JP5281890B2 - N−(ヘテロアリール)−1−ヘテロアリールアルキル−1h−インドール−2−カルボキサミド誘導体、その調製およびその使用 - Google Patents
N−(ヘテロアリール)−1−ヘテロアリールアルキル−1h−インドール−2−カルボキサミド誘導体、その調製およびその使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5281890B2 JP5281890B2 JP2008522023A JP2008522023A JP5281890B2 JP 5281890 B2 JP5281890 B2 JP 5281890B2 JP 2008522023 A JP2008522023 A JP 2008522023A JP 2008522023 A JP2008522023 A JP 2008522023A JP 5281890 B2 JP5281890 B2 JP 5281890B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methyl
- indole
- carboxylate
- fluoro
- ethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 CC[n]1c2c(*)c(*)c(*)c(*)c2cc1C(N*)=O Chemical compound CC[n]1c2c(*)c(*)c(*)c(*)c2cc1C(N*)=O 0.000 description 5
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Virology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Hematology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
X1、X2、X3およびX4は、互いに独立して、水素もしくはハロゲン原子またはC1〜C6−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C7−シクロアルキル−C1〜C3−アルキレン、C1〜C6−フルオロアルキル、C1〜C6−アルコキシル、C1〜C6−フルオロアルコキシル、シアノ、C(O)NR1R2、ニトロ、NR1R2、C1〜C6−チオアルキル、−S(O)−C1〜C6−アルキル、−S(O)2−C1〜C6−アルキル、SO2NR1R2、NR3COR4、NR3SO2R5もしくはアリール基(このアリールは、ハロゲンおよびC1〜C6−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C7−シクロアルキル−C1〜C3−アルキレン、C1〜C6−フルオロアルキル、C1〜C6−アルコキシル、C1〜C6−フルオロアルコキシル、ニトロまたはシアノ基から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。)を表し;
Wは、窒素原子に位置1、2、3または4で結合している式
Aは、O、SおよびNから選択される1個から3個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロ環を表し;
Aの炭素原子(複数も)は、水素原子およびC1〜C6−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C7−シクロアルキル−C1〜C3−アルキレン、C1〜C6−フルオロアルキル、アリール、アリール−C1〜C6−アルキレン、オキソまたはチオ基から選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよく;
Aの窒素原子(複数も)は、この窒素が、オキソ基で置換された炭素原子に隣接する場合はR6で、またはその他の場合はR7で置換されていてもよく;
nは、1、2または3であり;
Yは、ハロゲン原子およびC1〜C6−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C7−シクロアルキル−C1〜C3−アルキレン、C1〜C6−フルオロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−フルオロアルコキシ、シアノ、C(O)NR1R2、ニトロ、NR1R2、C1〜C6−チオアルキル、SH、−S(O)−C1〜C6−アルキル、−S(O)2−C1〜C6−アルキル、SO2NR1R2、NR3COR4、NR3SO2R5、アリール−C1〜C6−アルキレンまたはアリール基(このアリールおよびアリール−C1〜C6−アルキレンは、ハロゲンおよびC1〜C6−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C7−シクロアルキル−C1〜C3−アルキレン、C1〜C6−フルオロアルキル、C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−フルオロアルコキシ、ニトロまたはシアノ基から選択される1個または複数個の置換基で置換されていてもよい。)から選択される1個または複数個の基で置換されていてもよいヘテロアリールを表し;
R1およびR2は、互いに独立して、水素原子またはC1〜C6−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C7−シクロアルキル−C1〜C3−アルキレン、アリール−C1〜C6−アルキレンまたはアリール基を表し;またはR1およびR2は、これらが結合されている窒素原子と一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、アゼピニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルまたはホモピペラジニル基を形成しており、この基は、C1〜C6−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C7−シクロアルキル−C1〜C3−アルキレン、アリール−C1〜C6−アルキレンまたはアリール基で置換されていてもよく;
R3およびR4は、互いに独立して、水素原子またはC1〜C6−アルキル、アリール−C1〜C6−アルキレンもしくはアリール基を表し;
R5は、C1〜C6−アルキル、アリール−C1〜C6−アルキレンまたはアリール基を表し;
R6は、水素原子またはC1〜C6−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C7−シクロアルキル−C1〜C3−アルキレン、C1〜C6−フルオロアルキル、アリール−C1〜C6−アルキレンもしくはアリール基を表し;
R7は、水素原子またはC1〜C6−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C7−シクロアルキル−C1〜C3−アルキレン、C1〜C6−フルオロアルキル、アリール−C1〜C6−アルキレン、C1〜C6−アルキル−C(O)−、C3〜C7−シクロアルキル−C1〜C3−アルキレン−(CO)−、C1〜C6−フルオロアルキル−C(O)−、C3〜C7−シクロアルキル−C(O)−、アリール−C(O)−、アリール−C1〜C6−アルキレン−C(O)−、C1〜C6−アルキル−S(O)2−、C1〜C6−フルオロアルキル−S(O)2−、C3〜C7−シクロアルキル−S(O)2−、C3〜C7−シクロアルキル−C1〜C3−アルキレン−S(O)2−もしくはアリール−C1〜C6−アルキレン−S(O)2−もしくはアリール基を表す。]
に一致する。
ヘテロ環Aまたはヘテロ環Yのイオウ原子(複数も)は、酸化形(S(O)またはS(O)2)であってもよく;
ヘテロ環Aまたはヘテロ環Yの窒素原子(複数も)は、酸化形(N−オキシド)であってもよい。
化合物からなる。
化合物からなる。
Wが、インドリニル、イソインドリル、イソインドリニル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリニル、イソベンゾフリル、ジヒドロイソベンゾフリル、ベンズイミダゾリル、ジヒドロベンズイミダゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、イソベンゾチアゾリル、ジヒドロイソベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ベンゾチアジニル、ジヒドロベンゾチアジニル、シンノリニル、キナゾリニル、ジヒドロキナゾリニル、テトラヒドロキナゾリニル、キノキサリニル、ジヒドロキノキサリニル、テトラヒドロキノキサリニル、フタラジニル、ジヒドロフタラジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロベンゾ[b]アゼピニル、テトラヒドロベンゾ[c]アゼピニル、テトラヒドロベンゾ[d]アゼピニル、テトラヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピニル、テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピニル、テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサアゼピニルまたはテトラヒドロベンゾ[b][1,4]チアゼピニル基から選択され;
該基Wの炭素および/または窒素原子(複数も)は、一般式(I)で定義したと同じに置換されていてもよい
化合物からなる。
Wが、窒素原子に位置1、2、3または4で結合している式
Wが、ベンズイミダゾリルおよびインドリル基から選択され;および/または
Aの炭素原子(複数も)は、1個または複数個のC1〜C6−アルキル基(例えばメチル)で置換されていてもよく;および/または
Aの窒素原子(複数も)は、R7で置換されていてもよく、R7はC1〜C6−アルキル基(例えばメチル)を表している
化合物からなる。
Wが、ベンズイミダゾール−5−イルおよびインドール−5−イル基から選択され;および/または
Aの炭素原子(複数も)は、1個または複数個のC1〜C6−アルキル基(例えばメチル)で置換されていてもよく;および/または
Aの窒素原子(複数も)は、R7で置換されていてもよく、R7はC1〜C6−アルキル基(例えばメチル)を表している
化合物からなる。
Wが、窒素原子に位置2または3で結合している式:
Wが、ベンズイミダゾリル、インドリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリルおよびベンゾオキサジニル基から選択され;および/または
