JP4908210B2 - Pi3キナーゼ阻害剤として使用するための2−イミノ−4−(チオ)オキソ−5−ポリシクロビニルアゾリン類 - Google Patents
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Description
本発明は式(I):
以下の段落では、特により広い範囲の定義を提供するような断わりのない限り、本発明に係る化合物を作り出し、且つ本明細書及び特許請求の範囲を通して統一に適用することを意図する多様な化学的部位の定義を提供する。
1.N-(5-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチレン-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデン)-2-クロロベンゼンスルホンアミド;
2.エタンスルホン酸(5-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチレン-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデン)-アミド;
3.N-(5-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチレン-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデン)-3-クロロベンゼンスルホンアミド;
4.5-クロロ-1,3-ジメチル-lH-ピラゾール-4-スルホン酸(5-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチレン-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデン)-アミド;
5.3-(5-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチレン-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデンスルファモイル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル;
6.6-クロロ-ピリジン-3-スルホン酸(5-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチレン-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデン)-アミド;
7.キノリン-8-スルホン酸(5-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチレン-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデン)-アミド;
8.N-(5-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチレン-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデン)-ベンゼンスルホンアミド;
9.N-(5-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチレン-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデン)-4-メチル-ベンゼンスルホンアミド;
10.N-(5-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチレン-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデン)-メタンスルホンアミド;
11.N-[5-(2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチレン)-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデン]-ベンゼンスルホンアミド;
12.N-[5-(2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチレン)-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデン]-4-メチル-ベンゼンスルホンアミド;
13.N-[5-(2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチレン)-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデン]-メタンスルホンアミド;
14.ビフェニル-2-スルホン酸(5-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチレン-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデン)-アミド
15.ピリジン-3-スルホン酸(5-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチレン-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデン)-アミド;
16.3-(4-オキソ-5-キノリン-6-イルメチレン-チアゾリジン-2-イリデンスルファモイル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル;
17.2-クロロ-N-(4-オキソ-5-キノリン-6-イルメチレン-チアゾリジン-2-イリデン)-ベンゼンスルホンアミド;
18.3-(5-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチレン-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデンスルファモイル)-チオフェン-2-カルボン酸;
19.5-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチレン-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデン-シアナミド;
20.5-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチレン-チアゾリジン-2,4-ジオン2-(0-メチル-オキシム);
21.4-オキソ-5-キノキサリン-6-イルメチレン-チアゾリジン-2-イリデン-シアナミド;
22.5-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチレン-2-ベンジルイミノ-チアゾリジン-4-オン;
