JP5295961B2 - ある種の置換アミド、その製造方法および使用方法 - Google Patents

ある種の置換アミド、その製造方法および使用方法 Download PDF

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Description

本出願は、米国特許仮出願第60/843,959号（2006年9月11日提出）の提出日の利益を主張する。
ある種の置換アミドおよび関連化合物、このような化合物を含む組成物、ならびにそれらの使用方法が、本明細書中で提供される。
プロテインキナーゼ（ヒト酵素の最大ファミリー）は、500を十分に上回るタンパク質を包含する。Brutonのチロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）はチロシンキナーゼのＴｅｃファミリーの一成員であり、そして早期Ｂ細胞発達、ならびに成熟Ｂ細胞活性化、シグナル伝達および生存の調節因子である。
Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）によるＢ細胞シグナル伝達は、広範囲の生物学的出力をもたらし、これは順次Ｂ細胞の発達段階によっている。ＢＣＲシグナルの大きさおよび持続時間は、精確に調節されなければならない。異所性ＢＣＲ媒介性シグナル伝達は、Ｂ細胞活性化および／または病原性自己抗体の形成の調節不全を引き起こして、多発性自己免疫疾患および／または炎症性疾患をもたらし得る。ヒトにおけるＢｔｋの突然変異は、Ｘ連鎖無ガンマグロブリン血症（ＸＬＡ）を引き起こす。この疾患は、Ｂ細胞の成熟障害、免疫グロブリン産生減少、日和見Ｔ細胞非依存性免疫応答、ならびにＢＣＲ刺激時の持続性カルシウム徴候の顕著な減衰と関連する。
アレルギー性障害および／または自己免疫疾患および／または炎症性疾患におけるＢｔｋの役割に関する証拠は、Ｂｔｋ欠損マウスモデルで確立されている。例えば、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の標準ネズミ前臨床モデルにおいて、Ｂｔｋ欠損は疾患進行の顕著な改善を生じることが示されている。さらに、Ｂｔｋ欠損マウスはさらにまた、発症中のコラーゲン誘導性関節炎に対して抵抗性であり、そしてブドウ球菌誘導性関節炎に対して低感受性であり得る。
証拠の主要部分は、自己免疫疾患および／または炎症性疾患の病因におけるＢ細胞および体液性免疫系の役割を支持する。β細胞を枯渇させるために開発されたタンパク質ベースの治療薬（例えばリツキサン）は、多数の自己免疫疾患および／または炎症性疾患の治療へのアプローチを示す。Ｂ細胞活性化におけるＢｔｋの役割のため、Ｂｔｋの阻害薬はＢ細胞媒介性病原活性（例えば自己抗体）の阻害薬として有用であり得る。
Ｂｔｋはさらにまた破骨細胞、肥満細胞および単球中で発現され、そしてこれらの細胞の機能に関して重要であることが示されている。例えばマウスにおけるＢｔｋ欠損は、ＩｇＥ媒介性肥満細胞活性化の障害（ＴＮＦ-アルファおよびその他の炎症性サイトカイン放出の顕著な減少）に関連し、そしてヒトにおけるＢｔｋ欠損は、活性化単球による非常に低減されたＴＮＦ-アルファ産生と関連する。
したがってＢｔｋ活性の抑制は、アレルギー性障害および／または自己免疫疾患および／または炎症性疾患、例えばＳＬＥ、慢性関節リウマチ、多発性血管炎、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、重症筋無力症、アレルギー性鼻炎および喘息の治療のために有用であり得る。さらに、Ｂｔｋは、アポトーシスにおいて一役を演じることが報告されている；したがってＢｔｋ活性の抑制は、癌のための、ならびにＢ細胞リンパ腫および白血病の治療に有用であり得る。さらに破骨細胞機能におけるＢｔｋの役割を考えると、Ｂｔｋ活性の抑制は骨粗鬆症のような骨障害の治療に有用であり得る。
式１：
Figure 0005295961
（式中、Ｒは、任意置換アリールおよび任意置換へテロアリールから選択され；
Ｒ4は、水素、任意置換低級アルキル、任意置換低級アルコキシ、ハロおよびヒドロキシから選択され；
Ｒ21およびＲ22は、独立して、水素および任意置換低級アルキルから選択され；
Ｒ16は、水素、シアノ、任意置換シクロアルキルおよび任意置換低級アルキルから選択され；
Ｌは、任意置換Ｃ0〜Ｃ4アルキレン、-Ｏ-任意置換Ｃ0〜Ｃ4アルキレン、-（Ｃ0〜Ｃ4アルキレン）（ＳＯ）-、-（Ｃ0〜Ｃ4アルキレン）（ＳＯ2）-、および-（Ｃ0〜Ｃ4アルキレン）（Ｃ＝Ｏ）-から選択され；そして
Ｇは、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、任意置換アルキル、任意置換アミノ、任意置換カルバムイミドイル、任意置換へテロシクロアルキル、任意置換シクロアルキル、任意置換アリールおよび任意置換へテロアリールから選択される）
の複数の化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩、溶媒和物、キレート化合物、非共有結合複合体、プロドラッグおよび混合物から選択される少なくとも1つの化学物質が提供される。
本明細書中に記載された少なくとも1つの化学物質を、担体、アジュバントおよび賦形剤から選択される少なくとも1つの製薬上許容可能なビヒクルと一緒に含む製剤組成物が提供される。
以下の：
本明細書中に記載された製剤組成物；ならびに
Ｂｔｋ活性の抑制に応答する疾患に罹患している患者を治療するために組成物を用いるための使用説明書
を含む包装製剤組成物が提供される。
Ｂｔｋ活性の抑制に応答する疾患を有する患者の治療方法であって、有効量の本明細書中に記載された少なくとも1つの化学物質を患者に投与することを包含する方法が提供される。
癌、骨障害、自己免疫疾患、炎症性疾患、急性炎症性反応およびアレルギー性障害から選択される疾患を有する患者の治療方法であって、有効量の本明細書中に記載された少なくとも1つの化学物質を患者に投与することを包含する方法が提供される。
化学療法に対する癌細胞の感受性を増大するための方法であって、化学療法薬を用いて化学療法を受けている患者に化学療法薬に対する癌細胞の感受性を増大するのに十分な量の本明細書中に記載された少なくとも1つの化学物質を投与することを包含する方法が提供される。
投薬過誤を低減し、そしてＢｔｋ活性の抑制に応答する疾患のために治療中の患者の治療遵守を増大する方法であって、使用説明書が包装製剤に関する禁忌および有害反応情報を付加的に含む本明細書中に記載された包装製剤組成物を提供することを包含する方法が提供される。
ＡＴＰ加水分解の抑制方法であって、in vitroでのＡＴＰ加水分解のレベルを検出可能的に低減するのに十分な量でＢｔｋを発現する細胞を本明細書中に記載された少なくとも1つの化学物質と接触することを包含する方法が提供される。
試料中のＢｔｋの存在の確定方法であって、Ｂｔｋ活性の検出を可能にする条件下で本明細書中に記載された少なくとも1つの化学物質を試料と接触し、試料中のＢｔｋ活性のレベルを検出し、そしてそれから試料中のＢｔｋの存在または非存在を確定することを包含する方法が提供される。
Ｂ細胞活性の抑制方法であって、in vitroでのＢ細胞活性を検出可能的に低減するのに十分な量で、Ｂｔｋを発現する細胞を、本明細書中に記載された少なくとも1つの化学物質と接触することを包含する方法が提供される。
本明細書中で用いる場合、以下の単語および語句は一般的に、それらが用いられる状況が別の状況を示す場合を除いて、以下の意味を有するよう意図される。以下の略号および用語は、全体を通して指示された意味を有する。
本明細書中で用いる場合、任意の変数が化学式中に1回より多く出現する場合、各出現時のその定義づけは、すべての他の出現でのその定義づけと無関係である。特許中の「1つの（a）」および「その（the）」の通常の意味に従って、例えば「1つの（a）」キナーゼまたは「その（the）」キナーゼに対する言及は、1つまたは複数のキナーゼを含める。
2つの文字または記号間でないダッシュ（「-」）は、置換基に関する結合点を示すために用いられる。例えば-ＣＯＮＨ2は、炭素原子を介して結合される。
本明細書中で用いる場合、「少なくとも1つの化学物質」という用語は、「化合物」という用語と互換性がある。
「任意の」または「任意に」とは、後述される事象または環境が起こり得るかあるいは起こりえない、ということを、そしてその記述が、事象または環境が起こる場合、ならびにそれが起こらない場合を含む、ということを意味する。例えば「任意置換アルキル」は、下記のように「アルキル」および「置換アルキル」の両方を包含する。1つまたは複数の置換基を含有する任意の基に関して、このような基は、立体的に非現実的であり、合成的に非実行可能でありおよび／または生来的に不安定である、と当業者に理解される。
「アルキル」は、指示数の炭素原子、通常は1〜20個の炭素原子、例えば1〜8個の炭素原子、例えば1〜6個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖を包含する。例えばＣ1〜Ｃ6アルキルは、炭素数1〜6の直鎖および分枝鎖アルキルをともに包含する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、ｓｅｃ‐ブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、ペンチル、２-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２-ヘキシル、３-ヘキシル、３-メチルペンチル等が挙げられる。アルキレンは、アルキルと同一残基を指示するが、しかし2つの結合点を有するアルキルの別のサブセットである。アルキレン基は、通常は2〜20個の炭素原子、例えば2〜8個の炭素原子、例えば2〜6個の炭素原子を有する。例えばＣ0アルキレンは共有結合を示し、そしてＣ1アルキレンはメチレン基である。特定数の炭素を有するアルキル残基が命名される場合、その数の炭素を有するすべての幾何異性体が包含されるよう意図される；したがって例えば「ブチル」は、ｎ-ブチル、ｓｅｃ‐ブチル、イソブチルおよびｔ-ブチルを含み；「プロピル」はｎ-プロピルおよびイソプロピルを含むよう意図される。「低級アルキル」は、1〜4個の炭素を有するアルキル基を指す。
「シクロアルキル」は、特定数の炭素原子、通常は3〜7個の環炭素原子を有する飽和炭化水素環基を示す。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル、ならびに架橋およびケージド飽和環基、例えばノルボルナンが挙げられる。
「アルコキシ」とは、酸素架橋を介して結合される指示数の炭素原子のアルキル基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ-ブトキシ、ｓｅｃ‐ブトキシ、ｔｅｒｔ‐ブトキシ、ペントキシ、２-ペンチルオキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、２-ヘキソキシ、３-ヘキソキシ、３-メチルペントキシ等を意味する。アルコキシ基は、通常は、酸素架橋を介して結合される1〜6個の炭素原子を有する。「低級アルコキシ」は、1〜4個の炭素を有するアルコキシ基を指す。
「アシル」は、基（アルキル）-Ｃ（Ｏ）-；（シクロアルキル）-Ｃ（Ｏ）-；（アリール）-Ｃ（Ｏ）-；および（ヘテロシクロアルキル）-Ｃ（Ｏ）-を指し、この場合、基はカルボニル官能基を介して親構造に結合され、そしてアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびへテロシクロアルキルは本明細書中に記載されているものと同様である。アシル基は、指示数の炭素原子を有し、ケト基の炭素は番号を付された炭素原子に含まれる。例えばＣ2アシル基は、式ＣＨ3（Ｃ＝Ｏ）-を有するアセチル基である。
「アルコキシカルボニル」とは、カルボニル炭素を介して結合される式（アルコキシ）（Ｃ＝Ｏ）-のエステル基を意味するが、この場合、アルコキシ基は指示数の炭素原子を有する。したがってＣ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル基は、その酸素を介してカルボニルリンカーに結合される1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ基である。
「アミノ」とは、基-ＮＨ2を意味する。
「アミノカルボニル」という用語は、基-ＣＯＮＲbＲc（ここで、Ｒbは、Ｈ、任意置換Ｃ〜Ｃアルキル、任意置換アリールおよび任意置換へテロアリールから選択され；
Ｒcは、水素および任意置換Ｃ1〜Ｃ4アルキルから選択され；あるいは
ＲbおよびＲcは、それらが結合される窒素と一緒になって、任意置換５〜７員窒素含有へテロシクロアルキル（これは任意に1または2個の付加的異種原子（Ｏ、ＮおよびＳから選択される）をヘテロシクロアルキル環中に含む）を形成し；
この場合、各置換基は、独立して、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール-Ｃ1〜Ｃ4アルキル-、ヘテロアリール-Ｃ1〜Ｃ4アルキル-、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、-ＯＣ1〜Ｃ4アルキル、-ＯＣ1〜Ｃ4アルキルフェニル、-Ｃ1〜Ｃ4アルキル-ＯＨ、-ＯＣ1〜Ｃ4ハロアルキル、ハロ、-ＯＨ、-ＮＨ2、-Ｃ1〜Ｃ4アルキル-ＮＨ2、-Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、-ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、-Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）（Ｃ1〜Ｃ4アルキルフェニル）、-ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキルフェニル）、シアノ、ニトロ、オキソ（シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルのための置換基として）、-ＣＯ2Ｈ、-Ｃ（Ｏ）ＯＣ1〜Ｃ4アルキル、-ＣＯＮ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、-ＣＯＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、-ＣＯＮＨ2、-ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、-ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、-Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、-Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、-Ｃ（Ｏ）Ｃ1〜Ｃ4アルキル、-Ｃ（Ｏ）Ｃ1〜Ｃ4フェニル、-Ｃ（Ｏ）Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、-ＯＣ（Ｏ）Ｃ1〜Ｃ4アルキル、-ＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、-ＳＯ2（フェニル）、-ＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル）、-ＳＯ2ＮＨ2、-ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、-ＳＯ2ＮＨ（フェニル）、-ＮＨＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、-ＮＨＳＯ2（フェニル）および-ＮＨＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル）から選択される1つまたは複数の置換基で置換される）を指す。
「アリール」は、以下の：
５および６員炭素環式芳香族環、例えばベンゼン；
二環式環系（この場合、少なくとも1つの環が炭素環式および芳香族である）、例えばナフタレン、インダンおよびテトラリン；ならびに
三環式環系（この場合、少なくとも1つの環が炭素環式および芳香族である）、例えばフルオレン
を包含する。
例えばアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される1つまたは複数の異種原子を含有する５〜７員へテロシクロアルキル環と縮合される５および６員炭素環式芳香族環を含む。環のうちの1つだけが炭素環式芳香族環であるこのような縮合二環式環系に関しては、結合点は炭素環式芳香族環またはヘテロシクロアルキル環であり得る。置換ベンゼン誘導体から形成され、環原子に自由原子価を有する二価ラジカルは、置換フェニレンラジカルと呼ばれる。自由原子価を有する炭素原子からの1つの水素原子の除去によるその名称が「-イル」で終わる一価多環式炭化水素ラジカル由来の二価ラジカルは、対応する一価ラジカルの名称に「-イデン」を付加することにより命名され、例えば2つの結合点を有するナフチル基は、ナフチリデンと呼ばれる。しかしながらアリールは、如何なる点でも、以下で別個に定義されるヘテロアリールを包含しないしまたはそれと重複しない。それゆえ、1つまたは複数の炭素環式芳香族環がヘテロシクロアルキル芳香族環と縮合される場合、その結果生じる環系は、本明細書中で定義されるようなヘテロアリールであり、アリールではない。
「アリールオキシ」という用語は、基-Ｏ-アリールを指す。
「ハロ」という用語はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含み、そして「ハロゲン」という用語はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。
「ハロアルキル」は、1つまたは複数のハロゲン原子（最大可能数までのハロゲン原子）で置換される特定数の炭素原子を有する上記のようなアルキルを指す。ハロアルキルの例としては、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２-フルオロエチルおよびペンタフルオロエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロアリール」は、以下の：
５〜７員芳香族一環式環（Ｎ、ＯおよびＳから選択される1つまたは複数の、例えば1〜4個の、あるいはある種の実施形態では、1〜3個の異種原子を含有し、残りの環原子は炭素である）；ならびに
二環式へテロシクロアルキル環（Ｎ、ＯおよびＳから選択される1つまたは複数の、例えば1〜4個の、あるいはある種の実施形態では1〜3個の異種原子を含有し、残りの環原子は炭素である）
を包含する。
例えばへテロアリールは、５〜７員シクロアルキル環と縮合される５お〜７員へテロシクロアルキル芳香族環を含む。環のうちの1つだけが1つまたは複数の異種原子を含有するこのような縮合二環式へテロアリール環系に関しては、結合点はヘテロ芳香族環またはシクロアルキル環であり得る。ヘテロアリール基中のＳおよびＯ原子の総数が1を超える場合、それらの異種原子は互いに隣接しない。ある種の実施形態では、ヘテロアリール基中のＳおよびＯ原子の総数は、2より大きくない。ある種の実施形態では、芳香族複素環中のＳおよびＯの総数は、1より大きくない。ヘテロアリール基の例としては、（優先順位１を割り当てられた結合位置から番号を付される場合）、２-ピリジル、３-ピリジル、４-ピリジル、２，３-ピラジニル、３，４-ピラジニル、２，４-ピリミジニル、３，５-ピリミジニル、２，３-ピラゾリニル、２，４-イミダゾリニル、イソキサゾリニル、オキサゾリニル、チアゾリニル、チアジアゾリニル、テトラゾリル、チエニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリニル、インドリニル、ピリジジニル、トリアゾリル、キノリニル、ピラゾリルおよび５，６，７，８-テトラヒドロイソキノリンが挙げられるが、これらに限定されない。自由原子価を有する原子からの1つの水素原子の除去によるその名称が「-イル」で終わる一価へテロアリールラジカル由来の二価ラジカルは、対応する一価ラジカルの名称に「-イデン」を付加することにより命名され、例えば2つの結合点を有するピリジル基は、ピリジリデンである。ヘテロアリールは、上記のようなアリールを包含しないしまたはそれと重複しない。
置換へテロアリールはさらにまた、ピリジニルＮ-オキシドのような1つまたは複数のオキシド（-Ｏ―）置換基で置換される環系を含む。
「ヘテロシクロアルキル」とは、酸素、イオウおよび窒素ならびに前記の異種原子のうちの少なくとも1つを含む組合せから独立して選択される1〜3個の異種原子のほかに、少なくとも2個の炭素原子を含有する通常3〜7個の環原子を有する単一脂肪族環を意味する。適切なヘテロシクロアルキル基としては、例えば（優先順位１を割り当てられた結合位置から番号を付される場合）、２-ピロリニル、２，４-イミダゾリジニル、２，３-ピラゾリジニル、２-ピペリジル、３-ピペリジル、４-ピペリジルおよび２,５-ピペリジニルが挙げられる。モルホリニル基、例えば２-モルホリニルおよび３-モルホリニル（優先順位１を割り当てられた結合位置から番号を付される場合）も意図される。置換へテロシクロアルキルはさらにまた、1つまたは複数のオキソ部分で置換される環系、ピペリジニルＮ-オキシド、モルホリニル-Ｎ-オキシド、１-オキソ-１-チオモルホリニルおよび１，１-ジオキソ-１-チオモルホリニル、ならびに1つまたは複数の-ＳＯ-または-ＳＯ2-基からなる環系を含む。
「カルバミミドイル」は、基-Ｃ（＝ＮＨ）-ＮＨ2を指す。
「置換カルバミミドイル」は、基-Ｃ（＝ＮＲe）-ＮＲfＲgを指すが、ここで、Ｒe、ＲfおよびＲgは、独立して、以下のものから独立して選択される置換基により取って代わられるアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびへテロアリールを指す：水素、任意置換アルキル、任意置換シクロアルキル、任意置換アリール、任意置換へテロアリールおよび任意置換へテロシクロアルキルから選択されるが、但し、Ｒe、ＲfおよびＲgのうちの少なくとも1つは水素でなく、そして置換アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびへテロアリールはそれぞれ、1つまたは複数の（例えば5個までの、例えば3個までの）水素原子が以下の：
-Ｒa、-ＯＲb、-Ｏ（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）Ｏ-（例えばメチレンジオキシ-）、-ＳＲb、グアニジン、グアニジン水素のうちの1つまたは複数が低級アルキル基、-ＮＲbＲc、ハロ、シアノ、ニトロ、-ＣＯＲb、-ＣＯ2Ｒb、-ＣＯＮＲbＲc、-ＯＣＯＲb、-ＯＣＯ2Ｒa、-ＯＣＯＮＲbＲc、-ＮＲcＣＯＲb、-ＳＯＲa、-ＳＯ2Ｒa、-ＳＯ2ＮＲbＲcおよび-ＮＲcＳＯ2Ｒaに取って代わられるグアニジン
から独立して選択される置換基により取って代わられるが；
ここで、Ｒaは、任意置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル、任意置換シクロアルキル、任意置換へテロシクロアルキル、任意置換アリールおよび任意置換へテロアリールから選択され；
Ｒbは、Ｈ、任意置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル、任意置換シクロアルキル、任意置換へテロシクロアルキル、任意置換アリールおよび任意置換へテロアリールから選択され；そして
Ｒcは、独立して、水素および任意置換Ｃ1〜Ｃ4アルキルから選択されるか；あるいは
ＲbおよびＲc、ならびにそれらが結合される窒素は、任意置換へテロシクロアルキル基を形成し；そして
ここで、各任意置換基は、置換されないか、あるいは独立して、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール-Ｃ1〜Ｃ4アルキル-、ヘテロアリール-Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、-ＯＣ1〜Ｃ4アルキル、-ＯＣ1〜Ｃ4アルキルフェニル、-Ｃ1〜Ｃ4アルキル-ＯＨ、-ＯＣ1〜Ｃ4ハロアルキル、ハロ、-ＯＨ、-ＮＨ2、-Ｃ1〜Ｃ4アルキル-ＮＨ2、-Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、-ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、-Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）（Ｃ1〜Ｃ4アルキルフェニル）、-ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキルフェニル）、シアノ、ニトロ、オキソ（シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルのための置換基として）、-ＣＯ2Ｈ、-Ｃ（Ｏ）ＯＣ1〜Ｃ4アルキル、-ＣＯＮ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、-ＣＯＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、-ＣＯＮＨ2、-ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、-ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、-Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、-Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、-Ｃ（Ｏ）Ｃ1〜Ｃ4アルキル、-Ｃ（Ｏ）Ｃ1〜Ｃ4フェニル、-Ｃ（Ｏ）Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、-ＯＣ（Ｏ）Ｃ1〜Ｃ4アルキル、-ＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、-ＳＯ2（フェニル）、-ＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル）、-ＳＯ2ＮＨ2、-ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、-ＳＯ2ＮＨ（フェニル）、-ＮＨＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、-ＮＨＳＯ2（フェニル）および-ＮＨＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル）から独立して選択される1つまたは複数の、例えば1、2または3つの置換基で置換される。
本明細書中で用いる場合、「変調」は、式１の化合物の存在に対する直接または間接的応答としてのキナーゼ活性における、化合物の非存在下でのキナーゼの活性と比較した場合の変化を指す。変化は、活性の増大または活性の低減であり得るし、そして化合物とキナーゼとの直接相互作用のため、あるいは化合物と順次キナーゼ活性に影響を及ぼす1つまたは複数の他の因子との相互作用のためであり得る。例えば化合物の存在は、例えばキナーゼと直接的に結合することにより、別の因子にキナーゼ活性を（直接的にまたは間接的に）増大させるかまたは低減させることにより、あるいは細胞または生物体中に存在するキナーゼの量を（直接または間接的に）増大するかまたは低減することにより、キナーゼ活性を増大するかまたは低減し得る。
「スルファニル」という用語は、以下の基を包含する：-Ｓ-（任意置換（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）、-Ｓ-（任意置換アリール）、-Ｓ-（任意置換へテロアリール）、および-Ｓ-（任意置換へテロシクロアルキル）。それゆえ、スルファニルは基Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルファニルを含む。
