BRPI0613758A2 - derivados de n-(heteroaril)-1-heteroarilalquil-1h-indol-2-carbox amidas, o respectivo preparo e a respectiva aplicação em terapêutica - Google Patents

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Yannick Evanno
Andre Malanda
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Abstract

DERIVADOS DE N-(HETEROARIL)-1-HETERO- ARILALQUIL-1 H-INDOL-2-CARBOXAMIDAS, O RESPECTIVO PREPARO E A RESPECTIVA APLICAçãO EM TERAPêUTICA". na qual X~1~, X~2~, X~3~, X~4~ representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio ou de halogênio ou um grupo C~1~-C~6~-alquila, C~3~-C~7~-cicloalquila, C~3~-C~7~-cicloalquila-C~1~ -C~3~-alquileno, C~1~ -C~6~-flúoroalquila, C~1~-C~6~-alcoxila, C~1~-C~6~- fluoroalcoxila, dano, C(O)NR~1~R~2~, nitro, NR~1~R~2~ ,C~1~-C~6~-tioaíquila, -S(O)~2~-C~1~-C~6~- alquila, -S(O)~2~-C~1~-C~6-alquila, SO~2~NR~1~R~2~, NR~3~SO~2~R~5~ ou arila, arila sendo e- ventualmente substituida; W representa um grupo bicíclico fundido de fórmula (II); ligado ao átomo de nitrogênio pelas posições 1, 2, 3 ou 4; A representa um heterociclo de 5 a 7 cadeias, compreendendo de um a três heteroátomos escolhido(s) dentre O, S ou N; o(s) átomo(s) de carbonos de A sendo even- tualmente substituído(s); o(s) átomo(s) de nitrogênio de A sendo eventual- mente substituído(s); n é igual a 1, 2 ou 3; Y representa um heteroarila even- tualmente substituído; no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato. Processo de preparo e aplicação em terapêutica.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDE N-(HETEROARIL)-1-HETEROARILALQUIL-1H-INDOL-2-CARBOXAMI-DAS, O RESPECTIVO PREPARO E A RESPECTIVA APLICAÇÃO EMTERAPÊUTICA".
A invenção tem por objeto compostos derivados de N-(heteroaril)-1-heterorilalquil-1H-indol-2-carboxamidas, que apresentam umaatividade antagonista in vitro e in vivo para os receptores de tipo TRPV1 (ouVR1).
Um primeiro objeto da invenção refere-se aos compostos cor-respondentes à fórmula geral (I) a seguir.
Um outro objeto da invenção refere-se aos processos de preparodos compostos de fórmula geral (I).
Um outro objeto da invenção refere-se à utilização dos compos-tos de fórmula geral (I) notadamente em medicamentos ou em composiçãofarmacêuticas.
Os compostos de invenção correspondem, à fórmula geral (I):
<formula>formula see original document page 2</formula>
na qual:
X1, X2, X3, X4 representam, independentemente um do outro, umátomo de hidrogênio ou de halogênio ou um grupo CrC6-alquila, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalquila-Ci-C3-alquileno, Ci-C6-flúoroalquila, C1-C6-alcoxila, Ci-C6-fluoroalcoxila, ciano, C(O)NRiR2, nitro, NR1R2 ,C1-C6-tioalquila, -S(0)-CrC6-alquila, -S(O)2-C1-C6-alquila, SO2NR1R2, NR3SO2R5ou arila, arila sendo eventualmente substituída por um ou vários substituintesescolhidos dentre um halogênio, um grupo CrC6-alquila, C3-C7-cicloalquila,C3-C7-cicloalquila-CrC3-alquileno, C1-C6-Aijoroalquila, CrC6-alcoxila, CrC6-fluoroalcoxila, nitro ou ciano;W representa um grupo bicíclico fundido de fórmula:
<formula>formula see original document page 3</formula>
ligado ao átomo de nitrogênio pelas posições 1, 2, 3 ou 4;
A representa um heterociclo de 5 a 7 cadeias, compreendendode um a três heteroátomos escolhido(s) dentre O, S ou N;
O ou os átomos de carbonos de A sendo eventualmente substi-tuídos por um ou vários grupos escolhidos dentre um átomo de hidrogênioou um grupo C-i-C6-alquila, C3-C7-Cicloalquila, C3-C7-CiCloaIquiIa C1-C3-alquileno, Ci-C6-flúoroalquila, arila, aril-CrC6-alquileno, oxo ou tio;
0(s) átomo(s) de nitrogênio de A sendo eventualmente substitü-ído(s) por R6 quando o nitrogênio é adjacente a um átomo de carbono subs-tituído por um grupo oxo, ou por R7 nos outros casos;N é igual a 1, 2 ou 3;
Y representa uma heteroarila eventualmente substituída por umou vários grupos escolhidos dentre um átomo de halogênio ou um grupo C1-C6-alquila, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalquila-Ci-C3-alquileno, C1-C6-flúoroalquila, hidroxila, CrC6-alcoxila, CrC6-fluoroalcoxila, ciano,C(O)NR1R2, nitro, NR1R2, CrCe-tioalquila, SH1 -S(O)-C1-C6-alquila, -S(O)2-CrC6-alquila, SO2NR1R2, NR3CO R4, NR3COR4, NR3SO2R5, aril-CrC6-alquileno ou arila, arila e aril CrC6-alquileno sendo eventualmente substituí-do por um ou vários substituintes escolhidos dentre um halogênio, um grupoC1-C6^lquila, C3-C7-cicloalquila, C3-C7- cicloalquila-CrC3-alquileno, C1-C6-flúoroalquila, Ci-C6-alcoxila, CrC6-fluoroalcoxila, nitro ou ciano;
R1 e R2 representam, independentemente um do outro, um áto-mo de hidrogênio ou um grupo C-i-C6-alquila, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalquila-C-i-G3-alquileno, aril-CrCe-alquileno ou arila; ou R-i e R2 forman-do juntos, como átomo de nitrogênio que os porta, um grupo azetidinila, pir-rolidinila, piperidinila, azepinila, morfolinila, tiomorfolinila, piperazinila, homo-piperazinila, esse grupo sendo eventualmente substituído por um grupo C1-C6-alquila, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalquila-CrC3-alquileno, aril-CrC6-alquileno ou arila;
R3 e R4 representam, independentemente um do outro, um áto-mo de hidrogênio ou um grupo C-i-C6-alquila, aril-CrC6-alquileno ou arila;
R5 representa um grupo CrC6-alquila, aril CrC6-alquileno ouarila;
R6 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C6-alquila, C3-C7-CiCloaIquiIa, C3-C7-cicloalquila-Ci-C3-alquileno, Ci-C6-flúoroalquila, aril-Ci-C6-alquileno ou arila;
R7 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C6-alquila, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalquila-Ci-C3-alquileno, CrC6-fluoroarila, aril-CrC6-alquileno, CrC6-alquila-C(0)-, C3-C7-cicloalquil-CrC3-alquileno-(CO)-, Ci-C6-flúoroalquila-C(0)-, (C3-C7)-cicloalquila-C(0)-, arila-C(O)-, aril-Ci-C6-alquileno-C(0)-, CrCe-alquil-S^-, Ci-C6-flúoroalquila-S(O)2-, C3-C7-CiCloaIquiIa-S(O)2-, C3-C7-cicloalquila-CrC3-alquileno-S(0)2-,arila-S(0)2- ou aril-CrC6-alquileno-S(0)2- ou arila.
Nos compostos de fórmula geral (I):
- o(s) átomo(s) de enxofre do heterociclo A ou do heterociclo Ypodem estar sob a forma oxidada (S(O) ou S(O)2);
- o(s) átomo(s) de nitrogênio do heterociclo A ou do heteroarila Ypodem estar sob a forma oxidada (N-óxido).
No âmbito da invenção, podem-se citar a título de exemplos degrupo W, os grupos indolila, isoindolila, indolinila, isoindolinila, benzofuranila,dihidrobenzofuranila, benzotiofenila, dihidrobenzotiofenila, benzoxazolila,dihidrobenzoxazolinila, isobenzofuranila, dihidroisobenzofuranila, benzimida-zolila, dihidrobenzimidazolila, indazolila, benzotiazolila, isobenzotiazolila, di-hidroisobenzotiazolila, benzotriazolila, quinoleinila, dihidroquinoleinila, tetra-hidroquinoleinila, isoquinoleinila, dihidroisoquinoleinila, tetrahidroisoquinolei-nila, benzoxazinila, dihidrobenzoxazinila, benzotiazinila, dihidrobenzotiazini-la, cinolinila, quinazolinila, dihidroquinazolinila, tetrahidroquinazolinila, quino-xalinila, dihidroquinoxalinila, tetrahidroquinoxalinila, ftalazinila, dihidroftalazi-nila, tetrahidroftalazinila, tetrahidrobenz[b]azepinila, tetrahidro-benz[c]azepinila, tetrahidrobenz[d]azepinila, tetrahidroben-zo[b][1,4]diazepinila, tetrahidrobenzo[2][1,4]diazepinila, tetrahidroben-zo[b][1,4]oxazepinila ou tetrahidrobenzo[b][1,4]tiazepinila.
Dentre os compostos de fórmula gerai (I), objetos da invenção,um primeiro subgrupo de compostos é constituído pelos compostos para osquais:
X1, X2, X3, X4 representam, independentemente um do outro, umátomo de hidrogênio ou de halogênio, por exemplo um átomo de flúor, ou umgrupo CrC6-alquila, por exemplo um grupo terbutila ou Ci-C6-flúoroalquila,por exemplo um grupo trifluorometila.
Dentre os compostos de fórmula geral (I), objetos da invenção,um segundo subgrupo de compostos é constituído pelos compostos para osquais:
X1, X2, X3, X4 representam, independentemente um do outro, umátomo de hidrogênio, de halogênio, por exemplo um átomo de flúor, ou umgrupo Ci-C6-alquila, por exemplo um grupo terbutila, ou Ci-C6-fluoroalquila,por exemplo um grupo trifluorometila, ou um grupo NRiR2, R1 e R2 sendotais como definidos na fórmula geral (I), por exemplo um grupo dimetilamina.
Dentre os compostos de fórmula geral (I), objetos da invenção,um terceiro subgrupo de compostos é constituído pelos compostos para osquais:
X2 é diferente de um átomo de hidrogênio.
Dentre os compostos de fórmula geral (I) objetos da invenção,um quarto subgrupo de compostos é constituído pelos compostos para osquais:
W representa um grupo bicíclico fundido de fórmula:
<formula>formula see original document page 5</formula>
ligado ao átomo de nitrogênio pelas posições 1, 2, 3 ou 4;
e W é escolhido dentre os grupos indolinila, isoindolila, isoindoli-nila, benzofuranila, dihidrobenzofuranila, benzotiofenila, dihidrobenzotiofeni-la, benzoxazolila, dihidrobenzoxazolinila, isobenzofuranila, dihidroisobenzo-furaníla, benzimidazolila, dihidrobenzimidazolila, indolila, indazolila, benzoti-azolila, isobenzotiazolila, dihidroisobenzotiazolila, benzotriazolila, quinoleini-la, dihidroquinoleinila, tetrahidroquinoleinila, isoquinoleinila, dihidroisoquino-leinila, tetrahidroisoquinoleinila, benzoxazinila, dihidrobenzoxaziriila, benzoti-azinila, dihidrobenzotiazinila, cinolinila, quinazolinila, dihidroquinazolinila,tetrahidroquinazoilinila, quinoxalinila, dihidroquinoxalinila, tetrahidroquinoxa-linila, ftalazinila, dihidroftalazinila, tetrahidroftalazinila, tetrahidro-benz[b]azepinila, tetrahidrobenz[c]azepinila, tetrahidrobenz[d]azepinila, te-trahidrobenzo[b][1,4]diazepinila, tetrahidrobenzo[e][1,4]diazepinila, tetrahi-drobenzo[b][1,4]oxazepinila, ou tetrahidrobenzo[b][1,4]tiazepinila;
o(s) átomo(s) de carbono e/ou de nitrogênio desse grupo Wsendo eventualmente substituídos conforme definido na fórmula geral (I).
Dentre os compostos do quarto subgrupo, um quinto subgrupode compostos é constituído pelos compostos para os quais:
W representa um grupo bicíclico fundido de fórmula:
<formula>formula see original document page 6</formula>
ligado ao átomo de nitrogênio pelas posições 1, 2, 3 ou 4;
e W é escolhido dentre os grupos benzimidazolila e indolila; e/ou
o(s) átomo(s) de carbonos de A sendo eventualmente substituí-dos por um ou vários grupos C-i-C6-alquila, por exemplo metila; e/ou
o(s) átomo(s) de nitrogênio de A sendo eventualmente substituí-dos por R7, R7 representando um grupo Ci-C6-alquila, por exemplo metila.
