JP5249785B2 - 生体模倣足場材 - Google Patents
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Description
本出願は、全体をあらゆる目的で本明細書に援用する、2006年11月30日に出願された米国仮特許出願第60/861,780号、2006年6月9日に出願された同第60/804,350号および2006年1月27日に出願された同第60/763,111号の優先権の利益を主張するものである。
当該技術分野においては、被検体の生物学的機能に取って代わることができるまたは生物学的機能を改善できる組成物への需要がある。また、当該技術分野においては、被検体での新たな組織の成長を促進することができる、または損傷を受けた組織に取って代わることができる組成物への需要がある。これらの需要および他の需要は、本明細書に記載の本発明によって対処される。
第1の態様では、本発明は、第1の繊維ポリマー足場材を含む組成物であって、第1の繊維ポリマー足場材の繊維が整列されている、組成物を提供するものである。例示的実施形態では、第1の繊維ポリマー足場材が、約0.01cmから約20cm、約0.05cmから約5cm、約0.5cmから約5cm、約1cmから約5cm、約2cmから約5cm、約1cmから約3cm、約2cmから約10cmおよび約5cmから約15cmから選択される一つの長さを有する。例示的な別の実施形態では、組成物は、シート、導管、充填導管および棒から選択される一つの形状を有する。例示的な別の実施形態では、組成物は、導管、充填導管および棒から選択される一つの形状を有する。例示的な別の実施形態では、組成物は棒状である。例示的な別の実施形態では、前記第1の繊維ポリマー足場材が、長手方向および円周方向から選択される一つの方向に本質的に整列されている。例示的な別の実施形態では、第1の繊維ポリマー足場材には継ぎ目がある。例示的な別の実施形態では、第1の繊維ポリマー足場材がシームレスである。例示的な別の実施形態では、第1の繊維ポリマー足場材はモノリシックに形成されている。例示的な別の実施形態では、第1の繊維ポリマー足場材の繊維のうちの少なくとも1本が、脂肪族ポリエステル、ポリアルキレンオキシド、ポリジメチルシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリリシン、コラーゲン、ラミニン、フィブロネクチン、エラスチン、アルギン酸塩、フィブリン、ヒアルロン酸、プロテオグリカン、ポリペプチドおよびこれらの組み合わせから選択される一つのポリマーまたはサブユニットを含む。例示的な別の実施形態では、脂肪族ポリエステルが、乳酸(D−またはL−)、ラクチド、ポリ(乳酸)、ポリ(ラクチド)グリコール酸、ポリ(グリコール酸)、ポリ(グリコリド)、グリコリド、ポリ(ラクチド−co−グリコリド)、ポリ(乳酸−co−グリコール酸)およびこれらの組み合わせから選択される一つである。例示的な別の実施形態では、第1の繊維ポリマー足場材の繊維のうちの少なくとも1本がポリ(ラクチド−co−グリコリド)(PLGA)を含む。
I.定義および略語
本明細書にて使用する略語は、ほとんどの場合、化学分野および生物学分野での従来の意味を持つ。
これらの組成物は、ポリマー足場材を含み得る。これらのポリマー足場材は、マイクロ繊維ポリマー足場材またはナノ繊維ポリマー足場材などの繊維ポリマー足場材であってもよい。これらのポリマー足場材はまた、微小パターンが形成されたポリマー足場材であってもよい。本発明の組成物および/またはポリマー足場材は、任意に、整列されていないものであってもよいし、長手方向または円周方向などに整列されたものであってもよい。本発明の組成物および/またはポリマー足場材は、任意に、シート、十字シート、導管、棒または充填導管などの形状に形成可能なものである。本発明の組成物および/またはポリマー足場材は、継ぎ目のあるものであってもよいし、シームレスであってもよい。本発明の組成物またはポリマーはまた、任意に、細胞、生体分子または薬学的に許容される賦形剤などの材料を含むものであってもよい。これらのアライメント、形状および別の成分は、生物学的機能を改善または再生または代用する際の一助となり得る。本発明の組成物は、ステントを含まない。生物学的機能を改善、再生または代用する目的で、この組成物を組織工学において使用することができる。
第1の態様では、本発明は、繊維ポリマー足場材を含む組成物を提供するものである。繊維ポリマー足場材は、さまざまな直径を有しうる繊維を含む。例示的実施形態では、繊維ポリマー足場材の繊維の平均直径は、約0.1ナノメートルから約50000ナノメートルである。例示的な別の実施形態では、繊維ポリマー足場材の繊維の平均直径は約25ナノメートルから約25,000ナノメートルである。例示的実施形態では、繊維ポリマー足場材の繊維の平均直径は約50ナノメートルから約20,000ナノメートルである。例示的実施形態では、繊維ポリマー足場材の繊維の平均直径は約100ナノメートルから約5,000ナノメートルである。例示的実施形態では、繊維ポリマー足場材の繊維の平均直径は約1,000ナノメートルから約20,000ナノメートルである。例示的実施形態では、繊維ポリマー足場材の繊維の平均直径は約10ナノメートルから約1,000ナノメートルである。例示的実施形態では、繊維ポリマー足場材の繊維の平均直径は約2,000ナノメートルから約10,000ナノメートルである。例示的実施形態では、繊維ポリマー足場材の繊維の平均直径は約0.5ナノメートルから約100ナノメートルである。例示的実施形態では、繊維ポリマー足場材の繊維の平均直径は約0.5ナノメートルから約50ナノメートルである。例示的実施形態では、繊維ポリマー足場材の繊維の平均直径は約1ナノメートルから約35ナノメートルである。例示的実施形態では、繊維ポリマー足場材の繊維の平均直径は約2ナノメートルから約25ナノメートルである。例示的実施形態では、繊維ポリマー足場材の繊維の平均直径は約90ナノメートルから約1,000ナノメートルである。例示的実施形態では、繊維ポリマー足場材の繊維の平均直径は約500ナノメートルから約1,000ナノメートルである。
本発明のポリマー足場材は、さまざまな方法で作製可能なものである。例示的実施形態では、ポリマー足場材を電界紡糸によって作製することができる。電界紡糸とは、静電場と電導性流体との間の相互作用を利用する電導性流体の噴霧プロセスである。電導性流体(半希釈ポリマー溶液またはポリマー融液など)に外部静電場を印加すると、懸濁された円錐形の液滴が形成され、これによって液滴の表面張力が電場と平衡する。静電場が液体の表面張力を超えるだけの十分な強さになったら、静電噴霧を行う。すると、液滴が不安定になり、液滴表面から微小な噴流が飛び出してくる。この材料がアースをとったターゲットに近づくときに、比較的微細な繊維すなわち径の小さな繊維を含む、互いに絡み合った織物としてこの材料を捕集することができる。これらの径の小さな繊維からこのようにして得られるフィルム(または膜)は、体積比に対して表面積が極めて大きく、孔のサイズが小さい。電界紡糸装置の詳細な説明については、Zong, et al., Polymer, 43(16):4403-4412 (2002); Rosen et al., Ann Plast Surg., 25:375-87 (1990) Kim, K., Biomaterials 2003, 24, (27), 4977-85; Zong, X., Biomaterials 2005, 26, (26), 5330-8に掲載されている。電界紡糸(electrospinninng)後、押出および成形を利用して、ポリマーをさらに成形することが可能である。繊維の組織構造を調整して整列された繊維ポリマー足場材にする目的では、パターン形成した電極、ワイヤドラムコレクタあるいは、一軸延伸などの後処理法を用いる方法がうまくいっている。Zong, X., Biomaterials 2005, 26, (26), 5330-8; Katta, P., Nano Lett 2004, 4, (11), 2215-2218; Li, D., Nano Lett 2005, 5, (5), 913-6。