23.2-ベンジルイミノ-5-キノリン-6-イルメチレン-チアゾリジン-4-オン;
24.2-プロピルイミノ-5-キノリン-6-イルメチレン-チアゾリジン-4-オン;
25.5-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチレン-2-プロピルイミノ-チアゾリジン-4-オン;
26.5-(4-ジメチルアミノ-キナゾリン-6-イルメチレン)-2-メチルアミノ-チアゾール-4-オン。
一般的に、一般式(I)に係る2-イミノ-アゾリノン-ビニルの融合したベンゼン誘導体は、いくつかの合成的アプローチにより、溶液相及び固体相の両方の化学プロトコールを用いて(Brummond等.,J.O.C.,64,1723-1726(1999))、慣用方法又はマイクロ波に支持される技術により得ることができた(スキーム1、2及び3を参照)。
以下の商業的に入手できるアルデヒドの中間体を使用した:
ピペロナール,6-キノリンカルボキシアルデヒド、6-キノキサリンカルボキシアルデヒド、2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-カルボキシアルデヒド。
3-メチル-4-ニトロ安息香酸(150g、0.825mol)、ピリジン(1.5 L)及び水(1.5L)の混合物を還流へ加熱した。当該熱い反応混合物へKMn04(10mol)を滴下付加し、そして72h還流した。当該熱い反応混合物を、セライトを通してろ過し、そして熱水で洗浄した。ろ過物を真空下で濃縮し、残渣を水(750mL)で希釈し、濃HClにより、0℃で酸性化した。得られた固体をろ過し、水で洗浄し、そして真空下で乾燥させて、4-ニトロイソフタル酸(98g、56%)を得た。
メタノール(5L)中の4-ニトロイソフタル酸(98g、0.457mol)の溶液へPd/C(20%)を付加し、そしてRTで4hで水素化した。反応混合物をセライトを通してろ過し、そしてろ過物を真空下で濃縮し、固体としての4-アミノイソフタル酸(72g、87%)を得た。
4-アミノイソフタル酸(17g、0.093 mol)及びホルムアミド(85mL)の混合物を180℃で5h時間加熱した。反応混合物をRTに冷却し、そしてアセトンを付加した。このようにして得られた固体沈殿物を2h撹拌し、ろ過し、そして乾燥させて、4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-カルボン酸(llg、61%)を得た。
乾燥メタノール(800mL)中の4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-カルボン酸(24g、0.126mol)の溶液へ塩化チオニル(37g)を5℃で付加し、そして80℃で5h還流した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして粗物を酢酸エチル(250mL)中に採取した。有機層を10%水性NaHCO3、水、ブラインで洗浄し、そして乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-メチルカルボキシレート(24g、92%)を固体として得た。
4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-メチルカルボキシレート(12g、0.058mol)及びホスホリルクロライド(180mL)の混合物を7h還流で加熱した。過剰のホスホリルクロライドを蒸留し、そして粗物を酢酸エチル(250mL)中に採取した。有機層を10%水性NaHC03溶液、水、ブラインで洗浄し、乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、そして粗物をシリカゲルを充填したカラムクロマトグラフィーで精製し(pet.エーテル中、30%酢酸エチル) 、メチル-4-クロロキナゾリン-6-カルボキシレート(4.5g、34%)を固体として得た。
乾燥THF(35mL)中のメチル-4-クロロキナゾリン-6-カルボキシレート(3.5g、0.015mol) の溶液へ−25℃でDIBAL-H(4.4g、0.031mol)を付加し、そして−25℃からRT で2h撹拌した。反応混合物を−10℃へ冷却し、そして10%水性NaHCO3(9mL)でクエンチした。反応混合物を酢酸エチル(100mL)で抽出し、水、ブラインで洗浄し、そして乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、4-クロロキナゾリン-6-イルメタノール(2g、66%)を得た。
乾燥CH2Cl2(100mL)中の4-クロロキナゾリン-6-イルメタノール(3.5g、0.018mol)の溶液へDess-Martin ペルヨージナン(8.4g、0.019mol)を付加し、そしてRTで30分間撹拌した。反応混合物を10%水性NaHCO3(75mL)、水、ブラインで洗浄し、そして乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、4-クロロキナゾリン-6-カルボキシアルデヒド(3g、88%)を淡黄色の固体として得た。
100mlのフラスコ中に 4-クロロキナゾリン-6-カルボキシアルデヒド(200mg、1mmol)を ジオキサン(15ml)中に溶解させた。この溶液に12mlの水中のジメチルアミン(585mg、5mmol)の水性溶液を付加し、そして黄色の混合物を2時間室温で撹拌した。真空中で当該溶媒を蒸発させた後、黄色の固体を得て(190mg、収率:91%)、それを更なる精製なしで使用した。
NMR:1H NMR (DMSO-d6)δ9.06 (s, 1H), 8.55 (d, J=8. 2Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.20 (d, J=8.2Hz, 1H), 8.03 (m, 3H), 7.62-7.70 (m, 2H), 3.80 (s, 3H)。
式(I)の化合物を、乾燥パウダーとして、およそ1:2の重量率で乾燥ゼラチン結合剤と共に混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを潤滑剤として付加する。当該混合物を錠剤圧縮で240-270 mgの錠剤に製剤する(錠剤当り80-90mgの活性2-イミノ-アゾリノン化合物)。
式(I)の化合物を、乾燥パウダーとして、およそ1:1の重量率でスターチ希釈剤と共に混合する。当該混合物を250 mgカプセルへ充填する(カプセルごとに125 mgの活性2-イミノ-アゾリノン化合物)。
式(I)の化合物(1250 mg)、スクロース(1.75 g)及びキサンタンガム(4 mg)を混合し、No.10メッシュU.S.ふるいを通し、その後、事前に調製した水中の微小結晶セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウム(11:89, 50 mg)溶液と混合する。安息香酸ナトリウム(10 mg)、香味剤、及び着色剤を水で希釈し、そして撹拌しながら付加する。その後十分な水を付加し、計5 mLの容量にする。