Aの炭素原子(複数も)は、1個または複数個のC1〜C6−アルキル基(例えばメチルまたはイソプロピル)、C1〜C6−フルオロアルキル基(例えばトリフルオロメチル基)、C3〜C7−シクロアルキル基(例えばシクロプロピル)またはオキソ基で置換されていてもよく;および/または
Aの窒素原子(複数も)は、この窒素が、オキソ基で置換された炭素原子に隣接する場合はR6で置換されていてもよく、R6は水素原子またはC1〜C6−アルキル基(例えばメチル)を表しており;またはその他の場合はR7で置換されていてもよく、R7はC1〜C6−アルキル基(例えばメチル)またはC3〜C7−シクロアルキル−C1〜C3−アルキレン基(例えばシクロプロピルメチル)を表している
化合物からなる。
nが、1または2である
化合物からなる。
Yが、ヘテロアリール、例えばピリジル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリルまたはキノリルを表し、このヘテロアリールは、C1〜C6−アルキル基(例えばメチル)、NR1R2またはアリール−C1〜C6−アルキレン(例えばベンジル)から選択される1個または複数個の基で置換されていてもよく;R1およびR2は、これらが結合されている窒素原子と一緒になってモルホリニル基を形成している
化合物からなる。
Yが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、チアゾリル、フリル、キノリル、イソキノリルおよびキノキサリニル基から選択されるヘテロアリールを表し、このヘテロアリールは、C1〜C6−アルキル基(例えばメチル)、C1〜C6−フルオロアルキル基(例えばトリフルオロメチル基)、アリール−C1〜C6−アルキレン基(例えばベンジル)またはNR1R2から選択される1個または複数個の基で置換されていてもよく;R1およびR2は、これらが結合されている窒素原子と一緒になってモルホリニル基を形成している
化合物からなる。
Wが、ベンズイミダゾリル基を表し、該基Wの炭素および/または窒素原子(複数も)は、一般式(I)で定義したと同じに置換されていてもよく;
Yが、一般式(I)で定義したと同じに置換されていてもよいピリジル基を表す
化合物からなる。
X1、X2、X3およびX4が、互いに独立して、水素またはハロゲン原子(例えばフッ素原子)またはC1〜C6−アルキル基(例えばt−ブチル基)、C1〜C6−フルオロアルキル基(例えばトリフルオロメチル基)もしくはNR1R2を表し、R1およびR2は一般式(I)で定義したと同じ(例えばジメチルアミン基)であり;
Wが、窒素原子に位置2または3で結合している式:
Aの炭素原子(複数も)は、1個または複数個のC1〜C6−アルキル基(例えばメチルまたはイソプロピル)、C1〜C6−フルオロアルキル基(例えばトリフルオロメチル基)、C3〜C7−シクロアルキル基(例えばシクロプロピル)またはオキソ基で置換されていてもよく;および/または
Aの窒素原子(複数も)は、この窒素が、オキソ基で置換された炭素原子に隣接する場合はR6で置換されていてもよく、R6は水素原子またはC1〜C6−アルキル基(例えばメチル)を表しており;またはその他の場合はR7で置換されていてもよく、R7はC1〜C6−アルキル基(例えばメチル)またはC3〜C7−シクロアルキル−C1〜C3−アルキレン基(例えばシクロプロピルメチル)を表しており;および/または
nが、1または2であり;および/または
Yが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、チアゾリル、フリル、キノリル、イソキノリルおよびキノキサリニル基から選択されるヘテロアリールを表し、このヘテロアリールは、C1〜C6−アルキル基(例えばメチル)、C1〜C6−フルオロアルキル基(例えばトリフルオロメチル基)、アリール−C1〜C6−アルキレン基(例えばベンジル)またはNR1R2から選択される1個または複数個の基で置換されていてもよく;R1およびR2は、これらが結合されている窒素原子と一緒になってモルホリニル基を形成している
化合物からなる。
X1およびX4が、それぞれ、水素原子を表し;
X2およびX3が、この2つのうち一方が水素原子を表し、他方が、ハロゲン原子(例えばフッ素原子)またはC1〜C6−アルキル基(例えばt−ブチル基)、C1〜C6−フルオロアルキル(例えばトリフルオロメチル基)もしくはNR1R2から選択される基を表し、R1およびR2は一般式(I)で定義したと同じ(例えばジメチルアミン基)であり;
Wが、窒素原子に位置2または3で結合している式
Aの炭素原子(複数も)は、1個または複数個のC1〜C6−アルキル基(例えばメチル)で置換されていてもよく;および/または
Aの窒素原子(複数も)は、R7で置換されていてもよく、R7はC1〜C6−アルキル基(例えばメチル)を表しており;
nが、1であり;
Yが、ヘテロアリール、例えばピリジル、ピラジニル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリルまたはキノキサリニル基を表し;このヘテロアリールは、1個または複数個のC1〜C6−アルキル基(例えばメチル)またはNR1R2で置換されていてもよく;R1およびR2は、それらが結合されている窒素原子と一緒になってモルホリニル基を形成している
化合物からなる。
Ct〜Cz(ここでtおよびzは1から7の値をとり得る。):tからz個の炭素原子を含むことがある炭素系鎖で、例えば、C1〜C3は、1から3個の炭素原子を含むことがある炭素系鎖であり;
アルキル:飽和直鎖もしくは分枝脂肪族基。言及することができる例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチルなどの基が挙げられ;
アルキレン:飽和直鎖もしくは分枝二価アルキル基で、例えば、C1〜C3−アルキレン基は1から3個の炭素原子の直鎖もしくは分枝の二価炭素系鎖を表し、例えば、メチレン、エチレン、1−メチルエチレンまたはプロピレン;
シクロアルキル:環式炭素系基。言及することができる例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどの基が挙げられ;
フルオロアルキル:1個以上の水素原子がフッ素原子で置換されているアルキル基;
アルコキシ:基−O−アルキルで、このアルキル基は上記で定義したと同じであり;
フルオロアルコキシ:1個以上の水素原子がフッ素原子で置換されているアルコキシル基;
チオアルキル:基−S−アルキルで、このアルキル基は上記で定義したと同じであり;
アリール:6から10個の炭素原子を含む環式芳香族基。言及することができるアリール基の例としては、フェニルおよびナフチル基が挙げられ;
ヘテロアリール:O、SおよびNから選択される1から4個のヘテロ原子を含む5〜10員芳香族環式基。言及することができる例としては、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、フリル、チオフェニル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、イソベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリルおよびキノキサリニル基が挙げられる;
ヘテロ環:O、SおよびNから選択される1個から3個までのヘテロ原子を含む飽和、部分飽和または芳香族5〜7員環式基;
ハロゲン原子:フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素;
「オキソ」は、「=O」を意味し;
「チオ」は、「=S」を意味する。
「m.p.」列は、生成物の融点を摂氏(℃)で記載しており;
生成物が非晶質固形物または油状物の形態で単離された場合は、以下に列挙されているその質量([MH]+)またはそのNMRデータ(NMR)によってそれらはこの列で特性付けされており;
t−Buはt−ブチル基を表し、Meはメチル基を表し、Etはエチル基を表している。
表1
化合物IV4:1H NMR(CDCl3)、δ(ppm):1.3(t,3H);4.2(q,2H);5.79(s,2H);6.82(d,2H);7.07(m,2H);7.27(m,2H);8.41(d,2H)。
化合物IV24:1H NMR(CDCl3)、δ(ppm):1.38(t,3H);2.6(s,3H);4.32(q,2H);5.91(s,2H);6.39(d,1H);7.05(m,2H);7.35(m,4H)。
化合物IV25:1H NMR(CDCl3)、δ(ppm):1.54(t,3H);4.51(q,2H);6.1(s,2H);6.97(m,1H);7.29(t×d,1H);7.41(m,1H);7.6(m,6H);8.06(m,2H);7.5(d,1H)。
化合物IV26:1H NMR(DMSO D6)、δ(ppm):1.25(s,9H);3.79(s,3H);5.90(s,2H);6.96(d×d,2H);7.27(d×d,1H);7.35(s,1H);7.46(s,1H);7.66(d,1H);8.45(d×d,2H)。
化合物IV27:1H NMR(DMSO D6)、δ(ppm):1.27(t,3H);4.29(q,2H);5.95(s,2H);6.93(d,2H);7.58(s,1H);7.61(d×d,1H);7.80(d,1H);8.22(s,1H);8.45(d×d,2H)。
化合物IV28:1H NMR(DMSO D6)、δ(ppm):1.23(t,3H);2.91(s,6H);4.2(q,2H);5.79(s,2H);6.56(s,1H);6.8(d×d,1H);6.94(d×d,2H);7.26(s,1H);7.52(d,1H);8.45(d×d,2H)。
化合物IV29:1H NMR(DMSO D6)、δ(ppm):3.82(s,3H);6(s,2H);6.9(d,2H);7.46(d,1H);7.54(s,1H);7.99(d,1H);8.08(s,1H);8.45(d×d,2H)。
化合物IV30:1H NMR(CDCl3)、δ(ppm):1.41(m,12H);4.35(q,2H);5.81(s,2H);6.97(d,2H);7.21(d,1H);7.45(m,2H);7.74(m,1H);8.54(d,2H)。
化合物IV31:1H NMR(DMSO D6)、δ(ppm):1.25(t,3H);1.32(s,9H);4.25(q,2H);5.88(s,2H);6.79(d,1H);7.22(m,1H);7.32(s,1H);7.4(m,2H);7.65(m,2H);8.46(m,1H)。