電界紡糸によって生成される、このようにして得られる膜の特性は、電導性流体の電気的特性および機械的特性に影響されることになる。イオン性無機/有機化合物を加えることで、ポリマー溶液の電導度を劇的に変えることが可能である。ポリマー溶液の電磁流体力学的特性は、物理的特性、機械的特性(流体の表面張力、粘度および粘弾性挙動など)、電気的特性(流体の電荷密度および分極率)の組み合わせに左右されることがある。たとえば、より広範囲にわたる条件で、静電場が噴流の形状と噴流の流れに影響を及ぼすことができるように、ポリマー溶液に界面活性剤を加えることで、流体表面張力を小さくすることができる。定圧または一定流量のいずれかで流量を制御可能なシリンジポンプを連結することで、電導性流体の粘度の影響を軽減することができる。
本発明に係る膜を生成するための別の実施形態では、繊維のサイズをさらに制御しやすくするために、電界紡糸時の噴流形成工程をさらに改善する。上述したような帯電した紡糸口金と接地板とを単に用いるのではなく、正に帯電した紡糸口金で同じようにポリマー溶液の液滴を形成し、中央に小さな出口穴のある平板電極でジェット流を形成するようにする。この出口穴は、平板電極にジェット流を通すための手段となる。よって、正に帯電した紡糸口金表面のポリマー液滴が典型的に2〜3mmの寸法で、平板電極が紡糸口金から約10mmの距離にある場合、適度な静電電位を発生させることができる。2つの電極間の距離が短いと、静電電位がかなり低くなりかねない。しかしながら、得られる電場強度は電界紡糸工程には十分な強さになり得る。紡糸口金の電位を変えることで、噴流形成を制御および調節することが可能である。このような電極構成は、紡糸口金に対して必要な印加電位を、一般に約15キロボルト(kV)から一般に約1.5〜2kV(接地板電位に対して)まで大幅に減らすべきものである。安定した噴流形成のために必要とされる正確な紡糸口金電位は、特定の電導性流体の電気的特性/機械的特性に左右されることになる。
本発明のポリマー足場材を生成するための別の好ましい実施形態では、ジェット流の飛行も厳密に制御する。平板電極の出口穴を通るジェット流は、正に帯電している。このジェット流は、外部電場の閉じ込めがなくても飛行時に自ら真っ直ぐになる傾向にあるが、噴流はその軌道ですぐに不安定になってしまう。言葉を変えると、帯電したジェット流の焦点がずれ、流体の微視的特性および巨視的特性の制御が不能となる。この不安定さについては、慎重に設計したプローブ電極を平板電極のすぐ後ろで使用し、(等しく)間隔をあけた一連の平板電極用いることで、取り除くことができる。電極アセンブリ(または複合電極)すなわち、プローブ電極および平板電極は、(真っ直ぐな)飛行経路に沿って静電電位を均一に分布させることができる。紡糸口金のベース電位を(接地電位での)ターゲットよりも約+20から+30kV高くすれば加速度ポテンシャルが形成されるのに対し、プローブ電極の静電電位については平板電極のベース電位よりもわずかに低く調節することができる。複合電極は、ジェット流を所望のターゲット部分まで送ることができる。また、複合電極を利用して、ジェット流を操作することも可能である。静電電位を変えることでジェット流の加速度が変わり、成形されるポリマー繊維の直径も変化することになる。この静電電位の変動によってジェット流の安定性が変化するため、複合電極の対応する変化を利用して、新たなジェット流を安定させることができる。このような手法は、電界紡糸工程の間に繊維の直径を微調整して変化させるのに利用できるものである。
さらに別の実施形態では、高エネルギー物理学の加速器技術で広く用いられている「強集束」(AG : Alternating Gradient)手法を用いてジェット流の焦点を合わせることができる。基本的な考え方は、2対の静電四重極レンズを用いることである。第2のレンズは、電気的勾配が逆(交互)であること以外は第1のレンズと幾何学的配置が同じである。正に帯電したジェット流は、たとえば、第1のレンズの後はxz面で焦点が合わされ、続いて第2のレンズの後にyz面で再び焦点が合わされる。z方向は最初の飛行経路の方向を表すことに注意されたい。四重極の対のうちの一方において電位にさらに三角形の波形を適用することで、ターゲット領域にわたって噴流を掃引することができるため、ジェット流の方向を制御できる。さらに、「掃引」電位のさまざまな波形で、ターゲットに所望のパターンを形成することができる。
電界紡糸ポリマー繊維は、固定基板または回転基板上に堆積可能なものである。従来、電界紡糸繊維のランダム堆積には固定金属コレクタを利用していた。回転金属マンドレルは電界紡糸時に利用されていた。回転金属マンドレルを用いると、マンドレルの表面に繊維がランダムに堆積し、これによってマンドレルを取り除いた後に導管を生成できる。また、この方法を改変し、マンドレルを高速(>100rpm)で回転させる方法でも円周方向に繊維が整列された導管を生成できることもある。径の大きいおよび/または長さの長い回転ドラムをコレクタ基板として用いる場合、堆積された繊維ポリマー足場材をドラムから切り取って取り除く際に、整列されていない繊維ポリマー足場材と整列された繊維ポリマー足場材のシートが生成されることがある。固定金属コレクタ内に空隙(穴)を形成することで、ギャップの上に堆積される電界紡糸繊維が整列されることが、過去にすでに示されている(Li, D., Wang Y. L., Xia, Y. N., Electrospinning of Polymeric and Ceramic Nanofibers as Uniaxially Aligned Arrays. Nano Letters, 2003. 3(8): p. 1167-71)。しかしながら、整列された三次元の導管または棒を製造することや、長手方向に整列された繊維からなる導管または棒を直接に電界紡糸することについては、Liにも他のどこにも何ら説明されていない。