Dentre os compostos do quinto subgrupo, um décimo sexto sub-grupo de compostos é constituído pelos compostos para os quais:
W é escolhido dentre os grupos benzimidazol-5-ila e indol-5-ila;
e/ou
o(s) átomo(s) de carbonos de A sendo eventualmente substituí-dos por um ou vários grupos Ci-C6-alquila, por exemplo metila; e/ou
o(s) átomo(s) de nitrogênio de A sendo eventualmente substituí-dos por R7, R7 representando um grupo Ci-C6-alquila, por exemplo metila.
Dentre os compostos do quarto subgrupo, um sétimo subgrupode compostos é constituído pelos compostos para os quais:
W representa um grupo bicíclico fundido de fórmula:
<formula>formula see original document page 7</formula>
ligado ao átomo de nitrogênio pelas posições 2 ou 3;e W é escolhido dentre os grupos benzimidazolila, indolila, benzotiazolila,quinoleinila, tetrahidroquinoleína e benzoxazinila; e/ou
o(s) átomo(s) de carbonos de A sendo eventualmente substituí-dos por um ou vários grupos CrC6-alquila, por exemplo metila ou isopropila,CrC6-flúoroalquila, por exemplo, um grupo trifluorometila, C3-C7-CiCloaIquiIa,por exemplo um ciclopropila, ou oxo; e/ou
o(s) átomo(s) de nitrogênio de A sendo eventualmente substituí-dos por R6, quando o nitrogênio é adjacente a um átomo de carbono substi-tuído por um grupo oxo, R6 representando um átomo de hidrogênio ou umgrupo Ci-C6-alquila, por exemplo metila; ou por R7 nos outros casos, R7 re-presentando um grupo CrC6-alquila, por exemplo metila ou grupo (C3-C7)-cicloalquila-Ci-C3-alquileno, por exemplo um ciclopropilmetila.
Dentre os compostos de fórmula geral (I) objetos da invenção,um oitavo subgrupo de compostos é constituído pelos compostos para osquais: η é igual a 1 ou 2.
Dentre os compostos de fórmula geral (I) objetos da invenção,um nono subgrupo de compostos é constituído pelos compostos para osquais:
Y representa heteroarila, por exemplo piridinila, imidazolila, ben-zimidazolila, tiazolila, quinoleinila, heteroarila sendo eventualmente substitu-ído por um ou vários grupos escolhidos dentre um grupo CrC6-alquila, porexemplo metila, NR1 R2 ou aril C1-C6^lquileno, por exemplo benzila; R1 e R2formando juntos com o átomo de nitrogênio que os porta, um grupo morfoli-nila.
Dentre os compostos de fórmula geral (I), objetos da invenção,um décimo subgrupo de compostos é constituído pelos compostos para osquais:
Y representa heteroarila, escolhido dentre os grupos piridinila,pirimidinila, pirazinila, piridazinila, imidazolila, benzimiazolila, benzotiazolila,tiazolila, furanila, quinoleinila, isoquinoleinila, quinoxalinila, heteroarila sendoeventualmente substituído por um ou vários grupos escolhidos dentre umgrupo CrC6-alquila, por exemplo um metila, CrC6-flúoroalquila, por exemploum grupo trifluorometila, aril Ci-C6-alquileno, por exemplo benzila ou NR1 R2;
R1 e R2 formando juntos como átomo de nitrogênio que os porta um grupomorfolinila.
Dentre os compostos de fórmula geral (I), objetos da invenção,um décimo primeiro sugbrupo de compostos é constituído pelos compostospara os quais:
W representa um grupo benzimidazolila, o(s) átomos de carbonoe/ou de nitrogênio desse grupo W sendo eventualmente substituídos con-forme definido na fórmula geral (I);
Y representa um grupo piridinila eventualmente substituído con-forme definido na fórmula geral (I).
Dentre os compostos de fórmula geral (I), objetos da invenção,um décimo segundo subgrupo de composto é constituído pelos compostospara os quais:
X1, X2, X3, X4 representam, independentemente um do outro, umátomo de hidrogênio ou de halogênio, por exemplo um átomo de flúor, ou umgrupo CrC6-alquila, por exemplo um grupo terbutila, CrC6-flúoroalquila, porexemplo, um grupo trifluorometila, ou NR1R2, R1 e R2 sendo tais como defi-nidos na fórmula geral (I), por exemplo um grupo dimetilamina;
W representa um grupo bicíclico fundido de fórmula:<formula>formula see original document page 9</formula>
ligado ao átomo pelas posições 2 ou 3; e W é escolhido dentre os gruposbenzimidazolila, indolila, benzotiazolila, quinoleinila, tetrahidroquinoleinila,benzoxazinila;
o(s) átomo(s) de carbonos de A sendo eventualmente substituí-do(s) por um ou vários grupos CrC6-alquila, por exemplo, metila ou isopropi-la, CrC6-flúoroalquila, por exemplo um grupo trifluorometila, C3-C7-cicloalquila, por exemplo ciclopropila, ou oxo; e/ou
o(s) átomo(s) de nitrogênio de A sendo eventualmente substituí-do(s) por R6, quando o nitrogênio é adjacente a um átomo de carbono subs-tituído por um grupo oxo, R6 representando um átomo de hidrogênio ou umgrupo CrC6-alquila, por exemplo, metila; ou por R7 nos outros casos, R7 re-presentando um grupo C1-Ceralquila, por exemplo metilaou um grupo C3-C7-eicloalquila CrC3-alquileno, por exemplo ciclopropilmeti-la, e/ou
η é igual a 1 ou 2; e/ou
Y representa um heteroarila, escolhido dentre os grupos piridini-la, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, imidazolila, benzimidazolila, benzotiazo-lila, tiazolila, furanila, quinoleinila, isoquinoleinila, quinoxalinila, heteroarilasendo eventualmente substituído por um ou vários grupos escolhidos dentreum grupo C1-C6^lquila, por exemplo metila, Ci-C6-flúoroalquila, por exemploum grupo trifluorometila, aril CrC6-alquileno, por exemplo benzila ou NR1R2;
R1 e R2 formando juntos com o átomo de nitrogênio que os porta um grupomorfolinila.
Dentre os compostos de fórmula geral (I), objetos da invenção,um décimo terceiro subgrupo de compostos é constituído pelos compostospara os quais:
X-I e X4 representam, cada um, um átomo de hidrogênio;
X2 e X3 são tais que um dos dois representa um átomo de hidro-gênio, enquanto que o outro representa um grupo escolhido dentre um áto-mo de halogênio, por exemplo um átomo de flúor ou um grupo C1-C6^lquila,por exemplo um grupo terbutila, C-i-C6-flúoroalquila, por exemplo um grupotrifluorometila, ou NR1R2, Ri e R2 sendo tais como definidos na fórmula geral(I), por exemplo um grupo dimetilamina;
W representa um grupo bicíclico fundido de fórmula:
<formula>formula see original document page 10</formula>
ligado ao átomo de nitrogênio pelas posições 2 ou 3; e W é escolhido dentreos grupos benzimidazolila, benzotiazolila, quinoleinila, tetrahidroquinoleinila;
os átomos de carbonos de A sendo eventualmente substituídospor um ou vários grupos C1-C6-alquila, por exemplo metila; e/ou
o(s) outro(s) átomos de nitrogênio de A sendo eventualmentesubstituídos por R7, R7 representando um grupo Ci-C6-alquila, por exemplometila;
η é igual a 1
Y representa heteroarila, por exemplo um grupo piridinila, pirazi-nila, benzotiazolila, quinoleinila, isoquinoleinila, quinoxaleinila; heteroarilasendo eventualmente substituído por um ou vários grupos C1-C6^lquilal porexemplo metila ou NR1R2; R1 e R2 formando juntos com o átomo de nitrogê-nio que os porta um grupo morfolinila.
Os compostos para os quais, ao mesmo tempo, X-i, X2, X3, X4,W, η e Y são tais como definidos nos subgrupos de compostos acima for-mam um décimo quarto subgrupo.
No âmbito da presente invenção entende-se por:-Ct-Cz- no qual t e ζ podem assumir os valores de 1 a 7, umacadeia carbonada podendo ter de t a ζ átomos de carbono, por exemplo C1-C3 uma cadeia carbonada que pode ter de 1 a 3 átomos de carbono;
- alquila: um grupo alifático saturado linear ou ramificado. A títu-los de exemplos, podem-se citar os grupos metila, etila, propila, isopropila,butila, isobutila, tércio-butila, pentila; etc;
- alquileno: um grupo alquila divalente saturado, linear ou ramifi-cado, por exemplo um grupo Ci-3-alquileno representa uma cadeia carbona-da divalente de 1 a 3 átomos de carbono, linear ou ramificado, por exemplometileno, etileno, 1-metiletileno, propileno;
- cicloalquila: um grupo carbonado cíclico. A título de exemplos,podem-se citar os grupos ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila,etc;
-fluoroalquila: um grupo alquila do qual um ou vários átomos dehidrogênio foram substituídos por um átomo de flúor;
- alcoxila: um radical -O-alquila no qual o grupo alquila é tal co-mo anteriormente definido;
- fluoroalcoxila: um grupo alcoxila do qual um ou vários átomosde hidrogênio foram substituídos por um átomo de flúor;
- tioalquila: um radical -S-alquila no qual o grupo alquila é talcomo anteriormente definido;
- arila: um grupo aromático cíclico, compreendendo entre 6 e 10átomos de carbonos. A título de exemplos de grupos arilas, podem-se citaros grupos fenila ou naftila;
- heteroarila: um grupo cíclico aromático de 5 a 10 cadeias, con-tendo de 1 a 4 heteroátomos escolhidos dentre O, S ou Ν. A título de exem-plo, podem-se citar os grupos imidazolila, tiazolila, oxazolila, furanila, tiofeni-la, oxadiazolila, tetrazolila, piridinila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, indoli-la, benzofuranila, benzotiofenila, benzoxazolila, benzimidazolila, indazolila,benzotiazolila, isobenzotiazolila, benzotriazolila, quinoleinila, isoquinoleinila,quinoxalinila;
- heterociclo: um grupo cíclico saturado, parcialmente insaturadoou aromático de 5 a 7 cadeias, compreendendo de um a três heteroátomosescolhidos dentre O, S ou N;
- um átomo de halogênio: um flúor, um cloro, um bromo ou umiodo;
- "oxo" significa "=O ";- "tio" significa "S=".
Os compostos de fórmula (I) podem comportar um ou vários á-tomos de carbono assimétricos. Eles podem, portanto, existir sob a forma deenantiômeros ou de diastereoisômeros. Esses enantiômeros, diastereoisô-meros, assim como suas misturas, aí incluídas as misturas racêmicas, fazemparte da invenção.
Os compostos de fórmula (I) podem existir não estado de basesou de sais de adição a ácidos. Esses sais de adição fazem parte da inven-ção.
Esses sais são vantajosamente preparados com ácidos farma-ceuticamente aceitáveis, mas os sais de outros ácidos úteis, por exemplo,para purificação ou o isolamento dos compostos de fórmula (I) fazem tam-bém parte da invenção.
Os compostos de fórmula geral (I) podem se achar sob a formade hidratos ou de solvatos, a saber sob a forma de associações ou de com-binações com uma ou várias moléculas de água ou com um solvente. Esseshidratos e solvatos fazem também parte da invenção.
No que se segue, entende-se por grupo de partida um grupo quepode ser facilmente clivado de uma molécula por ruptura de uma ligaçãoheterolítica, com partida de um par eletrônico. Esse grupo pode assim sersubstituído facilmente por um outro grupo, quando de uma reação de substi-tuição, por exemplo. Esses grupos de partida são, por exemplo, os halogê-nios ou um grupo hidroxila ativado tal como um metanossulfonato. Benze-nossulfonato, p-toluenossulfonato, triflato, acetato, etc. Exemplos de gruposde partida, assim como referências para seu preparo são dados em " Advan-ces in Organic Chemistry", J. March, 5th Edition, Wiley Interscience, 2001.
De acordo com a invenção, podem-se preparar os compostos defórmula geral (I), segundo o processo ilustrado pelo esquema 1 a seguir a-presentado.ESQUEMA 1
<formula>formula see original document page 13</formula>
Segundo o esquema 1, os compostos de fórmula geral (IV) po-dem ser obtidos por reação de um composto de fórmula geral (II), na qualX1, X2, X3, X4 são tais como definidos na fórmula geral (I) e B representa umgrupo CrC6-alcoxila, com um composto de fórmula geral (III), na qual Yensão tais como definidos na fórmula geral (I) e GP representa um grupo departida ou GP representa um grupo hidroxila.
Os compostos de fórmula geral (II) estão disponíveis no comér-cio ou são preparados segundo numerosos processos descritos na literatura(D. Knittel Synthesis 1985, 2, 186; T.M. Williams J. Med. Chem. 1993, 36 (9),1291; JP2001151771A2, por exemplo).Quando o composto de fórmula geral (III) é definido tal que η éigual a 1, 2 ou 3 e GP representa um grupo de partida tal como um átomo decloro, de bromo ou de iodo, a reação pode ser realizada em presença deuma base tal como o hidreto de sódio ou o carbonato de potássio, em umsolvente polar tal como dimetilformamida, o dimetil sulfóxido ou a acetona (n= 1: Kolasa T., Bioorg. Med. Chem. 1997, 5(3) 507, η = 2: Abramovitch R.,Synth. Commun., 1995, 25 (1), 1).
