JP5208962B2 - 二環式ピリミジノンおよびその使用 - Google Patents
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Description
I
[式中、
Aは、含窒素環に縮合した単環式のまたは二環式の、芳香族またはヘテロ芳香族部分である;
Xは、OおよびSからなる群から選択される;
Yは、OおよびSからなる群から選択される;
R1は0〜3個の置換基であり、そのそれぞれがCN、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C1-10アルキルPO3H2、-O-C1-10アルキル、C1-10アルキルNR3R4、-O-C1-10アルキルNR3R4、ハロ、NR3R4、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール、-O-アルキルアリール、SO2NR3R4からなる群から独立して選択される;
R3およびR4はそれぞれ水素、CO2C1-4アルキル、C(O)C1-4アルキル、C1-10アルキル、C1-10NR5R6、-NH(CO)(CO)NHC1-4アルキルからなる群から独立して選択される;または、R3およびR4は結合した窒素と共に5〜7員環のヘテロ環を形成し、ヘテロ環はN、OまたはSから選択される0〜2個の付加的なヘテロ原子を含み、SはS、S(O)またはS(O)2の酸化状態であってよく、前述のヘテロ環は場合によっては炭素原子または窒素原子がハロ、アリール、C(O)C1-4アルキル、SO2C1-4アルキル、SO2H、C1-4アルキル、CO2H、CO2C1-4アルキル、NR5R6;C1-4アルキルNR5R6から選択される一またはそれ以上の置換基で置換される;
R5およびR6はそれぞれH、およびC1-4アルキルからなる群から独立して選択され、またはR5およびR6は結合した窒素と共に5〜7員環のヘテロ環を形成し、ヘテロ環はN、OまたはSから選択される0〜2個の付加的なヘテロ原子を含み、SはS、S(O)またはS(O)2の酸化状態であってよく、前述のヘテロ環は場合によっては炭素原子または窒素原子がハロおよびC1-4アルキルから選択される一またはそれ以上の置換基で置換される;
R1がアルキルアリールまたは-O-アルキルアリールの場合、前述のアルキルアリール置換基のアリール基は、場合によってはC1-10アルキル、-O-C1-10アルキル、C1-10アルキルNR3R4、-O-C1-10アルキルNR3R4、ハロ、NR3R4、アルキルアリール、-O-アルキルアリール、SO2NR3R4から選択される置換基で置換される
Bは非存在または-C(O)-である;
Cは非存在または、-O-、-NH-および-NH-NH-C(O)-からなる群から選択される;
R2は、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびR7からなる群から選択される;
R7はH、アルキルアリールおよびC1-10アルキルから選択される;
ただし、R2がR7の場合、BおよびCは存在しなければならないものとする]
の化合物またはその医薬的に許容しうる誘導体、塩もしくはプロドラッグを提供する。
第1の態様では、本発明は式I:
I
[式中、
Aは、含窒素環に縮合した単環式のまたは二環式の、芳香族またはヘテロ芳香族部分である;
Xは、OおよびSからなる群から選択される;
Yは、OおよびSからなる群から選択される;
R1は0〜3個の置換基であり、そのそれぞれがCN、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C1-10アルキルPO3H2、-O-C1-10アルキル、C1-10アルキルNR3R4、-O-C1-10アルキルNR3R4、ハロ、NR3R4、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール、-O-アルキルアリール、SO2NR3R4からなる群から独立して選択される;
R3およびR4はそれぞれ水素、CO2C1-4アルキル、C(O)C1-4アルキル、C1-10アルキル、C1-10NR5R6、-NH(CO)(CO)NHC1-4アルキルからなる群から独立して選択される;または、R3およびR4は結合した窒素と共に5〜7員環のヘテロ環を形成し、ヘテロ環はN、OまたはSから選択される0〜2個の付加的なヘテロ原子を含み、SはS、S(O)またはS(O)2の酸化状態であってよく、前述のヘテロ環は場合によっては炭素原子または窒素原子がハロ、アリール、C(O)C1-4アルキル、SO2C1-4アルキル、SO2H、C1-4アルキル、CO2H、CO2C1-4アルキル、NR5R6;C1-4アルキルNR5R6から選択される一またはそれ以上の置換基で置換される;
R5およびR6はそれぞれH、およびC1-4アルキルからなる群から独立して選択され、またはR5およびR6は結合した窒素と共に5〜7員環のヘテロ環を形成し、ヘテロ環はN、OまたはSから選択される0〜2個の付加的なヘテロ原子を含み、SはS、S(O)またはS(O)2の酸化状態であってよく、前述のヘテロ環は場合によっては炭素原子または窒素原子がハロおよびC1-4アルキルから選択される一またはそれ以上の置換基で置換される;
R1がアルキルアリールまたは-O-アルキルアリールの場合、前述のアルキルアリール置換基のアリール基は、場合によってはC1-10アルキル、-O-C1-10アルキル、C1-10アルキルNR3R4、-O-C1-10アルキルNR3R4、ハロ、NR3R4、アルキルアリール、-O-アルキルアリール、SO2NR3R4から選択される置換基で置換される
Bは非存在または-C(O)-である;
Cは非存在または、-O-、-NH-および-NH-NH-C(O)-からなる群から選択される;
R2は、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびR7からなる群から選択される;
R7はH、アルキルアリールおよびC1-10アルキルから選択される;
ただし、R2がR7の場合、BおよびCは存在しなければならないものとする]
の化合物またはその医薬的に許容しうる誘導体、塩もしくはプロドラッグを提供する。
好ましい形態では、C2-10アルケニルはアリルである。
の化合物からなる群から選択される。
式III、IVおよびVの化合物において、ZはO、SまたはNR8であり、R8はH、C1-10アルキル、C1-10アルキルNR3R4、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アリールおよびヘテロアリールである。
VII
の化合物である。
好ましい形態では、NR3R4はモルホリンである。
好ましい形態では、R7はフルオロベンジル、より好ましくは4-フルオロベンジルである。
もう一つの好ましい形態では、R7はジクロロベンジル、より好ましくは3,4-ジクロロベンジルである。
好ましくは、ヘテロアリールは、テトラゾール、トリアゾール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、チアジアゾールからなる群から選択される。
7-ブロモ-3-ヒドロキシ-4-オキソ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-2-カルボン酸4-フルオロ-ベンジルアミド
3-ヒドロキシ-7-メチル-4-オキソ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-2-カルボン酸4-フルオロ-ベンジルアミド
3-ヒドロキシ-7-メチル-4-オキソ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-2-カルボン酸3,4-ジクロロ-ベンジルアミド
7-クロロ-3-ヒドロキシ-4-オキソ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-2-カルボン酸3,4-ジクロロ-ベンジルアミド
7-クロロ-3-ヒドロキシ-4-オキソ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-2-カルボン酸4-フルオロ-ベンジルアミド
7-(1,1-ジオキシド-イソチアゾリジン-2-イル)-3-ヒドロキシ-4-オキソ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-2-カルボン酸4-フルオロ-ベンジルアミド
7-(1,1-ジオキシド-[1,2]チアジナン-2-イル)-3-ヒドロキシ-4-オキソ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-2-カルボン酸4-フルオロ-ベンジルアミド
3-ヒドロキシ-4-オキソ-7-ピペリジン-1-イル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-2-カルボン酸4-フルオロ-ベンジルアミド
3-ヒドロキシ-7-モルホリン-4-イル-4-オキソ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-2-カルボン酸4-フルオロ-ベンジルアミド
3-ヒドロキシ-7-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-4-オキソ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-2-カルボン酸4-フルオロ-ベンジルアミド
4-[2-(4-フルオロ-ベンジルカルバモイル)-3-ヒドロキシ-4-オキソ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-7-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
7-(2-ジメチルアミノ-エチルアミノ)-3-ヒドロキシ-4-オキソ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-2-カルボン酸4-フルオロ-ベンジルアミド
3-ヒドロキシ-4-オキソ-7-(2-ピロリジン-1-イル-エチルアミノ)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-2-カルボン酸4-フルオロ-ベンジルアミド
N-[2-(4-フルオロ-ベンジルカルバモイル)-3-ヒドロキシ-4-オキソ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-7-イル]-N',N'-ジメチル-オキサルアミド
3-ヒドロキシ-7-(2-モルホリン-4-イル-エチルアミノ)-4-オキソ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-2-カルボン酸4-フルオロ-ベンジルアミド
9-ジメチルアミノ-3-ヒドロキシ-7-モルホリン-4-イル-4-オキソ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-2-カルボン酸4-フルオロ-ベンジルアミド
9-エチル-3-ヒドロキシ-7-モルホリン-4-イル-4-オキソ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-2-カルボン酸4-フルオロ-ベンジルアミド
3-ヒドロキシ-7-モルホリン-4-イル-4-オキソ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-2-カルボン酸3-クロロ-2-フルオロ-ベンジルアミド
7-(3-クロロ-2-フルオロ-ベンジル)-3-ヒドロキシ-4-オキソ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-2-カルボン酸(5-メチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イルメチル)-アミド
7-(4-フルオロ-ベンジル)-3-ヒドロキシ-4-オキソ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-2-カルボン酸ベンジルアミド7-(4-フルオロ-ベンジル)-3-ヒドロキシ-4-オキソ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-2-カルボン酸4-フルオロ-ベンジルアミド
7-(3-クロロ-2-フルオロ-ベンジル)-3-ヒドロキシ-4-オキソ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-2-カルボン酸(1H-テトラゾール-5-イル)-アミド
7-(3-クロロ-2-フルオロ-ベンジル)-3-ヒドロキシ-2-(2H-テトラゾール-5-イル)-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-(3-クロロ-2-フルオロ-ベンジル)-3-ヒドロキシ-2-(2H-[1,2,4]トリアゾール-3-カルボニル)-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-(3-クロロ-2-フルオロ-ベンジル)-3-ヒドロキシ-2-(1H-テトラゾール-5-カルボニル)-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
3-ヒドロキシ-8-モルホリン-4-イル-4-オキソ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-2-カルボン酸4-フルオロ-ベンジルアミド
7-(3-クロロ-2-フルオロ-ベンジル)-3-ヒドロキシ-4-オキソ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-2-カルボン酸
7-(4-フルオロ-ベンジル)-3-ヒドロキシ-4-オキソ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-2-カルボン酸
3-ヒドロキシ-6-モルホリン-4-イル-4-オキソ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-2-カルボン酸4-フルオロ-ベンジルアミド
3-ヒドロキシ-9-モルホリン-4-イル-4-オキソ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-2-カルボン酸4-フルオロ-ベンジルアミド
7-ブロモ-3-ヒドロキシ-4-チオキソ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-2-カルボン酸4-フルオロ-ベンジルアミド
3-メルカプト-4-オキソ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-2-カルボン酸4-フルオロ-ベンジルアミド
3-ヒドロキシ-4-オキソ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-2-カルボン酸N'-[2-(4-フルオロ-フェニル)-アセチル]-ヒドラジド
2-[5-(4-フルオロ-ベンジル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-3-ヒドロキシ-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
3-ヒドロキシ-7-(モルホリン-4-スルホニル)-4-オキソ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-2-カルボン酸4-フルオロ-ベンジルアミド
3-ヒドロキシ-4-オキソ-7-スルファモイル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-2-カルボン酸4-フルオロ-ベンジルアミド
7-ジメチルスルファモイル-3-ヒドロキシ-4-オキソ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-2-カルボン酸4-フルオロ-ベンジルアミド
3-ヒドロキシ-4-オキソ-7-ピロリジン-1-イルメチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-2-カルボン酸4-フルオロ-ベンジルアミド
7-ジメチルアミノメチル-3-ヒドロキシ-4-オキソ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-2-カルボン酸4-フルオロ-ベンジルアミド
から選択される。
方法
HPLC条件
全HPLC測定はWaters 2690 Alliance Systemにより行った。
カラム:
Waters Exterra C18カラム(品番186000410)、30℃、流速0.4mL/min、スペクトルは254nMで測定した
緩衝液:
緩衝液A:100%水、緩衝液B:100%アセトニトリル、緩衝液C:2%TFA水溶液
勾配:(直線勾配曲線6)
カラム:
Merck C18 Chromolithカラム(品番1.02129.0001)、30℃、流速4mL/min、スペクトルは254nMで測定した
緩衝液:
緩衝液A:100%水、緩衝液B:100%アセトニトリル、緩衝液C:2%TFA水溶液
勾配:(直線勾配曲線6)
カラム:
Merck C18 Chromolithカラム(品番1.02129.0001)、30℃、流速4mL/min、スペクトルは254nMで測定した
緩衝液:
緩衝液A:100%水、緩衝液B:100%アセトニトリル、緩衝液C:2%TFA水溶液
勾配:(直線勾配曲線6)
カラム:
Merck C18 Chromolithカラム(品番1.02129.0001)、30℃、流速4mL/min、スペクトルは254nMで測定した
緩衝液:
緩衝液A:100%水、緩衝液B:100%アセトニトリル、緩衝液C:2%TFA水溶液
勾配:(直線勾配曲線6)
カラム:
Phenomenex Gemini C18カラム(品番344382-3)、30℃、流速0.4mL/min、スペクトルは254nMで測定した
緩衝液:
緩衝液A:100%水、緩衝液B:100%アセトニトリル、緩衝液C:2%TFA水溶液
勾配:(直線勾配曲線6)
カラム:
Phenomenex Gemini C18カラム(品番344382-3)、30℃、流速0.4mL/min、スペクトルは254nMで測定した
緩衝液:
緩衝液A:100%水、緩衝液B:100%アセトニトリル、緩衝液C:2%TFA水溶液
勾配:(直線勾配曲線6)
カラム:
Waters Symmetry(登録商標)C18カラム(品番WAT045905)、25℃、流速1mL/min、スペクトルは254nMで測定した
緩衝液:
緩衝液A:100%アセトニトリル、緩衝液B:0.1%TFA水溶液
勾配:(直線勾配曲線6)
スキーム(5)に示したように、OHは当業者にとって周知の方法によって保護され得、例えば'P'はベンジル(I.スタンスフィールド(I.Stansfield)ら著、'HCV NS5Bポリメラーゼの活性部位阻害剤(Active site inhibitors of HCV NS5B polymerase)' Bio-Org. Med-Chem. Lett、2004、14、5085-5088参照)または"有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)"、セオドラ・グリーンおよびピーター・ウッツ(Theodora Greene and Peter Wuts)著、第3版、ワイリー・インターサイエンス(Wiley Interscience)、1999に記載されたような適切な保護基であってよい。
OPPI、22(4)、1990、532-534に記載された製法に従った。
窒素下で無水メタノール(50mL)中、ジヒドロキシフマレート(10.7g、72.5mmol)のわずかに濁った撹拌溶液を冷却した(氷/水浴)。メタノール溶液の表面下、シリンジによって塩化チオニル(10.5mL、144mmol)を20分以上加えた。添加後、冷却槽を除去し、混合物を室温で3日間撹拌した。結果として生じる沈殿物を濾過によって収集し、冷却メタノール(10mL)水(80mL)で洗浄した。ジメチルジヒドロキシフマレートは、白色固体(11.8g)として得られた。この物質(10.8g)および酢酸イソプロペニル(36mL)を混合し、窒素下で8時間撹拌しながら加熱還流した。反応を室温まで冷却し、0℃で一晩保存した。結果として生じる沈殿物を濾過によって収集し、冷却メタノール(5mL)で洗浄し、ジメチルジアセトキシフマレートの白色固体(6.4g)を得た。
乾燥メタノール(10mL)中で2-アミノ-5-ブロモ-ピリジン(664mg、3.85mmol)、ジメチルジアセトキシフマレート(1.00g、3.84mmol)および氷酢酸(10滴)を混合し、加熱還流した。48時間後、反応を室温まで冷却し、真空中で濃縮した。酢酸エチル(2mL)を残留物に加え、2分間超音波処理し、結果として生じる沈殿物を濾過によって収集し、冷却酢酸エチル(1mL)で洗浄し、ポンプで乾燥させ、7-ブロモ-3-ヒドロキシ-4-オキソ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-2-カルボン酸メチルエステルの黄色固体(24mg、2%)を得た:1H NMR(300MHz、CDCl3)δ4.19(3H、s、OCH3)、7.53(2H、d、J=1.4Hz、H8およびH9)、9.00(1H、d、J=1.4Hz、H6)、10.53(1H、br s、OH)。
MS(ESI+)m/z 299(M[Br79]+1)、301(M[Br81]+1)、
HPLC方法196.0%/4.30分。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ2.40(3H、s、CH3)、4.11(3H、s、OCH3)、7.39(1H、dd、J=9.1Hz、1.8Hz、H8)、7.60(1H、d、J=9.1Hz、H9)、8.68(1H、m、H6)。
MS(ESI+)m/z 235(M+1)、(ESI-)m/z 233(M-1)
HPLC方法1100%/3.74分。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.74(1H、dd、J=2.4Hz、09Hz、H7)、7.52(1H、d、J=9.4Hz、H9)、7.41(1H、dd、J=9.4Hz、2.4Hz、H8)、3.98(3H、s、CH3)。
MS(ESI+)m/z 255(M+1)、(ESI-)m/z 253(M-1)
HPLC方法196%/4.14分。
5-モルホリン-4-イル-ピリジン-2-イルアミンは、J. Med. Chem.、2005、48(7)、2388-2406に記載された製法に基づいて調製した。要約すると、DMSO中、60〜70℃で5-ブロモ-2-ニトロ-ピリジンをモルホリンおよび炭酸カリウムと反応させ、4-(6-ニトロ-ピリジン-3-イル)-モルホリンを収率84%にて得た。水素雰囲気下、パラジウム炭素で還元することで、5-モルホリン-4-イル-ピリジン-2-イルアミンを収率70%にて得た。これを、p-トルエンスルホン酸の代わりに氷酢酸が用いられた実施例2に記載された製法に基づいて、収率25%にて3-ヒドロキシ-7-モルホリン-4-イル-4-オキソ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-2-カルボン酸メチルエステルに変化させた。
1H NMR(300MHz、D6-DMSO):δ3.22(4H、t、J=5.0Hz、-NCH2CH2O-)、3.89(4H、t、J=5.0Hz、-NCH2CH2O-)、4.10(3H、s、OCH3)、7.45(1H、dd、J=9.9、2.7Hz、H8)、7.63(1H、d、J=9.9Hz、H9)、8.17(1H、d、J=2.7Hz、H6)、10.32(1H、s、OH)
MS(ESI+)m/z 305(M+1)
HPLC方法797.4%/11.7分。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ3.43(t、J=4.7Hz、4H)、3.73(t、J=4.7Hz、4H)、3.85(s、3H)、6.67(d、J=2.4Hz、1H)、7.27(dd、J=8.2Hz、2.5Hz、1H)、8.59(d、J=8.2Hz、1H)、9.29-9.63(brs、1H)
MS(ESI+)m/z 328(M+23)
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ3.45-3.56(m、4H)、4.00-4.11(m、7H)、6.97(t、J=7.3Hz、1 H)、7.22(d、J=7.3Hz、1 H)、8.63(dd、J=7.2、1.1Hz、1H)、10.31(s、1H)
MS(ESI+)m/z 328(M+23)
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ1.43(s、9H)、1.58-1.82(m、6H)、3.24(t、J=4.8Hz、4H)、3.96(s、3H)、7.64-7.78(m、2H)、8.30(d、J=1.8Hz、1H)
3-アミノ-4-ピラゾールカルボニトリル(400mg、3.7mmol)およびジヒドロキシフマレート(978mg、5.5mmol)を氷酢酸(5mL)に溶解し、混合物を100℃まで加熱した。2日後、反応をHPLC分析によって完結し、室温まで冷却した。酢酸エチル(10mL)を加えて生成物の沈殿を開始し、結果として生じる沈殿物を濾過によって収集した。生成物を収率62%(534mg)にて単離した。
1H NMR(300MHz、D6-DMSO):δ3.90(3H、s、OCH3)および8.39(1H、s、CHC[CN])。
MS(ESI+)m/z 235(M+1)
