庚烷）純化殘餘 物’得到呈無色固體狀之標題化合物（4〇4 mg，i 2 μϊη〇1 ; 78%)。MS: m/e = 339.1 [Μ+Η+]。 10,3 U-(4-氣-苯基）_2H-吲唑-3-基]-環己基-三曱基矽 烧基氧基-乙腈 在氬氛圍下’將氰化三甲基矽烷（453 μ，3 4 mm〇1)添 加至[2-(4-氣-苯基）_2H-吲唑-3-基]-環己基-甲酮（345 mg , 1 mmol)及碘化鋅（II)(6 mg，19 μιη〇ΐ)之混合物中。將懸浮 液在環境溫度下攪拌14小時，添加氰化三甲基矽烷（453 μΐ，3.4 mmol)及碘化鋅（n)(6 mg，19 μιηοΐ)且將懸浮液在 5〇C下攪拌1〇小時。添加冰水/鹽水（1/1)且用ipr〇Ac將混 合物萃取兩次^用冰水/鹽水（1/1)洗滌合併之萃取物且經 NaaSCU乾燥。過濾後，在減壓下移除溶劑，獲得棕色油狀 物，藉由管柱層析（碎膠，iPrOAc/庚烷）純化，得到呈無色 油狀之標題化合物（182 mg，415 μιηοΐ ; 41%)。MS: m/e = 438.4 [M+H+]。 1(>·4 [2-(4-氣-苯基咬_3_基]·環己基·乙酸 將氣化錫（11)(312 mg，1.6 mmol)添加至[2-(4-氣-苯基）_ 143225.doc -98 - 201020235
2H-吲唑-3-基]-環己基-三甲基矽燒基氧基-乙腈（iso mg， 411 μιηοΐ)於乙酸（730 μΐ)及25% HC1水溶液（730 μΐ)中之懸 浮液中。將混合物在140°C下攪拌72小時，冷卻至環境溫 度’傾注至冰水上且用CH/l2卒取兩次。用冰水/2 n NaOH水溶液（1/1)洗滌合併之萃取物。用TBME將水層萃取 兩次’用2 N HC1水溶液酸化且用ipr〇Ae萃取兩次。用冰 水/鹽水（1/1)洗滌合併之萃取物且經NasSO4乾燥。過渡 後’在減壓下移除溶劑’得到呈無色固體狀之標題化合物 (69 mg，187 μιηοΐ ; 46%)。MS: m/e = 369.1 [M+H+]。 10·5 2-[2-(4-氯-苯基ΜΗ-吲唑-3-基]-2-環己基-(反）-Ν- (4-羥基-環己基）·乙醯胺 類似於實例6中所述之程序，用亞硫醯氣將[2_(4_氣·苯 基）-2Η-吲唑-3-基μ環己基-乙酸轉化為相應酸氣化物，隨 後與（反）-4-胺基-環己醇（CAS登記號：27489_62_9)在 DMAP存在下反應，得到呈無色油狀之標題化合物。MS: m/e = 466.4 [M+H+] 〇 實例11 4-{2-丨2-(4-氣-苯基）_4，s，6,7_四氫_2H_吲唑_3_基】環己基_ 乙醯基胺基}-3-氟-苯曱酸 143225.doc
11·1 4_{2-[2-(4-氣苯基）_4,5,6,7-四氫-2Η-吲唑-3-基]- •99· 201020235 2-環己基_乙醯基胺基卜3_氟_苯甲酸乙酯 類似於實例6中所述之程序，用亞硫醯氣將[2-(4-氣-苯 基）_4,5,6,7·四氫-2Η-吲唑_3_基]-環己基-乙酸（實例5.1)轉 化為相應酸氯化物，隨後與4_胺基_3_氟-苯甲酸乙酯（CAS 登記號：73792-12-8)在DMAP存在下反應，得到呈黃色油 狀之標題化合物。MS: m/e = 538.4 [Μ+Η+]。 11·2 4-{2-[2-(4·氣·•苯基）-4,5,6,7-四氫-2Η-吲唑-3-基]- 2-環己基-乙醯基胺基卜3-氟-苯甲酸 類似於實例7.2中所述之程序，在THF及MeOH中用1 Ν氫 氧化鋰水溶液處理4-{2-[2-(4-氣-苯基）-4,5,6,7-四氫-2H-吲 嗤-3-基]-2-環己基-乙酿基胺基}_3-氟-苯曱酸乙酯，得到 呈灰白色油狀之標題化合物。MS: m/e = 510.3 [M+H+]。 實例12 4·{2-[2-(4-氣-苯基）-2H-吲唑-3-基】-2-環己基-乙醯基胺 基卜苯曱酸
12.1 4-{2-[2-(4 -氣-苯基）-2H-0弓丨0坐-3 -基]-2-環己基-乙 醯基胺基}-苯甲酸乙酯 類似於實例6十所述之程序，用亞硫醯氣將[2-(4-氣-苯 基）-2H-吲唑-3-基]-環己基-乙酸轉化為相應酸氣化物，隨 後與4-胺基-苯甲酸乙酯（CAS登記號：94-09-7)在DMAP存 143225.doc -100- 201020235 在下反應’得到呈無色油狀之標題化合物。MS: m/e = 516.4 [M+H+]。 12.2 4-{2-[2-(4 -氣-苯基）-2H-°引唾-3 -基]-2-環己基-乙 醯基胺基}-苯甲酸 類似於實例7.2中所述之程序’在THF及MeOH中用1 N氫 氧化鋰水溶液處理4-{2-[2-(4-氯-苯基）-2H-吲唑-3-基]-2-環 己基-乙醯基胺基}-苯甲酸乙酯，得到呈黃色油狀之標題化 合物。MS: m/e = 488.4 [M+H+]。 實例13 4-{2-[2-(4-氣-苯基）-211-0弓丨哇-3-基]-2-環己基-乙酿基胺 基氟-苯甲酸
❹ 13」4-{2-[2_(4-氣-苯基）-2H-n弓丨唑_3_基]_2_環己基_乙醯 基胺基}-3 -敗-苯甲酸乙醋 類似於實例6中所述之程序，用亞硫醯氣將[2_(4_氣_笨 基）-2H-吲嗤-3-基]-環己基-乙酸轉化為相應酸氣化物，隨 後與4-胺基-3-氟-苯甲酸乙酯（CAS登記號：73792-12-8)在 DMAP存在下反應’得到呈無色油狀之標題化合物。Ms: m/e = 534.3 [M+H+]。 13.2 4-{2-[2·(4-氣-苯基）-2H-吲嗤-3-基]-2-環己基-乙 醯基胺基}-3-氟-苯甲酸 143225.doc -101· 201020235 所述之程序，在THF及MeOH中用1 N氫 氣-笨基）-2H-吲唑-3-基]-2-環
實例14 類似於實例7.2中所述之 氧化鋰水溶液處理4_丨2_^ 己 標 【外消旋】-2-【2-(4-氣-笨基)4,5,6,7_四氫_211_吲唑_3_基】_2_ $己基·ΛΓ·(2,4-二氟·苯基）_乙醯胺
類似於實例6中所述之程序，用亞硫醯氣將[2_(4_氣_苯 基）-4,5,6,7-四氫-2Η-吲唑-3-基]-環己基-乙酸（實例5_1)轉 化為相應酸氯化物，隨後與2,4-二氟苯胺（CAS登記號： 367-25-9)在DMAP存在下反應，得到呈黃色油狀之[外消 旋]-2-[2-(4-氣-苯基）-4,5,6,7_四氫-211-°引唾-3-基]-2-環己 基-·Λ/~(2,4-二氟1-苯基）-乙醯胺。MS: m/e = 484.3 [Μ+Η+]。 實例15 【外消旋】-l-(4-{2-[2-(4-氣-苯基）-4,5,6,7-四氫·2Η-05| 唾_3- 基】-2-環己基-乙醢基胺基}_3·氟-苯氧基）_環丙院甲酸曱酿
143225.doc •102· 201020235 15.1 4-演-2-(3-1-4-硝基-苯氧基）-丁酸甲醋 向 5.5 g(35.0 mmol)3-氟-4-硝基酚（CAS 登記號：399-95- 1)於55 mL N，N-二甲基曱醯胺中之溶液中添加ι18以455 mmol)2,4-二溴丁 酸甲酯（CAS 登記號：29547-04-4)及 6.3 g(45.5 mmol)碳酸鉀。攪拌3小時後，將反應混合物傾注至 乙酸乙酯及1 Μ鹽酸水溶液上且萃取。用鹽水洗滌有機 相，經硫酸鎂乾燥’過濾且蒸發。藉由管柱層析經矽膠使 用 MPLC 系統（CombiFlash Companion，Isco Inc.)，用庚 烷：乙酸乙酯（1:0至1:1 v/v)之梯度溶離來純化殘餘物，得 到呈淡黃色油狀之標題化合物（64%)，其足夠純以用於下 一步驟中。 15.2 1-(3-氟-4-硝基-苯氧基）-環丙烷甲酸甲酯 將7.5 g(22.3 mmol)4-溴-2-(3-氟-4-硝基-苯氧基）-丁酸甲 酯於100 mL四氫呋喃中之溶液冷卻至-15。(：且添加2.63 g(23.4 mmol)第三丁醇鉀。移除冷卻浴且將反應物在室溫 下攪拌5小時。將深色溶液傾注至200 mL乙酸乙酯及200 mL鹽酸水溶液上，萃取且分離各相。用鹽水洗滌有機層 且用乙酸乙酯萃取水層。經硫酸鎂乾燥合併之有機層，過 濾且蒸發。藉由管柱層析經矽膠使用MPLC系統（CombiFlash Companion, Isco Inc.)，用庚烷：乙酸乙酯（1 00:30至 70:30 v/v)之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈淡黃色油狀之標題 化合物（79%)。MS (TS) m/e (M): 255.0。 15.3 1-(4-胺基-3-氟-苯氧基）-環丙烷甲酸甲酯 向4.49 g(17.6 mmol)l-(3-氟-4-硝基-苯氧基）-環丙烷甲酸 143225.doc •103- 201020235 甲酯於50 mL乙酵中之溶液中添加〇 5 g之1〇〇/0纪/木炭，且 在室溫下，在氫氛圍（1.7巴）下，將懸浮液攪拌8小時。添 加100 mL乙酸乙酯後，濾出催化劑，蒸發濾液且在高真空 下乾燥，得到呈棕色油狀之標題化合物（98%)，其未作進 一步純化即用於下一步驟中。MS (TS) m/e (M+H)+: 226 1。 15·4 [外消旋]-l-(4-{2-[2-(4-氣_苯基）-4,5,6,7-四氫_2l·l-吲唑-3-基]-2-環己基-乙醯基胺基}_3_氟_苯氧基）_環丙烷甲 酸甲酯 類似於實例ό中所述之程序，用亞硫醯氣將[2_(4氣-苯 基）-4,5,6,7-四氫-2Η-吲唑-3-基]-環己基-乙酸（實例5 ”轉 化為相應酸氣化物，隨後與1-(4-胺基-3-氟-苯氧基環丙 烧甲酸曱醋在DMΑΡ存在下反應，得到呈黃色油狀之標題 化合物。MS: m/e = 580.4 [M+H+]。 實例16 [外消旋]-l-(4-{2-[2-(4-氣-苯基）·4,5,6,7-四氫-2Η-β弓丨唾-3-基]-2-環己基-乙酿基胺基}_3_襄苯氧基）-環丙烧甲酸
類似於實例7.2中所述之程序，在THF及MeOH中用1 Ν氫 氧化鋰水溶液處理[外消旋]-l-(4-{2-[2-(4-氣-笨基）-4,5,6,7-四氫-2H· 吲唑-3-基]-2-環己基-乙醯基胺基 }-3-氟_ 143225.doc -104- 201020235 笨氧基）-環丙烷甲酸曱酯’得到呈無色泡沫狀之標題化合 物。MS: m/e = 566.4 [M+H+]。 實例1 7 [外消旋】-4-{[2-(4-氣-苯基）-2H-吲唑-3·基】-環己基-甲氧基 甲基}-苯甲酸甲酯
在氬氛圍下，將氫化納（14 mg，293 μπιοί)添加至[2-(4-氣-苯基）-2Η·°引〇坐-3-基]-環己基-甲醇（50 mg，147 μηιοί ; 實例10.1)於DMF(4.5 ml)中之冰***液中。30分鐘後，添 加4-(氣甲基）苯甲酸曱酯（41 mg，220 μπιοί ; CAS登記號： 34040-64-7)。將混合物在環境溫度下攪拌5小時，傾注至 冰水/鹽水（1/1)上且用iPrOAc萃取兩次。用冰水/鹽水（1/1) 洗滌合併之萃取物且經Na2S04乾燥。過濾後，在減壓下移 除溶劑，得到呈棕色油狀之粗產物，藉由逆相製備型 HPLC，用乙腈/水之梯度溶離來純化，得到呈黃色固體狀 之標題化合物（16 mg，33 μιηοΐ ; 22%)。MS: m/e = 489.4 [M+H+] 〇 實例18 [外消旋]-4-{丨2-(4-氣-苯基）-2Η-吲唑-3-基]-環己基·甲氧基 甲基}-苯甲酸 143225.do« -105- 201020235
在氬氛圍下，將氫化鈉（14 mg’ 293 μιηοΐ)添加至[2-(4-氣-苯基）-2Η-β弓丨唾-3-基]-環己基-甲醇（50 mg，147 μπιοί ; 實例10.1)於DMF(4.5 ml)中之冰***液中。30分鐘後，添 加4-(氣曱基）苯甲酸甲酯（41 mg，220 μηιοί ; CAS登記號： 34040-64-7)。將混合物在環境溫度下攪拌5小時，傾注至 冰水/鹽水（1/1)上且用iPrO Ac萃取兩次。用冰水/鹽水（1 /1) 洗滌合併之萃取物且經Na2S04乾燥。過濾後，在減壓下移 除溶劑，得到呈棕色油狀之粗產物，藉由逆相製備型 HPLC，用乙腈/水之梯度溶離來純化，得到呈白色固體狀 之標題化合物（3 mg，6 μηιοί ; 4%)。MS: m/e = 475.3 [M+H+]。 實例19 [外消旋】-4-{2-[2-(4-氣-苯基）-4,5,6,7-四氫-2H-吲唾-3-基】- 2-環己基·乙酿基胺基}-3_三氟甲基-苯甲酸甲醋
類似於實例ό中所述之程序，用亞硫醯氯將[2_(4_氯-苯 基）-4,5,6,7-四氫-2Η-吲唑·3-基]-環己基-乙酸（實例5丨）轉 143225.doc • 106 - 201020235 化為相應酸氯化物，隨後與4-胺基-3-三氟甲基-苯甲酸曱 酯（CAS登記號：34040-64-7 167760-75-0)在 DMAP存在下 反應，得到呈黃色油狀之標題化合物。MS: m/e = 574.4 [M+H+]。 實例20 [外消旋]-4-{2-[2-(4-氣-苯基）-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-3-基】-2-環己基-乙醯基胺基}-3-三氟甲基-苯甲酸
類似於實例7.2中所述之程序，在THF及MeOH中用1 N氫 氧化鋰水溶液處理[外消旋]-4-{2-[2-(4-氣-苯基）-4,5,6,7-四 氫-2H-吲唑-3-基]-2-環己基-乙醯基胺基}-3-三氟甲基-苯曱 酸曱酯，得到呈棕色固體狀之標題化合物。MS: m/e =
558.2 [M-H-]。 實例21 (-)-l-(4-{2-[2-(4 -氣-苯基）·4,5,6,7·四氮- 2H·11 弓丨唾-3-基】 2-環己基-乙醯基胺基}-3-氟-苯氧基）_環丙烷甲酸第三丁酯