「スルフィニル」という用語は、以下の基を包含する：-Ｓ（Ｏ）-Ｈ、-Ｓ（Ｏ）-（任意置換（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）、-Ｓ（Ｏ）-（任意置換アリール）、-Ｓ（Ｏ）-（任意置換へテロアリール）、-Ｓ（Ｏ）-（任意置換へテロシクロアルキル）、および-Ｓ（Ｏ）-（任意置換アミノ）。
「スルホニル」という用語は、以下の基を包含する：-Ｓ（Ｏ2）-Ｈ、-Ｓ（Ｏ2）-（任意置換（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）、-Ｓ（Ｏ2）-（任意置換アリール）、-Ｓ（Ｏ2）-（任意置換へテロアリール）、-Ｓ（Ｏ2）-（任意置換へテロシクロアルキル）、-Ｓ（Ｏ2）-（任意置換（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ）、-Ｓ（Ｏ2）-（任意置換アリールオキシ）、-Ｓ（Ｏ2）-（任意置換へテロアリールオキシ）、-Ｓ（Ｏ2）-（任意置換へテロシクリルオキシ）、および-Ｓ（Ｏ2）-（任意置換アミノ）。
「置換された」という用語は、本明細書中で用いる場合、指定原子または基上の任意の1つまたは複数の水素が指示基から選択されるものに取って代わられる、ということを意味するが、但し、指定原子の通常原子価を超えない。置換基がオキソ（即ち、＝Ｏ）である場合には、原子上の2つの水素が置き換えられる。置換基および／または変数の組合せは、このような組合せが安定化合物または有用合成中間体を生じる場合にのみ、許される。安定化合物または安定構造は、反応混合物からの単離と、その後の少なくとも実際的有用性を有する作用物質としての処方とに耐えるのに十分に強い化合物を意味するよう意図される。別記しない限り、置換基は、コア構造に名を挙げられる。例えば、（シクロアルキル）アルキルが考え得る置換基として列挙される場合、コア構造とのこの置換基の結合点はアルキル部分である、と理解されるべきである。本明細書中に記載されたヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル中に存在する異種原子としては、このような異種原子の酸化形態、例えばＮ+→Ｏ―、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）2が挙げられる。
「置換された」アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールという用語は、別記しない限り、1つまたは複数の（例えば5個まで、例えば3個まで）の水素原子が独立して、以下の：
-Ｒa、-ＯＲb、-Ｏ（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）Ｏ-（例えばメチレンジオキシ-）、-ＳＲb、グアニジン、グアニジン水素のうちの1つまたは複数が低級アルキル基、-ＮＲbＲc、ハロ、シアノ、ニトロ、-ＣＯＲb、-ＣＯ2Ｒb、-ＣＯＮＲbＲc、-ＯＣＯＲb、-ＯＣＯ2Ｒa、-ＯＣＯＮＲbＲc、-ＮＲcＣＯＲb、-ＮＲcＣＯ2Ｒa、-ＮＲcＣＯＮＲbＲc、-ＣＯ2Ｒb、-ＣＯＮＲbＲc、-ＮＲcＣＯＲb、-ＳＯＲa、-ＳＯ2Ｒa、-ＳＯ2ＮＲbＲcおよび-ＮＲcＳＯ2Ｒaに取って代わられるグアニジン
から独立して選択される置換基により取って代わられるアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびへテロアリールをそれぞれ指すが；
ここで、Ｒaは、任意置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル、任意置換シクロアルキル、任意置換へテロシクロアルキル、任意置換アリールおよび任意置換へテロアリールから選択され；
Ｒbは、Ｈ、任意置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル、任意置換シクロアルキル、任意置換へテロシクロアルキル、任意置換アリールおよび任意置換へテロアリールから選択され；そして
Ｒcは、水素および任意置換Ｃ1〜Ｃ4アルキルから選択されるか；あるいは
ＲbおよびＲc、ならびにそれらが結合される窒素は、任意置換へテロシクロアルキル基を形成し；そして
ここで、各任意置換基は、置換されないか、あるいは独立して、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール-Ｃ1〜Ｃ4アルキル-、ヘテロアリール-Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、-ＯＣ1〜Ｃ4アルキル、-ＯＣ1〜Ｃ4アルキルフェニル、-Ｃ1〜Ｃ4アルキル-ＯＨ、-ＯＣ1〜Ｃ4ハロアルキル、ハロ、-ＯＨ、-ＮＨ2、-Ｃ1〜Ｃ4アルキル-ＮＨ2、-Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、-ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、-Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）（Ｃ1〜Ｃ4アルキルフェニル）、-ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキルフェニル）、シアノ、ニトロ、オキソ（シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルのための置換基として）、-ＣＯ2Ｈ、-Ｃ（Ｏ）ＯＣ1〜Ｃ4アルキル、-ＣＯＮ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、-ＣＯＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、-ＣＯＮＨ2、-ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、-ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、-Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、-Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、-Ｃ（Ｏ）Ｃ1〜Ｃ4アルキル、-Ｃ（Ｏ）Ｃ1〜Ｃ4フェニル、-Ｃ（Ｏ）Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、-ＯＣ（Ｏ）Ｃ1〜Ｃ4アルキル、-ＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、-ＳＯ2（フェニル）、-ＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル）、-ＳＯ2ＮＨ2、-ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、-ＳＯ2ＮＨ（フェニル）、-ＮＨＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、-ＮＨＳＯ2（フェニル）および-ＮＨＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル）から独立して選択される1つまたは複数の、例えば1、2または3つの置換基で置換される。
「置換アシル」という用語は、基（置換アルキル）-Ｃ（Ｏ）-；（置換シクロアルキル）-Ｃ（Ｏ）-；（置換アリール）-Ｃ（Ｏ）-；（置換へテロアリール）-Ｃ（Ｏ）-；および（置換へテロシクロアルキル）-Ｃ（Ｏ）-を指すが、この場合、上記の基は、カルボニル官能基を介して親構造に結合され、そして置換アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびへテロシクロアルキルは、1つまたは複数の（例えば5個まで、例えば3個まで）の水素原子が独立して、以下の：
-Ｒa、-ＯＲb、-Ｏ（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）Ｏ-（例えばメチレンジオキシ-）、-ＳＲb、グアニジン、グアニジン水素のうちの1つまたは複数が低級アルキル基、-ＮＲbＲc、ハロ、シアノ、ニトロ、-ＣＯＲb、-ＣＯ2Ｒb、-ＣＯＮＲbＲc、-ＯＣＯＲb、-ＯＣＯ2Ｒa、-ＯＣＯＮＲbＲc、-ＮＲcＣＯＲb、-ＮＲcＣＯ2Ｒa、-ＮＲcＣＯＮＲbＲc、-ＣＯ2Ｒb、-ＣＯＮＲbＲc、-ＮＲcＣＯＲb、-ＳＯＲa、-ＳＯ2Ｒa、-ＳＯ2ＮＲbＲcおよび-ＮＲcＳＯ2Ｒaに取って代わられるグアニジン
から独立して選択される置換基により取って代わられるアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびへテロシクロアルキルをそれぞれ指すが；
ここで、Ｒaは、任意置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル、任意置換シクロアルキル、任意置換へテロシクロアルキル、任意置換アリールおよび任意置換へテロアリールから選択され；
Ｒbは、Ｈ、任意置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル、任意置換シクロアルキル、任意置換へテロシクロアルキル、任意置換アリールおよび任意置換へテロアリールから選択され；そして
Ｒcは、水素および任意置換Ｃ1〜Ｃ4アルキルから選択されるか；あるいは
ＲbおよびＲc、ならびにそれらが結合される窒素は、任意置換へテロシクロアルキル基を形成し；そして
ここで、各任意置換基は、置換されないか、あるいは独立して、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール-Ｃ1〜Ｃ4アルキル-、ヘテロアリール-Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、-ＯＣ1〜Ｃ4アルキル、-ＯＣ1〜Ｃ4アルキルフェニル、-Ｃ1〜Ｃ4アルキル-ＯＨ、-ＯＣ1〜Ｃ4ハロアルキル、ハロ、-ＯＨ、-ＮＨ2、-Ｃ1〜Ｃ4アルキル-ＮＨ2、-Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、-ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、-Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）（Ｃ1〜Ｃ4アルキルフェニル）、-ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキルフェニル）、シアノ、ニトロ、オキソ（シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルのための置換基として）、-ＣＯ2Ｈ、-Ｃ（Ｏ）ＯＣ1〜Ｃ4アルキル、-ＣＯＮ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、-ＣＯＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、-ＣＯＮＨ2、-ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、-ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、-Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、-Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、-Ｃ（Ｏ）Ｃ1〜Ｃ4アルキル、-Ｃ（Ｏ）Ｃ1〜Ｃ4フェニル、-Ｃ（Ｏ）Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、-ＯＣ（Ｏ）Ｃ1〜Ｃ4アルキル、-ＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、-ＳＯ2（フェニル）、-ＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル）、-ＳＯ2ＮＨ2、-ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、-ＳＯ2ＮＨ（フェニル）、-ＮＨＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、-ＮＨＳＯ2（フェニル）および-ＮＨＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル）から独立して選択される1つまたは複数の、例えば1、2または3つの置換基で置換される。
「置換アルコキシ」という用語は、アルキル構成成分が置換されるアルコキシを指す（即ち、-Ｏ-（置換アルキル））が、この場合、「置換アルキル」は、1つまたは複数の（例えば5個まで、例えば3個まで）の水素原子が独立して、以下の：
-Ｒa、-ＯＲb、-Ｏ（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）Ｏ-（例えばメチレンジオキシ-）、-ＳＲb、グアニジン、グアニジン水素のうちの1つまたは複数が低級アルキル基、-ＮＲbＲc、ハロ、シアノ、ニトロ、-ＣＯＲb、-ＣＯ2Ｒb、-ＣＯＮＲbＲc、-ＯＣＯＲb、-ＯＣＯ2Ｒa、-ＯＣＯＮＲbＲc、-ＮＲcＣＯＲb、-ＮＲcＣＯ2Ｒa、-ＮＲcＣＯＮＲbＲc、-ＣＯ2Ｒb、-ＣＯＮＲbＲc、-ＮＲcＣＯＲb、-ＳＯＲa、-ＳＯ2Ｒa、-ＳＯ2ＮＲbＲcおよび-ＮＲcＳＯ2Ｒaに取って代わられるグアニジン
から独立して選択される置換基により取って代わられるアルキルを指すが；
ここで、Ｒaは、任意置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル、任意置換シクロアルキル、任意置換へテロシクロアルキル、任意置換アリールおよび任意置換へテロアリールから選択され；
Ｒbは、Ｈ、任意置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル、任意置換シクロアルキル、任意置換へテロシクロアルキル、任意置換アリールおよび任意置換へテロアリールから選択され；そして
Ｒcは、水素および任意置換Ｃ1〜Ｃ4アルキルから選択されるか；あるいは
ＲbおよびＲc、ならびにそれらが結合される窒素は、任意置換へテロシクロアルキル基を形成し；そして
ここで、各任意置換基は、置換されないか、あるいは独立して、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール-Ｃ1〜Ｃ4アルキル-、ヘテロアリール-Ｃ1〜Ｃ4アルキル-、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル-、-ＯＣ1〜Ｃ4アルキル、-ＯＣ1〜Ｃ4アルキルフェニル、-Ｃ1〜Ｃ4アルキル-ＯＨ、-ＯＣ1〜Ｃ4ハロアルキル、ハロ、-ＯＨ、-ＮＨ2、-Ｃ1〜Ｃ4アルキル-ＮＨ2、-Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、-ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、-Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）（Ｃ1〜Ｃ4アルキルフェニル）、-ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキルフェニル）、シアノ、ニトロ、オキソ（シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルのための置換基として）、-ＣＯ2Ｈ、-Ｃ（Ｏ）ＯＣ1〜Ｃ4アルキル、-ＣＯＮ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、-ＣＯＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、-ＣＯＮＨ2、-ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、-ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、-Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、-Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、-Ｃ（Ｏ）Ｃ1〜Ｃ4アルキル、-Ｃ（Ｏ）Ｃ1〜Ｃ4フェニル、-Ｃ（Ｏ）Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、-ＯＣ（Ｏ）Ｃ1〜Ｃ4アルキル、-ＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、-ＳＯ2（フェニル）、-ＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル）、-ＳＯ2ＮＨ2、-ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、-ＳＯ2ＮＨ（フェニル）、-ＮＨＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、-ＮＨＳＯ2（フェニル）および-ＮＨＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル）から独立して選択される1つまたは複数の、例えば1、2または3つの置換基で置換される。いくつかの実施形態では、置換アルコキシ基は、「ポリアルコキシ」または-Ｏ-（任意置換アルキレン）-（任意置換アルコキシ）であり、そして-ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3のような基,ならびにグリコールエーテル、例えばポリエチレングリコールの残基および-Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）xＣＨ3（ここで、ｘは2〜20、例えば2〜10、例えば2〜5の整数である）を包含する。別の置換アルコキシ基は、ヒドロキシアルコキシまたは-ＯＣＨ2（ＣＨ2）yＯＨ（ここで、ｙは、1〜10、例えば1〜4の整数である）である。
「置換アミノ」という用語は、基-ＮＨＲdまたは-ＮＲdＲdを指すが、ここで、各Ｒdは、独立して、以下の：ヒドロキシ、任意置換アルキル、任意置換シクロアルキル、任意置換アシル、アミノカルボニル、任意置換アリール、任意置換へテロアリール、任意置換へテロシクロアリール、アルコキシカルボニル、スルフィニルおよびスルホニルから選択されるが、但し、-ＮＲdＲdのうちの1つのＲdのみがヒドロキシであり、そして2つのＲdは任意に、それらが結合される窒素と一緒になって、任意置換５〜７員窒素含有へテロシクロアルキル（これは任意にヘテロシクロアルキル環中にＯ、ＮおよびＳから選択される1または2つの付加的異種原子を含む）を形成し；そしてここで、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびへテロアリールは、1つまたは複数の（例えば5個まで、例えば3個まで）の水素原子が独立して、以下の：
-Ｒa、-ＯＲb、-Ｏ（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）Ｏ-（例えばメチレンジオキシ-）、-ＳＲb、グアニジン、グアニジン水素のうちの1つまたは複数が低級アルキル基、-ＮＲbＲc、ハロ、シアノ、ニトロ、-ＣＯＲb、-ＣＯ2Ｒb、-ＣＯＮＲbＲc、-ＯＣＯＲb、-ＯＣＯ2Ｒa、-ＯＣＯＮＲbＲc、-ＮＲcＣＯＲb、-ＮＲcＣＯ2Ｒa、-ＮＲcＣＯＮＲbＲc、-ＣＯ2Ｒb、-ＣＯＮＲbＲc、-ＮＲcＣＯＲb、-ＳＯＲa、-ＳＯ2Ｒa、-ＳＯ2ＮＲbＲcおよび-ＮＲcＳＯ2Ｒaに取って代わられるグアニジン
から選択される置換基により取って代わられるアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールをそれぞれ指すが；
ここで、Ｒaは、任意置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル、任意置換シクロアルキル、任意置換へテロシクロアルキル、任意置換アリールおよび任意置換へテロアリールから選択され；
Ｒbは、Ｈ、任意置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル、任意置換シクロアルキル、任意置換へテロシクロアルキル、任意置換アリールおよび任意置換へテロアリールから選択され；そして
Ｒcは、水素および任意置換Ｃ1〜Ｃ4アルキルから選択されるか；あるいは
ＲbおよびＲc、ならびにそれらが結合される窒素は、任意置換へテロシクロアルキル基を形成し；そして
ここで、各任意置換基は、置換されないか、あるいは独立して、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール-Ｃ1〜Ｃ4アルキル-、ヘテロアリール-Ｃ1〜Ｃ4アルキル-、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル-、-ＯＣ1〜Ｃ4アルキル、-ＯＣ1〜Ｃ4アルキルフェニル、-Ｃ1〜Ｃ4アルキル-ＯＨ、-ＯＣ1〜Ｃ4ハロアルキル、ハロ、-ＯＨ、-ＮＨ2、-Ｃ1〜Ｃ4アルキル-ＮＨ2、-Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、-ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、-Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）（Ｃ1〜Ｃ4アルキルフェニル）、-ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキルフェニル）、シアノ、ニトロ、オキソ（シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルのための置換基として）、-ＣＯ2Ｈ、-Ｃ（Ｏ）ＯＣ1〜Ｃ4アルキル、-ＣＯＮ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、-ＣＯＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、-ＣＯＮＨ2、-ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、-ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、-Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、-Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、-Ｃ（Ｏ）Ｃ1〜Ｃ4アルキル、-Ｃ（Ｏ）Ｃ1〜Ｃ4フェニル、-Ｃ（Ｏ）Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、-ＯＣ（Ｏ）Ｃ1〜Ｃ4アルキル、-ＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、-ＳＯ2（フェニル）、-ＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル）、-ＳＯ2ＮＨ2、-ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、-ＳＯ2ＮＨ（フェニル）、-ＮＨＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、-ＮＨＳＯ2（フェニル）および-ＮＨＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル）から独立して選択される1つまたは複数の、例えば1、2または3つの置換基で置換されるが、ここで、任意置換アシル、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、スルフィニルおよびスルホニルは、本明細書中で定義されているものと同様である。
「置換アミノ」という用語は、基-ＮＨＲdおよびＮＲdＲd（各々、上記と同様である）のＮ-オキシドも指す。Ｎ-オキシドは、例えば水素、ペルオキシドまたはｍ-クロロペルオキシ安息香酸で対応するアミノ基を処理することにより調製され得る。Ｎ-酸化を実行するための反応条件を、当業者は熟知している。
式１の化合物としては、式１の化合物の光学異性体、ラセミ化合物およびそれらのその他の混合物が挙げられるが、これらに限定されない。それらの状況において、単一エナンチオマーまたはジアステレオマー、即ち光学活性形態は、不斉合成により、またはラセミ化合物の分割により生成され得る。ラセミ化合物の分割は、例えば慣用的方法、例えば分割剤の存在下での結晶化により、または例えばキラル高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）カラムを用いるクロマトグラフィーにより、成し遂げられ得る。さらに、１の化合物としては、炭素-炭素二重結合を有するＺおよびＥ型（またはシスおよびトランス型）の化合物が挙げられる。式１の化合物が種々の互変異性体形態で存在する場合、本発明の化学物質は、すべての互変異性体の化合物を包含する。式１の化合物は、結晶形態、例えば多形体およびクラスレート化合物も包含する。
本発明の化学物質としては、式１の化合物およびその製薬上許容可能な形態が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中で列挙される化合物の製薬上許容可能な形態としては、その製薬上許容可能な塩、溶媒和物、キレート化合物、非共有結合複合体、プロドラッグおよび混合物が挙げられる。ある種の実施形態では、本明細書中に記載された化合物は、製薬上許容可能な塩の形態である。それゆえ、「化学物質」および「化学物質（複数）」という用語は、その製薬上許容可能な塩、溶媒和物、キレート化合物、非共有結合複合体、プロドラッグおよび混合物も包含する。
「製薬上許容可能な塩」としては、無機酸との塩、例えば塩酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、スルフィン酸塩、硝酸塩等；ならびに有機酸との塩、例えばリンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ-トルエンスルホン酸塩、２-ヒドロキシエチルスルホン酸塩、安息香酸、サリチル酸塩、ステアリン酸塩およびアルカン酸塩、例えば酢酸塩ＨＯＯＣ-（ＣＨ2）n-ＣＯＯＨ（式中、ｎは0〜4である）等が挙げられるが、これらに限定されない。同様に、製薬上許容可能な陽イオンとしては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウムおよびアンモニウムが挙げられるが、これらに限定されない。
さらに、式１の化合物が酸付加塩として得られる場合、遊離塩基は酸塩の溶液を塩基性にすることにより生成され得る。逆に、生成物が遊離塩基である場合、塩基化合物から酸付加塩を調製するための慣用的手順に従って、付加塩、特に製薬上許容可能な付加塩は、適切な有機溶媒中に遊離塩基を溶解し、そしてその溶液を酸で処理することにより生成され得る。非毒性製薬上許容可能な付加塩を調製するために用いられ得る種々の合成方法を、当業者は認知する。
上記のように、プロドラッグも、化学物質、例えば式１の化合物のエステルまたはアミド誘導体の範囲内に入る。「プロドラッグ」という用語は、患者に投与された場合、例えばプロドラッグの代謝的加工処理時に、式１の化合物に成る任意の化合物を包含する。プロドラッグの例としては、式１の化合物中の官能基（例えばアルコールまたはアミン基）の酢酸塩、蟻酸塩および安息香酸塩等の誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