HPLC方法289.3%/1.07分。
MeOH(10mL)中、3-シアノ-6-ヒドロキシ-7-オキソ-1,7-ジヒドロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-カルボン酸メチルエステル(100mg、0.427mmol)を懸濁し、これに4-フルオロベンジルアミン(122μL、1.07mmol)を加え、反応を2日間加熱還流し、その後室温まで冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、熱メタノールから再結晶化し、黄色固体の生成物(25mg、18%)を得た。
1H NMR(300MHz、D6-DMSO):δ4.01(2H、s、H3N+CH2Ph)、4.48(2H、d、J=6.6Hz、[C=O]NHCH2)、7.14-7.49(8H、m、Ar-CH)、8.08(1H、s、CHC[CN])、9.13(1H、t、J=6.6Hz、[C=O]NHCH2)。
MS(ESI+)m/z 328[M+H]+
実施例3.1の製法に基づいて調製される化合物。
1H NMR(300MHz、D6-DMSO):δ8.45(1H、s、Ar-CH)、7.79-7.57(4H、m、Ar-CH)、7.39-7.32(2H、m、Ar-CH)、4.78(2H、s、H3N+CH2)、4.49(2H、d、J=6.3Hz、NHCH2)。
MS(ESI+)m/z 379[M+H]+
実施例3の製法に基づいて調製される化合物。
1H NMR(300MHz、D6-DMSO):δ3.94(3H、s、OCH3)、6.47(1H、s、CHC[Ph])、7.42-7.51(3H、m、Ar-CH)、7.95(2H、d、J=6.6Hz、Ar-CH)。
MS(ESI+)m/z 286[M+1]+。
HPLC方法295.6%/1.24分。
実施例3.1の製法に基づいて調製される化合物。
1H NMR(300MHz、D6-DMSO):δ4.01(2H、s、NH3CH2Ph)、4.47(2H、d、J=6.0Hz、[C=O]NHCH2)、6.03(1H、s、CHC[Ph])、7.11-7.51(11H、m、Ar-CH)、7.91(2H、d、J=7.2Hz、Ar-CH)。
MS(ESI+)m/z 379[M+H]+
実施例3.1の製法に基づいて調製される化合物。
1H NMR(300MHz、D6-DMSO):δ4.58(2H、d、J=6.0Hz、NCH2)、6.49(1H、s、CHC[Ph])、7.29-7.67(6H、m、Ar-CH)、7.92(2H、d、J=7.2Hz、Ar-CH)、9.20(1H、t、J=6.0Hz、[C=O]NHCH2)。
MS(ESI+)m/z 429[M+H]+
実施例3の製法に基づいて調製される化合物。
1H NMR(300MHz、D6-DMSO):δ7.96(1H、s、CHCHNH)、6.05(1H、d、J=1.8Hz、CHCHNH)、3.87(3H、s、OCH3)。
MS(ESI+)m/z 210(M+1)
HPLC方法397%/1.18分。
実施例3.1の製法に基づいて調製される化合物。
1H NMR(300MHz、D6-DMSO):δ10.0(1H、s、OH)、9.35(1H、t、J=6.3Hz、NHCH2)、7.93(1H、d、J=8.4Hz、Ar-CH)、7.68(1H、d、J=8.4Hz、Ar-CH)、7.38-7.26(4H、m、Ar-CH)、4.30(2H、d、J=6.3Hz、NHCH2)。
MS(ESI+)m/z イオン化なし。
実施例3の製法に基づいて調製される化合物。
1H NMR(300MHz、D6-DMSO):δ8.48(1H、d、J=3.6Hz、Ar-CH)、7.23-7.08(4H、m、Ar-CH)、6.47(1H、d、J=3.6Hz、Ar-CH)、5.76(2H、s、CH2Ar)、3.81(3H、s、OCH3)。
MS(ESI+)m/z 318[M+H]+
実施例3.1の製法に基づいて調製される化合物。
1H NMR(300MHz、D6-DMSO):δ11.96(1H、s、OH)、9.53(1H、s、NH)、8.48(1H、d、J=3.3Hz、Ar-CH)、7.36(1H、d、J=5.7Hz、Ar-CH)、7.33(1H、d、J=5.4Hz、Ar-CH)、7.23(1H、d、J=5.4Hz、Ar-CH)、7.20(1H、d、J=5.4Hz、Ar-CH)、7.18-7.0(4H、m、Ar-CH)、6.40(2H、d、J=3.6Hz、CH2NH)、5.73(2H、s、CH2Ar)。
MS(ESI+)m/z 411[M+H]+。
実施例3.1の製法に基づいて調製される化合物。
1H NMR(300MHz、D6-DMSO):δ11.83(1H、s、OH)、9.57(1H、t、J=6.9Hz、NHCH2)、8.50(1H、d、J=3.6Hz、Ar-CH)、7.56(1H、m、Ar-CH)、7.31-7.04(5H、m、Ar-CH)、6.41(1H、d、J=3.6Hz、Ar-CH)、5.74(3H、m、CH2ArおよびAr-CH)、4.41(2H、d、J=6.9Hz、CH2NH)。
MS(ESI+)m/z 461[M]+。
実施例3の製法に基づいて調製される化合物であり、さらに精製することなく次のステップで用いた。
実施例3.1の製法に基づいて調製される化合物。
1H NMR(300MHz、D6-DMSO):δ9.77(1H、s、NH)、8.12(1H、d、J=3.3Hz、Ar-CH)、7.60-7.52(2H、m、Ar-CH)、7.34-7.30(1H、m、Ar-CH)、6.32(1H、d、J=3.6Hz、Ar-CH)、4.46(2H、d、J=5.7Hz、CH2NH)、4.02(3H、s、CH3)。
MS(ESI+)m/z 367および369[M+H]+。
実施例3.1の製法に基づいて調製される化合物。
1H NMR(300MHz、D6-DMSO):δ11.8(1H、s、OH)、9.54(1H、s、NH)、8.12(1H、d、J=3.3Hz、Ar-CH)、7.38(1H、d、J=9.3Hz、Ar-CH)、7.35(1H、d、J=8.7Hz、Ar-CH)、7.15(1H、d、J=9.3Hz、Ar-CH)、7.12(1H、d、J=8.7Hz、Ar-CH)、6.33(1H、d、J=3.6Hz、Ar-CH)、4.45(2H、d、J=6.6Hz、CH2NH)、4.05(3H、s、CH3)。
MS(ESI+)m/z 317[M+H]+。
実施例3の製法に基づいて調製される化合物であり、さらに精製することなく次のステップで用いた。
実施例3.1の製法に基づいて調製される化合物。
1H NMR(300MHz、D6-DMSO):δ4.78(2H、s、CH2NH)、7.35(1H、d、J=8.1Hz、CHCHC[Cl])、7.60(1H、d、J=8.1Hz、CHCHC[Cl])、7.61(1H、d、J=1.8Hz、NHCHC[Br])、7.75(1H、s、[C]CHC[Cl])、8.00(1H、s、CH2NH)、8.50(1H、s、OH)。
MS(ESI+)m/z 473[M+MeCN]+。
実施例3.1の製法に基づいて調製される化合物。
1H NMR(300MHz、D6-DMSO):δ4.89(2H、s、CH2NH)、7.21-7.45(5H、m、4×Ar-CHおよび1×NH)、8.04(1H、dd、J=8.1、7.4Hz、Ar-CH)、8.74(1H、s、CH2NH)。
MS(ESI+)m/z イオン化なし。
フェニルピラゾールアミン(100mg、0.63mmol)、ジアセトキシフマレート(180mg、0.69mmol)およびp-トルエンスルホン酸(5mg)を100℃で20分間加熱し、その後室温まで冷却し、エタノール:i-プロパノールで10分間超音波処理した。結果として生じる沈殿物を収集し、エタノールで洗浄した。生成物を黄色固体として単離した(47mg、26%)。
1H NMR(300MHz、D6-DMSO):δ8.53(1H、s、Ar-CH)、7.82(2H、d、J=6.9Hz、Ar-CH)、7.47(2H、m、Ar-CH)、7.29(1H、m、Ar-CH)、3.89(3H、s、OCH3)。
MS(ESI+)m/z 286[M+H]+。
化合物は実施例3.1の製法に基づいて調製した。
1H NMR(300MHz、D6-DMSO):δ9.29(1H、m、NH)、8.48(1H、bs、CHNH)、7.63(1H、d、J=1.8Hz、Ar-CH)、7.61(2H、m、Ar-CH)、7.59(1H、s、Ar-CH)、7.47-7.35(4H、m、Ar-CH)、7.24(1H、m、Ar-CH)、4.59(2H、d、J=6.3Hz、NHCH2)。
MS(ESI+)m/z 429[M]+。
室温で窒素下、DMF(2mL)中、4-フルオロベンジルアミンと結合した3-シアノ-6-ヒドロキシ-7-オキソ-1,7-ジヒドロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-カルボン酸4-フルオロ-ベンジルアミド化合物(実施例3.1)(100mg、0.306mmol)の撹拌懸濁液に、水素化ナトリウム(11.0mg、0.367mmol)を一度に加えた。混合物を30分間撹拌し、その後p-フルオロ塩化ベンジル(40μL、0.366mmol)を加え、混合物を90℃で2日間加熱した。この後、反応を室温まで冷却し、酢酸エチル(10mL)と塩酸水溶液(1M、10mL)との間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。混合有機物を水(3×10mL)、かん水(10mL)で洗浄し、次いで濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(95:5:1 ジクロロメタン:メタノール:アンモニア水溶液)によって精製し、目的生成物(50mg、36%)を得た。
1H NMR(300MHz、D6-DMSO):δ8.11(1H、s、CHC[CN])、7.45(1H、d、J=6.0Hz、Ar-H)、7.42(1H、d、J=6.0Hz、Ar-H)、7.36(1H、d、J=5.4Hz、Ar-H)、7.34(1H、d、J=5.4Hz、Ar-H)、7.15(1H、d、J=9.3Hz、Ar-H)、7.09(1H、d、J=8.7Hz、Ar-H)、7.05(1H、d、9.3Hz、Ar-H)、7.03(1H、d、J=8.7Hz、Ar-H)、4.96(2H、s、CH2N)、4.38(2H、d、J=6.3Hz、NHCH2)。
MS(ESI+)m/z 434[M+H]+。
蓋をしたバイアル中で5-メチル-イソキサゾール-3-イルアミン(392mg、3.99mmol)、ジメチルジアセトキシフマレート(1.04g、3.99mmol)およびp-トルエンスルホン酸(10mg)を混合し、100℃まで加熱した。5時間後、反応を室温まで冷却し、エタノール(2.5mL)およびイソプロピルエーテル(2.5mL)を残留物に加え、15分間超音波処理した。結果として生じる沈殿物を濾過によって収集し、冷却エタノール(5mL)で洗浄し、ポンプで乾燥させ、6-ヒドロキシ-2-メチル-7-オキソ-7H-イソキサゾロ[2,3-a]ピリミジン-5-カルボン酸メチルエステル(331mg、37%)を得た:1H NMR(300MHz、D6DMSO)δ2.50(3H、s、CH3)、3.84(3H、s、OCH3)、6.67(1H、s、H3)、10.31(1H、br s、OH)。
MS(ESI+)m/z 225(M+1
HPLC方法499.3%/0.52分。
2-アミノベンズイミダゾール(200mg、1.50mmol)、ジメトキシジアセトキシフマレート(430mg、1.65mmol)およびp-トルエンスルホン酸(5mg)を、封管内にて100℃で2時間加熱した。残留物をエタノール/iプロピルエーテル(5mL)で粉にし、10分間超音波処理した。結果として生じる沈殿物を収集し、熱アセトニトリルから再結晶化し、3-ヒドロキシ-4-オキソ-4,10-ジヒドロ-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2a]ピリミジン-2-カルボン酸メチルエステル(153mg、39%)を得た。
1H NMR(300MHz、D6-DMSO):δ3.90(3H、s、OCH3)、7.10(1H、m、Ar-CH)、7.25-7.51(3H、m、2×Ar-CHおよびNH)および8.43(1H、d、J=7.8Hz、Ar-CH)。
MS(ESI+)m/z 260(M+1)
乾燥メタノール(4mL)中、7-ブロモ-3-ヒドロキシ-4-オキソ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-2-カルボン酸メチルエステル(20mg、0.07mmol)およびp-フルオロベンジルアミン(19uL、0.17mmol)を、撹拌しながら加熱還流した。反応進行をHPLCによってモニターした。6時間後、反応を室温まで冷却し、真空中で濃縮した。残留物をジエチルエーテル(2mL)で粉にし、沈殿物を濾過によって収集し、ジエチルエーテル(10mL)で洗浄し、ポンプで乾燥させ、7-ブロモ-3-ヒドロキシ-4-オキソ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-2-カルボン酸4-フルオロ-ベンジルアミド(24mg、92%)の黄褐色固体を得た。
1H NMR(300MHz、D6DMSO)δ4.51(2H、s、NCH2)、7.33(6H)、8.57(1H、m、H6)、11.21(1H、br s、NH)。
MS(ESI+)m/z 392(M[Br79]+1)、394(M[Br81]+1)、
HPLC方法199.6%/6.5分。
実施例6に記載された製法に基づいて、下記の化合物が得られた(6.1〜6.13):
MS(ESI+)m/z 328(M+1)、
HPLC方法194.8%/6.20分。
MS(ESI+)m/z 378(M[Cl35]+1)。
HPLC方法1100%/6.74分。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ9.95(1H、bs、NHa)、8.93 1H、app. t、NHb)、8.62(1H、s、H6a)、7.58(1H、d、J=.4Hz、H8)、7.45-7.27(2H、m、ArH)、7.26-7.21(2H、m、ArH)、7.07-6.99(2H、m、ArH)、6.99-6.90(2H、m、ArH)、4.52(0.32H、d、=.4Hz、CH2a)、4.31(0.68H、d、J 6.6Hz、CH2b)。
MS(ESI+)m/z 348(M+1)、(ESI-)m/z 346(M-1)
HPLC方法193%/6.35分。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ9.95(1H、bs、NHa)、9.13(1H、app. t、NHb)、8.65(1H、s、H6a)、7.57(1H、d、J 8.4Hz、H8)、7.40-7.33(2H、m、ArH)、7.26-7.24(1H、m、ArH)、7.153(1H、dd、J=8.1Hz、1.8Hz、ArH)、7.05(1H、d、J=7.8Hz、ArH)、4.51(0.41H、d、J=6.3Hz、CH2a)、4.30(0.59H、d、J=6.3Hz、CH2b)
MS(ESI+)m/z 400(M+1)、(ESI-)m/z 396(M-1)
HPLC方法191%/6.89分。
1H NMR(300MHz、D6-DMSO):δ4.51(2H、d、J=6.3Hz、NHCH2)、7.14-7.50(7H、m、Ar-CH)、8.44(1H、d、J=8.1Hz、Ar-CH)および9.27(1H、t、J=6.3Hz、NHCH2)。
MS(ESI+)m/z 353(M+1)
HPLC方法592%/3.10分。
1H NMR(300MHz、D6DMSO)δ2.49(3H、s、CH3)、4.48(2H、d、J=5.9Hz、NCH2)、6.50(s、1H、H3)、6.95(2H、m、ArH)、7.30(2H、m、ArH)、9.14(1H、br s、NH)。
MS(ESI+)m/z 318(M+1)、(ESI-)m/z 316(M-1)
HPLC方法190%/5.50分。
1H NMR(300MHz、D6DMSO)δ2.49(3H、s、CH3)、4.48(2H、d、J=5.9Hz、NCH2)、7.30(1H、dd、J=8.2、2.3Hz、ArH)、7.52(2H、m、ArH)、10.45(1H、br s、NH)。
MS(ESI+)m/z 368(M[Cl35、Cl35]+1)、(ESI-)m/z 366(M[Cl35、Cl35]-1)
HPLC方法492%/1.83分。
1H NMR(300MHz、D6-DMSO):δ12.13(1H、s、OH)、9.67(1H、t、J=6.9Hz、NHCH2)、8.00(1H、s、CHC[モルホリン])、7.85(1H、d、J=9.6Hz、CHCHC[モルホリン])、7.50(1H、d、J=9.6Hz、CHCHC[モルホリン])、7.39(2H、m、Ar-CH)、7.16(2H、m、Ar-CH)、4.50(2H、d、J=6.9Hz、NHCH2)、3.76(4H、m、CH2OCH2)および3.16(4H、m、CH2NCH2)。
MS(ESI+)m/z 397(M+1)
HPLC方法698%/6.40分。
1H NMR(300MHz、D6-DMSO):δ12.25(1H、s、OH)、9.55(1H、t、J=6.9Hz、CH2NH)、7.99(1H、s、CHC[モルホリン])、7.84(1H、d、J=9.6Hz、CHCHC[モルホリン])、7.50(1H、d、J=9.6Hz、CHCHC[モルホリン])、7.29(2H、d、J=8.4Hz、Ar-CH)、6.91(2H、d、J=8.4Hz、Ar-CH)、4.44(2H、d、J=6.9Hz、CH2NH)、3.79-3.72(4H、m、CH2OCH2)、3.70(3H、s、OCH3)および3.18(4H、m、CH2NCH2)。
MS(ESI+)m/z 411(M+1)
HPLC方法699%/6.21分。
1H NMR(300MHz、D6-DMSO):δ12.17(1H、s、OH)、9.66(1H、t、J=6.3Hz、CH2NH)、7.99(1H、s、CHC[モルホリン])、7.85(1H、d、J=9.6Hz、CHCHC[モルホリン])、7.50(1H、d、J=9.6Hz、CHCHC[モルホリン])、7.38-7.25(5H、m、Ar-CH)、4.52(2H、d、J=6.3Hz、CH2NH)、3.77(4H、m、CH2OCH2)および3.18(4H、m、CH2NCH2)。
MS(ESI+)m/z 381(M+1)
HPLC方法697%/6.32分。
1H NMR(300MHz、D6-DMSO):δ12.10(1H、s、OH)、9.69(1H、t、J=6.9Hz、CH2NH)、7.99(1H、s、CHC[モルホリン])、7.85(1H、d、J=9.9Hz、CHCHC[モルホリン])、7.50(1H、d、J=9.9Hz、CHCHC[モルホリン])、7.52-7.36(4H、m、Ar-CH)、4.50(2H、d、J=6.9Hz、CH2NH)、3.76(4H、m、CH2OCH2)および3.18(4H、m、CH2NCH2)。
MS(ESI+)m/z 415(M+1)
HPLC方法695%/7.22分。
1H NMR(300MHz、D6-DMSO):δ12.00(1H、s、OH)、9.63(1H、t、J=6.3Hz、NHCH2)、8.00(1H、s、CHC[モルホリン])、7.85(1H、d、J=9.6Hz、CHCHC[モルホリン])、7.53(1H、d、J=9.6Hz、CHCHC[モルホリン])、7.48(1H、m、Ar-CH)、7.37-7.31(3H、m、Ar-CH)、4.61(2H、d、J=6.3Hz、NHCH2)、3.78(4H、m、CH2OCH2)および3.19(4H、m、CH2NCH2)。
MS(ESI+)m/z 415(M+1)+
HPLC方法590%/3.85分。
1H NMR(300MHz、D6-DMSO):δ12.00(1H、s、OH)、9.73(1H、bs、CH2NH)、7.99(1H、s、CHC[モルホリン])、7.85(1H、d、J=9.9Hz、CHCHC[モルホリン])、7.61(2H、m、CHCHC[モルホリン]およびCHC[Cl]C[Cl])、7.50(2H、d、J=8.1Hz、Ar-CH)、7.35(2H、d、J=8.1Hz、Ar-CH)、4.51(2H、d、J=6.6Hz、CH2NH)、3.77(4H、m、CH2OCH2)および3.18(4H、m、CH2NCH2)。
MS(ESI+)m/z 449(M[Cl35、Cl35]+1)、(ESI-)m/z 447(M[Cl35、Cl35]-1)
HPLC方法594%/4.84分。
実施例2.4の生成物を用いて、実施例6に記載された製法に基づき(1.3当量の4-フルオロベンジルアミンのみを用いた以外は)、目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz、D6-DMSO):δ11.60(1H、s、OH)、9.50(1H、t、J=6.3Hz、NH)、8.55(1H、d、J=8.4Hz、Ar-CH)、7.41-7.36(2H、m、Ar-CH)、7.22-7.12(3H、m、Ar-CH)、6.51(1H、s、Ar-CH)、4.47(2H、d、J=6.3Hz、NHCH2)、3.72(4H、m、CH2OCH2)、3.34(4H、m、CH2NCH2)。
(ESI-)m/z 397(M-1)
HPLC方法794.4%/9.0分。
実施例2.4の生成物を用いて、実施例6に記載された製法に基づき(1.3当量の3,4-ジクロロベンジルアミンのみを用いた以外は)、目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz、D6-DMSO):δ11.50(1H、s、OH)、9.61(1H、t、J=6.3Hz、NH)、8.57(1H、d、J=8.4Hz、Ar-CH)、7.63-7.60(2H、m、Ar-CH)、7.34(1H、d、J=8.4Hz、Ar-CH)、7.22(1H、d、J=8.4Hz、Ar-CH)、6.53(1H、s、Ar-CH)、4.49(2H、d、J=6.3Hz、NHCH2)、3.75(4H、m、CH2OCH2)、3.37(4H、m、CH2NCH2)。
(ESI-)m/z 447(M[Cl35]-1)
HPLC方法793.2%/10.2分。
実施例2.5の生成物を用いて、実施例6に記載された製法に基づき(1.3当量の4-フルオロベンジルアミンのみを用いた以外は)、目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ3.23(4H、s、-NCH2CH2O-)、3.76(4H、s、-NCH2CH2O-)、4.61(2H、d、J=5.7Hz、-(O=C)NHCH2-)、6.91(2H、m、ArH)、7.09(2H、t、J=8.4Hz、ArH)、7.34(2H、bt、ArH)、7.98(1H、s、-(O=C)NHCH2-)、8.61(1H、d、J=7.2Hz、ArH)、11.80(1H、s、OH)。
(ESI+)m/z 399(M+1)
HPLC方法797.0%/11.6分。
実施例2.5の生成物を用いて、実施例6に記載された製法に基づき(1.3当量の3,4-ジクロロベンジルアミンのみを用い、反応をメタノール/テトラヒドロフランの1:1混合液中で行った以外は)、目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ3.35(4H、s、-NCH2CH2O-)、3.97(4H、s、-NCH2CH2O-)、4.64(2H、d、J=6.0Hz、-(O=C)NHCH2-)、6.99(2H、m、ArH)、7.24(1H、m、ArH)、7.48(2H、m、ArH)、8.50(1H、bs、-(O=C)NHCH2-)、8.69(1H、d、J=7.8Hz、ArH)、11.84(1H、s、OH)。
(ESI+)m/z 471(M+Na)
HPLC方法791.0%/13.1分。
実施例2.6の生成物を用いて、実施例6に記載された製法に基づき(1.3当量の3,4-ジクロロベンジルアミンのみを用いた以外は)、目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ1.58(2H、bm、環状-N(CH2)3CH2NCH2-)、1.73(4H、bs、環状-N(CH2)3CH2NCH2-)、3.20(4H、bm、環状-N(CH2)2CH2NCH2-)、4.62(2H、d、J=6.0Hz、-(O=C)NHCH2-)、7.50(4H、m、ArH)、8.24(1H、dd、J=1.8Hz、ArH)、8.51(1H、bs、-(O=C)NHCH2-)、11.86(1H、s、OH)。
(ESI-)m/z 445(M[Cl35]-1)
HPLC方法791.0%/14.9分。
水(1mL)中、5-(4-フルオロ-ベンジルカルバモイル)-7-オキソ-2-フェニル-1,7-ジヒドロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-オラート;4-フルオロ-ベンジル-アンモニウム(25mg)を懸濁し、塩酸水溶液(1.0M、1mL)を加えた。混合物を5分間超音波処理し、結果として生じる沈殿物を濾過によって収集し、水(2mL)で洗浄し、ポンプで乾燥させ、3-シアノ-6-ヒドロキシ-7-オキソ-1,7-ジヒドロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-カルボン酸4-フルオロ-ベンジルアミドの無色固体(13mg)を得た。
1H NMR(300MHz、D6-DMSO):δ4.53(2H、d、J=5.9Hz、NHCH2)、7.15(2H、m、ArH)、7.42(2H、m、ArH)、8.36(1H、s、H2)、7.92(2H、d、J=7.2Hz、Ar-CH)、9.14(1H、t、J=5.9Hz、NHCH2)、11.25(1H、br s、OH)
MS(ESI-)m/z 326(M-1)
HPLC方法595.4%/4.14分。