143225.doc -107· 201020235 21.1 4-溴-2-(3-氟-4-硝基-苯氧基）-丁酸第三丁酯 類似於實例15.1中所述之程序，在DMF中使3-氟-4-硝基 酚（CAS登記號：399-95-1)與2,4-二溴丁酸第三丁酯（CAS登 記號：7629-96-0)在碳酸鉀存在下反應，得到呈黃色液體 狀之標題化合物。MS: m/e = 395.0 [M+NH4+]。 21.2 1 -(3-氧-4-确基-苯氧基）-環丙烧甲酸第三丁醋 類似於實例15.2中所述之程序，在THF中用第三丁醇鉀 處理4-溴-2-(3-氟-4-硝基-苯氧基）-丁酸第三丁酯，'得到呈 棕色固體狀之標題化合物。MS: m/e = 298.3 [M+H+]。 21 _3 1-(4-胺基-3-氟·苯氧基）-環丙烷甲酸第三丁酯 類似於實例15_2中所述之程序，在乙醇中，在1 〇%鈀/木 炭存在下對1-(3-氟-4-硝基-苯氧基）-環丙烷曱酸第三丁酯 進行氫化，得到呈棕色固體狀之標題化合物。MS: m/e = 268.2 [M+H+]。 21.4 2-(4-氣-苯基）-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-3-基]-環己基-乙酸五氟苯酯 在環境溫度下，在氬氛圍下，向[2·(4-氣-苯基）-4,5,6,7-四氫-2Η-吲唑-3-基]-環己基-乙酸（4.5 g，12.1 mmol;實例 5.1)於DMF(45 ml)中之溶液中添加吡啶（1.07 ml，13.3 mmol)及三氟乙酸五氟苯酯（4.16 m卜24.1 mmol)。將反應 混合物在環境溫度下攪拌12小時，傾注至冰水/0.1 N HC1 (1/1)中且用iPrOAc萃取兩次。用冰水/飽和NaHC03水溶液 (1/1)、冰水/鹽水（1/1)洗滌合併之萃取物且經Na2S〇4乾 燥。過濾後，在減壓下移除溶劑，得到呈黃色油狀之2-(4- 143225.doc -108 - 201020235 氣-苯基）-4,5,6,7_四氫.十坐_3_基]_環己基_乙酸五_ 醋(9 g，mm〇1;定量）’其未作進一步純化直接用於 下一反應步驟中。 21.5 :-)小(4_{2_[2_(4备笨基）_4,5,6,7_ 四氫 _2Hn 3-基]-2-¾己基-乙醯基胺基卜3_氟_苯氧基環丙烷甲酸第 三丁酯
在環境溫度下，在氬氛圍下，向2_(4_氣_苯基）4,5,6,7_ 四氫-2H-吲唑-3-基]-環己基·乙酸五氟苯酯（52 g，9 7 mmol)於DMF(118 ml)中之懸浮液中添加丨_(4·胺基·3_氟苯 氧基）-環丙燒甲酸第三丁醋（2.84 g，11 mmol)及DMAP (5.89 g，48.2 mmol)。將反應混合物在環境溫度下授拌 小時。將溶液傾注至冰水/25% HC1(1/1)上且用ipr0Ac萃取 兩次。用冰水/鹽水（1/1)洗滌合併之萃取物且經；^&2；5〇4乾 燥。過濾後，在減壓下移除溶劑，得到棕色油狀物，藉由 管柱層析（矽膠’ iPrOAc/庚烷）純化，獲得呈灰白色固體狀 之[外消旋]-l-(4-{2-[2-(4-氣-苯基）-4,5,6,7-四氫-211-吲唾-3-基]-2-環己基-乙醯基胺基}-3-氟-苯氧基）·環丙烷曱酸第 三丁酯（3 g，5 mmol ; 50%)。MS: m/e = 622.5 [M+H+]。 藉由對掌性製備型HPLC(Chiralpak AD管柱）將[外消旋]-1-(4·{2-[2-(4-氣-苯基）-4,5,6,7-四氫-211-吲唑-3-基]-2-環己 基-乙酿基胺基}-3-氟-苯氧基）-環丙烧甲酸第三丁醋分離成 立體異構體（+)-1-(4-{2-[2-(4-氣-苯基）-4,5,6,7-四氫-2Η-吲 唑-3-基]-2-環己基-乙醯基胺基}-3-氟-苯氧基）-環丙烷甲酸 第三 丁酯及（-)-1-(4-{2-[2-(4-氣-苯基）-4,5,6,7-四氫-211-吲 143225.doc •109- 201020235 唑-3-基]-2-環己基- 嗤-3-暴J-2-環己基_乙酿基胺基}_3_氣_笨氧基）-環丙炫甲酸 第三丁酯。對映異構體過量=95 7%。 實例22
環己基-乙醯基胺基卜3_氟-苯氧基)環丙烷甲酸
丁8曰（22 111§，35 0111〇1，實例21.5)於異丙醇（2〇〇(11)及甲酸 (400 μΐ)中之/容液在9〇 C下授拌2小時。將混合物傾注至冰 水/鹽水（1 /1)上且用iPr〇 AC萃取兩次。用冰水/鹽水（丨/丨）洗 滌合併之萃取物且經NajO4乾燥。過濾後，在減壓下移除 溶劑’得到呈黃色泡沫狀之標題化合物（2〇 mg，35 μηιοί ;定量；100%對映異構體過量）。MS: m/e = 566.3 [M+H+]。 實例23 (·)-1-(4-{2-[2-(4·氣-苯基）-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-3-基】-2- 環己基-乙酸基胺基}_3_氟-苯氧基）-環丙烧甲酸 143225.doc 110- 201020235
類似於實例22中所述之程序，用曱酸處理㈠-l-(4-{2-[2-(4·氣-本基）-4,5,6,7-四氯- 2H-0引β坐-3-基]-2-環己基-乙酿基 胺基}-3-氟-苯氧基）_環丙烷甲酸第三丁酯（實例21.5)獲得 呈粉色泡沫狀之標題化合物。MS: m/e = 566.3 [Μ+Η+]。 實例24 [外消旋】-2-【2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-2H-吲唑-3-基]_2，N-二 環己基乙醯胺
24.1 2-疊氮基-N-(4-氣-苯基）_4,5_二氟-苯甲酿胺 將2-疊氮基-4,5-二氟-苯甲酸（26.2 g，132 mmol ; Grieder A.; Thomas, A. W., Synthesis (2003), (11), 1707-1711)於亞硫醯氣（216 ml)中之溶液在回流條件下攪拌1.5小 時。在減壓下移除溶劑’得到相應粗酸氣化物，將其懸浮 於二氣曱烷（200 ml)中。添加4·氣苯胺（i6_8 g，132 mmol) 且將混合物在環境温度下攪拌14小時。在冰冷卻下，添加 飽和NaHC〇3溶液直至達到pH 8。用二氣甲烷將混合物萃 取兩次，用冰水/鹽水（1/1)洗滌合併之萃取物且經Na2S〇4 143225.doc -111- 201020235 乾燥。在減壓下移除溶劑，得到棕色固體，使其自二氯甲 烷/正庚烷中結晶，得到呈黃色晶體狀之標題化合物（Μ $ g，60 mmol ; 46%)。 24.2 3-氣-2-(4-氣-苯基）·5,6-二氟 _2H-n 引唑 將2-疊氮基·Ν-(4-氣-苯基）_4,5-二氟-苯甲醯胺（185 g， 60 mmol)懸浮於亞硫醯氣（193 m〗）中。將懸浮液在回流條 件下加熱14小時。在減壓下移除溶劑。將殘餘物溶解於二 氯甲烷中。在冰冷卻下，添加飽和NaHC〇3溶液直至達到 pH 8。用一氣甲烧將混合物萃取兩次，用冰水/鹽水（i/j) 洗滌合併之萃取物且經NaJO4乾燥。在減壓下移除溶劑， 得到棕色固體，使其自曱醇/二氣甲烷/正庚烷中結晶，得 到呈灰白色晶體狀之標題化合物（16.8 g，56 mmol ; 94%)。MS: m/e = 299.5 [M+H+]。 24.3 2-(4-氯-苯基）-5,6-二氟-2H-。弓卜坐 將鋅粉（14.7 g，225 mmol)添加至3-氣-2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-2H-吲唑（16.8 g ’ 56 mmol)於乙酸（118 ml)中之懸 浮液中。將懸浮液在回流條件下加熱2小時。過濾熱溶 液’將濾液傾注至冰水/鹽水（1/1)上且用TBME萃取兩次。 用冰水/鹽水（1/1)洗滌合併之萃取物且經Na2S〇4乾燥。在 減壓下移除溶劑，得到棕色固體，使其自二氣甲烷/正庚 烷中結晶’得到呈棕色晶體狀之標題化合物（12.1 g，46 mmol ; 81%)。MS: m/e = 265.1 [M+H+]。 24.4 [外消旋]-[2-(4-氣苯基）-5,6-二氟2H-吲唑-3-基]-環己基-甲醇 143225.doc -112- 201020235 類似於實例1〇·1中所述之程序，使2-(4-氯-苯基）-5,6-二 氟-2H-吲唑與環己烷-甲醛（CAS登記號：2043-61-0)在正丁 基鋰存在下反應’得到呈棕色油狀之標題化合物。MS: m/e = 377.3 [M+H+] 〇 24.5 [2-(4-氯-苯基）-5,6-二氟-2H-吲唑-3-基]-環己基_ 甲酮 類似於實例10.2中所述之程序，使[外消旋]42-(4-氣-苯 基）-5,6-二氟-2H-吲唑-3-基]-環己基-甲醇與2-二氧碘基苯 甲酸在THF/DMSO(l/l)中反應，得到呈黃色固體狀之標題 化合物。MS: m/e = 375.2 [M+H+]。 24.6 [外消旋]-[2-(4-氣-苯基）_5,6_二氟-2H-吲唑-3-基]_ 環己基·三甲基石夕烧基氧基_乙腈 類似於實例10_3中所述之程序，在三乙胺中用氰化三甲 基矽烷及碘化鋅（II)處理[2-(4-氣-苯基）·5,6-二氟-2H-吲唑· 3-基]-環己基-曱酮，得到呈黃色固體狀之標題化合物。 MS: m/e = 474.2 [M+H+] 〇 24.7 [外消旋]-[2-(4-氣_苯基）_56·二氟_2H_吲唑_3_基]_ 環己基-乙酸 類似於實例10.4中所述之程序，在乙酸及25% HC1水溶 液中用氣化錫（II)處理[外消旋]_[2_(4_氣_苯基）_5 6二氟-2H-吲唑-3-基]-環己基-三甲基矽烷基氧基-乙腈，得到呈灰 白色固體狀之標題化合物。MS: m/e = 403.2 [M-Η·]。 24.8 [外消旋]·2-[2-(4-氯-苯基;)-5,6-二氟-2H-吲唑 _3_ 基]-2，Ν-二環己基-乙醯胺 143225.doc 113· 201020235 類似於實例6中所述之程序，用亞硫醯氯將[外消旋]-[2_ (4-氣-苯基）-5,6-二I- 2Η-β弓丨°坐-3-基]-環己基-乙酸轉化為相 應酸氣化物，隨後與環己胺（CAS登記號：108-91-8)在 DMAP存在下反應，得到呈灰白色固體狀之標題化合物。 MS: m/e = 486·4 [Μ+Η+]。 實例25 [外消旋]-2-(4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-2Η-吲唑-3-基】· 2-環己基-乙醢基胺基}-3_氟·苯氧基）-2-甲基-丙酸乙酯
25.1 2-(3-氟-4-硝基-苯氧基）-2-曱基-丙酸乙酯 將碳酸钟（3_96 g ’ 29 mmol)及2-溴-2-曱基丙酸乙醋㈠ g ’ 23 mmol ; CAS登記號：600-00-0)添加至3-氟-4-硝基盼 (3 g，19 mmol ; CAS登記號：394-41-2)於DMSO(5〇 ml)·中 之溶液中。將混合物在100°C下攪拌18小時。添加1〇%檸 檬酸水溶液及EtOAc且分離各層。用鹽水洗滌有機層且經 MgS〇4乾燥。濾出固體且在減壓下濃縮濾液。藉由管柱層 析（矽膠’ EtOAc/庚烷）純化殘餘物，獲得呈黃色油狀之標 題化合物（1.19 g，4·4 mmol ; 23%)。 25.2 2-(4-胺基-3-氣-苯氧基）-2 -甲基-丙酸乙g旨 將10°/。鈀/碳（200 mg)添加至2-(3-氟-4-硝基-苯氧基）_2_甲 143225.doc -114- 201020235 其 屯紙 -酸乙酯（1·15 g，4 mmol)於乙醇（20 ml)中之溶液中。 在環境溫度下’在1.7巴之氫氣壓力下，使懸浮液氫化8小 時°添加乙酸乙酯（1〇〇 ml)，濾出固體且在減壓下使濾液 乾燥，得到標題化合物（1 _23 g，定量），其未作進一步純 化即用於下—步驟中。 25,3 [外消旋]-2-(4-{2-[2-(4-氯苯基）-5,6-二氟-2H-吲 唑-3-基]_2-環己基-乙醯基胺基卜3_氟_苯氧基）_2_甲基_丙酸 乙酯 類似於實例6中所述之程序，用亞硫醯氯將[外消旋]-[2-(4_氣-笨基）·5,6-二氟-2H-吲唑-3-基]-環己基-乙酸（實例 24·7)轉化為相應酸氯化物，隨後與2_(4_胺基_3-氟-苯氧 基）-2-甲基-丙酸乙酯在dmAP存在下反應，得到呈棕色固 體狀之標題化合物。MS: m/e = 628.3 [Μ+Η+]。 實例26 [外消旋】-2-(4-{2-[2·(4-氯-苯基）-5,6-二氟-2H-吲唑-3-基】-φ 2-環己基-乙醯基胺基}-3-氟-苯氧基）_2-甲基-丙酸
類似於實例7.2中所述之程序，在THF及MeOH中用1 Ν氫 氧化鋰水溶液處理[外消旋]-2-(4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二 氟-2H-吲唑-3-基]-2-環己基-乙醯基胺基}-3·氟-苯氧基）-2- 143225.doc •115· 201020235 曱基-丙酸乙酯，得到呈紅色固體狀之標題化合物。MS: m/e = 600.2 [M+H+] 〇 實例27 [外消旋]-4·{【2-(4-氣-苯基）_5,6-二氟-2H-吲唑_3_基]-環己 基-甲氧基甲基}-苯甲酸
27.1 [外消旋]-4-{[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-2H-吲唑-3-基]-環己基-曱氧基曱基}_苯甲酸乙酯 類似於實例1 7中所述之程序，使[外消旋]-[2-(4-氯-苯 基）-5,6-二氟-2Η·吲唑-3-基]-環己基-曱醇與4-(溴甲基）苯甲 酸乙醋（CAS登記號：26496-94-6)在DMF中在氫化鈉存在 下反應’得到呈黃色油狀之標題化合物》MS: m/e = 539.4 [M+H+]。 27.2 [外消旋]_4-{[2-(4_ 氯-苯基）-5,6-二氟-2H-吲唑-3-基]-環己基-曱氧基曱基}-苯甲酸 類似於實例7.2中所述之程序，在THF及MeOH中用1 N氫 氧化鋰水溶液處理[外消旋]_4_{ [2-(4-氯-苯基）-5,6-二氟-2Η-»弓丨唑-3-基]•環己基-曱氧基曱基卜苯甲酸乙酯，得到呈 無色泡沫狀之標題化合物。MS: m/e = 511.3 [M+H+]。 實例28 143225.doc -116· 201020235 【外消旋]-4-{[2-(4-氣-苯基）-4,5,6,7-四氫-2H-"弓丨咬-3-基】-環 己基-曱氧基曱基}-苯甲酸
參 28.1 [外消旋]-[2_(4_氣-苯基）·4,5,6,7·四氫-2H-吲嗤-3- 基]-環己基-甲醇 類似於實例10.1中所述之程序，使2-(4-氣-苯基）_ 4,5,6,7-四氫-2H-吲唑（Lyga，John W.; Patera，Russell M.;
Plummer, Marjorie J.； Hailing, Blaik P.； Yuhas, Debra A.