Quando o composto de fórmula geral (III) é definido tal que η éigual a 1, 2 ou 3 e GP representa um grupo hidroxila, os compostos de fór-mula geral (IV) podem ser obtidos por reação do composto de fórmula geral(II) com um composto de fórmula geral (III) em presença de uma fosfina talcomo, por exemplo, a trifenilfosfina e de um reagente tal como, por exemplo,o azodicarboxilato de dietila em solução em um solvente tal como o dicloro-metano ou o tetrahidro (OMitsonobu, Synthesis, 1981, 1-28).
O composto de fórmula geral (I) é em seguida obtido por reaçãode um composto de fórmula geral (IV), tal como obtido acima, com um ami-deto do composto de fórmula geral (V), na qual W é tal como definido nafórmula geral (I), ao refluxo de um solvente, tal como o tolueno. O amidetodo compostos de fórmula geral (V) é preparado por ação prévia do trimetila-lumínio sobre as aminas de fórmula geral (V).
Os compostos de fórmulas gerais (I), (II) e (IV), nas quais X1, X2,X3, X4 representam um grupo ciano ou um arila, podem ser obtidos por umareação de acoplamento, catalisada por um metal tal como o paládio, realiza-da sobre os compostos de fórmulas gerais (I), (II) e (IV) correspondentes,nas quais X-i, X2, X3, X4 representa um grupo de partida, por exemplo umbromo, segundo métodos que são descritos na literatura ou que são conhe-cidos do técnico.
Os compostos de fórmulas gerais (I), (II) e (IV), nas quais X1, X2,X3, X4 representam um grupo C(O)NR1R2, podem ser obtidos a partir doscompostos de fórmulas gerais (I),. (II) e (IV) correspondentes, nas quais X1,X2, X3, X4 representam um ciano, segundo métodos que são descritos naIiteartura ou que são conhecidos do técnico.Os compostos de fórmulas gerais (I), (II) e (IV), nas quais Xi, X2,X3, X4 representam um grupo -S(0)-alquila ou -S(0)2-alquila, podem ser ob-tidos por oxidação dos compostos de fórmulas gerais (I), (II) e (IV) corres-pondentes, nas quais Xi, X2, X3, X4 representam um grupo Ci-C6-tioalquila,segundo métodos que são descritos na literatura ou que são conhecidos dotécnico.
Os compostos de fórmulas gerais (I), (II) e (IV), nas quais X1, X2,X3, X4 representam um grupo NRiR2, NR3COR4 ou NR3SO2R5 podem serobtidos a partir dos compostos de fórmulas gerais (I), (II) e (IV) correspon-dentes, nas quais X1, X2, X3, X4 representa um grupo nitro, por exemplo porredução, depois acilação ou sulfonilação, segundo métodos que são descri-tos na literatura ou que são conhecidos do técnico.
Os compostos de fórmulas gerais (I), (II) e (IV), nas quais X1, X2,X3, X4 representam um grupo NR1R2, NR3COR4 ou NR3SO2R5 podem serobtidos a partir dos compostos de fórmulas gerais (I), (II) e (IV) correspon-dentes, na quais X1, X2, X3, X4 representa, por exemplo, um átomo de bromopor reação de acoplamento respectivamente com uma amina, uma amida ouuma sulfonamida em presença de uma base, de uma fosfina, e de um catali-sador à base de paládio, segundo métodos que são descritos na literatura ouque são conhecidos do técnico.
Os compostos de fórmulas gerais (I), (II) e (IV), nas quais X1, X2,X3, X4 representam um grupo SO2 NR1 R2 podem ser obtidos por um métodoanálogo àquele descrito em Pharmazie 1990, 45, 346, ou segundo métodosque são descritos na literatura ou que são conhecidos do técnico.
Os compostos de fórmula geral (I), na q uai R7 representa umátomo de hidrogênio, podem ser obtidos a partir dos compostos de fórmulageral (I) na qual, por exemplo, R7 representa um grupo fenilmetila, por hidro-genação catalisada, pelo paládio por exemplo, ou por quaisquer métodosque são descritos na literatura ou que são conhecidos do técnico.
No que precede, os compostos de fórmula (III) estão disponíveisno comércio, descritos na literatura (Carling R.W. et al. J. Med. Chem. 2004(47), 1807 - 1822 ou Russel M.G.N. et al. J. Med. Chem. 2005 (48), 1367 -1383) ou acessíveis, aplicando métodos conhecidos do técnico. Os compos-tos (V) e os outros reagentes, quando seu modo de preparo não é descrito,estão disponíveis no comércio ou descritos na literatura (W003049702,W003068749, por exemplo).
A invenção, segundo um outro de seus aspectos, tem tambémpor objeto compostos de fórmula (IVr35) ou (Vr6). Esses compostos sãoúteis como intermediários de síntese dos compostos de fórmula (I) e, deforma mais geral, no preparo de compostos de alcance terapêutico.
<formula>formula see original document page 16</formula>
Os indóis (IVr35) listados na tabela 1, foram todos preparadossegundo um dos métodos descritos no esquema 1.
A tabela 1 que se segue ilustra as estruturas químicas e as pro-priedades físicas de alguns compostos de fórmula geral (IVr35). de acordocom a invenção. Nessa tabela:
- a coluna "PF" informa os pontos de fusão dos produtos emgraus Celsius (°C);
- quando os produtos foram isolados sob a forma de sólido a-morfo ou de óleo, são caracterizados nessa coluna por sua massa ([MH]+)ou seus dados RMN (RMN) detalhados a seguir;
- t-Bu representa um grupo tércio-butila, Me um grupo metila e Etum grupo etila.Tabela 1
<table>table see original document page 17</column></row><table><table>table see original document page 18</column></row><table>
* O produto IV2i foi obtido sob a forma de uma mistura de 3 isô-meros encaixada, tal qual, na seqüência da síntese de (I), descrita no es-quema 1, para levar após separação por cromatografia aos produtos 94, 95e 96 (vide parte experimental).
Os RMN de alguns compostos da tabela 1 são apresentadosabaixo:
Composto N9 IV4: RMN 1H (CDCI3), δ (ppm): 1,3 (t, 3H); 4,2 (q,2H); 5,79 (s, 2H); 6,82 (d, 2H); 7,07 (m, 2H); 7,27 (m, 2H); 8,41 (d, 2H).
Composto N9 IV24: RMN 1H (CDCI3), δ (ppm): 1,38 (t, 3H); 2,6 (s,3H); 4,32 (q, 2H); 5,91 (s, 2H); 6,39 (d, 1H); 7,05 (m, 2H); 7,35 (m, 4H).
Composto N9 IV25: RMN 1H (CDCI3), δ (ppm): 1,54 (t, 3H); 4,51(q, 2H); 6,1 (s, 2H); 6,97 (m, 1H); 7,29 (tsc, 1H); 7,41 (m, 1H); 7,6 (m, 6H);8,06 (m, 2H); 7,5 (d, 1H).
Composto N9 IV26: RMN 1H (DMSO D6), δ (ppm): 1,25 (s, 9H0;3,79 (s, 3H); 5,90 (s, 2H); 6,96 (dxd, 2H); 7,27 (dxd, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,46(s, 1H); 7,66 (d, 1H); 8,45 (dxd, 2H).
Composto N9 IV27: RMN 1H (DMSO D6), δ (ppm): 1,27 (t, 3H);4,29 (q, 2H); 5,95 (s, 2H); 6,93 (d, 2H); 7,58 (s, 1H); 7,61 (dxd, 1H); 7,80 (d,1H); 8,22 (s, 1H); 8,45 (dxd, 2H).
Composto N9 IV28: RMN 1H (DMSO D6), δ (ppm): 1,23 (t, 3H);2,91 (s, 6H); 4,2 (q, 2H); 5,79 (s, 2H); 6,56 (s, 1H); 6,8 (dxd, 1H); 6,94 (dxd,2H); 7,26 (s, 1H); 7,52 (d, 1H); 8,45 (dxd, 2H).
Composto N9 IV29: RMN 1H (DMSO D6), δ (ppm): 3,82 (s, 3H); 6(s, 2H); 6,9 (d, 2H); 7,46 (d, 1H); 7,54 (s, 1H); 7,99 (d, 1H); 8,08 (s, 1H); 8,45(dxd, 2H).
Composto Ng IV30: RMN 1H (DMSO D6), δ (ppm): 1,41 (m, 12H);4,35 (q, 2H); 5,81 (s, 2H); 6,97 (d, 2H); 7,21 (d, 1H); 7,45 (m, 2H); 7,74 (m,1H); 8,54 (d, 2H).
Composto N9 IV31: RMN 1H (DMSO D6), δ (ppm): 1,25 (t, 3H);1,32 (s, 9H); 4,25 (q, 2H); 5,88 (s, 2H); 6,79 (d, 1H); 7,22 (m, 1H); 7,32 (s,1H); 7,4 (m, 2H); 7,65 (m, 2H); 8,46 (m, 1H).
Composto N9 IV32: RMN 1H (DMSO D6), δ (ppm): 1,28 (t, 3H);1,32 (s, 9H); 4,29 (q, 2H); 5,85 (s, 2H); 7,27 (m, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,48 (m,2H); 7,65 (d, 1H); 8,36 (d, 1H); 8,41 (d, 1H).
As aminas (Vr6) podem ser preparadas segundo a via de sínte-se descrita no esquema 2.
Nesse esquema, Zi e Z2 representam, cada um, independente-mente um do outro, um grupo Ci-C6-alquila, C3-C7-Cieloalquila ou C3-C7-cicloalquila-CrC3-alquileno.
A ciclização colocando em jogo a 4-nitro-1,2- fenileno diamina(VI) e um reagente tal como um ácido carboxílico de fórmula Z2-CO2H, naqual Z2 representa um grupo CrC6-alquila, C3-C7-cicloalquila ou C3-C7-Ci-C3-alquileno permite a formação de benzimidazol (VII). Este [pode em segui-da ser substituído por um grupo Z1, por reação com um composto de fórmu-la ZrGP, na qual GP definido tal qual no esquema 1 e Z1 representa umgrupo CrC6-alquila, C3-C7- cicloalquila ou C3-C7-cilcoalquila CrC3-alquileno,por exemplo em presença de uma base tal como o hidreto de sódio em umsolvente como o tetrahidrofurano. A mistura de benzimidazóis (VIII) resultan-te é em seguida transformado em aminas (Vr6) por redução, por exemplo,por hidrogenação catalítica em presença de um catalisador, tal como o palá-dio sobre carvão ou segundo qualquer outro método de redução de um gru-po nitro em amina, conhecido do técnico.ESQUEMA 2
<formula>formula see original document page 20</formula>
As aminas (Vr6) estão listadas nas tabelas 2a e 2b. A descriçãodo modo de preparo de uma dessas aminas é detalhada na parte experi-mental.
Tabela 2a
<formula>formula see original document page 20</formula>
<table>table see original document page 20</column></row><table><table>table see original document page 21</column></row><table>
<formula>formula see original document page 21</formula>
<table>table see original document page 21</column></row><table>
Os exemplos seguintes descrevem o preparo de certos compos-tos, de acordo com a invenção. Esses exemplos não são Iimitativos e ape-nas ilustram a presente invenção . Os números dos compostos exemplifica-dos remetem àqueles dados na tabela 3. As microanálises elementares, asanálises LC-MS (cromatografia líquida acoplada à espectrometria de mas-sa), os espectros I.R. ou os espectros R.M.N. confirmam as estruturas doscompostos obtidos.
EXEMPLO 1 (Composto N2 3)
Cloridrato (1:1) de N-(1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-flúor-1 -[(piridin-4-il)metil]-1 H-indol-2-carboxamida
1.1. 5-flúor-1-í(piridin-4-il)metin-1 H-indol-2-carboxilato de etila
Acrescenta-se, gota a gota, uma solução de 1 g (4,73 mmols) de5-flúor-1H-indol-2-carboxilato de etila sobre uma suspensão de 0,38 g (9,45mmols) de hidreto de sódio a 60% em 10 ml de djmetilformamida, agitada a0°C sob argônio. A mistura é agitada durante 30 minutos a 0°C, depois 30minutos a 20°C. Resfria-se a mistura reacional e acrescentam-se em váriaspartes 1,24 g (4,2 mmols) de bromidrato de 4-bromometilpiridina. A mistura éagitada durante 30 minutos a 0°C, depois durante 30 minutos a 20°C. Res-fria-se de novo a mistura reacional a O0C e são acrescentados 0,38 g suple-mentar (9,45 mmols) de hidreto de sódio a 60% em 10 ml de dimetilformami-da. Após 30 minutos a 0°C, são acrescentados, em várias partes, 1,24 g (4,2mmols) de bromidrato de 4-bromometilpiridina. A mistura reacional é em se-guida agitado durante 20 horas a 20°C. Após esse tempo a mistura é derra-mada sobre uma solução de 100 ml de água gelada e 100 ml de éter etílico.A fase orgânica é separada e a fase aquosa reextraída com 100 ml de éteretílico. As fases orgânicas são reunidas, lavadas com 50 ml de água, depoissecadas sobre sulfato de sódio, filtradas, depois concentradas sob pressãoreduzida. Purifica-se o resíduo por cromatografia preparatória (purificador:diclorometano - acetona). São obtidos 0,65 g do produto esperado sob aforma de um óleo utilizada tal qual na seqüência da síntese.