第2の態様では、本発明は、微小パターンが形成されたポリマー足場材を含む組成物を提供するものである。微小パターン形成では、ソフトリソグラフィを利用して、ポリマーの空間的構造および幾何学的構造を形状的(topographically)または化学的に変化させ、ミクロン規模の特徴を基板表面に形成する。Taylor, A.M., Nat Methods 2005, 2, (8), 599-605; Dow, J.A., J Cell Sci Suppl 1987, 8, 55-79; Kane, R.S., Biomaterials 1999, 20, (23-24), 2363-76。この手法で作製されたポリマー足場材を利用して、細胞の大きさ、形状、空間的構造、増殖および生存をはじめとする細胞挙動の多くの局面を制御することができる。Chen, C.S., Science 1997, 276, (5317), 1428-8; Bhatia, S.N., Faseb J 1999, 13, (14), 1883-900; Deutsch, J., J Biomed Mater Res 2000, 53, (3), 267-76; Folch, A., Annu Rev Biomed Eng 2000, 2, 227-56; Whitesides, G.M., Annu Rev Biomed Eng 2001, 3, 335-73。高い再現性で微小パターンを形成でき、細胞接着用のフレキシブル基板が得られるエラストマーに、ポリ(ジメチルシロキサン)(PDMS)がある。Wang, N., Cell Motil Cytoskeleton 2002, 52, (2), 97-106。
本発明のポリマー足場材は、整列配向のものであってもランダム配向のものであってもよい。整列配向では、ポリマー足場材となる繊維の少なくとも50%がアライメントの平均軸に沿って配向されている。
本発明のポリマー足場材は、解決したい課題の性質に応じて、さまざまな形状に成形可能なものである。
例示的な別の実施形態では、ポリマー足場材は、導管の形状を有する。導管の例示的な図を図4Aに示し、導管の断面図の例示的な図を図5Aに示す。導管は、その長さならびに、その内径および外径に応じて、さまざまなサイズを取ることができる。例示的実施形態では、導管の内部空間は、繊維ポリマー足場材を本質的に含まない。これらのパラメータについては、たとえば、さまざまな組織の大きさや用途に対応するよう可変である。例示的実施形態では、導管の壁は整列された繊維で構成される。例示的な別の実施形態では、繊維は長手方向に整列されているか円周方向に整列されている。例示的な別の実施形態では、導管に継ぎ目がある。例示的な別の実施形態では、導管の継ぎ目が導管の長手方向の軸に対して本質的に平行である。例示的な別の実施形態では、導管がシームレスである。例示的な別の実施形態では、導管は、導管の長手方向の軸に対して平行に本質的にシームレスである。例示的な別の実施形態では、導管の内壁が長手方向に整列された繊維の層からなるのに対し、導管の外壁は未整列の繊維で構成される。例示的な別の実施形態では、導管は、導管の長手方向の軸に対して平行にシームレスであり、導管の内壁が長手方向に整列された繊維の層からなるのに対し、導管の外壁は未整列の繊維で構成される。この場合に画定される導管は、外側の鞘としてランダムに配向された繊維が存在することによって、構造状の保全性がさらに大きくなるように設計されている。例示的な別の実施形態では、導管の内壁が未整列のランダムに配向された繊維で構成されているのに対し、導管の外壁は長手方向に整列された繊維の層で構成される。例示的な別の実施形態では、この導管は、導管の長手方向の軸に対して平行にシームレスである。例示的な別の実施形態では、導管の内壁が長手方向に整列された繊維で構成されるのに対し、導管の外壁は円周方向に整列された繊維で構成される。例示的な別の実施形態では、この導管は、導管の長手方向の軸に対して本質的に平行な軸に沿ってシームレスである。
例示的な別の実施形態では、ポリマー足場材は、棒の形状を有する。棒の例示的な図を図4Bに示し、棒の断面図の例示的な図を図5Bに示す。棒は、その長さならびに、その直径に応じて、さまざまなサイズを取ることができる。棒内の繊維数についても可変であり、これが棒の密度に影響することになる。これらのパラメータについては、たとえば、さまざまな組織の大きさや用途に対応するよう可変である。例示的実施形態では、棒は、整列された繊維からなる。例示的な別の実施形態では、繊維は長手方向に整列されているか、円周方向に整列されている。例示的な別の実施形態では、棒に継ぎ目がある。例示的な別の実施形態では、棒の継ぎ目が棒の長手方向の軸に対して本質的に平行である。例示的な別の実施形態では、棒がシームレスである。例示的な別の実施形態では、棒は、導管の長手方向の軸に対して平行に本質的にシームレスである。例示的な別の実施形態では、棒は、長手方向に整列された繊維の層を含み、これが未整列の繊維からなる導管に覆われている。例示的な別の実施形態では、棒はその長手方向の軸に対して平行にシームレスであり、棒は、未整列の繊維からなる導管に覆われている長手方向に整列された繊維の層を含む。この場合に画定される材料は、外側の鞘としてランダムに配向された繊維が存在することで構造的完全性がさらに大きくなるように設計されている。例示的な別の実施形態では、棒が未整列のランダムに配向された繊維で構成されるのに対し、導管は長手方向に整列された繊維の層で構成される。例示的な別の実施形態では、棒はその長手方向の軸に対して平行にシームレスである。例示的な別の実施形態では、棒は、円周方向に整列された繊維で構成される導管に覆われた長手方向に整列された繊維で構成されている。例示的な別の実施形態では、この棒は、その長手方向の軸に対して平行にシームレスである。
例示的実施形態では、ポリマー足場材は、充填導管の形状を有する。充填導管は、以下のようにして作製可能なものである。(1)本明細書に記載されているようにして導管を形成し、(2)充填導管用のフィラー材料を長手方向に整列された繊維で構成する。このフィラー材料には、ほぐれた状態で高度に多孔性の材料を用いることが可能である。例示的実施形態では、フィラー材料は、整列された繊維の薄膜として電界紡糸される。続いて、整列された繊維の配向が導管の長軸に平行になるようにして、この材料を本明細書に記載の導管内に直接挿入する。別の場合では、長手方向に整列された繊維の棒を本明細書に記載されているようにして作製する。この棒を、(1)完全に形成された導管内に直接に挿入するか、(2)マンドレルとして利用して、その周囲に繊維状のシートを巻き、さらに縫合糸または接着剤で貼り付けて充填導管を形成する。
II.f1)細胞
例示的実施形態では、本明細書に記載の組成物および/またはポリマー足場材はさらに、細胞を備える。細胞は、組成物および/またはポリマー足場材に埋め込まれるかまたはその中で交絡していてもよいし、表面にあっても構わない。例示的実施形態では、細胞は、本発明の組成物および/またはポリマー足場材と共有結合または非共有結合している。いくつかの実施形態では、細胞を利用して、新たな組織の成長を促進する。例示的実施形態では、細胞は、自家(ドナーとレシピエントが同一の個体である)、同種(ドナーとレシピエントが同一の個体ではないが、同じ種に由来する)および異種(ドナーとレシピエントが異なる種に由来する)から選択される一つである。例示的実施形態では、細胞が幹細胞ではない。例示的実施形態では、細胞が幹細胞である。例示的実施形態では、細胞は、成体幹細胞および胚幹細胞から選択される一つである。例示的な別の実施形態では、成体幹細胞は、間葉幹細胞(MSC)(骨髄由来)または脂肪由来の成体幹細胞(ADAS)であり得る。例示的な別の実施形態では、幹細胞は、単能性、複能性、多能性および全能性から選択される一つである。例示的実施形態では、細胞は前駆細胞である。例示的な別の実施形態では、前駆細胞は、線維芽細胞、筋芽細胞、神経前駆細胞、造血前駆細胞および内皮前駆細胞であり得る。例示的な別の実施形態では、細胞は、筋芽細胞および筋肉前駆細胞から選択される一つである。例示的な別の実施形態では、細胞は、成体筋肉細胞、筋肉前駆細胞、筋幹細胞またはこれらの組み合わせから選択される一つである。