式(1)の化合物を、乾燥パウダーとして、およそ1:2の重量比で乾燥ゼラチン結合剤と混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを潤滑剤として付加する。当該混合物を錠剤圧縮で450-900 mg錠に製剤する(150-300 mgの活性2-イミノ-アゾリノン化合物)。
式(I)の化合物を緩衝殺菌生理食塩水注入可能水性媒体中に溶解させて、およそ5 mg/mlに濃縮する。
本発明の化合物は以下のアッセイにかけてよい:
当該アッセイは、シンチレーション近接アッセイ技術(SPA, Amersham)とネオマイシン能(ポリカチオン性抗生物質)を組合せて、高い親和性及び特異性のリン脂質と結合する。シンチレーション近接アッセイは弱い放射アイソトープ(例えば3H、125I、33P)の性質に基づく。ネオマイシンによるコーティングSPAビーズは、培養後、同一ウェル中での組換えPI3K及び放射活性ATPによるリン酸化された脂質基質の検出を、SPAビーズへ放射活性リン脂質を捕捉することにより、ネオマイシンへのそれらの特異的結合を介して可能にする。
シグマ(C5788)からのヒト組換え補体5a(C5a)による刺激後のマクロファージ中のAkt/PKBリン酸化反応の測定:Raw 264:Raw 264-7マクロファージ(10%仔牛胎児血清及び抗生物質を含むDMEM-F12培地で培養した)を細胞刺激前24時間96 MTP中の20,000細胞/ウェルにプレートする。
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Claims (11)
- 式(I)に係る、イミノ-アゾリノン-ビニル縮合ベンゼン誘導体
XはS、0又は-NR3であり;
YはS又は0であり;
RlはH、CN、カルボキシ、アシル、Cl-C6-アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アシルオキシ、C1-C6-アルキルカルボキシ、C1-C6-アルキルアシルオキシ、Cl-C6-アルキルアルコキシ、アルコキシカルボニル、Cl-C6-アルキルアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1-C6-アルキルアミノカルボニル、アシルアミノ、C1-C6-アルキルアシルアミノ、ウレイド、C1-C6-アルキルウレイド、アミノ、C1-C6-アルキルアミノ、アンモニウム、スルホニルオキシ、C1-C6-アルキルスルホニルオキシ、スルホニル、C1-C6-アルキルスルホニル、スルフィニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、スルファニル、C1-C6-アルキルスルファニル、スルホニルアミノ、C1-C6-アルキルスルホニルアミノ及びカルバメートから成る群から選定され;
R2はH、ハロゲン、アシル、アミノ、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C1-C6-アルキルカルボキシ、C1-C6-アルキルアシル、Cl-C6-アルキルアルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルアミノカルボニル、C1-C6-アルキルアシルオキシ、C1-C6-アルキルアシルアミノ、C1-C6-アルキルウレイド、C1-C6-アルキルカルバメート、C1-C6-アルキルアミノ、Cl-C6-アルキルアルコキシ、C1-C6-アルキルスルファニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルスルホニルアミノアリール、アリール、ヘテロアリール、C3-C8-シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル、C1-C6-アルキルアリール、C1-C6-アルキルヘテロアリール、C2-C6-アルケニル-アリール又は-ヘテロアリール、C2-C6-アルキニルアリール、又は-ヘテロアリール、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、Cl-C6-アルコキシ、、ニトロ、アシルアミノ、ウレイド、スルホニルアミノ、スルファニル、及びスルホニルから成る群から選定され;
Gはメトキシ、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、又は、式-S02-R4のスルホニルであって、式中R4がH、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C1-C6-アルキルカルボキシ、C1-C6-アルキルアシル、Cl-C6-アルキルアルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルアミノカルボニル、C1-C6-アルキルアシルオキシ、C1-C6-アルキルアシルアミノ、C1-C6-アルキルウレイド、C1-C6-アルキルカルバメート、C1-C6-アルキルアミノ、Cl-C6-アルキルアルコキシ、C1-C6-アルキルスルファニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルスルホニルアミノアリール、アリール、ヘテロアリール、C3-C8-シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル、C1-C6-アルキルアリール、C1-C6-アルキルヘテロアリール、C2-C6-アルケニル-アリール又は-ヘテロアリール、C2-C6-アルキニルアリール又は-ヘテロアリール、カルボキシ、ヒドロキシ、Cl-C6-アルコキシ、アシルアミノ、及びスルホニルアミノから成る群から選定されるスルホニルであり;
R3はH及びC1-C6-アルキルから成る群から選定される)
であって、但し以下の4つの化合物は排除される:
- 前記Aがジオキソレニル(dioxolenyl)、ジオキシニル(dioxinyl)、ジヒドロフラニル、フラニル、(ジヒドロ)オキサジニル(oxazinyl)、オキサジノイル(oxazinoyl)、ピリジニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、(ジヒドロ)ナフタレニル、ピリミジニル、非置換又は置換されたトリアゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリルから成る群から選定される、請求項1に記載のイミノ-アゾリノン-ビニル縮合ベンゼン誘導体。
- 前記Aがジオキソレニル又はピリジニル基である、請求項2に記載のイミノ-アゾリノン-ビニル縮合ベンゼン誘導体。