1.2 Cloridrato (1:1) de N-(1-metil-1 H-indol-5-il)-5-flúor-1-f(piridin-4-il)metill-1 H-indol-2-carboxamida (composto Nq 3)
São acrescentados sob argônio, a uma solução de 0,18 g (1,21mmol) de 5-amino-1-metil-1H-indol (I.T. Forbes, J.Med. Chem. 1993, 36 (8),1104) em 10 ml de tolueno seco, 1,26 ml de trimetilalumínio (2M no tolueno).Após 15 minutos, são acrescentados 0,3 g (1,01 mmol) de 5-flúor-1 -[(piridin-4-il)metil]-1H-indol-2-carboxilato de etila, obtida na etapa 1.1. Leva-se aorefluxo durante 4 horas, depois se agita o meio reacional à temperatura am-biente durante toda a noite. Derrama-se sobre gelo e extrai-se por duas ve-zes 30 ml de diclorometano. As fases orgânicas são reunidas, lavadas com50 ml de água, depois secadas sobre sulfato de sódio, filtradas, depois con-centradas sob pressão reduzida. Purifica-se o resíduo por cromatografiapreparatória (purificador: diclorometano - acetona). são obtidos 0,35 g de umsólido que é secado sob pressão reduzida.
Ponto de fusão (base): 204 - 205°C.
O sólido resultante é retomado em 30 ml de diclorometano e0,26 ml de uma solução de ácido clorídrico 4N no dioxano é acrescentado. Asolução é concentrada sob pressão reduzida e o sólido resultante recristali-zado em uma mistura de isopropanol e de metanol, são obtidos assim 0,33 gdo produto esperado sob a forma de um cloridrato.
Ponto de fusão (1HCI): 258 - 260°C.
RMN 1H (DMSO D6), δ (ppm): 3,76 (s, 3H); 6,1 (s, 2H); 6,33 (d, 1H); 7,11(dxd, 1H0; 7,25 (d, 2H); 7,37 (m, 2H); 7,52 (m, 5H); 7,9 (s, 1H); 8,7 (d, 2H).
EXEMPLO 2 (Composto N2 4)Cloridrato (2:1) de N-(1-metil-1H-benzimidazol-5-il)-5-flúor-1-[(piridin-3-il)metil]-1H-indol-2-carboxamida
2.1. 5-flúor-1-[(piridin-3-il)metill-1H-indol-2-carboxilato de etila
Acrescenta-se, gota a gota, uma solução de 1g (4,73 mmols) de5-flúor-1-1H-indol-2-carboxilato de etila sobre uma suspensão de 0,38 g(9,45 mmols) de hidreto de sódio a 60% em 10 ml de dimetilformamida, agi-tada a O0C sob argônio. A mistura é agitada durante 30 minutos a 0°C, de-pois durante 30 minutos a 20°C. Resfria-se a mistura reacional e acrescen-tam-se em várias partes 1,24 g (4,8 mmols) de bromídrato de 3-bromometilpiridina. A mistura é agitada durante 30 minutos a 0°C, depois 30minutos a 20°C. Resfria-se de novo a mistura reacional a 0°C e acrescenta-se 0,38 g suplementar (9,45 mmols) de hidreto de sódio a 60% em 10 ml dedimetilformamida. Após 30 minutos a O0C1 são acrescentados em várias par-tes, 1,24 g (4,8 mmols) d e bromidrato de 3-bromometilpiridina. A misturareacional é agitada durante 58 horas a 20°C. A mistura é em seguida derra-mada sobre uma solução de 100 ml de água gelada e 100 ml de éter etílico.
A fase orgânica é separada e a fase aquosa reextraída com 100 ml de éteretílico. As fases orgânicas são reunidas, lavadas com 50 m de água, depoissecadas sobre sulfato de sódio, filtradas, depois concentradas sob pressãoreduzida. Purifica-se o resíduo por cromatografia preparatória (purificador:diclorometanoacetona). São obtidos 0,5 g do produto esperado sob a formade um sólido que é utilizado tal qual na seqüência da síntese.PF= 104- 105°C.
2.2. Cloridrato (2:1) de N-(1-metil-1H-benzimidazol-5-iO-5-fluoro-1-f(piridin-4-il)metil1-1H-indol-2-carboxamida (composto Ns 4)
São acrescentados sob argônio, a uma solução de 0,414 g (2,82mmols) de 5-amino-1-metil- 1H- benzimidazol em 10 ml de tolueno seco, 4,1ml de trimetilalumínio (2M no tolueno). Após 15 minutos, são acrescentados0,7 g (2,35 mmols) de -5-fluoro-1-[(piridin-4-il)metil]-1H-indol-2-carboxilato deetila, obtido na etapa 2.1. Leva-se ao refluxo durante 4 horas, depois agita-se o meio reacional à temperatura ambiente durante toda a noite. Derrama-se sobre 100 g de gelo e 50 ml de diclorometano. Obtém-se uma suspensãoque se filtra e que se lava com água e com éter. Purifica-se o resíduo porcromatografia preparatória sobre alumina (purificador: diclorometano-metanol). são obtidos 0,36 g de um sólido que é secado sob pressão reduzida.
O sólido resultante é retomado em 30 ml de diclorometano e0,55 ml de uma solução de ácido clorídrico 4N no dioxano são acrescenta-dos . A solução é concentrada sob pressão reduzida e o sólido resultanterecristalizado em uma mistura de isopropanol e de metanol. São obtidos as-sim 0,36 g do produto esperado sob a forma de um cloridrato.Ponto de fusão (2HCI): 268 - 270°C.
RMN 1H (DMSO D6), δ (ppm): 4,03 (s, 3H); 6 (s, 2H); 7,18 (dxd, 1H); 7,56(dxd, 1H); 7,68 (m, 2H); 7,9 (m, 4H); 8,41 (s, 1H); 8,69 (m, 2H); 9,59 (s, 1H).
EXEMPLO 3 (composto N5 6)
Cloridrato (2:1) de N-(1,2-dimetil-1 H-benzimidazol-5-il)-5-t-butil-1 -[(piridin-4-il)metil]-1 H-indol-2-carboxamida
3.1. 5-t-butil-1 -r(piridin-4-il)metin-1 H-indol-2-carboxilato de etila
Acrescenta-se, gota a gota, uma solução de 1 g (4,08 mmols) de5-t-butil-1H-indol-2- carboxilato de etila sobre uma suspensão de 0,33 g(8,15 mmols) de hidreto de sódio a 60% em 10 ml de dimetilformamida, agi-tada a 0°C sob argônio. A mistura é agitada durante 30 minutos a O0C, de-pois durante 30 minutos a 20°C. Resfria-se a mistura reacional e são acres-centados em várias partes 1,06 g (4,08 mmols) de bromidrato de 4-bromometilpiridina. A mistura é agitada durante 30 minutos a 0°C, depoisdurante 30 minutos a 20°C. Resfria-se de novo a mistura reacional a 0°C esão acrescentados 0,33 g suplementar (8,15 mmols) de hidreto de sódio a60% em 10 ml de dimetilformamida. Após 30 minutos a 0°C, são acrescen-tados, em várias partes, 1,06 g (4,08 mmols) de bromidrato de 4-bromometilpiridina. A mistura reacional é em seguida agitada durante 20 ho-ras a 20°C. Após esse tempo a mistura é derramada sobre uma solução de100 ml de água gelada e 70 ml de éter etílico. A fase orgânica é separada ea fase aquosa reextraída com 50 ml de éter etílico. As fases orgânicas sãoreunidas, lavadas com 50 ml de água, depois secadas sobre sulfato de só-dio, filtradas, depois concentradas sob pressão reduzida. Purifica-se o resí-duo por cromatografia preparatória (purificador: diclorometano - acetona).São obtidos 0,7 g do produto esperado sob a forma de um óleo utilizado talqual na seqüência da síntese.
3.2. Cloridrato (2:1) de N-(1.2-dimetil-1H-benzimidazol-5-il)-5-t-butil-1-r(piridin-4-il)metil1-1H-indol-2-carboxamida (composto Ne 6)
São acrescentados sob argônio, a uma solução de 0,24 g (1,43mmols) de 5-amino-1,2-dimetil-1H-benzimidazol (W02002059110) em 20 mlde tolueneo seco, 0,9 ml de trimetilalumínio (2M no tolueno). Após 15 minu-tos, são acrescentados 0,4 g (1,19 mmols) de 5-t-butil-1-[(piridin-4-il)metil]-1 H-indol-2-carboxilato de etila, obtido na etapa 3.1. Leva-se ao refluxo du-rante 4 horas, depois se agita o meio reacional à temperatura ambiente du-rante toda a noite. Derrama-se sobre 150 g de gelo e 70 ml de diclorometa-no. Separa-se a fase aquosa que se extrai por duas vezes 30 ml de dicloro-metano. As fases orgânicas são reunidas, lavadas com 50 ml de água, de-pois secadas sobre sulfato de sódio, filtradas, depois concentradas sobpressão reduzida. Purifica-se o resíduo por cromatografia preparatória (puri-ficador: diclorometano-metanol). São obtidos 0,4 g de um sólido que é seca-do sob pressão reduzida.
PF (base): 270 - 272°C.
O sólido resultante é retomado em 30 ml de uma mistura 9/1 dediclorometano e de metanol e 0,5 ml de uma solução de ácido clorídrico 4Nno dioxano é acrescentado. A solução é concentrada sob pressão reduzida eo sólido resultante recristalizado em uma mistura de etanol e de água. Sãoobtidos assim 0,22 g do produto esperado sob a forma de um cloridrato.Ponto de fusão (2HCI): 295 - 300°C.
RMN 1H (DMSO D6), δ (ppm): 1,31 (s, 9H), 2,79 (s, 3H), 3,89 (s, 3H); 6,08 (s,2H); 7,42 (m, 4H); 7,8 (m, 4H); 8,3 (s, 1H); 8,7 (d, 2H); 10,9 (s, 1H trocável).
EXEMPLO 4 (Composto N9 7)
Cloridrato (2:1) de N-(1,2-dimetil-1H-benzimidazol-5-il)-5-fluoro-1-[(piridin-4-il)metil]-1H-indol-2-carboxamida (composto Nq 7)
Acrescenta-se sob argônio, a uma solução de 0,27 g (1,61mmols) de 5-amino-1,2-dimetil-1 H-Benzimidazol (WO 02059110) em 20 mlde tolueno seco, 1 ml de trimetilalumínio (2M no tolueno). Após 15 minutos,são acrescentados 0,4 g (1,34 mmols) de 5-flúor-1-[(piridin-4-il)metil]-1H-indol-2-carboxilato de etila, obtido na primeira etapa do exemplo 1. Leva-seao refluxo durante 3 horas, depois se agita o meio reacional à temperaturaambiente durante toda a noite. Ele é derramado sobre gelo e extrai-se porduas vezes com 30 ml de diclorometano. As fases orgânicas são reunidas,lavadas com 50 ml de água, depois secadas sobre sulfato de sódio, filtradase concentradas sob pressão reduzida. Purifica-se o resíduo por cromatogra-fia preparatória (purificador: diclorometano - acetona). São obtidos 0,46 g deum sólido que é secado sob pressão reduzida.Ponto de fusão (base): 249 - 250°C.
O sólido resultante é retomado em 30 ml de diclorometano e0,26 ml de uma solução de ácido clorídrico 4N no dioxano são acrescenta-dos. A solução é concentrada sob pressão reduzida e o sólido resultanterecristalizado em uma mistura de isopropanol e de metanol. São obtidos as-sim 0,33 g do produto esperado sob a forma de um cloridrato.Ponto de fusão (2HCI): 285 - 287°C.
RMN 1H (DMSO D6), δ (ppm): 2,8 (s, 3H), 3,87 (s, 3H); 6,1 (s, 2H); 7,16 (dxd,1H); 7,51 (m, 4H); 7,75 (s, 1H); 7,85 (d, 2H); 8,3 (s, 1H); 8,75 (d, 2H).
EXEMPLO 5 (Composto Ns 11)
N-(1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-flúor-1 -[(piridin-3-il)etil]-1 H-indol-2-carboxamida5.1. 5-flúor-1-r(pirodin-3-il)etil1-1H-indol-2-carboxilato de etila
Acrescenta-se, gota a gota, uma solução de 0,365 g (1,44 mmol)de 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina em 10 ml
de tetrahidrofurano sobre uma solução de 0,2 g (0,97 mmol) de 5-flúor-1 H-indol-2-carboxilato de etila, de 0,178 g (1,45 mmol) de 2-(piridin-3-il)etanol ede 0,36 ml (1,44 mmol) de tributilfosfina em 30 ml de tetrahidrofurano. A mis-tura reacional é agitada durante uma noite à temperatura ambiente, depoisconcentrada sob pressão reduzida e retomada em 50 ml de ciclohexano. Asuspensão é em seguida filtrado e o filtrado é cromatografado sobre colunade sílica (purificador: diclorometano-metanol). São obtidos 0,125 g do produ-to esperado.