化合物IV32:1H NMR(DMSO D6)、δ(ppm):1.28(t,3H);1.32(s,9H);4.29(q,2H);5.85(s,2H);7.27(m,1H);7.35(m,2H);7.48(m,2H);7.65(d,1H);8.36(d,1H);8.41(d,1H)。
表2a
N−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)−5−フルオロ−1−[(ピリド−4−イル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド塩酸塩(1:1)
エチル5−フルオロ−1H−インドール−2−カルボキシラート1g(4.73ミリモル)の溶液を60%水素化ナトリウム0.38g(9.45ミリモル)のジメチルホルムアミド懸濁液10mLに滴下で加え、アルゴン下0℃にて攪拌する。混合物を0℃にて30分間、次いで20℃にて30分間攪拌する。反応混合物を冷却し、4−ブロモメチルピリジン臭化水素酸塩1.24g(4.2ミリモル)を少しずつ加える。混合物を0℃にて30分間、次いで20℃にて30分間攪拌する。反応混合物を再び0℃まで冷却し、さらなるジメチルホルムアミド10mL中60%水素化ナトリウム0.38g(9.45ミリモル)を加える。0℃にて30分後、4−ブロモメチルピリジン臭化水素酸塩1.24g(4.2ミリモル)を少しずつ加える。反応混合物を次に20℃にて20時間攪拌する。この時間の後、混合物を氷水100mLおよびエチルエーテル100mLの溶液に注ぐ。有機相を分離し、水相をエチルエーテル100mLで再抽出する。有機相を合わせ、水50mLで洗浄してから硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過してから減圧下で濃縮する。残留物を分取クロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/アセトン)により精製する。所望生成物0.65gを油状物の形態で得、これは、さらに精製することなく次の合成で用いる。
トリメチルアルミニウム(トルエン中2M)1.26mLをアルゴン下で5−アミノ−1−メチル−1H−インドール0.18g(1.21ミリモル)(I.T.Forbes,J.Med.Chem.1993,36(8),1104)の乾燥トルエン溶液10mLに加える。15分後、ステップ1.1で得たエチル5−フルオロ−1−[(ピリド−4−イル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキシラート0.3g(1.01ミリモル)を加える。反応媒体を4時間還流させ、次いで室温にて一晩攪拌する。これを氷に注ぎ、ジクロロメタン30mLで2回抽出する。有機相を合わせ、水50mLで洗浄してから硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過してから減圧下で濃縮する。残留物を分取クロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/アセトン)により精製する。固形物0.35gを得、これを減圧下で乾燥させる。
融点(塩基):204〜205℃。
融点(1HCl):258〜260℃。
1H NMR(DMSO D6)、δ(ppm):3.76(s,3H);6.1(s,2H);6.33(d,1H);7.11(d×d,1H);7.25(d,2H);7.37(m,2H);7.52(m,5H);7.9(s,1H);8.7(d,2H)。
N−(1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−フルオロ−1−[(ピリド−3−イル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド塩酸塩(1:2)
1g(4.73ミリモル)のエチル5−フルオロ−1H−インドール−2−カルボキシラートの溶液を60%水素化ナトリウム0.38g(9.45ミリモル)のジメチルホルムアミド懸濁液10mLに滴下で加え、アルゴン下0℃にて攪拌する。混合物を0℃にて30分間、次いで20℃にて30分間攪拌する。反応混合物を冷却し、3−ブロモメチルピリジン臭化水素酸塩1.24g(4.8ミリモル)を少しずつ加える。混合物を0℃にて30分間、次いで20℃にて30分間攪拌する。反応混合物を再び0℃まで冷却し、ジメチルホルムアミド10mL中60%水素化ナトリウム0.38g(9.45ミリモル)をさらに加える。0℃にて30分後、3−ブロモメチルピリジン臭化水素酸塩1.24g(4.8ミリモル)を少しずつ加える。反応混合物を次に20℃にて58時間攪拌する。混合物をこの後氷水100mLおよびエチルエーテル100mLの溶液に注ぐ。有機相を分離し、水相をエチルエーテル100mLで再抽出する。有機相を合わせ、水50mLで洗浄してから硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過してから減圧下で濃縮する。残留物を分取クロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/アセトン)により精製する。所望生成物0.5gを固形物の形態で得、これは、さらに精製することなく次の合成で用いる。
融点=104〜105℃。
トリメチルアルミニウム(トルエン中2M)4.1mLをアルゴン下で5−アミノ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール0.414g(2.82ミリモル)の乾燥トルエン溶液10mLに加える。15分後、ステップ2.1で得たエチル5−フルオロ−1−[(ピリド−3−イル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキシラート0.7g(2.35ミリモル)を加える。反応媒体を4時間還流させ、次いで室温にて一晩攪拌する。これを氷100gおよびジクロロメタン50mLに注ぐ。懸濁液が得られ、これを濾過し、水およびエーテルで洗浄した。残留物をアルミナでの分取クロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール)により精製する。固形物0.36gを得、これを減圧下で乾燥させる。
融点(2HCl):268〜270℃。
1H NMR(DMSO D6)、δ(ppm):4.03(s,3H);6(s,2H);7.18(d×d,1H);7.56(d×d,1H);7.68(m,2H);7.9(m,4H);8.41(s,1H);8.69(m,2H);9.59(s,1H)。
N−(1,2−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−t−ブチル−1−[(ピリド−4−イル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド塩酸塩(1:2)
1g(4.08ミリモル)のエチル5−t−ブチル−1H−インドール−2−カルボキシラートの溶液を60%水素化ナトリウム0.33g(8.15ミリモル)のジメチルホルムアミド懸濁液10mLに滴下で加え、アルゴン下0℃にて攪拌する。混合物を0℃にて30分間、次いで20℃にて30分間攪拌する。反応混合物を冷却し、4−ブロモメチルピリジン臭化水素酸塩1.06g(4.08ミリモル)を少しずつ加える。混合物を0℃にて30分間、次いで20℃にて30分間攪拌する。反応混合物を再び0℃まで冷却し、さらなるジメチルホルムアミド10mL中60%水素化ナトリウム0.33g(8.15ミリモル)をさらに加える。0℃にて30分後、4−ブロモメチルピリジン臭化水素酸塩1.06g(4.08ミリモル)を少しずつ加える。反応混合物を次に20℃にて20時間攪拌する。この時間の後、混合物を氷水100mLおよびエチルエーテル70mLの溶液に注ぐ。有機相を分離し、水相をエチルエーテル50mLで再抽出する。有機相を合わせ、水50mLで洗浄してから硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過してから減圧下で濃縮する。残留物を分取クロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/アセトン)により精製する。所望生成物0.7gを油状物の形態で得、これは、さらに精製することなく次の合成で用いる。
トリメチルアルミニウム(トルエン中2M)0.9mLをアルゴン下で5−アミノ−1,2−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール(WO2002059110)0.24g(1.43ミリモル)の乾燥トルエン溶液20mLに加える。15分後、ステップ3.1で得たエチル5−t−ブチル−1−[(ピリド−4−イル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキシラート0.4g(1.19ミリモル)を加える。反応媒体を4時間還流させ、次いで室温にて一晩攪拌する。これを氷150gおよびジクロロメタン70mLに注ぐ。水相を分離し、ジクロロメタン30mLで2回抽出する。有機相を合わせ、水50mLで洗浄してから硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過してから減圧下で濃縮する。残留物を分取クロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール)により精製する。固形物0.4gを得、これを減圧下で乾燥させる。
融点(塩基):270〜272℃。
融点(2HCl):295〜300℃。
NMR 1H(DMSO D6)、δ(ppm):1.31(s,9H)、2.79(s,3H)、3.89(s,3H);6.08(s,2H);7.42(m,4H);7.8(m,4H);8.3(s,1H);8.7(d,2H);10.9(s,1H 交換性)
N−(1,2−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−フルオロ−1−[(ピリド−4−イル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド塩酸塩(1:2)(化合物7)
融点(塩基):249〜250℃。
融点(2HCl):285〜287℃。
1H NMR(DMSO D6)、δ(ppm):2.8(s,3H)、3.87(s,3H);6.1(s,2H);7.16(d×d,1H);7.51(m,4H);7.75(s,1H);7.85(d,2H);8.3(s,1H);8.75(d,2H)。