実施例7に記載された製法に基づいて、下記の化合物を得た。
N2雰囲気下、実施例2.1から得られた生成物(1.5g、6.4mmol)と炭酸カリウム(2.7g、19.6mmol)をアセトン(30mL)と混合した。混合物を70℃で25分間撹拌し、その後臭化ベンジル(2.0g、11.7mmol)を加え、混合物を10時間還流した。室温まで冷却した後、混合物を水(100mL)に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン)による精製によって、目的化合物(1.5g、70%)を得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3):δ2.44(d、J=0.9Hz、3H)、3.92(s、3H)、5.32(s、2H)、7.27-7.41(m、3H)、7.47-7.57(m、3H)、7.65(d、J=9.1Hz、1H)、8.76-8.85(m、1H)。
MS(ESI+)m/z 325(M+1)、347(M+23)。
メタノール(20mL)中、実施例8.1から得られた生成物(400mg、1.23mmol)の撹拌溶液に、室温で1N水酸化リチウム水溶液(2.46mL)を加えた。3時間後、1N塩酸水溶液(20mL)を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相をかん水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。生成物を実施例8.3で直接用いた。
テトラヒドロフラン(10mL)中の実施例8.2から得られた生成物(200mg、0.644mmol)の溶液に、3-メチルベンゾイルヒドラジン(94.8mg、0.632mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(6.98mg、0.0576mmol)および1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(98mg、0.632mmol)を室温で連続的に加えた。12時間後、反応溶液を水(20mL)でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を2N塩酸水溶液(20mL)、2N水酸化ナトリウム水溶液(20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮し、目的化合物(53%)を得た。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6):δ2.39(s、3H)、2.44(s、3H)、5.21(s、2H)、7.30-7.45(m、5H)、7.56-7.63(m、2H)、7.69-7.79(m、3H)、7.84(dd、J=9.4、2.1Hz、1H)、8.78-8.85(m、1H)、10.56(d、J=11.1Hz、2H)。
MS(ESI+)m/z 443(M+1)、465(M+23)。
実施例8.3から得られた生成物(202mg、0.457mmol)、四塩化炭素(0.221mL、2.28mmol)およびトリエチルアミン(0.165mL、1.19mmol)をアセトニトリル(10mL)と混合した。この混合物に、室温でトリフェニルホスフィン(291mg、1.11mmol)を加えた。室温で一晩撹拌した後、反応溶液を酢酸エチル(100mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)、水(50mL)およびかん水(50mL)で連続的に洗浄し、次いで乾燥させた(Na2SO4)。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(へキサン-酢酸エチル 1:1)にかけ、目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6):δ2.41(s、3H)、2.46(d、J=1.1Hz、3H)、5.32(s、2H)、7.28-7.33(m、3H)、7.46-7.52(m、4H)、7.75-7.90(m、4H)、8.82-8.86(m、1H)。
MS(ESI+)m/z 425(M+1)、447(M+23)。
室温でN2下、アセトニトリル(5mL)中、実施例8.4から得られた生成物(20mg、0.047mmol)の撹拌溶液に、ヨウ化トリメチルシリル(54uL、0.38mmol)を滴加した。2時間後、メタノール(5mL)を加え、溶液を10分間撹拌した。水(10mL)を加え、反応をジクロロメタンで抽出した。有機相を亜硫酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮し、目的化合物(88.6%)を得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3):δ2.43(s、3H)、2.49(s、3H)、7.38-7.50(m、3H)、7.65(d、J=8.8Hz、1H)、8.03-8.09(m、2H)、8.78(s、1H)、9.92(brs、1H)。
MS(ESI+)m/z 335(M+1)、357(M+23)。
実施例8.1〜8.5に記載された製法に基づき、3-ヒドロキシ-7-メチル-2-(5-フェニル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オンを調製した。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ2.43(s、3H)、7.45(d、J=8.5Hz、1H)、7.54-7.68(m、4H)、8.26(d、J=6.6Hz、2H)、8.77(s、1H)
MS(ESI+)m/z 321(M+1)
HPLC方法782.8%/14.3分。
実施例8.1〜8.5に記載された製法に基づき、2-[5-(2-クロロ-フェニル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-3-ヒドロキシ-7-メチル-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オンを調製した。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ2.43(d、J=1.1Hz、3H)、7.44(dd、J=9.2、2.2Hz、1H)、7.49(dd、J=7.7、1.5Hz、1H)、7.55(dt、J=7.5、1.8Hz、1H)、7.60-7.66(m、2H)、8.13(dd、J=7.7、1.8Hz、1H)、8.76-8.79(m、1H)、9.71-9.91(brs、1H)
MS(ESI+)m/z 377(M+ Na+)
HPLC方法792.2%/15.4分。
実施例8.1〜8.5に記載された製法に基づき、2-[5-(4-メトキシ-フェニル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-3-ヒドロキシ-7-メチル-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オンを調製した。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ2.43(s、3H)、3.92(s、3H)、7.07(d、J=8.9Hz、2H)、7.44(dd、J=9.5Hz、1.9Hz、1H)、7.64(d、J=9.4Hz、1H)、8.21(d、J=8.9Hz、2H)、8.78(d、J=1.9Hz、1H)、9.88-10.10(brs、1H)
MS(ESI+)m/z 373(M+ Na+)
HPLC方法792.4%/15.3分。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ3.23(t、J=4.8Hz、4H)、3.80(t、J=4.8Hz、4H)、7.52(t、J=9.0Hz、2H)、7.67(d、J=10.0Hz、1H)、7.87(dd、J=10.0Hz、2.4Hz、1H)、8.03(d、J=2.3Hz、1H)、8.16(dd、J=8.8Hz、5.1Hz、2H)、10.46-10.60(brs、1H)
HPLC方法798.4%/8.5分。
メタノール(30mL)中、実施例8.1から得られた生成物(800mg、2.56mmol)の撹拌溶液に、室温でヒドラジン(6.0当量)を加えた。混合物を45℃で4時間加熱し、真空中で部分的に濃縮し(乾固せず)、次いで室温まで冷却した。結果として生じる固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させ、目的化合物(650mg、収率78%)を得た。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6):δ2.42(s、3H)、5.15(s、2H)、7.28-7.45(m、3H)、7.48-7.53(m、2H)、7.66(d、J=8.8Hz、1H)、7.80(dd、J=8.8、2.1Hz、1H)、8.78(s、1H)、8.93(brs、2H)、9.7(brs、1H)。
MS(ESI+)m/z 325(M+1)、347(M+23)。
実施例9.1から得られた生成物(160mg、0.524mmol)および炭酸ナトリウム(106mg、1mmol)を無水テトラヒドロフラン(25mL)と混合し、次いで氷浴中で冷却した。この撹拌溶液に、塩化4-フルオロフェニルアセチル(90mg、0.55mmol)を滴加した。混合物を室温で2時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機相を水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。ショートカラムクロマトグラフィーにより目的化合物(210mg、収率86%)を得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3):δ2.45(s、3H)、3.67(s、2H)、5.40(s、2H)、6.95-7.10(m、2H)、7.30-7.42(m、5H)、7.50-7.60(m、3H)、7.64(d、J=9.4Hz、1H)、8.70-8.80(m、2H)、10.42(brs、1H)。
MS(ESI+)m/z 461(M+1)、483(M+23)。
実施例8.4に記載された製法に基づき、実施例9.2で得られた生成物を反応させ、目的生成物(70%)を得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3):δ2.46(d、J=0.9Hz、3H)、4.25(s、2H)、5.39(s、2H)、6.96-7.05(m、2H)、7.27-7.34(m、5H)、7.38-7.45(m、2H)、7.56(dd、J=9.1Hz、2.0Hz、1H)、7.70(d、J=9.1Hz、1H)、8.78-8.83(m、1H)。
MS(ESI+)m/z 443(M+1)、465(M+23)。
実施例8.5に記載された製法に基づき、実施例9.3で得られた生成物を反応させ、目的生成物(52%)を得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3):δ2.42(s、3H)、4.37(s、2H)、7.02-7.11(m、2H)、7.32-7.48(m、3H)、7.61(d、J=9.6Hz、1H)、8.76(s、1H)、9.79(brs、1H)。
MS(ESI-)m/z 351(M-1)
HPLC方法797.3%/8.5分。
実施例9.1〜9.4に記載された製法に基づき、2-[5-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-3-ヒドロキシ-7-メチル-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オンを調製した。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ2.43(s、3H)、4.35(s、2H)、7.26(1H、重複)、7.41-7.55(m、3H)、7.64(d、J=9.2Hz、1H)、8.76(s、1H)、9.55-9.85(brs、1H)
MS(ESI-)m/z 401(M-1)
HPLC方法797.6%/18.0分。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ3.18-3.24(m、4H)、3.75-3.83(m、4H)、4.47(s、2H)、7.40(dd、J=8.3、2.0Hz、1H)、7.61(d、J=9.8Hz、1H)、7.65(d、J=8.5Hz、1H)、7.72(d、J=2.0Hz、1H)、7.85(dd、J=9.9、2.5Hz、1H)、8.01(d、J=2.5Hz、1H)、10.41(s、1H)
HPLC方法794.1%/17.2分。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ3.20(t、J=4.8Hz、4H)、3.79(t、J=4.8Hz、4H)、4.42(s、2H)、7.21(t、J=9.0Hz、2H)、7.43(dd、J=8.8、5.5Hz、2H)、7.61(d、J=9.9Hz、1H)、7.85(dd、J=9.8、2.5Hz、1H)、8.00(d、J=2.5Hz、1H)、10.39(s、1H)。
MS(ESI-)m/z 422(M-1)
HPLC方法794.1%/14.7分。
実施例9.2から得られた生成物(80mg、0.173mmol)およびローソン試薬(Lawensson's Reagent)(200mg、0.5mmol)をトルエン(15mL)と混合し、10時間還流した。反応混合物を真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ジクロロメタン/ジエチルエーテル 2:6:1)により目的化合物(60mg、75.3%)を得た。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6):δ2.42(s、3H)、4.53(s、2H)、5.26(s、2H)、7.17-7.26(m、2H)、7.29-7.35(m、3H)、7.40-7.49(m、4H)、7.67(d、J=9.5Hz、1H)、7.80(dd、J=9.4Hz、1.9Hz、1H)、8.77(d、J=1.1Hz、1H)。
MS(ESI+)m/z 459(M+1)、481(M+23)。
実施例8.5に記載された製法に基づいて、実施例10.1で得られた生成物を反応させ、目的生成物(34%)を得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3):δ2.39(d、J=0.8Hz、3H)、4.48(s、2H)、7.02-7.12(m、2H)、7.30-7.45(m、4H)、8.71-8.77(m、1H)、10.80(brs、1H)。
MS(ESI+)m/z 369(M+1)、391(M+23)。
HPLC方法796.7%/15.8分。
実施例10.1〜10.2に記載された製法に基づき、2-[5-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-[1,3,4]チアジアゾール-2-イル]-3-ヒドロキシ-7-メチル-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オンを調製した。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ3.16-3.25(m、4H)、3.73-3.83(m、4H)、4.29(s、2H)、7.37(d、J=8.6Hz、1H)、7.63(d、J=8.3Hz、2H)、7.69(s、1H)、7.86(d、J=8.8Hz、1H)、7.98(s、1H)、10.71(s、1H)
MS(ESI-)m/z 417(M[Cl35]-1)
HPLC方法797.8%/19.8分。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ3.15-3.25(m、4H)、3.70-3.85(m、4H)、4.60(s、2H)、7.42(dd、J=8.2Hz、2.1Hz、1H)、7.60(d、J=9.8Hz、1H)、7.65(d、J=8.2Hz、1H)、7.74(d、J=2.1Hz、1H)、7.86(dd、J=9.8Hz、2.5Hz、1H)、8.01(d、J=2.3Hz、1H)、10.50-11.10(brs、1H)
MS(ESI-)m/z 488(M-1)
HPLC方法797.6%/19.3分。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ3.20(t、J=4.8Hz、4H)、3.78(t、J=4.8Hz、4H)、4.56(s、2H)、7.21(t、J=8.8Hz、2H)、7.47(dd、J=8.8Hz、5.5Hz、2H)、7.59(d、J=9.8Hz、1H)、7.85(dd、J=9.9Hz、2.7Hz、1H)、8.01(d、J=2.6Hz、1H)、10.80(s、1H)
MS(ESI-)m/z 438(M-1)
HPLC方法794.1%/14.2分。
実施例8.1から得られた生成物(3.1g、10mmol)を無水テトラヒドロフラン(50mL)に溶解し、-78℃まで冷却した。この撹拌溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム(テトラヒドロフラン中13mL、1N)を滴加した。4時間後、TLCは出発物質が消費されたことを示し、反応溶液を硫酸ナトリウム水溶液でクエンチした。不溶性物質を濾過で除去し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル/ジクロロメタン(1:1 5mL)の混合溶媒に溶解し、かん水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過した。
水(120mL)中、ヒドロキシルアミン塩酸塩(760mg、11mmol)の溶液に、上記アルデヒド溶液を加え、次いで炭酸水素ナトリウム(900mg、10.7mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、結果として生じる沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させ、目的生成物(2.77g、全2ステップ収率90%)を得た。
トリクロロ1,3,5-トリアジン(576mg、3.15mmol)を無水N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(1mL)に溶解し、室温で30分間撹拌した。この溶液に、DMF(5mL)中の実施例11.1から得られた生成物(927mg、3mmol)の溶液を滴加した。混合物を室温で2時間保温し、次いで酢酸エチル(50mL)を加え、有機相を分離し、かん水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。ショートフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、目的化合物(530mg、60.7%)を得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3):δ2.45(d、J=1.2Hz、3H)、5.54(s、2H)、7.30-7.40(m、3H)、7.48-7.54(m、2H)、7.55-7.58(m、2H)、8.77(dd、J=2.7、1.2Hz、1H)。
実施例11.2から得られた生成物(530mg、1.82mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(0.549g、7.9mmol)をエタノール(50mL)と混合した。この撹拌溶液に、炭酸水素ナトリウム(663mg、7.9mmol)を加え、混合物を70℃で3時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残留物を混合溶媒(ジクロロメタン/エタノール 200mL:10mL)に溶解し、水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮し、目的化合物(472mg、80%)を得た。
MS(ESI+)m/z 325(M+1)、347(M+23)、379(M+55)。
実施例11.3から得られた生成物(472mg、1.46mmol)を、ジクロロメタン/テトラヒドロフラン(120mL:120mL)の混合溶媒に撹拌しながら溶解した。トリエチルアミン(155mg、1.53mmol)を加え、次いで塩化4-フルオロフェニルアセチル(263mg、1.53mmol)を滴加した。混合物を室温で2時間撹拌し、次いで真空中で濃縮し、結果として生じる残留物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。結果として生じる固体を精製することなく用いた。
上記固体(668mg)をトルエン(25mL)中で懸濁し、混合物を24時間還流した。溶媒を真空中で濃縮し、目的化合物を定量的に得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3):δ2.46(d、J=0.7Hz、3H)、4.32(s、2H)、5.38(s、2H)、7.00-7.08(m、2H)、7.20-7.30(m、3H?)、7.32-7.37(m、2H)、7.44-7.52(m、2H)、7.55(dd、J=9.2、1.9Hz、1H)、7.74(d、J=9.1Hz、1H)、8.81-8.85(m、1H)。
MS(ESI+)m/z 443(M+1)、465(M+23)。
実施例8.5に記載された製法に基づいて、実施例11.4で得られた生成物を反応させ、目的生成物(68%)を得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3):δ2.41(d、J=0.7Hz、3H)、4.39(s、2H)、7.01-7.12(m、2H)、7.32-7.44(m、3H)、7.68(d、J=9.2Hz、1H)、8.70(s、1H)、8.72-8.90(brs、1H)。
MS(ESI+)m/z 353(M+1)、375(M+23)。
HPLC方法794.5%/14.4分。
α-ブロモアセトフェノン(7.0g、0.035mol)、ウロトロピン(5.4g、0.0385mol)およびヨウ化ナトリウム(5.8g、0.0385mol)をエタノール(425mL)中で混合し、室温で24時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキを冷却エタノールで洗浄し、結果として生じる固体をエタノール(100mL)に溶解し、6N塩酸水溶液(20mL)を加えた。混合物を5時間還流し、次いで室温まで冷却した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。結果として生じる残留物をジイソプロピルエーテル/濃塩酸(100/1)から再結晶化し、目的生成物(4.1g、69%)を得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3):δ4.57(s、2H)、7.56-7.691(m、2H)、7.71-7.76(m、1H)、8.00-8.03(m、2H)、8.52(br s、3H)。
室温でテトラヒドロフラン(15mL)中、実施例8.2から得られた生成物(324mg、1mmol)の撹拌溶液に、実施例12.1から得られた生成物(162mg、1.2mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(162mg、1.2mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(191mg、1mmol)およびトリエチルアミン(112mg、1.1mmol)を連続的に加えた。3時間後、反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を水、かん水で洗浄し、次いで(Na2SO4)上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィーによって目的生成物(215mg、45%)を得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3):δ2.45(s、3H)、4.93(d、J=4.5Hz、2H)、5.44(s、2H)、7.26-7.32(m、3H)、7.51-7.72(m、7H)、8.03(d、J=7.5Hz、2H)、8.65(s、1H、NH)、8.79(s、1H)。
MS(ESI+)m/z 428(M +1)、450(M+Na+)、482(M+ MeOH+ Na+)。
室温でアセトニトリル(5mL)中、実施例12.2から得られた生成物(170mg、0.4mmol)の撹拌溶液に、四塩化炭素(360mg、2.4mmol)、トリエチルアミン(130mg、1.28mmol)およびトリフェニルホスフィン(320mg、1.2mmol)を連続的に加えた。2時間後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水、かん水で洗浄し、次いで乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィーにより目的化合物(142mg、86%)を得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ2.45(s、3H)、5.46(s、2H)、7.29-7.37(m、6H)、7.54-7.61(m、6H)、7.75(d、1H)、8.80(s、1H)。