5.2. N-(1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-flúor-1 -r(piridin-3-il)etil1-1 H-indol-2-carboxami-da (composto N6 11)
Acrescenta-se, a O0C sob argônio, a uma solução de 0,7 g(0,478 mmol) de 5-amino-1 -metil-1 H-indol (I.T. Forbes, J.Med. Chem. 1993,36 (8), 1104) em 5 ml de tolueno seco, 0,54 ml de trimetilalumínio (2M notolueno). Após 15 minutos, são acrescentados 0,125 g (0,4 mmol) de 5-flúor-1-[(piridin-3-il)etil]-1H-indol-2-carboxilato de etila, obtido na etapa 5,1. Leva-se ao refluxo durante 5 horas, depois se agita o meio reacional à temperatu-ra ambiente durante toda a noite. Derrama-se sobre 50 g de gelo, 10 ml deácido clorídrico 1N e 30 ml de acetato de etila. A fase orgânica é separada eadicionam-se 15 ml de soda 1N à fase aquosa que se reextrai com 30 ml deacetato de etila suplementares. As fases orgânicas são reunidas, lavadascom uma solução saturada em cloreto de sódio, secadas sobre sulfato desódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo obtido é retomadoem 15 ml de éter isopropílico e o insolúvel é filtrado, depois secado sobpressão reduzida. Isolam-se assim 50 mg do produto esperado sob a formade um sólido.
Ponto de Fusão (base): 188 - 189°C.
RMN 1H (CDCI3), δ (ppm): 3,19 (t, 2H); 3,85 (s, 3H); 4,85 (t, 2H); 6,49 (d,1H); 6,92 (s, 1H); 7,1 (m, 3H); 7,29 (m, 4H); 7,49 (dxt, 1H); 7,75 (m, 1H); 7,9(s, 1H); 8,21 (d, 1H); 8,4 (d, 1H).
EXEMPLO 6 (Composto Ne 94, 95 e 96)
N-(1,2-dimetil-1 H-benzimidazol-5-il)-5-flúor-1 -[(3,6-dimetil-pirazin-2-il)metil]-1H-indol-2-carboxamida (composto N9 94)
N-(1,2-dimetil-1 H-benzimidazol-5-il)-5-flúor-1 -[(5,6-dimetil-pirazin-2-il)metil]-1H-indol-2-carboxamida (composto N9 95)
N-(1,2-dimetil-1 H-benzimidazol-5-il)-5-flúor-1 -[(3,5-dimetil-pirazin-2-il)metil]-1H-indol-2-carboxamida (composto N9 96)
6.1. (Clorometil)-dimetilpirazina (mistura de 3 isômeros)
Acrescentam-se, em 1 hora, 7,6 g (32,74 mmols) de ácido triclo-roisocianúrico sobre uma solução, levado ao refluxo, de 10 g de trimetilpira-zina (81,85 mmols) em 820 ml de dicloroetano. A mistura reacional é aque-cida ao refluxo durante 6 horas, depois resfriada a 20°C, agitada durante 12horas suplementares e filtrado. O filtrado é concentrado sob pressão reduzi-da, retomado em 200 ml de éter etílico, filtrado de novo, depois concentradosob pressão reduzida. Recuperam-se 9,6 de cloreto de metil - dimetil - pira-zina, sob a forma de uma mistura que se encaixa tal qual na etapa seguinte.6.2 5-flúor-1 -f(dimetil-pirazin-2-il)metill-1 H-indol-2-carboxilato de etila (mistu-ra de compostos IV2i)
Acrescenta-se, gota a gota, uma solução de 5 g (24,13 mmols)de 5-flúor-1H-indol-2-carboxilato de etila sobre uma suspensão de 1,45 g(36,2 mmols) de hidreto de sódio a 60% em 200 ml de dimetilformamida,agitada a 0°C sob argônio. A mistura é agitada durante 30 minutos a 0°C,depois durante 1 hora a 20°C. São acrescentados em seguida, em váriaspartes, 9,45 g (60,33 mmols) da mistura de cloreto de metil-dimetil-pirazinaobtida na etapa precedente. A mistura é agitada durante 2 horas a 20°C,depois são acrescentados 200 ml de água e 200 ml de acetato de etila. Afase orgânica é separada e a fase aquosa novamente extraída com 100 mLde acetato de etila. As fases orgânicas são reunidas, lavadas com 2 vezes50 ml de água, 50 ml de uma solução aquosa saturada em cloreto de sódio,depois secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sobpressão reduzida. Purifica-se o resíduo por cromatografia preparatória (puri-ficador: diclorometano - acetato de etila). São obtidos 1,1 g de uma misturados três isômeros esperados (IV2i), utilizado tal qual na seqüência da sínte-se.
6.3. N-(1.2-dimetil-1 H-benzimidazol-5-il)-5-flúor-1 -r(3.6-dimetil-pirazin-2-il)metill-1 H-indol-2-carboxamida (composto N9 94)
N-(1,2-dimetil-1 H-benzimidazol-5-il)-5-flúor-1 -[(5,6-dimetil-pirazin-2-il)metil]-1H-indol-2-carboxamida (composto N9 95)
N-(1,2-dimetil-1 H-benzimidazol-5-il)-5-flúor-1 -[(3,5-dimetil-pirazin-2-il)metil]-1 H-indol-2-carboxamida (composto N9 96)
São acrescentados sob argônio, a uma solução de 0,568 g (3,53mmols) de 5-amino-1,2-dimetil-1H-benzimidazol (WO 02059110) em 20 mlde tolueno seco, 2,57 ml de trimetilalumínio (2M no tolueno). Após 15 minu-tos, são acrescentados 1,05 g (3,21 mmols) de 5-flúor-1 -[(dimetil-pirazin-2-il)metil]-1 H-indol-2-carboxilato de etila, obtido na etapa precedente. Leva-seao refluxo durante 4 horas, depois sé agita o meio reacional à temperaturaambiente durante toda a noite. Derrama-se sobre gelo e extrai-se por duasvezes com 100 ml de acetato de etila. As fases orgânicas são reunidas, su-cessivamente lavadas com 50 ml de água e 50 ml de uma solução aquosasaturada em cloreto de sódio, depois secadas sobre sulfato de magnésio,filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Purifica-se o resíduo porcromatografia HPLC preparatória (purificadores: etanol-heptano-trietilamina).
Separam-se:
- 0,59 g do isômero Ne 94 sob a forma de um sólido.Ponto de fusão: 269 - 275°C.
RMN 1H (CDCI3), δ (ppm): 2,31 (s, 3H); 2,46 (s, 3H); 2,6 (s, 3H); 3,69 (s, 3H);5,95 (s, 2H); 7,02 (txd, 1); 7,4 (m, 5H); 7,86 (s, 1H); 8 (s, 1H)
- 0,139 g do isômero N2 95 sob a forma de um sólido,Ponto de fusão: 226 - 228°C.
RMN 1H (DMSO D6), δ (ppm): 2,36 (s, 6H); 2,49 (s, 3H); 3,9 (s, 3H); 6,41 (s,2H); 7,8 (txd, 1H); 8,06 (s, 1H); 8,2 (m, 1H); 8,29 9m, 2H); 8,4 (m, 1H); 8,71(s, 2H); 11,6(s, 1H)
- e 0,51 g do isômero N2 96 sob a forma de um sólido.Ponto de fusão: 266 -= 269°C.
RMN 1H (DMSO D6), δ (ppm): 2,18 (s, 3H); 2,49 (s, 3H); 2,6 (s, 3H); 3,71 (s,3H); 6,41 (s, 2H); 7,1 (txd, 1H); 7,4 (m, 5H); 7,85 (s, 1H); 8,2 (s, 1H); 10,3 (s, 1H).
EXEMPLO 7 (Composto N9 32)
N-(1,2-dimetil-1 H-benzimidazol-5-il)-5-flúor-1 -[(pirazin-2-il)metil]-1 H-indol-2-carboxamida (composto N9 32)
7.1. 5-flúor-1-r(pirazin-2-il)metin-1H-indol-2-carboxilato de etila (composto N9 IV14)
Segundo um método análogo àquele descrito no exemplo 6.2,isolam-se 1,55 g de 5-flúor-1-[(pirazin-2-il)metil]-1H-indol-2-carboxilato deetila (composto N9 IVm), a partir de 2 g (9,65 mmols) de 5-flúor- 1H-indol-2-carboxilato de etila[MH]+ = 300
7.2. N-(1,2-dimetil-1 H-benzimidazol-5-ilV5-flúor-1 -r(pirazin-2-il)metil1-1 H-in-dol-2-carboxamida (composto N9 32)
Segundo um método análogo àquele descrito no exemplo 6.3,isolam-se 0,2 g de N-(1,2-dimetil-1H-benzimidazol-5-il)-5-flúor-1-[(pirazin-2-il)metil]-1H-indol-2-carboxamida (composto N9 32), a partir de 0,5 g de 5-flúor-1-[(pirazin-2-il)metil]- 1H- indol-2- carboxilato de etila (composto N9IV14).
Ponto de fusão: 239 -240°C
RMN 1H (DMSO D6), δ (ppm): 2,5 (S, 3H); 3,7 (s, 3H); 5,98 (s, 2H); 7,11 (txd,1H); 7,49 (m, 5H); 7,9 (d, 1H); 8,4 (s, 1H); 8,5 (s, 2H); 10,39 (s, 1H).
EXEMPLO 8 (Composto N9 37)
N-(1,2-dimetil-1 H-benzimidazol-5-il)-5-flúor-1 -[(4-metil-piridin-2-il)metil]-1 H-indol-2-carboxamida (composto N9 37)
8.1. 5-flúor-1-r(4-metil-piridin-2-il)metil1-1H-indol-2-carboxilato de etila (com-posto N9 IV17).
Segundo um método análogo àquele descrito no exemplo 6.2,isola-se 1,2 g de 5-flúor-1 -[(4-metil-piridin-2-il)metil]-1 H-indol-2-carboxilato deetila (composto N9 IV17) a partir de 2 g (9,65 mmols) de 5-flúor-1H-indol-2-carboxilato de etila [MH]+= 313.
8.2. N-( 1,2-dimetil-1 H-benzimidazol-5-il)-5-flúor-1 -f(4-metil-piridin-2-il)metill-1H-indol-2-carboxamida (composto N9 37)
Segundo um método análogo àquele descrito no exemplo 6.2,isola-se 0,48 g de N-(1,2-dimetil-1H-benzimidazol-5-il)-5-flúor-1-[(4-metil-piridin-2-il)metil]-1H-indol-2-carboxamida (composto N9 37), a partir de 0,51 gde 5-flúor-1-[(4-metil-piridin-2-il)metil]-1H-indol-2-carboxilato de etila (com-posto N9 IV17).
Ponto de fusão: 213- 215°C
RMN 1H (DMSO D6), δ (ppm): 2,18 (s, 3H); 2,49 (s, 3H); 3,67 (s, 3H); 5,88 (s,2H); 6,82 (s, 1H); 7,08 (m, 2H); 7,4 (m, 5H); 7,9 (s, 1H); 8,39 (s, 1H); 10,4 (s,1Η).
EXEMPLO 9 (Composto Ne 67)
N-(1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-flúor-1 -[(pirimidin-4-il)metil]-1 H-indol-2-carboxamida (composto Ne 67)
9.1. -5-flúor-1 -r(pirimidin-4-il)metil1-1 H-indol-2-carboxilato de etila (compostoNe IV35)
Segundo um método análogo àquele descrito no exemplo 6.2,isolam-se 2,6 g de 5-flúor-1-[(pirimidin-4-il)metil]-1H-indol-2-carboxilato deetila (composto Nq IV35), a partir de 3,3 g (15,93 mmols) de 5-flúor-1H-indol-2- carboxilato de etila.
[MH]+ = 300
9.2. N-(1 -metil-1 H-indol-5-in-5-flúor-1 -í(pirimidin-4-il)metil1-1 H-indol-2-carbo-xamida (composto Ne 67)
Segundo um método análogo àquele descrito no exemplo 6.3,isola-se 0,41 g de N-(1-metil-1 H-indol-5-il)-5-flúor-1-[(pirimidin-4-il)metil]-1 H-indol-2-carboxamida (composto N5 67), a partir de 0,5 g de 5-flúor-1-[(pirimidin-4-il)metil]-1H-indol-2-carboxilato de etila (composto Ns IV35).
Ponto de fusão: 199 - 200°C
RMN 1H (DMSO D6), δ (ppm): 2,5 (s, 3H); 3,69 (s, 3H); 5,93 (s, 2H); 6,91 (d,1H); 7,08 (txd, 1H); 7,42 (m, 5H); 7,85 (s, 1H); 8,62 (d, 1H); 9,03 (s, 1H);10,31 (s,1H).