N−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)−5−フルオロ−1−[(ピリド−3−イル)エチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン0.365g(1.44ミリモル)のテトラヒドロフラン溶液10mLを、エチル5−フルオロ−1H−インドール−2−カルボキシラート0.2g(0.97ミリモル)、2−(ピリド−3−イル)エタノール0.178g(1.45ミリモル)およびトリブチルホスフィン0.36mL(1.44ミリモル)のテトラヒドロフラン溶液30mLに滴下で加える。反応混合物を室温にて一晩攪拌し、次いで減圧下で濃縮して、シクロヘキサン50mL中に取り込む。この懸濁液を次に濾過し、濾液をシリカのカラム(溶離液:ジクロロメタン/メタノール)でクロマトグラフィー処理する。所望生成物0.125gを得る。
トリメチルアルミニウム(トルエン中2M)0.54mLを、アルゴン下0℃で、5−アミノ−1−メチル−1H−インドール(I.T.Forbes,J.Med.Chem.1993,36(8),1104)0.7g(0.478ミリモル)の乾燥トルエン溶液5mLに加える。15分後、ステップ5.1で得たエチル5−フルオロ−1−[(ピリド−3−イル)エチル]−1H−インドール−2−カルボキシラート0.125g(0.4ミリモル)を加える。反応媒体を5時間還流させ、次いで室温にて一晩攪拌する。これを氷50g、1N塩酸10mLおよび酢酸エチル30mLに注ぐ。有機相を分離し、水相に1N水酸化ナトリウム15mLを加え、これをさらなる酢酸エチル30mLで再抽出する。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。得られた残留物をイソプロピルエーテル15mL中に取り込み、不溶物を濾過分離してから減圧下で乾燥させる。所望生成物50mgを、このようにして、固形物の形態で単離する。
融点(塩基):188〜189℃。
1H NMR(CDCl3)、δ(ppm):3.19(t,2H);3.85(s,3H);4.85(t,2H);6.49(d,1H);6.92(s,1H);7.1(m,3H);7.29(m,4H);7.49(d×t,1H);7.75(m,1H);7.9(s,1H);8.21(d,1H);8.4(d,1H)。
N−(1,2−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−フルオロ−1−[(3,6−ジメチルピラジン−2−イル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド(化合物94)
N−(1,2−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−フルオロ−1−[(5,6−ジメチルピラジン−2−イル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド(化合物95)
N−(1,2−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−フルオロ−1−[(3、5−ジメチルピラジン−2−イル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド(化合物96)
トリクロロイソシアヌル酸7.6g(32.74ミリモル)を、1時間かけて、還流に維持されている、トリメチルピラジン(81.85ミリモル)10gのジクロロエタン溶液820mLに加える。反応混合物を6時間還流させてから20℃まで冷却し、さらに12時間攪拌し、濾過する。濾液を減圧下で濃縮し、エチルエーテル200mL中に取り込み、再び濾過してから減圧下で濃縮する。塩化メチルジメチルピラジン9.6gが混合物の形態で回収され、これは、さらに精製することなく次のステップで用いる。
5g(24.13ミリモル)のエチル5−フルオロ−1H−インドール−2−カルボキシラートの溶液を、アルゴン下0℃で攪拌されている60%水素化ナトリウム1.45g(36.2ミリモル)のジメチルホルムアミド懸濁液200mLに滴下で加える。混合物を0℃で30分間、次いで20℃で1時間攪拌する。前のステップで得られた塩化メチルジメチルピラジンの混合物9.45g(60.33ミリモル)を少しずつ加える。混合物を20℃で2時間攪拌し、次いで水200mLおよび酢酸エチル200mLを加える。有機相を分離し、水相を酢酸エチル100mLで再抽出する。有機相を合わせ、水50mL、飽和塩化ナトリウム水溶液50mLで2回洗浄してから硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物を分取クロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/酢酸エチル)により精製する。
N−(1,2−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−フルオロ−1−[(5,6−ジメチルピラジン−2−イル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド(化合物95)
N−(1,2−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−フルオロ−1−[(3,5−ジメチルピラジン−2−イル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド(化合物96)
トリメチルアルミニウム(トルエン中2M)2.57mLをアルゴン下で5−アミノ−1,2−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール(WO02059110)0.568g(3.53ミリモル)の乾燥トルエン溶液20mLに加える。15分後、前のステップで得られたエチル5−フルオロ−1−[(ジメチルピラジン−2−イル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキシラート1.05g(3.21ミリモル)を加える。反応媒体を4時間還流させ、次いで室温にて一晩攪拌する。これを氷に注ぎ、酢酸エチル100mLで2回抽出する。有機相を合わせ、水50mLおよび飽和塩化ナトリウム水溶液50mLで続けて洗浄してから硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物を分取HPLCクロマトグラフィー(溶離液:エタノール/ヘプタン/トリエチルアミン)で精製する。
以下が分離する。
融点:269〜275℃。
1H NMR(DMSO D6)、δ(ppm):2.31(s,3H);2.46(s,3H);2.6(s,3H);3.69(s,3H);5.95(s,2H);7.02(t×d,1);7.4(m,5H);7.86(s,1H);8(s,1H)
固形物の形態の異性体95 0.139g、
融点:226〜228℃。
1H NMR(DMSO D6)、δ(ppm):2.36(s,6H);2.49(s,3H);3.9(s,3H);6.41(s,2H);7.8(t×d,1H);8.06(s,1H);8.2(m,1H);8.29(m,2H);8.4(m,1H);8.71(s,2H);11.6(s,1H)
および固形物の形態の異性体96 0.51g、
融点:266〜269℃。
1H NMR(DMSO D6)、δ(ppm):2.18(s,3H);2.49(s,3H);2.6(s,3H);3.71(s,3H);6.41(s,2H);7.1(t×d,1H);7.4(m,5H);7.85(s,1H);8.2(s,1H);10.3(s,1H)。
N−(1,2−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−フルオロ−1−[(ピラジン−2−イル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド(化合物32)
実施例6.2で述べた方法と同じような方法によって、エチル5−フルオロ−1−[(ピラジン−2−イル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキシラート(化合物IV14)1.55gをエチル5−フルオロ−1H−インドール−2−カルボキシラート2g(9.65ミリモル)から出発して単離する。
[MH]+=300。
実施例6.3で述べた方法と同じような方法によって、N−(1,2−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−フルオロ−1−[(ピラジン−2−イル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド(化合物32)0.2gを、エチル5−フルオロ−1−[(ピラジン−2−イル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキシラート(化合物IV14)0.5gから出発して単離する。
融点:239〜240℃。
1H NMR(DMSO D6)、δ(ppm):2.5(s,3H);3.7(s,3H);5.98(s,2H);7.11(t×d,1H);7.49(m,5H);7.9(d,1H);8.4(s,1H);8.5(s,2H);10.39(s,1H)。
N−(1,2−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−フルオロ−1−[(4−メチルピリド−2−イル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド(化合物37)
実施例6.2で述べた方法と同じような方法によって、エチル5−フルオロ−1−[(4−メチルピリド−2−イル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキシラート(化合物IV17)1.2gを、エチル5−フルオロ−1Hインドール−2−カルボキシラート2g(9.65ミリモル)から出発して単離する。
[MH]+=313。
実施例6.3で述べた方法と同じような方法によって、N−(1,2−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−フルオロ−1−[(4−メチルピリド−2−イル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド(化合物37)0.48gを、エチル5−フルオロ−1−[(4−メチルピリド−2−イル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキシラート(化合物IV17)0.51gから出発して単離する。
融点:213〜215℃。
1H NMR(DMSO D6)、δ(ppm):2.18(s,3H);2.49(s,3H);3.67(s,3H);5.88(s,2H);6.82(s,1H);7.08(m,2H);7.4(m,5H);7.9(s,1H);8.39(s,1H);10.4(s,1H)。