MS(ESI-)m/z 380(M-1);MS(ESI+)m/z 410(M +1)、432(M+Na+)、464(M+ MeOH+ Na+)、841(2M+Na+)
実施例12.3から得られた生成物(62mg、0.5mmol)およびヨウ化ナトリウム(440mg、2.9mmol)をアセトニトリル(5mL)と混合した。この撹拌溶液に、塩化トリメチルシリル(316mg、2.9mmol)を滴加した。混合物を1時間撹拌し、次いでメタノール(5mL)を加え、続いて水(20mL)を加えることによってクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した。混合有機層をかん水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で1mLの容量になるまで濃縮した。へキサン(15mL)を滴加し、結果として生じる固体を濾過によって収集し、真空下で乾燥させ、目的生成物(38mg、79%)を得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ2.40(s、3H)、7.40-7.57(m、6H)、7.84(s、2H)、8.74(s、1H)。
MS(ESI+)m/z 320(M +1)、342(M+Na+)、374(M+ MeOH+ Na+)、661(2M+Na+)。
HPLC方法795.0%/15.6分。
実施例12.1〜12.4に記載された製法に基づき、2-[5-(4-フルオロ-フェニル)-オキサゾール-2-イル]-3-ヒドロキシ-7-メチル-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オンを調製した。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ2.43(s、3H)、7.45(d、J=8.5Hz、1H)、7.54-7.68(m、4H)、8.26(d、J=6.6Hz、2H)、8.77(s、1H)
MS(ESI+)m/z 321(M+1)
HPLC方法782.8%/15.5分。
実施例12.1〜12.4に記載された製法に基づき、2-[5-(4-メトキシ-フェニル)-オキサゾール-2-イル]-3-ヒドロキシ-7-メチル-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オンを調製した。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ2.40(s、3H)、3.87(s、3H)、6.99(d、J=8.3Hz、2H)、7.39(d、J=9.2Hz、1H)、7.45(s、1H)、7.62(d、J=9.2Hz、1H)、7.77(d、J=8.5Hz、2H)、8.75(s、1H)、10.75-11.35(brs、1H)
MS(ESI+)m/z 372(M+ Na+)
HPLC方法794.1%/16.1分。
実施例12.7から得られた物質を用いて、実施例12.2〜4の製法に基づいて、2-[5-(4-フルオロ-ベンジル)-オキサゾール-2-イル]-3-ヒドロキシ-7-メチル-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オンを得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ2.41(s、3H)、4.17(s、2H)、6.81-7.18(m、3H)、7.26-7.60(m、4H)、8.77(s、1H)、10.40-11.80(brs、1H)
MS(ESI+)m/z 352(M+1)
HPLC方法789.6%/15.5分。
実施例12.2から得られた生成物(100mg、0.23mmol)およびローソン試薬(Lawensson's Reagent)(120mg、0.3mmol)をトルエン(10mL)と混合し、12時間還流した。反応混合物を真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより目的化合物(27mg、収率27%)を得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3):δ2.44(s、3H)、5.55(s、2H)、7.30-7.70(m、11H)、7.80(d、J=9.2Hz、1H)、8.28(s、1H)、8.80(s、1H)。
実施例8.5に記載された製法に基づき、実施例13.1で得られた生成物を反応させ、目的生成物(80%)を得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3):δ2.39(s、3H)、7.32-7.56(m、5H)、7.62-7.70(m、2H)、8.12(s、1H)、8.75(s、1H)、11.65(brs、1H)。
MS(ESI+)m/z 336(M+1)
HPLC方法798.7%/17.5分。
実施例12.7から得られた物質を用いて、実施例13.1〜13.2の製法に基づいて、2-[5-(4-フルオロ-ベンジル)-チアゾール-2-イル]-3-ヒドロキシ-7-メチル-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オンを得た。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ2.35(d、J=1.2Hz、3H)、4.31(s、2H)、7.18(t、J=9.9Hz、2H)、7.39(dd、J=8.9Hz、5.5Hz、2H)、7.45-7.60(m、2H)、7.95(s、1H)、8.58-8.64(m、1H)、11.31(s、1H)
MS(ESI+)m/z 390(M+ Na+)
HPLC方法796.7%/18.5分。
実施例12.8から得られた物質を用いて、実施例13.1〜13.2の製法に基づいて、2-[5-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-チアゾール-2-イル]-3-ヒドロキシ-7-メチル-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オンを得た。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ2.36(d、J=1.2Hz、3H)、4.34(s、2H)、7.37(dd、J=8.3Hz、2.0Hz、1H)、7.47-7.60(m、2H)、7.62(d、J=8.2Hz、1H)、7.67(d、J=2.1Hz、1H)、7.98(s、1H)、8.60-8.65(m、1H)、11.28(s、1H)
MS(ESI+)m/z 418(M+1)
HPLC方法798.8%/19.8分。
実施例2.3および実施例12.7から得られた物質を用いて、実施例13.1〜13.2の製法に基づいて、2-[5-(4-フルオロ-ベンジル)-チアゾール-2-イル]-3-ヒドロキシ-7-モルホリン-4-イル-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オンを得た。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ3.14-3.21(m、4H)、3.74-3.81(m、4H)、4.31(s、2H)、7.18(t、J=8.9Hz、2H)、7.39(dd、J=8.8Hz、5.5Hz、2H)、7.53(d、J=9.9Hz、1H)、7.83(dd、J=9.9Hz、2.6Hz、1H)、7.95(s、1H)、8.04(d、J=2.5Hz、1H)、11.25(s、1H)
MS(ESI+)m/z 461(M+ Na+)
HPLC方法786.3%/19.6分。
実施例2.3および実施例12.8から得られた物質を用いて、実施例13.1〜13.2の製法に基づいて、2-[5-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-チアゾール-2-イル]-3-ヒドロキシ-7-モルホリン-4-イル-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オンを得た。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ3.14-3.21(m、4H)、3.74-3.82(m、4H)、4.33(s、2H)、7.36(dd、J=8.2Hz、2.1Hz、1H)、7.53(d、J=10.0Hz、1H)、7.62(d、J=8.2Hz、1H)、7.67(d、J=2.1Hz、1H)、7.74-7.86(m、1H)、7.96(s、1H)、8.01-8.06(m、1H)、11.18-11.28(brs、1H)
MS(ESI-)m/z 487(M-1)
HPLC方法797.1%/19.7分。
実施例2.1から得られた生成物(3.66g、15.6mmol)、塩化t-ブチルジメチルシリル(3.52g)およびイミダゾール(2.66g)をジクロロメタン/DMF(30mL/10mL)に加え、混合物を室温で2時間撹拌した。混合物をジクロロメタン(30mL)で希釈し、有機相を水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(へキサン/酢酸エチル 4:1)にかけ、目的化合物(5.02g、92%)を得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3):δ0.32(s、6H)、0.99(s、9H)、2.39(s、3H)、3.97(s、3H)、7.42(dd、J=9.1、1.8Hz、1H)、7.62(d、J=9.2Hz、1H)、8.68(bs、1H)。
窒素雰囲気下、四塩化炭素(80mL)中、ステップ1から得られた生成物(5g、14mmol)の撹拌溶液に、N-ブロモスクシンイミド(4.1g)およびt-ブチルペルオキシド(0.348g)を加えた。反応混合物を5時間還流し、次いで室温まで冷却した。溶液をジクロロメタン(200mL)で希釈し、水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(へキサン/酢酸エチル 8:1)にかけ、目的化合物の黄色固体(3.0g、48%)を得た。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6):δ0.26(s、6H)、0.94(s、9H)、3.86(s、3H)、4.88(s、2H)、7.66(d、J=9.2Hz、1H)、7.79(dd、J=9.3、2.0Hz、1H)、9.03(d、J=1.8Hz、1H)
ステップ2から得られた生成物(1.1g、2.6mmol)およびモルホリン(672mg、7.73mmol)をジクロロメタン/メタノールの混合溶媒(1:1、20mL)に溶解した。溶液を室温で4時間撹拌し、次いで部分的に真空中で濃縮し、ジクロロメタン(40mL)で希釈し、かん水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(へキサン/酢酸エチル 1:1)による精製によって、目的生成物(1.03g、92%)を得た。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6):δ0.26(s、6H)、0.93(s、9H)、2.43(t、J=4.5Hz、4H)、3.53-3.62(m、6H)、3.86(s、3H)、7.64(dd、J=9.1、0.6Hz、1H)、7.76(dd、J=9.2、1.9Hz、1H)、8.74(dd、J=1.8、0.6Hz、1H)
ステップ4から得られた生成物(100mg、0.23mmol)を、氷酢酸/水/テトラヒドロフラン(1:1:3、5mL)の撹拌混合溶媒に加え、混合物を室温で一晩撹拌した。水(10mL)を加え、次いで固体炭酸水素ナトリウムを加え、pH〜7に調整した。混合物をジクロロメタンで2回抽出し、混合有機層を洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮し、目的化合物(65mg、88%)を得た。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6):δ2.42(t、J=4.5Hz、4H)、3.53-3.63(m、6H)、3.88(s、3H)、7.58(d、J=9.2Hz、1H)、7.64(dd、J=9.4、1.7Hz、1H)、8.62-8.67(m、1H)、10.24(s、1H)
実施例8.1(反応を70℃で行い、溶媒としてDMFを用いた以外は)、実施例8.2、実施例12.2、実施例13.1および実施例12.4に記載された製法に基づき、2-[5-(4-フルオロ-ベンジル)-チアゾール-2-イル]-3-ヒドロキシ-7-モルホリン-4-イルメチル-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オンを得た。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ2.40(m、4H、N-CH2-CH2-O)、3.53(s、2H、Ar-CH2-N)、3.57(t、J=4.7Hz、4H、N-CH2-CH2-O)、4.30(s、2H、CH2-チアゾール)、7.17(t、J=8.9Hz、2H、ArH)、7.39(dd、J=8.9Hz、5.4Hz、2H、ArH)、7.52(d、J=8.9Hz、1H、H9)、7.65(dd、J=8.9、2,4Hz、1H、H8)、7.95(s、1H、CH(チアゾール))、8.66(m、1H、H6)、11.33(s、1H、OH)。
MS(ESI+)m/z 453(M+ 1)
1H NMR(300MHz、D6 DSMO):δ9.38(1H、m、NHCH2)、8.43(1H、d、J=8.1Hz、Ar-CH)、7.72-7.25(6H、m、Ar-CH)、4.52(2H、d、J=6.3Hz、NHCH2)。
MS(ESI-)m/z 403(M-1)
1H NMR(300MHz、D6 DMSO):δ9.27(1H、m、NHCH2)、8.44(1H、d、J=8.1Hz、Ar-CH)、7.50-7.14(7H、m、Ar-CH)、4.51(2H、d、J=6.3Hz、NHCH2)。
MS(ESI+)m/z 353(M+1)。
1H NMR(300MHz、D6-DMSO):δ9.31(1H、t、J=6.3Hz、NHCH2)、8.44(1H、d、J=8.1Hz、Ar-CH)、7.51-7.18(6H、m、Ar-CH)、4.51(2H、d、J=6.3Hz、NHCH2)。
MS(ESI-)m/z 370(M-1)。
1H NMR(300MHz、D6 DMSO):δ11.89(OH)、9.61(1H、t、J=6.6Hz、NHCH2)、8.44(1H、d、J=7.8Hz、Ar-CH)、7.54(2H、m、Ar-CH)、7.41(2H、dd、J=9.0、5.7Hz、Ar-CH)、7.35-7.30(1H、m、Ar-CH)、7.17(2H、m、Ar-CH)、4.54(2H、d、J=6.6Hz、NHCH2)、3.78(3H、s、CH3)。
MS(ESI+)m/z 367(M+1)。
1H NMR(300MHz、D6 DMSO):δ11.71(OH)、9.61(1H、t、J=6.6Hz、NHCH2)、8.44(1H、d、J=8.1Hz、Ar-CH)、7.63-7.52(4H、m、Ar-CH)、7.38-7.34(2H、m、Ar-CH)、4.54(2H、d、J=6.6Hz、NHCH2)、3.79(3H、s、CH3)。
MS(ESI+)m/z 417(M+1)。
1H NMR(300MHz、D6 DMSO):δ11.8(1H、s、OH)、9.75(1H、bs、NH)、8.47(1H、d、J=4.8Hz、Ar-CH)、7.64(1H、d、J=5.1Hz、Ar-CH)、7.63(1H、s、Ar-CH)、7.55(1H、d、J=5.1Hz、Ar-CH)、7.54(1H、d、J=4.8Hz、Ar-CH)、7.48(1H、dd、J=4.8、4.5Hz、Ar-CH)、7.45(1H、dd、J=4.8、4.2Hz、Ar-CH)、7.38-7.32(2H、m、Ar-CH)、7.17(1H、d、J=5.4Hz、Ar-CH)、7.15(1H、d、J=5.1Hz、Ar-CH)、5.61(2H、s、Ar-CH2)、4.57(2H、d、J=3.6Hz、CH2NH)。
MS(ESI+)m/z 511(M+1)。
1H NMR(300MHz、D6 DMSO):δ11.77(1H、s、OH)、9.60(1H、t、J=6.4Hz、NH)、8.46(1H、d、J=8.4Hz、Ar-CH)、7.67-7.51(4H、m、Ar-CH)、7.35(2H、d、J=8.1Hz、Ar-CH)、4.53(2H、d、J=6.4Hz、NHCH2)、4.49(2H、t、J=6.0Hz、NCH2CH2NH)、3.30(4H、m、CH2OCH2)、2.69(2H、t、J=6.0Hz、NCH2CH2N)、2.94-2.43(4H、m、CH2NCH2)。
MS(ESI+)m/z 516(M)+。
1H NMR(300MHz、D6 DMSO):δ8.09(1H、s、NH)、7.70-7.65(3H、m、Ar-CH)、7.37-7.29(4H、m、Ar-CH)、5.30(0.7H、s、互変異性体B NCH2)、4.62(1.3H、d、J=6.3Hz、互変異性体A NCH2)、4.31(2H、t、J=6.9Hz、NCH2CH2N)、2.98-2.92(2H、m、NCH2CH2N)、2.65(2H、m、CH2NCH2)、2.59(2H、m、CH2NCH2)、1.82-1.77(4H、m、NCH2CH-2-CH2)。
MS(ESI+)m/z 500(M)+。
1H NMR(300MHz、D6 DMSO):δ11.58(1H、bs、OH)、8.69(1H、d、J=7.8Hz、Ar-CH)、8.12(1H、bs、NH)、7.48(2H、d、J=7.0Hz、Ar-CH)、7.45(1H、d、J=8.4Hz、Ar-CH)、7.35-7.30(2H、m、Ar-CH)、7.23(1H、dd、J=8.1、1.8Hz、Ar-CH)、4.62(2H、d、J=6.0Hz、CH2NH)、4.31(2H、t、J=6.9Hz、NCH2CH2N)、2.72(2H、t、J=6.9Hz、NCH2CH2N)、2.46(4H、t、J=5.4Hz、CH2NCH2)、1.62-1.41(6H、m、NCH2CH2CH2CH2)。
MS(ESI+)m/z 514および516(M)+。
1H NMR(300MHz、D6 DMSO):δ11.78(1H、s、OH)、9.66(1H、bs、NH)、8.45(1H、d、J=8.1Hz、Ar-CH)、7.65-7.60(3H、m、Ar-CH)、7.53(1H、m、Ar-CH)、7.37-7.30(2H、m、Ar-CH)、4.55(2H、d、J=6.3Hz、CH2NH)、4.52(2H、t、J=5.4Hz、OCH2CH2N)、3.72(2H、t、J=5.4Hz、OCH2CH2N)、3.27(3H、s、OCH3)。
MS(ESI+)m/z 461および463(M+1)。
1H NMR(300MHz、D6 DMSO):δ11.70(1H、bs、OH)、9.39(1H、t、J=6.3Hz、NHCH2)、8.47(1H、d、J=7.8Hz、Ar-CH)、7.65-7.51(4H、m、Ar-CH)、7.37-7.24(2H、m、Ar-CH)、4.42(2H、t、J=6.0Hz、CH2N)、4.31(2H、d、J=6.3Hz、NHCH2)、2.25(2H、t、J=6.0Hz、CH2N)、1.99-1.92(6H、m、CH2NCH2およびNCH2CH2CH2N)、1.17-1.11(6H、m、NCH2CH2CH2CH2)。
MS(ESI+)m/z 528および530(M+1)。
1H NMR(300MHz、D6 DMSO):δ9.30(1H、t、J=6.6Hz、NH)、8.22(1H、s、Ar-CH)、7.60(2H、m、Ar-CH)、7.35(1H、d、J=8.1Hz、Ar-CH)、7.21(1H、s、Ar-CH)、4.51(2H、d、J=6.6Hz、CH2NH)、2.34(6H、s、2×CH3)。
MS(ESI+)m/z 431(M)+。
1H NMR(300MHz、D6 DMSO):δ11.70(1H、s、OH)、9.53(1H、bs、NH)、8.25(1H、s、Ar-CH)、7.62(1H、d、J=8.1Hz、Ar-CH)、7.59(1H、d、J=2.4Hz、Ar-CH)、7.44(1H、s、Ar-CH)、7.33(1H、dd、J=8.1、2.4Hz、Ar-CH)、4.53(2H、d、J=6.3Hz、NHCH2)、4.44(2H、t、J=5.7Hz、NCH2CH2N)、3.31(4H、m、CH2OCH2)、2.68(2H、t、J=5.7Hz、NCH2CH2N)、2.43(4H、m、CH2NCH2)、2.38(3H、s、CH3)、2.35(3H、s、CH3)。
MS(ESI+)m/z 544および546(M+1)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ2.52(4H、bdd、J=4.5Hz、2×-NCH2CH2O-)、2.79(2H、t、J=6.3、7.2Hz、-NCH 2 CH2NAr-)、3.59(4H、bdd、J=4.2Hz、2×-NCH2CH2O-)、4.31(t、J=6.6Hz、-NCH 2 CH2NAr-)、4.61(2H、dd、J=6.0Hz、-NHCH2-)、7.15(1H、t、J=8.4、8.7Hz、ArCH)、7.25(1H、dd、J=2.4、4.5Hz ArCH)、7.32(2H、m、ArCH)、7.42(1H、dd、J=2.4、6.9Hz ArCH)、7.50(2H、dt、J=1.5、7.8Hz、ArCH)、8.00(1H、s、NH)、8.72(1H、s、NH)、8.68(1H、d、J=8.1Hz、ArCH)、11.62(1H、s、OH)。
MS(ESI+)m/z 500(M[Cl35]+1)
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ2.51(4H、bdd、J=4.5Hz、2×-NCH2CH2O-)、2.77(2H、t、J=6.6Hz、-NCH 2 CH2NAr-)、3.59(4H、bdd、J=4.5Hz、2×-NCH2CH2O-)、4.31(t、J=6.6Hz、-NCH 2 CH2NAr-)、4.68(2H、dd、J=6.0Hz、-NHCH2-)、7.30(2H、m、ArCH)、7.47(2H、dt、J=0.9、8.0Hz、ArCH)、7.50(2H、bdd、J=0.9、ArCH)、7.68(1H、bs、ArCH)、8.07(1H、d、J=7.8Hz、ArCH)、11.55(1H、s、OH)。
MS(ESI+)m/z 550(M[Cl35]+1)
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ2.52(4H、bdd、J=4.5Hz、2×-NCH2CH2O-)、2.79(2H、t、J=6.3、7.2Hz、-NCH 2 CH2NAr-)、3.59(4H、bdd、J=4.2Hz、2×-NCH2CH2O-)、4.31(t、J=6.6Hz、-NCH 2 CH2NAr-)、4.61(2H、dd、J=6.0Hz、-NHCH2-)、7.15(1H、t、J=8.4、8.7Hz、ArCH)、7.25(1H、dd、J=2.4、4.5Hz ArCH)、7.32(2H、m、ArCH)、7.42(1H、dd、J=2.4、6.9Hz ArCH)、7.50(2H、dt、J=1.5、7.8Hz、ArCH)、8.00(1H、s、NH)、8.72(1H、s、NH)、8.68(1H、d、J=8.1Hz、ArCH)、11.62(1H、s、OH)。
MS(ESI+)m/z 530(M[Cl35]+1-塩)
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ2.52(4H、bdd、J=4.5Hz、2×-NCH2CH2O-)、2.79(2H、t、J=6.3、7.2Hz、-NCH 2 CH2NAr-)、3.59(4H、bdd、J=4.2Hz、2×-NCH2CH2O-)、4.31(t、J=6.6Hz、-NCH 2 CH2NAr-)、4.61(2H、dd、J=6.0Hz、-NHCH2-)、7.15(1H、t、J=8.4、8.7Hz、ArCH)、7.25(1H、dd、J=2.4、4.5Hz ArCH)、7.32(2H、m、ArCH)、7.42(1H、dd、J=2.4、6.9Hz ArCH)、7.50(2H、dt、J=1.5、7.8Hz、ArCH)、8.00(1H、s、NH)、8.72(1H、s、NH)、8.68(1H、d、J=8.1Hz、ArCH)、11.62(1H、s、OH)
MS(ESI+)m/z 556(M[Cl35]+1)
WO2002/44141に記載された特許製法に従って、4-(2-クロロ-エチル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを調製した。
1H NMR(300MHz、CDCl3):δ3.45(2H、t、J=6.9Hz、NCH2)、3.40(4H、t、J=4.8Hz、CH2NCH2)、2.52(2H、t、J=6.9Hz、CH2Cl)、2.42(4H、t、J=4.8Hz、CH2NCH2)、1.49(9H、s、C[CH3]3。
MS(ESI+)m/z 249(M+1)。
WO2005/058869に記載された製法に従って、4-[2-(2-アミノ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-エチル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを調製した。
1H NMR(300MHz、CDCl3):δ7.43(1H、d、J=7.5Hz、Ar-CH)、7.17-7.06(3H、m、Ar-CH)、5.78(2H、s、NH2)、3.64(2H、t、J=5.7Hz、NCH2CH2N)、3.46(4H、m、CH2NCH2)、2.56(4H、m、CH2NCH2)、2.43(2H、t、J=5.7Hz、NCH2CH2N)、1.46(9H、s、C[CH3]3)。