EXEMPLO 10 (Composto N8 68)
N-(1,2-dimetil-1 H-benzimidazol-5-il)-5-flúor-1 -[(6- metil-pirazin-2-il)metil]-1H-indol-2-carboxamida (composto Ns 68)
10.1. 5-flúor-1-í(6- metil-pirazin-2-il)metil1-1 H-indol-2-carboxilato de etila(composto Ne IV22)
Segundo um método análogo àquele descrito no exemplo 6.2,isola-se 0,32 g de 5-flúor-1-[(6- metil-pirazin-2-il)metil]-1H-indol-2-carboxilatode etila (composto N6 IV22) a partir de 3,3 g (15,93 mmols) de 5-flúor-1H-indol-2-carboxilato de etila
[MH]+= 314
10.2. N-(1,2-dimetil-1 H-benzimidazol-5-il)-5-flúor-1 -[(6-metil-pirazin-2-inme-till-1 H-indol-2-carboxamida (composto Ne 68)
Segundo um método análogo àquele descrito no exemplo 6.3,isola-se 0,28 g de N-(1,2-dimetil-1H-benzimidazol-5-il)-5-flúor-1-[(6-metil-pirazin-2-il)metil]-1 H-indol-2-carboxamida (composto Ne 68) a partir de 0,38 gde 5-flúor-1-[(6-metil-pirazin-2-il)metil]-1H-indol-2-carboxilato de etila (com-posto Ns IV22)-
Ponto de fusão: 244 -249°C
RMN 1H (DMSO D6), δ (ppm): 2,39 (s, 3H); 2,49 (s, 3H); 3,69 (s, 3H); 5,91 (s,2H); 7,08 (m, 1H); 7,42 (m, 5H); 7,9 (s, 1H); 7,99 (s, 1H); 8,36 (s, 1H).
EXEMPLO 11 (Composto N9 24)
N-(1,2-dimetil-1 H-benzimidazol-5-il)-5-trifluorometil-1 -[(piridin-4-il)metil]-1 H-indol-2-carboxamida (composto N- 24)
11.1. 5-trifluorometil-1 -r(piridin-4-il)metil1-1 H-indol-2-carboxilato de etila(composto Ns IV27)
Acrescenta-se, gota a gota, uma solução de 1,47 g (5,83 mmols)de 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina em 50 ml de tolueno sobre uma soluçãode 1 g (3,89 mmols) de 5-trifluorometil-1H-indol-2-carboxilato de etila, de0,63 g (5,83 mmols) de 4-piridilcarbinol e de 1,46 ml (5,83 mmols) de tributil-fosfina em 50 ml de tolueno. A mistura reacional é agitada durante uma noiteà temperatura ambiente, depois concentrado sob pressão reduzida e croma-tografado sobre coluna de sílica (purificador: diclorometano-metanol). Sãoobtidos 1,05 g do produto esperado.
RMN 1H (DMSO D6), δ (ppm): 1,27 (t, 3H); 4,29 (q, 2H); 5,95 (s, 2H); 6,93 (d,2H); 7,58 (s, 1H); 7,61 (dxd, 1H); 7,80 (d, 1H); 8,22 (s, 1H); 8,45 (dxd, 2H).11.2. N-(1.2-dimetil-1 H-benzimidazol-5-il)-5-trifluorometil-1 -r(piridin-4-il)metil1-1H-indol-2-carboxamida (composto N9 24)
Segundo um método análogo àquele descrito no exemplo 6.3,isola-se 0,65 g de N-(1,2-dimetil-1H-benzimidazol-5-il)-5-trifluorometil-1-[(piridin-4-il)metil]-1H-indol-2-carboxamida (composto N2 24),a partir de 0,5 gde 5-trifluorometil-1-[(piridin-4-il)metil]-1H-indol-2-carboxilato de etila (com-posto N9 IV27).
Ponto de fusão: 250 - 2510CRMN 1H (DMSO D6), δ (ppm): 2,49 (s, 3H); 3,69 (s, 3H); 5,95 (s, 2H); 6,98 (d,1H); 7,49 (m, 4H); 7,69 (d, 1H); 7,9 (s, 1H); 7,99 (s, 1H); 8,19 (s, 1H); 8,42(d, 2H).
EXEMPLO 12 (Composto Ng 91)
N-(2-ciclopropil-1 -metil-1 H-benzimidazol-5-il)-5-flúor-1 -[(piridin-4-il)metil]-1H-indol-2-carboxamida (composto Nq 91)
12.1 2-ciclopropil-5-nitro-1H-benzimidazol
Por analogia com um método descrito (W096/04270), uma solu-ção de 5 g (32,65 mmols) de 4-nitro-1,2-fenileno diamina em 77 ml (0,979mmol) de ácido ciclo propano carboxílico é agitada ao refluxo durante 14horas. A mistura reacional é em seguida concentrada sob pressão reduzida,depois retomado em 150 ml de acetato de etila e 100 ml de hidrogenocarbo-nato de sódio. A fase orgânica é lavada com 100 ml de água, depois 50 mlde uma solução saturada em cloreto de sódio, secada sobre sulfato de mag-nésio, depois concentrada sob pressão reduzida. São obtidos 6,5 g de umóleo marrom que será utilizado tal qual na etapa seguinte.
12.2. 2-ciclopropil-1 -metil-5-nitro-1 H-benzimidazol e 2-ciclopropil-1 -metil-6-nitro-1 H-benzimidazol
Acrescenta-se, gota a gota, a uma suspensão agitada, sob ar-gônio à temperatura ambiente, de 2,6 g de hidreto de sódio (63,98 mmols)em 150 ml de tetrahidrofurano, uma solução de 6,5 g (32 mmols) e 2-ciclopropil-5-nitro-1 H-benzimidazol, obtido na etapa precedente, em 20 ml detetrahidrofurano. A mistura reacional é agitada durante 3 horas a 20 graus,depois 2,2 ml_ (35,2 mmols) de iodeto de metila são adicionados. A agitaçãoé mantida durante 48 horas suplementares. A mistura reacional é em segui-da concentrado sob pressão reduzida, depois diretamente cromatografadosobre coluna de sílica (purificador: diclorometano-metanol). Isolam-se assim4,5 g da mistura de isômeros esperado sob a forma de um sólido que seráutilizado tal qual na etapa seguinte.
12.3. 2-ciclopropil-1-metil-5-amino-1 H-benzimidazol (composto no V?) e 2-ciclopropil-1 -metil-6-amino-1 H-benzimidazol (composto N9 V5).
Acrescentam-se a uma suspensão, agitada a 20°C, de 0,3 g depaládio sobre carvão a 10% em 50 ml de etanol, 15 g de formiato de amônio(0,236 mol). A esse primeiro reator é ligado um segundo onde é vigorosa-mente agitada a 20°C uma suspensão de 4,5 g (20,7 mmols) da mistura de2-ciclopropil-1 -metil-5-nitro-1 H-benzimidazol e 2-ciclopropil-1 -metil-6-nitro-1 H-benzimidazol obtido na etapa precedente e de 0,4 g de paládio sobrecarvão a 10% em 130 ml de etanol.
Após 48 horas de agitação a 20°C, 15 g (0,236 mol) de formiatode amônia, 0,3 g de paládio sobre carvão a 10% e 50 ml de etanol são a-crescentados à mistura que é agitada durante 24 horas suplementares, de-pois filtrada sobre tampão decelite e concentrada sob pressão reduzida paraserem obtidos 4 g de um óleo que se purifica por HPLC.
Separam-se:
1,1 g do produto V2,[MH}+= 188
RMN 1H (DMSO D6), δ (ppm): 1,02 (m, 4H); 2,2 (m, 1H); 3,71 (s, 3H); 6,5(dxd, 1H); 6,61 (s, 1H); 7,19 (d, 1H).
12.4. N-(2-ciclopropil-1 -metil-1 H-benzimidazol-5-il)-5-flúor-1 -f(piridin-4-il)me-till-1 H-indol-2-carboxamida de etila (composto Ne 91)
São acrescentados, gota a gota, 1,26 ml de uma solução 2N detrimetilalumínio no tolueno, sobre uma solução de 0,376 g (2,01 mmols) de2-ciclopropil-1-metil-5 amino 1 H-benzimidazol (V2) em 70 ml de tolueno agi-tada a 0°C sob argônio. Leva-se em seguida a mistura a 50°C durante 15minutos, e depois se resfria e são acrescentados em várias partes 0,5 g(1,68 mmols) de 5-flúor-1-[(piridin-4-il)metil]-1H-indol-2-carboxilato de etilaobtido na etapa 1.1. A mistura é agitada durante 14 horas ao refluxo, depoisresfriada. São acrescentados 15 ml de água, depois 25 ml de uma solução1N de ácido clorídrico. O pH da solução resultante é levado a pH > 8 por a-créscimos de soda concentrada. Filtra-se um sólido que se retoma com 200ml de acetato de etila e 100 ml de água. A fase orgânica é separada, secadasobre sulfato de magnésio, concentrada sob pressão reduzida, depois cro-matografia (purificadores: diclorometano-metanol) para levar a 0,3 g do pro-duto N9 91 esperado.PF = 260-261 °C.
RMN 1H (DMSO D6), δ (ppm): 1 (m, 4H); 2,19 (m, 1H); 3,82 (s, 3H); 5,9 (s,2H); 7,02 (d, 2H); 7,12 (txd, 1H); 7,47 (m, 5H); 7,82 (d, 1H); 8,42 (d, 2H).
A tabela 3 que se segue ilustra as estruturas químicas e as pro-priedades físicas de alguns compostos de fórmula geral (I), de acordo com ainvenção. Nessa tabela:
- a coluna "PF" informa os pontos de fusão dos produtos emgraus Celsius (°C);
- na coluna "Sal/base", "-"representa um composto sob a formade base livre, enquanto que "HCI" representa um composto sob a forma decloridrato e a proporção entre parênteses é a relação (ácido: base);
- t-Bu representa um grupo tércio-butila e Me um grupo metila.
Tabela 3
<table>table see original document page 35</column></row><table><table>table see original document page 36</column></row><table><table>table see original document page 37</column></row><table><table>table see original document page 38</column></row><table><table>table see original document page 39</column></row><table><table>table see original document page 40</column></row><table><table>table see original document page 41</column></row><table>
Os compostos da invenção foram submetidos a testes farmaco-lógicos in vitro e in vivo que colocaram em evidência seu interesse comosubstâncias de atividades terapêuticas.
Os compostos da invenção apresentam também característicasde solubilidade na água que favorece uma boa atividade in vivo.
Teste de inibição da corrente induzida pela capsaicina sobreDRG de rato
- Cultura Primária de Células de Gânglios de Raiz Dorsal (DRG) de Rato
Os neurônios do DRG expressam naturalmente o receptorTRPV1.
As culturas primárias de DRG de ratos novos preparados a partirde ratos de 1 dia de vida. Brevemente, após dissecação, os gânglios sãotripsinados e as células dissociadas mecanicamente por trituração feita. Ascélulas são ressuspensas de novo em um meio de cultura basal Eagle con-tendo 10% de soro de bezerro fetal, 25 mM KCI1 2 mM glutamina, 100 μg/mlgentamicina e 50 ng/ml de NGF, depois depositadas sobre lâminas de vidrorecobertas de Iaminina (0,25 χ 106 células por lâmina) que são em seguidacolocadas em caixas 12 cavidades Corning. As células são incubadas a37°C em atmosfera umedecida, contendo 5% de CO2 e 95% de ar. Citosinaβ-D-arabinosida (1 μΜ é acrescentada durante 48 horas, após a colocaçãoem cultura, para prevenir o desenvolvimento das células não neuronais. Aslâminas são transferidas nas câmaras experimentais para os estudos depatch-clamp após 7-10 dias de cultura.
- Eletrofisiologia
As câmaras de medida (volume 800 μΙ) contendo o preparo celu-lar as instaladas sobre a platina de um microscópio invertido (Olympus IMT2)equipado com ópticas Hoffman (Modulation Contrast, New York) e observa-das ao aumento de 400X. As câmaras são continuamente perfusadas porgravidade (2,5 ml/min) com o auxílio de um distribuidor de soluções aceitan-do 8 entradas e cuja saída única, constituída por um tubo de polietileno (a-bertura 500 μιη) é instalada a menos de 3 mm da célula estudada. A confi-guração "célula total" da técnica de patch-clamp foi utilizada. As pipetas emvidro boro-silicatado (resistência 5-10 Mohms) são aproximadas da célula,graças a um micromanipulador piezoelétrico 3D (Burleigh, PC1000). As cor-rentes globais (potencial de membrana fixado em -60 mV) são registradoscom um amplificador Axopatch 1D (Axon Instruments, Foster city, Califórnia),conectado a um PC comandado por softwares de Pclamp8 (Axon Instru-ment). Os traços de corrente são registrados em papel e simultaneamentedigitalizadas (freqüência de amostragem 15 a 25 Hz) e adquiridas sobre odisco rígido do PC.