N−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)−5−フルオロ−1−[(ピリミド−4−イル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド(化合物67)
実施例6.2で述べた方法と同じような方法によって、エチル5−フルオロ−1−[(ピリミド−4−イル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキシラート(化合物IV35)2.6gを、エチル5−フルオロ−1H−インドール−2−カルボキシラート3.3g(15.93ミリモル)から出発して単離する。
[MH]+=300。
実施例6.3で述べた方法と同じような方法によって、N−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)−5−フルオロ−1−[(ピリミド−4−イル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド(化合物67)0.41gを、エチル5−フルオロ−1−[(ピリミド−4−イル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキシラート(化合物IV35)0.5gから出発して単離する。
融点:199〜200℃。
1H NMR(DMSO D6)、δ(ppm):2.5(s,3H);3.69(s,3H);5.93(s,2H);6.91(d,1H);7.08(t×d,1H);7.42(m,5H);7.85(s,1H);8.62(d,1H);9.03(s,1H);10.31(s,1H)。
N−(1,2−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−フルオロ−1−[(6−メチルピラジン−2−イル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド(化合物68)
実施例6.2で述べた方法と同じような方法によって、エチル5−フルオロ−1−[(6−メチルピラジン−2−イル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキシラート(化合物IV22)0.32gを、エチル5−フルオロ−1H−インドール−2−カルボキシラート3.3g(15.93ミリモル)から出発して単離する。
[MH]+=314。
実施例6.3で述べた方法と同じような方法によって、N−(1,2−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−フルオロ−1−[(6−メチルピラジン−2−イル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド(化合物68)0.28gを、エチル5−フルオロ−1−[(6−メチルピラジン−2−イル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキシラート(化合物IV22)0.38gから出発して単離する。
融点:244〜249℃。
1H NMR(DMSO D6)、δ(ppm):2.39(s,3H);2.49(s,3H);3.69(s,3H);5.91(s,2H);7.08(m,1H);7.42(m,5H);7.9(s,1H);7.99(s,1H);8.36(s,1H)。
N−(1,2−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−トリフルオロメチル−1−[(ピリド−4−イル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド(化合物24)
1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン1.47g(5.83ミリモル)のトルエン溶液50mLを、エチル5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−カルボキシラート1g(3.89ミリモル)、4−ピリジルカルビノール0.63g(5.83ミリモル)およびトリブチルホスフィン1.46mL(5.83ミリモル)のトルエン溶液50mLに滴下で加える。反応混合物を一晩室温にて攪拌してから減圧下で濃縮し、シリカのカラム(溶離液:ジクロロメタン/メタノール)でクロマトグラフィー処理する。所望生成物1.05gを得る。
1H NMR(DMSO D6)、δ(ppm):1.27(t,3H);4.29(q,2H);5.95(s,2H);6.93(d,2H);7.58(s,1H);7.61(d×d,1H);7.80(d,1H);8.22(s,1H);8.45(d×d,2H)。
実施例6.3で述べた方法と同じような方法によって、N−(1,2−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−トリフルオロメチル−1−[(ピリド−4−イル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド(化合物24)0.65gを、エチル5−トリフルオロメチル−1−[(ピリド−4−イル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキシラート(化合物IV27)0.5gから出発して単離する。
融点:250〜251℃。
1H NMR(DMSO D6)、δ(ppm):2.49(s,3H);3.69(s,3H);5.95(s,2H);6.98(d,1H);7.49(m,4H);7.69(d,1H);7.9(s,1H);7.99(s,1H);8.19(s,1H);8.42(d,2H)。
N−(2−シクロプロピル−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−フルオロ−1−[(ピリド−4−イル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド(化合物91)
文献に記載の方法(WO96/04270)と同様にして、4−ニトロ−1,2−フェニレンジアミン5g(32.65ミリモル)のシクロプロパンカルボン酸溶液77mL(0.979モル)を還流で14時間攪拌する。反応混合物を次に減圧下で濃縮し、酢酸エチル150mLおよび炭酸水素ナトリウム100mL中に取り込む。有機相を水100mL、次いで飽和塩化ナトリウム溶液50mLで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させてから減圧下で濃縮する。茶色の油状物6.5gを得、さらに精製することなく次のステップで用いる。
前のステップで得られた2−シクロプロピル−5−ニトロ−1H−ベンズイミダゾール6.5g(32ミリモル)のテトラヒドロフラン溶液20mLを、室温アルゴン下にある水素化ナトリウム(63.98ミリモル)2.6gのテトラヒドロフラン攪拌懸濁液150mLに滴下で加える。反応混合物を3時間20℃で攪拌し、ヨウ化メチル2.2mL(35.2ミリモル)を次いで加える。攪拌をさらに48時間続ける。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで直接シリカのカラム(溶離液:ジクロロメタン/メタノール)でクロマトグラフィー処理する。所望異性体の混合物4.5gを、このようにして、固形物の形態で得、これは、さらに精製することなく次のステップで用いる。
ギ酸アンモニウム(0.236モル)15gを、20℃で攪拌されている10%活性炭担持パラジウム0.3gのエタノール懸濁液50mLに加える。この第1の反応器を、前のステップで得られた2−シクロプロピル−1−メチル−5−ニトロ−1H−ベンズイミダゾールと2−シクロプロピル−1−メチル−6−ニトロ−1H−ベンズイミダゾールの混合物4.5g(20.7ミリモル)および10%活性炭担持パラジウム0.4gのエタノール懸濁液130mLが20℃で激しく攪拌されている第2の反応器に接続する。
以下が分離する:
生成物V2 1.1g、
[MH]+=188
1H NMR(DMSO D6)、δ(ppm):1.05(m,4H);2.25(m,1H);3.81(s,3H);6.61(d×d,1H);6.72(s,1H);7.26(d,1H)
生成物V5 0.92g、
[MH]+=188
1H NMR(DMSO D6)、δ(ppm):1.02(m,4H);2.2(m,1H);3.71(s,3H);6.5(d×d,1H);6.61(s,1H);7.19(d,1H)。
トリメチルアルミニウムのトルエン中2N溶液1.26mLを2−シクロプロピル−1−メチル−5−アミノ−1H−ベンズイミダゾール(V2)0.376g(2.01ミリモル)の0℃アルゴン下で攪拌されているトルエン溶液70mLに滴下で加える。混合物を次に50℃に15分間保持してから冷却し、ステップ1.1で得られたエチル5−フルオロ−1−[(ピリド−4−イル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキシラート0.5g(1.68ミリモル)を次いで少しずつ加える。混合物を還流で14時間攪拌してから冷却する。水15mL、次いで1N塩酸溶液25mLを加える。得られた溶液のpHを、濃水酸化ナトリウムを加えることによってpH>8までもっていく。固形物を濾過分離し、酢酸エチル200mLおよび水100mLに取り込む。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮してからクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール)処理して、所望生成物91 0.3gを得る。
融点=260〜261℃。
1H NMR(DMSO D6)、δ(ppm):1(m,4H);2.19(m,1H);3.82(s,3H);5.9(s,2H);7.02(d,2H);7.12(t×d,1H);7.47(m,5H);7.82(d,1H);8.42(d,2H)。
「m.p.」列は、生成物の融点を摂氏(℃)で記載しており;
「塩/塩基」列では、「−」は化合物が遊離の塩基の形態にあることを表し、「HCl」は化合物が塩酸塩の形態にあることを表し、()内の比は(酸:塩基)比であり;
t−Buはt−ブチル基を表し、Meはメチル基を表している。
表3
−ラット後根神経節(DRG)細胞の初代培養:
DRGのニューロンは、自発的にTRPV1受容体を発現する。