MS(ESI+)m/z 346(M+1)。
3-アセトキシ-10-[2-(4-tert-ブトキシカルボニル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-4-オキソ-4,10-ジヒドロ-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-カルボン酸メチルエステルは、実施例5に示した製法に基づいて調製した。
1H NMR(300MHz、D6 DMSO):δ8.66(1H、d、J=8.7Hz、Ar-CH)、7.58(1H、m、Ar-CH)、7.42(2H、m、Ar-CH)、4.29(2H、t、J=5.9Hz、NCH2CH2N)、3.96(3H、s、OCH3)、3.55(4H、t、J=5.4Hz、CH2NCH2)、2.88(2H、t、J=5.9Hz、NCH2CH2N)、2.70(4H、t、J=5.4Hz、CH2NCH-2)、2.20(3H、s、O=CCH3)、1.47(9H、s、C[CH3]3)。
MS(ESI+)m/z 514(M+1)。
3-アセトキシ-10-[2-(4-tert-ブトキシカルボニル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-4-オキソ-4,10-ジヒドロ-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-カルボン酸メチルエステル(33mg、0.064mmol)をトリフルオロ酢酸(0.20mL)で処理し、室温で1時間撹拌した。この後、混合物を濃縮し、粗残留物を目的生成物(27mg、100%)とした。
1H NMR(300MHz、D6-DMSO):δ8.76(1H、bs、NH)、8.47(1H、d、J=8.1Hz、Ar-CH)、7.85(1H、d、J=8.1Hz、Ar-CH)、7.65(1H、dd、J=8.1、7.8Hz、Ar-CH)、7.47(1H、dd、J=8.1、7.8Hz、Ar-CH)、4.57(2H、t、J=5.4Hz、NCH2CH2N)、3.88(3H、s、OCH3)、3.27-3.07(10H、m、2×NCH2CH2Nおよび8×NHCH2CH2NCH2CH2)、2.31(3H、s、[C=O]CH3)。
MS(ESI+)m/z 414(M+1)。
実施例6に基づいた製法に従って、実施例15.2から得られた生成物を4-{2-[2-(3,4-ジクロロ-ベンジルカルバモイル)-3-ヒドロキシ-4-オキソ-4H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-10-イル]-エチル}-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルに変化させた。
1H NMR(300MHz、D6 DMSO):δ8.68(1H、d、J=7.5Hz、Ar-CH)、8.02(1H、t、J=6.3Hz、NHCH2)、7.49-7.14(6H、m、Ar-CH)、4.63(2H、d、J=6.3Hz、NHCH2)、4.31(2H、t、J=6.9Hz、NCH2CH2N)、3.34(4H、m、CH2NCH2)、2.79(2H、t、J=6.9Hz、NCH2CH2N)、2.45(4H、m、CH2NCH2)、1.47(9H、s、C[CH3]3)。
MS(ESI+)m/z 615および617(M+1)。
実施例6に基づいた製法に従って、実施例15.3から得られた生成物を3-ヒドロキシ-4-オキソ-10-(2-ピペラジン-1-イル-エチル)-4,10-ジヒドロ-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-カルボン酸3,4-ジクロロ-ベンジルアミドに変化させた。
1H NMR(300MHz、D6 DMSO):δ9.65(1H、t、J=6.6Hz、NHCH2)、8.46(1H、d、J=8.1Hz、Ar-CH)、7.68-7.60(3H、m、Ar-CH)、7.58-7.50(1H、m、Ar-CH)、7.38-7.31(2H、m、Ar-CH)、4.54(2H、d、J=6.6Hz、NHCH2)、4.47(2H、t、J=6.0Hz、NCH2CH2N)、3.16(4H、m、CH2NCH2)、2.66(2H、t、J=6.0Hz、NCH2CH2N)、2.41(4H、m、CH2NCH2)。
MS(ESI+)m/z 515および517(M+1)。
3-アセトキシ-4-オキソ-10-(2-ピペラジン-1-イル-エチル)-4,10-ジヒドロ-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-カルボン酸メチルエステル(実施例15.3)(97mg、0.235mmol)をジクロロメタン(1mL)に溶解し、それにトリエチルアミン(98μL、0.71mmol)を加え、次いで塩化メシル(21μL、0.26mol)を加えた。反応を室温で撹拌し、その後溶媒を蒸発させ、実施例6に記載された製法に基づき、残留物を3-ヒドロキシ-10-[2-(4-メタンスルホニル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-4-オキソ-4,10-ジヒドロ-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-カルボン酸3,4-ジクロロ-ベンジルアミドに変化させた。
1H NMR(300MHz、D6 DMSO):δ9.60(1H、t、J=6.3Hz、NHCH2)、8.47(1H、d、J=8.1Hz、Ar-CH)、7.68-7.52(4H、m、Ar-CH)、7.36-7.31(2H、m、Ar-CH)、4.55(2H、d、J=6.3Hz、NHCH2)、4.51(2H、t、J=5.7Hz、NCH2CH2N)、2.87(4H、m、CH2NCH2)、2.79(2H、t、J=5.7Hz、NCH2CH2N)、2.74(3H、s、SCH3)、2.57(4H、m、CH2NCH2)。
MS(ESI+)m/z 593および595(M+1)。
3-アセトキシ-4-オキソ-10-(2-ピペラジン-1-イル-エチル)-4,10-ジヒドロ-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-カルボン酸メチルエステル(実施例15.3)(100mg、0.242mmol)をジクロロメタン(1mL)に溶解し、それにトリエチルアミン(96μL、0.70mmol)を加え、次いで塩化アセチル(21μL、0.266mol)を加えた。反応を室温で3時間撹拌し、その後溶媒を蒸発させ、実施例6に記載された製法に基づき、残留物を10-[2-(4-アセチル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-3-ヒドロキシ-4-オキソ-4,10-ジヒドロ-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-カルボン酸3,4-ジクロロ-ベンジルアミドに変化させた。
1H NMR(300MHz、D6 DMSO):δ9.61(1H、t、J=6.3Hz、NHCH2)、8.46(1H、d、J=8.4Hz、Ar-CH)、7.70-7.62(3H、m、Ar-CH)、7.57(1H、m、Ar-CH)、7.37(2H、m、Ar-CH)、4.56(2H、d、J=6.3Hz、NHCH2)、4.51(2H、t、J=5.7Hz、NCH2CH2N)、3.20(2H、m、CH2NCH2)、3.12(2H、m、CH2NCH2)、2.73(2H、t、J=5.7Hz、NCH2CH2N)、2.45-2.38(4H、m、CH2NCH2)、1.89(3H、s、CH3)。
MS(ESI+)m/z 557(M)+。
3-アセトキシ-4-オキソ-10-(2-ピペラジン-1-イル-エチル)-4,10-ジヒドロ-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-カルボン酸メチルエステル(実施例15.3)(97mg、0.235mmol)をメタノール(1mL)に溶解し、それにシアノ水素化ホウ素ナトリウム(21mg、0.63mmol)および酢酸ナトリウム(30mg、0.38mmol)を加え、次いでホルムアルデヒド(38μL、0.47mmol)を加えた。反応を室温で2時間撹拌し、その後溶媒を蒸発させ、実施例6に記載された製法に基づき、残留物を3-ヒドロキシ-10-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-4-オキソ-4,10-ジヒドロ-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-カルボン酸3,4-ジクロロ-ベンジルアミドに変化させた。
1H NMR(300MHz、D6 DMSO):δ9.58(IH、t、J=6.3Hz、NHCH2)、8.46(1H、d、J=7.2Hz、Ar-CH)、7.66-7.53(4H、m、Ar-CH)、7.36-7.31(2H、m、Ar-CH)、4.54(2H、d、J=6.3Hz、NHCH2)、4.47(2H、t、J=6.0Hz、NCH2CH2N)、2.67(2H、t、J=6.0Hz、NCH2CH2N)、2.54-2.26(8H、m、CH2NCH2CH2NCH2)、1.99(3H、s、CH3)。
MS(ESI+)m/z 527(M)+。
3-アセトキシ-4-オキソ-10-(2-ピペラジン-1-イル-エチル)-4,10-ジヒドロ-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-カルボン酸メチルエステル(実施例15.3)(97mg、0.235mmol)をジクロロメタン(1mL)に溶解し、それにジイソプロピルエチルアミン(95μL、0.52mmol)を加え、次いで塩化メトキシメチル(20μL、0.258mmol)を加えた。反応を室温で24時間撹拌し、その後溶媒を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー(98:1.5:0.5 ジクロロメタン:メタノール:アンモニア水溶液)によって精製し、目的生成物(30mg、28%)を得た。
1H NMR(300MHz、D6-DMSO):δ8.68(1H、d、J=8.4Hz Ar-CH)、7.54(1H、dd、J=8.1、7.8Hz、Ar-CH)、7.41-7.35(2H、m、Ar-CH)、4.42(2H、t、J=6.3Hz、NCH2CH2N)、3.99(3H、s、OCH3)、3.60(2H、s、CH2OCH3)、3.52-3.45(2H、m、CH2N)、3.31(2H、m、CH2N)、2.83(2H、t、J=6.3Hz、NCH2CH2N)、2.55-2.46(4H、m、CH2NCH2)、2.09(3H、s、OCH3)、2.06(3H、s、O=CCH3)。
MS(ESI+)m/z 458(M+1)。
実施例6に基づいた製法を用いて、実施例15.9.1から得られた生成物を3-ヒドロキシ-10-[2-(4-メトキシメチル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-4-オキソ-4,10-ジヒドロ-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-カルボン酸3,4-ジクロロ-ベンジルアミドに変化させた。
1H NMR(300MHz、D6 DMSO):δ8.70(1H、d、J=8.1Hz、Ar-CH)、7.90(1H、m、NH)、7.52-7.19(6H、m、Ar-CH)、4.63(2H、d、J=6.0Hz、CH2NH)、4.32(2H、t、J=6.6Hz、NCH2CH2N)、3.85(2H、s、CH2OCH3)、3.65(2H、m、CH2N)、3.50(2H、m、CH2N)、2.81(2H、t、J=6.6Hz、NCH2CH2N)、2.51(4H、m、CH2NCH2)、2.04(3H、s、OCH3-)。
MS(ESI+)m/z 557および559(M+1)。
3-ヒドロキシ-4-オキソ-10-(2-ピペラジン-1-イル-エチル)-4,10-ジヒドロ-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-カルボン酸,3,4-ジクロロ-ベンジルアミド(実施例15.5)(75mg、0.146mmol)およびトリエチルアミン(60μL、0.31mmol)をジクロロメタン(1mL)に溶解し、これに塩化メシル(18μL、0.31mmol)を加えた。反応を室温で15分間撹拌し、その後溶媒を真空中で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(95:4.5:0.5 ジクロロメタン:メタノール:アンモニア水溶液)によって精製し、目的生成物(65mg、76%)を得た。
1H NMR(300MHz、D6 DMSO):δ8.48(1H、t、J=6.6Hz、NHCH2)、7.82(1H、d、J=8.1Hz、Ar-CH)、7.62(4H、m、Ar-CH)、7.35(2H、m、Ar-CH)、4.57(2H、m、CH2N)、4.49(2H、t、J=6.0Hz、NCH2CH2N)、4.16(2H、d、J=6.6Hz、NHCH2)、2.88(4H、m、CH2NCH2)、2.78(2H、m、NCH2CH2N)、2.55(2H、m、CH2N)、2.06(6H、s、2×S-CH3)。
MS(ESI+)m/z 671および673(M+1)。
実施例16.1:6-(2,2-ジメチル-プロピオニルオキシ)-5-オキソ-5H-チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-7-カルボン酸メチルエステルの調製
実施例5に記載された製法を2-アミノチアゾールに適用し、目的エステルを得た。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ3.86(s、3H)、7.55(d、J=4.7Hz、1H))7.96(d、J=4.9Hz、1H)、10.21(s、1H)
上記エステル(620mg、2.7mmol)およびトリエチルアミン(2.21g、21mmol)をジクロロメタン(30mL)に溶解した。上記溶液に、塩化ピバロイル(362mg、3.0mmol)を室温で滴加した。添加完了後、混合物を1時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を(へキサン/酢酸エチル 1:1)を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製し、目的生成物(610mg、83%)を得た。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ1.30(s、9H)、3.84(s、3H)、7.73(d、J=5.0Hz、1H)、8.08(d、J=4.8Hz、1H)
MS(ESI+)m/z 333(M+ Na+)
実施例5に記載された製法を2-アミノ-5-メチルチアゾールに適用し、目的エステルを得た。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ2.41(d、J=1.4Hz、3H)、3.85(s、3H)、7.81(d、J=1.5Hz、1H)、10.21(s、1H)。
MS(ESI+)m/z 263(M+ Na+)
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ1.41(s、9H)、2.82(s、3H)、3.93(s、3H)、6.55(s、1H)
実施例17.1:6-ヒドロキシ-5-オキソ-5H-チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-7-カルボン酸4-フルオロ-ベンジルアミドの調製
実施例16.1で得られた生成物から出発し、実施例6の製法に基づいて、6-ヒドロキシ-5-オキソ-5H-チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-7-カルボン酸4-フルオロ-ベンジルアミドを得た。
1H NMR(300MHz、D6-DMSO):δ12.35(1H、s、OH)、9.74(1H、t、J=6.3Hz、CH2NH)、7.97(1H、d、J=5.1Hz、Ar-CH)、7.52(1H、d、J=5.1Hz、Ar-CH)、7.38(2H、dd、J=7.8、8.0Hz、Ar-CH)、7.58(2H、dd、J=7.8、8.0Hz、Ar-CH)、4.45(2H、d、J=6.3Hz、CH2NH)。
MS(ESI-)m/z 318(M-H)。
実施例16.1で得られた生成物から出発し、実施例6の製法に基づいて、6-ヒドロキシ-5-オキソ-5H-チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-7-カルボン酸3,4-ジクロロ-ベンジルアミドを得た。
1H NMR(300MHz、D6-DMSO):δ12.22(1H、s、OH)、9.79(1H、t、J=5.7Hz、CH2NH)、7.97(1H、d、J=5.4Hz、Ar-CH)、7.60(1H、d、J=8.1Hz、Ar-CH)、7.60(1H、s、Ar-CH)、7.52(1H、d、J=5.4Hz、Ar-CH)、7.34(1H、d、J=8.1Hz、Ar-CH)、4.47(2H、d、J=5.7Hz、CH2NH)。
MS(ESI-)m/z 368(M[Cl35]-1)
HPLC方法799.1%/15.4分。
実施例16.2で得られた生成物から出発し、実施例6の製法に基づいて、6-ヒドロキシ-2-メチル-5-オキソ-5H-チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-7-カルボン酸4-フルオロ-ベンジルアミドを得た。
(300MHz、D6-DMSO)δ2.38(3H、s、-CHC(S)CH3)、4.42(2H、d、J=5.7Hz、-NH-CH2-)、7.13(2H、m、ArH)、7.37(2H、m、ArH)、7.79(1H、s、-CHC(S)CH3)、9.72(1H、t、J=6.3Hz、-NHCH2-)。
MS(ESI-)m/z 332(M[Cl35]-1)。
HPLC方法798.4%/10.6分。
実施例16.2で得られた生成物から出発し、実施例6の製法に基づいて、6-ヒドロキシ-2-メチル-5-オキソ-5H-チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-7-カルボン酸3,4-ジクロロ-ベンジルアミドを得た。
1H NMR(300MHz、D6-DMSO):δ12.21(1H、s、OH)、9.76(1H、t、J=6.3Hz、CH2NH)、7.81(1H、s、Ar-CH)、7.59(2H、d、J=7.8Hz、Ar-CH)、7.33(1H、d、J=7.8Hz、Ar-CH)、4.46(2H、d、J=6.3Hz、CH2NH)、2.40(3H、s、CH3)。
MS(ESI-)m/z 382(M[Cl35]-1)。
HPLC方法799.1%/14.6分。
実施例16.3で得られた生成物から出発し、実施例6の製法に基づいて、6-ヒドロキシ-3-メチル-5-オキソ-5H-チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-7-カルボン酸3,4-ジクロロ-ベンジルアミドを得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ2.80(3H、s、-(CH)C(N)CH3)、4.57(2H、d、J=6.6Hz、-NH-CH2-)、6.37(1H、s、-(CH3)C=CH-S-)、7.18(1H、m、ArH)、7.43(2H、m、ArH)、7.95(1H、m、-NHCH2-)。
MS(ESI-)m/z 332(M[Cl35]-1)。
HPLC方法799.6%/10.6分。
実施例16.4で得られた生成物から出発し、実施例6の製法に基づいて、6-ヒドロキシ-2-イソプロピル-5-オキソ-5H-チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-7-カルボン酸3,4-ジクロロ-ベンジルアミドを得た。
1H NMR(300MHz、D6-DMSO)δ1.27(6H、d、2×(CH3)2CH-)、3.15(1H、m、CH3)2CH-)、4.44(2H、d、J=6.6Hz、-(O=C)NHCH2-)、7.31(1H、dd、J=1.8、8.1Hz、ArH)、7.58(2H、m、ArH)、7.74(1H、d、J=1.2Hz、ArH)、9.78(1H、t、J=6.0Hz、-(O=C)NHCH2-)、12.22(1H、s、OH)。
MS(ESI+)m/z 434(M[Cl35]+Na)。
HPLC方法799.0%/15.2分。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ2.38(s、3H)、2.49(s、3H)、3.96(s、3H)、7.70(s、1H)
MS(ESI+)m/z 305(M+23)
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ2.31(s、3H)、3.87(s、3H)、5.02(d、J=0.9Hz、2H)、8.33(t、J=0.8Hz、1H)。
MS(ESI+)m/z 383(M [Br79]+23)、385(M [Br81]+23)
ジクロロメタン(6mL)中、ステップ2の生成物(0.33mmol)およびアミン(1mmol)を、室温で20時間撹拌した。結果として生じる沈殿物を濾過によって収集し、冷却メタノールで洗浄し、次のステップ反応にて直接用いた。
ジクロロメタン(20mL)中のStep3:Aから得られた生成物(0.83mmol)の撹拌溶液に、室温でアミン(2.49mmol)を滴加した。混合物を室温で24時間保温した。混合物をジクロロメタン(20mL)で希釈し、塩酸水溶液(1.0M、20mL)で抽出した。水酸化ナトリウム水溶液(1.0M)を用いて水相をpH=10に調整し、次いでジクロロメタン(2×30mL)で抽出した。混合有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。再結晶または調製用HPLCのいずれかによって、生成物をさらに精製した。
実施例6に記載された製法に基づいた。再結晶または調製用HPLCのいずれかによって、生成物をさらに精製した。
メタノール(20mL)中のステップ3:Bから得られた生成物(0.14mmol)の撹拌溶液に、1.3当量のベンジルアミンを加えた。結果として生じる混合物を24時間還流し、次いで真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン(20mL)に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液(1.0M、10mL)で洗浄し、有機層に塩酸水溶液(1.0M、15mL)を加えた。結果として生じる沈殿物を濾過によって収集し、冷水で洗浄し、次いでへキサンで洗浄した。固体を真空中で乾燥させ、目的化合物を塩酸塩として得た。
ステップ3:Aおよびステップ4:Aを用いて、下記の化合物を調製した:
(300MHz、D6-DMSO)δ2.43(4H、bs、N-CH2-CH2-O)、3.56(4H、bs、N-CH2-CH2-O)、4.43(2H、d、J=6.3Hz、-NH-CH2-)、7.14(2H、m、ArH)、7.36(2H、m、ArH)、7.96(1H、s、S-C=CH-N-)、9.74(1H、bs、O=C-NH-CH2)。
MS(ESI-)m/z 419(M[Cl35]-1)
HPLC方法796.7%/12.2分。
ステップ3:Aおよびステップ4:Aを用いて、下記の化合物を調製した:
(300MHz、D6-DMSO)δ2.49(4H、s、N-CH2-CH2-O)、3.61(4H、s、N-CH2-CH2-O)、4.49(2H、d、J=6.3Hz、-NH-CH2-)、7.36(1H、dd、J=8.4、2.1Hz、ArH)、7.62(2H、m、ArH)、8.03(1H、s、S-C=CH-N-)、9.82(1H、bt、O=C-NH-CH2)、12.25(1H、s、OH)。
MS(ESI-)m/z 467(M[Cl35]-1)
HPLC方法799.1%/13.9分。
ステップ3:Aおよびステップ4:Aを用いて、下記の化合物を調製した:
1H NMR(300MHz、D6-DMSO):δ11.84(1H、s、OH)、8.03(1H、m、NHCH2)、7.77(1H、s、Ar-CH)、7.45(2H、m、Ar-CH)、7.18(1H、d、J=8.7Hz、Ar-CH)、4.58(2H、d、J=6.3Hz、NHCH2)、3.56(2H、s、NCH2[C])、2.45(4H、m、CH2NCH2)、1.59-1.45(6H、m、NCH2CH2CH2CH2)。
MS(ESI-)m/z 465(M[Cl35]-1)
HPLC方法797.7%/10.3分。
ステップ3:Bおよびステップ4:Bを用いて、下記の化合物を調製した:
1H NMR(300MHz、D6-DMSO):δ12.25(1H、s、OH)、10.79(1H、bs、N+HCl)、9.80(1H、t、J=6.0Hz、NHCH2). 8.30(1H、s、Ar-CH)、7.57(1H、d、J=6.6Hz、Ar-CH)、4.56(2H、bs、NCH2[C])、4.45(2H、d、J=6.0Hz、CH2NH)、3.01(4H、m、2×NCH2CH2)、1.66(4H、m、2×NCH2CH2CH2)、1.31(4H、m、2×NCH2CH2CH2CH3)、0.89(6H、t、J=7.2Hz、2×NCH2CH2CH2CH3)。
MS(ESI-)m/z 509(M[Cl35]-1)
HPLC方法798.5%/11.5分。
ステップ3:Aおよびステップ4:Aを用いて、下記の化合物を調製した:
1H NMR(300MHz、D6-DMSO):δ10.94(1H、s、OH)、7.85(1H、s、Ar-CH)、7.59(1H、d、J=8.4Hz、Ar-CH)、7.55(1H、s、Ar-CH)、7.30(1H、d、J=8.4Hz、Ar-CH)、4.47(2H、d、J=6.0Hz、CH2NH)、4.32(2H、s、NCH2[C])、2.89(4H、m、CH2NCH2)、2.50(4H、m、CH2NCH2)。
MS(ESI-)m/z 466(M[Cl35]-1)
HPLC方法796.3%/9.97分。
ステップ3:Aおよびステップ4:Aを用いて、下記の化合物を調製した:
1H NMR(300MHz、DMSO)δ2.17(3H、-N-CH3)、2.33(4H、bs、N-CH2-CH2-O)、2.46(4H、bs、N-CH2-CH2-O)、4.44(2H、d、J=6.3Hz、-NH-CH2-)、7.30(1H、dd、J=2.1、8.1Hz、ArH)、7.57(2H、m、ArH)、7.94(1H、s、S-C=CH-N-)、9.87(1H、bt、O=C-NH-CH2)。
MS(ESI+)m/z 482(M[Cl35]+1)
HPLC方法795.9%/10.3分。
ステップ3:Aおよびステップ4:Aを用いて、下記の化合物を調製した:
1H NMR(300MHz、D6-DMSO):δ7.82(1H、s、Ar-CH)、7.57(1H、d、J=8.1Hz、Ar-CH)、7.54(1H、s、Ar-CH)、7.29(1H、d、J=8.1Hz、Ar-CH)、4.56(2H、d、J=5.7Hz、CH2NH)、3.69(2H、s、CH2N)、3.67-2.83(5H、m、NCH[CH3]CH2NCH2)、2.14(1H、t、J=6.3Hz、CH2N)、1.86(1H、t、J=6.3Hz、CH2N)、1.02(3H、d、J=6.3Hz、CH3CH)。
MS(ESI-)m/z 480(M[Cl35]-1)
HPLC方法781.4%/10.1分。
ステップ3:Bおよびステップ4:Bを用いて、下記の化合物を調製した:
1H NMR(300MHz、D6-DMSO):δ12.25(1H、s、OH)、11.09(1H、bs、NH+Et2)、9.81(1H、t、J=6.3Hz、NHCH2)、8.32(1H、s、Ar-CH)、7.59(1H、d、J=8.1Hz、Ar-CH)、7.56(1H、s、Ar-CH)、7.32(1H、d、J=8.1Hz、Ar-CH)、4.54(2H、s、CH2NH+)、4.46(2H、d、J=6.3Hz、NHCH2)、3.06(4H、m、2×CH2CH3)、1.26(6H、m、2×CH2CH3)。
MS(ESI-)m/z 453(M[Cl35]-1)
HPLC方法798.5%/10.2分。
1H NMR(300MHz、D6-DMSO):δ12.26(1H、s、OH)、11.01(1H、bs、NH+)、9.80(1H、t、J=6.3Hz、CH2NH)、8.26(1H、s、Ar-CH)、7.58(1H、d、J=8.2Hz、Ar-CH)、7.57(1H、s、Ar-CH)、7.31(1H、d、J=8.1Hz、Ar-CH)、4.57(2H、bs、CH2NH+)、4.45(2H、d、J=6.3Hz、CH2NH)、3.47(2H、m、CH2N)、3.10(2H、m、CH2N)、2.04-1.85(4H、m、NCH2CH2CH2)。
MS(ESI-)m/z 451(M[Cl35]-1)
HPLC方法799.4%/10.1分。
ステップ3:Bおよびステップ4:Bを用いて、下記の化合物を調製した:
1H NMR(300MHz、D6-DMSO):δ12.26(1H、s、OH)、11.18(1H、bs、NH+)、9.81(1H、t、J=6.3Hz、CH2NH)、8.25(1H、s、Ar-CH)、7.60(1H、d、J=8.1Hz、Ar-CH)、7.58(1H、s、Ar-CH)、7.33(1H、d、J=8.1Hz、Ar-CH)、4.51(2H、bs、CH2NH+)、4.48(2H、d、J=6.3Hz、CH2NH)、2.75(6H、s、2×CH3)。
MS(ESI-)m/z 427(M[Cl35]-1)
HPLC方法798.0%/9.9分。
ステップ3:Aおよびステップ4:Aを用いて、下記の化合物を調製した:
1H NMR(300MHz、D6-DMSO):δ12.24(1H、s、OH)、9.80(1H、m、CH2NH)、8.00(1H、s、Ar-CH)、7.61(1H、d、J=8.4Hz、Ar-CH)、7.59(1H、s、Ar-CH)、7.33(1H、d、J=8.4Hz、Ar-CH)、4.46(2H、d、J=6.0Hz、CH2NH)、3.71(2H、s、CH2N)、3.33(4H、m、CH2NCH2)、2.41(4H、m、CH2NCH2)、1.40(9H、s、C[CH3]3)。
MS(ESI-)m/z 566(M[Cl35]-1)
HPLC方法798.3%/11.4分。
ステップ3:Aおよびステップ4:Aを用いて、下記の化合物を調製した:
(300MHz、D6-DMSO)δ2.61(4H、bs、2×-NCH2CH2N-CH2-)、2.96(4H、bs、2×-NCH2CH2N-CH2-)、3.60(2H、s、-NCH2CH2N-CH2-)、3.75(3H、s、-OCH3)、4.45(2H、dd、J=6.6Hz、-(O=C)NHCH2-)、6.90(4H、m、ArH)、7.26(1H、dd、J=1.5、9.1Hz、ArH)、7.53(3H、m、ArH)、12.1(1H、bs、OH)。
MS(ESI-)m/z 572(M[Cl35]-1)
HPLC方法797.0%/11.2分。
ステップ3:Bおよびステップ4:Bを用いて、下記の化合物を調製した:
1H NMR(300MHz、D6-DMSO)δ0.91(3H、t、J=7.2Hz、CH3CH2-)、1.65(2H、q、J=7.2Hz、CH3CH2-)、2.87(2H、t、J=7.2Hz、-CH2CH2-)、4.37(2H、s、-CH2CH2NH2 +CH2-)、4.47(2H、dd、J=6.6Hz、-(O=C)NHCH2-)、7.33(1H、dd、J=2.1、8.4Hz、ArH)、7.59(2H、m、ArH)、8.23(1H、s、ArH)、9.36(1H、bs、-(O=C)NHCH2-)、9.79(1H、t、J=6.0Hz、ArH)、12.3(1H、bs、OH)。
MS(ESI-)m/z 439(M[Cl35]-1)
HPLC方法796.0%/10.2分。
ステップ3:Aおよびステップ4:Aを用いて、下記の化合物を調製した:
1H NMR(300MHz、D6-DMSO)δ2.62(4H、bs、PhNCH2CH2N-)、3.14(4H、bs、PhNCH2CH2O-)、3.74(2H、s、PhNCH2CH2NCH2-)、4.46(2H、d、J=6.0Hz、-(O=C)NHCH2-)、6.77(2H、t、J=7.5Hz、ArH)、6.93(2H、d、J=8.1Hz、ArH)、7.20(2H、t、J=7.5Hz、ArH)、7.32(1H、dd、J=1.8、8.2Hz、ArH)、7.60(2H、m、ArH)、8.0(1H、s、ArH)9.88(1H、t、J=6.6Hz、-(O=C)NHCH2-)。
MS(ESI-)m/z 542(M[Cl35]-1)
HPLC方法775.0%/11.4分。
ステップ3:Aおよびステップ4:Aを用いて、下記の化合物を調製した:
1H NMR(300MHz、D6-DMSO)δ2.54(4H、bs、(SO2CH3)NCH2CH2N-)、2.88(3H、bs、(SO2CH3)NCH2CH2N-)、3.14(4H、bs、(SO2CH3)NCH2CH2N-)、3.65(2H、s、-NCH2CH2NCH2-)、4.43(2H、bs、-(O=C)NHCH2-)、7.25(1H、bs、ArH)、7.51(2H、bs、ArH)、7.71(1H、bs、ArH)。
MS(ESI-)m/z 544(M[Cl35]-1)
HPLC方法792.0%/10.9分。
実施例18.1.1.1:6-ヒドロキシ-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-7-カルボン酸メチルエステルの調製(ステップ1)
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ4.95-5.30(brs、2H)、6.40(s、2H)
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ3.85(s、3H)、7.56-7.64(m、2H)、9.00-9.40(brs、1H)、12.30-12.70(brs、1H)
溶媒を減圧下で除去し、結果として生じる残留物をジクロロメタン/メタノール(20:1)を溶離液として用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけた。6-アセトキシ-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-7-カルボン酸メチルエステルの黄色固体(195mg、54.2%)を得た。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ2.26(s、3H)、3.84(s、3H)、7.72(d、J=2.6Hz、1H)、7.75(d、J=2.6Hz、1H)、13.20-13.26(brs、1H)
室温で反応混合物に水素化ナトリウム(1.1当量)を加え、30分後に臭化アリル(1.1当量)を加え、反応混合物を70℃まで加熱する以外は、実施例18.1.1.3に記載された製法に基づいた。
1H NMR(500MHz、CDCl3):δ7.65(1H、d、J=2.7Hz、Ar-CH)、7.10(1H、d、J=2.7Hz、Ar-CH)、5.98(1H、ddt、J=17.1、10.5、5.7Hz、CH2CH=CH2)、5.39(2H、m、CH2CH=CH2)、4.78(2H、dt、J=5.7、1.8Hz、CH2CH=CH2)、3.95(3H、s、OCH3)、2.37(3H、s、C[=O]CH3)。
実施例18.1.2.1:1-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イルアミンの調製(ステップ1)
1H NMR(300MHz、D6-DMSO):δ6.59(1H、s、Ar-CH)、6.45(1H、s、Ar-CH)、5.41(2H、bs、NH2)、3.80(2H、t、J=5.0Hz、NCH2CH2N)、2.59(2H、t、J=5.0Hz、NCH2CH2N)、2.46(4H、m、CH2NCH2)、1.57(4H、m、NCH2CH2CH2CH2)、1.45(2H、m、NCH2CH2CH2CH2)。
1H NMR(300MHz、D6-DMSO):δ7.60(1H、d、J=2.4Hz、Ar-CH)、7.42(1H、d、J=2.4Hz、Ar-CH)、4.33(2H、m、CH2N)、3.95(3H、s、OCH3)、2.76(2H、m、CH2N)、2.54(4H、m、CH2NCH2)、2.37(3H、s、O=CCH3)、1.63-1.43(6H、m、NCH2CH2CH2CH2)。
MS(ESI+)m/z 363(M+1)。
ヨードメタンから出発し、実施例18.1.2に記載された製法に基づいて、6-ヒドロキシ-1-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-7-カルボン酸メチルエステルを得た。実施例6に記載された製法に基づいて、6-ヒドロキシ-1-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-7-カルボン酸4-フルオロ-ベンジルアミドを得た。
実施例18.2に記載された製法に基づき、6-ヒドロキシ-1-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-7-カルボン酸3,4-ジクロロ-ベンジルアミドを得た。
(300MHz、DMSO)δ3.67(3H、s、N-CH3)、4.50(2H、d、J=6.3Hz、-NH-CH2-)、7.32(1H、dd、J=2.1、8.1Hz、-(CH3)N-CH-CH-N-)、7.58(4H、m、ArH)、9.56(1H、t、J=6.3Hz、-NHCH2-)。
MS(ESI-)m/z 365(M[Cl35]-1)
実施例18.1.1.3の生成物を用い、実施例6に記載された製法に基づいて、6-ヒドロキシ-1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-7-カルボン酸3,4-ジクロロ-ベンジルアミドを調製した。
1H NMR(300MHz、D6-DMSO):δ9.57(1H、t、J=6.6Hz、NHCH2)、7.67(1H、d、J=2.7Hz、Ar-CH)、7.60(3H、m、Ar-CH)、7.33(1H、d、J=8.4Hz、Ar-CH)、4.53(2H、d、J=6.6Hz、NHCH2)、7.26(2H、t、J=5.4Hz、NCH2CH2N)、3.43(4H、t、J=4.8Hz、CH2OCH2)、2.68(2H、t、J=5.4Hz、NCH2CH2N)、2.45(4H、m、CH2NCH2)。
MS(ESI-)m/z 464(M[Cl35]-1)
実施例6に記載された製法に基づき、実施例18.1.2.2から得られた生成物を反応させることによって、6-ヒドロキシ-5-オキソ-1-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-1,5-ジヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-7-カルボン酸3,4-ジクロロ-ベンジルアミドを得た。
1H NMR(300MHz、D6-DMSO):δ11.43(1H、s、OH)、9.55(1H、bs、NH)、7.64-7.59(4H、m、Ar-CH)、7.32(1H、d、J=8.1Hz、Ar-CH)、4.51(2H、d、J=6.6Hz、CH-2NH)、4.23(2H、t、J=6.3Hz、NCH2CH2N)、2.62(2H、t、J=6.3Hz、NCH2CH2NH)、2.41-2.38(4H、m、CH2NCH2)、1.23(6H、m、NCH2CH2CH2CH2)。
MS(ESI+)m/z 464(M[Cl35]+1)。
実施例6に記載された製法を実施例18.1.1.4から得られた生成物に適用することによって、目的生成物を得た。
1H NMR(500MHz、D6-DMSO):δ9.57(1H、m、NHCH2)、7.66-7.57(4H、m、Ar-CH)、7.33(1H、d、J=7.8Hz、Ar-CH)、6.10-5.97(1H、m、CH2CH=CH2)、5.27(1H、m、CH2CH=CH2)、5.23(1H、m、CH2CH=CH2)、4.77(2H、d、J=5.4Hz、CH2CH=CH2)、4.51(2H、d、J=6.6Hz、NHCH2)。
MS(ESI+)m/z 393(M[Cl35]+1)。
実施例19.1:2-ヒドロキシ-1-オキソ-1H-9-オキサ-4,9a-ジアザ-フルオレン-3-カルボン酸メチルエステルの調製
1H NMR(300MHz、D6-DMSO)δ3.90(s、3H)、7.52-7.62(m、1H)、7.80-7.90(m、2H)、8.12(d、J=7.8Hz、1H)、10.92(s、1H)。
MS(ESI+)m/z 283(M+Na)。
1H NMR(300MHz、D6-DMSO)δ3.24-3.45(4H)、3.85(t、J=4.6Hz、4H)、3.90(s、3H)、6.89(d、J=8.3Hz、1H)、7.25(d、J=8.1Hz、1H)、7.68(t、J=8.4Hz、1H)、10.78(s、1H)
テトラヒドロフラン(10mL)中、実施例19.1から得られた生成物(50mg、0.19mmol)およびベンジルアルコール(46mg、0.42mmol)の溶液を冷却した(氷/水浴)。この溶液に、トリフェニルホスフィン(111mg、0.423mmol)およびジイソプロピルアゾジカルボン酸(85mg、0.42mmol)を加えた。混合物を室温まで加温し、2時間後、揮発物を真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(へキサン/酢酸エチル 1:1)によって精製し、目的化合物の白色固体(53mg、79%)を得た。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ3.82(s、3H)、5.23(s、2H)、7.31-7.52(m、5H)、7.57-7.67(m、1H)、7.93(d、J=3.2Hz、2H)、8.18(d、J=7.7Hz、1H)
実施例8.1に記載された製法に基づき、DMFを溶媒として用いて反応を70℃で行い、目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ3.33-3.40(m、4H)、3.77-3.86(m、7H)、5.21(s、2H)、6.93(d、J=8.2Hz、1H)、7.29-7.50(m、6H)、7.75(t、J=8.4Hz、1H)。
実施例19.3から得られた生成物を用いて、実施例8.2に記載された製法に基づいて、目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ5.21(s、2H)、7.30-7.45(m、3H)、7.50(d、J=6.6Hz、2H)、7.56-7.69(m、1H)、7.93(d、J=3.6Hz、2H)、8.19(d、J=8.1Hz、1H)、13.78-13.98(brs、1H)。
実施例19.4から得られた生成物を用いて、実施例8.2に記載された製法に基づいて、目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ3.34-3.41(m、4H)、3.78-3.86(m、4H)、5.20(s、2H)、6.93(d、J=8.2Hz、1H)、7.30-7.44(m、4H)、7.46-7.54(m、2H)、7.75(t、J=8.2Hz、1H)、13.58-13.79(brs、1H)
MS(ESI-)m/z 420(M-1)
N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド(110mg、0.522mmol)を、ジクロロメタン(100mL)中の実施例19.6から得られた生成物(200mg、0.475mmol)の撹拌溶液に加えた。30分後、N,N-ジメチルアミノピリジン(6mg、0.05mmol)、3,4-ジクロロベンジルアミン(92mg、0.52mmol)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(70mg、0.52mmol)を連続的に加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、水溶液処理(aqueous work-up)および抽出によって得た粗生成物を、(へキサン/酢酸エチル 4:1)を溶離液とするカラムクロマトグラフィーによってさらに精製し、目的生成物の黄色固体(120mg、44%)を得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ3.37-3.45(m、4H)、3.85-3.95(m、4H)、4.51(d、J=5.8Hz、2H)、5.43(s、2H)、6.84(d、J=8.3Hz、1H)、7.06-7.16(m、2H)、7.28-7.36(m、3H)、7.37-7.49(m、4H)、7.55-7.71(m、2H)。
ジクロロメタン(5mL)中の実施例19.7から得られた生成物(12mg、0.021mmol)の撹拌溶液に、塩化鉄(III)(10mg、0.062mmol)を加えた。混合物を室温で1.5時間撹拌し、次いで溶液が透明になるまで塩酸水溶液(1.0M)を滴加した。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を混合溶媒(へキサン/酢酸エチル 10/1)から再結晶化し、目的化合物の灰色固体(8mg、80%)を得た。
1H NMR(300MHz、D6-DMSO):δ12.28(1H、s、OH)、8.62(1H、m、NHCH2)、7.28(3H、m、Ar-CH)、7.40(1H、d、J=8.7Hz、Ar-CH)、7.30(1H、d、J=8.4Hz、Ar-CH)、6.95(1H、d、J=8.1Hz、Ar-CH)、4.62(2H、d、J=6.6Hz、NHCH2)、3.77(4H、m、CH2OCH2)、2.49(4H、m、CH2NCH2)。
MS(ESI-)m/z 487(M[Cl35]-1)
実施例19.5から得られた生成物を用いて、実施例19.7および実施例19.8に記載された製法に基づいて、目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz、D6-DMSO)δ4.55(2H、d、J=6.0Hz、-NH-CH2-)、7.37(1H、dd、J=8.4、2.1Hz、ArH)、7.61(3H、m、ArH)、7.87(2H、m、ArH)、8.07(1H、d、J=7.5Hz、ArH)、9.77(1H、t、J=6.0Hz、O=C-NH-CH2)、12.79(1H、s、OH)。
MS(ESI+)m/z 404(M[Cl35]+1)
HPLC方法796.2%/19.0分。
実施例19.5から得られた生成物を用いて、実施例19.7および実施例19.8に記載された製法に基づいて、目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz、D6-DMSO)δ4.54(2H、d、J=6.9Hz、-NH-CH2-)、7.17(2H、t、J=9.0、2.4Hz、ArH)、7.42(2H、m、ArH)、7.60(1H、m、ArH)、7.87(1H、m、ArH)、8.06(1H、d、J=8.1Hz、ArH)、9.72(1H、t、J=6.6Hz O=C-NH-CH2)、12.93(1H、s、OH)。
MS(ESI-)m/z 352(M-1)
HPLC方法793.1%/12.5分。
実施例19.6から得られた生成物を用いて、実施例19.7および実施例19.8に記載された製法に基づいて、目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz、D6-DMSO)δ3.29(4H、s、N-CH2-CH2-O)、3.71(4H、s、N-CH2-CH2-O)、4.60(2H、dd、J=6.0Hz、-NH-CH2-)、6.94(1H、dd、J=7.8Hz、ArH)、7.21(2H、t、J=8.2Hz、ArH)、7.29(1H、dd、J=8.4Hz、ArH)、7.45(2H、m、ArH)、7.70(1H、dd、J=8.4Hz、ArH)、8.43(1H、t、O=C-NH-CH2)、12.42(1H、s、OH)。
MS(ESI-)m/z 437(M[Cl35]-1)
HPLC方法791.0%/15.7分。
実施例4および実施例6に記載された製法に基づいて、下記の化合物を調製した:
1H NMR(300MHz、D6-DMSO):δ12.35(1H、s、OH)、9.82(1H、t、J=6.9Hz、NHCH2)、8.90(1H、m、Ar-CH)、8.01(1H、m、Ar-CH)、7.63-7.56(4H、m、Ar-CH)、7.35(1H、d、J=7.8Hz、Ar-CH)、4.48(2H、d、J=6.9Hz、CH2NH)。
MS(ESI-)m/z 418(M[Cl35]-1)
HPLC方法791%/18.8分。
1H NMR(300MHz、D6-DMSO):δ12.30(1H、s、OH)、9.75(1H、t、J=6.9Hz、NHCH2)、8.77(1H、d、J=9.3Hz、Ar-CH)、7.63-7.59(3H、m、Ar-CH)、7.33(1H、d、J=8.4Hz、Ar-CH)、7.13(1H、d、J=9.3Hz、Ar-CH)、4.46(2H、d、J=6.9Hz、CH2NH)、3.83(3H、s、CH3)。
HPLC方法795.3%/19.1分。
実施例21.1:3-ヒドロキシ-4-オキソ-4,6-ジヒドロ-ピリミド[1,2-b]インダゾール-2-カルボン酸メチルエステルの調製
2-フルオロベンゾニトリル(605mg、5mmol)および85%ヒドラジン水和物水溶液(352mg、6mmol)を1-ブタノール(3mL)と混合した。混合物を撹拌しながら5時間加熱還流し、次いで室温まで冷却した。結果として生じる沈殿物を濾過によって収集し、ジクロロメタンで洗浄し、真空中で濾過ケーキを乾燥させ、3-アミノベンズピラゾール(293mg、44%)を得た。
1H NMR(300MHz、D6-DMSO):δ5.26-5.36(brs、2H)、6.84-6.93(m、1H)、7.18-7.24(m、2H)、7.67(dt、J=8.1、0.9Hz、1H)、11.33(s、1H)。
実施例3に記載された製法に基づき、ステップ1から得られた生成物を反応させ、目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz、D6-DMSO):δ3.91(s、3H)、7.33(t、J=7.7Hz、1H)、7.48(dt、J=8.0、0.8Hz、1H)、7.70(t、J=7.7Hz、1H)、8.09(d、J=8.0Hz、1H)、10.25(s、1H)、13.10-13.80(brs、1H)。
MS(ESI-)m/z 258(M-1)
1H NMR(300MHz、D6-DMSO):δ3.30(m、4H(水ピークによって不明瞭))、3.88(t、J=4.5Hz、4H)、3.92(s、3H)、6.67(d、J=7.9Hz、1H)、6.98(d、J=8.1Hz、1H)、7.55(t、J=8.0Hz、1H)、10.15(s、1H)、13.20-13.55(brs、1H)
MS(ESI-)m/z 343(M-1)