A aplicação de uma solução de capsaicina 300 nM provoca so-bre as células de DRG (voltagem fixada em -70 mV) uma corrente catiônicaque entra. A fim de minimizar a dessensibilização dos receptores, o intervalode um minuto mínimo entre duas aplicações de capsaicina é respeitado. A-pós um período de controle (estabilização da resposta capsaicina sozinha),os compostos a testar são aplicados sozinhos a uma concentração determi-nada (concentração de 10 nM ou de 0,1 nM) durante um período de 4 a 5minutos, no decorrer dos quais vários testes capsaicina + composto são fei-tos (obtenção da inibição máxima). Os resultados são expressos em% deinibição da resposta capsaicina controle.
As percentagens de inibição da resposta capsaicina (300 nM)estão compreendidas entre 20% e 100% para os compostos os mais ativosda invenção testados à concentração de 10 nM a 0,1 nM (vide o exemplo databela 4).
Os compostos da invenção são, portanto, antagonistas eficazesin vitro dos receptores de tipo TRPV1.
TABELA 4
<table>table see original document page 43</column></row><table>
Teste de Irritação Corneana do Rato
O caráter irritante da capsaicina é facilmente verificado a nívelda córnea, já que esse órgão é um dos mais inervados pelas fibras C. Nessecontexto, a partir das experiências preliminares, a aplicação de uma quanti-dade muito pequena de capsaicina (2 μΙ a uma concentração de 160 μΜ), nasuperfície da córnea de um animal acarreta um certo número de comporta-mentos estereotipados ligados à irritação e é fácil listar. Dentre estes, desta-cam-se: piscar da pálpebra, atrito do olho instilado pela pata dianteira ipsila-teral, atrito da face com as duas patas dianteiras, coçadas da face ipsilateralpela pata traseira. A duração desses comportamentos não ultrapassa 2 mi-nutos de observação, e o animal retoma então sua atividade normal. Seuaspecto é, por outro lado, também normal. O rato não fica recluso em umcanto com os pelos eriçados e não desenvolve nenhum sinal observável desofrimento. Pode-se concluir daí que a duração da ação da capsaicina a es-sas doses é inferior a 2 minutos.
Resumo da Metodologia
O princípio da série de experiências é de determinar se os com-postos da invenção podem influenciar a resposta comportamental induzidapor uma quantidade determinada de capsaicina. A capsaicina é inicialmentediluída em 25 mM no DMSO e diluída, para sua utilização final, em Tween80 a 10% no soro fisiológico. A partir de estudos controles, nessas condi-ções, verifica-se que o solvente não tem nenhum efeito.Na prática, o produto a testar é administrado por via oral, e comum prazo (tempo de pré-tratamento: t) que depende dos dados de farmaco-cinética, o animal recebe a instilação ocular de 2 μΙ de uma solução de cap-saicina a 160 μιη preparada como indicado acima. Durante uma observaçãode 2 minutos segundo a instilação, o núemro de atritos do olho instilado pelapara dianteira ipislateral é listado.
Para um animal determinado, a percentagem de proteção é cal-culada conforme a seguir:
P = 100 - ((número de coçadas observadas/número médio decoçadas do grupo tratado pelo solvente) χ 100).
Essa percentagem de proteção é mediada para cada grupo deanimais (n = número de animais testados com o composto da invenção).
As percentagens de proteção avaliadas, nesse modelo, para oscompostos da invenção os mais ativos, utilizados na dose de 1 mg/kg (po),estão compreendidas entre 20% e 100% (vide alguns exemplos na tabela 5):
Tabela 5
<table>table see original document page 44</column></row><table>
Os resultados desses testes mostram que os compostos maisativos das invenção bloqueiam os efeitos induzidos pelo estímulo dos recep-tores TRPV1.
Os compostos da invenção podem, portanto, ser utilizados parao preparo de medicamentos, notadamente para o preparo de um medica-mento destinado a prevenir ou a tratar as patologias nas qual os receptoresde tipo TRPV1 são implicados.
Assim, de acordo com um outro de seus aspectos, a invençãotem por objeto medicamentos que compreendem um composto de fórmula(I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou ainda um hidrato ou um solva-to desse composto.
Esses medicamentos encontram uso em terapêutica, notada-mente na prevenção e/ou no tratamento da dor e da inflamação, da dor crô-nica, neuropática (traumática, diabética, metabólica, infecciosa, tóxica, indu-zida por um tratamento anticancerígeno ou hiatrógeno), (ósteo-) artrítico,reumatismo, fibromialgias, da dor das costas, da dor ligada ao câncer, danevralgia facial, das cefaléias, da enxaqueca, da dor dentária, da queimadu-ra, da queimadura solar, da mordida ou da picada, da nevralgia pós -herpética, da dor muscular, da compressão nervosa (central e/ou periférica),dos traumatismos da medula e/ou do cérebro, da isquemia (da medula e/oudo cérebro), da neurodegeneração, dos acidentes vasculares hemorrágicos(da medula e/ou do cérebro), da dor pós-acidente vascular cerebral.
Os compostos da invenção podem ser utilizados para o preparode um medicamento destinado a prevenir e/ou a tratar disfunções urológicas,tais como a hiperatividade da bexiga, a hiperflexia da bexiga, a instabilidadeurinária, a incontinência, a micção de urgência, a incontinência urinária, acistite, a cólica nefrética, a hipersensibilidade pelviana e a dor pelviana.
Os compostos da invenção podem ser utilizados para o preparode um medicamento destinado a prevenir e/ou a tratar disfunções ginecoló-gicas como a vulvodinia, as dores ligadas às salpingites, às dismenorréias.
Podem-se também utilizar esses produtos para o preparo de ummedicamento destinado a prevenir e/ou a tratar distúrbios gastrointestinais,tais com o reflexo gastroesofágico, a úlcera do estômago, a úlcera do duo-deno, a dispepsia funcional, a colite, IBS, o Mal de Crohn, a pancreatite, aesofagite, a cólica hepática.
Da mesma forma, os produtos da presente invenção podem serúteis na prevenção e/ou no tratamentos dos distúrbios respiratórios, tais co-mo a asma, a tosse, a COPD, a broncoconstrição e inflamações. Esses pro-dutospodem tbões. Esses produtos podem também ser utilizados para pre-venir e/ou tratar a psoríase, o prurido, as irritações dérmicas, dos olhos, dasmucosas, a herpes, a zona.
Os compostos da invenção podem também ser utilizados para opreparo de um medicamento destinado a tratar a depressão.
Os compostos da invenção podem também ser utilizados para opreparo de um medicamento destinado a tratar o diabetes.De acordo com um outro de seus aspectos, a presente invençãose refere às composições farmacêuticas, compreendendo, como princípioativo, um composto, de acordo com a invenção. Essas composições farma-cêuticas contêm uma dose eficaz de pelo menos um composto, de acordocom a invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, um hidrato ou umsolvato desse composto, assim como pelo menos um excipiente farmaceuti-camente aceitável.
Esses excipientes são escolhidos segundo a forma farmacêuticae o modo de administração desejado, dentre os excipientes habituais quesão conhecidos do técnico.
Nas composições farmacêuticas da presente invenção para aadministração oral, sublingual, subcutânea, intramuscular, intravenosa, tópi-ca, local, intratraqueal, intranasal, transdérmica ou retal, o princípio ativo defórmula (I) acima, ou seu sal, solvato ou hidrato eventual, pode ser adminis-trado sob a forma unitária de administração, em mistura com excipientesfarmacêuticos clássicos, nos animais, e nos seres humanos para a profilaxiaou o tratamento dos distúrbios, ou das doenças citadas acima.
As formas unitárias de administração apropriadas compreendemas formas por via oral, tais como os comprimidos, as cápsulas moles ou du-ras, os pós, os grânulos e as soluções ou suspensões orais, as formas deadministração sublingual, bucal, intratraqueal, intra-ocular, intranasal, porinalação, as formas de administração tópica, transdérmica, subcutânea, in-tramuscular ou intravenosa, as formas de administração retal e os implantes.Para a aplicação tópica, podem-se utilizar os compostos, de acordo com ainvenção, em cremes, géis, pomadas ou loções.
A título de exemplo, uma forma unitária de administração de umcomposto, de acordo com a invenção, sob a forma de comprimido pode osseguintes compostos:
Composto, de acordo com a invenção 50,0 mg
Manitol 223,75 mg
Croscaramelose sódico 6,0 mg
Amidodemilho 15,0 mg<table>table see original document page 47</column></row><table>
Essas formas unitárias são dosadas para permitir administraçãodiária de 0,001 a 30 mg de princípio ativo por kg de peso corporal, segundoa forma galênica.
Pode haver casos particulares em que as dosagens mais eleva-das ou menores são apropriadas; essas dosagens não saem do âmbito dainvenção. Segundo a prática habitual, a dosagem apropriada a cada pacien-te é determinada pelo médico, segundo o modo de administração, o peso ea resposta desse paciente.
A presente invenção, segundo um outro de seus aspectos, serefere também a um método de tratamento das patologias acima indicadasque compreende a administração, a um paciente, de uma dose eficaz de umcomposto, de acordo com a invenção, ou de um de seus sais farmaceutica-mente aceitáveis ou hidratos ou solvatos.

Claims (14)

1. Composto correspondente à fórmula (I)<formula>formula see original document page 48</formula>na qual:Χ1, X2, X3, X4 representam, independentemente um do outro, umátomo de hidrogênio ou de halogênio ou um grupo CrC6-alquila, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalquila-Ci-C3-alquileno, Ci-C6-flúoroalquila, C1-C6-alcoxila, C1-C6-Auoroalcoxila, ciano, C(O)NR1R2, nitro, NR1R2 ,C1-C6-tioalquila, -S(0)-CrC6-alquila, -S(0)2-CrC6-alquila, SO2NR1R2, NR3SO2R5ou arila, arila sendo eventualmente substituída por um ou vários substituintesescolhidos dentre um halogênio, um grupo C1-Ceralquila, C3-C7-cicloalquila,C3-C7-cicloalquila-CrCs-alquileno, CrC6-flúoroalquila, C1-Ceralcoxila, CrC6-fluoroalcoxila, nitro ou ciano;W representa um grupo bicíclico fundido de fórmula:<formula>formula see original document page 48</formula>ligado ao átomo de nitrogênio pelas posições 1, 2, 3 ou 4;A representa um heterociclo de 5 a 7 cadeias, compreendendode um a três heteroátomos escolhido(s) dentre O, S ou N;O ou os átomos de carbonos de A sendo eventualmente substi-tuídos por um ou vários grupos escolhidos dentre um átomo de hidrogênioou um grupo CrCe-alquila, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalquila C1-C3-alquileno, CrCei-flúoroalquila, arila, aril-CrCe-alquileno, oxo ou tio;0(s) átomo(s) de nitrogênio de A sendo eventualmente substitu-ído(s) por R6 quando o nitrogênio é adjacente a um átomo de carbono subs-tituído por um grupo oxo, ou por R7 nos outros casos;N é igual a 1, 2 ou 3;Y representa uma heteroarila eventualmente substituída por umou vários grupos escolhidos dentre um átomo de halogênio ou um grupo C1-C6-alquila, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalquila-CrC3-alquileno, Ci-C6-flúor-oalquila, hidroxila, Ci-C6-alcoxila, Ci-C6-fluoroalcoxila, ciano, C(O)NR1R2,nitro, NR1R2, CrCe-tioalquila, SH, -S(O)-C1-CfraIquiIa, -S(O)2-C1-C6-alquila,SO2NR1R2, NR3CO R4, NR3COR4, NR3SO2R5, aril-Ci-C6-alquileno ou arila,arila e aril C-i-C6-alquileno sendo eventualmente substituído por um ou váriossubstituintes escolhidos dentre um halogênio, um grupo C1-C6^lquila, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalquila-CrC3-alquileno, CrC6-fluoro arila, C1-C6-alcoxila, C1-C6-Auoroalcoxila, nitro ou ciano;R1 e R2 representam, independentemente um do outro, um áto-mo de hidrogênio ou um grupo CrC6-alquila, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalquila-CrC3-alquileno, aril-CrCe-alquileno ou arila; ou R1 e R2 forman-do juntos, como átomo de nitrogênio que os porta, um grupo azetidinila, pir-rolidinila, piperidinila, azepinila, morfolinila, tiomorfolinila, piperazinila, homo-piperazinila, esse grupo sendo eventualmente substituído por um grupo C1-C6-alquila, C3-C7-cicloalquila, Cs-CT-cicloalquila-CrCs-alquileno, aril-CrC6-alquileno ou arila;R3 e R4 representam, independentemente um do outro, um áto-mo de hidrogênio ou um grupo CrCe-alquila, aril-CrC6-alquileno ou arila;R5 representa um grupo CrC6-alquila, aril CrCe-alquileno ouarila;R6 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C6-alquila, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-CiCloaIquiIa-C1-C3-alquileno, CrC6-flúoro-alquila, aril-CrC6-alquileno ou arila;R7 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C6-alquila, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalquila-CrC3-alquileno, CrC6-fluoroarila, aril-CrC6-alquileno, CrCe-alquila-CíO)-, C3-C7-CiCloaIquiIa-C1-C3-alquileno-(CO)-, CrC6-flúoroalquila-C(0)-, (C3-C7)-cicloalquila-C(0)-, arila-C(O)-, aril-CrCe-alquileno-CÍO)-, CrC6-alquil-S(0)2-, C^Ce-flúoroalquila-S(O)2-, C3-C7-CiCloaIquiIa-S(O)2-, (C3-C7)-cicloalquila-CrC3-alquileno-S(0)2-,arila-S(0)2- ou aril-Ci-C6-alquileno-S(0)2- ou arila;o(s) átomos(s) de enxofre do heterociclo A ou da heteroarila Ypodendo estar sob a forma oxidada; no estado de base ou de sal de adiçãoa um ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato.