「溶媒和物」という用語は、溶媒および化合物の相互作用により形成される化学物質を指す。適切な溶媒和物は、製薬上許容可能な溶媒和物、例えば水和物、例えば一水和物および半水和物である。
「キレート化合物」という用語は、2つの（またはそれより多くの）点の金属イオンへの化合物の配位により形成される化学物質を指す。
「非共有結合複合体」という用語は、化合物および別の分子の相互作用により形成される化学物質を指すが、この場合、化合物および分子間に共有結合は形成されない。例えば、ファン・デル・ワールス相互作用、水素結合および静電気的相互作用（イオン結合とも呼ばれる）により、複合体形成が起こり得る。
「水素結合」という用語は、電気陰性原子（水素結合受容体としても既知）と、第二の相対的電気陰性原子に結合された水素原子（水素結合供与体としても既知）との間の会合の形成を指す。適切な水素結合供与体および受容体は、医薬品化学において十分に理解されている（G.C. Pimentel and A.L. McClellan, The Hydrogen Bond, Freeman, San Francisco, 1960；R. Taylor and O. Kennard, “Hydrogen Bond Geometry in Organic Crystals”, Accounts of Chemical Research, 17, pp. 320-326 (1984)）。
本明細書中で用いる場合、「基」、「ラジカル」または「断片」という用語は同義であり、そして分子の一結合または他の断片と結合可能な分子の官能基または断片を示すよう意図される。
「活性物質」という用語は、生物学的活性を有する化学物質を示すために用いられる。ある種の実施形態では、「活性物質」は、薬学的有用性を有する化合物である。例えば活性物質は、抗癌薬であり得る。
本発明の化学物質の「治療的有効量」という用語は、ヒトまたは非ヒト患者に投与される場合、症候の改善、疾患進行の遅延、あるいは疾患の防止といったような治療的利益を提供するために有効な量を意味し、例えば治療的有効量は、Ｂｔｋ活性の抑制に応答する疾患の症候を低減するのに十分な量であり得る。いくつかの実施形態では、治療的有効量は、癌症候、骨障害の症候、アレルギー性障害の症候、自己免疫疾患および／または炎症性疾患の症候、あるいは急性炎症性反応の症候を低減するのに十分な量である。いくつかの実施形態では、治療的有効量は、生物体中の検出可能な癌性細胞の数を低減し、癌性腫瘍の増殖を検出可能的に遅延するかまたは停止するのに十分な量である。いくつかの実施形態では、治療的有効量は、癌性腫瘍を収縮するのに十分な量である。ある種の実施形態では、癌に罹患している患者は、冒されているという症候を提示し得ない。いくつかの実施形態では、化学物質の治療的有効量は、患者の血液、血清または組織中の癌性細胞または癌マーカーの有意の増大を防止するかまたは検出可能レベルを有意に低減するのに十分な量である。アレルギー性障害および／または自己免疫疾患および／または炎症性疾患および／または急性炎症性反応を治療するための本明細書中に記載された方法では、治療的有効量は、患者に投与された場合に、疾患の進行を検出可能的に遅延するのに、あるいは化学物質が投与されている患者がアレルギー性障害および／または自己免疫疾患および／または炎症性疾患および／または急性炎症性応答の徴候を提示しないようにするのに十分な量でもあり得る。アレルギー性障害および／または自己免疫疾患および／または炎症性疾患および／または急性炎症性反応を治療するための本明細書中に記載されたある種の方法では、治療的有効量は、患者の血液または血清中のマーカータンパク質または細胞型の量の検出可能な低減を生じるのに十分な量でもあり得る。例えばいくつかの実施形態では、治療的有効量は、Ｂ細胞の活性を有意に低減するのに十分な本明細書中に記載された化学物質の量である。別の例では、いくつかの実施形態において、治療的有効量は、Ｂ細胞の数を有意に低減するのに十分な本明細書中に記載された化学物質の量である。別の例では、いくつかの実施形態において、治療的有効量は、重症筋無力症患者の血液中の抗アセチルコリン受容体抗体のレベルを低減するのに十分な本明細書中に記載された化学物質の量である。
「抑制」という用語は、生物学的活性またはプロセスの基線活性における有意の低減を示す。「Ｂｔｋ活性の抑制」は、少なくとも1つの化学物質の非存在下でのＢｔｋの活性と比較した場合の、本明細書中に記載された少なくとも1つの化学物質の存在に対する直接的または間接的応答としてのＢｔｋ活性の低減を指す。活性における低減は、化合物とＢｔｋとの直接的相互作用のため、あるいは本明細書中に記載された化学物質と順次Ｂｔｋ活性に影響を及ぼす1つまたは複数の他の因子との相互作用のためであり得る。例えば化学物質（単数または複数）の存在は、Ｂｔｋと直接的に結合することにより、別の因子にＢｔｋ活性を（直接的または間接的に）低減させることにより、あるいは細胞または生物体中に存在するＢｔｋの量を（直接的または間接的に）低減することにより、Ｂｔｋ活性を低減し得る。
Ｂｔｋ活性の抑制は、Ｂｔｋ活性に関する標準生化学的検定、例えば下記のＡＴＰ加水分解検定におけるＢｔｋ活性の観察可能な抑制も指す。いくつかの実施形態では、本明細書中に記載された化学物質は、1マイクロモル以下のＩＣ50値を有する。いくつかの実施形態では、化学物質は、100ナノモル以下のＩＣ50値を有する。いくつかの実施形態では、化学物質は、10ナノモル以下のＩＣ50値を有する。
「Ｂ細胞活性の抑制」は、少なくとも1つの化学物質の非存在下でのＢ細胞の活性と比較した場合の、本明細書中に記載された少なくとも1つの化学物質の存在に対する直接的または間接的応答としてのＢ細胞活性の低減を指す。活性における低減は、化合物とＢｔｋとの、あるいは順次Ｂｔｋ活性に影響を及ぼす1つまたは複数の他の因子との直接的相互作用のためであり得る。
Ｂ細胞活性の抑制は、標準検定、例えば下記の検定におけるＣＤ８６発現の観察可能な抑制も指す。いくつかの実施形態では、本明細書中に記載された化学物質は、10マイクロモル以下のＩＣ50値を有する。いくつかの実施形態では、化学物質は、1マイクロモル以下のＩＣ50値を有する。いくつかの実施形態では、化学物質は、500ナノモル以下のＩＣ50値を有する。
「Ｂ細胞活性」は、1つまたは複数の種々のＢ細胞膜受容体、例えばＣＤ４０、ＣＤ８６およびトル様受容体ＴＬＲ（特にＴＬＲ４）、または膜結合免疫グロブリン、例えばＩｇＭ、ＩｇＧおよびＩｇＤの活性化、再分布、再編成またはキャッピングも包含する。ほとんどのＢ細胞は、抗原-抗体複合体または凝集ＩｇＧの形態のＩｇＧのＦｃ部分のための膜受容体も有する。Ｂ細胞は、補体の活性構成成分、例えばＣ３ｂ、Ｃ３ｄ、Ｃ４およびＣｌｑのための膜受容体も保有する。これらの種々の膜受容体および膜結合免疫グロブリンは膜移動性を有し、そしてシグナル伝達を開始し得る再分布およびキャッピングを受け得る。
Ｂ細胞活性は、抗体または免疫グロブリンの合成または産生も包含する。免疫グロブリンは、Ｂ細胞シリーズにより合成され、そして共通の構造特徴および構造単位を有する。5つの免疫グロブリンクラス、即ちＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＤおよびＩｇＥは、それらの重鎖の構造的差異、例えばアミノ酸配列およびポリペプチド鎖の長さに基づいて認識される。所定の抗原に対する抗体は、すべてのまたはいくつかのクラスの免疫グロブリンで検出され得るし、あるいは免疫グロブリンの単一クラスまたはサブクラスに制限され得る。自己抗体または自己免疫抗体は同様に、免疫グロブリンの1つまたはいくつかのクラスに属し得る。例えばリウマチ因子（ＩｇＧに対する抗体）はＩｇＭ免疫グロブリンとして最もしばしば認識されるが、しかしＩｇＧまたはＩｇＡでも構成され得る。
さらに、Ｂ細胞活性はさらにまた、前駆体Ｂリンパ球からのＢ細胞クローン性拡張（増殖）ならびに抗体合成形質細胞への分化（これは抗原結合と、そして他の細胞からのサイトカイン信号と連係して起こる）をもたらす一連の事象を包含するよう意図される。
「Ｂ細胞増殖の抑制」は、異常Ｂ細胞、例えば癌性Ｂ細胞、例えばリンパ腫Ｂ細胞の抑制、および／または正常非疾患Ｂ細胞の抑制を指す。「Ｂ細胞増殖の抑制」という用語は、in vitroまたはin vivoにおけるＢ細胞の数における非増殖または任意の有意の低減を示す。したがってin vitroでのＢ細胞増殖の抑制は、化学物質（単数または複数）と接触されない対照試料と比較した場合の、本明細書中に記載された少なくとも1つの化学物質と接触されるin vitro試料中のＢ細胞の数における任意の有意の低減である。
Ｂ細胞増殖の抑制はさらにまた、Ｂ細胞増殖に関する標準チミジン取込み検定、例えば本明細書中に記載された検定におけるＢ細胞増殖の観察可能な抑制を指す。いくつかの実施形態では、化学物質は、10マイクロモル以下のＩＣ50値を有する。いくつかの実施形態では、化学物質は、1マイクロモル以下のＩＣ50値を有する。いくつかの実施形態では、化学物質は、500ナノモル以下のＩＣ50値を有する。
「アレルギー」または「アレルギー性障害」は、物質（アレルゲン）に対する後天性過敏性を指す。アレルギー症状としては、湿疹、アレルギー性鼻炎またはコリーザ、花粉症、気管支喘息、蕁麻疹（じんましん）および食物アレルギー、ならびにその他のアトピー性症状が挙げられる。
「喘息」は、炎症、気道の狭窄、ならびに吸入作用物質に対する気道の反応性増大により特性化される呼吸器系の障害を指す。喘息はしばしばアトピー性またはアレルギー性症候と関連するが、しかし排他的に関連づけられるというわけではない。
「有意の」とは、統計学的有意の標準パラメーター検定、例えばスチューデントＴ検定において統計学的に有意である（この場合、ｐ＜0.05）任意の検出可能な変化を意味する。
「Ｂｔｋ活性の抑制に対して応答する疾患」は、Ｂｔｋキナーゼを抑制することが、症候の改善、疾患進行の低減、疾患開始の防止または遅延、あるいはある種の細胞型（単球、破骨細胞、Ｂ細胞、肥満細胞、骨髄性細胞、好塩基球、マクロファージ、好中球および樹状細胞）の異所性活性の抑制といった治療的利益を提供する疾患である。
「治療または治療する」とは、患者における疾患の任意の処置、例えば以下の：
ａ）疾患を防止すること、即ち、疾患の臨床症候を発症させないこと；
ｂ）疾患を抑制すること；
ｃ）臨床症候の発症を遅延するかまたは停止すること；および／または
ｄ）疾患を軽減すること、即ち臨床症候の退行を生じること
を意味する。
「患者」は、治療、観察または実験の対象であったかまたは対象になる動物、例えば哺乳類を指す。本発明の方法は、ヒト療法および獣医学的用途の両方に有用であり得る。いくつかの実施形態では、患者は哺乳類である；いくつかの実施形態では、患者はヒトである；そしていくつかの実施形態では、患者はネコおよびイヌから選択される。
式１：
Figure 0005295961
（式中、Ｒは、任意置換アリールおよび任意置換へテロアリールから選択され；
Ｒ4は、水素、任意置換低級アルキル、任意置換低級アルコキシ、ハロおよびヒドロキシから選択され；
Ｒ21およびＲ22は、独立して、水素および任意置換低級アルキルから選択され；
Ｒ16は、水素、シアノ、任意置換シクロアルキルおよび任意置換低級アルキルから選択され；
Ｌは、任意置換Ｃ0〜Ｃ4アルキレン、-Ｏ-任意置換Ｃ0〜Ｃ4アルキレン、-（Ｃ0〜Ｃ4アルキレン）（ＳＯ）-、-（Ｃ0〜Ｃ4アルキレン）（ＳＯ2）-、および-（Ｃ0〜Ｃ4アルキレン）（Ｃ＝Ｏ）-から選択され；そして
Ｇは、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、任意置換アルキル、任意置換アミノ、任意置換カルバムイミドイル、任意置換へテロシクロアルキル、任意置換シクロアルキル、任意置換アリールおよび任意置換へテロアリールから選択される）
の複数の化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩、溶媒和物、キレート化合物、非共有結合複合体、プロドラッグおよび混合物から選択される少なくとも1つの化学物質が提供される。
ある種の実施形態では、Ｒは、４，５，６，７-テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン-２-イル、ならびに一、二および三置換４，５，６，７-テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン-２-イルから選択される置換４，５，６，７-テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン-２-イルから選択されるが、この場合、置換基は、独立して、ヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシおよびヘテロアリールから選択される。
ある種の実施形態では、Ｒは、４，５，６，７-テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン-２-イル、ならびに一、二および三置換４，５，６，７-テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン-２-イルから選択される置換４，５，６，７-テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン-２-イルから選択されるが、この場合、置換基は独立して低級アルキルから選択される。
ある種の実施形態では、Ｒは、４，５，６，７-テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン-２-イルから選択される。
ある種の実施形態では、Ｒは、５，６，７，８-テトラヒドロ-４Ｈ-シクロヘプタ［ｂ］チオフェン-２-イル、ならびに一、二および三置換５，６，７，８-テトラヒドロ-４Ｈ-シクロヘプタ［ｂ］チオフェン-２-イルから選択される置換５，６，７，８-テトラヒドロ-４Ｈ-シクロヘプタ［ｂ］チオフェン-２-イルから選択されるが、この場合、置換基は独立して、低級アルキルから選択される。
ある種の実施形態では、Ｒは、５，６，７，８-テトラヒドロ-４Ｈ-シクロヘプタ［ｂ］チオフェン-２-イルから選択される。
ある種の実施形態では、Ｒは、ピラジン-２-イルならびに一、二および三置換ピラジン-２-イルから選択される置換ピラジン-２-イルから選択されるが、この場合、置換基は独立して、低級アルキルから選択される。
ある種の実施形態では、Ｒは、５-ｔｅｒｔ‐ブチル-ピラジン-２-イルから選択される。
ある種の実施形態では、Ｒは、一、二および三置換フェニルから選択される置換フェニルであって、この場合、置換基は独立してヒドロキシ、低級アルキル、スルファニル、スルホニル、任意置換アミノ、低級アルコキシ、1つまたは複数のハロで置換される低級アルキル、1つまたは複数のハロで置換される低級アルコキシ、ヒドロキシで置換される低級アルキル、低級アルコキシで置換される低級アルキル、およびへテロアリールから選択される。
ある種の実施形態では、Ｒは、一、二および三置換フェニルから選択される置換フェニルであって、この場合、置換基は独立してヘテロシクロアルキル（例えばピペリジン-１-イル）ならびにシクロアルキル（例えばシクロプロピル）で置換される低級アルキルから選択される。
ある種の実施形態では、Ｒは、一、二および三置換フェニルから選択される置換フェニルであって、この場合、置換基は独立してヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシおよびヘテロアリールから選択される。
ある種の実施形態では、Ｒは４-低級アルキル-フェニル-である。ある種の実施形態では、Ｒは４-ｔｅｒｔ‐ブチル-フェニルである。
ある種の実施形態では、Ｒ4は、水素、任意置換低級アルキル、任意置換低級アルコキシ、シアノ、ハロおよびヒドロキシから選択される。ある種の実施形態では、Ｒ4は、水素、任意置換低級アルキル、任意置換低級アルコキシ、ハロおよびヒドロキシから選択される。ある種の実施形態では、Ｒ4は、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシおよびフルオロから選択される。ある種の実施形態では、Ｒ4はメチルである。
ある種の実施形態では、Ｒ22は、水素および低級アルキルから選択される。ある種の実施形態では、Ｒ22は、水素およびメチルから選択される。ある種の実施形態では、Ｒ22は水素である。
ある種の実施形態では、Ｒ21は、水素および低級アルキルから選択される。ある種の実施形態では、Ｒ21は、水素およびメチルから選択される。ある種の実施形態では、Ｒ21は水素である。
ある種の実施形態では、Ｒ16は、水素、低級アルキル、ならびに任意置換アルコキシ、任意置換アミノおよび任意置換アシルから選択される基で置換される低級アルキルから選択される。Ｒ16は、水素および低級アルキルから選択される。ある種の実施形態では、Ｒ16は低級アルキルである。ある種の実施形態では、Ｒ16は、水素、メチルおよびエチルから選択される。ある種の実施形態では、Ｒ16はメチルおよびエチルから選択される。ある種の実施形態では、Ｒ16はメチルである。ある種の実施形態では、Ｒ16は水素である。
ある種の実施形態では、Ｌは、任意置換Ｃ0〜Ｃ4アルキレン、-Ｏ-任意置換Ｃ0〜Ｃ4アルキレン、-（Ｃ0〜Ｃ4アルキレン）（ＳＯ2）-、および-（Ｃ0〜Ｃ4アルキレン）（Ｃ＝Ｏ）-から選択される。ある種の実施形態では、Ｌは、任意置換Ｃ0〜Ｃ4アルキレン、および-（Ｃ0〜Ｃ4アルキレン）（Ｃ＝Ｏ）-から選択される。ある種の実施形態では、Ｌは共有結合である。ある種の実施形態では、Ｌは-（Ｃ＝Ｏ）-である。
ある種の実施形態では、Ｇは、以下の：
水素；
ヒドロキシ；
-ＮＲ7Ｒ8（ここで、Ｒ7およびＲ8は独立して、水素、任意置換アシルおよび任意置換（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択されるか；あるいはＲ7およびＲ8は、それらが結合される窒素と一緒になって、任意置換５〜７員窒素含有ヘテロシクロアルキルを形成し、これは任意にさらにＮ、ＯおよびＳから選択される1または2つの付加的異種原子を含む）；
任意置換５，６-ジヒドロ-８Ｈ-イミダゾ［１，２-ａ］ピラジン-７-イル；
低級アルコキシ；ならびに
１Ｈ-テトラゾール-５-イル
から選択される。
Ｇは、以下の：
水素；
アミノ；
ヒドロキシ；
Ｎ-メチルエタノールアミノ；
任意置換モルホリン-４-イル；
任意置換ピペラジン-１-イル；
任意置換ピペリジン-１-イル；および
任意置換ホモピペラジン-１-イル
から選択される。
Ｇは、以下の：
水素；
アミノ；
モルホリン-４-イル；
４-アシル-ピペラジン-１-イル；
４-低級アルキル-ピペラジン-１-イル；
４-低級アルキル-ピペリジン-１-イル；
４-ヒドロキシ-４-低級アルキル-ピペリジン-１-イル；
３-オキソ-ピペラジン-１-イル；
ホモピペラジン-１-イル；および
４-低級アルキル-ホモピペラジン-１-イル
から選択される。
Ｇは、以下の：
４-低級アルキル-ピペラジン-１-イル（ここで前記アルキルはＣＮ、低級アルコキシ、ハロおよびＳＯ2-低級アルキルから選択される1つまたは複数の置換基で置換される）；ならびに
４-低級アルコキシ-ピペリジン-１-イル
から選択される。
Ｇは、以下の：
水素；
アミノ；
モルホリン-４-イル；
４-メチル-ピペラジン-１-イル；
４-メチル-ピペリジン-１-イル；および
４-ヒドロキシ-４-メチル-ピペリジン-１-イル
から選択される。
Ｇは、以下の：
４-ＣＮ-ピペリジン-１-イル；
４-シクロプロピル-ピペラジン-１-イル；
４-（４-メチルピペラジン-１-イル）-ピペリジン-１-イル；
４-モルホリノピペリジン-１-イル；
オキサゼパン-４-イル；および
１，１-ジオキソ-チオモルホリン-４-イル
から選択される。
式２：
Figure 0005295961
（式中、Ｒ4、Ｒ16、Ｒ21、Ｒ22、ＬおよびＧは、式１の化合物に関して記載されたものと同様であるか、あるいは前記実施形態のうちのいずれか1つに記載されたものと同様であって；
Ｒ5は、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、任意置換アミノ、低級アルコキシ、1つまたは複数のハロで置換される低級アルキル、1つまたは複数のハロで置換される低級アルコキシ、ヒドロキシで置換される低級アルキル、任意置換へテロシクロアルキルおよび任意置換へテロアリールから選択され；そして
Ｘは、ＮおよびＣＨから選択される）
の化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩、溶媒和物、キレート化合物、非共有結合複合体、プロドラッグおよび混合物から選択される少なくとも1つの化学物質も提供される。
ある種の実施形態では、ＸはＣＨである。ある種の実施形態では、ＸはＮである。
ある種の実施形態では、Ｒ5は、水素、任意置換ピペリジニルおよび低級アルキルから選択される。ある種の実施形態では、Ｒ5は、水素、任意置換ピペリジニル、イソ-プロピルおよびｔｅｒｔ‐ブチルから選択される。ある種の実施形態では、Ｒ5はｔｅｒｔ‐ブチルである。
式３：
Figure 0005295961
（式中、Ｒ4、Ｒ16、Ｒ21、Ｒ22およびＧは、式１の化合物に関して記載されたものと同様であるか、あるいは前記実施形態のうちのいずれか1つに記載されたものと同様であり；ＸおよびＲ5は、式２の化合物に関して記載されたものと同様であるか、あるいは前記実施形態のうちのいずれか1つに記載されたものと同様であり；そしてｆは0、1および2から選択される）
の化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩、溶媒和物、キレート化合物、非共有結合複合体、プロドラッグおよび混合物から選択される少なくとも1つの化学物質も提供される。
ある種の実施形態では、基Ｇ-Ｃ（Ｏ）-（ＣＨ2）f-は、環の３位置に結合される。ある種の実施形態では、基Ｇ-Ｃ（Ｏ）-（ＣＨ2）f-は、環の４位置に結合される。
ある種の実施形態では、ｆは0である。
式４：
Figure 0005295961
（式中、Ｒ4、Ｒ16、Ｒ21、Ｒ22およびＧは、式１の化合物に関して記載されたものと同様であるか、あるいは前記実施形態のうちのいずれか1つに記載されたものと同様であり；ＸおよびＲ5は、式２の化合物に関して記載されたものと同様であるか、あるいは前記実施形態のうちのいずれか1つに記載されたものと同様であり；そしてｆは式３の化合物に関して記載されたものと同様であるか、あるいは前記実施形態のうちのいずれか1つに記載されたものと同様である）
の化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩、溶媒和物、キレート化合物、非共有結合複合体、プロドラッグおよび混合物から選択される少なくとも1つの化学物質も提供される。
式５：
Figure 0005295961
（式中、Ｒ4、Ｒ16、Ｒ21、Ｒ22およびＧは、式１の化合物に関して記載されたものと同様であるか、あるいは前記実施形態のうちのいずれか1つに記載されたものと同様であり；ＸおよびＲ5は、式２の化合物に関して記載されたものと同様であるか、あるいは前記実施形態のうちのいずれか1つに記載されたものと同様であり；そしてｆは式３の化合物に関して記載されたものと同様であるか、あるいは前記実施形態のうちのいずれか1つに記載されたものと同様である）
の化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩、溶媒和物、キレート化合物、非共有結合複合体、プロドラッグおよび混合物から選択される少なくとも1つの化学物質も提供される。
ある種の実施形態では、式１の化合物は、以下から選択される：
Ｎ-｛３-［５-（６-アミノ-ピリジン-２-イルアミノ）-１-メチル-６-オキソ-１，６-ジヒドロ-ピリジン-３-イル］-２-メチル-フェニル｝-４-ｔｅｒｔ‐ブチル-ベンズアミド；
４-ｔｅｒｔ‐ブチル-Ｎ-（２-メチル-３-｛１-メチル-５-［５-（モルホリン-４-カルボニル）-ピリジン-２-イルアミノ］-６-オキソ-１，６-ジヒドロ-ピリジン-３-イル｝-フェニル）-ベンズアミド；
Ｎ-｛３-［５-（４-アミノ-ピリジン-２-イルアミノ）-１-メチル-６-オキソ-１，６-ジヒドロ-ピリジン-３-イル］-２-メチル-フェニル｝-４-ｔｅｒｔ‐ブチル-ベンズアミド；
４-ｔｅｒｔ‐ブチル-Ｎ-｛２-メチル-３-［１-メチル-６-オキソ-５-（ピリジン-２-イルアミノ）-１，６-ジヒドロ-ピリジン-３-イル］-フェニル｝-ベンズアミド；
４，５，６，７-テトラヒドロ-ベンゾ［ｂ］チオフェン-２-カルボン酸（２-メチル-３-｛１-メチル-５-［５-（モルホリン-４-カルボニル）-ピリジン-２-イルアミノ］-６-オキソ-１，６-ジヒドロ-ピリジン-３-イル｝-フェニル）-アミド；
４-ｔｅｒｔ‐ブチル-Ｎ-（２-メチル-３-｛５-［５-（モルホリン-４-カルボニル）-ピリジン-２-イルアミノ］-６-オキソ-１，６-ジヒドロ-ピリジン-３-イル｝-フェニル）-ベンズアミド；
４-ｔｅｒｔ‐ブチル-Ｎ-｛２-メチル-３-［１-メチル-５-（５-モルホリン-４-イル-ピリジン-２-イルアミノ）-６-オキソ-１，６-ジヒドロ-ピリジン-３-イル］-フェニル｝-ベンズアミド；
４，５，６，７-テトラヒドロ-ベンゾ［ｂ］チオフェン-２-カルボン酸（２-メチル-３-｛５-［５-（モルホリン-４-カルボニル）-ピリジン-２-イルアミノ］-６-オキソ-１，６-ジヒドロ-ピリジン-３-イル｝-フェニル）-アミド；
４，５，６，７-テトラヒドロ-ベンゾ［ｂ］チオフェン-２-カルボン酸｛２-メチル-３-［１-メチル-６-オキソ-５-（ピリジン-２-イルアミノ）-１，６-ジヒドロ-ピリジン-３-イル］-フェニル｝-アミド；
４，５，６，７-テトラヒドロ-ベンゾ［ｂ］チオフェン-２-カルボン酸｛２-メチル-３-［１-メチル-５-（５-モルホリン-４-イル-ピリジン-２-イルアミノ）-６-オキソ-１，６-ジヒドロ-ピリジン-３-イル］-フェニル｝-アミド；
４-ｔｅｒｔ‐ブチル-Ｎ-｛３-［５-（４-ヒドロキシ-４-メチル-３，４，５，６-テトラヒドロ-２Ｈ-［１，３‘］ビピリジニル-６’-イルアミノ）-１-メチル-６-オキソ-１，６-ジヒドロ-ピリジン-３-イル］-２-メチル-フェニル｝-ベンズアミド；
４-ｔｅｒｔ‐ブチル-Ｎ-（２-フルオロ-３-｛１-メチル-５-［５-（モルホリン-４-カルボニル）-ピリジン-２-イルアミノ］-６-オキソ-１，６-ジヒドロ-ピリジン-３-イル｝-フェニル）-ベンズアミド；
４，５，６，７-テトラヒドロ-ベンゾ［ｂ］チオフェン-２-カルボン酸｛３-［５-（４-ヒドロキシ-４-メチル-３，４，５，６-テトラヒドロ-２Ｈ-［１，３‘］ビピリジニル-６’-イルアミノ）-１-メチル-６-オキソ-１，６-ジヒドロ-ピリジン-３-イル］-２-メチル-フェニル｝-アミド；
４，５，６，７-テトラヒドロ-ベンゾ［ｂ］チオフェン-２-カルボン酸（２-メチル-３-｛１-メチル-５-［５-（４-メチル-ピペラジン-１-カルボニル）-ピリジン-２-イルアミノ］-６-オキソ-１，６-ジヒドロ-ピリジン-３-イル｝-フェニル）-アミド；
４-ｔｅｒｔ‐ブチル-Ｎ-［３-（５-｛５-［１-ヒドロキシ-２-（イソプロピル-メチル-アミノ）-エチル］-ピリジン-２-イルアミノ｝-１-メチル-６-オキソ-１，６-ジヒドロ-ピリジン-３-イル）-２-メチル-フェニル］-ベンズアミド；
Ｎ-｛３-［５-（６-アミノ-ピリジン-２-イルアミノ）-１-メチル-６-オキソ-１，６-ジヒドロ-ピリジン-３-イル］-２-メチル-フェニル｝-４-ｔｅｒｔ‐ブチル-ベンズアミド；
Ｎ-（２-メチル-３-（５-（５-（４-メチルピペラジン-１-イル）-ピリジン-２-イルアミノ）-６-オキソ-１，６-ジヒドロピリジン-３-イル）フェニル）-４，５，６，７-テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン-２-カルボキサミド；