Pesticide Science (1994), 42(1)，29-3 6)與環己烷-甲醛（CAS 登記號：2043-61-0)在正丁基鋰及n,N，-二異丙基乙胺存在 下反應，得到呈黃色固體狀之標題化合物。MS: m/e = 參 345.2 [M+H+]。 28.2 [外消旋]-4-{[2-(4-氣-苯基）-4,5,6,7-四氫-2H-吲 唾-3-基]-環己基-曱氧基甲基丨_苯甲酸乙酷 類似於實例17中所述之程序，使[外消旋]-[2-(4-氣-苯 基）-4,5,6,7-四氫-2H-吲峻-3-基]-環己基-甲醇與4_(溴曱基） 苯曱酸乙酯（CAS登記號：26496-94-6)在DMF中在氫化鈉 存在下反應，得到呈灰白色固體狀之標題化合物。MS: m/e = 507_3 [M+H+] 〇 143225.doc •117- 201020235 28.3 [外消旋]-4-{[2-(4-氣-苯基）-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑_ 3-基]•環己基-甲氧基曱基}-苯甲酸 類似於實例7.2中所述之程序，在THF及MeOH中用1 N氫 氧化鋰水溶液處理[外消旋]·4·{[2-(4-氯-苯基）-4,5,6,7-四 氫·2Η-吲唑-3-基]-環己基-甲氧基甲基}-苯甲酸乙酯，得到 呈灰白色固體狀之標題化合物。MS: m/e = 479.3 [Μ+Η+]。 實例29 [外消旋】-4-{2·[2-(4-氣-苯基>-2H-吲唑-3-基】-2-環己基-乙 氧基}-3,5-二甲基_苯曱酸
29.1 2-[2-(4-氣-苯基）-2H-吲唑-3-基]-2-環己基-乙醇 將甲硼烷-四氫呋喃複合物（680 μΐ，680 μπιοί ;於THF中 之1 Μ溶液）添加至[外消旋]-[2_(4-氣-苯基）-2Η-吲唑-3-基]-環己基-乙酸（100 mg，270 μπιοί ;實例 4.5)於 THF(1 ml)中 之冰***液中。將溶液在環境溫度下攪拌14小時。在減壓 下移除溶劑且藉由製備型薄層層析（矽膠iPr〇Ac/庚烷）純化 殘餘物，獲得呈無色泡沫狀之標題化合物（56 mg，160 μιηοΐ ; 58%)。MS: m/e = 355.3 [M+H+]。 29.2 [外消旋]-4-{2-[2-(4-氣-苯基）-2Η-β引0坐-3-基]-2-環 143225.doc -118- 201020235 己基-乙氧基}-3,5 -二甲基-苯甲酸甲醋 在環境溫度下，在氬氛圍下，向2-[2-(4-氯-苯基）-2H-吲 唑-3-基]-2-環己基-乙醇（20 mg，56 μπιοί)於THF(1 ml)中之 〉谷液中添加4 -經基-3，5 - ·一甲基-苯甲酸甲醋（11 mg，62 μπιοί ; CAS 登記號：34137-14-9)及三苯基膦（18 mg，68 μηιοί)。將混合物冷卻至〇°C，添加偶氮二甲酸二第三丁酯 (16 mg，68 μιηοΐ)且將懸浮液在環境溫度下攪拌14小時。 在減壓下移除溶劑’得到固體，藉由管柱層析（矽膠， iPrOAc/庚烷）純化’獲得呈無色油狀之標題化合物（8 mg， 15 μηιοί ; 27%)。MS: m/e = 517.3 [M+H+]。 29·3 [外消旋]_4-{2-[2-(4-氯-苯基）_2Η·吲唑-3-基]-2-環 己基-乙氧基}-3,5-二甲基-苯甲酸 類似於實例7.2中所述之程序，在THF及MeOH中用1 Ν氫 氧化鋰水溶液處理[外消旋]-4·{2-[2-(4-氣-苯基）-2H-吲唑· 3-基]-2-環己基-乙氧基}_3,5_二甲基-苯甲酸甲酯，得到呈 無色泡沫狀之標題化合物。MS: m/e = 5〇3.2 [M+H+]。 實例30 【外消旋]-4·{2-[2-(4-氣-苯基）_2Η_"引唾-3·基】-2-環己基_乙 氧基卜3-氟-苯甲腈
143225.doc • 119- 201020235 類似於實例29.2中所述之程序，在環境溫度下使2-[2-(4· 氣-苯基）-2H-吲唑-3-基]-2-環己基-乙醇（實例29.1)與3-氟-4-羥基-苯甲腈（CAS登記號：405-04-9)於THF中在三苯基 膦及偶氮二曱酸二第三丁酯存在下反應，得到呈無色泡沫 狀之標題化合物。MS·· m/e = 474·2 [M+H+]。 實例3 1 [外消旋]-2-(4-氣-苯基）-3-{1-環己基-2-[2-氟-4-(2Η-四唑-5-基）-苯氧基]-乙基}-2Η-吲唑
將疊氮化鈉（14 mg ’ 215 μιηοΐ)及鹽酸三乙胺（29 mg， 215 μιηοΐ)添加至[外消旋；i_4-{2-[2-(4-氣-苯基）-2H-吲唑-3- 基]-2-環己基·乙氧基卜3_氟-苯甲腈（2〇 mg，43 μιη〇1 ;實 例30)於DMF(0.4 ml)中之溶液中。將溶液在i2(TC下攪拌 I4小時，傾注至冰水n N HC1水溶液（1/1)上且用iPr〇Ac萃 取兩次。用冰水/鹽水（1 /1)洗滌合併之萃取物且經Na2S〇4 乾燥。在減壓下移除溶劑，得到固體，使其自乙腈中結 晶，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物（8 mg，16 μπι〇1 ; 37%)。MS: m/e = 518.0 [Μ+Η+]。 實例32 143225.doc -120- 201020235 [外消旋卜4-{2·[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-2H-0弓丨峻-3-基】·2-環己基醢基胺基}_3_氟-苯甲酸
32,1 [外消旋]·4-{2·[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-2Η-吲唑、 3-基]-2-環己基·乙醯基胺基卜3•氟-苯甲酸乙酯 類似於實例6中所述之程序，用亞硫醯氯將[外消旋]-[2-(4-氣-苯基）_5 6_二氟_2Η吲唑_3•基]環己基-乙酸（實例 24.7)轉化為相應酸氣化物，隨後與4_胺基_3_氟-苯甲酸乙 S旨（CAS登記號：73792-12-8)在DMAP存在下反應，得到呈 黃色液體狀之標題化合物。MS: m/e = 570.2 [Μ+Η+]。 32·2 [外消旋]-4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-2Η-吲唑-3-基]-2-環己基-乙醯基胺基}_3·氟-苯曱酸 類似於實例7.2中所述之程序，在THF及MeOH中用1 Ν氫 氧化鋰水溶液處理[外消旋]-4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟· 2H-吲唑-3-基]-2-環己基-乙醯基胺基}-3-氟-苯曱酸乙酯， 得到呈無色油狀之標題化合物。MS: m/e = 542.3 [M+H+]。 實例33 [外消旋]-4-{[2-(4-氣-苯基）-5,6·二氟-2H-吲唑-3-基】-環己 基-甲氧基}-3,5-二甲基-苯曱酸甲酯 143225.doc -121· 201020235
類似於實例29.2中所述之程序，使[外消旋]-[2_(4-氣-苯 基）-5,6-二氟-2H-吲唑-3·基]-環己基-曱醇（實例24·4)與4-羥 基-3，5 -二曱基-苯甲酸曱酯（CAS登記號：34137-14-9)在 THF中在三苯基膦及偶氮二甲酸二第三丁酯存在下反應， 得到呈黃色液體狀之標題化合物。MS: m/e = 539.3 [M+H+]。 實例34 [外消旋卜4-{[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-2H-吲唑-3-基】-環己 基-曱氧基}-3,5-二甲基-苯甲睃
類似於實例7.2中所述之程序，在THF及MeOH中用1 N氫 氧化鋰水溶液處理[外消旋]-4_{[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-2H-吲唑-3-基]-環己基_曱氧基}·3,5-二甲基_苯甲酸甲酯（實 例33)，得到呈黃色泡沫狀之標題化合物。ml m/e = 523.3 143225.doc -122- 201020235 [M-Η·]。 實例35 [外消旋]-4-{【2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-2Η-吲唑-3-基]-環己 基-甲氧基}-3-氟-苯甲腈
類似於實例29.2中所述之程序，使[外消旋]-[2-(4-氣-苯 基）-5,6-二氟-211-吲唑-3-基]-環己基-曱醇（實例24.4)與3-氟-4-羥基-苯甲腈（CAS登記號：405-04-9)在THF中在三苯 基膦及偶氮二曱酸二第三丁酯存在下反應，得到呈黃色固 體狀之標題化合物。MS: m/e = 496.1 [Μ+Η+]。 實例36 [外消旋]-2-(4-氣-苯基）-3- {1 環己基- 2- [2 -氣- 4- (2H-四唾-S-基）-苯氧基]-乙基}-5,6-二氟-2H-吲唑
3 6.1 [外消旋]-2-[2-(4-氯-苯基）-5,6-二氟-2H-吲唑-3- 143225.doc -123 - 201020235 基]-2-環己基-乙醇 類似於實例29.1中所述之程序’在THF中使用曱硼烷-四 氫呋喃複合物還原[外消旋]-[2-(4-氯-笨基）_5,6_二氟_2H_吲 唑-3-基]-環己基-乙酸（實例24.7)，得到呈灰白色泡沫狀之 標題化合物。MS: m/e = 391.1 [M+H+]。 36·2 [外消旋]-4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-2Η-吲唑-3-基]-2-環己基-乙氧基}-3-氟-苯曱腈 類似於實例29.2中所述之程序，使[外消旋]-2-[2-(4-氣-笨基）-5,6-二氟-2Η-吲唑-3-基]-2-環己基-乙醇與3-氟-4·羥 基-苯甲腈（CAS登記號：405-04-9)在THF中在三苯基膦及 偶氮二甲酸二第三丁酯存在下反應，得到呈黃色油狀之標 題化合物。MS: m/e = 510.3 [Μ+Η+]。 36.3 [外消旋]-2-(4-氣-苯基）-3-{l-環己基-2-[2-氟-4-(2H-四唑-5-基）-苯氧基]-乙基卜5,6-二氟-2H-吲唑 類似於實例31中所述之程序，使[外消旋]-4-{2-[2-(4-氯-苯基）-5,6-二氟-2H-吲唑-3-基]-2-環己基-乙氧基}_3_氟-苯 曱腈與疊氮化鈉在DMF中在鹽酸三乙胺存在下反應’獲得 呈無色油狀之標題化合物。MS: m/e = 553.3 [M+H+]。 實例37 [外消旋】-4-{2-【2-(4-氣-苯基）-4,5,6,7-四氫-2H_吲唑-3-基]· 2-環己基-乙氧基}-3-氟-苯甲腈 143225.doc -124- 201020235
\=cn f
37.1 [外消旋]-2-[2-(4-氣-苯基）-4,5,6,7-四氫-2H-吲峻-3-基]·2·壤己基-乙醇 類似於實例29.1中所述之程序，在thf中使用曱硼烷-四 φ 氫呋喃複合物還原[外消旋]-[2-(4-氣-苯基）-4,5,6,7-四氫-2Η-吲峻-3-基]-環己基-乙酸（實例5 j)，得到呈灰白色固體 狀之標題化合物。MS: m/e = 359.2 [M+H+]。 37.2 [外消旋]-4-{2_[2-(4·氣-苯基）-4,5,6,7-四氫-2H-吲 唑-3-基]-2-環己基-乙氧基卜3_氟-苯曱腈 類似於實例29.2中所述之程序，使[外消旋]_2-[2·(4-氣-苯基）-4,5,6,7-四氫-2Η-吲唑-3-基]-2-環己基-乙醇與3-氟-4- 經基-苯甲腈（CAS登記號：405-04-9)在THF中在三笨基膦 ® 及偶氮二甲酸二第三丁酯存在下反應，得到呈白色固體狀 之標題化合物。MS: m/e = 478.2 [M+H+]。 實例38 [外消旋卜2-(4-氣-苯基）-3·{1-環己基-2-[2-氟·4-(ΐΗ-四峻· 5-基）-笨氧基]-乙基}-4,5,6,7-四氫-2Η-吲唑
143225.d( -125- 201020235 類似於實例31中所述之程序，使[外消旋]-4-{2-[2-(4-氣_ 苯基）-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-3-基]-2-環己基-乙氧基卜3-氟-苯甲腈（實例37.2)與疊氮化鈉在DMF中在鹽酸三乙胺存在 下反應，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物。MS: m/e = 521_3 [M+H+]。 實例39 【外消旋]-4-{2-[2-(4-氣-苯基）-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-3-基卜 2-環己基-乙氧基卜3,5-二甲基-苯甲酸甲酯
〇 〇\ 類似於實例29.2中所述之程序，使[外消旋]-2-[2-(4-氣-苯基）-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-3-基]-2-環己基-乙醇（實例 37.1)與4-羥基-3,5-二甲基-苯甲酸曱酯（CAS登記號： 3413 7-14-9)在THF中在三苯基膦及偶氮二甲酸二第三丁酯 存在下反應，得到呈白色固體狀之標題化合物。MS: m/e = 521.3 [M+H+] 〇 實例40 [外消旋卜4-{2-【2-(4-氣-苯基）-4,5,6,7-四氫-2Η-吲唑-3-基卜 2-環己基-乙氧基}-3，S-二甲基-苯甲酸 143225.doc -126- 201020235
類似於實例7.2中所述之程序，在THF及MeOH中用1 N氫 氧化鋰水溶液處理[外消旋]-4-{2-[2-(4-氯-苯基）-4,5，6,7-四 氫-2H-0弓丨哇-3-基]-2-環己基-乙氧基卜3,5-二甲基-苯甲酸甲 酯（實例39) ’得到呈灰白色固體狀之標題化合物。ms: m/e =507.2 [M+H+]。 實例41 【外消旋]-4-{[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-2H-吲唑-3-基】-環己 基-甲氧基甲基}-3-氟-苯甲腈
類似於實例17中所述之程序，使[外消旋]_[2_(4•氣-苯 基）-5,6-二氟-2H-吲°坐-3-基]-環己基-甲醇（實例24.4)與4-氰 基-2-氟苯甲基漠（CAS登記號：105942-09-4)在DMF中在氫 化鈉存在下反應，得到呈黃色泡沫狀之標題化合物。Ms: m/e = 510.3 [M+H+]。 實例42 【外消旋]-2-(4-氯苯基）-3-{環己基-【2-氟_4-(2H-四咬-5- 143225.doc -127- 201020235 基）_苯甲氧基]-曱基}-5,6-二氟-2H-吲唑
類似於實例3 1中所述之程序，使[外消旋]-4- {[2-(4-氣_ 苯基）-5,6-二氟-2H-吲唑-3-基]•環己基-甲氧基甲基}·3-氟-苯曱腈（實例41)與疊氮化鈉在DMF中在鹽酸三乙胺存在下 ® 反應’獲得呈黃色泡沫狀之標題化合物。MS: m/e = 553.2 [M+H+]。 實例43 [外消旋]-4-{2·[2-(4-氣苯基）-5,6-二氟-2H-吲唑-3-基】-2-環己基-乙氧基}-3,5-二甲基-苯甲酸
43.1 [外消旋]-4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-2H-吲嗤- 3- 基]-2-環己基-乙氧基}-3,5-二甲基-苯甲酸甲酯 類似於實例29.2中所述之程序，使[外消旋]-2-[2-(4-氣- 苯基）-5,6-二氟-2H-吲唑-3-基]-2-環己基-乙酵（實例36.i)與 4- 羥基-3,5-二曱基-苯甲酸甲酯（〇八8登記號：34137_14_9) 143225.doc •128· 201020235 在THF中在二苯基膦及偶氮二甲酸二第三丁酯存在下反 應’得到呈黃色油狀之標題化合物。MS: m/e = 553.4 [M+H+] 〇 43.2[外消旋]-4-{2-[2-(4-氯_苯基）_5,6_二氟_211-吲《坐· 3-基]-：2-環己基-乙氧基卜3，5_二甲基_苯甲酸 類似於實例7.2中所述之程序，在了11]?及]^6〇11中用11^氫 氧化鋰水溶液處理[外消旋]_4·{2_[2_(4_氯苯基）_56二氟_ 2Η-吲唑-3-基]-2-環己基-乙氧基卜3，5·二甲基-苯甲酸甲 醋’得到呈灰白色固體狀之標題化合物。MS: m/e = 539.3 [M+H+]。 實例44 [外消旋]-4-{【2·(4-氣-苯基）_4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-3-基卜環 己基-曱氧基甲基}-苯甲腈
類似於實例17中所述之程序，使[外消旋]·[2(4_氣-苯 基）-4,5,6,7·四氫-2Η-吲唑_3_基]-環己基-曱醇（實例28丨）與 4-氰基苯曱基溴（CAS登記號：172〇1-43-3)在DMF中在氫化 鈉存在下反應，得到呈無色油狀之標題化合物。MS: m/e =460.3 [M+H+]。 實例45 143225.doc •129· 201020235 [外消旋M-{【2-(4-氣-苯基）-2H-吲唑_3_基】-環己基-甲氧基 甲基卜3-氟-苯甲腈
類似於實例17中所述之程序，使[外消旋；|·[2-(4-氯-苯 基）-2Η-吲唑-3-基]-環己基-甲醇（實例1〇⑴與‘氰基_2_氟苯 甲基溴（CAS登記號：105942-09-4)在DMF中在氫化鈉存在 下反應’得到呈棕色油狀之標題化合物。MS: m/e = 474.2 [M+H+]。 實例46 [外消旋]-4_{【2-(4-氣-苯基）_2H-吲唑-3-基】-環己基-甲氧基 甲基}-苯曱腈
類似於實例17中所述之程序，使[外消旋]-[2-(4-氣-苯 基）_2H_°引。坐基l·環己基-甲醇（實例10.1)與4-氰基苯甲基 漢（CAS登記號：17201-43-3)在DMF中在氫化鈉存在下反 應’得到呈黃色泡沫狀之標題化合物。MS: m/e = 456.2 [M+H+]。 143225.doc -130- 201020235 實例47 [外消旋】-Μ4-氣·苯基）-3-{環己基-【4_(2H-四唑-5-基）_苯肀 氧基]-曱基}-2H-吲唑
• 類似於實例31中所述之程序，使[外消旋]-4-{[2-(4-氯- 苯基）-2Η·吲唑-3-基]-環己基-曱氧基甲基}-苯甲腈（實例46) 與疊氮化納在DMF中在鹽酸三乙胺存在下反應，獲得呈棕 色固體狀之標題化合物。MS: m/e = 499.3 [Νί+Η ]。 實例48 [外消旋】-4-{[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-2Η-吲唑-3-基】_環己 基-甲氧基甲基}_苯甲腈
類似於實例17中所述之程序，使[外消旋]-4- {[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-2Η-吲唑-3-基]-環己基-甲氧基曱基}-3-氟-苯甲腈（實例41)與4-氰基苯甲基溴（CAS登記號：17201-43-3)在DMF中在氫化鈉存在下反應，得到至黃色泡沫狀之標 題化合物。MS: m/e = 492.2 [Μ+Η+]。 143225.doc -131 - 201020235 實例49 【外消旋】-2-(4-氣-苯基）-3·{環己基-[4-(；2H-四唑-5-基）-苯甲 氧基卜甲基}-5,6-二氟-2H-吲唑
類似於實例31中所述之程序，使[外消旋]-4-{[2-(4-氣-® 苯基）-5,6-二氟-2H-吲唑-3-基]-環己基-甲氧基曱基}-苯曱 腈（實例48)與疊氮化鈉在DMF中在鹽酸三乙胺存在下反 應’獲得呈棕色油狀之標題化合物。MS: m/e = 535.2 [M+H+]〇 實例50 [外消旋】-2-(4-氣-苯基）冬{環己基-[2-氟-4_(1Η-四唑-5-基）-苯氧基]-甲基}-5,6-二氟-2Η-吲唑
539.2 類似於實例3】中所述之程序，使[外消旋]-4-{[2·(4-氯-苯基）-5,6-二氟-2Η-吲唑-3-基]-環己基_甲氧基}_3-氟-苯甲 腈（實例3 5)與疊氮化鈉在DMF中在鹽酸三乙胺存在下反 應，獲得呈黃色固體狀之標題化合物。MS: m/e == 143225.doc •132· 201020235 [M+H+]。 實例5 1 【外消旋】-4-{2-【2-(4·氣-苯基）-2H_，唑基]_2·環己基乙 氧基一甲基-苯甲猜
類似於實例29.2中所述之程序，在環境溫度下使2[2(4 氣-苯基）-2Η-吲唑-3-基]-2-環己基-乙醇（實例29丨）與3 5_二 曱基-4-經基本甲猜（CAS登記號：4198-90-7)於THF中在三 苯基膦及偶氮二甲酸二第三丁酯存在下反應，得到呈黃色 油狀之標題化合物。MS: m/e = 484.2 [Μ+Η+]。 實例52 [外消旋】-2-(4-氣-苯基）-3-{1·環己基_2-[2,6-二f基-4-(2H-
類似於實例31中所述之程序，使[外消旋]-4-{2-[2-(4-氣-苯基）-2H-吲唑-3-基]-2-環己基_乙氧基}-3,5-二甲基-苯甲 腈（實例51)與疊氮化鈉在dMF中在鹽酸彡乙胺存在下反 143225.doc • J33- 201020235 應’獲得呈掠色固體狀之標題化合物。Ms: m/e = 527·4 [Μ+Η+]。 實例53 [外消旋】-6，{2_[2-(4-氣-苯基）_2Η-«引唾_3-基]-2-環己基.乙 氧基}-於驗酸
53.1 [外、/肖旋]-6-{2-[2-(4-氣-苯基）_2Η“弓卜坐-3-基]-2-環 己基-乙氧基}-於驗酸甲醋 類似於實例29.2中所述之程序，在環境溫度下使2_[2_(4_ 氣-苯基）-2HH3-基]-2-環己基-乙醇（實例29.1)與6-羥基 菸鹼酸甲酯（C AS登記號：10128-91-3)於THF中在三正丁基 膦及N，N，N'，N'-四甲基偶氮二甲醯胺存在下反應，得到呈 無色油狀之標題化合物。MS : m/e = 490.3 [M+H+]。 53.2 [外消旋]_6-{2-[2_(4_氣-苯基）-2Η-α弓卜坐_3_基]_2_環 己基-乙氧基}-終驗酸 類似於實例7.2中所述之程序，在THF及MeOH中用lN氫 氧化鋰水溶液處理[外消旋]-6-{2-[2-(4-氣-苯基）-2H-吲唑-3-基]-2-環己基-乙氧基}-菸鹼酸甲酯，得到呈無色油狀之 標題化合物。MS: m/e = 476.1 [M+H+]。 實例54 143225.doc -134- 201020235 [外消旋]-l-(4-{2-[2-(4-氯-苯基）-2H-吲唑-3-基]-2-環己基- 乙氧基}-苯氧基）-環丙烷甲酸甲酯
類似於實例29.2中所述之程序，在環境溫度下使2-[2-(4-氯-苯基）-2H-吲唑-3-基]-2-環己基-乙醇（實例29.1)與1-(4-經基-苯氧基）-環丙烧甲酸甲酿（Hazeldine，Stuart T.; Polin, Lisa; Kushner, Juiwanna; White, Kathryn; Corbett, Thomas H.; Horwitz, Jerome P. Bioorganic & Medicinal Chemistry (2005), 13(12), 3910-3920)於 THF 中在三正丁 基膦及 Ν,Ν,Ν’,Ν’-四曱基偶氮二曱醢胺存在下反應，得到呈灰白 色固體狀之標題化合物。MS: m/e = 545_3 [Μ+Η+]。 實例55 [外消旋]-1·(4·{2-[2-(4-氣-苯基）-4,5,6,7-四氫-211-吲唑-3-基]-2-環己基-乙氧基卜苯氧基）-環丙烷曱酸
ΟΗ 55.1 [外消旋]-1-(4-{2-[2-(4-氣-苯基）-4,5,6,7-四氫-2Η- 143225.doc -135- 201020235 0弓丨唾-3-基]-2-環己基-乙氧基}-苯氧基）-環丙烧曱酸曱醋 類似於實例29.2中所述之程序，在環境溫度下使[外消 旋]-2-[2-(4·氯-苯基）-4,5,6,7-四氫-21^-0引峻-3-基]-2-環己 基-乙醇（實例37.1)與1-(4-羥基-苯氧基）_環丙烷曱酸曱酯 (Hazeldine, Stuart T.; Polin, Lisa; Kushner, Juiwanna; White, Kathryn; Corbett, Thomas H.; Horwitz, Jerome P. Bioorganic & Medicinal Chemistry (2005), 13(12), 3910-3920)於THF中在三正丁基膦及Ν，Ν，Ν·,Ν·-四曱基偶氮二甲 醯胺存在下反應，得到呈白色固體狀之標題化合物。MS: m/e = 549.3 [M+H+]。 55.2 [外消旋]-l-(4-{2-[2-(4-氣-苯基）-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-3-基]·2-環己基-乙氧基}-苯氧基）-環丙烷甲酸 類似於實例7.2中所述之程序，在THF及MeOH中用1 N氫 氧化鋰水溶液處理[外消旋]-1-(4-{2-[2-(4-氣-苯基）-211-吲 唑-3-基]-2-環己基-乙氧基}-苯氧基）·環丙烷甲酸甲酯，得 到呈黃色油狀之標題化合物。MS: m/e = 533.2 [M-Η-]。 實例56 [外消旋]-1·(4-{[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-2H-吲唑-3-基]-環 己基-甲氧基}-苯氧基）-環丙烷甲酸
143225.doc -136 201020235 56.1 [外消旋]-l-(4-{[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-2H-吲唑-3-基]-環己基-甲氧基}-苯氧基）_環丙烷甲酸曱酯 類似於實例29.2中所述之程序，使[外消旋]-[2-(4-氣-苯 基）-5,6-二氟-2H-吲唑-3-基]-環己基-曱醇（實例24.4)與ΙΟ- 經基- 苯氧基 ）- 環 丙烧曱 酸曱酿 （Hazeidine， Stuart T.; Polin，Lisa; Kushner, Juiwanna; White, Kathryn; Corbett, Thomas H.; Horwitz, Jerome P. Bioorganic & Medicinal Chemistry (2005)，13(12)，3910-3920)在 THF 中在三苯基膦 及偶氮二曱酸二第三丁酯存在下反應，得到呈白色固體狀 之標題化合物。MS: m/e = 567.4 [M+H+]。 56.2 [外消旋]-l-(4-{[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-2H-吲唑-3-基]-環己基-甲氧基卜苯氧基）-環丙烷曱酸 類似於實例7.2中所述之程序，在1'11卩及1^6〇11中用1]^氫 氧化鋰水溶液處理[外消旋]-l-(4-{ [2-(4-氣-苯基）-5,6-二 氟-2H-吲唑-3-基]-環己基-曱氧基}-苯氧基）-環丙烷甲酸甲 酯，得到呈無色液體狀之標題化合物。MS: m/e = 553.3 [M+H+]。 實例57 [外消旋】-2-[2-(4-氣-苯基）-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-3-基】-2-環己基-Ν-[4-(1Η-四唑-5-基）-苯基]-乙醯胺