例示的な別の実施形態では、細胞は、成体血管細胞、血管前駆細胞、血管幹細胞またはこれらの組み合わせから選択される一つである。例示的な別の実施形態では、細胞は、成体神経細胞、グリア細胞、神経前駆細胞、グリア前駆細胞、神経幹細胞、神経上皮細胞またはこれらの組み合わせから選択される一つである。例示的な別の実施形態では、細胞は、シュワン細胞、線維芽細胞および血管細胞から選択される一つである。例示的な別の実施形態では、細胞は、成体皮膚細胞、皮膚前駆細胞および皮膚幹細胞から選択される一つである。最近、線維芽細胞、血管細胞および間葉幹細胞に対して、細胞成長、機能および組織の一助としてのナノ繊維基質の実現可能性が示されている。Zong, X., Biomacromoleucles 2003, 4, (2), 416-23; Li, D., Adv Mater 2004, 16, (4), 1151-1170; Boland, E.D., Front Biosci 2004, 9, 1422-32; Bhattarai, S.R., Biomaterials 2004, 25, (13), 2592-602; Yoshimoto, H., Biomaterials 2003, 24, (12), 2077-82。
生体分子(核酸、アミノ酸、糖または脂質など)は、本明細書に記載の組成物および/またはポリマー足場材に共有結合で付着されるか、または非共有結合的に結合されることが可能なものである。例示的実施形態では、生体分子は、レセプター分子、細胞外マトリクス成分または生化学的因子から選択される一つである。例示的な別の実施形態では、生化学的因子は、成長因子および分化因子から選択される一つである。例示的実施形態では、生体分子は、グリコサミノグリカンおよびプロテオグリカンから選択される一つである。例示的実施形態では、生体分子は、ヘパリン、ヘパラン硫酸、ヘパラン硫酸プロテオグリカンおよびこれらの組み合わせから選択される一つである。
本発明のポリマー足場材と併用して、組成物中に薬学的に許容される賦形剤を含有させることができる。例示的実施形態では、本発明は、a)本発明のポリマー足場材と、b)薬学的に許容される賦形剤とを含む製剤処方薬である組成物を提供するものである。例示的な実施形態では、製剤処方薬は薬学的に許容される賦形剤が含まれるポリマー足場材である。例示的実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、不活性希釈剤、造粒剤および崩壊剤、結合剤、潤滑剤および時間遅延(time delay)材料から選択される一つである。
別の態様では、生物学的機能に取って代わる、または生物学的機能を再生または改善する目的で、被検体で本発明の組成物(ポリマー足場材など)を利用することが可能である。例示的実施形態では、組成物は、被検体の神経機能または筋肉機能または皮膚機能または血管機能に取って代わる、またはそれらを再生または改善する。別の態様では、本発明は、被検体における損傷を治療する方法であって、(a)損傷を治療できるほど十分に、前記被検体を治療有効量の本発明の組成物と接触させることを含む方法を提供するものである。例示的実施形態では、組成物は、損傷の部位で被検体と接触する。例示的な別の実施形態では、損傷は、切断された神経、損傷を受けた神経、切断された筋肉、損傷を受けた筋肉、切断された血管、損傷を受けた血管、皮膚創傷および傷ついた皮膚から選択される一つである。別の態様では、本発明は、被検体における組織の増殖方法であって、(a)前記組織の成長を容易にできるほど十分に、前記被検体を治療有効量の本発明の組成物と接触させることを含む方法を提供するものである。例示的実施形態では、組織は、筋肉組織、維管束組織、神経組織および皮膚組織から選択される一つである。この組成物をin vitroまたはin vivoで使用して、その有効性を試験することができる。例示的な別の実施形態では、被検体が動物である。例示的な別の実施形態では、動物は、ヒト、イヌ、ネコ、ウマ、ラットおよびマウスから選択される一つである。
例示的実施形態では、本明細書に記載の組成物が、切断された神経または損傷を受けた神経と置き換えるために使用される。ひとつの用途に、損傷を受けた末梢神経の再生がある。末梢神経の損傷は、外傷、自己免疫疾患、糖尿病によって生じ得る。末梢神経は、脊髄からさまざまな最終ターゲットまで全身を走る神経繊維からなる。末梢神経の損傷は、神経の最終ターゲットで運動機能および感覚機能が少なくとも部分的に失われる結果となる。最も重篤な損傷形態では、神経が完全に切断され、近位と遠位の神経断端間に損傷の大きな隙間が形成される。近位端の神経繊維は、再生できるが、数ミリメートルよりも長い隙間ではそれほど効率的には再生できない。このため、近位の神経セグメントから遠位の神経セグメントまで再生している神経繊維を効率的に導く材料で損傷の隙間をつなぐことが肝要である。
ここに記載の本発明のポリマー足場材は、臨床および個人での創傷の手当ならびに軟部組織再生に有用なものとなり得る。本発明の一態様では、ポリマー足場材シートは、外側の皮膚創傷に対する創傷被覆材または移植片として有用である。臨床現場では、これらのシートを、外傷、火傷、潰瘍、擦過、裂創、外科手術または他の損傷に起因する創傷の治療に利用することができる。外科医は、これらの移植片を用いて、創傷部分を覆って保護したり、失われた皮膚組織または損傷を受けた皮膚組織と一時的に置き換え、損傷を受けた部分への新たな組織の生成と創傷の治癒を助けることができる。臨床現場では、縫合糸、接着剤または重ねて使う(overlaying)絆創膏を用いてマイクロ/ナノ繊維シートを創傷部分に固定すればよい。これらのマイクロ/ナノ繊維創傷被覆材については、創傷の大きさに合うように切って使用してもよいし、創傷の縁を覆うようにしてもよい。
本明細書に記載のポリマー足場材を利用して、損傷を受けた、切断されたまたは変化したさまざまな血管と置き換えるまたはそうした血管をバイパスすることが可能である。例示的実施形態では、導管または充填導管ポリマー足場材を冠動脈バイパス術に利用する。加えて、これらの移植片を用いて、血管を完全にポリマー足場材で置き換えてしまうか、あるいは鞘のような包装を作製することで、血管動脈瘤(すなわち、一般にePTFEまたはDacronなどの合成ポリマー置換移植片が必要とされる腹部大動脈瘤)を支持および安定させることが可能である。他の強化法として、ポリマー足場材シートを動脈瘤部位に巻くことがあげられる。その用途は下半身の血管の置換(lower body vessel replacement)に限定されるものではなく、内頸動脈、後交通動脈、後大脳動脈などをはじめとする局部動脈を伴う、ウィリス動脈輪などの他の一般的な動脈瘤部位を含み得る。
ポリマー足場材の異なる領域に、異なる細胞タイプを播種することで、管状構造を作製することができる。たとえば、図40に、細胞タイプ1が管腔の裏当てとなり、細胞タイプ2が移植片の内側部、移植片の別の領域に播種することで細胞タイプ3が移植片を包むよう構成された移植片を示す。