2. Composto de fórmula (1), de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de X1, X2, X3, X4 representam, independentementeum do outro, um átomo de hidrogênio, de halogênio ou um grupo C1-C6-alquila ou Ci-C6-flúoroalquila ou um grupo NR1R2, R1 e R2 sendo tais comodefinidos na fórmula geral (I), de acordo com a reivindicação 1; no estado debase ou de sal de adição a um ácido, assim como no estado de hidrato oude solvato.
3. Composto de fórmula (1), de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 2, caracterizado pelo fato de:W representar um grupo bicíclico fundido de fórmula: <formula>formula see original document page 50</formula> ligado ao átomo de nitrogênio pelas posições 1, 2, 3 ou 4;e W ser escolhido dentre os grupos indolinila, isoindolila, isoindo-linila, benzofuranila, dihidrobenzofuranila, benzotiofenila, dihidrobenzotiofeni-la, benzoxazolila, dihidrobenzoxazolinila, isobenzofuranila, dihidroisobenzo-furanila, benzimidazolila, dihidrobenzimidazolila, indolila, indazolila, benzoti-azolila, isobenzotiazolila, dihidroisobenzotiazolila, benzotriazolila, quinoleini-la, dihidroquinoleinila, tetrahidroquinoleinila, isoquinoleinila, dihidroisoquino-leinila, tetrahidroisoquinoleinila, benzoxazinila, dihidrobenzoxazinila, benzoti-azinila, dihidrobenzotiazinila, cinolinila, quinazolinila, dihidroquinazolinila,tetrahidroquinazoilinila, quinoxalinila, dihidroquinoxalinila, tetrahidroquinoxa-linila, ftalazinila, dihidroftalazinila, tetrahidroftalazinila, tetrahidro-benz[b]azepinila, tetrahidrobenz[c]azepinila, tetrahidrobenz[d]azepinila, te-trahidrobenzo[b][1,4]diazepinila, tetrahidrobenzo[e][1,4]diazepinila, tetrahi-drobenzo[b][1,4]oxazepinila, ou tetrahidrobenzo[b][1,4]tiazepinila;o(s) átomo(s) de carbono e/ou de nitrogênio desse grupo Wsendo eventualmente substituídos conforme definido na fórmula geral (I), deacordo com a reivindicação 1; no estado de base ou de sal de adição a umácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato.
4. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1 a 3,caracterizado pelo fato de W representar um grupo bicíclico fundido de fórmula: <formula>formula see original document page 51</formula> ligado ao átomo de nitrogênio pelas posições 2 ou 3;e W ser escolhido dentre os grupos benzimidazolila, indolila,benzotiazolila, quinoleinila, tetrahidroquinoleinila e benzoxazinila; e/ouo(s) átomo(s) de carbono de A sendo eventualmente substituí-do^) por um ou vários grupos CrC6-alquila, Ci-C6-fluoroalquila, C3-C7-cicloalquila ou oxo; e/ouo(s) átomo(s) de nitrogênio de A sendo eventualmente substituí-do(s) por R6 quando o nitrogênio é adjacente a um átomo de carbono substi-tuído por um grupo oxo, R6 representando um átomo de hidrogênio ou umgrupo C-i-C6-alquila; ou por R7 nos outros casos, R7 representando um grupoCrC6-alquila ou um grupo C3-C7-cicloalquila-CrC3-alquileno;no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim comono estado de hidrato ou de solvato.
5. Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de η ser igual a 1 ou 2; no esta-do de base ou de sal de adição a um ácido, assim como no estado de hidra-to ou de solvato.
6. Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de Y representar heteroarila,escolhido dentre os grupo piridinila, pirimidila, pirazinila, piridazinila, imidazo-lila, benzimidazolila, benzotiazolila, tiazolila, furanila, quinoleinila, isoquinole-inila, quinoxalinila, heteroarila sendo eventualmente substituída por um ouvários grupos escolhidos dentre um grupo C1-C6-alquila, C1-C6-Auoroalquila,aril-Ci-C6-alquileno ou NRiR2; Ri e R2 formando juntos, com o átomo de ni-trogênio que os porta, um grupo morfolinila; no estado de base ou de sal deadição a um ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato.
7. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de Xi, X2, X3, X4 representarem, independentementeum do outro, um átomo de hidrogênio ou de halogênio ou um grupo C1-C6-alquila, CrC6-fluoroalquila, ou NR1R2, R1 e R2 sendo tais como definidos nafórmula geral (I), de acordo com a reivindicação 1; W representar um grupobicíclico fundido de fórmula:<formula>formula see original document page 52</formula>ligado ao átomo de nitrogênio pelas posições 1, 2, 3 ou 4; e W ser escolhidodentre os grupos benzimidazolila, indolíla, benzotiazolila, quinoleinila, tetra-hidroquinoleinila, benzoxazinila;o ou os átomos de carbonos de A sendo eventualmente substitu-ídos por um ou vários grupos CrCe-alquila, Ci-C6-fluoroalquila, C3-C7-cicloalquila ou oxo; e/ou o(s) átomo(s) de nitrogênio de A sendo eventual-mente substituído por um grupo oxo, R6 representando um átomo de hidro-gênio ou um grupo CrC6-alquila ou um grupo C3-C7-cicloalquila-Ci-C3-alquileno; e/ouη ser igual; a 1 ou 2; e/ouY representar heteroarila, escolhido dentre os grupos piridinila,pirimidinila, pirazinila, piridazinila, imidazolila, benzimidazolila, benzotiazolila,tiazolila, furanila, quinoleinila, isoquinoleinila, quinoxalinila, heteroarila sendoeventualmente substituída por um ou vários grupos escolhido dentre umgrupo CrCe-alquila, C1-C6-Auoroalquila, aril-CrC6-alquileno ou NR1R2; R1 eR2 formando juntos com o átomo de nitrogênio que os porta um grupo morfo-linila; no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como no es-tado de hidrato ou de solvato.
8. Processo de preparo de um composto de fórmula (I), comodefinido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de se fazer reagir umcomposto de fórmula geral (IV) <formula>formula see original document page 53</formula> na qual Χι, X2, X3, X4 e η são tais como definidos na fórmula geral (I), de a-cordo com a reivindicação 1 e B representa um grupo CrC6-alcoxila, comum amideto do composto de fórmula geral (V) <formula>formula see original document page 53</formula> na qual W é tal como definido na fórmula geral (I), de acordo com a reivindi-cação 1, ao refluxo de um solvente, o amideto do composto de fórmula geral(V) sendo preparado por ação prévia do trimetilalumínio sobre as aminas defórmula geral (V).
9. Composto de fórmula (IV), escolhido dentre os seguintescompostos:- 5-flúor-1-[(tiazol-2-il)metil]-1H-indol-2-carboxilato de etila- 5-flúor-1 -[(piridin-3-il)etil]-1 H-indol-2-carboxilato de etila- 5-flúor-1 -[(piridin-3-il)metil]-1 H-indol-2-carboxilato de etila- 5-flúor-1 -[(piridin-4-il)metil]-1 H-indol-2-carboxilato de etila- 5-flúor-1 -[(piridin-2-il)metil]-1 H-indol-2-carboxilato de etila- 5-flúor-1-[(2-metil-piridin-3-il)metil]-1H-indol-2-carboxilato de etiIa- 5-flúor-1 -[(' 1 - benzil-imidazol-2-il)metil]-1 H-indol-2-carboxilatode etila- 5-flúor-1 -[(2-pirrolidino- piridin-3-il)metil]-1 H-indol-2-carboxilatode etila- 5-flúor-1-[(benzotiazoi-2-il)metil]-1H-indol-2-carboxilato de etila- 5-flúor-1 -[(1 -metil benzimidazol-2-il)metil]-1 H-indol-2-carboxilatode etila- 5-flúor-1 -[(4-metil- tiazol-5-il)etil]-1H-indol-2-carboxilato de etila- 5-flúor-1 -[(quinolein-2-il)metil]-1 H-indol-2-carboxilato de etila- 5-flúor-1-[(quinoxalin-2-il)metil]-1H-indol-2-carboxilato de etila- 5-flúor-1 -[(pirazin-2-il)metil]-1 H-indol-2-carboxilato de etila(p.44)- 5-flúor-1-[(3- metil-piridin-2-il)metil]-1H-indol-2-carboxilato deetila- 5-flúor-1-[(isoquinolein-1-il)metil]-1H-indol-2-carboxilato de etila- 5-flúor-1-[(4-metil-piridin-2-il)metil]-1 H-indol-2-carboxilato deetila- 5-flúor-1 -[(2-metil-piridin-4-il)etil]-1 H-indol-2-carboxilato de etila- 5-flúor-1-[(2-metil-piridin-4-il)metil]-1H-indol-2-carboxilato deetila- 5-flúor-1 -[(5-metil piridin-2-il)metil]-1H-indol-2-carboxilato deetila- 5-flúor-1 -[(dimetil-pirazin-2-il)metil]-1 H-indol-2-carboxilato deetila- 5-flúor-1-[(6-metil-pirazin-2-il)metil]-1H-indol-2-carboxilato deetila- 5-flúor-1 -[(6-metil-pirazin-3-il)metil]-1 H-indol-2-carboxilato deetila- 5-flúor-1-[(6-metil-piridin-2-il)metil]-1H-indol-2-carboxilato deetila- 5-flúor-1-[(2-fenil-piridin-4-il)metil]-1H-indol-2-carboxilato de etila- 6-terbutil-1 -[(piridin-4-il)metil]-1 H-indol-2-carboxilato de etila- 5-trifluorometi!-1 -[(piridin-4-il)metil]-1 H-indol-2-carboxilato deetila- 6-N- dimetil amino-1-[(piridin-4-il)metil]-1H-indol-2-carboxilatode etila- 6-trifluorometil-1 -[(piridin-4-il)metil]-1 H-indol-2-carboxilato deetila-5-terbutil-1-[(piridin-4-il)metil]-1 H-indol-2-carboxilato de etila- 5-terbutil-1 -[(piridin-2-il)metil]-1 H-indol-2-carboxilato de etila- 5-terbutil-1 -[(piridin-3-il)metil]-1 H-indol-2-carboxilato de etila- 5-terbutil-1-[(2-metil-piridin-3-il)metil]-1 H-indol-2-carboxilato deetila- 5-terbutil-1-[(6-metil-piridin-2-il)metil]-1 H-indol-2-carboxilato deetila- 5-flúor-1 -[(piridin-4-il)metil]-1 H-indol-2-carboxilato de etilano estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como no estadode hidrato ou de solvato.
10. Composto de fórmula (V), escolhido dentre os seguintescompostos:- 5-amino-1 -(ciclopropil)-2-metil-1 H-benzidamidazol- 5-amino-2-ciclopropil-1 -metil-1 H-benzidamidazol- 5-amino-2-isopropil-1 -metil-1 H-benzidamidazol- 6-amino-1(-ciclopropil)-metil-2- metil-1 H-benzidamidazol- 6-amino-2-ciclopropil-1-metil-1 H-benzidamidazol- 6-amino-2-isopropil-1- metil-1 H-benzidamidazol, no estado debase ou de sal de adição a um ácido, assim como no estado de hidrato oude solvato.
11. Medicamento, caracterizado pelo fato de compreender umcomposto de fórmula (I), como definido em uma das reivindicações 1 a 7, ouum sal farmaceuticamente aceitável, ou ainda um hidrato ou um solvato docomposto de fórmula (I).
12. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de com-preender um composto de fórmula (I), como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável, um hidrato ouum solvato desse composto, assim como pelo menos um excipiente farma-ceuticamente aceitável.
13. Utilização de um composto de fórmula (I)1 como definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 7, para o preparo de um medicamentodestinado a prevenir ou a tratar as patologias nas quais os receptores de tipoTRPV1 são implicados.
14. Utilização de um composto de fórmula (I), de acordo com areivindicação 13, para o preparo de um medicamento destinado a prevenirou a tratar a dor, a inflamação, as disfunções urológicas, ginecológicas, gas-trointestinais, respiratórias, a psoríase, o prurido, as irritações dérmicas, dosolhos ou das mucosas, herpes, zona, ou para tratar a depressão ou o diabetes.
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