４-ｔｅｒｔ‐ブチル-Ｎ-（２-メチル-３-（１-メチル-５-（５-（４-メチルピペラジン-１-カルボニル）-ピリジン-２-イルアミノ）-６-オキソ-１，６-ジヒドロピリジン-３-イル）フェニル）ベンズアミド；
Ｎ-（３-（５-（４-アミノ-５-(４-ヒドロキシ-４-メチルピペリジン-１-イル）ピリジン-２-イルアミノ）-１-メチル-６-オキソ-１，６-ジヒドロピリジン-３-イル）-２-メチルフェニル）-４-ｔｅｒｔ‐ブチルベンズアミド；
４-ｔｅｒｔ‐ブチル-Ｎ-（２-メチル-３-（１-メチル-６-オキソ-５-（５-（ピペリジン-１-カルボニル）ピリジン-２-イルアミノ）-１，６-ジヒドロピリジン-３-イル）フェニル）ベンズアミド；
４-ｔｅｒｔ‐ブチル-Ｎ-（２-メチル-３-（１-メチル-６-オキソ-５-（５-（２-（ピロリジン-１-イルメチル）モルホリン-４-カルボニル）ピリジン-２-イルアミノ）-１，６-ジヒドロピリジン-３-イル）フェニル）ベンズアミド；
Ｎ-（２-メチル-３-（１-メチル-５-（５-（モルホリン-４-カルボニル）ピリジン-２-イルアミノ）-６-オキソ-１，６-ジヒドロピリジン-３-イル）フェニル）-４（ピペリジン-１-イル）ベンズアミド；
Ｎ-（３-（５-（５-（１-ヒドロキシ-２-（イソプロピル（メチル）アミノ）エチル）ピリジン-２-イルアミノ）-１-メチル-６-オキソ-１，６-ジヒドロピリジン-３-イル）-２-メチルフェニル）-４，５，６，７-テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン-２-カルボキサミド；
６-（５-（３-（４-ｔｅｒｔ‐ブチルベンズアミド）-２-メチルフェニル）-１-メチル-２-オキソ-１，２-ジヒドロピリジン-３-イルアミノ）-Ｎ，Ｎ-ジメチルニコチンアミド；
Ｎ-（２-メチル-３-（１-メチル-６-オキソ-５-（５-（ピペリジン-１-カルボニル）ピリジン-２-イルアミノ）-１，６-ジヒドロピリジン-３-イル）フェニル）-４，５，６，７-テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン-２-カルボキサミド；
Ｎ-（２-メチル-３-（１-メチル-５-（５-（４-メチル-１，４-ジアゼパン-１-カルボニル）ピリジン-２-イルアミノ）-６-オキソ-１，６-ジヒドロピリジン-３-イル）フェニル）-４，５，６，７-テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン-２-カルボキサミド；
４-ｔｅｒｔ‐ブチル-Ｎ-（５-フルオロ-２-メチル-３-（１-メチル-５-（５-（モルホリン-４-カルボニル）ピリジン-２-イルアミノ）-６-オキソ-１，６-ジヒドロピリジン-３-イル）フェニル）ベンズアミド；
４-ｔｅｒｔ‐ブチル-Ｎ-（３-（５-（５-（４-ヒドロキシピペリジン-１-カルボニル）ピリジン-２-イルアミノ）-１-メチル-６-オキソ-１，６-ジヒドロピリジン-３-イル）-２-メチルフェニル）ベンズアミド；
Ｎ-（３-（５-（５-（４-ヒドロキシピペリジン-１-カルボニル）ピリジン-２-イルアミノ）-１-メチル-６-オキソ-１，６-ジヒドロピリジン-３-イル）-２-メチルフェニル）-４，５，６，７-テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン-２-カルボキサミド；
Ｎ-（３-（５-（５-（４-ヒドロキシピペリジン-１-カルボニル）ピリジン-２-イルアミノ）-１-メチル-６-オキソ-１，６-ジヒドロピリジン-３-イル）-２-メチルフェニル）-５，６，７，８-テトラヒドロ-４Ｈ-シクロヘプタ［ｂ］チオフェン-２-カルボキサミド；
４-ｔｅｒｔ‐ブチル-Ｎ-（２-メチル-３-（１-メチル-５-（５-（モルホリノメチル）ピリジン-２-イルアミノ）-６-オキソ-１，６-ジヒドロピリジン-３-イル）フェニル）ベンズアミド；
Ｎ-（２-ヒドロキシエチル)-Ｎ-メチル-６-（１-メチル-５-（２-メチル-３-（５，６，７，８-テトラヒドロ-４Ｈ-シクロヘプタ［ｂ］チオフェン-２-カルボキサミド）フェニル)-２-オキソ-１，２-時ヒドロピリジン-３-イルアミノ）ニコチンアミド；
Ｎ-（２-メチル-３-（１-メチル-５-（５-（４-メチルピペラジン-１-カルボニル）ピリジン-２-イルアミノ）-６-オキソ-１，６-ジヒドロピリジン-３-イル）フェニル）-５，６，７，８-テトラヒドロ-４Ｈ-シクロヘプタ［ｂ］チオフェン-２-カルボキサミド；
６-（５-（３-（４-ｔｅｒｔ‐ブチルベンズアミド）-２-メチルフェニル）-１-メチル-２-オキソ-１，２-ジヒドロピリジン-３-イルアミノ）-Ｎ-（２-ヒドロキシエチル）-Ｎ-メチルニコチンアミド；
Ｎ-（２-メチル-３-（１-メチル-５-（５-（モルホリン-４-カルボニル）ピリジン-２-イルアミノ）-６-オキソ-１，６-ジヒドロピリジン-３-イル）フェニル）-５，６，７，８-テトラヒドロ-４Ｈ-シクロヘプタ［ｂ］チオフェン-２-カルボキサミド；
Ｎ-（３-（５-（５-（１，４-オキサゼパン-４-カルボニル）ピリジン-２-イルアミノ）-１-メチル-６-オキソ-１，６-ジヒドロピリジン-３-イル）-２-メチルフェニル）-４-ｔｅｒｔ‐ブチルベンズアミド；
４-ｔｅｒｔ‐ブチル-Ｎ-（２-メチル-３-（１-メチル-６-オキソ-５-（５-（（テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イルアミノ）メチル）ピリジン-２-イルアミノ）-１，６-ジヒドロピリジン-３-イル）フェニル）ベンズアミド；
６-（５-（３-（４-ｔｅｒｔ‐ブチルベンズアミド）-２-メチルフェニル）-１-メチル-２-オキソ-１，２-ジヒドロピリジン-３-イルアミノ）-Ｎ，Ｎ-ビス（２-メトキシエチル）ニコチンアミド；
Ｎ，Ｎ-ビス（２-メトキシエチル)-６-（１-メチル-５-（２-メチル-３-（４，５，６，７-テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン-２-カルボキサミド）フェニル）-２-オキソ-１，２-ジヒドロピリジン-３-イルアミノ）ニコチンアミド；
Ｎ，Ｎ-ビス（２-メトキシエチル)-６-（１-メチル-５-（２-メチル-３-（５，６，７，８-テトラヒドロ-４Ｈ-シクロヘプタ［ｂ］チオフェン-２-カルボキサミド）フェニル）-２-オキソ-１，２-ジヒドロピリジン-３-イルアミノ）ニコチンアミド；
４-ｔｅｒｔ‐ブチル-Ｎ-（２-クロロ-５-フルオロ-３-（１-メチル-５-（５-（モルホリン-４-カルボニル）ピリジン-２-イルアミノ）-６-オキソ-１，６-ジヒドロピリジン-３-イル）フェニル）ベンズアミド；
４-ｔｅｒｔ‐ブチル-Ｎ-（３-（５-（５-（４-イソプロピルピペラジン-１-カルボニル）ピリジン-２-イルアミノ）-１-メチル-６-オキソ-１，６-ジヒドロピリジン-３-イル）-２-メチルフェニル）ベンズアミド；
Ｎ-（３-（５-（５-（４-イソプロピルピペラジン-１-カルボニル）ピリジン-２-イルアミノ）-１-メチル-６-オキソ-１，６-ジヒドロピリジン-３-イル）-２-メチルフェニル）-４，５，６，７-テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン-２-カルボキサミド；
Ｎ-（３-（５-（５-（４-イソプロピルピペラジン-１-カルボニル）ピリジン-２-イルアミノ）-１-メチル-６-オキソ-１，６-ジヒドロピリジン-３-イル）-２-メチルフェニル）-５，６，７，８-テトラヒドロ-４Ｈ-シクロヘプタ［ｂ］チオフェン-２-カルボキサミド；
Ｎ-（２-メチル-３-（１-メチル-５-（５-（モルホリノメチル）ピリジン-２-イルアミノ）-６-オキソ-１，６-ジヒドロピリジン-３-イル）フェニル）-４，５，６，７-テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン-２-カルボキサミド；
４-ｔｅｒｔ‐ブチル-Ｎ-（３-（５-（５-（ヒドロキシメチル）ピリジン-２-イルアミノ）-１-メチル-６-オキソ-１，６-ジヒドロピリジン-３-イル）-２-メチルフェニル）ベンズアミド；
Ｎ-（３-（５-（５-（ヒドロキシメチル）ピリジン-２-イルアミノ）-１-メチル-６-オキソ-１，６-ジヒドロピリジン-３-イル）-２-メチルフェニル）-４，５，６，７-テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン-２-カルボキサミド；
４-ｔｅｒｔ‐ブチル-Ｎ-（３-（５-（５-（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル)ピリジン-２-イルアミノ）-１-メチル-６-オキソ-１，６-ジヒドロピリジン-３-イル）-２-メチルフェニル）ベンズアミド；
Ｎ-（３-（５-（５-（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）ピリジン-２-イルアミノ）-１-メチル-６-オキソ-１，６-ジヒドロピリジン-３-イル）-２-メチルフェニル）-４，５，６，７-テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン-２-カルボキサミド；
Ｎ-（３-（５-（５-（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）ピリジン-２-イルアミノ）-１-メチル-６-オキソ-１，６-ジヒドロピリジン-３-イル）-２-メチルフェニル）-５，６，７，８-テトラヒドロ-４Ｈ-シクロヘプタ［ｂ］チオフェン-２-カルボキサミド；
４-ｔｅｒｔ‐ブチル-Ｎ-（３-（５-（５-（４-（２-ヒドロキシエチル）ピペラジン-１-カルボニル）ピリジン-２-イルアミノ）-１-メチル-６-オキソ-１，６-ジヒドロピリジン-３-イル）-２-メチルフェニル）ベンズアミド；
Ｎ-（３-（５-（５-（４-（２-ヒドロキシエチル）ピペラジン-１-カルボニル）ピリジン-２-イルアミノ）-１-メチル-６-オキソ-１，６-ジヒドロピリジン-３-イル）-２-メチルフェニル）-４，５，６，７-テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン-２-カルボキサミド；
Ｎ-（３-（５-（５-（４-（２-ヒドロキシエチル）ピペラジン-１-カルボニル）ピリジン-２-イルアミノ）-１-メチル-６-オキソ-１，６-ジヒドロピリジン-３-イル）-２-メチルフェニル）-５，６，７，８-テトラヒドロ-４Ｈ-シクロヘプタ［ｂ］チオフェン-２-カルボキサミド；
５-メチル-Ｎ-（２-メチル-３-（１-メチル-５-（５-（モルホリン-４-カルボニル）ピリジン-２-イルアミノ）-６-オキソ-１，６-ジヒドロピリジン-３-イル）フェニル）-４，５，６，７-テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン-２-カルボキサミド；
Ｎ-（２-クロロ-３-（１-メチル-５-（５-（モルホリン-４-カルボニル）ピリジン-２-イルアミノ）-６-オキソ-１，６-ジヒドロピリジン-３-イル）フェニル）-４，５，６，７-テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン-２-カルボキサミド；
６-（５-（３-（４-ｔｅｒｔ‐ブチルベンズアミド）-２-メチルフェニル）-１-メチル-２-オキソ-１，２-ジヒドロピリジン-３-イルアミノ）ニコチンアミド；
Ｎ-（３-（５-（５-（４-アセチルピペラジン-１-カルボニル）ピリジン-２-イルアミノ）-１-メチル-６-オキソ-１，６-ジヒドロピリジン-３-イル）-２-メチルフェニル）-４-ｔｅｒｔ‐ブチルベンズアミド；
Ｎ-（３-（５-（５-（４-アセチルピペラジン-１-カルボニル）ピリジン-２-イルアミノ）-１-メチル-６-オキソ-１，６-ジヒドロピリジン-３-イル）-２-メチルフェニル）-４，５，６，７-テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン-２-カルボキサミド；
Ｎ-（３-（５-（５-（４-アセチルピペラジン-１-カルボニル）ピリジン-２-イルアミノ）-１-メチル-６-オキソ-１，６-ジヒドロピリジン-３-イル）-２-メチルフェニル）-５，６，７，８-テトラヒドロ-４Ｈ-シクロヘプタ［ｂ］チオフェン-２-カルボキサミド；
４-ｔｅｒｔ‐ブチル-Ｎ-（２-メチル-３-（１-メチル-６-オキソ-５-（５-（３-オキソピペラジン-１-カルボニル）ピリジン-２-イルアミノ）-１，６-ジヒドロピリジン-３-イル）フェニル）ベンズアミド；
Ｎ-（２-メチル-３-（１-メチル-６-オキソ-５-（５-（３-オキソピペラジン-１-カルボニル）ピリジン-２-イルアミノ）-１，６-ジヒドロピリジン-３-イル）フェニル）-４，５，６，７-テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン-２-カルボキサミド；
Ｎ-（２-メチル-３-（１-メチル-６-オキソ-５-（５-（３-オキソピペラジン-１-カルボニル）ピリジン-２-イルアミノ）-１，６-ジヒドロピリジン-３-イル）フェニル）-５，６，７，８-テトラヒドロ-４Ｈ-シクロヘプタ［ｂ］チオフェン-２-カルボキサミド；
６-（５-（３-（４-ｔｅｒｔ‐ブチルベンズアミド）-２-メチルフェニル）-１-メチル-２-オキソ-１，２-ジヒドロピリジン-３-イルアミノ）-Ｎ-（２-メトキシエチル）-Ｎ-メチルニコチンアミド；
Ｎ-（２-メトキシエチル）-Ｎ-メチル-６-（１-メチル-５-（２-メチル-３-（４，５，６，７-テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン-２-カルボキサミド）フェニル）-２-オキソ-１，２-ジヒドロピリジン-３-イルアミノ）ニコチンアミド；
Ｎ-（２-メトキシエチル)-Ｎ-メチル-６-（１-メチル-５-（２-メチル-３-（５，６，７，８-テトラヒドロ-４Ｈ-シクロヘプタ［ｂ］チオフェン-２-カルボキサミド）フェニル）-２-オキソ-１，２-ジヒドロピリジン-３-イルアミノ）ニコチンアミド；
６-（５-（３-（４-ｔｅｒｔ‐ブチルベンズアミド）-２-メチルフェニル）-１-メチル-２-オキソ-１，２-ジヒドロピリジン-３-イルアミノ）-Ｎ-エチル-Ｎ-メチルニコチンアミド；
Ｎ-エチル-Ｎ-メチル-６-（１-メチル-５-（２-メチル-３-（４，５，６，７-テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン-２-カルボキサミド）フェニル）-２-オキソ-１，２-ジヒドロピリジン-３-イルアミノ）ニコチンアミド；
Ｎ-エチル-Ｎ-メチル-６-（１-メチル-５-（２-メチル-３-（５，６，７，８-テトラヒドロ-４Ｈ-シクロヘプタ［ｂ］チオフェン-２-カルボキサミド）フェニル）-２-オキソ-１，２-ジヒドロピリジン-３-イルアミノ）ニコチンアミド；
Ｎ-（５-フルオロ-２-メチル-３-（１-メチル-５-（５-（モルホリン-４-カルボニル）ピリジン-２-イルアミノ）-６-オキソ-１，６-ジヒドロピリジン-３-イル）フェニル）-５，６，７，８-テトラヒドロ-４Ｈ-シクロヘプタ［ｂ］チオフェン-２-カルボキサミド；
Ｎ-（５-フルオロ-２-メチル-３-（１-メチル-５-（５-（モルホリン-４-カルボニル)ピリジン-２-イルアミノ）-６-オキソ-１，６-ジヒドロピリジン-３-イル）フェニル）-４，５，６，７-テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン-２-カルボキサミド；
６-（５-（３-（４-ｔｅｒｔ‐ブチルベンズアミド）-２-メチルフェニル）-１-メチル-２-オキソ-１，２-ジヒドロピリジン-３-イルアミノ）-Ｎ-エチルニコチンアミド；
６-（５-（３-（４-ｔｅｒｔ‐ブチルベンズアミド）-２-メチルフェニル）-１-メチル-２-オキソ-１，２-ジヒドロピリジン-３-イルアミノ）ニコチン酸；
６-（１-メチル-５-（２-メチル-３-（４，５，６，７-テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン-２-カルボキサミド）フェニル）-２-オキソ-１，２-ジヒドロピリジン-３-イルアミノ）ニコチン酸；
６-（１-メチル-５-（２-メチル-３-（５，６，７，８-テトラヒドロ-４Ｈ-シクロヘプタ［ｂ］チオフェン-２-カルボキサミド）フェニル）-２-オキソ-１，２-ジヒドロピリジン-３-イルアミノ）ニコチン酸；
４-ｔｅｒｔ‐ブチル-Ｎ-（２-メチル-３-（１-メチル-６-オキソ-５-（５-（４-オキソピペリジン-１-カルボニル）ピリジン-２-イルアミノ）-１，６-ジヒドロピリジン-３-イル）フェニル）ベンズアミド；
Ｎ-（２-メチル-３-（１-メチル-６-オキソ-５-（５-（４-オキソピペリジン-１-カルボニル）ピリジン-２-イルアミノ）-１，６-ジヒドロピリジン-３-イル）フェニル）-４，５，６，７-テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン-２-カルボキサミド；
Ｎ-（２-メチル-３-（１-メチル-６-オキソ-５-（５-（４-オキソピペリジン-１-カルボニル）ピリジン-２-イルアミノ）-１，６-ジヒドロピリジン-３-イル）フェニル）-５，６，７，８-テトラヒドロ-４Ｈ-シクロヘプタ［ｂ］チオフェン-２-カルボキサミド；
４-ｔｅｒｔ‐ブチル-Ｎ-（３-（５-（５-（４-メトキシメチル）ピペリジン-１-カルボニル）ピリジン-２-イルアミノ）-１-メチル-６-オキソ-１，６-ジヒドロピリジン-３-イル）-２-メチルフェニル）ベンズアミド；
Ｎ-（３-（５-（５-（４-（メトキシメチル）ピペリジン-１-カルボニル）ピリジン-２-イルアミノ）-１-メチル-６-オキソ-１，６-ジヒドロピリジン-３-イル）-２-メチルフェニル）-４，５，６，７-テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン-２-カルボキサミド；
Ｎ-（３-（５-（５-（４-メトキシメチル）ピペリジン-１-カルボニル）ピリジン-２-イルアミノ）-１-メチル-６-オキソ-１，６-ジヒドロピリジン-３-イル）-２-メチルフェニル）-５，６，７，８-テトラヒドロ-４Ｈ-シクロヘプタ［ｂ］チオフェン-２-カルボキサミド；
４-ｔｅｒｔ‐ブチル-Ｎ-（３-（５-（５-（４-シアノピペリジン-１-カルボニル）ピリジン-２-イルアミノ）-１-メチル-６-オキソ-１，６-ジヒドロピリジン-３-イル）-２-メチルフェニル）ベンズアミド；
Ｎ-（３-（５-（５-（４-シアノピペリジン-１-カルボニル）ピリジン-２-イルアミノ）-１-メチル-６-オキソ-１，６-ジヒドロピリジン-３-イル）-２-メチルフェニル）-４，５，６，７-テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン-２-カルボキサミド；
４-ｔｅｒｔ‐ブチル-Ｎ-（３-（５-（４-クロロ-５-（モルホリン-４-カルボニル）ピリジン-２-イルアミノ）-１-メチル-６-オキソ-１，６-ジヒドロピリジン-３-イル）-２-メチルフェニル）ベンズアミド；
４-ｔｅｒｔ‐ブチル-Ｎ-（２-メチル-３-（１-メチル-５-（５-（４-モルホリノピペリジン-１-イル）ピリジン-２-イルアミノ）-６-オキソ-１，６-ジヒドロピリジン-３-イル）フェニル）ベンズアミド；
Ｎ-（２-メチル-３-（１-メチル-５-（５-（４-モルホリノピペリジン-１-イル）ピリジン-２-イルアミノ）-６-オキソ-１，６-ジヒドロピリジン-３-イル）フェニル）-４，５，６，７-テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン-２-カルボキサミド；
Ｎ-（２-メチル-３-（１-メチル-５-（５-（４-モルホリノピペリジン-１-イル）ピリジン-２-イルアミノ）-６-オキソ-１，６-ジヒドロピリジン-３-イル）フェニル）-５，６，７，８-テトラヒドロ-４Ｈ-シクロヘプタ［ｂ］チオフェン-２-カルボキサミド；
４-ｔｅｒｔ‐ブチル-Ｎ-（２-メチル-３-（１-メチル-５-（５-（４-メチルピペラジン-１-イル）ピリジン-２-イルアミノ）-６-オキソ-１，６-ジヒドロピリジン-３-イル）フェニル）ベンズアミド；
Ｎ-（２-メチル-３-（１-メチル-５-（５-（４-メチルピペラジン-１-イル）ピリジン-２-イルアミノ）-６-オキソ-１，６-ジヒドロピリジン-３-イル）フェニル）-４，５，６，７-テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン-２-カルボキサミド；
Ｎ-（２-メチル-３-（１-メチル-５-（５-（４-メチルピペラジン-１-イル）ピリジン-２-イルアミノ）-６-オキソ-１，６-ジヒドロピリジン-３-イル）フェニル）-５，６，７，８-テトラヒドロ-４Ｈ-シクロヘプタ［ｂ］チオフェン-２-カルボキサミド；
４-ｔｅｒｔ‐ブチル-Ｎ-（３-（５-（５-（４-メトキシピペリジン-１-イル）ピリジン-２-イルアミノ）-１-メチル-６-オキソ-１，６-ジヒドロピリジン-３-イル）-２-メチルフェニル）ベンズアミド；
Ｎ-（３-（５-（５-（４-メトキシピペリジン-１-イル）ピリジン-２-イルアミノ）-１-メチル-６-オキソ-１，６-ジヒドロピリジン-３-イル）-２-メチルフェニル）-４，５，６，７-テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン-２-カルボキサミド；
４-ｔｅｒｔ‐ブチル-Ｎ-（３-（５-（５-（４-（ジメチルアミノ）ピペリジン-１-イル）ピリジン-２-イルアミノ）-１-メチル-６-オキソ-１，６-ジヒドロピリジン-３-イル）-２-メチルフェニル）ベンズアミド；
Ｎ-（５-フルオロ-２-メチル-３-（１-メチル-５-（５-（４-メチルピペラジン-１-カルボニル）ピリジン-２-イルアミノ）-１-メチル-６-オキソ-１，６-ジヒドロピリジン-３-イル）フェニル）-４，５，６，７-テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン-２-カルボキサミド；
Ｎ-（３-（５-（５-（４-シアノピペリジン-１-カルボニル）ピリジン-２-イルアミノ）-１-メチル-６-オキソ-１，６-ジヒドロピリジン-３-イル）-５-フルオロ-２-メチルフェニル）-４，５，６，７-テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン-２-カルボキサミド；
Ｎ-エチル-６-（５-（５-フルオロ-２-メチル-３-（４，５，６，７-テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン-２-カルボキサミド）フェニル）-１-メチル-２-オキソ-１，２-ジヒドロピリジン-３-イルアミノ）-Ｎ-メチルニコチンアミド；
Ｎ-（３-（５-（５-（４-（ジメチルアミノ）ピペリジン-１-イル）ピリジン-２-イルアミノ）-１-メチル-６-オキソ-１，６-ジヒドロピリジン-３-イル）-２-メチルフェニル）-４，５，６，７-テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン-２-カルボキサミド；
４-ｔｅｒｔ‐ブチル-Ｎ-（２-メチル-３-（１-メチル-５-（５-（４-（４-メチルピペラジン-１-イル）ピペリジン-１-イル）ピリジン-２-イルアミノ）-６-オキソ-１，６-ジヒドロピリジン-３-イル）フェニル）ベンズアミド；
４-ｔｅｒｔ‐ブチル-Ｎ-（２-メチル-５-（１-メチル-５-（５-（モルホリン-４-カルボニル）ピリジン-２-イルアミノ）-６-オキソ-１，６-ジヒドロピリジン-３-イル）フェニル）ベンズアミド；
Ｎ-（２-メチル-３-（１-メチル-５-（５-（４-（４-メチルピペラジン-１-イル）ピペリジン-１-イル）ピリジン-２-イルアミノ）-６-オキソ-１，６-ジヒドロピリジン-３-イル）フェニル）-４，５，６，７-テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン-２-カルボキサミド；
４-ｔｅｒｔ‐ブチル-Ｎ-（５-フルオロ-２-メチル-３-（１-メチル-５-（５-（モルホリノピリジン-２-イルアミノ）-６-オキソ-１，６-ジヒドロピリジン-３-イル）フェニル）ベンズアミド；
４-ｔｅｒｔ‐ブチル-Ｎ-（５-フルオロ-２-メチル-３-（１-メチル-５-（５-（４-メチルピペラジン-１-イル）ピリジン-２-イルアミノ）-６-オキソ-１，６-ジヒドロピリジン-３-イル）フェニル）ベンズアミド；
４-ｔｅｒｔ‐ブチル-Ｎ-（５-フルオロ-２-メチル-３-（１-メチル-５-（５-（４-モルホリノピペリジン-１-イル）ピリジン-２-イルアミノ）-６-オキソ-１，６-ジヒドロピリジン-３-イル）フェニル）ベンズアミド；
４-ｔｅｒｔ‐ブチル-Ｎ-（５-フルオロ-３-（５-（５-（４-ヒドロキシ-４-メチルピペリジン-１-イル）ピリジン-２-イルアミノ）-１-メチル-６-オキソ-１，６-ジヒドロピリジン-３-イル）-２-メチルフェニル）ベンズアミド；
４-ｔｅｒｔ‐ブチル-Ｎ-（３-（５-（５-（４-エチルピペラジン-１-イル）ピリジン-２-イルアミノ）-１-メチル-６-オキソ-１，６-ジヒドロピリジン-３-イル）-２-メチルフェニル）ベンズアミド；
Ｎ-（３-（５-（５-（４-エチルピペラジン-１-イル）ピリジン-２-イルアミノ）-１-メチル-６-オキソ-１，６-ジヒドロピリジン-３-イル）-２-メチルフェニル）-４，５，６，７-テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン-２-カルボキサミド；
４-ｔｅｒｔ‐ブチル-Ｎ-（３-（５-（５-（４-イソプロピルピペラジン-１-イル）ピリジン-２-イルアミノ）-１-メチル-６-オキソ-１，６-ジヒドロピリジン-３-イル）-２-メチルフェニル）ベンズアミド；
Ｎ-（３-（５-（５-（４-イソプロピルピペラジン-１-イル）ピリジン-２-イルアミノ）-１-メチル-６-オキソ-１，６-ジヒドロピリジン-３-イル）-２-メチルフェニル）-４，５，６，７-テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン-２-カルボキサミド；
Ｎ-（２-メチル-３-（１-メチル-５-（５-（４-メチルピペラジン-１-イル）ピリジン-２-イルアミノ）-６-オキソ-１，６-ジヒドロピリジン-３-イル）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン-２-カルボキサミド；
５-ｔｅｒｔ‐ブチル-Ｎ-（２-メチル-３-（１-メチル-５-（５-（４-メチルピペラジン-１-イル）ピリジン-２-イルアミノ）-６-オキソ-１，６-ジヒドロピリジン-３-イル）フェニル）ピラジン-２-カルボキサミド；
４-ｔｅｒｔ‐ブチル-Ｎ-（３-（５-（５-（４-（２-ヒドロキシエチル）ピペラジン-１-イル）ピリジン-２-イルアミノ）-１-メチル-６-オキソ-１，６-ジヒドロピリジン-３-イル）-２-メチルフェニル）ベンズアミド；
Ｎ-（２-メチル-３-（１-メチル-５-（５-（４-メチルピペラジン-１-イル）ピリジン-２-イルアミノ）-６-オキソ-１，６-ジヒドロピリジン-３-イル）フェニル）-４-（ピペリジン-１-イル）ベンズアミド；
Ｎ-（３-（５-（５-（４-（２-ヒドロキシエチル）ピペラジン-１-イル）ピリジン-２-イルアミノ）-１-メチル-６-オキソ-１，６-ジヒドロピリジン-３-イル）-２-メチルフェニル）-４，５，６，７-テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン-２-カルボキサミド；
４-ｔｅｒｔ‐ブチル-Ｎ-（２-メチル-３-（１-メチル-６-オキソ-５-（５-（ピペラジン-１-イル）ピリジン-２-イルアミノ）-１，６-ジヒドロピリジン-３-イル）フェニル）ベンズアミド；
Ｎ-（３-（５-（５-（４-ヒドロキシ-４-メチルピペリジン-１-イル）ピリジン-２-イルアミノ）-１-メチル-６-オキソ-１，６-ジヒドロピリジン-３-イル）-２-メチルフェニル）-５，６，７，８-テトラヒドロ-４Ｈ-シクロヘプタ［ｂ］チオフェン-２-カルボキサミド；
Ｎ-（３-（５-（５-（４-エチルピペラジン-１-イル）ピリジン-２-イルアミノ）-１-メチル-６-オキソ-１，６-ジヒドロピリジン-３-イル）-２-メチルフェニル）-５，６，７，８-テトラヒドロ-４Ｈ-シクロヘプタ［ｂ］チオフェン-２-カルボキサミド；
Ｎ-（３-（５-（５-（４-イソプロピルピペラジン-１-イル）ピリジン-２-イルアミノ）-１-メチル-６-オキソ-１，６-ジヒドロピリジン-３-イル）-２-メチルフェニル）-５，６，７，８-テトラヒドロ-４Ｈ-シクロヘプタ［ｂ］チオフェン-２-カルボキサミド；
４-（エチル-メチル-アミノ）-Ｎ-（２-メチル-３-｛１-メチル-５-［５-（４-メチル-ピペラジン-１-イル）ピリジン-２-イルアミノ］-６-オキソ-１，６-ジヒドロ-ピリジン-３-イル｝-フェニル）-ベンズアミド；
４，５，６，７-テトラヒドロ-ベンゾ［ｂ］チオフェン-２-カルボン酸（２，５-ジフルオロ-３-｛１-メチル-５-［５-（４-メチル-ピペラジン-１-イル）ピリジン-２-イルアミノ］-６-オキソ-１，６-ジヒドロ-ピリジン-３-イル｝-フェニル）-アミド；
５，６，７，８-テトラヒドロ-４Ｈ-シクロヘプタ［ｂ］チオ-フェン-２-カルボン酸（２，５-ジフルオロ-３-｛１-メチル-５-［５-（４-メチル-ピペラジン-１-イル）ピリジン-２-イルアミノ］-６-オキソ-１，６-ジヒドロ-ピリジン-３-イル｝-フェニル）-アミド；
４-（１-メチル-シクロプロピル）-Ｎ-（２-メチル-３-｛１-メチル-５-［５-（４-メチル-ピペラジン-１-イル）ピリジン-２-イルアミノ］-６-オキソ-１，６-ジヒドロ-ピリジン-３-イル｝-フェニル）-ベンズアミド；
４，５，６，７-テトラヒドロ-ベンゾ［ｂ］チオフェン-２-カルボン酸（２-メチル-３-｛５-［５-（４-メチル-ピペラジン-１-イル）ピリジン-２-イルアミノ］-６-オキソ-１，６-ジヒドロ-ピリジン-３-イル｝-フェニル）-アミド；
５，６，７，８-テトラヒドロ-４Ｈ-シクロヘプタ［ｂ］チオ-フェン-２-カルボン酸［２-フルオロ-３-（５-｛５-［４-（２-メトキシ-エチル）-ピペラジン-１-イル］-ピリジン-２-イルアミノ｝-１-メチル-６-オキソ-１，６-ジヒドロ-ピリジン-３-イル）-フェニル］-アミド；
４-（１-エチル-シクロプロピル）-Ｎ-（２-メチル-３-｛１-メチル-５-［５-（４-メチル-ピペラジン-１-イル）ピリジン-２-イルアミノ］-６-オキソ-１，６-ジヒドロ-ピリジン-３-イル｝-フェニル）-ベンズアミド；
Ｎ-（３-（５-（５-（４-シクロプロピルピペラジン-１-イル）ピリジン-２-イルアミノ）-１-メチル-６-オキソ-１，６-ジヒドロピリジン-３-イル）-２-フルオロフェニル）-５，６，７，８-テトラヒドロ-４Ｈ-シクロヘプタ［ｂ］チオフェン-２-カルボキサミド；
Ｎ-（３-（５-（５-（４-（２-シアノエチル）ピペラジン-１-イル）ピリジン-２-イルアミノ）-１-メチル-６-オキソ-１，６-ジヒドロピリジン-３-イル）-２-フルオロフェニル）-５，６，７，８-テトラヒドロ-４Ｈ-シクロヘプタ［ｂ］チオフェン-２-カルボキサミド；
Ｎ-（２-フルオロ-３-（５-（５-（４-（２-メトキシエチル）ピペラジン-１-イル）ピリジン-２-イルアミノ）-１-メチル-６-オキソ-１，６-ジヒドロピリジン-３-イル）フェニル）-５，６，７，８-テトラヒドロ-４Ｈ-シクロヘプタ［ｂ］チオフェン-２-カルボキサミド；
Ｎ-（２-フルオロ-３-（５-（５-（４-（２-フルオロエチル）ピペラジン-１-イル）ピリジン-２-イルアミノ）-１-メチル-６-オキソ-１，６-ジヒドロピリジン-３-イル）フェニル）-５，６，７，８-テトラヒドロ-４Ｈ-シクロヘプタ［ｂ］チオフェン-２-カルボキサミド；
Ｎ-（２-フルオロ-３-（１-メチル-５-（５-（４-（２-メチルスルホニル）エチル）ピペラジン-１-イル）ピリジン-２-イルアミノ）-６-オキソ-１，６-ジヒドロピリジン-３-イル）フェニル）-５，６，７，８-テトラヒドロ-４Ｈ-シクロヘプタ［ｂ］チオフェン-２-カルボキサミド；
Ｎ-（２-フルオロ-３-（１-メチル-５-（５-（４-メチル-１，４-ジアゼパン-１-イル）ピリジン-２-イルアミノ）-６-オキソ-１，６-ジヒドロピリジン-３-イル）フェニル）-５，６，７，８-テトラヒドロ-４Ｈ-シクロヘプタ［ｂ］チオフェン-２-カルボキサミド；
Ｎ-（３-（５-（５-（１，４-オキサゼパン-４-イル）ピリジン-２-イルアミノ）-１-メチル-６-オキソ-１，６-ジヒドロピリジン-３-イル）-２-フルオロフェニル）-５，６，７，８-テトラヒドロ-４Ｈ-シクロヘプタ［ｂ］チオフェン-２-カルボキサミド；
Ｎ-（２-フルオロ-３-（１-メチル-６-オキソ-５-（５-（１，１-ジオキソ-１λ6-チオモルホリン-４-イル）ピリジン-２-イルアミノ）-１，６-ジヒドロピリジン-３-イル）フェニル）-５，６，７，８-テトラヒドロ-４Ｈ-シクロヘプタ［ｂ］チオフェン-２-カルボキサミド；
Ｎ-（３-（５-（５-（４-シクロプロピルピペラジン-１-イル）ピリジン-２-イルアミノ）-１-メチル-６-オキソ-１，６-ジヒドロピリジン-３-イル）-２-メチルフェニル）-５，６，７，８-テトラヒドロ-４Ｈ-シクロヘプタ［ｂ］チオフェン-２-カルボキサミド；
Ｎ-（３-（５-（５-（４-（２-シアノエチル）ピペラジン-１-イル）ピリジン-２-イルアミノ）-１-メチル-６-オキソ-１，６-ジヒドロピリジン-３-イル）-２-メチルフェニル）-５，６，７，８-テトラヒドロ-４Ｈ-シクロヘプタ［ｂ］チオフェン-２-カルボキサミド；
Ｎ-（３-（５-（５-（４-（２-メトキシエチル）ピペラジン-１-イル）ピリジン-２-イルアミノ）-１-メチル-６-オキソ-１，６-ジヒドロピリジン-３-イル）-２-メチルフェニル）-５，６，７，８-テトラヒドロ-４Ｈ-シクロヘプタ［ｂ］チオフェン-２-カルボキサミド；
Ｎ-（３-（５-（５-（４-（２-フルオロエチル）ピペラジン-１-イル）ピリジン-２-イルアミノ）-１-メチル-６-オキソ-１，６-ジヒドロピリジン-３-イル）-２-メチルフェニル）-５，６，７，８-テトラヒドロ-４Ｈ-シクロヘプタ［ｂ］チオフェン-２-カルボキサミド；
Ｎ-（２-メチル-３-（１-メチル-５-（５-（４-（２-（メチルスルホニル）エチル)ピペラジン-１-イル）ピリジン-２-イルアミノ）-６-オキソ-１，６-ジヒドロピリジン-３-イル）フェニル）-５，６，７，８-テトラヒドロ-４Ｈ-シクロヘプタ［ｂ］チオフェン-２-カルボキサミド；
Ｎ-（２-メチル-３-（１-メチル-５-（５-（４-メチル-１，４-ジアゼパン-１-イル）ピリジン-２-イルアミノ）-６-オキソ-１，６-ジヒドロピリジン-３-イル）フェニル）-５，６，７，８-テトラヒドロ-４Ｈ-シクロヘプタ［ｂ］チオフェン-２-カルボキサミド；
Ｎ-（３-（５-（５-（１，４-オキサゼパン-４-イル）ピリジン-２-イルアミノ）-１-メチル-６-オキソ-１，６-ジヒドロピリジン-３-イル）-２-メチルフェニル）-５，６，７，８-テトラヒドロ-４Ｈ-シクロヘプタ［ｂ］チオフェン-２-カルボキサミド；
Ｎ-（２-メチル-３-（１-メチル-６-オキソ-５-（５-（５-（１，１-ジオキソ-１λ6-チオモルホリン-４-イル）ピリジン-２-イルアミノ）-１，６-ジヒドロピリジン-３-イル）フェニル）-５，６，７，８-テトラヒドロ-４Ｈ-シクロヘプタ［ｂ］チオフェン-２-カルボキサミド；
Ｎ-（３-（５-（５-（４-シクロプロピルピペラジン-１-イル）ピリジン-２-イルアミノ）-１-メチル-６-オキソ-１，６-ジヒドロピリジン-３-イル）-２-メチルフェニル）-４，５，６，７-テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン-２-カルボキサミド；
Ｎ-（３-（５-（５-（４-（２-シアノエチル）ピペラジン-１-イル）ピリジン-２-イルアミノ）-１-メチル-６-オキソ-１，６-ジヒドロピリジン-３-イル）-２-メチルフェニル）-４，５，６，７-テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン-２-カルボキサミド；
Ｎ-（３-（５-（５-（４-（２-メトキシエチル）ピペラジン-１-イル）ピリジン-２-イルアミノ）-１-メチル-６-オキソ-１，６-ジヒドロピリジン-３-イル）-２-メチルフェニル）-４，５，６，７-テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン-２-カルボキサミド；
Ｎ-（３-（５-（５-（４-（２-フルオロエチル）ピペラジン-１-イル）ピリジン-２-イルアミノ）-１-メチル-６-オキソ-１，６-ジヒドロピリジン-３-イル）-２-メチルフェニル）-４，５，６，７-テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン-２-カルボキサミド；
Ｎ-（２-メチル-３-（１-メチル-５-（５-（４-（２-（メチルスルホニル）エチル)ピペラジン-１-イル）ピリジン-２-イルアミノ）-６-オキソ-１，６-ジヒドロピリジン-３-イル）フェニル）-４，５，６，７-テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン-２-カルボキサミド；
Ｎ-（２-メチル-３-（１-メチル-５-（５-（４-メチル-１，４-ジアゼパン-１-イル）ピリジン-２-イルアミノ）-６-オキソ-１，６-ジヒドロピリジン-３-イル）フェニル）-４，５，６，７-テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン-２-カルボキサミド；
Ｎ-（３-（５-（５-（１，４-オキサゼパン-４-イル）ピリジン-２-イルアミノ）-１-メチル-６-オキソ-１，６-ジヒドロピリジン-３-イル）-２-メチルフェニル）-４，５，６，７-テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン-２-カルボキサミド；および
Ｎ-（２-メチル-３-（１-メチル-６-オキソ-５-（５-（５-（１，１-ジオキソ-１λ6-チオモルホリン-４-イル）ピリジン-２-イルアミノ）-１，６-ジヒドロピリジン-３-イル）フェニル）-４，５，６，７-テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン-２-カルボキサミド。
本明細書中に記載された化学物質は、Ｂｔｋの強力な阻害薬である。如何なる理論に縛られることなく、その効力増大は２-アミノピリジン頭基とピリドンコアとの組合せに起因し得る。言い換えれば、本明細書中に記載された化学物質は、ピラジノンコアまたは異なる頭基を有する類似の化合物より強力なＢｔｋ阻害薬である。例えばフェニルアミノ頭基を伴う６-ピリドンコアを有する化合物は、Ｂｔｋ生化学検定（10マイクロモルのＡＴＰの存在下で）において273 nMのＩＣ50を示した（実施例６参照）が、一方、２-アミノピリジルによるフェニルアミノ頭基の置換以外の他の点では構造的に同一である化合物は同一検定において12 nMのＩＣ50を示した。２-アミノピリジル頭基を伴う５-ピラジノンコアを有する化合物は、実施例６に記載されるようにＢｔｋ生化学検定（10マイクロモルのＡＴＰの存在下で）において193 nMのＩＣ50を示した（実施例６参照）が、一方、６-ピリドンによる５-ピラジノンコアの置換以外の他の点では構造的に同一である化合物は同一検定において12 nMのＩＣ50を示した。
本明細書中に記載された新規の化合物の生成方法は当業者に明らかであり、適切な手順は、例えば以下の反応スキームおよび実施例に、そして本明細書中で引用される参考文献に記載されている。
Figure 0005295961
Figure 0005295961
反応スキーム１、ステップ１を参照しながら、適切な溶媒、例えば無水ＤＭＦ中の式１０１の化合物、ならびに余分量（例えば少なくとも2当量）の粉末炭酸カリウムを、約15分間撹拌する。余分量（例えば約1.1当量）の式Ｒ16Ｘ（式中、Ｘは脱離基、例えばヨウ化物である）の化合物を付加する。混合物を室温で撹拌する。生成物（式１０３の化合物）を単離し、任意に精製する。
反応スキーム１、ステップ２を参照しながら、ジオキサン中の余分量（例えば約1.2当量）のジアミノピリジン、式１０３の化合物、0.05当量のＰｄ2（ｄｂａ）3、約0.15当量の９，９-ジメチル-４，５-ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン、および余分量（例えば約1.5当量）のＣｓ2ＣＯ3の溶液を、約95℃で約16時間加熱する。生成物（式１０５の化合物）を単離し、任意に精製する。
反応スキーム１、ステップ３を参照しながら、適切な溶媒、例えばＤＭＦ中の式１０５の化合物、余分量（例えば約1.2当量）の式１０６の化合物、および約0.05当量のＰｄ（ＰＰｈ3）4の混合物を、約95℃で約16時間加熱する。生成物（式１０７の化合物）を単離し、任意に精製する。
Figure 0005295961
Figure 0005295961
反応スキーム２、ステップ１を参照しながら、適切な溶媒、例えばジオキサン中の余分量（例えば約1.2当量）のベンゾフェノンイミン、式１０３の化合物、約0.6当量のＰｄ（ＯＡｃ）2、0.07当量の２，２’-ビス（ジフェニルホスフィノ）-１，１’-ビナフチル（ｒａｃ-ＢＩＮＡＰ）、および余分量（例えば約1.4当量）のＣｓ2ＣＯ3の混合物を、約95℃で約16時間加熱する。生成物（式２０３の化合物）を単離し、任意に精製する。
反応スキーム２、ステップ２を参照しながら、水性塩基、例えば1 NＮａ2ＣＯ3を伴う適切な溶媒、例えばＤＭＥ中の式２０３の化合物、余分量（例えば約1.4当量）の式１０６の化合物、および約0.05当量のＰｄ（ＰＰｈ3）4の混合物を、約95℃で約16時間加熱する。生成物（式２０５の化合物）を単離し、任意に精製する。
反応スキーム２、ステップ３を参照しながら、適切な溶媒、例えばジオキサン中の式２０５の化合物、余分量（例えば約1.09当量）の２-クロロニトロピリジン、約0.09当量のＰｄ2（ｄｂａ）3、約0.1当量の９，９-ジメチル-４，５-ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン、および余分量（例えば約2当量）のＣｓ2ＣＯ3の混合物を、約95℃で約16時間加熱する。生成物（式２０７の化合物）を単離し、任意に精製する。
反応スキーム２、ステップ４を参照しながら、適切な溶媒、例えばＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ中の式207の化合物、10％Ｐｄ／Ｃおよびシクロヘキセンを、約135℃で約10分間、300 Wの電力を用いてマイクロ波処理する。生成物（式２０９の化合物）を単離し、任意に精製する。
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反応スキーム３、ステップ１を参照しながら、適切な溶媒、例えば１，４-ジオキサン中の式３０１の化合物、余分量（例えば約1.2当量）の式303の化合物、および水性塩基、例えば2 M炭酸ナトリウムに、約0.1当量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを付加し、反応混合物を約18時間還流撹拌する。生成物（式３０５の化合物）を単離し、任意に精製する。
反応スキーム３、ステップ２を参照しながら、式３０５の化合物、および余分量（例えば約4当量）の塩酸ピリジンを、約165℃に予熱した油浴中に約5分間入れる。生成物（式３０７の化合物）を単離し、任意に精製する。
反応スキーム３、ステップ２を参照しながら、適切な溶媒、例えばＤＭＦ中の式３０７の化合物、余分量（例えば約1.1当量）の式Ｒ16Ｘ（式中、Ｘは脱離基、例えばヨウ化物である）の化合物、および塩基、例えば炭酸カリウムを、室温で約2時間撹拌する。生成物（式３０９の化合物）を単離し、任意に精製する。
反応スキーム３、ステップ４を参照しながら、式３０９の化合物および氷酢酸の溶液に、余分量（例えば約1.5当量）の臭素を付加する。反応を室温で約18時間撹拌する。生成物（式３１１の化合物）を単離し、任意に精製する。
反応スキーム３、ステップ５を参照しながら、式３１１の化合物、鉄粉末および水性塩酸、例えば2 N塩酸の混合物を、約4時間還流撹拌する。生成物（式３１３の化合物）を単離し、任意に精製する。
反応スキーム３、ステップ６を参照しながら、式３１３の化合物、塩基、例えばトリエチルアミン、および余分量（例えば約1.1当量）の式ＲＣＯＣｌの化合物を、室温で約18時間撹拌する。生成物（式３１５の化合物）を単離し、任意に精製する。
反応スキーム３、ステップ７を参照しながら、適切な溶媒、例えばジオキサン中の式３１５の化合物、式３１６の化合物、約0.09当量のＰｄ2（ｄｂａ）3、約0.14当量の９，９-ジメチル-４，５-ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン、および余分量（例えば約1.9当量）のＣｓ2ＣＯ3を、約95℃で約16時間加熱する。次に反応混合物を室温に冷却し、Ｈ2Ｏ（10 mL）中に注ぎ入れた。生成物（式３１７の化合物）を単離し、任意に精製する。
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載された化学物質は、製剤組成物または処方物として投与される。したがって本発明は、式１の化合物ならびにその製薬上許容可能な塩、溶媒和物、キレート化合物、日共有結合複合体、プロドラッグおよび混合物から選択される少なくとも1つの化学物質を、担体、アジュバントおよび賦形剤から選択される少なくとも1つの製薬上許容可能なビヒクルと一緒に含む製剤処方物を提供する。
製薬上許容可能なビヒクルは、それらを治療されている動物への投与に適したものにさせるのに十分に高い純度および十分に低い毒性を有さなければならない。ビヒクルは不活性であり得るし、あるいはそれは薬学的利益を保有し得る。化学物質と一緒に用いられるビヒクルの量は、化学物質の単位用量当たりの投与のための物質の実際量を提供するのに十分である。
例示的製薬上許容可能な担体またはその構成成分は、糖、例えばラクトース、グルコースおよびスクロース；デンプン、例えばコーンスターチおよびジャガイモデンプン；セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよびメチルセルロース；粉末トラガカント；モルト；ゼラチン；タルク；固体滑剤、例えばステアリン酸およびステアリン酸マグネシウム；硫酸カルシウム；合成油；植物油、例えば落花生油、綿実油、ゴマ油；オリーブ油およびコーン油；ポリオール、例えばプロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール；アルギン酸；リン酸塩緩衝溶液；乳化剤、例えばトゥイーン；湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム；着色剤；風味剤；錠剤成形剤；安定剤；酸化防止剤；防腐剤；発熱物質無含有水；等張生理食塩水；およびリン酸塩緩衝溶液である。
本発明の化学物質の活性を実質的に妨害しない任意の活性作用物質が製剤組成物中に含まれ得る。
式１の化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩、溶媒和物、キレート化合物、非共有結合複合体、プロドラッグおよび混合物から選択される少なくとも1つの有効濃度の化学物質は、適切な製薬上許容可能なビヒクルと混合される。化学物質が不十分な溶解性を示す場合、化合物を可溶化するための方法が用いられ得る。このような方法は当業者に既知であり、例としては共溶媒、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の使用、界面活性剤、例えばトゥイーンの使用、あるいは重炭酸ナトリウム水溶液中への溶解が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中に記載された化学物質の混合または付加時に、その結果生じる混合物は、溶液、懸濁液、乳濁液等であり得る。結果的に生じる混合物の形態は、多数の因子、例えば意図された投与方式ならびに選択ビヒクル中の化学物質の溶解度によっている。治療される疾患の症候を改善するために十分な有効濃度は、経験的に確定され得る。
本明細書中に記載された化学物質は、経口的に、局所的に、非経口的に、静脈内に、筋肉内注射により、吸入または噴霧により、舌下に、経皮的に、頬投与により、直腸に、眼科用液剤として、あるいは他の手段により、投薬単位処方物で投与され得る。
経口使用に適した投薬処方物としては、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、乳濁液、硬質または軟質カプセル、あるいはシロップまたはエリキシルが挙げられる。経口使用のために意図される組成物は製剤組成物の製造のための当該技術分野で既知の任意の方法に従って調製され、そしてこのような組成物は、薬学的に洗練された且つ美味な調製物を提供するために、1つまたは複数のの作用物質、例えば甘味剤、風味剤、着色剤および防腐剤を含有し得る。いくつかの実施形態では、経口処方物は、0.1〜99％の本明細書中に記載された少なくとも1つの化学物質を含有する。いくつかの実施形態では、経口処方物は、少なくとも5％（重量％）の本明細書中に記載された少なくとも1つの化学物質を含有する。いくつかの実施形態は、25％〜50％または5％〜75％の本明細書中に記載された少なくとも1つの化学物質を含有する。
経口投与組成物は、液体溶液、乳濁液、懸濁液、粉末、顆粒、エリキシル、チンキ剤、シロップ等も包含する。このような組成物の調製に適した製薬上許容可能な担体は、当該技術分野で周知である。経口処方物は、防腐剤、風味剤、甘味剤、例えばスクロースまたはサッカリン、矯味剤および着色剤を含有し得る。
シロップ、エリキシル、乳濁液および懸濁液のための担体の典型的構成成分としては、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、液体スクロース、ソルビトールおよび水が挙げられる。シロップおよびエリキシルは、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースを用いて処方され得る。このような処方物は、粘滑剤も含有し得る。
本明細書中に記載された化学物質は、経口液体調製物、例えば水性または油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロップまたはエリキシル中に組入れられ得る。さらに、これらの化学物質を含有する処方物は、使用前に水またはその他の適切なビヒクルを用いた構成のための乾燥製品として提示され得る。このような液体調製物は、慣用的添加剤、例えば沈殿防止剤（例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／糖、シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルおよび水素添加食用脂肪）、乳化剤（例えばレシチン、ソルビタンモノオレエートまたはアラビアゴム）、食用油を含み得る非水性ビヒクル（例えばアーモンド油、分留ヤシ油、シリルエステル、プロピレングリコールおよびエチルアルコール）、ならびに防腐剤（例えばメチルまたはプロピルｐ-ヒドロキシベンゾエートおよびソルビン酸）を含有し得る。
懸濁液に関しては、典型的沈殿防止剤としては、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ＡＶＩＣＥＬ ＲＣ-591、トラガカントゴムおよびアルギン酸ナトリウムが挙げられる；典型的湿潤剤としてはレシチンおよびポリソルベート８０が挙げられる；そして典型的防腐剤としてはメチルパラベンおよび安息香酸ナトリウムが挙げられる。
水性懸濁液は、活性物質（単数または複数）を、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合して含有する。このような賦形剤としては、沈殿防止剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴム；分散剤または湿潤剤；天然ホスファチド、例えばレシチン、あるいはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合産物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合産物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸由来部分エステルおよびヘキシトールとの縮合産物、例えばポリオキシエチレンソルビトール代替物、またはエチレンオキシドと脂肪酸由来部分エステルおよび無水ヘキシトールとの縮合産物、例えばポリエチレンソルビタン代替物が挙げられる。水性懸濁液は、1つまたは複数の防腐剤、例えばエチルまたはｎ-プロピルｐ-ヒドロキシベンゾエートも含有し得る。
油性懸濁液は、植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油中に、あるいは鉱油、例えば液体パラフィン中に活性成分を懸濁することにより、処方され得る。油性懸濁液は、増粘剤、例えば蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールを含有し得る。甘味剤、例えば上記のもの、ならびに風味剤は、美味な経口調製物を提供するために付加され得る。これらの組成物は、酸化防止剤、例えばアスコルビン酸の付加により保存され得る。
本発明の製剤組成物は、水中油型エマルションの形態でもあり得る。油性相は、植物油、例えばオリーブ油または落花生油、あるいは鉱油、例えば液体パラフィン、あるいはこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤は、天然ゴム、例えばアラビアゴムまたはトラガカントゴム、天然ホスファチド、例えばダイズレシチン、ならびに脂肪酸およびヘキシトール（無水物）由来のエステルまたは部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート、ならびに上記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合産物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。
水の付加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末および顆粒は、活性成分を、分散剤または湿潤剤、沈殿防止剤および1つまたは複数の防腐剤と混合して提供する。適切な分散剤または湿潤剤および沈殿防止剤は、上記のものにより例示される。
錠剤は、典型的には、不活性希釈剤（例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトースおよびセルロース）として；結合剤（例えばデンプン、ゼラチンおよびスクロース）として；崩壊剤（例えばデンプン、アルギン酸およびクロスカルメロース）として；滑剤（ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルク）として、慣用的製薬上許容可能なアジュバントを含む。流動促進剤、例えば二酸化ケイ素は、粉末混合物の流動特質を改良するために用いられ得る。着色剤、例えばFD&C染料は、概観のために付加され得る。甘味剤および風味剤、例えばアスパルテーム、サッカリン、メントール、ペパーミントおよびフルーツフレーバーは、咀嚼錠のための有用なアジュバントであり得る。カプセル（例えば経時放出および持続放出処方物）は、典型的には、1つまたは複数の上記の固体希釈剤を含む。担体構成成分の選択はしばしば、味、経費および保存安定性のような二次的考慮要件によっている。
このような組成物はさらにまた、所望の作用を引き延ばすために、所望の局所適用に近接してあるいは種々の時間に消化管中に化学物質が放出されるよう、慣用的方法により、典型的にはｐＨまたは時間依存性コーティングで被覆され得る。このような剤形としては、典型的には、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、エチルセルロース、オイドラギット・コーティング、蝋およびシェラックのうちの1つまたは複数が挙げられるが、これらに限定されない。
経口使用のための処方物はさらにまた、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合される硬質ゼラチンカプセルとして、あるいは活性成分が水または油性媒質、例えば落花生油、液体パラフィンまたはオリーブ油と混合される軟質ゼラチンカプセルとして提示され得る。
製剤組成物は、滅菌注射用水性または油性懸濁液の形態であり得る。この懸濁液は、上記されたような適切な分散剤または湿潤剤および沈殿防止剤を用いて、既知の技術に従って処方され得る。滅菌注射用調製物は、非毒性の非経口的に許容可能なビヒクル中の滅菌注射用溶液または懸濁液、例えば１，３-ブタンジオール中の溶液でもあり得る。用いられ得る許容可能なビヒクルとしては、水、リンガー溶液および等張塩化ナトリウム溶液が挙げられる。さらに、滅菌不揮発性油は、慣用的には、溶媒または懸濁媒質として用いられる。この目的のために、任意の低刺激性不揮発性油、例えば合成モノまたはジグリセリドが用いられ得る。さらに、脂肪酸、例えばオレイン酸は、注入可能医薬品の調製に有用であり得る。
本明細書中に記載された化学物質は、滅菌媒質中で非経口投与され得る。非経口投与としては、皮下注射、静脈内、筋肉内、クモ膜下腔ない注射または注入技法が挙げられる。本明細書中に記載された化学物質は、用いられるビヒクルおよび濃度によって、ビヒクル中に懸濁されるかまたは溶解され得る。アジュバント、例えば局所麻酔薬、防腐剤および緩衝剤はビヒクル中に溶解され得るのが有益である。非経口投与のための多数の組成物において、担体は、総組成物の少なくとも90％を構成する。いくつかの実施形態では、非経口投与のための担体は、プロピレングリコール、オレイン酸エチル、ピロリドン、エタノールおよびゴマ油から選択される。
本明細書中に記載された化学物質は、薬剤の直腸投与のための座薬の形態でも投与され得る。これらの組成物は、常温で固体であるが、しかし直腸温度では液体であり、したがって直腸中で融解して薬剤を放出する適切な非刺激性賦形剤と薬剤を混合することにより調製され得る。このような物質としては、ココアバターおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
本明細書中に記載された化学物質は、局部または局所適用のために、例えば皮膚および粘膜への、例えば眼中の局所適用のために、ゲル、クリームおよびローションの形態で、そして眼への適用のために、処方され得る。局所組成物は、任意の形態、例えば溶液、クリーム、軟膏、ゲル、ローション、ミルク、クレンザー、モイスチャライザー、スプレー、皮膚パッチ等の形態であり得る。
このような溶液は、適切な塩を用いて、0.01％〜10％等張溶液、ｐＨ5〜7として処方され得る。本明細書中に記載された化学物質はさらにまた、経皮パッチとして経皮投与のために処方され得る。
本明細書中に記載された少なくとも1つの化学物質を含む局所組成物は、当該技術分野で周知の種々の担体物質、例えば水、アルコール、アロエベラ・ゲル、アラントイン、グリセリン、ビタミンＡおよびＥ油、鉱油、プロピレングリコール、ＰＰＧ-2ミリスチルプロピオネート等と混合され得る。
局所担体に用いるのに適した他の物質としては、例えば皮膚軟化剤、溶剤、保湿剤、増粘剤および粉剤が挙げられる。単一で、あるいは1つまたは複数の物質の混合物として用いられ得るこれらの型の物質の各々の例を、以下に示す：
代表的皮膚軟化剤としては、ステアリルアルコール、一リシノレイン酸グリセリル、一ステアリン酸グリセリル、プロパン-１，２-ジオール、ブタン-１，３-ジオール、ミンク油、セチルアルコール、イソステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸、パルミチン酸イソブチル、ステアリン酸イソセチル、オレイルアルコール、ラウリン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、オレイン酸デシル、オクタデカン-2-オール、イソセチルアルコール、パルミチン酸セチル、ジメチルポリシロキサン、セバシン酸ジ-ｎ-ブチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、ポリエチレングリコール、トリエチレングリコール、ラノリン、ゴマ油、ヤシ油、落花生油、ヒマシ油、アセチル化ラノリンアルコール、石油、鉱油、ミリスチン酸ブチル、イソステアリン酸、パルミチン酸、リノール酸イソプロピル、乳酸ラウリル、乳酸ミリスチル、オレイン酸デシルおよびミリスチン酸ミリスチル；噴射剤、例えばプロパン、ブタン、イソブタン、ジメチルエーテル、二酸化炭素および酸化窒素；溶剤、例えばエチルアルコール、塩化メチレン、イソプロパノール、ヒマシ油、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン；保湿剤、例えばグリセリン、ソルビトール、２-ピロリドン-５-カルボキシレートナトリウム、可溶性コラーゲン、ジブチルフタレート、およびゼラチン；ならびに粉剤、例えばチョーク、タルク、フーラー土、カオリン、デンプン、ゴム、コロイド二酸化ケイ素、ポリアクリル酸ナトリウム、テトラアルキルアンモニウムスメクタイト、トリアルキルアリールアンモニウムスメクタイト、化学修飾ケイ酸アルミニウムマグネシウム、有機修飾モンモリロナイト粘土、水和ケイ酸アンモニウム、ヒュームドシリカ、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびエチレングリコールモノステアレートが挙げられる。
本明細書中に記載された化学物質はさらにまた、リポソーム送達系、例えば小型単層小胞、大型単層小胞、および多層小胞の形態で、局所投与され得る。リポソームは、種々のリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンおよびホスファチジルコリンから形成され得る。
化学物質の全身送達を達成するために有用なその他の組成物としては、舌下、頬および鼻剤形が挙げられる。このような組成物は、典型的には、1つまたは複数の可溶性充填剤物質、例えばスクロース、ソルビトールおよびマンニトール、ならびに結合剤、例えばアラビアゴム、微晶質セルロース、カルボキシメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。上記の流動促進剤、滑剤、甘味剤、着色剤、酸化防止剤および風味剤も含まれ得る。
吸入用の組成物は、典型的には、乾燥粉末として、あるいは慣用的噴射剤（例えばジクロロジフルオロメタンまたはトリクロロフルオロメタン）を用いたエーロゾルの形態で投与され得る溶液、懸濁液または乳濁液の形態で提供され得る。
本発明の組成物は、任意に活性増強剤も含み得る。活性増強剤は、異なる方法で機能して本明細書中に記載された化学物質の治療作用を増強するかあるいはその治療作用と無関係である広範な種々の分子から選択され得る。特定クラスの活性増強剤としては、皮膚浸透増強剤および吸収増強剤が挙げられる。
本発明の製剤組成物は、異なる方法で機能して本明細書中に記載された少なくとも1つの化学物質の治療作用を増強し得る広範な種々の分子から選択され得る付加的活性作用物質も含有し得る。これらの任意のその他の活性作用物質は、存在する場合、典型的には0.01％〜15％の範囲のレベルで本発明の組成物中に用いられる。いくつかの実施形態は、組成物の0.1重量％〜10重量％を含有する。他の実施形態は、組成物の0.5重量％〜5重量％を含有する。
本発明は、包装製剤処方物を包含する。このような包装処方物は、式1の化合物ならびにその製薬上許容可能な塩、溶媒和物、キレート化合物、非共有結合複合体、プロドラッグおよび混合物から選択される少なくとも1つの化学物質、ならびに哺乳類（典型的にはヒト患者）を治療するために組成物を用いるための使用説明書を包含する。いくつかの実施形態では、使用説明書は、Ｂｔｋ活性の抑制および／またはＢ細胞および／または骨髄性細胞活性の抑制に応答する疾患に罹患している患者を治療するために製剤組成物を用いるためである。本発明は、処方情報を、例えば患者またはヘルスケア提供者に、あるいは包装製剤処方物におけるラベルとして、提供することを包含し得る。処方情報は、例えば製剤処方物に関する効能、投与量および投与、禁忌および副作用情報を包含し得る。
前記のすべてにおいて、化学物質は、単独で、混合物として、または他の活性作用物質と組合せて投与され得る。
したがって、本発明は、Ｂｔｋ活性の抑制に応答する疾患を有する患者、例えば哺乳類、例えばヒトの治療方法であって、このような疾患を有する患者に、式1の化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩、溶媒和物、キレート化合物、非共有結合複合体、プロドラッグおよび混合物から選択される有効量の少なくとも1つの化学物質を投与することを包含する方法を包含する。
Ｂｔｋが疾患に関与する限り、疾患の緩和、疾患症候、予防手段および予防的処置は、本発明の範囲内である。いくつかの実施形態では、本明細書中に記載された化学物質は他のキナーゼも抑制し、したがってこれらのキナーゼと関連する症状の疾患の緩和、疾患症候、予防手段および予防的処置も本発明の範囲内である。
治療方法は、式１の化合物ならびにその製薬上許容可能な塩、溶媒和物、キレート化合物、非共有結合複合体、プロドラッグおよび混合物から選択される有効濃度の少なくとも1つの化学物質を投与することにより、Ｂｔｋ活性の抑制に応答する疾患に罹患している患者において、in vivoでのＢｔｋによりまたは何らかの他のメカニズムにより、ＡＴＰ結合または加水分解を抑制することにより、Ｂｔｋ活性を抑制することおよび／またはＢ細胞および／または骨髄性細胞活性を抑制することも包含する。有効濃度の一例は、in vitroでＢｔｋ活性を抑制するのに十分な濃度である。有効濃度は、実験的に、例えば化学物質の血中濃度を検定することにより、あるいは理論的に、生物学的利用能を算定することにより、確認され得る。
いくつかの実施形態では、Ｂｔｋ活性および／またはＢ細胞および／または骨髄性細胞活性の抑制に応答する症状は、癌、骨障害、アレルギー性障害および／または自己免疫疾患および／または炎症性疾患、および／または急性炎症性反応である。
本発明は、式１の化合物ならびにその製薬上許容可能な塩、溶媒和物、キレート化合物、非共有結合複合体、プロドラッグおよび混合物から選択される有効量の少なくとも1つの化学物質を投与することにより、癌、骨障害、アレルギー性障害および／または自己免疫疾患および／または炎症性疾患、および／または急性炎症性反応を有する患者を治療する方法を包含する。
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載された化学物質を用いて影響を及ぼされ得る症状および疾患としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：
アレルギー性障害：例えば湿疹、アレルギー性鼻炎またはコリーザ、花粉症、気管支喘息、蕁麻疹（じんましん）および食物アレルギー、ならびにその他のアトピー性症状（これらに限定されない）；
自己免疫疾患および／または炎症性疾患：例えば乾癬、クローン病、過敏性腸症候群、シェーグレン病、組織移植片拒絶および移植臓器の劇症拒絶、喘息、全身性エリテマトーデス（および関連糸球体腎炎）、皮膚筋炎、多発性硬化症、強皮症、血管炎（ＡＮＣＡ関連およびその他の血管炎）、自己免疫溶血および血小板減少状態、グッドパスチャー症候群（および関連糸球体腎炎および肺出血）、アテローム硬化症、慢性関節リウマチ、骨関節炎、慢性特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、アジソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、真性糖尿病（１型）、敗血症性ショック、重症筋無力症、潰瘍性結腸炎、再生不良性貧血、腹腔病、ウェーゲナー肉芽腫症、ならびに細胞および抗体が生じ、そして個体自身の組織に対して向けられるその他の疾患（これらに限定されない）；
急性炎症性反応：例えば皮膚日焼け、骨盤内感染症、炎症性腸疾患、尿道炎、ブドウ膜炎、副鼻腔炎、肺炎、脳炎、髄膜炎、心筋炎、腎炎、骨髄炎、筋炎、肝炎、胃炎、腸炎、皮膚炎、歯肉炎、虫垂炎、膵炎および胆嚢炎（これらに限定されない）；ならびに
癌：例えば血液学的悪性疾患、例えばＢ細胞リンパ腫、ならびに急性リンパ芽腫性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性および急性リンパ球性白血病、毛様細胞性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、ならびに血液またはリンパ系の癌により特性化されるその他の疾患（これらに限定されない）。
骨障害：例えば骨粗鬆症（これに限定されない）。
Ｂｔｋは、リンパ腫Ｂ細胞におけるアポトーシスの既知の阻害薬である。欠陥アポトーシスは、ヒト白血病およびリンパ腫の病因および薬剤耐性に関与する。したがって、Ｂｔｋを発現する細胞においてアポトーシスを促進または誘導する方法であって、式１の化合物、その製薬上許容可能な塩、溶媒和物、キレート化合物、非共有結合複合体、プロドラッグおよび混合物から選択される少なくとも1つの化学物質と細胞とを接触させることを包含する方法がさらに提供される。
本発明は、式１の化合物、その製薬上許容可能な塩、溶媒和物、キレート化合物、非共有結合複合体、プロドラッグおよび混合物から選択される少なくとも1つの化学物質が患者に投与される唯一の活性作用物質である治療方法をていきょうし、そして式１の化合物、その製薬上許容可能な塩、溶媒和物、キレート化合物、非共有結合複合体、プロドラッグおよび混合物から選択される少なくとも1つの化学物質が1つまたは複数の付加的活性作用物質と組合せて患者に投与される治療方法も包含する。
したがって一実施形態では、本発明は、癌、骨障害、アレルギー性障害および／または自己免疫疾患および／または炎症性疾患、および／または急性炎症性反応の治療方法であって、それを必要とする患者に、式１の化合物、その製薬上許容可能な塩、溶媒和物、キレート化合物、非共有結合複合体、プロドラッグおよび混合物から選択される有効量の少なくとも1つの化学物質を、癌、骨障害、アレルギー性障害および／または自己免疫疾患および／または炎症性疾患、および／または急性炎症性反応を治療するのに有用であり得る第二活性作用物質と一緒に投与することを包含する方法を提供する。例えば第二作用物質は、抗炎症薬であり得る。第二活性作用物質による治療は、式１の化合物、その製薬上許容可能な塩、溶媒和物、キレート化合物、非共有結合複合体、プロドラッグおよび混合物から選択される少なくとも1つの化学物質による治療の前、それと同時、またはその後であり得る。ある種の実施形態では、式１の化合物、その製薬上許容可能な塩、溶媒和物、キレート化合物、非共有結合複合体、プロドラッグおよび混合物から選択される少なくとも1つの化学物質は、単一剤形で別の活性作用物質と組み合わされる。本明細書中に記載された少なくとも1つの化学物質と組合せて用いられ得る適切な抗腫瘍薬としては、化学療法薬、例えばマイトマイシンＣ、カルボプラチン、タキソール、シスプラチン、パクリタキセル、エトポシド、ドキソルビシン、または前記化学療法薬のうちの少なくとも1つを含む組合せが挙げられるが、これらに限定されない。放射線治療用抗腫瘍薬も、単独で、または化学療法薬と組合せて用いられ得る。
本明細書中に記載された化学物質は化学増感剤として有用であり、したがって他の化学療法薬、特にアポトーシスを誘導する薬剤との組合せにおいて有用であり得る。
化学療法に対する癌細胞の感受性の増大方法であって、化学両方薬を、式１の化合物、その製薬上許容可能な塩、溶媒和物、キレート化合物、非共有結合複合体、プロドラッグおよび混合物から選択される少なくとも1つの化学物質と一緒に、化学療法薬に対する癌細胞の感受性を増大するのに十分な量で、化学療法を受けている患者に投与することを包含する方法も、本明細書中で提供される。
本明細書中に記載された化学物質と組合せて用いられ得る他の化学療法薬の例としては、トポイソメラーゼＩ阻害薬（カンプトテシンまたはトポテカン）、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬（例えばダウノマイシンおよびエトポシド）、アルキル化剤（例えばシクロホスファミド、メルファランおよびＢＣＮＵ）、チューブリン指向性作用物質（例えばタキソールおよびビンブラスチン）、ならびに生物学的作用物質（例えば抗体、例えば抗ＣＤ２０抗体（例えばリツキサン（登録商標））、ＩＤＥＣ８、免疫毒素およびサイトカイン）、チロシンキナーゼ阻害薬（例えばグリベック（登録商標））等が挙げられる。
式１の化合物、その製薬上許容可能な塩、溶媒和物、キレート化合物、非共有結合複合体、プロドラッグおよび混合物から選択される少なくとも1つの化学物質が抗炎症薬と組合せて投与される治療方法は、本明細書中に包含される。抗炎症薬としては、ＮＳＡＩＤ、非特異的およびＣＯＸ-２特異的シクロオキシゲナーゼ酵素阻害薬、金化合物、コルチコステロイド、メトトレキセート、腫瘍壊死因子受容体（ＴＮＦ）受容体アンタゴニスト、免疫抑制薬およびメトトレキセートが挙げられるが、これらに限定されない。
ＮＳＡＩＤの例としては、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセンおよびナプロキセンナトリウム、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウムとミソプロストールの組合せ、スリンダク、オキサプロジン、ジフルニサル、ピロキシカム、インドメタシン、エトドラク、フェノプロフェンカルシウム、ケトプロフェン、ナトリウムナブメトン、スルファサラジン、トルメチンナトリウム、およびヒドロキシクロロキンが挙げられるが、これらに限定されない。ＮＳＡＩＤの例としては、ＣＯＸ-２特異的阻害薬（即ち、ＣＯＸ-1に関するＩＣ50の少なくとも50分の1であるＩＣ50を有するＣＯＸ-２を抑制する化合物）、例えばセレコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブおよび／またはロフェコキシブも挙げられる。
さらなる一実施形態では、抗炎症薬はサリチル酸塩である。サリチル酸塩としては、アセチルサリチル酸またはアスピリン、サリチル酸ナトリウム、ならびにサリチル酸コリンおよびサリチル酸マグネシウムが挙げられるが、これらに限定されない。
抗炎症薬は、コルチコステロイドでもあり得る。例えばコルチコステロイドは、コルチゾン、デキサメタソン、メチルプレドニソロン、プレドニソロン、プレドニソロンリン酸ナトリウム、およびプレドニソンから選択される。
付加的実施形態では、抗炎症治療薬は、金化合物、例えば金チオリンゴ酸ナトリウムまたはオーラノフィンである。
本発明は、抗炎症薬が代謝阻害薬、例えばジヒドロフォレートレダクターゼ阻害薬、例えばメトトレキセート、またはジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害薬、例えばレフルノミドである実施形態も包含する。
本発明の他の実施形態は、少なくとも1つの抗炎症性化合物が抗Ｃ５モノクローナル抗体（例えばエクリズマブまたはペキセリズマブ）、ＴＮＦアンタゴニスト、例えばエタネルセプト、インフリキシマブおよびアダリムマブ（ヒュミラ（登録商標））（これらは抗ＴＮＦαモノクローナル抗体である）である組合せに関する。
本発明のさらに他の実施形態は、少なくとも1つの活性作用物質が免疫抑制化合物、例えばメトトレキセート、レフルノミド、シクロスポリン、タクロリムス、アザチオプリンまたはミコフェノレートである組合せに関する。
0.1 mg〜140 mg／体重1 kg／日のオーダーの投与量レベルは、上記症状の治療に有用であり得る（0.5 mg〜7 g／患者／日）。単一剤形を生じるためにビヒクルと組合され得る活性成分の量は、治療される宿主および特定投与方式によって変わる。投与単位形態は、一般に、1 mg〜500 mgの活性成分を含有する。
投与頻度も、用いられる化合物ならびに治療される特定疾患によって変わり得る。いくつかの実施形態では、例えばアレルギー性障害および／または自己免疫疾患および／または炎症性疾患の治療のために、1日4回またはそれ未満の投与レジメンが用いられる。いくつかの実施形態では、1日1または2回の投与レジメンが用いられる。しかしながら、任意の特定患者に関する特定用量レベルは、種々の因子、例えば治療を受けている患者における使用特定化合物の活性、年齢、体重、全身健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、ならびに排出速度、薬剤組合せおよび特定疾患の重症度によっている、と理解される。
標識化形態の本発明の化合物は、本明細書中に記載されるようなキナーゼの活性を改質するという機能を有する化合物を同定しおよび／または生成するための診断薬として用いられ得る。本発明の化合物は、さらに、バイオアッセイを実証し、最適化し、そして標準化するために用いられ得る。
「標識化」とは、本明細書中では、検出可能なシグナルを提供する標識、例えば放射性同位元素、蛍光タグ、酵素、抗体、粒子、例えば磁気粒子、化学発光タグ、または特異的結合分子等で化合物が直接または間接的に標識されることを意味する。特異的結合分子としては、ビオチンとストレプトマイシン、ジゴキシンと抗ジゴキシン等のような対が挙げられる。特異的結合性員に関しては、相補的成員は、通常は、上記のように既知の手順に従って検出を提供する分子で標識される。標識は、検出可能なシグナルを直接または間接的に提供し得る。
本発明は、以下の非限定的実施例によりさらに例証される。
実施例１
Ｎ-｛３-［５-（６-アミノ-ピリジン-２-イルアミノ）-1-メチル-６-オキソ-１，６-ジヒドロ-ピリジン-３-イル］-２-メチル-フェニル｝-４-ｔｅｒｔ-ブチル-ベンズアミド（３）
Figure 0005295961
３，５-ジブロモ-１-メチル-1Ｈ-ピリジン-２-オン（１）
Figure 0005295961
磁気撹拌器を装備した1 L丸底フラスコに、３，５-ジブロモ-１Ｈ-ピリジン-２-オン（7.0 g, 27.7 mmol）、無水ＤＭＦ（280 mL）および粉末炭酸カリウム（-350メッシュ、8.4 g, 61.1 mmol）を投入し、懸濁液を周囲温度で15分間撹拌した。この時間の後、ヨウ化メチル（4.3 g, 30.5 mmol）を付加し、混合物を、窒素下で18時間、室温で撹拌した。次に反応混合物を水（200 mL）で希釈し、酢酸エチル（3×250 mL）で抽出して、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮した。その結果生じた残渣を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、収率84％（6.2 g）の３，５-ジブロモ-１-メチル-1Ｈ-ピリジン-２-オン（１）をオフホワイト色固体として得た；融点87〜88℃；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ266（Ｍ＋Ｈ）。
３-（６-アミノ-ピリジン-２-イルアミノ）-５-ブロモ-１-メチル-1Ｈ-ピリジン-２-オン（２）
Figure 0005295961
磁気撹拌棒を装備した48 mL密封試験管に、ジオキサン（10 mL）中の２，６-ジアミノピリジン（0.27 g, 1.2 mmol）、３，５-ジブロモ-１-メチル-１Ｈ-ピリジン-２-オン（１）（0.27 g, 1 mmol）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（0.046 g, 0.05 mmol）、９，９-ジメチル-４，５-ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（0.089 g, 0.15 mmol）およびＣｓ2ＣＯ3（0.49 g, 1.5 mmol）を投入した。混合物を15分間脱気した後、それを95℃で16時間加熱した。次に、反応混合物を室温に冷却し、Ｈ2Ｏ（10 mL）中に注ぎ入れた。これに、ジクロロメタン（10 mL）を付加し、層を分離させた。水性相をジクロロメタン（3×10mL）で抽出し、併合有機抽出物をＨ2Ｏ（5 mL）およびブライン（5 mL）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮した。粗製混合物をカラムクロマトグラフィー、ジクロロメタン／エーテル（1/1）中の勾配0〜10％ＭｅＯＨにより精製して、0.054 g（18％）の３-（６-アミノ-ピリジン-２-イルアミノ）-５-ブロモ-１-メチル-1Ｈ-ピリジン-２-オン（２）を固体として得た。
Ｎ-｛３-［５-（６-アミノ-ピリジン-２-イルアミノ）-1-メチル-６-オキソ-１，６-ジヒドロ-ピリジン-３-イル］-２-メチル-フェニル｝-４-ｔｅｒｔ-ブチル-ベンズアミド（３）
Figure 0005295961
磁気撹拌棒を装備した48 mL密封試験管に、ＤＭＥ（10 mL）および1 NＮａ2ＣＯ3（5 mL）中の３-（６-アミノ-ピリジン-２-イルアミノ）-５-ブロモ-１-メチル-１Ｈ-ピリジン-２-オン（２）（0.054 g, 0.18 mmol）、４-ｔｅｒｔ‐ブチル-Ｎ-［２-メチル-3-（４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル）-フェニル］-ベンズアミド（0.086 g, 0.22 mmol）およびＰｄ（ＰＰｈ3）4（0.010 g, 0.010 mmol）を投入した。混合物を15分間脱気した後、それを95℃で16時間加熱した。次に、反応混合物を室温に冷却し、Ｈ2Ｏ（10 mL）中に注ぎ入れた。これに、ジクロロメタン（10 mL）を付加し、層を分離させた。水性相をジクロロメタン（3×10mL）で抽出し、併合有機抽出物をＨ2Ｏ（5 mL）およびブライン（5 mL）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮した。粗製混合物をカラムクロマトグラフィー、ジクロロメタン／エーテル（1/1）中の勾配0〜10％ＭｅＯＨにより精製して、0.035 g（40％）のＮ-｛３-［５-（６-アミノ-ピリジン-２-イルアミノ）-1-メチル-６-オキソ-１，６-ジヒドロ-ピリジン-３-イル］-２-メチル-フェニル｝-４-ｔｅｒｔ-ブチル-ベンズアミド（３）を固体として得た；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ482.2018（Ｍ+）。
実施例２
Ｎ-｛３-［５-（４-アミノ-ピリジン-２-イルアミノ）-１-メチル-６-オキソ-１，６-ジヒドロ-ピリジン-３-イル］-２-メチル-フェニル｝-４-ｔｅｒｔ-ブチル-ベンズアミド（７）
Figure 0005295961
３-アミノ-５-ブロモ-１-メチル-１Ｈ-ピリジン-２-オン（４）
Figure 0005295961
磁気撹拌棒を装備した48 mL密封試験管に、ジオキサン（15 mL）中のベンゾフェノン-イミン（0.43 g, 2.4 mmol）、３，５-ジブロモ−１-メチル-１Ｈ-ピリジン-２-オン（１）（0.51 g, 2.0 mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（0.025 g, 0.040 mmol）、ｒａｃ-ＢＩＮＡＰ（0.082 g, 0.13 mmol）およびＣｓ2ＣＯ3（0.92 g, 2.8 mmol）を投入した。混合物を15分間脱気した後、それを95℃で16時間加熱した。次に、反応混合物を室温に冷却し、Ｈ2Ｏ（10 mL）中に注ぎ入れた。これに、ジクロロメタンを付加し、層を分離させた。水性相をジクロロメタン（3×10mL）で抽出し、併合有機抽出物をＨ2Ｏ（5 mL）およびブライン（5 mL）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮した。粗生成物を1 NＨＣｌ／ＭｅＯＨ（3 mL）中に溶解し、室温で1時間撹拌した。次に、反応混合物に、ＮａＨＣＯ3（10 mL）およびジクロロメタン（10 mL）を付加し、相を分離させた。水性層をジクロロメタンで抽出し、併合有機層をＨ2Ｏ（5 mL）およびブライン（5 mL）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮した。粗製混合物をカラムクロマトグラフィー、ジクロロメタン／エーテル（1/1）中の勾配0〜10％ＭｅＯＨにより精製して、0.22 g（54％）の３-アミノ-５-ブロモ-１-メチル-1Ｈ-ピリジン-２-オン（４）を固体として得た。
Ｎ-［３-（５-アミノ-１-メチル-６-オキソ-１，６-ジヒドロ-ピリジン-３-イル）-２-メチル-フェニル］-４-ｔｅｒｔ-ブチル-ベンズアミド（５）
Figure 0005295961
磁気撹拌棒を装備した48 mL密封試験管に、ＤＭＥ（10 mL）および1 NＮａ2ＣＯ3（5 mL）中の３-アミノ-５-ブロモ-１-メチル-１Ｈ-ピリジン-２-オン（４）（0.10 g, 0.50 mmol）、４-ｔｅｒｔ‐ブチル-Ｎ-［２-メチル-３-（４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル）-フェニル］-ベンズアミド（0.24 g, 0.70 mmol）およびＰｄ（ＰＰｈ3）4（0.030 g, 0.025 mmol）を投入した。混合物を15分間脱気した後、それを95℃で16時間加熱した。次に、反応混合物を室温に冷却し、Ｈ2Ｏ（10 mL）中に注ぎ入れた。これに、ジクロロメタンを付加し、相を分離させた。水性層をジクロロメタンで抽出し、併合有機層をＨ2Ｏ（5 mL）およびブライン（5 mL）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮した。粗製混合物をカラムクロマトグラフィー、ジクロロメタン／エーテル（1/1）中の勾配0〜10％ＭｅＯＨにより精製して、0.14 g（68％）のＮ-［３-（５-アミノ-１-メチル-６-オキソ-１，６-ジヒドロ-ピリジン-３-イル）-２-メチル-フェニル］-４-ｔｅｒｔ-ブチル-ベンズアミド（５）を固体として得た。
４-ｔｅｒｔ‐ブチル-Ｎ-｛２-メチル-３-［１-メチル-５-（４-ニトロ-ピリジン-2-イルアミノ）-６-オキソ-１，６-ジヒドロ-ピリジン-２-イル］-フェニル｝-ベンズアミド（６）
Figure 0005295961
磁気撹拌棒を装備した48 mL密封試験管に、ジオキサン（10 mL）中のＮ-［３-（５-アミノ-１-メチル-６-オキソ-１，６-ジヒドロ-ピリジン-３-イル）-２-メチル-フェニル］-４-ｔｅｒｔ-ブチル-ベンズアミド（５）（0.14 g, 0.34 mmol）、２-クロロ-４-ニトロピリジン（0.058 g, 0.37 mmol）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（0.027 g, 0.030 mmol）、９，９-ジメチル-４，５-ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（0.020 g, 0.034 mmol）およびＣｓ2ＣＯ3（0.25 g, 0.70 mmol）を投入した。混合物を15分間脱気した後、それを95℃で16時間加熱した。次に、反応混合物を室温に冷却し、Ｈ2Ｏ（10 mL）中に注ぎ入れた。これに、ジクロロメタン（10 mL）を付加し、層を分離させた。水性相をジクロロメタン（3×10mL）で抽出し、併合有機抽出物をＨ2Ｏ（5 mL）およびブライン（5 mL）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮した。粗製混合物をカラムクロマトグラフィー、ジクロロメタン／エーテル（1/1）中の勾配0〜10％ＭｅＯＨにより精製して、0.15 g（85％）の４-ｔｅｒｔ‐ブチル-Ｎ-｛２-メチル-３-［１-メチル-５-（４-ニトロ-ピリジン-2-イルアミノ）-６-オキソ-１，６-ジヒドロ-ピリジン-２-イル］-フェニル｝-ベンズアミド（６）を固体として得た。
Ｎ-｛３-［５-（４-アミノ-ピリジン-２-イルアミノ）-１-メチル-６-オキソ-１，６-ジヒドロ-ピリジン-３-イル］-２-メチル-フェニル｝-４-ｔｅｒｔ-ブチル-ベンズアミド（７）
Figure 0005295961
磁気撹拌棒を装備した10 mLバイアルに、ＥｔＯＡ：ＭｅＯＨ（1:1, 4 mL）中の４-ｔｅｒｔ‐ブチル-Ｎ-｛２-メチル-３-［１-メチル-５-（４-ニトロ-ピリジン-2-イルアミノ）-６-オキソ-１，６-ジヒドロ-ピリジン-２-イル］-フェニル｝-ベンズアミド（６）（0.10 g, 0.20 mmol）、10％Ｐｄ／Ｃ（0.10 g）およびシクロヘキセン（2 mL）を投入した。混合物を5分間脱気した後、それを135℃で10分間、300 Wの電力を用いてマイクロ波処理した。次に、反応混合物を室温に冷却し、セライトのパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー、ジクロロメタン／エーテル（1/1）中の勾配0〜10％ＭｅＯＨにより精製して、0.015 g（15％）のＮ-｛３-［５-（４-アミノ-ピリジン-２-イルアミノ）-１-メチル-６-オキソ-１，６-ジヒドロ-ピリジン-３-イル］-２-メチル-フェニル｝-４-ｔｅｒｔ-ブチル-ベンズアミド（７）を固体として得た；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ482.2635（Ｍ+）。
実施例３
４-ｔｅｒｔ‐ブチル-Ｎ-｛２-メチル-３-［１-メチル-５-（５-モルホリン-４-イル-ピリジン-２-イルアミノ）-６-オキソ-１，６-ジヒドロ-ピリジン-３-イル］-フェニル｝-ベンズアミド（１４）
Figure 0005295961
２-メトキシ-５-（２-メチル-３-ニトロフェニル）ピリジン（８）
Figure 0005295961
磁気撹拌器、還流冷却器および窒素注入口を装備した100 mL一首丸底フラスコに、１，４-ジオキサン（40 mL）、水性2 M炭酸ナトリウム（8.0 mL, 16.0 mmol）、５-ブロモ-２-メトキシ-ピリジン（1.00 g, 5.32 mmol）、および４，４，５，５-テトラメチル-２-（２-メチル-３-ニトロ-フェニル）-［１，３，２］ジオキソアボロラン（1.68 g, 6.40 mmol）を投入した。その結果生じる混合物を通して30分間窒素を発泡させた後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0.61 g, 0.53 mmol）を付加し、次に反応混合物を18時間還流撹拌した。この時間の後、反応を室温に冷却し、酢酸エチル（150 mL）および水（75 mL）間に分配した。有機層を分離し、水（2×50 mL）で、その後、ブライン（100 mL）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。次に、セライト５２１のパッドを通した濾過により乾燥剤を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。その結果生じる残渣をフラッシュクロマトグラフィーに付して、1.20 g（92％）の２-メトキシ-５-（２-メチル-３-ニトロフェニル）ピリジン（８）を白色固体として得た：融点81〜83℃；
Figure 0005295961
５-（２-メチル-３-ニトロフェニル）ピリジン-２-オン（９）
Figure 0005295961
磁気撹拌器および窒素注入口を装備した10 mL一首丸底フラスコに、２-メトキシ-５-（２-メチル-３-ニトロフェニル）ピリジン（８）（1.00 g, 4.10 mmol）、および塩酸ピリジン（1.90 g, 16.4 mmol）を投入し、窒素でパージした。フラスコを、165℃に予熱した油浴中に5分間入れた。この時間の後、反応を室温に冷却し、水（70 mL）を付加した。その結果生じる懸濁液を濾過し、フィルター・ケークを水（2×25 mL）で洗浄して、次に、43℃真空炉中で3時間乾燥して、0.97 g（99％）の５-（２-メチル-３-ニトロフェニル）ピリジン-２-オン（９）を白色固体として得た：融点214〜216℃；
Figure 0005295961
１-メチル-５-（２-メチル-３-ニトロフェニル）ピリジン-２-オン（１０）
Figure 0005295961
磁気撹拌器および窒素注入口を装備した250 mL一首丸底フラスコに、５-（２-メチル-３-ニトロフェニル）ピリジン-２-オン（９）（0.92 g, 4.0 mmol）、ＤＭＦ（40 mL）、炭酸カリウム（1.21 g, 8.80 mmol）、およびヨードメタン（625 mg, 4.40 mmol）を投入し、窒素でパージした。反応混合物を、室温で2時間撹拌した。この時間の後、反応を室温に冷却し、酢酸エチル（150 mL）および水（75 mL）間に分配した。有機層を分離し、水（2×50 mL）で、その後、ブライン（100 mL）で洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥した。次に濾過により乾燥剤を除去し、濾液を減圧下で濃縮して、0.92 g（94％）の１-メチル-５-（２-メチル-３-ニトロフェニル）ピリジン-２-オン（１０）を白色固体として得た：融点157〜159℃；
Figure 0005295961
３-ブロモ-１-メチル-５-（２-メチル-３-ニトロフェニル）ピリジン-２-オン（１１）
Figure 0005295961
磁気撹拌器および窒素注入口を装備した10 mL一首丸底フラスコに、窒素をパージし、１-メチル-５-（２-メチル-３-ニトロフェニル）ピリジン-２-オン（１０）（0.60 g, 2.46 mmol）および氷酢酸（5 mL）を投入した。その結果生じる溶液に、臭素（0.59 g, 3.70 mmol）を付加した。反応を室温で18時間撹拌した。この時間の後、反応を水（25 mL）および酢酸エチル（75 mL）間に分配した。有機層を分離し、飽和水性重炭酸ナトリウム（2×25 mL）、ブライン（50 mL）で洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過により乾燥剤を除去し、濾液を減圧下で一定重量に濃縮して、0.075 g（93％）の３-ブロモ-１-メチル-５-（２-メチル-３-ニトロフェニル）ピリジン-２-オン（１１）を黄色油として得た：
Figure 0005295961
５-（３-アミノ-２-メチルフェニル）-３-ブロモ-１-メチルピリジン-２-オン（１２）
Figure 0005295961
磁気撹拌器を装備した50 mL一首丸底フラスコに、３-ブロモ-１-メチル-５-（２-メチル-３-ニトロフェニル）ピリジン-２-オン（１１）（0.70 g, 2.17 mmol）、エタノール（15 mL）、鉄粉末（-325メッシュ、1.20 g, 21.7 mmol）、2N塩酸（1.09 mL, 2.17 mmol）を投入し、4時間還流撹拌した。この時間の後、反応を室温に冷却し、固体炭酸カリウム（0.738 g, 5.35 mmol）を付加した。懸濁液を0.5時間撹拌し、次にセライト５２１のパッドを通して濾過した。フィルター・ケークをエタノール（3×15 mL）で洗浄し、併合濾液を減圧下で一定重量に濃縮して、0.71 g（88％）の５-（３-アミノ-２-メチルフェニル）-３-ブロモ-１-メチルピリジン-２-オン（１２）を黄色油として得た：
Figure 0005295961
Ｎ-（３-（５-ブロモ-１-メチル-６-オキソ-１，６-ジヒドロ-ピリジン-３-イル）-２-メチル-フェニル）-４-ｔｅｒｔ-ブチル-ベンズアミド（１３）
Figure 0005295961
25 mL丸底フラスコを氷／水浴で0℃に冷却し、５-（３-アミノ-２-メチルフェニル）-３-ブロモ-１-メチルピリジン-２-オン（１２）（0.71 g, 2.20 mmol）、トリエチルアミン（489 mg, 4.84 mmol）、塩化メチレン（10 mL）および４-ｔｅｒｔ‐ブチル-ベンゾイルクロリド（0.48 g, 2.42 mmol）を投入し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。この時間の後に、反応を水（25 mL）および酢酸エチル（50 mL）間に分配した。有機層を分離し、飽和水性重炭酸ナトリウム（2×25 mL）、ブライン（50 mL）で洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過により乾燥剤を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。その結果生じる残渣をフラッシュクロマトグラフィーに付して、0.75 g（75％）のＮ-（３-（５-ブロモ-１-メチル-６-オキソ-１，６-ジヒドロ-ピリジン-３-イル）-２-メチル-フェニル）-４-ｔｅｒｔ-ブチル-ベンズアミド（１３）を白色固体として得た：融点149〜151℃；
Figure 0005295961
４-ｔｅｒｔ‐ブチル-Ｎ-｛２-メチル-３-［１-メチル-５-（５-モルホリン-４-イル-ピリジン-２-イルアミノ）-６-オキソ-１，６-ジヒドロ-ピリジン-３-イル］-フェニル｝-ベンズアミド（１４）
Figure 0005295961
磁気撹拌棒を装備した48 mL密封試験管に、ジオキサン（10 mL）中の５-モルホリン-４-イル-ピリジン-２-イルアミン（0.065 g, 0.36 mmol）、Ｎ-［３-（５-ブロモ-１-メチル-６-オキソ-１，６-ジヒドロ-ピリジン-３-イル）-２-メチル-フェニル］-４-ｔｅｒｔ-ブチル-ベンズアミド（１３）（0.16 g, 0.35 mmol）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（0.030 g, 0.030 mmol）、９，９-ジメチル-４，５-ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（0.030 g, 0.050 mmol）およびＣｓ2ＣＯ3（0.22 g, 0.66 mmol）を投入した。混合物を15分間脱気した後、それを95℃で16時間加熱した。次に、反応混合物を室温に冷却し、Ｈ2Ｏ（10 mL）中に注ぎ入れた。これに、ジクロロメタン（10 mL）を付加し、層を分離させた。水性相をジクロロメタン（3×10mL）で抽出し、併合有機抽出物をＨ2Ｏ（5 mL）およびブライン（5 mL）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮した。粗製混合物をカラムクロマトグラフィー、ジクロロメタン／エーテル（1/1）中の勾配0〜10％ＭｅＯＨにより精製して、0.080 g（41％）の４-ｔｅｒｔ‐ブチル-Ｎ-｛２-メチル-３-［１-メチル-５-（５-モルホリン-４-イル-ピリジン-２-イルアミノ）-６-オキソ-１，６-ジヒドロ-ピリジン-３-イル］-フェニル｝-ベンズアミド（８）を固体として得た；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ552.2342（Ｍ+）。
実施例４
Ｎ-（２-メチル-３-（５-（５-（４-メチルピペラジン-１-イル）ピリジン-２-イルアミノ）-６-オキソ-１，６-ジヒドロピリジン-３-イル）フェニル）-４,5,6,7-テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン-２-カルボキサミド（１９）
Figure 0005295961
５-ブロモ-２-メトキシ-３-ニトロピリジン（１５）
Figure 0005295961
磁気撹拌棒を装備した1 L丸底一首フラスコ中に、暗所（アルミニウムホイルで包む）で、窒素下で、ＣＨＣｌ3（500 mL）中の５-ブロモ-３-ニトロピリジン-２-オール（50.0 g, 0.23 mol）を入れた。この溶液に、Ａｇ2ＣＯ3（75.5 g, 0.28 mol）およびＭｅＩ（142.0 mL, 2.3 mol）を付加した。混合物を室温で48時間撹拌後、それをセライトのパッドを通して濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2で洗浄し、濃縮した。粗製混合物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、1:4）により精製して、24.0 g（45％）の５-ブロモ-２-メトキシ-３-ニトロピリジン（１５）を固体として得た。
５-ブロモ-２-メトキシピリジン-３-アミン（１６）
Figure 0005295961
磁気撹拌棒を装備した500 mL丸底一首フラスコ中に、ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ（150 mL, 1:1）中の５-ブロモ-２-メトキシ-３-ニトロピリジン（１５）（20.0 g, 0.086 mol）、Ｆｅ（20.0 g, 0.36 mol）およびＮＨ4Ｃｌ（20.0 g, 0.36 mol）を入れた。95℃で1時間加熱後、反応混合物をセライトのパッドを通して濾過した。濾液を濃縮して、16.5 g（95％）の５-ブロモ-２-メトキシピリジン-３-アミン（１６）を固体として得た。
Ｎ-（３-（５-アミノ-６-メトキシピリジン-３-イル）-２-メチルフェニル）-４，５，６，７-テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン-２-カルボキサミド（１７）
Figure 0005295961
磁気撹拌棒を装備した48 mL密封試験管中に、ＤＭＥ／1 NＮａ2ＣＯ3（10 mL, 1/1）中の５-ブロモ-２-メトキシピリジン-３-アミン（１６）（1.0 g, 4.0 mmol）、Ｎ-（２-メチル-３-（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２イル）フェニル）-４，５，６，７-テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン-２-カルボキサミド（2.4 g, 6.7 mmol）およびＰｄ（ＰＰｈ3）4（0.30 g, 0.20 mmol）を入れた。反応混合物を15分間脱気した後、それを95℃で16時間加熱した。次に、反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン（10 mL）およびＨ2Ｏ（10 mL）で希釈し、層を分離させた。水性相をジクロロメタン（3×10mL）で抽出し、併合有機抽出物をＨ2Ｏ（5 mL）およびブライン（5 mL）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮した。粗製混合物をカラムクロマトグラフィー、ジクロロメタン中の勾配0〜25％ＭｅＯＨにより精製して、1.0 g（65％）のＮ-（３-（５-アミノ-６-メトキシピリジン-３-イル）-２-メチルフェニル）-４，５，６，７-テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン-２-カルボキサミド（１７）を固体として得た。
Ｎ-（３-（６-メトキシ-５-（５-（４-メチルピペラジン-１-イル）ピリジン-２-イルアミノ）ピリジン-３-イル）-２-メチルフェニル）-４，５，６，７-テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン-２-カルボキサミド（１８）
Figure 0005295961
磁気撹拌棒を装備した48 mLスケールチューブに、ジオキサン（10 mL）中のＮ-（３-（５-アミノ-６-メトキシピリジン-３-イル）-２-メチルフェニル）-４，５，６，７-テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン-２-カルボキサミド（１７）（0.20 g, 0.5 mmol）、１-（６-クロロ-ピリジン-３-イル）-４-メチル-ピペラジン（0.11 g, 0.5 mmol）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（0.046 g, 0.050 mmol）、９，９-ジメチル-４，５-ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（0.040 g, 0.070 mmol）およびＣｓ2ＣＯ3（0.33 g, 1.0 mmol）を入れた。混合物を15分間脱気した後、それを95℃で16時間加熱した。次に、反応混合物を室温に冷却し、Ｈ2Ｏ（10 mL）中に注ぎ入れた。これに、ジクロロメタン（10 mL）を付加し、層を分離させた。水性相をジクロロメタン（3×10mL）で抽出し、併合有機抽出物をＨ2Ｏ（5 mL）およびブライン（5 mL）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮した。粗製混合物をカラムクロマトグラフィー、ジクロロメタン中の勾配0〜33％ＭｅＯＨにより精製して、0.140 g（50％）のＮ-（３-（６-メトキシ-５-（５-（４-メチルピペラジン-１-イル）ピリジン-２-イルアミノ）ピリジン-３-イル）-２-メチルフェニル）-４，５，６，７-テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン-２-カルボキサミド（１８）を固体として得た。
Ｎ-（２-メチル-３-（５-（５-（４-メチルピペラジン-１-イル）ピリジン-２-イルアミノ）-６-オキソ-１，６-ジヒドロピリジン-３-イル）フェニル）-４，５，６，７-テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン-２-カルボキサミド（１９）
Figure 0005295961
磁気撹拌棒および冷却器を装備した25 mL丸底一首フラスコ中に、ジオキサン（3 mL）中のＮ-（３-（６-メトキシ-５-（５-（４-メチルピペラジン-１-イル）ピリジン-２-イルアミノ）ピリジン-３-イル）-２-メチルフェニル）-４，５，６，７-テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン-２-カルボキサミド（１８）（0.070 g, 0.13 mmol）および3NＨＣｌ（1 mL）を入れた。反応混合物を100℃で2時間加熱した。これに、ジクロロメタン（10 mL）およびＨ2Ｏ（10 mL）を付加し、層を分離させた。水性相をジクロロメタン（3×5mL）で抽出し、併合有機抽出物をＨ2Ｏ（5 mL）およびブライン（5 mL）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮した。粗製混合物をカラムクロマトグラフィー、ジクロロメタン中の勾配0〜33％ＭｅＯＨにより精製して、0.053 g（80％）のＮ-（２-メチル-３-（５-（５-（４-メチルピペラジン-１-イル）ピリジン-２-イルアミノ）-６-オキソ-１，６-ジヒドロピリジン-３-イル）フェニル）-４，５，６，７-テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン-２-カルボキサミド（１９）を得た；正確な質量ｍ／ｚ554.25；Ｍ＝Ｈ ｍ／ｚ555.20。
実施例５
実施例１、２、3および４に記載されたものと同様の手順を用いて、以下の化合物を調製した。
Figure 0005295961
Figure 0005295961
Figure 0005295961
Figure 0005295961
Figure 0005295961
Figure 0005295961
Figure 0005295961
Figure 0005295961
Figure 0005295961
Figure 0005295961
Figure 0005295961
Figure 0005295961
Figure 0005295961
Figure 0005295961
Figure 0005295961
Figure 0005295961
Figure 0005295961
Figure 0005295961
Figure 0005295961
Figure 0005295961
Figure 0005295961
Figure 0005295961
Figure 0005295961
Figure 0005295961
Figure 0005295961
実施例６
生化学的Ｂｔｋ検定
本出願に開示された化合物を試験するために用いられ得る一標準生化学的Ｂｔｋキナーゼ検定のための一般化手順を、以下に示す。
1X細胞シグナル伝達キナーゼ緩衝液（25 mMトリス-ＨＣｌ、ｐＨ7.5、5 mMβ-グリセロホスフェート、2 mMジチオトレイトール、0.1 mMＮａ3ＶＯ4、10 mMＭｇＣｌ2）、0.5 μM PromegaＰＴＫビオチニル化ペプチド基質２、および0.01％ＢＳＡを含有するマスター・ミックス・マイナスＢｔｋ酵素を調製する。1X細胞シグナル伝達キナーゼ緩衝液、0.5 μM ＰＴＫビオチニル化ペプチド基質２、0.01％ＢＳＡ、および100 ng／ウエル（0.06 mU／ウエル）Ｂｔｋ酵素を含有するマスター・ミックス・プラスＢｔｋ酵素を調製する。Ｂｔｋ酵素を、以下のように調製する：Ｃ末端Ｖ５および6xＨｉｓタグを伴う全長ヒト野生型Ｂｔｋ（寄託番号NM-000061）を、このエピトープタグ化Ｂｔｋを保有するバキュロウイルスを作製するために、ｐＦａｓｔＢａｃベクター中にサブクローニングした。その公表済みプロトコール「Bac-toBac Baculovirus Expression Systems」（カタログ番号10359-016および10608-016）に詳述されたInvitrogen社の使用説明書に基づいて、バキュロウイルスの生成を実行する。継代３ウイルスを用いて、Ｓｆ９細胞に感染させて、組換えＢｔｋタンパク質を過剰発現する。次に、Ｎｉ-ＮＴＡカラムを用いて、Ｂｔｋタンパク質を精製して均質にする。最終タンパク質調製物の純度は、高感度Sypro-Ruby染色に基づいて、95％より高い。200 μMＡＴＰの溶液を水中に調製して、1 NＮａＯＨでｐＨ7.4に調整する。1.25 μLという量の5％ＤＭＳＯ中の化合物を、９６ウエル1/2領域Costarポリスチレン・プレートに移す。化合物を、1回、11ポイント用量-応答曲線で試験する（開始濃度は10 μMである；1:2希釈）。18.75 μLという量のマスター・ミックス・マイナス酵素（陰性対照として）およびマスター・ミックス・プラス酵素を、９６ウエル1/2領域Costarポリスチレン・プレート中の適切なウエルに移す。5 μLの200 μMＡＴＰを、９６ウエル1/2領域Costarポリスチレン・プレート中のその混合物に付加して、最終ＡＴＰ濃度を40 μMとする。反応を室温で1時間インキュベートさせる。30 mMＥＤＴＡ、20 nMＳＡ-ＡＰＣおよび1 nMＰＴ66Ａｂを含有するPerkin-Elmer 1X検出緩衝液を用いて、反応を停止する。励起フィルター330 nm、放射フィルター665 nmおよび第二放射フィルター615 nmを用いて、Perkin Elmer Envisionによる時間分解蛍光法を用いて、プレートを読み取る。ＩＣ50値をその後算定する。
実施例７
生化学的Ｂｔｋ検定
本出願に開示された化合物を試験するために用いられ得る別の標準生化学的Ｂｔｋキナーゼ検定のための一般化手順を、以下に示す。
1X Lanthascreen緩衝液（50 mMＨｅｐｅｓ、ｐＨ7.5、2 mMジチオトレイトール、0.2 mMＮａ3ＶＯ4、2 mMＭｎＣｌ2、10 mMＭｇＣｌ2）、0.4 μM フルオレセインポリ-Ｇｌｕ-Ａｌａ-Ｔｙｒペプチド基質、および0.01％ＢＳＡを含有するマスター・ミックス・マイナスＢｔｋ酵素を調製する。1X Lanthascreen緩衝液、0.4 μM フルオレセインポリ-Ｇｌｕ-Ａｌａ-Ｔｙｒペプチド基質、0.01％ＢＳＡ、および100 pg／ウエルＢｔｋ酵素を含有するマスター・ミックス・プラスＢｔｋ酵素を調製する。Ｂｔｋ酵素を、以下のように調製する：Ｃ末端Ｖ５および6xＨｉｓタグを伴う全長ヒト野生型Ｂｔｋ（寄託番号NM-000061）を、このエピトープタグ化Ｂｔｋを保有するバキュロウイルスを作製するために、ｐＦａｓｔＢａｃベクター中にサブクローニングした。その公表済みプロトコール「Bac-toBac Baculovirus Expression Systems」（カタログ番号10359-016および10608-016）に詳述されたInvitrogen社の使用説明書に基づいて、バキュロウイルスの生成を実行する。継代３ウイルスを用いて、Ｓｆ９細胞に感染させて、組換えＢｔｋタンパク質を過剰発現する。次に、Ｎｉ-ＮＴＡカラムを用いて、Ｂｔｋタンパク質を精製して均質にする。最終タンパク質調製物の純度は、高感度Sypro-Ruby染色に基づいて、95％より高い。50 μMＡＴＰの溶液を水中に調製して、1 NＮａＯＨでｐＨ7.4に調整する。1.25 μLという量の5％ＤＭＳＯ中の化合物を、９６ウエル1/2領域Costarポリスチレン・プレートに移す。化合物を、1回、11ポイント用量-応答曲線で試験する（開始濃度は10 μMである；1:2希釈）。18.75 μLという量のマスター・ミックス・マイナス酵素（陰性対照として）およびマスター・ミックス・プラス酵素を、９６ウエル1/2領域Costarポリスチレン・プレート中の適切なウエルに移す。5 μLの50 μMＡＴＰを、９６ウエル1/2領域Costarポリスチレン・プレート中のその混合物に付加して、最終ＡＴＰ濃度を10 μMとする。反応を室温で1時間インキュベートさせる。60 mMＥＤＴＡおよび2 nMＴｂ-ＰＹ20Ａｂを含有する1X LanthascreenＴＲ-ＦＲＥＴ希釈緩衝液を用いて、反応を停止する。励起フィルター495 nm、放射フィルター520 nmを用いて、Perkin Elmer Envisionによる時間分解蛍光法を用いて、プレートを読み取る。ＩＣ50値をその後算定する。
実施例８
ラモス細胞Ｂｔｋ検定
本出願に開示された化合物を試験するために用いられ得る標準細胞Ｂｔｋキナーゼ検定のための別の一般化手順を、以下に示す。
試験化合物の存在下で、37℃で1時間、0.5×107細胞／mlの密度でラモス細胞をインキュベートする。次に、10 μg/ml抗ヒトＩｇＭ Ｆ（ａｂ）2とともに37℃で5分間インキュベートすることにより、細胞を刺激する。細胞をペレット化し、溶解し、そしてタンパク質検定を清浄化溶解産物に関して実施する。等タンパク質量の各試料を、Ｂｔｋ自己リン酸化を査定するために抗ホスホＢｔｋ（Ｔｙｒ２２３）抗体（Cell Signaling Technology #3531）を用いて、あるいは各溶解産物中のＢｔｋの総量を制御するために抗Ｂｔｋ抗体（BD Transduction Labs #611116）を用いて、ＳＤＳ-ＰＡＧＥおよびウエスタンブロッティングに付す。
実施例９
Ｂ細胞増殖検定
本出願に開示された化合物を試験するために用いられ得る標準細胞Ｂ細胞増殖検定のための別の一般化手順を、以下に示す。
Ｂ細胞単離キット（Miltenyi Biotech、カタログ番号130-090-862）を用いて、8〜16週齢Balb/cマウスの脾臓から、Ｂ細胞を精製する。試験化合物を0.25％ＤＭＳＯ中に希釈し、そして2.5×105個の精製マウス脾臓Ｂ細胞とともに30分間インキュベートした後、最終容積100 μl中で10 μg/mlの抗マウスＩｇＭ抗体（Southern Biotechnology Associatesカタログ番号1022-01）を付加する。24時間インキュベーション後、1 μCi3Ｈ-チミジンを付加し、プレートをさらに36時間インキュベートした後、ＳＰＡ［3Ｈ］チミジン取込み検定系（Amersham Biosciences, #RPNQ 0130）に関するメーカーのプロトコールを用いて収穫する。ＳＰＡ-ビーズベースの蛍光をmicrobeta計数器（Wallace Triplex 1450, Perkin Elmer）で計数する。
実施例１０
Ｔ細胞増殖検定
本出願に開示された化合物を試験するために用いられ得る標準細胞Ｔ細胞増殖検定のための一般化手順を、以下に示す。
PanＴ細胞単離キット（Miltenyi Biotech、カタログ番号130-090-861）を用いて、8〜16週齢Balb/cマウスの脾臓から、Ｔ細胞を精製する。試験化合物を0.25％ＤＭＳＯ中に希釈し、そして各々10 μg/mlの抗ＣＤ３（BD#553057）および抗ＣＤ２８（BD#553294）抗体で37℃で90分間予備被覆された平底透明プレート中で最終容積100 μlで、2.5×105個の精製マウス脾臓Ｔ細胞とともにインキュベートした。24時間インキュベーション後、1 μCi3Ｈ-チミジンを付加し、プレートをさらに36時間インキュベートした後、ＳＰＡ［3Ｈ］チミジン取込み検定系（Amersham Biosciences, #RPNQ 0130）に関するメーカーのプロトコールを用いて収穫する。ＳＰＡ-ビーズベースの蛍光をmicrobeta計数器（Wallace Triplex 1450, Perkin Elmer）で計数する。
実施例１１
ＣＤ８６抑制検定
本出願に開示された化合物を試験するために用いられ得るＢ細胞活性の抑制に関する標準検定のための一般化手順を、以下に示す。
赤血球溶解（BD Pharmingen #555899）により、8〜16週齢Balb/cマウスの脾臓から、総マウス脾臓細胞を精製する。試験化合物を0.5％ＤＭＳＯ中に希釈し、そして37℃で60分間、平底透明プレート（Falcon 353072）中で最終容積200 μlで、1.25×106個の脾臓細胞とともにインキュベートした。次に、細胞を15 g/mlＩｇＭ（Jackson ImmunoResearch 115-006-020）の付加により刺激し、37℃、5％ＣＯ2で24時間インキュベートした。24時間インキュベーション後、細胞を円錐底透明96ウエルプレートに移し、1200xg×5分での遠心分離によりペレット化する。細胞をＣＤ１６／ＣＤ３２（BD Pharmingen #553142）により予備遮断し、その後ＣＤ１９-ＦＴＴＣ（BD Pharmingen #553785）、ＣＤ８６-ＰＥ（BD Pharmingen #553692）および７ＡＡＤ（BD Pharmingen #51-68981E）で三重染色する。細胞をBD FACSCaliburで分類し、ＣＤ１９+／７ＡＡＤ―集団でゲート処理される。ゲート化集団上のＣＤ８６表面発現のレベルを、試験化合物濃度に対して測定する。
実施例１２
Ｂ-ＡＬＬ細胞生存検定
以下は、生存可能細胞の数を測定するためにＸＴＴ読出しを用いる標準Ｂ-ＡＬＬ細胞生存試験に関する手順である。この検定を用いて、この出願に開示される化合物を、培養中のＢ-ＡＬＬ細胞の生存を抑制するそれらの能力に関して試験し得る。用いられ得る1つのヒトＢ細胞急性リンパ芽球性白血病株は、ＳＵＰ-Ｂ１５（ATCCから入手可能なヒトＰｒｅ-Ｂ細胞ＡＬＬ株）である。
5×105細胞／mlの濃度で、100μｌのIscove培地＋20％ＦＢＳ中で、多96ウエル顕微滴定プレートで、ＳＵＰ-Ｂ１５ ｐｒｅ-Ｂ-ＡＬＬ細胞をプレート化する。細胞を、3日間までの間、37℃で5％ＣＯ2でインキュベートする。3日後、細胞を、試験化合物を含有する新鮮な９６ウエルプレート中に1:3分割する。各24時間の期間後、50 ulのＸＴＴ溶液（Roche）を反復９６ウエルプレートの1つに付加し、そしてメーカーの指示に従って、2、4および20時間目に吸光度読取を実行する。検定の線状範囲（0.5〜1.5）内のＤＭＳＯのみで処理された細胞に関してＯＤでなされる読取を次に実行し、そして化合物処理ウエル中の成育可能細胞のパーセンテージを、ＤＭＳＯのみで処理された細胞に対して測定する。
実施例１３
上記の実施例で開示された化合物は、本明細書中（実施例６または７）に記載されたＢｔｋ生化学的検定で試験され、そしてそれらの化合物のあるものは、1マイクロモル以下のＩＣ50値を示した。それらの化合物のあるものは、100 nM以下のＩＣ50値を示した。それらの化合物のあるものは10 nM以下のＩＣ50値を示した。
合成実施例１〜5に開示された化合物のうちのいくつかは、Ｂ細胞増殖検定で試験され（実施例９に記載されたように）、10マイクロモル以下のＩＣ50値を示した。それらの化合物のあるものは、1マイクロモル以下のＩＣ50値を示した。それらの化合物のあるものは、この検定において500 nM以下のＩＣ50値を示した。
それらの化合物のあるものはＴ細胞増殖を抑制せず、そして本明細書中に記載された（実施例１０に記載したような）条件下で検定した場合、5マイクロモル以上のＩＣ50値を有した。
本明細書中に開示されたある種の化合物は、Ｂ細胞増殖の抑制に関するそれらの化合物のＩＣ50値より、少なくとも3倍であるＴ細胞増殖の抑制に関するＩＣ50値を示し、そしていくつかの場合は、5倍を示し、あるいは10倍より高い値さえ示した。
本明細書中に開示された化合物のいくつかは、Ｂ細胞活性の抑制に関する検定で試験され（実施例１１に記載した条件下で）、そして10マイクロモル以下のＩＣ50値を示した。それらの化合物のあるものは、1マイクロモル以下のＩＣ50値を示した。それらの化合物のあるものは、この検定において500 nM以下のＩＣ50値を示した。
本明細書中に開示された化合物のいくつかは、Ｂ細胞白血病細胞生存検定で試験され（実施例１２に記載した条件下）、そして10マイクロモル以下のＩＣ50値を示す。
本明細書中に開示された化合物のいくつかは、生化学的および細胞ベースの活性の両方を示した。例えば本明細書中に開示された化合物のいくつかは、本明細書中に記載したＢｔｋ生化学検定において10マイクロモル以下のＩＣ50値を（実施例６または７）、そして本明細書中に記載した細胞ベースの検定（Ｔ細胞検定以外）のうちの少なくとも1つにおいて10マイクロモル以下のＩＣ値を示した（実施例８、９、１１または１２）。それらの化合物のあるものは、本明細書中に記載したＢｔｋ生化学検定において1マイクロモル以下のＩＣ50値を（実施例６または７）、そして本明細書中に記載した細胞ベースの検定（Ｔ細胞検定以外）のうちの少なくとも1つにおいて10マイクロモル以下のＩＣ値を示した（実施例８、９、１１または１２）。それらの化合物のあるものは、0.1マイクロモル以下のＩＣ50値を示し、そして本明細書中に記載した細胞ベースの検定（Ｔ細胞検定以外）のうちの少なくとも1つにおいて10マイクロモル以下のＩＣ値を示した（実施例７、８、１０または１１）。
いくつかの実施形態を示し、記載してきたが、本発明の精神および範囲を逸脱しない限り、種々の修正および置換がそれに対して成され得る。例えば特許請求の範囲の構築目的のために、本明細書中に後述される特許請求の範囲が文字通りの語法より狭い任意の方法で解釈されるよう意図されず、したがって明細書からの例示的実施形態が特許請求の範囲に読み込まれるよう意図されない。したがって、本発明は、特許請求の範囲に関して例証として記載されているが、それを限定するものではない、と理解されるべきである。
さらに推敲することなく、当業者は、前記の説明を用いて本発明を最大限利用し得る、と考えられる。したがって前記の好ましい特定の実施形態は単に例証であって、如何なる点でも残りの本開示を限定するものではないと解釈されるべきである。
前記においてならびに実施例において、別記しない限り、温度はすべて摂氏で無修正で記述され、そして部およびパーセンテージはすべて重量％である。
本明細書中で引用されるすべての出願、特許および出版物の、そして対応する米国特許仮出願第60/843,959号（2006年9月11日提出）の全開示内容は、参照により本明細書中で援用される。
前記の実施例は、総称的にまたは特定的に記載される反応体および／または操作条件を前記の実施例で用いられたものに代えて用いることにより、同様に首尾よく反復され得る。
前記の説明から、当業者は、本発明の不可欠な特質を容易に確認し得るし、そしてその本質および範囲を逸脱しない限り、本発明の種々の変更および修正を種々の使用法および条件に適合させ得る。

Claims (60)

  1. 式１：
    Figure 0005295961
     （式中、Ｒは、任意置換アリールおよび任意置換へテロアリールから選択され；
    Ｒ4は、水素、任意置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル、任意置換Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロおよびヒドロキシから選択され；
    Ｒ21およびＲ22は、独立して、水素および任意置換Ｃ1〜Ｃ4アルキルから選択され；
    Ｒ16は、水素、シアノ、任意置換シクロアルキルおよび任意置換Ｃ1〜Ｃ4アルキルから選択され；
    Ｌは、任意置換Ｃ0〜Ｃ4アルキレン、-Ｏ-任意置換Ｃ0〜Ｃ4アルキレン、-（Ｃ0〜Ｃ4アルキレン）（ＳＯ）-、-（Ｃ0〜Ｃ4アルキレン）（ＳＯ2）-、および-（Ｃ0〜Ｃ4アルキレン）（Ｃ＝Ｏ）-から選択され；そして
    Ｇは、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、任意置換アルキル、任意置換アミノ、任意置換カルバムイミドイル、任意置換へテロシクロアルキル、任意置換シクロアルキル、任意置換アリールおよび任意置換へテロアリールから選択される）
    の複数の化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩、溶媒和物、および混合物から選択される一化合物。
  2. Ｒが４，５，６，７-テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン-２-イル、ならびに一、二および三置換４，５，６，７-テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン-２-イルから選択される置換４，５，６，７-テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン-２-イルから選択される請求項１記載の化合物であって、前記置換基が独立してヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、スルホニル、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシおよびへテロアリールから選択される化合物。
  3. Ｒが４，５，６，７-テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン-２-イル、ならびに一、二および三置換４，５，６，７-テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン-２-イルから選択される置換４，５，６，７-テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン-２-イルから選択される請求項２記載の化合物であって、前記置換基が独立してＣ1〜Ｃ4アルキルから選択される化合物。
  4. Ｒが４，５，６，７-テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン-２-イルから選択される請求項３記載の化合物。
  5. Ｒが５，６，７，８-テトラヒドロ-４Ｈ-シクロヘプタ［ｂ］チオフェン-２-イル、ならびに一、二および三置換５，６，７，８-テトラヒドロ-４Ｈ-シクロヘプタ［ｂ］チオフェン-２-イルから選択される置換５，６，７，８-テトラヒドロ-４Ｈ-シクロヘプタ［ｂ］チオフェン-２-イルから選択される請求項１記載の化合物であって、前記置換基が独立してＣ1〜Ｃ4アルキルから選択される化合物。
  6. Ｒが５，６，７，８-テトラヒドロ-４Ｈ-シクロヘプタ［ｂ］チオフェン-２-イルから選択される請求項５記載の化合物。
  7. Ｒがピラジン-２-イルならびに一、二および三置換ピラジン-２-イルから選択される置換ピラジン-２-イルである請求項１記載の化合物であって、前記置換基が独立してＣ1〜Ｃ4アルキルから選択される化合物。
  8. Ｒが５-ｔｅｒｔ‐ブチル-ピラジン-２-イルである請求項７記載の化合物。
  9. Ｒが一、二および三置換フェニルから選択される置換フェニルである請求項１記載の化合物であって、前記置換基が独立してヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、スルファニル、スルホニル、任意置換アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、1つまたは複数のハロで置換されるＣ1〜Ｃ4アルキル、1つまたは複数のハロで置換されるＣ1〜Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシで置換されるＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシで置換されるＣ1〜Ｃ4アルキル、およびへテロアリールから選択される化合物。
  10. Ｒが一、二および三置換フェニルから選択される置換フェニルである請求項１記載の化合物であって、前記置換基が独立してヘテロシクロアルキルならびにシクロアルキルで置換されるＣ1〜Ｃ4アルキルから選択される化合物。
  11. Ｒが一、二および三置換フェニルから選択される置換フェニルである請求項９記載の化合物であって、前記置換基が独立してヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、スルホニル、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシおよびヘテロアリールから選択される化合物。
  12. Ｒが４-Ｃ1〜Ｃ4アルキル-フェニル-である請求項１１記載の化合物。
  13. Ｒが４-ｔｅｒｔ‐ブチル-フェニルである請求項１２記載の化合物。
  14. 式１の化合物が式２：
    Figure 0005295961
     （式中、Ｒ5が、水素、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、スルホニル、任意置換アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、1つまたは複数のハロで置換されるＣ1〜Ｃ4アルキル、1つまたは複数のハロで置換されるＣ1〜Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシで置換されるＣ1〜Ｃ4アルキル、任意置換へテロシクロアルキルおよび任意置換へテロアリールから選択され；そして
    Ｘが、ＮおよびＣＨから選択される）
    の化合物から選択される請求項１記載の化合物。
  15. Ｌが任意置換Ｃ0〜Ｃ4アルキレン、-Ｏ-任意置換Ｃ0〜Ｃ4アルキレン、-（Ｃ0〜Ｃ4アルキレン）（ＳＯ2）-、および-（Ｃ0〜Ｃ4アルキレン）（Ｃ＝Ｏ）-から選択される請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
  16. Ｌが任意置換Ｃ0〜Ｃ4アルキレンおよび-（Ｃ0〜Ｃ4アルキレン）（Ｃ＝Ｏ）-から選択される請求項１５記載の化合物。
  17. Ｌが共有結合である請求項１６記載の化合物。
  18. Ｌが-（Ｃ＝Ｏ）-である請求項１６記載の化合物。
  19. 式２の化合物が式３：
    Figure 0005295961
     （式中、ｆは0、1および2から選択される）
    の化合物から選択される請求項１４記載の化合物。
  20. 式３の化合物が式４：
    Figure 0005295961
     の化合物から選択される請求項１９記載の化合物。
  21. 式４の化合物が式５：
    Figure 0005295961
     の化合物から選択される請求項２０記載の化合物。
  22. 基Ｇ-Ｃ（Ｏ）-（ＣＨ2）f-が環の３位置に結合される請求項１９、２０または２１記載の化合物。
  23. 基Ｇ-Ｃ（Ｏ）-（ＣＨ2）f-が環の４位置に結合される請求項１９、２０または２１記載の化合物。
  24. ｆが0である請求項１９〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
  25. Ｇが以下の：
    水素；
    ヒドロキシ；
    -ＮＲ7Ｒ8（ここで、Ｒ7およびＲ8は独立して、水素、任意置換アシルおよび任意置換（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択されるか；あるいはＲ7およびＲ8は、それらが結合される窒素と一緒になって、任意置換５〜７員窒素含有ヘテロシクロアルキルを形成し、これは任意にさらにＮ、ＯおよびＳから選択される1または2つの付加的異種原子を含む）；
    任意置換５，６-ジヒドロ-８Ｈ-イミダゾ［１，２-ａ］ピラジン-７-イル；
    Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ；ならびに
    １Ｈ-テトラゾール-５-イル
    から選択される請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
  26. Ｇが以下の：
    水素；
    アミノ；
    ヒドロキシ；
    Ｎ-メチルエタノールアミノ；
    任意置換モルホリン-４-イル；
    任意置換ピペラジン-１-イル；
    任意置換ピペリジン-１-イル；および
    任意置換ホモピペラジン-１-イル
    から選択される請求項２５記載の化合物。
  27. Ｇが以下の：
    水素；
    アミノ；
    モルホリン-４-イル；
    ４-アシル-ピペラジン-１-イル；
    ４-Ｃ1〜Ｃ4アルキル-ピペラジン-１-イル；
    ４-Ｃ1〜Ｃ4アルキル-ピペリジン-１-イル；
    ４-ヒドロキシ-４-Ｃ1〜Ｃ4アルキル-ピペリジン-１-イル；
    ３-オキソ-ピペラジン-１-イル；
    ホモピペラジン-１-イル；および
    ４-Ｃ1〜Ｃ4アルキル-ホモピペラジン-１-イル
    から選択される請求項２６記載の化合物。
  28. Ｇが以下の：
    ４-Ｃ1〜Ｃ4アルキル-ピペラジン-１-イル（ここで前記アルキルはＣＮ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロおよびＳＯ2-Ｃ1〜Ｃ4アルキルから選択される1つまたは複数の置換基で置換される）；ならびに
    ４-Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ-ピペリジン-１-イル
    から選択される請求項２６記載の化合物。
  29. Ｇが以下の：
    水素；
    アミノ；
    モルホリン-４-イル；
    ４-メチル-ピペラジン-１-イル；
    ４-メチル-ピペリジン-１-イル；および
    ４-ヒドロキシ-４-メチル-ピペリジン-１-イル
    から選択される請求項２７記載の化合物。
  30. Ｇが以下の：
    ４-ＣＮ-ピペリジン-１-イル；
    ４-シクロプロピル-ピペラジン-１-イル；
    ４-（４-メチルピペラジン-１-イル）-ピペリジン-１-イル；
    ４-モルホリノピペリジン-１-イル；
    オキサゼパン-４-イル；および
    １，１-ジオキソ-チオモルホリン-４-イル
    から選択される請求項２５記載の化合物。
  31. Ｒ4が水素、任意置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル、任意置換Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロおよびヒドロキシから選択される請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
  32. Ｒ4が水素、任意置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル、任意置換Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロおよびヒドロキシから選択される請求項３１記載の化合物。
  33. Ｒ4がメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシおよびフルオロから選択される請求項３２記載の化合物。
  34. Ｒ4がメチルである請求項３３記載の化合物。
  35. Ｒ22が水素およびＣ1〜Ｃ4アルキルから選択される請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
  36. Ｒ22が水素およびメチルから選択される請求項３５記載の化合物。
  37. Ｒ22が水素である請求項３６記載の化合物。
  38. Ｒ16が水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ならびに任意置換アルコキシ、任意置換アミノおよび任意置換アシルから選択される基で置換されるＣ1〜Ｃ4アルキルから選択される請求項１〜３７のいずれか一項に記載の化合物。
  39. Ｒ16が水素およびＣ1〜Ｃ4アルキルから選択される請求項３８記載の化合物。
  40. Ｒ16がＣ1〜Ｃ4アルキルである請求項３９記載の化合物。
  41. Ｒ16がメチルおよびエチルから選択される請求項４０記載の化合物。
  42. Ｒ21が水素およびＣ1〜Ｃ4アルキルから選択される請求項１〜４１のいずれか一項に記載の化合物。
  43. Ｒ21が水素およびメチルから選択される請求項４２記載の化合物。
  44. Ｒ21が水素である請求項４３記載の化合物。
  45. ＸがＣＨである請求項１４〜４４のいずれか一項に記載の化合物。
  46. ＸがＮである請求項１４〜４４のいずれか一項に記載の化合物。
  47. Ｒ5が水素、任意置換ピペリジニルおよびＣ1〜Ｃ4アルキルから選択される請求項１４〜４６のいずれか一項に記載の化合物。
  48. Ｒ5が水素、任意置換ピペリジニル、イソ-プロピルおよびｔｅｒｔ‐ブチルから選択される請求項４７記載の化合物。
  49. Ｒ5がｔｅｒｔ‐ブチルである請求項４８記載の化合物。
  50. Ｂｔｋ活性のin vitro生化学検定において10マイクロモルまたはそれ未満のＩＣ50を示す請求項１〜４９のいずれか一項に記載の化合物。
  51. Ｂｔｋ活性のin vitro生化学検定において1マイクロモルまたはそれ未満のＩＣ50を示す請求項５０記載の化合物。
  52. Ｂｔｋ活性のin vitro生化学検定において0.1マイクロモルまたはそれ未満のＩＣ50を示す請求項５１記載の化合物。
  53. Ｂ細胞活性の抑制に関する検定において10マイクロモルまたはそれ未満のＩＣ50を示す請求項１〜５１のいずれか一項に記載の化合物。
  54. Ｂ細胞活性の抑制に関する検定において1マイクロモルまたはそれ未満のＩＣ50を示す請求項５３記載の化合物。
  55. Ｂ細胞活性の抑制に関する検定において500ナノモルまたはそれ未満のＩＣ50を示す請求項５４記載の化合物。
  56. Ｂ細胞増殖の抑制に関する検定において化合物により示されるＩＣ50値の少なくとも3倍であるＴ細胞増殖の抑制に関する検定におけるＩＣ50値を示す請求項１〜５５のいずれか一項に記載の化合物。
  57. Ｂ細胞増殖の抑制に関する検定において化合物が示すＩＣ50値の少なくとも5倍であるＴ細胞増殖の抑制に関する検定におけるＩＣ50値を示す請求項５６記載の化合物。
  58. Ｂ細胞増殖の抑制に関する検定において化合物が示すＩＣ50値の少なくとも10倍であるＴ細胞増殖の抑制に関する検定におけるＩＣ50値を示す請求項５７記載の化合物。
  59. Ｂ-ＡＬＬ細胞生存検定において10マイクロモルまたはそれ未満のＩＣ50を示す請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物。
  60. 式１の化合物が以下の化合物から選択される請求項１記載の化合物：
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     及び
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     。
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