例示的実施形態では、本発明は、移植前に生化学的改変または細胞改変のない脈管系で用いるポリマー足場材を提供するものである。例示的な別の実施形態では、本発明はさらに、血小板がナノ繊維に付着するのを防ぐ非汚染性、非血栓形成性のブラシ層を作製するためのポリ(エチレングリコール)または同様の生化学的改変を含む。このブラシ層は、血栓症低減のためにナノ繊維ポリマー足場材に共有結合的にグラフト可能なものである。例示的な別の実施形態では、ポリマー足場材はさらに、ヘパリン、ヒルジンまたはこれらの組み合わせを含む。ヘパリンは、血流中の第Xa因子およびトロンビンをブロックできるアンチトロンビンIIIと結合できる。ヒルジンは、トロンビンのインヒビターである。ジアミノポリ(エチレングリコール)リンカーを利用すれば、ヘパリンおよびヒルジンをポリマー足場材に共有結合的にグラフトすることができる。例示的実施形態では、ポリマー足場材はPLLA繊維を含有する。被検体の脈管系との関連で用いられる本発明のポリマー足場材は、血栓症を減らすとともに移植片の開通性を高める。
急性損傷後の有意な筋肉損失による筋肉再生を亢進させるために、本発明のポリマー足場材を伴う筋肉移植片を筋肉内に治療的に移植することができる。成長因子および他の生体分子を筋肉移植片に取り入れて、筋肉細胞の増殖と分化ならびに血管新生を刺激することが可能であるが、これらはいずれも筋肉の治癒を早めるものである。成長因子には、インスリン様成長因子−1(IGF−1)、塩基性成長因子(bFGF)、血管内皮成長因子(VEGF)および血小板由来成長因子(PDGF)を含み得る。共有結合または生理学的コーティングによって成長因子を移植片に取り込むことが可能である。関連する手法に、細胞を遺伝子組み換えして、そのようなタンパク質の遺伝子を過発現させることがある。
微小パターンが形成されたポリマー足場材を有する筋肉移植片の用途は、微小パターンが形成されたポリマー足場材をシート状にすること以外は、上述したようなナノ繊維足場材の用途と同様である。
(筋芽細胞の調製)
マウスC2C12筋芽細胞(ATCC, Manassas, VA)を利用して、細胞の組織化および構築について研究した。ダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)、10%ウシ胎仔血清および1%ペニシリン/ストレプトマイシンからなる成長培地で筋芽細胞を培養した。筋芽細胞の分化と融合を開始させるために、試料がコンフルエントになった24時間後に、DMEM、5%ウマ血清および1%ペニシリン/ストレプトマイシンからなる分化培地と成長培地とを交換した。いずれの実験でも、それぞれの時点は分化培地でのインキュベーション時で示した。
(PLLAナノ繊維足場材の調製)
生分解性ポリ(L−ラクチド)(PLLA)(Lactel Absorbable Polymers, Pelham, AL、内部粘度1.09dL/g)を利用して、電界紡糸でナノ繊維足場材を製造した。(Zong, X., Biomacromolecules, 4(2): 416-23 (2003))。簡単に説明すると、プログラム可能なポンプを用いて、PLLA溶液(クロロホルム中10%w/v)を電極の出口穴まで流量25μL/分で供給した。高電圧電源(Glassman High Voltage Inc., High Bridge, NJ)を利用して、20kVの電圧を印加した。接地してステップモーターで制御した回転ドラム上に捕集板を配置した。ナノ繊維を整列させるために、電界紡糸した足場材を60℃で工学ひずみ200%まで一軸延伸した。ナノ繊維足場材は厚さ約150μmであった。細胞の播種前に、ナノ繊維足場材の表面に2%ゼラチンまたはフィブロネクチン(5μg/cm2)をコーティングした。ゼラチンコーティングとフィブロネクチンコーティングとで、細胞の接着および形態に有意な差は検出されなかった。ランダム配向足場材を対照として利用した。
(分化培地下におけるナノ繊維足場材での筋芽細胞の増殖/キャラクタリゼーション)
コンフルエントな筋芽細胞を分化培地にてナノ繊維足場材で最大7日間増殖させた。ランダム配向ナノ繊維足場材および整列されたナノ繊維足場材での細胞の組織化と細胞骨格構造とを判断するために、F−アクチン、ミオシン重鎖(MHC)および細胞核の蛍光染色を実施した(Supporting Information)。F−アクチンについては、フルオレセイン(FITC)−コンジュゲートファロイジン(Molecular Probes, Eugene, OR)で染色した。MHCについては、マウス抗骨格速MHC抗体(Sigma, St. Louis, MO)で免疫染色した。細胞核については、ToPro染料(Molecular Probes)で染色した。Nikon TE300顕微鏡とLeica TCS SL共焦点顕微鏡を用いて蛍光顕微鏡検査を実施した。
(微小パターンが形成された基板の微細加工)
Thakar, R.G., Biochem Biophys Res Commun, 307(4): 883-90 (2003)から改変したプロセスで、ポリジメチルシロキサン(PDMS)またはポリ−L−ラクチド−co−グリコリド−co−ε−カプロラクトン(PLGC)ポリマーからなる微小パターンが形成されたフィルムを、シリコンウェハインバース(inverse)テンプレートから製造した。微小パターンが形成されたテンプレートを作製するために、ウェハをアセトン中で清浄した後、硫酸と過酸化水素(ピラニア酸(Piranha acid))の4:1洗浄溶液で清浄した。ウェハを乾燥させ、5分間かけてヘキサメチルジシラザン(HMDS)をコーティングして、基板へのフォトレジスト接着性を改善した。パターン形成されたエマルジョン細縞のあるマスクをまず生成した。平行な細縞は幅10μm、間隔10μm、長さ4cmであった。パターンをシリコンウェハに転写するために、Iライン(OCG OiR 897-10i、Arch Chemicals, Norwalk, CT)フォトレジストをウェハ上に820RPMで1分間スピンし、約2.8μm厚のフォトレジスト層を形成した。続いて、ウェハを90℃で60秒間ベークして、フォトレジストを硬化させた後、KS Aligner (Karl Suss, MJB3, Germany)を用いてUV光でフォトレジストを露光した。120℃で60秒間、露光後ベークを実施し、フォトレジストの硬化を助け、光分解生成物の拡散を促した。フォトレジスト現像溶液OPD 4262を用いて、露光後のフォトレジストを60秒間現像した。未露光のフォトレジストを含むウェハを、120℃で15分間プライマーオーブンに入れ、残りのフォトレジストを硬化させた。この時点で、ウェハはPDMSフィルムの作製に利用できる状態になった。PLCGフィルム製造用のテンプレートには、深さ約2μmのマイクログルーブを形成するためにSTS社のDeep Reactive Ion Etcherで2〜3分間さらにエッチングステップが必要であった。
(走査型電子顕微鏡法(SEM)による組成物のキャラクタリゼーション)
細胞を含有する組成物または試料を、0.1Mカコジル酸ナトリウム緩衝2%グルタルアルデヒド中で固定してSEM用に処理した。エタノール脱水シリーズ後、試料を乾燥させ、イリジウムまたは金:パラジウム(40:60)粒子を厚さ10〜15nmにスパッタコートした。環境走査型電子顕微鏡(Philips XL-30)下で試料を可視化した。
(免疫蛍光染色)
試料を4%パラホルムアルデヒド中で15分間固定し、0.5%トリトンX−100で10分間透過処理し、1%ウシ血清アルブミン(BSA)で30分間前処理した。F−アクチンアセンブリをフルオレセイン(FITC)−コンジュゲートファロイジン(5U/mL、Molecular Probes)インキュベーションで1時間かけて染色した。ミオシン重鎖染色では、試料をマウス抗骨格速ミオシン重鎖(87μg/mL、Sigma)で培養した後、FITC−コンジュゲートロバ抗マウス(6.25μg/mL、Jackson ImmunoResearch, West Grove, PA)抗体と一緒にインキュベーションした。細胞核をToPro(1μM、Molecular Probes)で染色した後、Nikon TE300顕微鏡またはLeica TCS SL共焦点顕微鏡で可視化した。共焦点画像は、三次元のスタック画像を二次元で投影したものである。