- 前記R1及び/又はR2がHである、請求項1〜3のいずれか1項に記載のイミノ-アゾリノン-ビニル縮合ベンゼン誘導体。
- 前記Gがメトキシ、又はスルホニル基である、請求項1〜4のいずれか1項に記載のイミノ-アゾリノン-ビニル縮合ベンゼン誘導体。
- 前記GがC1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル又はC2-C6-アルキニル基である、請求項1〜4のいずれか1項に記載のイミノ-アゾリノン-ビニル縮合ベンゼン誘導体。
- 前記Gがスルホニルであり、前記R4がアリール、ヘテロアリール又はC1-C3アルキルである、請求項5に記載のイミノ-アゾリノン-ビニル縮合ベンゼン誘導体。
- 前記XがSであり、Yが0であり、R1及びR2がHであり、Aがジオキソレニル又はピリジニル基である、請求項1〜7のいずれか1項に記載のイミノ-アゾリノン-ビニル縮合ベンゼン誘導体。
- 以下、
N-(5-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチレン-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデン)-2-クロロベンゼンスルホンアミド;
エタンスルホン酸(5-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチレン-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデン)-アミド;
N-(5-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチレン-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデン)-3-クロロベンゼンスルホンアミド;
5-クロロ-1,3-ジメチル-lH-ピラゾール-4-スルホン酸(5-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチレン-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデン)-アミド;
3-(5-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチレン-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデンスルファモイル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル;
6-クロロ-ピリジン-3-スルホン酸(5-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチレン-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデン)-アミド;
キノリン-8-スルホン酸(5-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチレン-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデン)-アミド;
N-(5-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチレン-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデン)-メタンスルホンアミド;
N-[5-(2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチレン)-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデン]-ベンゼンスルホンアミド;
N-[5-(2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチレン)-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデン-4-メチル-ベンゼンスルホンアミド;
N-[5-(2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチレン)-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデン]-メタンスルホンアミド;
ビフェニル-2-スルホン酸(5-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチレン-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデン)-アミド;
ピリジン-3-スルホン酸(5-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチレン-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデン)-アミド;
3-(4-オキソ-5-キノリン-6-イルメチレン-チアゾリジン-2-イリデンスルファモイル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル;
2-クロロ-N-(4-オキソ-5-キノリン-6-イルメチレン-チアゾリジン-2-イリデン)-ベンゼンスルホンアミド;
3-(5-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチレン-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデンスルファモイル)-チオフェン-2-カルボン酸;
5-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチレン-チアゾリジン-2,4-ジオン2-(0-メチル-オキシム);
2-プロピルイミノ-5-キノリン-6-イルメチレン-チアゾリジン-4-オン;
5-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチレン-2-プロピルイミノ-チアゾリジン-4-オン;
5-(4-ジメチルアミノ-キナゾリン-6-イルメチレン)-2-メチルアミノ-チアゾール-4-オン、から成る群から選定される、請求項1〜8のいずれか1項に記載のイミノ-アゾリノン-ビニル縮合ベンゼン誘導体。 - 請求項1〜9のいずれか1項に記載の少なくとも1つのチアゾリジノン-ビニル縮合ベンゼン誘導体と医薬的に許容され得る担体、それらの希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物。
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