メタノール(15mL)中、実施例21.2から得られた生成物(172mg、0.5mmol)、ナトリウムメトキシド(54mg、1.0mmol)および4-フルオロベンジルアミン(1.87mg、1.5mmol)を混合し、一晩撹拌しながら加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、結果として生じる固体を濾過によって収集し、ジクロロメタン(30mL)に溶解した。溶液を塩酸水溶液(2.0M)、水で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮し、目的化合物(84mg、38.4)を得た。
1H NMR(300MHz、D6-DMSO):δ13.61(1H、s、NH)、11.97(1H、s、OH)、8.45(1H、t、J=6.0Hz、NHCH2)、7.56(1H、t、J=6.0Hz、Ar-CH)、7.45(2H、dd、J=9.0、8.0Hz、Ar-CH)、7.20(2H、dd、J=9.0、9.0、Hz、Ar-CH)、7.00(1H、d、J=8.1Hz、Ar-CH)、6.71(1H、d、J=7.8Hz、Ar-CH)、4.61(2H、d、J=6.0Hz、NHCH2)、3.69(4H、m、CH2OCH2)、3.15(4H、m、CH2NCH2)。
MS(ESI-)m/z 436(M-1)
HPLC方法798.9%/13.6分。
実施例21.3に記載された製法に基づいて、目的化合物を調製した。
1H NMR(300MHz、DMSO)δ4.55(2H、d、J=6.6Hz、-NH-CH2-)、7.18(2H、m、ArH)、7.42(4H、m、ArH)、7.70(1H、t、J=7.2、7.8Hz、ArH)、8.09(1H、d、J=7.8Hz、ArH)、9.67(1H、t、J=6.6Hz、O=C-NH-CH2)、12.40(1H、s、OH)。
MS(ESI-)m/z 351(M-1)
HPLC方法796.4%/13.9分。
実施例21.3に記載された製法に基づいて、目的化合物を調製した。
1H NMR(300MHz、DMSO)δ3.19(4H、s、N-CH2-CH2-O)、3.75(4H、s、N-CH2-CH2-O)、4.63(2H、d、J=6.3Hz、-NH-CH2-)、6.70(1H、dd、J=7.8Hz、ArH)、7.00(1H、dd、J=8.4Hz、ArH)、7.41(1H、dd、J=6.9、2.1Hz、ArH)、7.56(1H、t、J=8.2Hz、ArH)、7.66(2H、m、ArH)、8.59(1H、t、J=5.7Hz、O=C-NH-CH2)、11.81(1H、s、OH)。
MS(ESI-)m/z 486(M[Cl35]-1)
HPLC方法794.3%/15.8分。
3-アミノベンゾピラゾール(266mg、2mmol)および無水フタル酸(296mg、2mmol)を混合し、170℃で30分間加熱した。混合物を室温まで冷却し、その後メタノール(10mL)を加え、次いで混合物を2分間超音波処理した。固体を濾過によって収集し、メタノールで洗浄し、目的生成物(352mg、67%)を得た。
1H NMR(300MHz、D6-DMSO)δ7.13-7.20(m、1H)、7.40-7.48(m、1H)、7.60-7.66(m、1H)、7.70(dd、J=8.2、0.8Hz、1H)、7.94-8.07(m、4H)、13.44(s、1H)。
DMF(50mL)中のステップ1から得られた生成物(2.63g、10mmol)および炭酸カリウム(2.76g、20mmol)の撹拌溶液に、ヨードメタン(1.41g、10mmol)を室温で滴加した。3時間後、反応混合物を室温まで冷却し、氷水(300mL)に注ぎ、ジクロロメタン(3×100mL)で抽出した。混合有機層をかん水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させ、結果として生じる残留物を酢酸エチルから再結晶化し、目的化合物(2.27g、82%)を得た。
1H NMR(300MHz、D6-DMSO)δ4.12(s、3H)、7.19(ddd、J=8.0、7.0、0.8Hz、1H)、7.49(ddd、J=8.6、6.9、1.1Hz、1H)、7.71(dt、J=8.0、1.1Hz、1H)、7.73(dt、J=8.8、0.9Hz、1H)、7.94-8.06(m、4H)。
ステップ2から得られた生成物(277mg、1mmol)を、メタノール(15mL)および85%ヒドラジン水和物水溶液(588mg、10mmol)の混合液中で懸濁した。混合物を1時間加熱還流し、次いで室温まで冷却した。水(40mL)を加え、混合物をジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。混合有機層をかん水で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール 10:1)によって精製し、目的化合物(105mg、72%)を得た。
1H NMR(300MHz、DMSO)δ3.71(s、3H)、5.39(s、2H)、6.85-6.93(m、1H)、7.21-7.33(m、2H)、7.66(dt、J=8.0、1.0Hz、1H)。
実施例3に記載された製法に基づいて、ステップ3から得られた生成物を反応させ、目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz、D6-DMSO)δ3.87(s、3H)、3.90(s、3H)、7.35-7.47(m、1H)、7.76(d、J=3.5Hz、2H)、8.04(d、J=8.0Hz、1H)、10.35(s、1H)。
MS(ESI+)m/z 296(M+23)
4-モルホリン-4-イル-1H-インダゾール-3-イルアミンを用いて、実施例21.6に記載された製法に基づいて、目的化合物を調製した。
1H NMR(300MHz、D6-DMSO)δ3.30(4H、水ピークによって不明瞭)、3.82(s、3H)、3.84-3.93(m、7H)、6.79(d、J=8.0Hz、1H)、7.23(d、J=8.1Hz、1H)、7.61(t、J=8.2Hz、1H)、10.24(s、1H)
MS(ESI+)m/z 381(M+23)
実施例21.3に記載された製法に基づいて、目的化合物を調製した。
1H NMR(300MHz、D6-DMSO)δ3.15(4H、s、N-CH2-CH2-O)、3.66(4H、s、N-CH2-CH2-O)、4.62(2H、d、J=6.0Hz、-NH-CH2-)、6.70(1H、dd、J=7.8Hz、ArH)、7.21(3H、m、ArH)、7.45(2H、m、ArH)、7.62(1H、t、J=8.1Hz、ArH)、8.39(1H、t、J=6.3Hz、O=C-NH-CH2)、12.02(1H、s、OH)。
MS(ESI-)m/z 450(M-1)
HPLC方法799.7%/12.6分。
実施例21.3に記載された製法に基づいて、目的化合物を調製した。
1H NMR(300MHz、D6-DMSO)δ3.23(4H、bs、-NCH2CH2O-)、3.73(4H、bs、-NCH2CH2O-)、3.82(3H、s、-NCH3)、4.63(2H、d、J=6.6Hz、-(O=C)NHCH2-)、6.84(2H、d、J=8.1Hz、ArH)、7.27(2H、d、J=8.1Hz、ArH)、7.39(2H、dd、J=2.4、8.0Hz、ArH)、7.65(3H、m、ArH)、9.73(1H、t、J=6.6Hz、-(O=C)NHCH2-)、11.87(1H、s、OH)。
MS(ESI-)m/z 524(M[Cl35]+Na)
HPLC方法796.0%/14.2分。
実施例21.3に記載された製法に基づいて、目的化合物を調製した。
1H NMR(300MHz、D6-DMSO)δ3.84(3H、s、-NCH3)、4.55(2H、d、J=6.0Hz、-(O=C)NHCH2-)、7.18(2H、m、ArH)、7.47(3H、m、ArH)、7.76(2H、dd、J=1.5、9.1Hz、ArH)、8.06(1H、dd、J=0.9、8.5Hz、ArH)、9.68(1H、bt、-(O=C)NHCH2-)、12.47(1H、bs、OH)。
MS(ESI-)m/z 365(M-1)
HPLC方法785.0%/12.8分。
実施例21.3に記載された製法に基づいて、目的化合物を調製した。
1H NMR(300MHz、D6-DMSO)δ3.84(3H、s、-NCH3)、4.56(2H、d、J=6.6Hz、-(O=C)NHCH2-)、7.37(2H、dd、J=2.1、8.4Hz、ArH)、7.47(1H、m、ArH)、7.62(2H、m、ArH)、7.77(2H、d、J=3.6Hz、ArH)、8.06(1H、d、J=8.1Hz、ArH)、9.73(1H、bs、-(O=C)NHCH2-)、12.34(1H、bs、OH)。
MS(ESI-)m/z 415(M[Cl35]-1)、417(M[Cl37]-1)
HPLC方法788.0%/14.4分。
実施例22.1:3-ヒドロキシ-9-ヨード-7-モルホリン-4-イル-4-オキソ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-2-カルボン酸3,4-ジクロロ-ベンジルアミドの調製
硫酸水溶液(2.0M、30mL)中の5-フルオロ-2-アミノピリジン(2.0g、17.9mmol)の撹拌溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム(1.53g、7.16mmol)を加え、反応を100℃まで加熱した。反応混合物に、水(10mL)中のヨウ化ナトリウム(2.68g、17.9mmol)の溶液を滴加した。添加完了後、混合物を1時間還流し、次いで室温まで冷却した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴加してpH〜7.0に調整し、混合物をジクロロメタン(3×)で抽出した。混合有機層を亜硫酸水素ナトリウム水溶液、かん水で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(へキサン/酢酸エチル 4:1)にかけ、目的化合物(2.56g、60%)を得た。
1HNMR(300MHz、CDCl3)δ4.70-5.03(brs、2H)、7.69(dd、J=7.2、2.1Hz、1H)、7.93(d、J=2.1Hz、1H)
MS(ESI+)m/z 239(M+1)
ステップ1から得られた生成物(400mg、1.68mmol)を濃硫酸(2mL)に溶解し、-10℃まで冷却した。この撹拌溶液に、30%過酸化水素水溶液(2.3g、20.2mmol)および濃硫酸(4.2mL)の混合液を滴加した。混合液を-10℃で30分間保温し、その後8℃まで加温し、この温度で一晩撹拌した。混合液を氷水(50mL)上に注ぎ、ジクロロメタン(3×)で抽出した。混合有機層を亜硫酸水素ナトリウム水溶液、かん水で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(へキサン/酢酸エチル 5:1)にかけ、目的生成物(36mg、8.0%)を得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.13(dd、J=6.9、2.3Hz、1H)、8.35(d、J=2.4Hz、1H)。
実施例2.3に記載された製法に基づいて、目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ3.36(t、J=4.9Hz、4H)、3.88(t、J=4.8Hz、4H)、7.69(d、J=2.6Hz、1H)、8.06(d、J=2.6Hz、1H)。
MS(ESI+)m/z 358(M+23)
N2雰囲気下、ステップ3から得られた生成物(607mg、1.8mmol)を無水エタノール(50mL)に溶解した。無水塩化スズ(IV)(2.75g、14.5mmol)および2〜3滴の水を連続的に加えた。混合物を一晩還流し、その後、真空中で濃縮した。残留物を水と混合し、水酸化ナトリウム水溶液(0.2M)を加えてpH〜11に調整した。結果として生じる混合物をジクロロメタン(3×)で抽出し、混合有機層をかん水で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(へキサン/酢酸エチル 1:2)にかけ、目的生成物(489mg、89%)を得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ2.94-3.03(m、4H)、3.77-3.87(m、4H)、4.50-4.76(brs、2H)、7.56(d、J=2.6Hz、1H)、7.78(d、J=2.6Hz、1H)
MS(ESI+)m/z 306(M+1)。
実施例2に記載された製法に基づき、ステップ4から得られた生成物を反応させ、目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ3.14-3.22(m、4H)、3.70-3.81(m、4H)、3.89(s、3H)、8.00(d、J=2.6Hz、1H)、8.47(d、J=2.6Hz、1H)、10.31(s、1H)
実施例6に記載された製法に基づき、ステップ5から得られた生成物を反応させ、目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ3.14-3.21(m、4H)、3.72-3.81(m、4H)、4.62(d、J=6.6Hz、2H)、7.39(dd、J=8.3、1.8Hz、1H)、7.61-7.67(m、2H)、8.01(d、J=2.6Hz、1H)、8.50(d、J=2.6Hz、1H)、8.95(t、J=6.5Hz、1H)、11.82(s、1H)。
MS(ESI-)m/z 573(M[Cl35]-1)
HPLC方法792.7%/12.4分。
ピリジン(15mL)中の2,3-ジアミノ-5-ヨードピリジン(2.35g、10mmol)を氷浴内で冷却した。上記撹拌溶液に、クロロギ酸エチル(1.08g、10mmol)を滴加した。混合物を0℃で15分間、次いで室温で3時間撹拌し、その後、水(30mL)および酢酸エチル(30mL)で希釈した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン)にかけ、目的化合物(2.52g、82%)を得た。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ1.24(t、J=7.1Hz、3H)、4.12(q、J=7.1Hz、2H)、6.05(s、2H)、7.87(d、J=2.1Hz、1H)、7.92(s、1H)、8.78(s、1H)。
MS(ESI+)m/z 308(M+1)
実施例2に記載された製法に基づき、目的生成物を得た。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ1.28(t、J=7.1Hz、3H)、3.90(s、3H)、4.23(q、J=7.0Hz、2H)、8.19(d、J=1.7Hz、1H)、8.56(d、J=1.8Hz、1H)、8.70(s、1H)、10.66(s、1H)
MS(ESI+)m/z 456(M+23)。
実施例6に記載された製法に基づき、目的生成物を得た。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ1.30(t、J=7.1Hz、3H)、4.26(q、J=7.1Hz、2H)、4.62(d、J=6.1Hz、2H)、7.20(t、J=9.0Hz、2H)、7.38(dd、J=8.8、5.4Hz、2H)、8.39(d、J=1.7Hz、1H)、8.56(d、J=1.8Hz、1H)、9.99(s、1H)、10.47(t、J=6.3Hz、1H)、12.66(s、1H)
MS(ESI-)m/z 525(M-1)
HPLC方法790.4%
実施例23.1:3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-7-ヨード-4-オキソ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-2-カルボン酸メチルエステルの調製
2-アミノ-5-ヨードピリジンから出発し、実施例5に記載された製法に基づいて、目的エステルを得た。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ3.85(s、3H)、7.37(d、J=9.1Hz、1H、H9)、7.79(dd、J=9.3、2.1Hz、1H、H8)、8.86(d、J=2.1Hz、1H、H6)、8.50(d、J=2.6Hz、1H)、10.46(s、1H、OH)。
MS(ESI+)m/z 347(M+1)
実施例13.7(ステップ1)に記載された製法に基づき、目的シリル化合物を得た。
1H NMR(300MHz、D6-DMSO):δ0.25(s、6H)、0.93(s、9H)、3.85(s、3H)、7.44(dd、J=9.2、0.8Hz、1H)、7.94(dd、J=9.3、1.9Hz、1H)、8.97(dd、J=1.9、0.8Hz、1H)
1H NMR(300MHz、CDCl3):δ0.33(s、6H)、1.00(s、9H)、3.97(s、3H)、4.03(s、2H)、7.01-7.14(m、2H)、7.29-7.43(m、2H)、7.61(d、J=9.1Hz、1H)、8.75(d、J=1.3Hz、1H)。
メタノール(5mL)中の実施例23.2から得られた生成物(22mg、0.046mmol)の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム水溶液(0.5M、1.1mL)を加えた。混合物を50℃で24時間撹拌した。次いで塩酸水溶液(1.0M)を滴加し、pH3〜4に調整した。メタノールを減圧下で蒸発させ、結果として生じる固体を濾過によって収集し、真空中で乾燥させ、目的化合物の褐色固体(13mg、81%)を得た。
1H NMR(300MHz、D6-DMSO):δ8.73(1H、s、Ar-CH)、7.78(1H、d、J=9.3Hz、Ar-CH)、7.72(1H、d、J=9.3Hz、Ar-CH)、7.49(1H、dd、J=7.5、6.6Hz、Ar-CH)、7.35(1H、dd、J=7.5、5.7Hz、Ar-CH)、7.20(1H、dd、J=7.8、7.2Hz、Ar-CH)、4.18(2H、s、CH2Ar)。
MS(ESI-)m/z 347(M [Cl35]-1)
HPLC方法796.1%/13.2分。
実施例23.3から得られた生成物、4-フルオロベンジルアミンを用いて、実施例6に記載された製法に基づいて、目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz、DMSO)δ4.13(2H、s、Cl,F-Ph-CH2-)、4.48(2H、d、J=6.3Hz、-(O=C)NHCH2-)、7.17(4H、m、ArH)、7.39(3H、m、ArH)、7.50(3H、m、ArH)、9.64(1H、s、ArH)、9.68(1H、t、J=6.0Hz、-(O=C)NHCH2-)、12.21(1H、s、OH)
MS(ESI-)m/z 454(M[Cl35]-1)
HPLC方法794.0%/18.1分。
実施例23.3から得られた生成物、3,4-ジクロロベンジルアミンを用いて、実施例6に記載された製法に基づいて、目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz、D6-DMSO)δ4.13(2H、s、Cl,F-Ph-CH2-)、4.49(2H、d、J=6.0Hz、-(O=C)NHCH2-)、7.17(4H、t、J=6.9Hz、ArH)、7.32(2H、m、ArH)、7.59(7H、m、ArH)、8.65(1H、s、ArH)、9.74(1H、t、J=6.6Hz、-(O=C)NHCH2-)、12.081H、s、OH)。
MS(ESI+)m/z 506(M[Cl35]+1)
HPLC方法799.0%/18.0分。
J. Med. Chem. 1999、42(20)、4088-4098に記載された製法を用いた。
実施例2.3から得られた生成物を用いて、実施例8.1および実施例8.2の製法に基づいて、3-ベンジルオキシ-7-モルホリン-4-イル-4-オキソ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-2-カルボン酸を調製した。窒素雰囲気下、アセトニトリル(30mL)中で、この化合物(159mg)をステップ1から得られた生成物(300mg、0.79mmol)、トリフェニルホスファン(619mg)およびトリエチルアミン(0.3mL)と混合し、室温で10分間撹拌した。四塩化炭素(0.4mL)を滴加し、混合物を11時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をジクロロメタンに溶解し、かん水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー(へキサン/酢酸エチル 1:4)にかけ、目的化合物の黄色固体(280mg、67%)を得た。
1H NMR(300MHz、D6-DMSO):δ3.18-3.29(m、4H)、3.40(s、2H)、3.74-3.86(m、4H)、5.17(s、2H)、6.29-6.72(m、2H)、7.11(t、J=8.8Hz、2H)、7.24-7.46(m、7H)、7.71(d、J=9.7Hz、1H)、8.05(dd、J=9.8、2.4Hz、1H)、8.22(d、J=2.3Hz、1H)
トルエン(30mL)中のステップ2から得られた生成物の溶液(260mg、0.49mmol)を、12時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(へキサン/酢酸エチル 1:4)による精製によって、目的化合物の黄色固体(183mg、73%)を得た。
1H NMR(300MHz、D6-DMSO):δ3.27(t、J=4.7Hz、4H)、3.80(t、J=4.7Hz、4H)、4.22(s、2H)、5.21(s、2H)、7.17(t、J=8.9Hz、2H)、7.25-7.44(m、7H)、7.76(d、J=9.6Hz、1H)、8.07(dd、J=9.8、2.6Hz、1H)、8.20(d、J=2.4Hz、1H)
実施例19.8に記載された製法に基づき、目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz、D6-DMSO):δ10.67(1H、s、OH)、7.97(1H、s、Ar-CH)、7.84(1H、d、J=7.8Hz、Ar-CH)、7.62(1H、d、J=9.0Hz、Ar-CH)、7.42(1H、d、J=8.4Hz、Ar-CH)、7.39(1H、d、J=8.7Hz、Ar-CH)、7.19(1H、d、J=8.4Hz、Ar-CH)、7.16(1H、d、J=9.0Hz、Ar-CH)、4.23(2H、s、ArCH2)、3.78(4H、m、CH2OCH2)、3.20(4H、m、CH2NCH2)。
MS(ESI+)m/z 424(M+1)
HPLC方法791.7%/12.0分。
3,4-ジクロロベンジルニトリルから出発し、実施例24.1に記載された製法に基づいて、目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz、D6-DMSO):δ10.71(1H、s、OH)、7.98(1H、s、Ar-CH)、7.85(1H、d、J=9.6Hz、Ar-CH)、7.66(3H、m、Ar-CH)、7.36(1H、d、J=8.1Hz、Ar-CH)、4.24(2H、s、ArCH2)、3.78(4H、m、CH2OCH2)、3.22(4H、m、CH2NCH2)。
MS(ESI+)m/z 474(M[Cl35+1)
エタノール(15mL)中の実施例2.3から得られた生成物(305mg、1mmol)および2-アミノ-3-(4-フルオロ-フェニル)-プロパン-1-オール(169mg、1mmol)の撹拌混合物を、2日間加熱還流した。溶媒を真空中で蒸発させ、粗生成物を得、次のステップで直接用いた。
ジクロロメタン(50mL)中、ステップ2から得られた生成物の撹拌混合物に、塩化メタンスルホニル(228mg、2.0mmol)およびトリエチルアミン(0.5mL、3.59mmol)を加えた。2時間後、反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)、水(50mL)およびかん水(50mL)で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(へキサン/酢酸エチル 1:5)によって精製し、目的化合物(250mg、50%、2ステップ)を得た。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ2.82(dd、J=13.8、6.7Hz、1H)、2.97(dd、J=14.0Hz、6.8Hz、1H)、3.25-3.31(m、4H)、3.50(s、3H)、3.76-3.85(m、4H)、4.01-4.13(m、1H)、4.40-4.48(m、1H)、4.50-4.63(m、1H)、7.12(t、J=9.0Hz、2H)、7.37(dd、J=8.6、5.7Hz、2H)、7.82(d、J=9.5Hz、1H)、8.18(dd、J=9.7、2.6Hz、1H)、8.23(d、J=2.4Hz、1H)
MS(ESI+)m/z 503(M+1)
メタノール(25mL)中、ステップ3から得られた生成物(228mg)および固体水酸化ナトリウム(40mg、1mmol)を混合した。結果として生じる混合物を室温で1時間撹拌し、氷水(100mL)を加えた。結果として生じる沈殿物を濾過によって収集し、冷水で洗浄し、目的化合物のナトリウム塩(170mg、76%)を得た。
1H NMR(300MHz、D6-DMSO)δ3.07(2H、m、-CH2-Ph-F)、3.24(4H、m、-OCH2CH2N-)、3.85(4H、m、-OCH2CH2N-)、4.54(1H、m、環状-NCHCH2O-)、7.00(2H、t、J=9.0Hz、ArH)、7.30(2H、m、ArH)、7.64(1H、d、J=10.0Hz、ArH)、7.80(1H、dd、J=2.7、9.9Hz、ArH)、8.13(1H、d、J=2.4Hz、ArH)。