143225.doc -137- 201020235 57.1 4-(1 Η-四唑-5-基）-苯胺 在室溫下向4-胺基-苯曱腈（3 00 mg，2.53 mmol ; CAS登 記號：873-74-5)於無水DMF(6 ml)中之經攪拌溶液中添加 NH4C1(547 mg，10.2 mmol)及NaN3(660 mg，10.2 mmol)。 接著將反應混合物在120°C下加熱12小時。冷卻後，TLC 展示形成新斑點，由燒結漏斗過濾固體物質且用 EtOAc(4x5 ml)洗滌固體殘餘物。在60°C下在壓力下縮減 合併之有機層的體積且用EtOAc(25 mL)稀釋殘餘物。用 H20(15 ml)、鹽水（12 ml)洗滌有機層且經Na2S04乾燥；接 著在減壓下濃縮，得到粗物質（300 mg)。接著藉由管柱層 析[Si02(23 0-400 目），MeOH:DCM 5:95]純化粗產物，得到 呈淡黃色固體狀之標題化合物（180 mg，44.4%)。 57.2 [外消旋]-2-[2-(4-氯-苯基）-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-3-基]-2-環己基-N-[4-(lH-四唑-5-基）-苯基]-乙醯胺 在0°C下，向[2-(4-氣-苯基）-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-3-基]-環己基-乙酸（250mg，0.67mmol;實例5·l)於無水DMF(12 mL)中之經攪拌溶液中添加無水DIPEA(0.375 ml，2.32 mmol)，繼而添力口 HATU(5 10 mg，1.34 mmol)。接著將反 應混合物溫至室溫且在彼溫度下攪拌45分鐘。TLC展示酸 完全消耗且形成新斑點。在〇°C下將4-(1Η-四唑-5-基）-苯胺 (162.5 mg，1.02 mmol)添加至該反應混合物中。接著移除 冷卻浴且將反應混合物在室溫下攪拌16小時。TLC展示[2-(4-氣-苯基）-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-3-基]-環己基-乙酸完全 消耗且在50°C下在真空中移除DMF。接著將其用H20(15 143225.doc -138- 201020235 ml)稀釋。用EtOAc(4x20 mL)萃取水層且用鹽水（2〇 ml)洗 滌合併之有機層，經Na2S04乾燥且在真空中濃縮。對粗產 物（3 55.0 mg)進行管柱層析[Si02(230-400 目），MeOH:DCM 5:95] ’得到呈棕色黏性固體狀之標題化合物。產量（170 mg，52%)。MS: m/e = 516.0 [M+H+]。 實例58 [外消旋]-2-[2-(4-氣-苯基）-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-3-基]-2-環己基-N-[2-氟-4·(1Η-四唑-5-基）-苯基】_乙醢胺
58.1 [外消旋]-[2-(4-氣-苯基）-4,5,6,7-四氫-2Η-吲唑-3-基]-環己基·乙酸曱醋 在〇°C下向[2·(4_氣-苯基）-4,5,6,7-四氲-211-吲唑-3-基]-環 己基-乙酸（250 mg，0.67 mmol ;實例5.1)於無水DCM(7 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加乙二醯氣（0J4 m卜1.67 mmol) ’繼而添加1滴DMF且將反應混合物在彼溫度下攪拌 30分鐘。移除冰浴，且在室溫下繼續攪拌3.5小時。接著 在減壓下移除DCM及過量乙二醯氣且接著在〇。(：下向其中 添加MeOH(2 ml)。在室溫下攪拌反應混合物1小時後， TLC展示形成新斑點。在真空下移除MeOH且使粗物質通 過矽膠床（Si02，100-200 目，EtOAc:己烷30:70)，得到呈 143225.doc -139- 201020235 無色液體狀之標題化合物（250 mg，95.5%)。 58.2 [外消旋]-2-[2-(4-氯-苯基）·4,5,6,7-四氫-2H-吲唑 _ 3-基]-Ν-(4-氰基-2-氟-苯基）-2-環己基-乙醯胺 在-30°C下，向[外消旋]-[2-(4-氣-苯基）-4,5,6,7-四氫-2Η-0引唾-3-基]-環己基-乙酸甲醋（250 mg，0.64 mmol)於無水 THF中之經攪拌溶液中添加LiHMDS(於THF中之1·〇 Μ溶 液；4.5 ml ’ 4.5 mmol)且在彼溫度下繼續再攪拌30分鐘。 接著在彼溫度下添加THF(1 ml)中之4-胺基-3-氟-苯曱腈 (90.64 mg，0.768 mmol ; CAS 登記號：1 15661-37-5)且緩 慢升至室溫。接著將反應混合物在室溫下攪拌13小時。 TLC展示形成新斑點。粗物質之LC-MS展示形成所需產 物。用飽和NH4C1使反應混合物中止反應且用EtOAc(；3x5 ml)萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層且在減壓下濃縮 以得到粗物質（260 mg);接著藉由管柱層析[si〇2(230-400 目），EtOAc :己烷30:70]純化，得到呈淡黃色固體狀之標 題化合物（13 0 mg，42%)。 5 8.3 [外消旋]-2-[2-(4-氯-苯基）_4,5,6,7-四氫-21»引〇坐_ 3-基]-2-環己基-N-[2-氟-4-(1Η-四。坐-5-基）-苯基]_乙酿胺 在室溫下向[外消旋]-2-[2-(4-氣-苯基）_4,5,6,7-四氫-2Η-°引°坐-3-基]-Ν-(4-氣基-2-敗-苯基）-2-環己基-乙醯胺（"ο mg，0.22 mmol)於無水DMF(3 ml)中之經擾拌溶液中添加 NH4C1(48.39 mg，〇·88 mmol)及 NaN3(57.2 mg，0.88 mmol)。接著將反應混合物在12(TC下加熱12小時。冷卻 後’ TLC展示形成新斑點’由燒結漏斗過濾、固體物質且用 143225.doc -140- 201020235
EtOAc(3><5 ml)洗滌固體殘餘物。在50°c下在壓力下縮減 合併之有機層的體積且用EtOAc(l 5 mL)稀釋殘餘物。用 H2〇(10 ml)、鹽水（1〇 mi)洗滌有機層且經Najo*乾燥；接 著在減壓下濃縮，得到粗物質（90 mg)。接著藉由管柱層 析[Si02(230-400 篩目），MeOH:DCM 0:95/5:95]純化粗產 物’得到呈棕色固體狀之標題化合物（40 mg，33.3%>。 MS: m/e = 534.0 [M+H+] 〇
實例59 [外消旋】-2-【2-(4-氣-苯基）-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑·3-基】-2· 環己基-(反）-Ν_(4-羥基-環己基）-乙醯胺
CI 在〇°C下’向[2-(4-氣-苯基）-4,5,6,7-四氫-211-吲唑-3-基]-
環己基-乙酸（200 mg，0.54 mmol ;實例5.1)於無水DMF(4 mL)中之經搜拌溶液中添加無水dipea(3.2 mmol)，繼而添 加HATU(1.6 mmol)。接著將反應混合物溫至室溫且在彼溫 度下授拌45分鐘。TLC展示酸完全消耗且形成新斑點。在 0 C下將（及）-4-胺基-環己醇（0.64 mmol)添加至此反應混合 物中。接著移除冷卻浴且將反應混合物在室溫下擾拌16小 時° TLC展示[2-(4·氯-苯基）-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-3-基]-環己基-乙酸完全消耗且在6〇〇c下在真空中移除DMF ^接 著將其用H20(5 ml)稀釋。用EtOAc(5x5 mL)萃取水層且用 143225.doc -141 - 201020235 鹽水（50 ml)洗滌合併之有機層，經Na2S04乾燥且在真空中 濃縮。對粗產物進行管柱層析[Si02(230-400目），EtOAc : 己烷l(h90]，得到呈灰白色固體狀之標題化合物（40 mg， 24%)。MS: m/e = 470_0 [M+H+]。 實例60 [外消旋]-(4-{2-[2-(4-氣·苯基）-4,5,6,7-四氫-211-吲唑-3_ 基]-2-環己基-(反）-乙醯基胺基}-環己基）-乙酸
60.1 [外消旋]-(4-{2-[2-(4-氣-苯基）-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-3-基]-2-環己基-(及）-乙醯基胺基}-環己基）-乙酸乙酯 類似於實例59中所述之程序，使[2-(4-氣-苯基）-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-3-基]-環己基-乙酸（實例5.1)與（反）-(4-胺基-環己基）-乙酸乙醋（Gobbi, Luca; Jaeschke, Georg; Luebbers, Thomas; Roche, Olivier; Rodriguez Sarmiento, Rosa Maria; Steward, Lucinda. PCT國際申請案（2007)，WO 2007093540 A1 20070823)在DMF中在DIPEA及HATU存在下反應，得 到呈黃色固體狀之標題化合物。 60.2 [外消旋]-(4-{2-[2-(4-氣-苯基）-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-3-基]-2-環己基-(反）-乙醯基胺基}-環己基）-乙酸 在0°(：下，向[外消旋]-(4-{2-[2-(4-氣-苯基）-4,5,6,7-四 143225.doc -142- 201020235 氫-2H-吲唑-3-基]-2-環己基-(反）-乙醯基胺基}-環己基）-乙 酸乙醋（30 mg，〇.〇5 mmol)於THF(4.0 ml)中之溶液中添加 於 H20(1 ml)中之 Li〇H(6.0 mg，0.13 mmol)且將反應混合 物在室溫下攪拌14小時。反應完成（經由TLC監測）後，在 ’真空中濃縮溶劑。接著將其用H20(5 ml)稀釋且用Et20(2x5 ml)洗滌水層。用2 n HC1使水層酸化（pH值約2-3)且接著用 EtOAc(2xl〇 mi)萃取。用鹽水（5 mL)洗滌合併之有機層且 ©經NaeCU乾燥。在減壓下蒸發有機層，得到呈無色黏性物 質狀之標題化合物（25 mg ; 87%)。MS: m/e = 512.0 [M+H+]。 實例61 [外消旋]-3-(4-{2-[2-(4·氣-苯基）-4,5,6,7-四氫-2H-4丨唑-3- 基1-2-環己基_乙醢基胺基卜3-氟-苯基）-丙酸
01.1 (Ε)-3-(3-氟-4-硝基-苯基）_丙烯酸第三丁酯 將第三丁酸鉀（〇.438 g，3.9 mm〇l)添加至溴化第三丁氧 基Ik基甲基二苯基鱗（J61 g，3.9 mmol ; C AS登記號： 35000-37-4)於四氫呋喃（1〇 ml)中之懸浮液中。將懸浮液在 環境溫度下攪拌15分鐘。添加3-氟-4-硝基苯甲醛（6〇〇 143225.doc -143· 201020235 mg，3.5 mmol ; CAS登記號：160538-51-2)，將混合物在 環境溫度下攪拌1.5小時’傾注至水上且用乙酸乙酯萃取 一 人。用鹽水洗蘇合併之有機層且經硫酸鎮乾燥。濾、出固 體且在減壓下濃縮濾液’得到棕色油狀物’藉由矽膠管柱 層析使用 MPLC 系統（CombiFlash Companion，Isco Inc·)， 用庚烷：曱基第三丁基醚（l〇〇:0至80:2〇 v/v)之梯度溶離來 純化，得到呈棕色油狀之標題化合物（812 mg，3.04 mmol ； 860/〇)。 61，2 3-(4 -胺基-3·氟-苯基）_丙酸第三丁 g旨 在1.5巴下，在10%鈀/木炭上使（Ε)·3_(3_氟_4_硝基苯 基）-丙烯酸第三丁酯（804 mg，3.01 mmol)於乙酸乙酯（1〇 ml)中之溶液氫化30分鐘。過濾懸浮液，用乙酸乙酯洗滌 濾餅且蒸發濾液且在高真空下乾燥，得到呈淺棕色固體狀 之產物（713 mg，3 mmol ; 99%)。此物質足夠純以用於下 一步驟。MS: m/e = 240.0 [M+H+]。 61.3 [外消旋]-3-(4-{2-[2-(4-氣-笨基）4,5,6,7-四氫-2l·l- 吲唑-3-基]-2-環己基-乙醯基胺基レ3_氟_苯基）_丙酸第三丁 酯 類似於實例59中所述之程序，使[2_(4_氣苯基）_4,5,6,7· 四氫-2Η-吲唑-3-基]-環己基-乙酸（實例5⑴與％^胺基_3_ 氟-苯基）-丙酸第二丁酯在DMF中在dipea及HATU存在下 反應’得到呈黃色固體狀之標題化合物。 61.4 [外消旋]-3-(4·{2_[2-(4-氯-苯基）_4,5,6,7-四氫-211- 吲唑-3-基]-2-環己基-乙醯基胺基卜3_氟_苯基丙酸 143225.doc •144- 201020235
在 0°C 下，向[外消旋]-3_(4_{2-[2_(4_ 氯-苯基）_4,5,6,7-四 氫-2H-°引嗤-3-基]-2-環己基_乙酿基胺基}-3 -氟-苯基）-丙酸 第三丁酯（150 mg，0.25 mmol)於無水DCM(3 ml)中之經授 拌溶液中逐滴添加三氟乙酸（0.37 mL，5·〇 mmol)。接著將 反應混合物在室溫下攪拌4小時，TLC展示起始物質完全 消耗。接著蒸餾出DCM及過量三氟乙酸。用己烷-***濕 磨粗混合物若干次，得到呈黃色固艎狀之標題化合物；產 量：75 mg，52.8%。MS: m/e = 538.0 [M+H+]。 實例62 [外消旋】-3-氯-4-{2-[2-(4-氣-苯基）-4,5,6,7-四氫·2H-吲唑-3-基】-2-環己基-乙醢基胺基}-苯甲酸
62.1 [外消旋]-3-氯-4-{2-[2-(4-氣-苯基）_4,5,6,7_四氫· 2H-吲唑-3·基]-2-環己基-乙醯基胺基卜苯甲酸甲酯 類似於實例58.2中所述之程序，使2_(4_氣_苯基）_ 4’5,6,7-四氫-2H-吲唑-3-基]-環己基-乙酸五氟苯酯（實例 21.4)與4_胺基-3-氣-苯甲酸甲酯（CAS登記號：84228_44_4) 在THF中在LiHMDS存在下反應，得到呈白色固體狀之標 題化合物。 143225.doc •145- 201020235 62.2 [外消旋]-3 -氣-4-{2-[2-(4-氣-苯基）-4,5,6,7-四氣_ 2H-叫丨嗤-3-基]-2-環己基-乙醯基胺基}_苯曱酸 類似於實例60.2中所述之程序’在THF中用氫氧化鋰水 溶液處理[外消旋]-3-氣-4·{2-[2-(4-氣-苯基）-4,5,6,7-四氫_ 2Η-吲唑-3-基]-2-環己基-乙醯基胺基}-苯甲酸甲酯，得到 呈灰白色固體狀之標題化合物。MS: m/e = 526.〇 [Μ+Η+]。 實例63 【外消旋]·4-{2-【2-(4-氣-苯基）-4,5,6,7-四氫-2Η-吲唑-3-基] 2-環己基-乙基硫基}_苯甲酸