(BrdU取り込み)
細胞周期の分析のために、成長培地においてブロモデオキシウリジン(BrdU、1:1000、Amersham, Piscataway, NJ)で試料を2時間パルスした後、4%パラホルムアルデヒドに固定し、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)中で洗浄した。試料を50%メタノールで30分間前処理した後、0.5%トリトン−X−100で10分間透過処理し、続いて2N HClで30分間処置した。その後、試料をマウス抗BrdU(2.5μg/mL、BD Biosciences, Bedford, MA)と一緒に培養した後、FITC−コンジュゲートロバ抗マウス(6.25μg/mL)抗体と一緒に培養した。細胞核をヨウ化プロピジウム(1μg/mL、Molecular Probes)で染色した。
(細胞融合および増殖の分析)
少なくとも5つの代表的な高倍率(40×)および低倍率(10×)視野で抗骨格ミオシン染色の免疫蛍光画像を得た。SPOT 4.0.5ソフトウェア(Diagnostic Instruments, Sterling Heights, MI)を使用して、筋管幅、長さ、整列されたナノ繊維またはマイクログルーブの軸に対するアライメントを、高倍率および低倍率でそれぞれ定量化した。最小筋管アライメント値0度がナノ繊維の軸に対して平行なアライメント、最大の90度が直交アライメントを示す。ランダム配向ナノ繊維足場材および非パターン形成PDMS基板のアライメント解析のために、任意のアライメント軸を利用した。加えて、融合した核、BrdU陽性細胞および横紋(striated)筋管の比率を定量化し、高倍率で平均を取った。平均幅を定量化し、平均を取った。低倍率での連続画像を合成して筋管長を定量化した。すべてのデータを平均±標準偏差(n≧3)で表した。2つの群に対するスチューデントのt検定またはホルムの補正による多重比較での分散(ANOVA)解析によって、統計的有意性を求めた。
(導管)
整列されたナノ繊維の矩形のシートで筋芽細胞を7日間分化させた。三次元構造を作製するために、直径1〜2mmの鋼棒にナノ繊維シートを巻いた(図27)。管状構造の両端で管状構造を7-0 Ticron縫合糸によって固定した。次に、試料を組織学的解析用に低温切開した。低温切開試料を常法のヘマトキシリンおよびエオシン(H&E)染色およびF−アクチンの免疫蛍光染色で解析した。
(ナノ繊維ポリマー製造)
生分解性ポリ(L−ラクチド)(PLLA)(Lactel Absorbable Polymers, Pelham, AL、内部粘度1.09dL/g)を利用して、Rosen et al., Ann Plast Surg., 25:375-87 (1990)によってすでに説明されているような電界紡糸でナノ繊維足場材を作製した。プログラム可能なポンプを用いて、PLLA溶液(クロロホルム中10%w/v)を、高電場で接地した捕集板まで供給し、ランダムナノ繊維を得た。ナノ繊維を整列させるために、電界紡糸した足場材を60℃でひずみ200%まで一軸延伸した。ナノ繊維足場材は厚さ約150μmであった。走査型電子顕微鏡法(SEM)を用いて、一軸延伸後のナノ繊維アライメントを可視化した。SEM画像から、一軸延伸によって高度に整列されたナノ繊維が得られたことが分かる(図12A〜図12B)。ナノ繊維の平均直径は約500nmであった。
(長手方向に整列されたポリマー足場材導管)
生分解性ポリ(乳酸−co−グリコール酸)(PLGA)(Lactel Absorbable Polymers, Pelham, AL、内部粘度0.82dL/g)を利用して、電界紡糸でナノ繊維足場材を作製した。プログラム可能なシリンジポンプを用いて、PLGA溶液(HFIP中20%w/v)を電極の出口穴まで流量1mL/時で供給した。高電圧電源を利用して、11kVの電圧を印加した。コレクタ基板は、マンドレルをその長軸を中心として回転(rotated)できるモーターに取り付けられた、接地した鋼製マンドレルとした。マンドレルの一部にテフロン(登録商標)テープを巻いて非電導性領域を作った。PLGA繊維の電界紡糸時には、マンドレルを低速(<15rpm)で回転させた。マンドレルの2つのセクション間で交互に射出される噴流は、マンドレルの長軸に平行に整列されたPLGA繊維の堆積につながる非電導性テフロン(登録商標)テープ領域によって分離した。マンドレルを回転させることで、PLGA繊維をマンドレルの周りに均等に被覆するようにした。電界紡糸終了後、外科用メスで電界紡糸PLGA繊維導管の縁を鈍くした上で、テフロン(登録商標)テープおよびマンドレルから導管を取り外した。
(長手方向に整列されたポリマー足場材の棒)
生分解性ポリ(乳酸−co−グリコール酸)(PLGA)(Lactel Absorbable Polymers, Pelham, AL、内部粘度0.82dL/g)を利用して、電界紡糸でナノ繊維足場材を作製することができる。プログラム可能なシリンジポンプを用いて、PLGA溶液(HFIP中20%w/v)を電極の出口穴まで流量1mL/時で供給することができる。高電圧電源を利用して、11kVの電圧を印加することができる。電界紡糸工程で長手方向に整列された繊維を棒状に形成できるようにするために、特別なコレクタ基板を利用することができる。コレクタ基板は、接地された2つの金属マンドレルを、間に空隙(すなわち2cm)をあけて端と端を並べて配置したものからなるものであればよく、電極の出口穴の下(すなわち15cm)に配置できる。各マンドレルは、マンドレルをその長軸を中心として同期的に回転できる電子制御されたモーターに取り付けることが可能なものである。電界紡糸工程では、マンドレルを低速(<10rpm)で回転させ、電界紡糸ポリマー繊維を均等に堆積させることができる。電界紡糸工程では、ポリマー溶液は、捕集基板に向かって移動する噴流を形成することになる。この場合、噴流は、隙間の長さに沿って整列された(マンドレルの長軸と同じ配向を有する)繊維を形成しながら2つのマンドレルの端間の空隙を横切る。電界紡糸の完了時、外科用メスを使ってマンドレルの縁に沿って切り取ることで、電界紡糸ポリマー材料を2つの金属マンドレルの端から分離することができる。結果は、繊維がその長軸に沿って整列された、棒形の電界紡糸繊維ポリマー足場材である。
(長手方向に整列された充填導管繊維ポリマー足場材)
長手方向に整列された繊維からなり、長手方向に整列されたポリマー繊維で充填された導管を形成するには、以下の方法を利用することができる。まず、長手方向に整列された繊維を有する中空の導管を電界紡糸する。長さ2cmの長手方向に整列された充填導管を内径0.5cmで作製するには、以下の条件を利用すればよい。まず、長さ少なくとも2cm、直径0.5cmの非電導性領域を有するマンドレルを利用して、長手方向に整列された中空の導管を本明細書に記載されているように電界紡糸することができる。長手方向に整列された中空の導管をマンドレルから取り外し、適当な大きさに切断する。フィラー材料を、本明細書に記載されているような整列されたポリマー繊維の多孔性の高いシートとして電界紡糸する。整列されたナノ繊維のシートを適切な管腔寸法の中空導管に形成することができる。次に、整列された繊維のシートを導管に挿入し、その長軸に沿って整列されたポリマー繊維が詰まった導管足場材を作製する。