細胞試料が収容されている測定チャンバー(容積800μL)を、Hoffman光学系(Modulation Contrast,New York)が装着された倒立顕微鏡(Olympus IMT2)の移動テーブル面上に配置し、400Xの倍率で観測する。チャンバーには、8つの注入口を受け入れる溶液ディストリビュータを用いて連続的に重力流入(2.5mL/分)させ、ポリエチレンチューブ(口径500μm)からなるその足底流出口を、実験下にある細胞から3mm未満のところに配置する。「ホールセル」配置のパッチクランプ法を用いた。ホウケイ酸ガラスピペット(抵抗5〜10ミリオーム)を3D圧電式マイクロマニピュレーター(Burleigh,PC1000)によって細胞のところまでもっていく。総合電流(膜電位は−60mVに設定)は、Pclamp8ソフトウエア(Axon Instrument)が動作しているPCに接続されているAxopatch 1Dアンプリファイア(Axon Instruments,Foster city,California)により記録する。電流のプロット点は紙に記録すると同時にディジタル化もし(サンプリング頻度15〜25Hz)、PCのハードドライブに格納する。
カプサイシンの刺激特性は、角膜上で容易に評価される。その理由は、この器官は、C線維が最も蜜に神経分布している器官の1つだからである。この関係においては、予備的な実験から、動物の角膜の表面への極微量のカプサイシンの適用(160μMの濃度で2μL)は、刺激に伴ういくつかの常同的な行動特性をもたらす(これは容易に記録される。)。これらの中では、以下が注目される:眼をまばたきする、点滴された眼を同側前足でこする、顔を両方の前足でこする、同側顔を後足で引っかく。この行動の期間は2分の観察を超えることはなく、次いで、動物はその正常な活動に戻る。この外観はさらにも正常である。マウスは、毛を逆立てて隅っこに閉じこもることもなく、また観察できる苦痛の兆候を見せることもない。このような用量でのカプサイシンの作用の期間は、2分未満であると結論することができる。
一連の実験の根本は、本発明の化合物が、所定量のカプサイシンによって誘発される行動上の応答に影響し得るかどうかを決定することにある。カプサイシンを、先ず、DMSO中25mMに希釈し、その最終的な使用用には、Tween 80に、生理食塩水中10%まで希釈する。コントロールの実験から、これらの条件下では、溶媒は影響しないことが分かる。
P=100−((観察された引っかき動作の回数/溶媒で処置した群についての引っかき動作の平均回数)×100)
この保護のパーセンテージは、動物の各群に対して平均される(n=本発明の化合物で試験された動物の数)。
本発明による化合物 50.0mg
マンニトール 223.75mg
ナトリウムクロスカラメロース 6.0mg
コーンスターチ 15.0mg
ヒドロキシメチルセルロース 2.25mg
ステアリン酸マグネシウム 3.0mg
このような単位剤形は、ガレン製薬の剤形により、体重1kgあたり0.001〜30mgの活性素を1日あたり投与するように投薬される。
Claims (8)
- 一般式(I)の化合物
X1、X2、X3、X4は、互いに独立して、水素もしくはハロゲン原子またはC1〜C6−アルキル、C1〜C6−フルオロアルキルまたはNR1R2基を表し、前記R1およびR2は、C1〜C6−アルキルであり;
Wは、窒素原子に位置2または3で結合している式:
Aの炭素原子(複数も)は、1個または複数個のC1〜C6−アルキル、C1〜C6−フルオロアルキル、C3〜C7−シクロアルキルまたはオキソ基で置換されていてもよく;
Aの窒素原子(複数も)は、この窒素がオキソ基で置換された炭素原子に隣接する場合は、R6で置換されていてもよく、R6は水素原子またはC1〜C6−アルキル基を表しており;またはその他の場合はR7で置換されていてもよく、R7はC1〜C6−アルキル基またはC3〜C7−シクロアルキル−C1〜C3−アルキレン基を表しており;
nが、1または2であり;および
Yが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、チアゾリル、フリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル基から選択されるヘテロアリールを表し、このヘテロアリールは、C1〜C6−アルキル、C1〜C6−フルオロアルキル、アリール−C1〜C6−アルキレンおよびNR1R2基から選択される1個または複数個の基で置換されていてもよく、前記R1およびR2は、これらが結合されている窒素原子と一緒になってモルホリニル基を形成している。]
、またはその医薬として許容できる塩基もしくは酸付加塩、水和物もしくは溶媒和物。 - 以下の化合物から選択される一般式(IV)の化合物:
5−フルオロ−1−[(チアゾール−2−イル)メチル]−1H−インドール−2−カルボン酸エチル
5−フルオロ−1−[(ピリド−3−イル)エチル]−1H−インドール−2−カルボン酸エチル
5−フルオロ−1−[(ピリド−3−イル)メチル]−1H−インドール−2−カルボン酸エチル
5−フルオロ−1−[(ピリド−4−イル)メチル]−1H−インドール−2−カルボン酸エチル
5−フルオロ−1−[(ピリド−2−イル)メチル]−1H−インドール−2−カルボン酸エチル
5−フルオロ−1−[(2−メチルピリド−3−イル)メチル]−1H−インドール−2−カルボン酸エチル
5−フルオロ−1−[(1−N−ベンジルイミダゾール−2−イル)メチル]−1H−インドール−2−カルボン酸エチル
5−フルオロ−1−[(2−ピロリジノピリド−3−イル)メチル]−1H−インドール−2−カルボン酸エチル
5−フルオロ−1−[(ベンゾチアゾール−2−イル)メチル]−1H−インドール−2−カルボン酸エチル
5−フルオロ−1−[(1−メチルベンズイミダゾール−2−イル)メチル]−1H−インドール−2−カルボン酸エチル
5−フルオロ−1−[(4−メチルチアゾール−5−イル)エチル]−1H−インドール−2−カルボン酸エチル
5−フルオロ−1−[(キノール−2−イル)メチル]−1H−インドール−2−カルボン酸エチル
5−フルオロ−1−[(キノキサリン−2−イル)メチル]−1H−インドール−2−カルボン酸エチル
5−フルオロ−1−[(ピラジン−2−イル)メチル]−1H−インドール−2−カルボン酸エチル
5−フルオロ−1−[(3−メチルピリド−2−イル)メチル]−1H−インドール−2−カルボン酸エチル
5−フルオロ−1−[(イソキノール−1−イル)メチル]−1H−インドール−2−カルボン酸エチル
5−フルオロ−1−[(4−メチルピリド−2−イル)メチル]−1H−インドール−2−カルボン酸エチル
5−フルオロ−1−[(2−メチルピリド−4−イル)エチル]−1H−インドール−2−カルボン酸エチル
5−フルオロ−1−[(2−メチルピリド−4−イル)メチル]−1H−インドール−2−カルボン酸エチル
5−フルオロ−1−[(5−メチルピリド−2−イル)メチル]−1H−インドール−2−カルボン酸エチル
5−フルオロ−1−[(ジメチルピラジン−2−イル)メチル]−1H−インドール−2−カルボン酸エチル
5−フルオロ−1−[(6−メチルピラジン−2−イル)メチル]−1H−インドール−2−カルボン酸エチル
5−フルオロ−1−[(6−メチルピリダジン−3−イル)メチル]−1H−インドール−2−カルボン酸エチル
5−フルオロ−1−[(6−メチルピリド−2−イル)メチル]−1H−インドール−2−カルボン酸エチル
5−フルオロ−1−[(2−フェニルピリド−4−イル)メチル]−1H−インドール−2−カルボン酸エチル
6−t−ブチル−1−[(ピリド−4−イル)メチル]−1H−インドール−2−カルボン酸メチル
5−トリフルオロメチル−1−[(ピリド−4−イル)メチル]−1H−インドール−2−カルボン酸エチル
6−N−ジメチルアミノ−1−[(ピリド−4−イル)メチル]−1H−インドール−2−カルボン酸エチル
6−トリフルオロメチル −1−[(ピリド−4−イル)メチル]−1H−インドール−2−カルボン酸メチル
5−t−ブチル−1−[(ピリド−4−イル)メチル]−1H−インドール−2−カルボン酸エチル
5−テルブチル−1−[(ピリド−2−イル)メチル]−1H−インドール−2−カルボン酸エチル
5−テルブチル−1−[(ピリド−3−イル)メチル]−1H−インドール−2−カルボン酸エチル
5−テルブチル−1−[(2−メチルピリド−3−イル)メチル]−1H−インドール−2−カルボン酸エチル
5−テルブチル−1−[(6−メチルピリド−2−イル)メチル]−1H−インドール−2−カルボン酸エチル
5−フルオロ−1−[(ピリミジン−4−イル)メチル]−1H−インドール−2−カルボン酸エチル
、またはその医薬として許容できる塩基もしくは酸付加塩、水和物もしくは溶媒和物。 - 以下の化合物から選択される一般式(V)の化合物:
5−アミノ−1−(シクロプロピル)メチル−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール
5−アミノ−2−シクロプロピル−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール
5−アミノ−2−イソプロピル−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール
6−アミノ−1−(シクロプロピル)メチル−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール
6−アミノ−2−シクロプロピル−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール
6−アミノ−2−イソプロピル−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール
、またはその医薬として許容できる塩基もしくは酸付加塩、水和物もしくは溶媒和物。 - 請求項1に記載の一般式(I)の化合物(ただし、一般式(I)中、Yがフリルである化合物を除く。)、またはその医薬として許容できる塩、または代わりにその水和物もしくは溶媒和物を含むことを特徴とする薬剤。
- 請求項1に記載の一般式(I)の化合物(ただし、一般式(I)中、Yがフリルである化合物を除く。)、またはその医薬として許容できる塩、水和物もしくは溶媒和物、およびさらに少なくとも1種の医薬的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
- TRPV1型の受容体が関係している疾患を予防または治療するための薬剤を調製するための、請求項1に記載の一般式(I)の化合物(ただし、一般式(I)中、Yがフリルである化合物を除く。)の使用。