63.1 [外消旋]-曱烷磺酸2-[2-(4-氣-苯基）-4,5,6,7-四氣_ 2Η-吲唑-3-基]-2-環己基-乙酯 在室溫下向[外消旋]-2-[2-(4-氣-苯基）-4,5,6,7-四氫-2Η-
吲唑-3-基]-2-環己基-乙醇（實例37.1)(400 mg，1.1 於無水DCM(15 ml)中之溶液中添加Et3N(0.64 ml，3 U mmol)。接著在〇°C下向此反應混合物中逐滴添加甲續酿氣 (0.16 ml > 2.22 mmol) »且將反應混合物在室溫下授掉2小 時。TLC展示[外消旋]_2-〇(4-氣-苯基）·4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-3-基]-2-環己基-乙醇完全消耗。用H2〇(l〇 ml)稀釋反 應混合物且用DCM(3xlO ml)萃取水層。用冰水（1() ml)、 143225.doc -146- 201020235 10¼ NaHCO3(10 mi)、鹽水（1〇以）洗滌合併之有機層，且 最終經NazSO4乾燥。在減壓下蒸餾有機層，得到淡黃色油 狀物（500 mg)，藉由管柱層析[si〇2(23〇_4〇〇 目），Et〇Ac : 己烧10/90]純化，得到呈淡黃色液體狀之標題化合物（37〇 mg，76%) » 63.2 [外消旋]-4-{2-[2-(4-氯-苯基）-4,5,6,7-四氫-2H-， 唑-3-基]-2-環己基-乙基硫基卜苯曱酸甲酯 ©在〇 C下’向4-疏基笨曱酸曱g旨（54.0 mg，0.306 mmol ; CAS登記號：6302-65-4)於無水DMF(3 ml)中之溶液中添加 K2CO3(43.0 mg ’ 0.306 mmol)。將反應混合物在〇°c下授拌 15分鐘。接著在0。〇下添加溶解於無水dmf(1 ml)中之[外 ’肖％]-甲烧續酸2-[2-(4-氣-苯基）-4,5,6,7-四氫-2H-D弓丨唾-3~ 基]-2-環己基-乙醋（135.0 mg，0.306 mmol)。接著在密封 管中將反應混合物在100°C下加熱12小時。LC-MS展示形 成所需化合物，含有一些起始物質。接著將1〇 ml 10°/〇棕 ❹ 檬酸溶液添加至反應混合物中且用EtOAc(3x8 ml)萃取。 用鹽水（10 mL)洗滌合併之有機層且最終經Na2S04乾燥。 在減壓下蒸餾有機層’得到淡黃色油狀物（234 mg)，藉由 管柱層析[Si02(230-400目），EtOAc :己烷8/92]純化，得 到呈灰白色黏性固體狀之標題化合物（57 mg，36.2%)。 63.3 [外消旋]-4-{2-[2-(4-氣-苯基）-4,5,6,7-四氫- 引 唾-3-基]_2-環己基-乙基硫基}-苯甲酸 在〇。(：下向[外消旋]-4-{2-[2-(4-氯-苯基）-4,5,6,7-四氫_ 2H-吲唑-3-基]-2-環己基-乙基硫基}-苯甲酸甲酯（22 mg， 143225.doc .147- 201020235 0.043 mmol)於MeOH(5 ml)中之經攪拌溶液中逐滴添加於 水（2 ml)中之NaOH(5_18 mg，0.129 mmol)。接著在室溫下 將反應混合物授拌14小時。反應完成（經由tlc監測）後， 在真空中濃縮MeOH’用H20(7 ml)稀釋且用2 N HC1使水 層酸化（pH值約2-3)且接著用EtOAc(3x7 ml)萃取。用鹽水 (8 mL)洗滌合併之有機層且最終經NaaSO4乾燥。在減壓丁 蒸餾有機層，得到灰白色固體（20 mg)，藉由管柱層析 [Si02(230-400 目），DCM:MeOH 98.0/2.0]純化，得到呈灰 白色固體狀之標題化合物（18 mg，84.1%)。MS: m/e = 495.0 [M+H+]。 實例64 [外消旋】-6·{2-[2-(4-氣-苯基）-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-3-基]- 2-環己基-乙氧基}-菸鹼酸
64.1 [外消旋]-6-{2-[2-(4-氣-苯基）-4,5,6,7-四氫-2Η-吲 0坐-3-基]-2-環己基-乙氧基於驗酸甲醋 類似於實例63.2中所述之程序，使[外消旋]-甲烷磺酸2-[2-(4-氣-苯基）-4,5,6,7-四氫-2Η-吲唑-3-基]-2-環己基-乙酯 (實例63.1)與6-經基-於驗酸甲酯（CAS登記號：10128-91-3) 在DMF中在K2C03存在下反應，得到呈白色固體狀之標題 143225.doc • 148· 201020235 化合物。 64.2 [外、消旋]-6-{2-[2-(4-氣-苯基 xw·四氫 _2Η_0引 唾-3-基]-2-環己基-乙氧基}•終驗酸 類似於實例63.3中所述之程序，在Me〇H中用Na〇H處理 [外消旋]-6-{2-[2-(4-氯-苯基）_4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-3-基]-2-環己基_6氧基}-菸鹼酸甲酯，得到呈灰白色固體狀之標 題化合物。MS: m/e = 480.0 [M+H+]。 實例65 【外消旋】-{2-[2-(4-氣-苯基）·4,5,6,7-四氫-2H-°弓丨唾-3-基】-2-環己基-乙基}-[4-(1Η-四唾-5-基）-苯基]胺
類似於實例29.1中所述之程序，在THF中使用甲硼烷-二 ® 甲基硫醚複合物還原[外消旋]-2-[2-(4-氣-苯基）-4,5,6,7-四 氫-2H-吲唑-3_基]-2-環己基-N-[2-氟-4-(1Η-四唑-5-基）-苯 基]-乙醯胺（實例58)，得到呈棕色固體狀之標題化合物。 MS: m/e = 502.0 [M+H+]。 實例66 [外消旋]-4-{2-【2-(4-氣-苯基）-4,5,6,7-四氫·2Η-吲唑-3-基卜 2-環己基·乙烷磺酿基卜笨甲酸 143225.doc -149- 201020235
66.1 [外消旋]-4·{2-[2-(4-氣-苯基）-4,5,6,7_四氫-2^1-»引 唑-3-基]-2-環己基-乙烷磺醯基}-苯甲酸甲酯 在〇°(^下向[外消旋]-4-{2-[2-(4-氣-苯基）-4,5,6,7-四氫_ 2Η-吲唑-3-基]-2-環己基-乙基硫基}-苯甲酸甲酯（70 mg， 0·13 mmol ;實例63.2)於DCM(5 ml)中之經攪拌溶液中添加 新近再結晶之3-氯過苯甲酸（45 mg，0.26 mmol)。接著將 反應混合物在25°C下攪拌12小時。反應完成（經由TLC監 測）後’用DCM(15 ml)稀釋反應混合物。用飽和NaHC03水 溶液（2x10 ml)、鹽水（1x2 5 ml)洗蘇合併之DCM層，經無 水NasSO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到粗固體（12〇 mg)。藉由矽膠管柱層析（230-400目；EtOAc :己燒2:3至 1:1)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物（4〇 mg，5 5.5%)。 66.2 [外消旋]-4-{2-[2-(4-氯-苯基）-4,5,6,7-四氫-2H-口弓| 。坐-3-基]-2-環己基-乙烷磺醯基苯甲酸 在〇°C下向[外消旋]_4-{2-[2-(4-氣·苯基）-4,5,6,7-四氫_ 2H-%峻-3-基]-2-環己基_乙烷磺醯基苯甲酸甲酯（4〇 mg，0.076 mmol)於MeOH(5 ml)中之經攪拌溶液中逐滴添 加於水（2 ml)中之 NaOH(5.18 mg，0.129 mmol)。接著將反 應混合物在25°C下攪拌14小時。反應完成（經由TLC監測） 143225.doc 201020235 後，在真空中濃縮MeOH，用H20(5 ml)稀釋且用2 N HCl 使水層酸化（pH值約2-3)且接著用EtOAc(3><5 ml)萃取。用 鹽水（10 mL)洗滌合併之有機層且最終經Na2S04乾燥。在 減壓下蒸餾有機層，得到粗標題化合物（32 mg)。藉由石夕 膠管柱層析（230-400目；2% MeOH/DCM)進行純化，得到 呈灰白色固體狀之標題化合物（18 mg，47.1%)。MS: m/e = 527·2 [M+H+]。 實例67 【外消旋]-4-{(Ε)-3-[2-(4-氣-苯基）·4,5,6,7-四氫-2Η-吲唑_3- 基】-3-環己基-丙烯基}·苯甲酸
67.1 [2-(4·氣苯基）-4,5,6,7-四氫-2Η-吲唑-3-基]-環己 基-乙醛 將1.245 g(3.58 mmol)三聚氯化磷腈於20 ml二氣曱烷中 之混濁溶液冷卻至-75°C。向此混合物中添加1·〇2 ml(l4.32 mmol)DMSO且繼續攪拌1小時。接著經10分鐘將128 g(3.58 mmol; 1當量；實例 37.1)[外消旋]-2-[2-(4-氣-苯 基）-4,5,6,7-四氫〇坐-3-基]-2-環己基-乙酵於50 ml二 氯甲烷中之懸浮液逐滴添加至混濁反應混合物中，將溫度 保持低於-60°C。接著在-75 °C下將反應混合物攪拌1小時。 接著在冰浴中攪拌混合物，且在〇°C下添加2.50 mi(17 91 143225.doc -151 - 201020235 mmol)二乙胺。將溶液在〇它下攪拌i 5小時且接著在環境 溫度下攪拌隔夜。將反應混合物傾注至12〇 ml水上，用二 氣甲烷萃取3次。用水及鹽水洗滌有機層，經厘^…乾 燥，過濾且蒸發，得到粗產物，經2〇 g矽膠管柱使用庚烷 (A)及乙酸乙酯（B)之梯度純化，得到標題醛。 67.2 [外消旋]-4-{(Ε)-3-[2·(4-氣-苯基）_4,5,6,7-四氫-2Η-吲唑-3-基]-3-環己基-丙烯基卜苯甲酸甲酯 在0C下，向379 mg(0.772 mmol)溴化4-甲氧羰基苯甲基 二苯基鱗（[1253-46-9])於6 ml THF中之溶液中添加87 mg(0.772 mmol)第三丁醇鉀。將反應混合物在〇£>c下攪拌 15分鐘。在0°C下添加[2-(4-氯-苯基）_4,5,6,7_四氫_211_吲 峻-3-基]-環己基-乙搭（0.772 mm〇1 ; 1當量）。將反應混合 物在室溫下攪拌4小時。將反應混合物傾注至3〇 ml檸檬酸 (10。/〇，於 H20 中）及 30 ml EtOAc上。用 30 ml EtOAc 再次萃 取水層。用30 ml鹽水洗滌合併之有機層，經MgS〇4乾燥， 過滅且在真二下濃縮。藉由官柱層析（2〇 g碎膠；梯度：正 庚烷：EtOAc)純化殘餘物，得到標題化合物。 67.3 [外 '/肖旋]-4-{(E)-3-[2-(4-氣-苯基）_4,5,6,7-四氫-211- 吲唾-3-基]-3-環己基-丙烯基}_苯甲酸 類似於實例63.3中所述之程序，在Me〇H中用NaOH處理 [外消旋]-4-{(Ε)-3-[2-(4-氣-苯基）_4,5,6,7-四氫-2H-吲唑_3_ 基]-3-環己基-丙稀基}-笨甲酸甲醋，得到標題化合物。 實例68 [外消旋】環己基·3-(2-苯基_4,5,6,7-四氫-2Η-吲唑_3_ 143225.doc -152- 201020235 基）-丙基]•苯甲酸
向[外消旋]-4-{(Ε)-3-[2·(4-氣-苯基）_4,5,6,7-四氫-2H-吲 唑-3-基]_3·環己基-丙烯基苯甲酸（〇 227 mm〇1 :實例 67.3)於3 1111£1〇人〇中之溶液中添加3〇11^1>(1(5〇/〇)/木炭。添 加3 ml MeOH。在室溫下在丨5巴出壓力下將反應混合物劇 烈攪拌1小時。經矽藻土（dicalite)過濾反應混合物且在真 空下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到標題化合 物。
實例A 可以習知方式製造含有下列成份之包覆膜衣之錠劑： 成份 每键 核心： 式I化合物 10.0 mg 200.0 mg 微晶纖維素 23.5 mg 43.5 mg 含水乳糖 60.0 mg 70.0 mg 聚維酮（Povidone)K30 12.5 mg 15.0 mg 羥基乙酸澱粉鈉 12.5 mg 17.0 mg 硬脂酸鎂 1.5 mg 4.5 mg (核心重量） 120.0 mg 350.0 mg 薄膜衣： 143225.doc •153· 201020235 羥丙基甲基纖維素 聚乙二醇6〇〇〇 滑石 3.5 mg 7.0 mg 0.8 mg 1.6 mg 氧化鐵（黃色） 二氧化鈦 1.3 mg 0.8 mg 0.8 mg 將活性成份過篩且與微晶纖維素混合且用 2.6 mg 1.6 mg 1.6 mg 聚乙稀11比嘻嚏 酮於水中之溶液將混合物造粒。將顆粒與羥基乙酸澱粉鈉 及硬脂酸鎮混合且壓縮以得到m叫或35〇呵（分別）之核 用上文所提及之薄膜衣之水溶液/懸浮液塗覆該等核 心 °
實例B 可以習知方式製造含有下列成份之膠囊： 成份 式I化合物 乳糖 每粒膠囊 25.0 mg 150.0 mg
玉米澱粉 滑石 將組份過筛且混合且填充至2號實例C 20.0 mg 5.0 mg 膠囊中。
注射溶液可具有下列組成： 式I化合物 聚乙二醇4〇〇 乙酸 注射溶液之水 3.0 mg 150.0 mg 適量添加直至pH 5.0 添加至1.0 ml 143225.doc -154- 201020235 將活性成份溶解於聚乙二醇400與注射用水（部分）之混 合物中。用乙酸將pH值調節至5.0。藉由添加剩餘量之水 將體積調整至1.0 ml。過濾、溶液，使用合適〇verage填充至 小瓶中且滅菌。
實例D
可以習知方式製造含有下列成份之軟明膠膠囊： 膠囊内容物 式I化合物 5.0 mg 黃蠟 8.0 mg 氫化豆油 8.0 mg 部分氫化之植物油 34.0 mg 豆油 110.0 mg 膠囊内容物重量 165.〇 nig 明膠膠囊 明膠 75.〇 mg 甘油85% 32.0 mg Karion 83 8·0 mg(乾物質） 二氧化鈦 0.4 mg 氧化鐵黃 1 · 1 mg 將活性成份溶解於其他成份之溫熱熔融物中，且將混合 物填充至合適尺寸之軟明膠膠囊中。根據常用程序處理經 填充之軟明膠膠囊。 實例E 可以習知方式製造含有下列成份之藥囊： 143225.doc -155· 201020235 式I化合物 50.0 mg 乳糖，細粉 1015.0 mg 微晶纖維素（AVICEL PH 102) 1400.0 mg 羧曱基纖維素鈉 14.0 mg 聚乙烯吡咯啶酮K30 10.0 mg 硬脂酸鎂 10.0 mg 調味添加劑 1.0 mg 將活性成份與乳糖、微晶纖維素及羧甲基纖維素鈉混合 且用聚乙烯吡咯啶酮於水中之混合物造粒。將顆粒與硬脂 酸鎂及調味添加劑混合且填充至藥囊中。 143225.doc 156-

Claims (1)

  1. 201020235 七、申請專利範圍： 1. 一種式I化合物
    其中 R1為選自由苯基、萘基及雜芳基組成之群的環，該環未 經取代或經1至3個獨立地選自由以下組成之群的取 代基取代：低碳數烷基、齒素、低碳數齒代烷基、 經基、低碳數烧氧基、低碳數函代烧氧基及氰基； R2、R3、R4及R5係彼此獨立地選自由氫、鹵素或低碳數 烷基組成之群； R2'連同R3'—起以及V連同R5'—起經雙鍵置換， .或 R2’、R3'、R4’及 R5’為氫； R6係選自由以下組成之群：氫、甲基、乙基、羥基、 甲氧基、氟基、氟甲基、二氟甲基及三氟甲基； R7係選自由以下組成之群··低碳數烷基、環烷基、低 碳數環烷基烷基、低碳數烷氧基烷基， 未經取代之苯基或經1至3個獨立地選自由以下組成 之群的取代基取代之苯基：低碳數烷基、_素、 低碳數齒代烷基、羥基、低碳數烷氧基、低碳數 鹵代烷氧基及氰基， 低碳數苯基烧基，其中該苯基未經取代或經1至3個 143225.doc 201020235 獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：低碳 數烧基、i素、低碳數幽代烷基、羥基、低碳數 烧氧基、低碳數i代烷氧基及氰基， 未經取代之雜芳基或經1至3個獨立地選自由以下組 成之群的取代基取代之雜芳基：低碳數烷基、鹵 素、低碳數_代烧基、羥基、低碳數烧氧基、低 碳數齒代烷氧基及氰基，及 雜環基；且 R8係選自由以下組成之群：_c(〇)_nh-r9， ® -CR,1R12.〇R10 λ .〇-(CRuR12)n-R10 , -CRUR12-SR10、-CRnR12-S02-R10， -CRUR12-NR13_R1()、-CH=CH-R1()及-(CH2)P-R10， 其中 n為0或1，p為2， R9係選自由以下組成之群： 低碳數烷基；環烷基；低碳數環烷基烷基， _ ❿ 經1至3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取 代之環烷基：羥基、羧基、四唑基、低碳數 羧基烷基、低碳數烷氧基羰基、低碳數烷氧 基羰基烷基、低碳數羧基烷氧基及低碳數烷 氧基羰基烷氧基， 雜環基， 未經取代之苯基及經1至3個獨立地選自由以下組 成之群的取代基取代之苯基：低碳數烷基、 143225.doc -2- 鹵素、低碳數齒代烷基、羥基、低碳數烷氧 基、低碳數齒代烷氧基、羧基、四唑基、低 碳數烷氧基羰基、低碳數烷氧基羰基烷基、 低碳數羧基烷基、低碳數羧基烷氧基、低碳 數烷氧基羰基烷氧基、氰基及環烷基氧基， 其中該環烷基經羧基、低碳數烷氧基羰基或 四唑基取代； 係選自由以下組成之群： 低碳數烷基；環烷基；低碳數環烷基烷基， 經1至3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取 代之環燒基：經基、叛基、四唾基、低碳數 竣基烧基、低碳數烷氧基羰基、低碳數烷氧 基幾基烷基、低碳數羧基烷氧基及低碳數烷 氧基羰基烷氧基， 雜環基， 未經取代之°比啶基及經羧基、低碳數烷氧基羰基 或四唑基取代之吡啶基， 未經取代之苯基及經1至3個獨立地選自由以下組 成之群的取代基取代之苯基··低碳數烷基、 齒素、低碳數i代烷基、羥基、低碳數烷氧 基、低碳數鹵代烷氧基、羧基、四唑基、低 碳數烧氧基羰基、低碳數烷氧基羰基烷基、 低碳數羧基烷基、低碳數羧基烷氧基、低碳 數烧氧基羰基烷氧基、氰基及環烷基氧基， 201020235 其中該環烷基經羧基、低碳數烷氧基羰基或 四唑基取代，及 低碳數苯基烷基，其中該苯基未經取代或經1至3 個獨立地選自由以下組成之群的取代基取 代：低碳數烷基、齒素、低碳數i代烷基、 羥基、低碳數烷氧基、低碳數画代烷氧基、 羧基、四唑基、低碳數烷氧基羰基、低碳數 烷氧基羰基烷基、低碳數羧基烷基、低碳數 羧基烷氧基、低碳數烷氧基羰基烷氧基、氰 基及環燒基氧基’其中該環烧基經缓基、低 碳數炫氧基幾基或四唾基取代； R11及R12係獨立地選自由氫、低碳數烷基及低碳數鹵 代烷基組成之群， 或R11及R12連同其所連接之碳原子一起形成環烷 基或烷氧基環烷基環；且 R13係選自由氫、低碳數烷基及低碳數齒代烷基組成 之群； 或其醫藥學上可接受之鹽。 2 ·如請求項1之式I化合物，其中R1為苯環，該環未經取代 或經1至3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代： 低碳數烷基、i素、低碳數處代烷基、羥基、低碳數烷 氧基、低碳數#代烷氧基及氰基。 3_如請求項1或2之式I化合物，其中R1為苯基或經鹵素取代 之苯基。 143225.doc 201020235 4·如凊求項1或2之式I化合物’其中R2、R3、R4及R5為氫。 5·如請求項1或2之式I化合物，其中R2'連同R3'—起以及R4' 連同R5—起經雙鍵置換。 6.如請求項1或2之式I化合物’其中r2.、R3.、尺4.及R5,為 氫。 如請求項1或2之式I化合物’其中R6係選自由氫、羥基及 氟基組成之群。 8. 9. ❹ 如請求項1或2之式I化合物，其中R6為氫β 如請求項1或2之式I化合物，其中R7係選自由以下組成之 群：環烷基；未經取代之苯基及經1至3個獨立地選自由 以下組成之群的取代基取代之苯基：低碳數烷基、鹵 素、低碳數齒代烧基、經基、低碳數院氧基、低碳數鹵 代烷氧基及氰基。 10·如請求項1或2之式I化合物，其中R7為環烷基。 11·如请求項1或2之式I化合物，其中尺8為_c(〇)_NH-R9且R9 係選自由以下組成之群：低碳數烷基， 環烷基；低碳數環烷基烷基， 經1至3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之環 烷基：羥基、羧基、四唑基、低碳數羧基烷基、低碳 數烧氧基Ik基、低碳數烧氧基幾基燒基、低碳數緩基 烷氧基及低碳數烷氧基羰基烷氧基， 雜環基， 未經取代之苯基及經1至3個獨立地選自由以下組成之群 的取代基取代之苯基：低碳數烧基、鹵素、低碳數齒 143225.doc 201020235 代烧基、經基、低碳數烧氧基、低碳數_代烧氧基、 羧基、四唑基、低碳數烷氧基羰基、低碳數烷氧基羰 基烷基、低碳數羧基烷基、低碳數羧基烷氧基、低碳 數烷氧基羰基烷氧基、氱基及環烷基氧基，其中該環 烧基經叛基、低碳數烧氡基叛基或四也基取代。 12. 如請求項11之式I化合物’其中R9係選自由以下組成之 群：環烷基；經羥基取代之環烷基；未經取代之苯基及 經1至3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之笨 基：低碳數烷基、鹵素、低碳數_代烷基、羥基、低碳 數炫•氧基、低碳數_代统氧基、叛基、四β坐基、低碳數 烷氧基羰基、低碳數烷氧基羰基烷基、低碳數羧基烷 基、低碳數羧基烷氧基、低碳數烷氧基羰基烷氧基、氰 基及環烷基氧基，其中該環烷基經羧基或四唑基取代。 13. 如請求項11之式I化合物，其中R9係選自係選自由以下組 成之群：環烷基、經羥基取代之環烷基及經丨至3個獨立 地選自齒素及羧基之取代基取代之苯基。 14. 如請求項11之式I化合物，其中R9為環烷基。 15. 如請求項1或2之式I化合物’其_尺8為_CRnRi2_〇Rio或 CRnR12-R10且其中 R10係選自由以下組成之群： 低碳數烧基；環烷基；低碳數環烷基烷基， 經1至3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取 代之環烧基：經基、竣基、四唾基、低碳數缓 基烷基、低碳數烷氧基羰基、低碳數烷氧基羰 143225.doc • 6 - 基炫基、低碳數羧基烷氧基及低碳數烷氧基羰 基烷氧基， 雜環基* 未經取代之吡啶基及經羧基、低碳數烷氧基羰基 或四唑基取代之吡啶基， 未經取代之苯基及經1至3個獨立地選自由以下組 成之群的取代基取代之苯基：低碳數烷基、鹵 素、低碳數i代烷基、羥基、低碳數烷氧基、 低碳數函代烧氧基、叛基、四β坐基、低碳數烧 氧基羰基、低碳數烷氧基羰基烷基、低碳數羧 基烷基、低碳數羧基烷氧基、低碳數烷氧基羰 基烷氧基、氰基及環烷基氧基，其中該環烷基 經羧基、低碳數烷氧基羰基或四唑基取代，及 低碳數苯基烷基，其中該苯基未經取代或經1至3 個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代： 低碳數烧基、素、低碳數由代烧基、經基、 低碳數烷氧基、低碳數_代烷氧基、羧基、四 唑基、低碳數烷氡基羰基、低碳數烷氧基羰基 烷基、低碳數羧基烷基、低碳數羧基烷氧基、 低碳數烷氧基羰基烷氧基、氰基及環烷基氧 基，其中該環烷基經羧基、低碳數烷氧基羰基 或四唑基取代；且 及R12係獨立地選自由氫、低碳數烷基及低碳數鹵 代烷基組成之群， 201020235 或R及R12連同其所連接之碳原子一起形成環烧基 或烷氧基環烷基環。 16.如請求項1或2之式I化合物，其中R8係選自由_criiri2_ SR10、-crUscvr10及-crUnrIr1。組成之群且 其中 R1()係選自由以下組成之群： 低碳數烷基；環烷基；低碳數環烷基烷基， 經1至3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取 代之環烧基：經基、叛基、四唾基、低碳數叛 基烷基、低碳數烷氧基羰基、低碳數烷氧基羰 基烷基、低碳數羧基烷氧基及低碳數烷氧基羰 基烷氧基， 雜環基， 未經取代之吡啶基及經羧基、低碳數烷氧基羰基 或四唑基取代之吡啶基， 未經取代之苯基及經1至3個獨立地選自由以下組 成之群的取代基取代之苯基：低碳數烷基、鹵 素、低碳數_代烷基、羥基、低碳數烷氧基、 低碳數_代燒氧基、叛基、四嗤基、低碳數統 氧基羰基、低碳數烷氧基羰基烷基、低碳數羧 基炫基、低碳數羧基烷氧基、低碳數烷氧基羰 基烧氧基、氰基及環烷基氧基，其中該環烷基 經羧基、低碳數烷氧基羰基或四唑基取代，及 低碳數苯基烷基，其中該苯基未經取代或經1至3 143225.doc -8 - 201020235 個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代： 低碳數烧基、齒素、低碳數卣代烧基、經基、 低碳數烷氧基、低碳數自代烷氧基、羧基、四 唑基、低碳數烷氧基羰基、低碳數烷氧基羰基 烷基、低碳數羧基烷基、低碳數羧基烷氧基、 低碳數烷氧基羰基烷氧基、氰基及環烷基氧 基，其中該環烷基經羧基、低碳數烷氧基羰基 或四唑基取代； R11及R12係獨立地選自由氫、低碳數烷基及低碳數鹵 代院基組成之群， 或R11及R12連同其所連接之碳原子一起形成環烷基 或烷氧基環烷基環，且 R係選自由氫、低碳數烷基及低碳數函代烷基組成之 群。 17.如請求項1之化合物，其具有下式： r-,2' „2
    R為選自苯基、萘基及雜芳基之環，該環未經取代或 經1至3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代··低 碳數烷基、函素、低碳數_代烷基、羥基、低碳數烷氧 143225.doc -9- 201020235 基、低碳數函代烷氧基及氰基； R2、R3、R4及R5係彼此獨立地選自由氫、鹵素或低碳 數烷基組成之群； R2連同R3 —起以及R4連同r5’一起經雙鍵置換， 或 R2’、R3’、R4’及 R5’為氫； R6係選自由以下組成之群：氫、曱基、乙基、羥 基、曱氧基、氟基、氟曱基、二氟甲基及三氟曱 基； R7係選自由以下組成之群、低碳數烷基、環烷基、 低碳數環烷基烷基、低碳數烷氧基烷基， 未經取代之苯基或經1至3個獨立地選自由以下組 成之群的取代基取代之苯基：低碳數烷基、鹵 素、低碳數i代烷基、羥基、低碳數烷氧基、 低碳數齒代烷氧基及氰基， 低碳數苯基烷基，其中該苯基未經取代或經1至3 個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代： 低碳數烷基、ifi素、低碳數函代烷基、羥基、 低碳數烷氧基、低碳數鹵代烷氧基及氰基， 未經取代之雜芳基或經1至3個獨立地選自由以下 組成之群的取代基取代之雜芳基：低碳數烷 基、齒素、低碳數鹵代烷基、羥基、低碳數烷 氧基、低碳數代烷氧基及氰基，及 雜環基；且 r8 係選自由-C(0)-NH-R9、-CR^R^-OR10及-〇-CRuR12- 143225.doc • 10- 201020235 R10組成之群；其中 R9係選自由以下組成之群： 低碳數烷基；環烷基；低碳數環烷基烷基， 經1至3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取 代之環烷基：羥基、羧基、四唑基、低碳數羧基 烷基、低碳數烷氧基羰基、低碳數烷氧基羰基烷 基、低碳數羧基烷氧基及低碳數烷氧基羰基烷氧 基， ❿ 雜環基， 未經取代之苯基及經1至3個獨立地選自由以下組 成之群的取代基取代之苯基：低碳數烷基、鹵 素、低碳數函代烷基、羥基、低碳數烷氧基、低 碳數齒代烷氧基、羧基、四唑基、低碳數烷氧基 缓基、低碳數烷氧基羰基烷基、低碳數羧基烷 基、低碳數羧基烷氧基、低碳數烷氧基羰基烷氧 . 基、氰基及環烷基氧基，其中該環烷基經羧基或 四唑基取代； R1 Q係選自由以下組成之群： 低碳數烷基；環烷基；低碳數環烷基烷基， 經1至3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取 代之環烷基：羥基、羧基、四唑基、低碳數羧基 烷基、低碳數烷氧基羰基、低碳數烷氧基羰基烷 基、低碳數羧基烷氧基及低碳數烷氧基羰基烷氧 基， 143225.doc 201020235 雜環基， 未經取代之苯基及經1至3個獨立地選自由以下組 成之群的取代基取代之苯基··低碳數烷基、鹵 素、低碳數鹵代烷基、羥基、低碳數烷氧基、低 碳數齒代烷氧基、羧基、四唑基、低碳數烷氧基 羰基、低碳數烷氧基羰基烷基、低碳數羧基烷 基、低碳數羧基烷氧基、低碳數烷氧基羰基烷氧 基、氰基及環烷基氧基，其中該環烷基經羧基或 四唑基取代，及 低碳數苯基烷基，其中該苯基未經取代或經1至3 個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：低 碳數烧基、齒素、低碳數_代烧基、經基、低碳 數烷氧基、低碳數i代烷氧基、羧基、四唑基、 低碳數烷氧基羰基、低碳數烷氧基羰基烧基、低 碳數羧基烷基、低碳數羧基烷氧基、低碳數炫氧 基羰基烷氧基、氰基及環烷基氧基，其中該環炫ι 基經羧基或四唑基取代；且 R及R12係獨立地選自由氫、低碳數烧基及低碳數画 代烷基組成之群， 或R及R連同其所連接之碳原子一起形成環烧基 或烷氧基環烷基環； 或其醫藥學上可接受之鹽。 18.如請求項1之式I化合物’其係選自由以下組成之群 一環己基-2-(2 -苯基- 2H-°引》坐-3-基）-乙酿胺， 143225.doc -12- 201020235 iV~ ί哀己基-2-(3-曱氧基-苯基）-2-(2 -苯基-2 Η -0弓丨0坐-3 -基）-乙醯胺， 環己基-2-苯基-2 -(2 -苯基-2Η -0引11坐-3-基）-乙酿胺， 2-[2-(4-乳-苯基）-2Η-0弓丨0查-3-基]-2,7V"-二壞己基-乙酿胺， 4-{2-[2-(4-氯-苯基）-4,5,6,7-四氫-211-吲唑-3-基]-2-環己 基-2-經基-乙酿基胺基}-3 -氣-苯甲酸’ 2-[2-(4-氣-苯基）-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-3-基]-2，#-二環己 基-乙醯胺， 4-{2-[2-(4 -鼠-苯基）-4,5,6,7 -四風-2H-0弓丨0坐-3-基]-2-環己 基-乙醯基胺基}-苯甲酸， 2-[2-(4-氯-苯基）-4,5,6,7-四氫-211-吲唑-3-基]-2-環己基-環戊基-乙醯胺， 2-[2-(4-氯-苯基）-4,5,6,7-四氫-211-吲唑-3-基]-2-環己基-•/V· ί哀戊基-2-髮基-乙酿胺， 2-[2-(4-氯-苯基）-2Η-吲唑-3-基]-2-環己基-(;)-iV-(4-羥 基-環己基）-乙醯胺， 4-{2-[2-(4-氣-苯基）-4,5,6,7-四氫-211-吲唑-3-基]-2-環己 基-乙醯基胺基}-3-氟-苯甲酸， 4-{2-[2-(4-氣-苯基）-2H-吲唑-3-基]-2-環己基-乙醯基胺 基卜苯曱酸， 4-{2-[2-(4 -亂-苯基）-2H-°引0坐-3 -基]-2 -壞己基-乙酿基胺 基}-3-氟-笨曱酸， 2-[2-(4-氯-苯基）-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-3-基]-2-環己基-#-(2,4-二氟-苯基）-乙醯胺， 143225.doc -13- 201020235 1-(4·{2-[2-(4-氣-苯基）-4,5,6,7-四氫-211-吲唑-3-基]-2_環 己基-乙醯基胺基}-3-氟-苯氧基）-環丙烷曱酸甲酯’ 1-(4-{2-[2-(4-氣-苯基）-4,5,6,7-四氫-211-吲°坐-3-基]_2-環 己基-乙醯基胺基}-3-氟-苯氧基）-環丙烷甲酸， 4-{[2-(4-氣-苯基）-2Η-吲唑-3-基]-環己基-甲氧基甲基卜 苯甲酸甲酯， 4-{[2-(4-氣-苯基）_211-吲唑-3-基]_環己基-甲氧基甲基卜 苯甲酸， 4-{2-[2-(4-氣-苯基）_4,5,6,7-四氫-211-吲唑-3-基]-2_環己 基-乙醯基胺基卜3-三氟甲基·苯曱酸曱酯， 4-{2-[2-(4-氣-苯基）_4,5,6,7_ 四氫-2Η-吲唑-3_ 基]_2_ 環己 基-乙醯基胺基}-3-三氟甲基-苯曱酸， 1- (4-{(8)-2-[2-(4-氣-苯基）-4,5,6,7-四氫-211-吲唑-3-基]- 2- 環己基-乙醯基胺基}_3_氟_苯氧基）_環丙烷曱酸第三丁 酉旨， l-(4-{(R)-2-[2-(4-氣-苯基）-4,5,6,7四氫-2H-吲唑-3-基]-2·環己基-乙醯基胺基}_3_氟_苯氧基）_環丙烷甲酸， 1- (4-{(S)-2-[2-(4-氣-苯基）-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-3-基]_ 2- 環己基-乙醯基胺基卜3_氟_苯氧基）_環丙烷甲酸， 2-[2-(4-氣-苯基）_5,6_ 二氟·2Η_ 吲唑_3_ 基]-2,#-二環己基- 乙醯胺， 2-(4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-2Η-吲唑-3-基]-2-環己 基-乙酿基胺基}-3-氟-苯氧基）_2_甲基-丙酸乙酯， 2-(4-{2-[2-(4-氣-笨基）-5,6-二氟-2Η-吲唑-3-基]-2-環己 143225.doc •14· 201020235 基-乙酿基胺基}^-3-乱-苯氧·基）-2 -甲基-丙酸， 4-{[2-(4-氯-苯基）-5,6-二氟-211-吲唑-3-基]-環己基-甲氧 基甲基}-苯甲酸， 4-{[2-(4-氯-苯基）-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-3-基]-環己基-甲 氧基甲基}-苯曱酸， 4-{2-[2-(4-氯-苯基）-2H-吲唑-3-基]-2-環己基-乙氧基}-3,5-二甲基-苯甲酸，
    4-{2-[2-(4-氯-苯基）-2H-吲唑-3-基]-2-環己基-乙氧基}-3-氟-苯甲腈， 2-(4 -亂-苯基）-3-{l-J哀己基- 2- [2 -氣- 4- (2H -四0坐-5-基）-苯 氧基]-乙基}-2H-吲唑， 4-{2-[2-(4 -乳-本基）-5，6 -二氣-2 Η -n弓丨0坐-3 -基]-2 -壤己基_ 乙醯基胺基}-3-氟-苯甲酸， 4-{[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-2H-吲唑-3-基]-環己基-曱氧 基}-3,5-二曱基-苯甲酸甲酯， 4-{[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-2H-吲唑-3-基]-環己基-曱氧 基}-3,5-二甲基-苯甲酸， 4-{[2-(4-氯-苯基）-5,6-二氟-2H-吲唑-3-基]-環己基-曱氧 基}-3 -氟-苯曱猜* 2-(4 -氣-苯基）-3- { 1 -壞己基- 2- [2 -氣- 4- (2H -四。坐-5-基）-苯 氧基]-乙基}-5,6-二氟-2H-吲唑， 4-{2-[2-(4 -乳-苯基）-4,5,6,7 -四風- 2H-0引0坐-3-基]-2-環己 基-乙氧基}-3 -氟-苯甲猜’ 2-(4-氯-苯基）-3-{1_環己基-2-[2-氟-4-(1Η-四唑-5-基）-苯 143225.doc -15- 201020235 氧基]-乙基}-4,5,6,7 -四風- 2Η·σ3| σ坐， 4-{2-[2-(4·氯-苯基）·4,5,6,7-四氫·2Η-吲唑-3-基]-2_環己 基-乙氧基}-3,5-二甲基-苯甲酸曱酯， 4·{2-[2-(4·氣-苯基）-4,5,6,7-四氫-2Η-吲唑-3-基]-2·環己 基-乙氧基}·3,5-二曱基-苯曱酸’ 4·{[2-(4·氯-苯基）-5,6-二氟-2Η-吲唑-3-基]-環己基-曱氧 基曱基}-3 -氟-苯甲猜》 2-(4·氯-苯基）-3-{環己基-[2_氣- 4-(2Η -四11 坐-5·基）-苯甲乳 基]-甲基}-5,6-二氟-2Η-吲唑， ® 4-{2-[2-(4-氯-苯基）-5,6-二氟-2Η-吲唑-3-基]-2-環己基-乙氧基}-3,5-二曱基-苯曱酸， 4-{[2-(4-氣-苯基）-4,5,6,7-四氫-211-吲唑-3-基]-環己基-曱 氧基甲基卜苯甲腈， 4-{[2-(4-氣-苯基）-2Η-吲唑-3-基]-環己基-甲氧基甲基}-3 -氟-苯曱猜’ 4-{[2-(4-氯-苯基）-2Η-吲唑-3-基]-環己基-曱氧基曱基卜 _ 苯甲腈， 2-(4 -氣-苯基）-3-·{環己基-[4-(2Η-四0坐-5-基）-苯曱乳基]_ 甲基}-2Η-吲唑， 4-{[2-(4-氣-苯基）-5,6-二氟-21^-吲唑-3-基]-環己基-曱氧 基曱基}-苯甲腈， 2-(4-氣-苯基）-3-{環己基-[4-(2Η-四唑-5-基）-苯曱氧基]-曱基}-5,6-二氟-2Η-吲唑， 2-(4-乳-苯基）-3- { ί哀己基- [2 -乱-4-(1Η-四0坐-5 -基）-苯氧 143225.doc -16- 201020235 基]-曱基}-5,6-二氟-2H-吲唑， 4-{2-[2-(4鼠-苯基）-2H- σ引17坐-3-基]-2 - ί衷己基-乙氧基}_ 3,5-二甲基-苯甲腈， 2-(4·氣-苯基）-3-{1·環己基-2·[2,6-二甲基·4·(2Η-四唑-5-基）-苯氧基]-乙基}-2Η-吲唑， 6_{2_[2·(4_鼠-苯基）-2Η-σ弓丨〇坐-3_基]-2-ϊ哀己基-乙氧基}-於 驗酸， 1_(4-{2_[2-(4-氣-苯基）-2 Η - 0弓丨°坐-3 -基]-2 -環己基-乙氧 基卜苯氧基）-環丙烷甲酸曱酯， 1-(4-{2-[2-(4 -氣-苯基）-4,5,6,7·四風- 2Η-σ引 °坐-3·基]_2-ί哀 己基-乙氧基}-苯氧基）-環丙烷曱酸， 1- (4-{[2-(4-氯-苯基）-5,6 -二氣_2Η-σ弓丨°坐-3 -基]-環己基-曱 氧基}-苯氧基）-環丙烷甲酸， 2- [2-(4-乳-苯基)-4,5,6,7 -四風ι·2Η-σ弓丨嗤-3-基] 2-壞己基_ #-[4·(1Η-四唑_5_基）-苯基]-乙醯胺， 2-[2-(4-氣-苯基）-4,5,6,7-四風-211-0引°坐-3-基]_2-環己基-#-[2-氟-4-(1Η-四唑-5-基）-笨基]-乙醯胺， 2- [2·(4 -氯-苯基）-4,5,6,7-四鼠- 2Η-σ5| σ坐-3-基]-2-壤己基諭 (及）-#-(4·經基-¾己基）-乙酿胺’ (4-{2-[2-(4·氣·苯基）·4,5,6,7 -四致- 2Η-σ引 0圭-3-基]-2-ί哀己 基-(及）-乙醯基胺基卜環己基）-乙酸， 3- (4-{2-[2-(4-氣-苯基）_4,5,6,7-四氫-211-吲唑-3-基]-2-環 己基-乙驢基胺基} - 3 -氣-苯基）-丙酸’ 3-氯-4-{2-[2-(4-氣-苯基）-4,5,6,7-四氫-211-吲唑-3-基]-2- 143225.doc -17- 201020235 環己基·乙醯基胺基}-笨甲酸， 4-{2-[2-(4-氣-苯基）-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-3-基]-2-環己 基-乙基硫基}-苯甲酸， 6-{2-[2-(4-氣-苯基）-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-3-基]-2-環己 基-乙氧基}-於驗酸， {2-[2-(4-氣-笨基）-4,5,6,7-四氫-211-°弓卜坐-3-基]-2~環己基_ 乙基}-[4-(1Η-四唑-5-基）·苯基]_胺，
    4-{2-[2-(4·氣苯基）_4,5,6,7 四氫·2Η_β引。坐 _3_基]_2 環己 基-乙烧續醯基}-苯甲酸， 4-{(Ε)·3-[2-(4-氣-苯基“从厂四 氫-2Η-吲唑-3-基]_3_ 環己基-丙烯基}_笨曱酸， 4-[3-環己基_3_(2_笨基.ο,四氫_2Η·吲唑基）丙 基]-苯甲酸， 或其醫藥學上可接受之鹽。 19. 一種製備如請求項1之式I化合物 的方法，其中R8為-C(0)_
    NH-R9 ’該方法包含 a)使式II之鲮酸
    苴 9 R9'nH2 in . 其中R係如請求 巧1中所定義，力他人 下 I43225.doc 我在偶合試劑存在 -18- 201020235 在鹼性條件下反應，獲得式ic化合物
    b)使所獲得之化合物轉化為醫藥學上可接受之鹽。 φ 2〇· 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至18中任一項之式工 化合物及醫藥學上可接受之載劑及/或佐劑。 " 21.如請求項1、2、17及18中任一項之式j化合物，其係用作 治療活性物質。 22·如請求項卜2、17及18中任一項之式】化合物其係用作 治療或預防受FXR調節劑影響之疾病的治療活性物質。 23_ —種如請求項丨至18中任一項之式j化合物的用途，其係 用於製備治療或預防受FXR調節劑影響之疾病的藥劑。 糝24.如請求項23之用途’其係用於製備治療或預防以下疾病 之藥劑：高脂質及膽固醇含量，尤其高LDL膽固醇、高 三酸甘油酯、低HDL膽固醇；血脂異常；膽固醇吸收疾 病，動脈粥樣硬化疾病；周邊阻塞性疾病；缺血性中 几，糖尿病，尤其非姨島素依賴型糖尿病，·代謝症候 群’·糖尿病性腎病；肥胖症；膽固醇膽結石病；肝臟膽 汁鬱積/纖維化；非酒精性脂肪變性肝炎（NASH);非酒 精性脂肪肝疾病（NAFLD);牛皮癬；癌症，尤其胃腸 143225.doc •19- 201020235 . 癌；骨質疏鬆症；帕金森氏症（Parkinson's disease);及 阿兹海默氏症（Alzheimer's disease)。 25.如請求項23之用途，其係用於製備預防或治療高LDL膽 固醇含量、高三酸甘油酯、血脂異常、非胰島素依賴型 糖尿病及代謝症候群之藥劑。 143225.doc -20- 201020235 四、指定代表圖·· (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    143225.doc
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