(PLGAナノ繊維足場材の作製)
生分解性ポリ(乳酸−co−グリコール酸)(PLGA)(Lactel Absorbable Polymers, Pelham, AL、内部粘度1.09dL/g)を利用して、電界紡糸でナノ繊維足場材膜を作製した。プログラム可能なシリンジポンプを用いて、PLGA溶液(HFIP中20%w/v)を電極の出口穴まで流量1mL/時で供給した。高電圧電源を利用して、11kVの電圧を印加した。接地してステップモーターで制御したアルミニウム箔で覆われた(直径:10cm、長さ:10cm)回転式の鋼ドラムに繊維を堆積させた(図41参照)。整列されたナノ繊維の場合、コレクタドラムを400rpmで回転させた。未整列の繊維の場合、捕集ドラムを<30rpmで回転させた。繊維足場材が、直径500nmの繊維で構成された厚さ約130μmのものになるまで、電界紡糸を実施した。繊維ポリマーシートをドラムから取り外すために、ポリマー層および箔をドラムの長さ方向に沿って切断し、ドラムから引き出した。次に、アルミニウム泊から繊維ポリマー層を剥がし、長さ約30cm、幅10cmの繊維ポリマーシートを作製した。
(十字ナノ繊維足場材の作製)
繊維の十字パターンを有する繊維ポリマー足場材を、いくつかの方法で形成することができる。一例では、電界紡糸を利用して、繊維を回転ドラム上に捕集するか未整列の繊維を延伸することで、整列された繊維ポリマーシートを本特許で上述したようにして形成することができる。これらの整列されたポリマーシートをコレクタドラムから取り外し、各シートの繊維が上下のシートの繊維とは直交して整列されるような状態で互いに重ねて層状化することが可能である(図38)。さらに、シートを縫い合わせて機械的強度および安定性を得るようにしてもよい。
(マイクロ/ナノ繊維創傷治癒)
実施例10で説明したようにして、整列された繊維または未整列の繊維を有するPLLAマイクロ/ナノ繊維シートを作製した。これらの繊維シート上で、以下のようにして正常なヒト真皮の線維芽細胞(NHDF)の単層膜に人工創傷またはギャップ欠陥を作製した。まず、手万力を使って18ゲージのシリンジニードルを平らにした。次に、ナノ繊維PLLAメッシュを1×1cmの寸法に切った。平らにしたニードルとメッシュとを70%イソプロピルアルコールおよびUV光で30分間滅菌し、ニードルを繊維のアライメントに対して所望の配向でナノ繊維にしっかりと固定した−繊維は、創傷軸に対して平行、直交または未整列とした(図35)。細胞密集度を全面としてNHDFを播種したが、ニードルがあるため細胞が下で結合することはなかった(図35)。細胞接着後にニードルを取り除き、「創傷」を適所に残した。加湿したインキュベータ内で、5%CO2で37℃にて、1〜2日間培養物を維持し、細胞移動および創傷被覆のための時間を与えた。播種前に、NHDFをDiI細胞トラッカー(1:2000希釈、10分)で簡単に染色し、最初の創傷サイズを観察するとともに、創傷への細胞浸潤の進行具合を観察した。
(創傷治癒)
実施例16で説明したようにして、整列された繊維だけを用いて創傷治癒用のPLLA繊維ポリマー足場材シートを作製した。細胞播種の前に、実施例10で説明したようにして繊維ポリマー足場材シートをラミニンおよび/またはbFGFで官能化した。bFGFについては、上述したようにポリマー足場材シートに固定化するか、培地に可溶な形で提供した。繰り返すが、実施例16で説明したようにして、これらの繊維シート上で正常なヒト真皮線維芽細胞(NHDF)の単層膜に人工創傷またはギャップ欠陥を作製した。いずれの試料でも、繊維アライメントを創傷の長軸に対して直交させた。免疫染色および顕微鏡検査を利用して、実施例16で説明したようにして細胞移動および創傷被覆を分析した。未処理繊維上のNHDFは、24時間後に創傷部分を完全に被覆することはなかったが、処理済み繊維(ラミニンまたはbFGF)上のNHDFは未処理の場合よりも短時間で創傷に移動し、創傷被覆の亢進が認められた(図37)。
(動物でのナノ繊維創傷治癒)
回転ドラムコレクタを利用して、実施例14で説明したようにして整列された生分解性ポリマーナノ繊維シートを作製する。これらのシートを創傷被覆材として利用し、動物での皮膚組織の修復を助ける。外科医が、ラットの背中に全厚ギャップ欠陥(full thickness gap defect)を切開する。マイクロ/ナノ繊維シートを創傷の寸法に切り、皮膚層に縫合してギャップへの線維芽細胞の移動を助ける。デジタル写真、組織像および免疫組織化学的検査を利用して、創傷治癒および組織再生をモニタする。
Claims (38)
- シームレスである繊維ポリマー足場材を含む組成物であり、
当該組成物は、導管及び棒から選択される一つの形状を有し、
繊維の平均直径が約100nmから約5000nmであり、
前記繊維ポリマー足場材の繊維が電界紡糸繊維であり、かつ当該組成物の長軸から0度乃至20度の間の標準偏差で整列されている、組成物。 - 当該組成物が、導管の形状を有する、請求項1に記載の組成物。
- 当該組成物が、棒の形状を有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記繊維ポリマー足場材がモノリシックに形成されている、請求項1乃至3のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記繊維ポリマー足場材の繊維のうちの少なくとも1本が、脂肪族ポリエステル、ポリアルキレンオキシド、ポリジメチルシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリリシン、コラーゲン、ラミニン、フィブロネクチン、エラスチン、アルギン酸塩、フィブリン、ヒアルロン酸、プロテオグリカン、ポリペプチドおよびこれらの組み合わせから選択される一つであるポリマーまたはサブユニットを含む、請求項1乃至4のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記脂肪族ポリエステルが、ポリ(乳酸)、ポリ(ラクチド)グリコール酸、ポリ(グリコール酸)、ポリ(グリコリド)、ポリ(ラクチド−co−グリコリド)、ポリ(乳酸−co−グリコール酸)およびこれらの組み合わせから選択される一つである、請求項5に記載の組成物。
- 前記繊維ポリマー足場材の繊維のうちの少なくとも1本が、ポリ(ラクチド−co−グリコリド)(PLGA)を含む、請求項1乃至4のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記ポリアルキレンオキシドが、ポリエチレンオキシド、ポリ酸化プロピレンおよびこれらの組み合わせから選択される一つである、請求項5に記載の組成物。
- 細胞をさらに含み、前記細胞が、前記繊維ポリマー足場材の中に包埋されているか、またはその表面にある、請求項1乃至8のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記細胞が、幹細胞および前駆細胞から選択される一つである、請求項9に記載の組成物。
- 前記細胞が、成体血管細胞、血管前駆細胞、血管幹細胞、成体筋肉細胞、筋肉前駆細胞、筋幹細胞、成体神経細胞、神経前駆細胞、神経幹細胞、シュワン細胞、線維芽細胞、成体皮膚細胞、皮膚前駆細胞および皮膚幹細胞から選択される一つである、請求項9に記載の組成物。