- 疼痛、炎症、泌尿器障害、婦人科障害、胃腸障害、呼吸器障害、乾癬、掻痒症、皮膚、眼もしくは粘膜の過敏症、ヘルペスもしくは帯状疱疹を予防または治療するための、またはうつ病もしくは糖尿病を治療するための薬剤を調製するための、請求項7に記載の一般式(I)の化合物(ただし、一般式(I)中、Yがフリルである化合物を除く。)の使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR0507803A FR2888847B1 (fr) | 2005-07-22 | 2005-07-22 | Derives de n-(heteriaryl)-1-heteorarylalkyl-1h-indole-2- carboxamides, leur preparation et application en therapeutique |
FR0507803 | 2005-07-22 | ||
PCT/FR2006/001782 WO2007010144A1 (fr) | 2005-07-22 | 2006-07-20 | Dérivés de n-(hétéroaryl)-1-hétéroarylalkyl-1h-indole-2-carboxamides, leur préparation et leur application en thérapeutique |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2009502767A JP2009502767A (ja) | 2009-01-29 |
JP5281890B2 true JP5281890B2 (ja) | 2013-09-04 |
Family
ID=36156910
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008522023A Expired - Fee Related JP5281890B2 (ja) | 2005-07-22 | 2006-07-20 | N−(ヘテロアリール)−1−ヘテロアリールアルキル−1h−インドール−2−カルボキサミド誘導体、その調製およびその使用 |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US7745467B2 (ja) |
EP (1) | EP1910335B1 (ja) |
JP (1) | JP5281890B2 (ja) |
KR (1) | KR20080027864A (ja) |
CN (1) | CN101228152B (ja) |
AR (1) | AR054857A1 (ja) |
AU (1) | AU2006271524B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0613758A2 (ja) |
CA (1) | CA2615751C (ja) |
CR (1) | CR9590A (ja) |
EA (1) | EA013748B1 (ja) |
EC (1) | ECSP088084A (ja) |
FR (1) | FR2888847B1 (ja) |
HK (1) | HK1123050A1 (ja) |
IL (1) | IL188643A (ja) |
MA (1) | MA29698B1 (ja) |
MX (1) | MX2008001019A (ja) |
MY (1) | MY146545A (ja) |
NI (1) | NI200800015A (ja) |
NO (1) | NO20080871L (ja) |
NZ (1) | NZ565148A (ja) |
TN (1) | TNSN07469A1 (ja) |
TW (1) | TWI386402B (ja) |
UA (1) | UA93687C2 (ja) |
UY (1) | UY29690A1 (ja) |
WO (1) | WO2007010144A1 (ja) |
ZA (1) | ZA200800438B (ja) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1314733A1 (en) * | 2001-11-22 | 2003-05-28 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Indole-2-carboxamides as factor Xa inhibitors |
FR2888847B1 (fr) | 2005-07-22 | 2007-08-31 | Sanofi Aventis Sa | Derives de n-(heteriaryl)-1-heteorarylalkyl-1h-indole-2- carboxamides, leur preparation et application en therapeutique |
EP2079466B1 (en) * | 2006-09-29 | 2014-01-15 | GlaxoSmithKline LLC | Substituted indole compounds |
FR2911605B1 (fr) * | 2007-01-19 | 2009-04-17 | Sanofi Aventis Sa | Derives de pyrrolopyridine-2-carbowamides, leur preparation et leur application en therapeutique |
FR2911604B1 (fr) * | 2007-01-19 | 2009-04-17 | Sanofi Aventis Sa | Derives de n-(heteroaryl-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique |
FR2919610B1 (fr) * | 2007-08-02 | 2009-10-16 | Sanofi Aventis Sa | Derives de n-heteroaryl-carboxamides tricycliques,leur preparation et leur application en therapeutique |
AU2008286946B2 (en) * | 2007-08-10 | 2013-11-21 | H. Lundbeck A/S | Heteroaryl amide analogues |
FR2926555B1 (fr) * | 2008-01-22 | 2010-02-19 | Sanofi Aventis | Derives bicycliques de carboxamides azabicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique |
FR2926556B1 (fr) * | 2008-01-22 | 2010-02-19 | Sanofi Aventis | Derives de carboxamides n-azabicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique |
FR2926554B1 (fr) * | 2008-01-22 | 2010-03-12 | Sanofi Aventis | Derives de carboxamides azabicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique |
FR2926553B1 (fr) * | 2008-01-23 | 2010-02-19 | Sanofi Aventis | Derives d'indole-2-carboxamides et d'azaindole-2- carboxamides substitues par un groupe silanyle, leur preparation et leur application en therapeutique |
US8309581B2 (en) * | 2009-09-29 | 2012-11-13 | Hoffmann-La Roche Inc. | Benzimidazole derivatives |
JP6331882B2 (ja) * | 2014-08-28 | 2018-05-30 | ソニー株式会社 | 送信装置、送信方法、受信装置および受信方法 |
WO2024026290A1 (en) * | 2022-07-25 | 2024-02-01 | Cayman Chemical Company Incorporated | NOVEL HETEROCYCLES AS sPLA2-X INHIBITORS |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5852046A (en) | 1993-08-03 | 1998-12-22 | Hoechst Aktiengesellschaft | Benzo-fused heterocyclic compounds having a 5-membered ring processes for their preparation their use as medicaments their use as diagnostic agents and medicaments containing them |
SE9903998D0 (sv) | 1999-11-03 | 1999-11-03 | Astra Ab | New compounds |
DE10147672A1 (de) | 2001-09-27 | 2003-04-10 | Bayer Ag | Substituierte 2,5-Diamidoindole und ihre Verwendung |
EP1314733A1 (en) * | 2001-11-22 | 2003-05-28 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Indole-2-carboxamides as factor Xa inhibitors |
EP2033953A1 (en) * | 2002-02-15 | 2009-03-11 | Glaxo Group Limited | Vanilloid receptor modulators |
US20060183753A1 (en) | 2002-12-20 | 2006-08-17 | Bayer Healthcare Ag | Use of substituted 2,5-diamidoindoles for the treatment of urological diseases |