MS(ESI-)m/z 423(M-Na-1)
HPLC方法787.0%/17.7分。
実施例13.7(ステップ4)から得られた生成物を用いて、実施例25.1に記載された製法に基づいて、目的化合物を得た。
MS(ESI+)m/z 461(M-Na+1)
HPLC方法785.4%/11.4分。
1H NMR(300MHz、D6-DMSO):δ8.55(1H、s、Ar-CH)、7.42(3H、m、Ar-CH)、6.89(2H、m、Ar-CH)、6.75(1H、m、Ar-CH)、4.27(2H、m、OCH2CH[N])、3.72(4H、m、CH2OCH2)、3.59(2H、s、Ar-CH2)、3.25(1H、m、OCH2CH[N])、2.51(4H、m、CH2NCH2)
実施例26.1.1:3-ヒドロキシ-7-ヨード-4-オキソ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-2-カルボン酸4-フルオロ-ベンジルアミドの調製
実施例6に記載された製法に基づいて、実施例23.1(ステップ1)から得られた生成物を反応させ、目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz、D6-DMSO):δ4.59(2H、d、J=6.9Hz、NHCH2)、7.15(2H、m、ArH)、7.29(1H、d、J=9.4Hz、H9)、7.38(2H、dd、J=8.3、5.9Hz、ArH)、7.81(1H、dd、J=9.4、1.7Hz、H8)、9.71(1H、t、J=6.9Hz、NHCH2)、12.33(1H、s、OH)、
MS(ESI+)m/z 440(M+1)。
HPLC方法797.5%/15.5分。
実施例18.1に記載された製法に基づき、目的生成物を得た。
1H NMR(300MHz、D6-DMSO)4.41(2H、d、J=6.2Hz、NHCH2)、5.12(2H、s、ArCH2O)、7.04(2H、t、J=9.1Hz、ArH)、7.32-7.39(7H、m、ArH)、7.50(1H、dd、J=0.6、9.3Hz、H9)、8.06(1H、dd、J=2.1、9.3Hz、H8)、9.01-9.13(2H、m、H6およびNHCH2)
MS(ESI+)m/z 530(M+1)
実施例26.1.2から得られた生成物(100mg、0.189mmol)、イソチアゾリジン1,1-ジオキシド(46mg、0.378mmol)、ヨウ化銅(I)(4mg、0.019mmol)、N,N-ジメチルエチルジアミン(3mg、0.039mmol)および炭酸カリウム(55mg、0.378mmol)をDMF(4.0mL)中で混合し、80℃まで加熱した。2時間後、TLCは反応が完結したことを示した。反応混合物を室温まで冷却し、塩酸水溶液(1.0M、40mLに注いだ。結果として生じる固体を濾過によって収集し、水で洗浄し、乾燥させ、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール 50:1)にかけ、目的生成物(93mg、95%)を得た。
1H NMR(300MHz、D6-DMSO)δ3.64(2H、t、J=7.3Hz、環状-(SO2)-CH2CH2CH2N)、3.89(2H、t、J=6.5Hz、環状-(SO2)-CH2CH2CH2N-)、4.43(2H、d、J=5.9Hz、NHCH2)、5.14(2H、s、CH2O)、7.06(2H、t、J=9.0Hz、ArH)、7.32-7.48(7H、m、ArH)、7.84(1H、d、J=9.9Hz、ArH)、8.00(1H、dd、J=2.8、9.7Hz、ArH)、8.61(1H、d、J=2.6Hz、ArH)、9.07(1H、t、J=6.2Hz、NHCH2)。
実施例19.8に記載された製法に基づき、目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz、D6-DMSO)δ3.62(2H、t、J=7.2Hz、環状-(SO2)-CH2CH2CH2N-)、3.84(2H、t、J=6.6Hz、環状-(SO2)-CH2CH2CH2N-)、4.50(2H、d、J=6.3Hz、-(O=C)NHCH2-)、7.16(2H、t、J=8.7Hz、ArH)、7.41(2H、m、ArH)、7.64(1H、d、J=9.6Hz、ArH)、7.83(1H、dd、J=2.7、9.9Hz、ArH)、8.35(1H、d、J=1.8Hz、ArH)、9.74(1H、bt、-(O=C)NHCH2-)、12.28(1H、s、OH)。
MS(API+)m/z 455(M+Na)
実施例26.1に記載された製法に基づき、目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz、D6-DMSO)δ3.62(2H、t、J=7.8Hz、環状-(SO2)-CH2CH2CH2N-)、3.84(2H、t、J=6.3Hz、環状-(SO2)-CH2CH2CH2N-)、4.52(2H、d、J=6.3Hz、-(O=C)NHCH2-)、7.36(1H、dd、J=2.1、8.1Hz、ArH)、7.62(3H、m、ArH)、7.84(1H、dd、J=2.1、9.9Hz、ArH)、8.36(1H、d、J=2.4Hz、ArH)、9.78(1H、bt、-(O=C)NHCH2-)、12.14(1H、s、OH)。
MS(ESI-)m/z 481(M[Cl35]-1)
実施例26.1に記載された製法に基づき、目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz、D6-DMSO):δ12.32(1H、s、OH)、9.72(1H、t、J=6.3Hz、NH)、8.60(1H、s、Ar-CH)、7.71(1H、d、J=9.6Hz、Ar-CH)、7.56(1H、d、J=9.6Hz、Ar-CH)、7.43(2H、m、Ar-CH)、7.18(1H、d、J=8.7Hz、Ar-CH)、7.15(1H、d、J=8.7Hz、Ar-CH)、4.51(2H、d、J=6.3Hz、NHCH2)、3.77(2H、m、CH2N)、3.42(2H、m、CH2S)、2.18(2H、m、CH2CH2CH2S)、1.86(2H、m、CH2CH2CH2S)。
MS(ESI+)m/z 447(M+1)
HPLC方法796.1%/12.0分。
実施例26.1に記載された製法に基づき、目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz、D6-DMSO)δ1.84(2H、bm、環状-(SO2)-CH2CH2CH2CH2N-)、2.18(2H、bm、環状-(SO2)-CH2CH2CH2CH2N-)、3.40(2H、bm、環状-(SO2)-CH2CH2CH2CH2N-)、3.74(2H、bm、環状-(SO2)-CH2CH2CH2CH2N-)、4.50(2H、d、J=6.6Hz、-(O=C)NHCH2-)、7.50(1H、dd、J=1.8、8.2Hz、ArH)、7.58(3H、m、ArH)、7.69(1H、dd、J=2.4、9.9Hz、ArH)、8.58(1H、d、J=1.8Hz、ArH)、9.76(1H、t、J=6.9Hz、-(O=C)NHCH2-)、12.16(1H、s、OH)。
MS(API+)m/z 497(M[Cl35]+1)
HPLC方法792.0%/13.2分。
実施例26.5.1:3-ヒドロキシ-4-オキソ-7-(2,2,2-トリフルオロ-アセチルアミノ)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-2-カルボン酸4-フルオロ-ベンジルアミドの調製
実施例6から得られた生成物を実施例8.1に記載された条件下で反応させ、目的生成物を得た。
1H NMR(300MHz、D6-DMSO)4.43(2H、d、J=6.0Hz、NHCH2)、5.15(2H、s、CH2O)、7.06(2H、t、J=8.8Hz、ArH)、7.28-7.51(7H、m、ArH)、7.69(1H、d、J=9.5Hz、H9)、8.02(1H、dd、J=1.7、9.6Hz、H8)、9.02(1H、d、J=1.5Hz、H6)、9.09(1H、t、J=5.9Hz、NHCH2)。
MS(ESI+)m/z 482(M [Br79]+1)、484(M [Br81]+1)
1H NMR(300MHz、D6-DMSO)δ4.49(2H、d、J=6.0Hz、-NH-CH2-)、7.15(2H、m、ArH)、7.42(2H、m、ArH)、7.57(1H、d、J=9.6Hz、ArH)、7.83(1H、d、J=9.6Hz、ArH)、9.36(1H、dd、J=1.8Hz、ArH)、9.72(1H、bt、O=C-NH-CH2). 11.96(1H、s、OH)
MS(ESI+)m/z 423(M-1)
HPLC方法796.7%/12.4分。
実施例26.5に記載された製法に基づき、目的化合物を得た。
1H NMR((300MHz、D6-DMSO)δ4.49(2H、bd、J=6.6Hz、-(C=O)NHCH2-)、7.34(1H、m、ArH)、7.60(3H、m、ArH)、7.89(1H、dd、J=2.4、9.9Hz、ArH)、9.37(1H、d、J=2.1Hz、ArH)、9.75(1H、bt、-(O=C)NHCH2-)、12.14(1H、s、OH).MS(ESI+)m/z 423(M-1)
MS(ESI-)m/z 473(M[Cl35]-1)
HPLC方法782.0%/13.7分。
トルエン(10ml)中の実施例13.7(ステップ2)から得られた生成物(347mg、0.81mmol)の撹拌溶液に、亜リン酸トリエチル(268mg、1.62mmol)を加えた。混合物を4時間加熱還流し、その後、真空中で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール 30:1)にかけ、目的化合物(373mg、95%)を得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ0.33(s、6H)、0.99(s、9H)、1.30(t、J=7.0Hz、6H)、3.15(d、J=21.4Hz、2H)、3.98(s、3H)、4.04-4.16(m、4H)、7.55-7.68(m、2H)、8.75(d、J=3.0Hz、1H)
MS(ESI+)m/z 507(M+23)
メタノール(5mL)中、ステップ1から得られた生成物(115mg、0.24mmol)およびp-トルエンスルホン酸(5mg、0.024mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を真空中で濃縮し、粗生成物を定量的に得、次のステップで直接用いた。
ステップ2から得られた粗生成物をアセトニトリル(4mL)に溶解し、撹拌溶液を冷却した(氷/水浴)。ヨウ化トリメチルシリル(191mg、0.97mmol)を滴加し、2時間後、溶液を室温まで加温し、一晩撹拌した。反応混合物をメタノールでクエンチし、次いで真空中で濃縮した。結果として生じる残留物にアセトニトリル(4mL)を加え、混合物を5分間超音波処理した。結果として生じる固体を濾過によって収集し、アセトニトリルで洗浄し、真空中で乾燥させ、目的生成物(62mg、87%)を得た。
1H NMR(300MHz、CD3OD)δ3.36(d、重複、2H)、4.08(s、3H)、7.94(d、J=9.4Hz、1H)、8.13(d、J=9.2Hz、1H)、8.95(s、1H)
MS(ESI-)m/z 313(M-1)
実施例6に記載された製法に基づき、目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz、D6-DMSO)δ3.07(2H、d、J=20.7Hz、-PCH2Ph-)、4.49(2H、d、J=5.7Hz、-(O=C)NHCH2-)、7.15(2H、m、ArH)、7.50(4H、m、H7、H8および2×ArH)、8.58(1H、s、H6)、9.74(1H、bs、-(O=C)NHCH2-)、12.15(1H、bs、OH)
MS(ESI-)m/z 406(M-1)
下記のアッセイ技術を用いて、本発明の化合物の生物活性について検査しうる:
発表された方法(オベンデン(Ovenden)ら、Phytochemistry. 2004 Dec;65(24):3255-9.)と同様の、組合せ3'-プロセシング/鎖移行アッセイ法を用いることができる。アッセイは、96ウェルプレート型に適合させうる。要約すると、400ngの検査化合物を30nMの基質DNAとインキュベートするが、基質DNAはアニールしたU5 LTR配列オリゴヌクレオチドからなり、ジゴキシゲニン(DIG;5'-ACTGCTAGAGATTTTCCACACTGACTAAAAGGGTC-DIG-3')またはビオチン(5'-Bio-GACCCTTTTAGTCAGTGTGGAAAATCTCTAGCAGT-3')でタグをつけ、各基質が逆ストランド上にDIGタグまたはBioタグのいずれかを有するようにしている。反応は37℃で2時間行い、3'プロセシングおよび鎖移行活性の結果として産生される生成物はストレプトアビジンプレートに結合し、抗DIGアルカリホスファターゼ複合体およびp-ニトロフェニルリン酸基質を用いて検出される。
鎖移行特異的アッセイは、前処理したLTR末端(5'-Bio-GACCCTTTTAGTCAGTGTGGAAAATCTCTAGCA-3')を表すビオチン化基質を用いる以外は、3'プロセシング/鎖移行組合せアッセイと同様の形式である。
10mM Tris-Cl pH8.0、100mM NaCl、2mM EDTA中で、オリゴヌクレオチド5'-ビオチン-GACCCTTTTAGTCAGTGTGGAAAATCTCTAGCA-3'および5'-ACTGCTAGAGATTTTCCACACTGACTAAAAGGGTC-Dig-3'を、終濃度30uMでアニールする。
各反応(40ul)は、20mM Tris-Cl pH7.5、25mM NaCl、5mM MnCl2、5mM MgCl2、5mM B-ME、50ug/mL BSA、0.05%(v/v)Tween-20を含む反応緩衝液中、30nM基質DNAおよび400ngインテグラーゼを含む。
化合物をDMSO中、1/10最終反応体積で加える。
反応を37℃で2時間インキュベートし、次いで33mM Tris-Cl pH7.5、664mM NaCl、16.6mM EDTA、0.166mg/mL超音波処理サケ***DNAを含む調整緩衝液60ulを加える。
次いで試料をストレプトアビジンコートプレートに移し、酵素反応の生成物を室温で1時間結合させる。
次いでプレートを30mM NaOH、200mM NaCl、1mM EDTAで3×5分洗浄し、次いでwash2(10mM Tris-Cl pH8.0、6mM EDTA、0.1mg/mLヌクレアーゼフリーBSA)で3×5分洗浄する。
次いで、wash2緩衝液で1/2000に希釈した抗ジゴキシゲニンホスファターゼFab(ロシュ、0.1U/mL))を各ウェルに加え、プレートを37℃で1時間インキュベートする。
次いでプレートをTBS-Tween-20(0.1%)で3回洗浄し、次いでTBSで2回洗浄し、100ul基質(1mg/mL p-ニトロフェニルリン酸、0.1M Tris、pH9.8中)を加え、十分な色が発生するまでプレートをインキュベートする。
2μg/mLポリブレンを含むRF-10(RF-10/2)中、細胞を50,000細胞/50μl/ウェルで96ウェルマイクロタイタープレートに蒔く。化合物をRF-10/2中の4×終濃度で調製し、30μLを細胞に加える。ウイルス(40μL、RF-10/2中、1600pfuを含む)を各ウェルに加えるか、またはネガティブコントロールおよび化合物細胞毒性のアッセイのために40μL RF-10/2を加える。24時間後、さらに90μLの培地または1×化合物を含む培地を各ウェルに加える。感染4日後、100μLの培地を各ウェルから除去し、化合物を含むまたは含まない100μlの新たな培地と交換する。48時間後、上清を収集し、細胞外p24の水準を決定する。上清を1/10,000に希釈し、Vironostika p24アッセイキットを用いてp24水準をアッセイする。EC50は、HIV p24産生をドラッグコントロールがない場合の50%まで阻害するために必要な濃度として計算される。
NT:検査せず
+++は、0.001μM〜1μMの間の値を示す
++は、1μM〜10μMの間の値を示す
+は、1μMを超える値を示す
実施例28.4.1 鎖移行アッセイ:
発表された方法(オベンデン(Ovenden)ら、Phytochemistry. 2004 Dec;65(24):3255-9.)と同様の鎖移行アッセイ法を用いる。要約すると、400ngの野生型または薬剤耐性変異型の酵素を検査化合物と混合し、30nM基質DNAとインキュベートする。基質DNAはHIV DNA末端を模倣するように設計するが、3'末端プロセシングを受け、アニールしたU5 LTR配列オリゴヌクレオチドからなり、ジゴキシゲニン(DIG;5'-ACTGCTAGAGATTTTCCACACTGACTAAAAGGGTC-DIG-3')またはビオチン(5'-Bio-GACCCTTTTAGTCAGTGTGGAAAATCTCTAGCA-3')でタグをつけ、各基質が逆ストランド上にDIGタグまたはBioタグのいずれかを有するようにしている。反応は37℃で1時間行う。鎖移行活性の結果として産生する生成物は、ストレプトアビジンプレートに結合し、抗DIGアルカリホスファターゼ複合体およびp-ニトロフェニルリン酸基質を用いて検出される。
図1は、野生型インテグラーゼおよびQ148K変異を含むインテグラーゼに対する、選択化合物から得られた鎖移行アッセイの結果の例を示す。
HIVインテグラーゼは、HIV-1 gagおよびpol配列の大部分を含むシャトルベクター(pGEM)内で部位特異的変異誘発を用いて変異させ、発表されたインテグラーゼ阻害剤に対して耐性を付与すると発表されたインテグラーゼ配列を作成した。これらは、Q148Kなどの変異を含むが、これに限定されない。次いでインテグラーゼコード領域をPCRにかけ、細菌発現ベクターにクローン化した。目的変異の特異的導入は、配列分析によって確認した。タンパク質を発現させ、精製し、鎖移行アッセイに用いた。
Tisler, M. and Zupet, R., Organic Preparations and Procedures International, 22(4), 1990, 532-534.
Vompe A.F. & Turitsyna N.F., J.Gen.Chem.of the USSR, 1957, 27, 3318-3325.
Martinez-Barrasa V., Delgado F., Burgos C., Garcia-Navio J.L., Izquierdo M.L. & Alvarez-Builla J., Tetrahedron, 2000, 56, 2481-2490.
Carceller R., Garcia-Navio J.L., Izquierdo M.L., Alvarez-Builla J., Fajardo M., Gomez-Sal P. & Gago F., Tetrahedron, 1994, 50(17), 4995-5012.
Burgos C., Delgado F., Garcia-Navio J.L., Izaquierdo M.L. & Alvarez-Builla J., Tetrahedron, 1995, 51(31), 8649-8654.
de la Rosa R., Martinez-Barrasa V., Burgos C. & Alvarez-Builla J., Tet.Let., 2000, 41, 5837-5840.
Behrman E.J., Kiser R.L., Garas W.F., Behrman E.C. & Pitt B.M., J.Chem.Res.(M), 1995,1051-1063.
Claims (10)
- 式II、III、IV、VおよびVI:
[式中、
Xは、OおよびSからなる群から選択され;
Yは、OおよびSからなる群から選択され;
R1は0〜3個の置換基であり、そのそれぞれがCN、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C1-10アルキルPO3H2、-O-C1-10アルキル、C1-10アルキルNR3R4、-O-C1-10アルキルNR3R4、ハロ、NR3R4、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール、-O-アルキルアリール、およびSO2NR3R4からなる群から独立して選択され;
R3およびR4はそれぞれ水素、CO2C1-4アルキル、C(O)C1-4アルキル、C1-10アルキル、C1-10アルキルNR5R6、および-NH(CO)(CO)NHC1-4アルキルからなる群から独立して選択され;または、R3およびR4は結合した窒素と共に5〜7員環のヘテロ環を形成し、ヘテロ環はN、OおよびSから選択される0〜2個の付加的なヘテロ原子を含み、SはS、S(O)またはS(O)2の酸化状態であってよく、前述のヘテロ環は場合によっては炭素原子または窒素原子がハロ、アリール、C(O)C1-4アルキル、SO2C1-4アルキル、SO2H、C1-4アルキル、CO2H、CO2C1-4アルキル、NR5R6 、およびC1-4アルキルNR5R6から選択される一またはそれ以上の置換基で置換され;
R5およびR6はそれぞれH、およびC1-4アルキルからなる群から独立して選択され、またはR5およびR6は結合した窒素と共に5〜7員環のヘテロ環を形成し、ヘテロ環はN、OおよびSから選択される0〜2個の付加的なヘテロ原子を含み、SはS、S(O)またはS(O)2の酸化状態であってよく、前述のヘテロ環は場合によっては炭素原子または窒素原子がハロおよびC1-4アルキルから選択される一またはそれ以上の置換基で置換され;
R1がアルキルアリールまたは-O-アルキルアリールの場合、前述のアルキルアリール置換基のアリール基は、場合によってはC1-10アルキル、-O-C1-10アルキル、C1-10アルキルNR3R4、-O-C1-10アルキルNR3R4、ハロ、NR3R4、アルキルアリール、-O-アルキルアリール、およびSO2NR3R4から選択される置換基で置換され
Bは非存在であり;
Cは非存在であり;
R2は、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択され;
ZはO、SまたはNR 8 であり、R 8 はH、C 1-10 アルキル、C 1-10 アルキルNR 3 R 4 、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールであり;
上記で特に定義していない限り、各アルキル、アルキルアリール、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基は、場合によっては一またはそれ以上のC 1 -C 3 アルキル、C 3 -C 6 シクロアルキル、C 6 アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C 1 -C 3 アルキルOH、アルキルアリール、OH、OC 1 -C 3 アルキル、ハロ、CN、NO 2 、CO 2 H、CO 2 C 1 -C 3 アルキル、CONH 2 、CONH(C 1 -C 3 アルキル)、CON(C 1 -C 3 アルキル) 2 、トリフルオロメチル、NH 2 、NH(C 1 -C 3 アルキル)またはN(C 1 -C 3 アルキル) 2 で置換されていてよい]
の化合物からなる群から選択される化合物またはその医薬的に許容しうる塩。 - R2がヘテロアリールである、請求項1記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
- R2がC 6 アリールまたはアルキルアリールで置換されている、請求項2記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
- R2がアルキルアリールで置換されている、請求項3記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
- 前述のアルキルアリールがベンジルである、請求項4記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
- 前述のアルキルアリールが一またはそれ以上のハロ置換基で置換されている、請求項5記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
- NR3R4がモルホリンである、請求項1〜6のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
- ヘテロアリールが、テトラゾール、トリアゾール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、およびチアジアゾールからなる群から選択される、請求項1〜7のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
- 請求項1〜8のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩および医薬的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
- 有効成分として請求項1〜8のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩を含む、患者のウイルス感染の治療または予防のための医薬組成物であって、ウイルス感染がHIV感染である医薬組成物。
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