- 直接にまたはリンカーを介して、前記繊維ポリマー足場材に共有結合的に結合された分子をさらに含み、前記分子が、細胞外マトリクス成分、成長因子、分化因子およびこれらの組み合わせから選択される一つに、共有結合的または非共有結合的に結合できる、請求項1乃至11のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記分子がリンカーを介して共有結合的に結合され、前記リンカーが、ジアミノポリ(エチレングリコール)、ポリ(エチレングリコール)およびこれらの組み合わせから選択される一つである、請求項12に記載の組成物。
- 前記分子が、ヘパリン、ヘパラン硫酸、ヘパラン硫酸プロテオグリカンおよびこれらの組み合わせから選択される一つである、請求項12又は13に記載の組成物。
- 前記細胞外マトリクス成分が、ラミニン、コラーゲン、フィブロネクチン、エラスチン、ビトロネクチン、フィブリノゲン、ポリリシンおよびこれらの組み合わせから選択される一つである、請求項12又は13に記載の組成物。
- 前記成長因子が、酸性線維芽細胞成長因子、塩基性線維芽細胞成長因子、神経成長因子、脳由来神経栄養因子、インスリン様成長因子、血小板由来成長因子、形質転換成長因子β、血管内皮成長因子、上皮成長因子、ケラチノサイト成長因子およびこれらの組み合わせから選択される一つである、請求項12又は13に記載の組成物。
- 前記分化因子が、ストロマ細胞由来因子、ソニックヘッジホッグ、骨形成タンパク質、ノッチリガンド、Wntおよびこれらの組み合わせから選択される一つである、請求項12又は13に記載の組成物。
- ポリマーを含むポリマー溶液を回転式のマンドレルに塗布することで生成される、請求項1に記載の組成物。
- 前記繊維ポリマー足場材が、導管の形状を有し、少なくとも1つの非電導性領域を有する回転式のマンドレルを備える電界紡糸工程で生成される、請求項1に記載の組成物。
- 前記繊維ポリマー足場材が、棒の形状を有し、空隙のある回転式のマンドレルを備える電界紡糸工程で生成される、請求項1に記載の組成物。
- (a)請求項1乃至20のいずれか1項の前記組成物と、
(b)薬学的に許容される賦形剤と、
を含む、薬品組成物。 - 前記繊維ポリマー足場材を囲むスリーブをさらに含む、請求項1乃至20のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記スリーブが繊維ポリマー足場材を含み、前記スリーブに含まれる繊維ポリマー足場材が当該組成物の長軸から0度乃至20度の間の標準偏差で整列されているか、ランダム配向を有する、請求項22に記載の組成物。
- 前記繊維ポリマー足場材の第1の端を囲む第1のスリーブと、前記繊維ポリマー足場材の第2の端を囲む第2のスリーブと、をさらに含む、請求項1乃至20のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記繊維ポリマー足場材の前記繊維が、約500ナノメートル乃至約1,000ナノメートルの平均直径を有する、請求項1に記載の組成物。
- 請求項1に記載の組成物の製造方法であって、
ポリマー繊維を電界紡糸工程にかけることを含み、
そこで、前記繊維が、繊維ポリマー足場材を形成するために前記繊維を受け入れるよう配置され構成された基板に向けられ、
前記繊維ポリマー足場材の長手方向に整列された繊維を直接に電界紡糸することを含む、方法。 - シームレスである第1の繊維ポリマー足場材を含む組成物であり、
当該組成物は、導管及び棒から選択される一つの形状を有し、
繊維の平均直径が約100nmから約5000nmであり、
前記第1の繊維ポリマー足場材の繊維が電界紡糸繊維であり、かつ当該組成物の長軸から0度乃至20度の間の標準偏差で整列されており、
複数の未整列のファイバを備える第2の繊維ポリマー足場材を更に備え、
前記第1の繊維ポリマー足場材が当該組成物の内壁を備え、
前記第2の繊維ポリマー足場材が当該組成物の外壁を備える、
組成物。 - 前記内壁と前記外壁が、脂肪族ポリエステル、ポリアルキレンオキシド、ポリジメチルシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリリシン、コラーゲン、ラミニン、フィブロネクチン、エラスチン、アルギン酸塩、フィブリン、ヒアルロン酸、プロテオグリカン、ポリペプチドおよびこれらの組合せから選択される同じポリマーを備える、請求項27に記載の組成物。
- 前記内壁と前記外壁が異なるポリマーを備え、それぞれのポリマーが、肪族ポリエステル、ポリアルキレンオキシド、ポリジメチルシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリリシン、コラーゲン、ラミニン、フィブロネクチン、エラスチン、アルギン酸塩、フィブリン、ヒアルロン酸、プロテオグリカン、ポリペプチドおよびこれらの組合せから別々に選択される、請求項27に記載の組成物。
- 前記第1の繊維ポリマー足場材の形状が棒である、請求項27に記載の組成物。
- 前記第1の繊維ポリマー足場材と前記第2の繊維ポリマー足場材が、脂肪族ポリエステル、ポリアルキレンオキシド、ポリジメチルシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリリシン、コラーゲン、ラミニン、フィブロネクチン、エラスチン、アルギン酸塩、フィブリン、ヒアルロン酸、プロテオグリカン、ポリペプチドおよびこれらの組合せから選択される同じポリマーを備える、請求項30に記載の組成物。
- 前記第1の繊維ポリマー足場材と前記第2の繊維ポリマー足場材が異なるポリマーを備え、それぞれのポリマーが、脂肪族ポリエステル、ポリアルキレンオキシド、ポリジメチルシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリリシン、コラーゲン、ラミニン、フィブロネクチン、エラスチン、アルギン酸塩、フィブリン、ヒアルロン酸、プロテオグリカン、ポリペプチドおよびこれらの組合せから別々に選択される、請求項30に記載の組成物。
- 前記繊維ポリマー足場材が導管の形状と、1乃至20mmの内径を有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記繊維ポリマー足場材が1乃至20mmの内径を有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記繊維ポリマー足場材が1乃至2000の繊維層からなる、請求項1に記載の組成物。
- 前記繊維ポリマー足場材の繊維の少なくとも一つが、ポリ(D−ラクチド)、ポリ(L−ラクチド)、ポリ(グリコリド)、ポリ(カプロラクトン)、およびこれらの組合せから選択される生分解性ポリマーを備える、請求項1に記載の組成物。
- 請求項1に記載の組成物を作成する方法であって、
(i)第1の導電性領域、第2の導電性領域、並びに前記第1の導電性領域及び前記第2の導電性領域の間に延在する非導電性領域を備える回転式のマンドレルアセンブリを回転させることと、
(ii)帯電している紡糸口金から前記マンドレルアセンブリにポリマーを射出し、これにより請求項1に記載の組成物を作成することと、
を含む、方法。 - 前記回転式のマンドレルアセンブリの前記非導電性領域が空隙である、請求項37に記載の方法。
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