ATE450533T1 (de) * | 2003-02-14 | 2009-12-15 | Glaxo Group Ltd | Carboxamidderivate |
EP1479677A1 (en) * | 2003-05-19 | 2004-11-24 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | New indole derivatives as factor xa inhibitors |
FR2874015B1 (fr) * | 2004-08-05 | 2006-09-15 | Sanofi Synthelabo | Derives de n-(1h-indolyl)-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique |
FR2880625B1 (fr) * | 2005-01-07 | 2007-03-09 | Sanofi Aventis Sa | Derives de n-(heteroaryl)-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique |
FR2888848B1 (fr) | 2005-07-22 | 2007-09-28 | Sanofi Aventis Sa | Derives de n-(arylalkyl)-1h-pyrrrolopyridine-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique |
FR2888847B1 (fr) * | 2005-07-22 | 2007-08-31 | Sanofi Aventis Sa | Derives de n-(heteriaryl)-1-heteorarylalkyl-1h-indole-2- carboxamides, leur preparation et application en therapeutique |
FR2911604B1 (fr) * | 2007-01-19 | 2009-04-17 | Sanofi Aventis Sa | Derives de n-(heteroaryl-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique |
-
2005
- 2005-07-22 FR FR0507803A patent/FR2888847B1/fr active Active
-
2006
- 2006-07-20 NZ NZ565148A patent/NZ565148A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-07-20 BR BRPI0613758-0A patent/BRPI0613758A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2006-07-20 UA UAA200802260A patent/UA93687C2/ru unknown
- 2006-07-20 EP EP06778898.4A patent/EP1910335B1/fr active Active
- 2006-07-20 ZA ZA200800438A patent/ZA200800438B/xx unknown
- 2006-07-20 CN CN2006800266935A patent/CN101228152B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-07-20 JP JP2008522023A patent/JP5281890B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-07-20 AU AU2006271524A patent/AU2006271524B2/en not_active Ceased
- 2006-07-20 WO PCT/FR2006/001782 patent/WO2007010144A1/fr active Application Filing
- 2006-07-20 KR KR1020087001596A patent/KR20080027864A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-07-20 MY MYPI20063488A patent/MY146545A/en unknown
- 2006-07-20 EA EA200800403A patent/EA013748B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-07-20 CA CA2615751A patent/CA2615751C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2006-07-20 MX MX2008001019A patent/MX2008001019A/es active IP Right Grant
- 2006-07-21 AR ARP060103167A patent/AR054857A1/es unknown
- 2006-07-21 UY UY29690A patent/UY29690A1/es unknown
- 2006-07-21 TW TW095126729A patent/TWI386402B/zh not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-12-12 TN TNP2007000469A patent/TNSN07469A1/en unknown
- 2007-12-13 CR CR9590A patent/CR9590A/es not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-01-07 IL IL188643A patent/IL188643A/en not_active IP Right Cessation
- 2008-01-08 US US11/970,878 patent/US7745467B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-01-09 EC EC2008008084A patent/ECSP088084A/es unknown
- 2008-01-17 NI NI200800015A patent/NI200800015A/es unknown
- 2008-02-12 MA MA30646A patent/MA29698B1/fr unknown
- 2008-02-19 NO NO20080871A patent/NO20080871L/no not_active Application Discontinuation
-
2009
- 2009-01-13 HK HK09100335.5A patent/HK1123050A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-05-11 US US12/777,846 patent/US8318775B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2012
- 2012-10-23 US US13/658,412 patent/US8735432B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5281890B2 (ja) | N−(ヘテロアリール)−1−ヘテロアリールアルキル−1h−インドール−2−カルボキサミド誘導体、その調製およびその使用 | |
KR101288698B1 (ko) | N-(헤테로아릴)-1h-인돌-2-카르복스아미드 유도체 및바닐로이드 trpv1 수용체 리간드로서의 그의 용도 | |
JP5264773B2 (ja) | N−(ヘテロアリール)−1−ヘテロアリール−1h−インドール−2−カルボキサミドの誘導体、これらの調製およびこれらの治療用途 | |
CA2658799C (fr) | Derives de n-(amino-heteroaryl)-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique | |
JP5265541B2 (ja) | N−(アミノヘテロアリール)−1h−インドール−2−カルボキサミド誘導体、その調製およびその治療における使用 | |
JP5100381B2 (ja) | N‐(1h‐インドリル)‐1h‐インドール‐2‐カルボキサミド誘導体、それらの調製法およびそれらの治療学的使用 | |
JP4938012B2 (ja) | N(アリールアルキル)−1h−ピロロピリジン−2−カルボキサミド誘導体、その調製およびその治療目的使用 | |
JP5264772B2 (ja) | ピロロピリジン−2−カルボキサミドの誘導体、これらの調製およびこれらの治療用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20090316 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120410 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20120706 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20120713 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20121010 |
|
RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20121106 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20121207 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130326 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130424 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20130521 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20130527 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |