JP2004514709A - ヒスタミンh1およびh3の二重アゴニストまたは二重アンタゴニストとしての置換イミダゾール - Google Patents
ヒスタミンh1およびh3の二重アゴニストまたは二重アンタゴニストとしての置換イミダゾール Download PDFInfo
- Publication number
- JP2004514709A JP2004514709A JP2002546511A JP2002546511A JP2004514709A JP 2004514709 A JP2004514709 A JP 2004514709A JP 2002546511 A JP2002546511 A JP 2002546511A JP 2002546511 A JP2002546511 A JP 2002546511A JP 2004514709 A JP2004514709 A JP 2004514709A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- compounds
- allergy
- mmol
- lower alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 C*1c[n]cn1 Chemical compound C*1c[n]cn1 0.000 description 7
- QCBAZEKZFFMSNA-UHFFFAOYSA-N C(C1=CCCC=N1)N1CCNCC1 Chemical compound C(C1=CCCC=N1)N1CCNCC1 QCBAZEKZFFMSNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYLKLRQSKWLIRH-UHFFFAOYSA-N CC(C1C(C2)C2C(N)=CC1)c1ccccc1 Chemical compound CC(C1C(C2)C2C(N)=CC1)c1ccccc1 UYLKLRQSKWLIRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQYVYZOIYYQKBU-UHFFFAOYSA-N CCCCC1(CCN(C)CC1)C(OC)=O Chemical compound CCCCC1(CCN(C)CC1)C(OC)=O HQYVYZOIYYQKBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNVSSNFHWMOWRB-UHFFFAOYSA-N Clc1ccc(C(CN2CC(CCc3c[nH]cn3)CC2)c(cc2)ccc2Cl)cc1 Chemical compound Clc1ccc(C(CN2CC(CCc3c[nH]cn3)CC2)c(cc2)ccc2Cl)cc1 RNVSSNFHWMOWRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRXWUWJKAYYNEE-UHFFFAOYSA-N O=C(C(c(cc1)ccc1Cl)c(cc1)ccc1Cl)N1CC(CCc2c[nH]cn2)CC1 Chemical compound O=C(C(c(cc1)ccc1Cl)c(cc1)ccc1Cl)N1CC(CCc2c[nH]cn2)CC1 MRXWUWJKAYYNEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYAGFQSJWMFJLX-UHFFFAOYSA-N O=C(C(c1ccccc1)c1ccccc1)N1CCC(Cc2c[nH]cn2)CC1 Chemical compound O=C(C(c1ccccc1)c1ccccc1)N1CCC(Cc2c[nH]cn2)CC1 WYAGFQSJWMFJLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUJOSMNRFKUHKE-UHFFFAOYSA-N O=C(CC(c(cc1)ccc1Cl)c1ccccn1)N1CCC(Cc2c[nH]cn2)CC1 Chemical compound O=C(CC(c(cc1)ccc1Cl)c1ccccn1)N1CCC(Cc2c[nH]cn2)CC1 RUJOSMNRFKUHKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJVXWOROCWSLIX-UHFFFAOYSA-N OC(CC(c(cc1)ccc1Cl)c1ccccn1)N1CCNCC1 Chemical compound OC(CC(c(cc1)ccc1Cl)c1ccccn1)N1CCNCC1 DJVXWOROCWSLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Neurology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本発明は、H3レセプターアンタゴニスト活性またはヒスタミン−H1レセプターおよびH3レセプターの二重のアンタゴニスト活性を有する、新規な置換イミダゾール化合物、ならびにこのような化合物を調製するための方法を開示する。別の実施形態において、本発明は、このようなイミダゾール類を含有する薬学的組成物、ならびにこれらの組成物を使用して、アレルギー、鼻のうっ血、炎症、または中枢神経系関連疾患などを処置するための方法を開示する。
Description
【0001】
(発明の分野)
本発明は、価値のある薬理学的特性、特に炎症性疾患およびアレルギー状態に対しての薬理学的特性を有する新規な置換イミダゾール化合物に関する。本発明の化合物は、ヒスタンミンレセプターのアンタゴニストである。いくつかのものは、ヒスタミン−H3レセプターのアンタゴニストである。いくつかのものは、H1レセプターおよびH3レセプターの両方のアンタゴニストであり、言い換えると、H1およびH3の二重のレセプターアンタゴニストである。本出願に開示される本発明は、仮出願第60/230,039号(2000年9月20日出願)からの優先権を主張し、そして係属中の仮出願第60/234,040号、同第60/234,038号、同第60/234,053号(全て2000年9月20日に出願)に関連する。
【0002】
(発明の背景)
ヒスタミンレセプターのH1、H2およびH3は、十分に同定された形態である。このH1レセプターは、従来の抗ヒスタミンにより拮抗される反応を媒介するものである。H1レセプターは、例えば、ヒトおよび他の哺乳動物の回腸、皮膚および気管支平滑筋に存在する。周知のH1レセプターのアンタゴニストはロラタディン(loratadine)であり、これはSchering−Plough Corporation,Madison,New Jerseyから商品名CLARITIN(登録商標)として市販されている。H2レセプター媒介反応を通じて、ヒスタミンは哺乳動物において胃酸の分泌を刺激し、そして哺乳動物の心房において孤立性の変時性影響を刺激する。
【0003】
H3レセプター部位は交感神経に見出され、これらは交感神経の神経伝達を調節し、そして交感神経系の制御下にある種々の終結器官の反応を弱める。特に、ヒスタミンによるH3レセプターの活性化は、抵抗およびキャパシタンスの管に対する非エピネフリンの流出量を減じ、血管拡張を引き起こす。
【0004】
米国特許第4,767,778号(Arrang et al.)は、ラット脳におけるH3レセプターのアゴニストとして振るまう特定のイミダゾール類を開示する。欧州特許出願第0 420 396 A2号(Smith Kline & French Laboratories Limited)およびHowson et al.(Bioorg.& Med.Chem.Letters,(1992),Vol.2 No.1,pp77−78)は、アミジン基を有するイミダゾール誘導体をH3アゴニストとして記載する。Van der Groot et al.(Eur.J.Med.Chem.(1992)Vol.27,pp.511−517)は、ヒスタミン−H3レセプターの強力なアゴニストまたはアンタゴニストとして、ヒスタミンのイソチオ尿素アナログを記載しており、これらのヒスタミンのイソチオ尿素アナログは、上に引用した2つの参考文献のアナログと一部重複する。Clapham et al.[J.Psychopharmacol.(Abstr.Book),A17に報告されている「Ability of Histamine−H3 Receptor Antagonists to Improve Cognition and to Increase Acetylcholine Release in vivo in the Rat」,British Assn.for Psychopharmacology,July 25−28(1993)]は、ラットにおける認知を改善し、そしてアセチルコリンの放出をラットにおいてインビボで増加させる、ヒスタミン−H3レセプターアンタゴニストの能力を記載する。Clapham et al.[「Ability of the selective Histamine−H3 Receptor Antagonist Thioperamide to improve Short−term Memory and Reversal Learning in the Rat」,Brit.J.Pharm.Suppl.,1993,110,Abstract 65P]は、チオペラミド(thioperamide)が、ラットにおける短期記憶および逆転学習を改善し得、そして認知機能の調節においてH3レセプターの関与に関係し得ることを示す結果を示す。Yokoyama et al.[「Effect of Thioperamide,a Histamine−H3 Receptor Antagonist,on Electrically Induced Convulsions in Mice」,Eur.J.Pharmacol.,(1993),Vol.234,pp.129−133]は、チオペラミドが痙攣の各段階の期間をどのくらい減少させたか、そして電気痙攣の閾値をどのくらい上昇させたのかを報告し、次に、これらおよび他の知見が、中枢のヒスタミン系は、発作の抑制に関与するという仮説を支持することを示唆する。国際特許公開番号WO 9301812−A1(SmithKline Beecham PLC)は、特に認知障害(例えば、アルツハイマー病および加齢に関連する記憶障害)の処置のための、ヒスタミン−H3アンタゴニストとしてS−[3−(4(5)−イミダゾリル)プロピル]イソチオ尿素の使用を記載する。Schlicker et al..[「Novel Histamine−H3 Receptor Antagonists:Affinities in an H3 Receptor Binding Assay and Potencies in Two Functional H3 Receptor Models」,British J..Pharmacol.,(1994),Vol.112,1043−1048]は、多数のイミダゾリルアルキル化合物(このイミダゾリルアルキル基は、グアニジン基、エステル基、アミド基、チオアミド基および尿素基に結合される)を記載し、そしてこれらの化合物をチオペラミドと比較した。Leurs et al..[「The Histamine−H3−receptor:A Target for Developing New Drugs」,Progr.Drug Res.(1992),Vol.39,pp.127−165]ならびにLipp et al..[「Pharmacochemistry of H3−receptors」in The Histamine Receptor:SchwartzおよびHaas,Wiley−Liss編,New York(1992),pp.57−72]は、種々の合成H3レセプターアンタゴニストをレビューし、そしてLipp et al.(同書)は、H3レセプターアンタゴニストにとって必要な構造の要件を提案している。
【0005】
WO 95/14007は、以下の式
【0006】
【化7】
のH3レセプターアンタゴニストを特許請求の範囲に記載する。ここで、A、m、n、R1およびR2はその明細書中に記載される。この化合物は、種々の障害(特に、アレルギー誘導性応答によって引き起こされるような障害)を処置するために有用であるとして開示される。
【0007】
WO 93/12093は、H3アンタゴニストとしてイミダゾリルメチルピペラジン類およびイミダゾリルメチルジアゼピン類を開示する。米国特許出願第08/965,754号(1997年11月7日に出願)は、H3レセプターアンタゴニストとしてイミダゾリルアルキル置換複素環化合物を開示する。米国特許出願第08/966,344号(1997年11月7日に出願)は、H3レセプターアンタゴニストとしてフェニルアルキルイミダゾール類を開示する。
【0008】
WO 96/29315(PCT/FR96/00432)は、結合したフェニル部分を含む特定のN−イミダゾリルアルキル化合物を開示する。
【0009】
H3レセプターアンタゴニストはまた、以下に開示される:H.Stark et al,Eur.J.of Pharmaceutical Sciences(1995)3,95−104;H.Stark et al,J.Med.Chem.,(1996)39,1157−1163;H.Stark et al,Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem.,(1998)331,211−218;およびA.Sasse et al,Bioorganic & Medicinal Chem.,(2000)8,1139−1149。
【0010】
J.R.Bagley et al..Journal of Medicinal Chemistry,(1991),Vol.34,827−841もまた参照され、これは、鎮痛剤として有用な、とりわけ以下の式を有するアミン化合物のようなN−(イミダゾリルアルキル)置換環式アミン化合物を開示する:
【0011】
【化8】
係属中の米国特許出願第09/173,642号(1998年、10月16日に出願)(R.Wolin et al.)は、H3アンタゴニスト活性を有するN−(イミダゾリルアルキル)置換環式アミン化合物を開示する。
【0012】
A.Huls et al.,Bioorg.& Med.Chem.Letters,6(1996),2013−2018は、H3レセプターアンタゴニストとして、ジフェニルエーテル部分を含有するイミダゾール化合物を開示する。この化合物は、H1レセプターアンタゴニスト活性を有することがさらに開示される。この刊行物からの例示の化合物は以下:
【0013】
【化9】
ここで、R1およびR2はその明細書中に記載される。
【0014】
A.Buschauer,J.Med.Chem.,32(1989),1963−1970は、とりわけ以下の型:
【0015】
【化10】
のH2レセプターアンタゴニストを開示する。ここで、Ar1およびAr2はフェニルおよび/またはピリジルであり得る。EPO 448,765 A1(1990年3月30日に公開)は、以下の型:
【0016】
【化11】
の神経ペプチド−Yアンタゴニストイミダゾールを開示する。ここで、Ar1およびAr2はフェニルおよび/またはピリジルであり得る。
【0017】
WO 98−58646(Novo Nordisk A/Sに譲渡された)は、以下の型:
【0018】
【化12】
のソマトスタチンSSTR4レセプターアンタゴニスト化合物を開示する。ここで、mは2〜6であり;nは1〜3であり;pは1−6であり;R1およびR2は、独立して、Hあるいは必要に応じてハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシまたはアリールで置換されたC1〜C6アルキルであり;XはS、O、NH、NCOPhまたはN(CN)であり;Aは、必要に応じて、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシまたはアリールで置換されたアリールであり;そして、BおよびDは、独立して、必要に応じてハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシまたはアリールで置換されたアリールである。
【0019】
化合物は、文献において、H1およびH2レセプターの両方に対する活性を有する、すなわち、H1およびH2レセプターに対する二重のアンタゴニストであると報告されている。従って、例えば、F.Schulze et al.,European J.of Pharmaceutical Sciences,6(1998),177−186は、組み合わせた(combined)H1/H2レセプターアンタゴニストを報告している。このカテゴリーの他の参考文献としては、F.Schulze et al.,Arch.Pharm.(Weinheim),327(1994),455−462;C.Wolf et al.,Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem.,329(1996),87−94;およびC.Wolf et al.,European J.of Pharmaceutical Sciences,6(1998),177−186が挙げられる。H3アンタゴニストとしての非イミダゾールヒスタミンH3リガンド(特に、置換されたベンゾチアゾール誘導体)およびH1遮断活性が、K.Walczynski et al,II Farmaco,54(1999),684−694によって報告されている。
【0020】
H1およびH3ヒスタミンレセプターの両方のアンタゴニストとして、治療的に有効な化合物を有することは有用である。このように報告されている活性は、2つの異なる化学物質の組み合わせによるものだけであり、これらの化学物質の一方は、H1レセプターに対する活性を示し、そして他方はH3レセプターに対する活性を示す。従って、例えば、米国特許第5,869,479号(1999年2月9日にSchering Corporationに発行)は、アレルギー誘導性気道応答の処置のためのヒスタミン−H1レセプターアンタゴニストおよびヒスタミン−H3レセプターアンタゴニストの組み合わせを開示する。
【0021】
係属中の特許仮出願第60/234,040号(2000年9月20日に出願)は、H3アンタゴニスト活性ならびにH1およびH3の二重のアンタゴニスト活性を有する新規なイミダゾール化合物を開示する。その明細書中で開示される化合物は、その一般式において、イミダゾールが中間部分(その中間部分は非環式部分である)を介して2つの環式部分に連結されている。
【0022】
係属中の特許仮出願第60/234,038号(2000年9月20日に出願)は、H3アンタゴニスト活性ならびにH1およびH3の二重のアンタゴニスト活性を有する新規なイミダゾール化合物を開示する。その明細書中で開示され化合物は、その一般式において、イミダゾールが中間部分(その中間部分は全て非環式部分である)を介して三環式部分に連結される。
【0023】
係属中の特許仮出願第60/234,053号(2000年9月20日に出願)は、H3アンタゴニスト活性ならびにH1およびH3の二重のアンタゴニスト活性を有する新規なイミダゾール化合物を開示する。その明細書中で開示される化合物は、その一般式において、イミダゾールが中間部分(その中間部分の少なくとも1つは環式部分である)を介して2つの環式部分に連結される。
【0024】
新規な置換イミダゾール化合物を有することは、当該分野にとって喜ばしい貢献である。
【0025】
H1およびH3レセプターの両方に対して二重の活性を示す同一の化学物質を有することは有用である。
【0026】
H1およびH3レセプターの両方に対する活性を示す新規な置換イミダゾール類を有することは有用である。
【0027】
本発明は、H1アンタゴニスト活性およびH3アンタゴニスト活性の両方を有する、新規置換イミダゾール化合物を提供することによって、まさにこのようなことに貢献する。
【0028】
(発明の要旨)
1つの実施形態において、本発明は、H3アンタゴニスト活性ならびにH1およびH3の二重アンタゴニスト活性を有する、新規置換イミダゾール化合物を提供する。本発明の化合物は、置換イミダゾールであり、ここで、このイミダゾールは、中間部分を介して2つの環状部分に連結され、上記中間部分のうちの少なくとも1つの部分は、環式部分であり、本発明の化合物は、式Iに示される一般構造を有する。
【0029】
【化13】
(式I)
Mは、式IIまたは式IIIに示される一般構造を有する部分である。
【0030】
【化14】
ここで、k=0または1であり、n=0〜5であり、p=q=0、1または2であり、ただし、Mが式IIIである場合、R3は、存在しない;
Vは、C1〜C8アルキル;−(CH2)X−A−(CH2)y−;および−(CH2)c−A−(CH2)m−C(O)−N(R7)−(CH2)d−からなる群から選択される部分であり、ここで、Aは、−O−、−S(O)r−、および−NR7−であり;m=0、1、2または3である;xは、2〜8の範囲の全数であり;yは、1〜5の範囲の全数であり;cは2〜4の範囲の全数であり;
そしてr=0、1または2であり;dは、0〜5の範囲の数であり;
XおよびYは、N、CH、およびN(O)からなる群から独立して選択され;
Zは、N、CHおよびN(O)からなる群から選択され;
R1およびR2は、各々1〜4の数であり得、そして水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ポリハロ低級アルキル、ポリハロ低級アルコキシ、−OH、CN、NO2、またはCOOR8からなる群から独立して選択され;
R3は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシルから選択され、ただし、nおよびkが共に0である場合、R3は、−OHでもアルコキシでもなく;
R4は、水素、低級アルキル、ポリハロ低級アルキル、または−OHからなる群から選択され;そして
R7およびR8は、水素、低級アルキル、置換フェニルまたは非置換フェニルから独立して選択され;そして置換ベンジルまたは非置換ベンジルである。
【0031】
本明細書中に使用される場合、以下の用語は、所定の意味を有する:
低級アルキル(低級アルコキシのアルキル部分を含む)は、1〜6個の炭素原子(好ましくは、1〜4個の炭素原子)を有する、直線または分枝の、飽和炭化水素を表し;
アリールは、6〜14個の炭素原子を有し、かつ、少なくとも1つのベンゼン環を有する炭素環式基を表し、全ての利用可能な置換可能芳香族炭素原子が、可能な結合点として意図される。好ましいアリール基としては、1−ナフチル、2ナフチルおよびインダニル、特にフェニルおよび置換フェニルが挙げられる;
シクロアルキルは、必要に応じて置換される、3〜8個の炭素原子(好ましくは、5または6個の炭素原子)を有する飽和炭素環式環を表す。
【0032】
複素環式は、以下に規定されるヘテロアリール基に加えて、1つの環または2つの融合環からなる炭素環式環構造を遮る少なくとも1つのO原子、S原子、および/またはN原子を有する、飽和環式有機基および不飽和環式有機基を表し、ここで、各環は、5員環、6員環または7員環であり、そして非局在化したπ電子を欠く二重結合を有しても有していなくてもよく、この環構造は、2〜8個の炭素原子(好ましくは、3〜6個の炭素原子)を有し、例えば、2−ピペリジニル、3−ピペリジニルもしくは4−ピペリジニル、2−ピペラジニルもしくは3−ピペラジニル、2−モルホリニルもしくは3−モルホリニル、または2−チオモルホリニルもしくは3−チオモルホリニルである。
【0033】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を表す。
【0034】
ヘテロアリールは、炭素環式環構造を遮る少なくとも1つのO原子、S原子、および/またはN原子を有し、かつ芳香族特徴を提供するに十分な数の非局在化π電子を有する環式有機基を表し、この芳香族へテロ環式基は、2〜14個の炭素原子(好ましくは、4または5個の炭素原子)を有し、例えば、2−ピリジル、3−ピリジルもしくは4−ピリジル、2−フリルもしくは3−フリル、2−チエニルもしくは3−チエニル、2−チアゾリル、4−チアゾリルもしくは5−チアゾリル、2−イミダゾリルもしくは4−イミダゾリル、2−ピリミジニル、4−ピリミジニルもしくは5−ピリミジニル、2−ピラジニル、または3−ピリダジニルもしくは4−ピリダジニルなどである。好ましいヘテロアリール基は、2−ピリジル、3−ピリジルもしくは4−ピリジルであり;このようなヘテロアリール基はまた、必要に応じて置換され得る。
【0035】
用語「置換」は、他に規定されない限り、アルキル、アルコキシ、−CF3、ハロゲンまたはアリールなどの部分による、化学的に適切な置換をいう。
【0036】
さらに、用語「アルキル」はまた、化学的に適切な場合、アルキレンおよび関連する部分を含む。従って、例えば、GおよびVに関する上記の規定はまた、例えば、エチレン、ブチレン、−CH2−CH(CH3)−、−CH2−C(=CH2)−などの部分を含み得る。
【0037】
本発明にはまた、互変異性体、鏡像異性体、および式Iの化合物の他の光学異性体、ならびにこれらの薬学的に受容可能な塩および溶媒和物が含まれる。
【0038】
本発明のさらなる特徴は、薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と一緒に、式Iの化合物(または、その塩、溶媒和物、もしくは異性体)を活性成分として含む薬学的組成物である。
【0039】
本発明はまた、式Iの化合物を調製する方法、ならびに、例えば、炎症、アレルギー、GI管の疾患、心臓血管疾患、または中枢神経系の障害ならびにアレルギー誘導性気道(例えば、上部気道)応答、うっ血および肥満のような疾患を処置するための方法を提供する。この処置方法は、上記の疾患に罹患する哺乳動物患者(ヒトおよび動物を含む)に式Iの化合物の治療有効量または式Iの化合物を含む薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を包含する。
【0040】
(発明の詳細な説明)
1つの実施形態において、本発明は、上の式Iの新規イミダゾール化合物を提供し、ここで、種々の記号がまた定義される。優れたH3アンタゴニスト活性を示す本発明の代表的な化合物を、以下に列挙する。
【0041】
【化15】
H1活性およびH3活性の両方を示す化合物のいくつかの例としては、以下が挙げられる。
【0042】
【化16】
本発明の化合物は、塩基性であり、そして有機酸および無機酸と薬学的に受容可能な塩を形成する。このような塩形成のための適切な酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ならびに当業者に周知の他の無機酸およびカルボン酸である。これらの塩は、従来の様式で遊離の塩基形態と十分な量の所望の酸とを接触させて、塩を生成することによって、調製される。遊離の塩基形態は、塩を適切な希塩基水溶液(例えば、希水酸化ナトリウム水溶液、希炭酸カリウム水溶液、希アンモニア水溶液および希重炭酸ナトリウム水溶液)で処理することによって、再生され得る。遊離の塩基形態は、特定の物理特性(例えば、極性溶媒中での溶解度)がその対応する塩形態といくらか異なるが、これらの塩は、そうでなければ本発明の目的に対してその対応する遊離の塩基形態と等価である。
【0043】
本発明の化合物上の置換基に依存して、塩基を用いて塩を形成することもまた可能であり得る。従って、例えば、分子中にカルボン酸置換基が存在する場合、塩は、無機塩基ならびに有機塩基(例えば、NaOH、KOH、NH4OH、水酸化テトラアルキルアンモニウムなど)を用いて形成され得る。
【0044】
初めに記載したように、本発明は、これらの化合物の互変異性体、鏡像異性体、
および他の立体異性体も含む。従って、当業者が理解するように、特定のイミダゾール化合物が互変異性体形態で存在し得る。このようなバリエーションは、本発明の範囲内であることが意図される。
【0045】
本発明の別の実施形態は、上記の置換イミダゾールを作製する方法を開示する。この化合物は、当該分野で周知のいくつかのプロセスによって調製され得る。1つの方法において、イミダゾール部分(単純化の目的のために、本明細書中で「左側成分」と称される)およびジアリール部分(単純化の目的のために、本明細書で「右側成分」と称される)は、別々に調製され得る。左側成分および右側成分は、これらに結合した反応性部分を含み得、これらの反応性部分は、適切な反応条件下で互いに反応するのに適している。従って、例えば、左側成分がカルボキシ末端またはカルボン酸末端を含み得、そして右側成分は、アミン末端を有し得る。適切な反応条件下で、2つの成分は、一緒に反応し得、それによって伸張したアミド鎖を介して連結したジアリールアルキル部分を含むイミダゾールが、得られる。他の置換イミダゾールは、簡単に調製され得る。
【0046】
反応の種々の段階での化合物の単離は、標準的な技術(例えば、ろ過、溶媒のエパボレーションなど)によって達成され得る。生成物、中間体などの精製もまた、標準的な技術(例えば、再結晶、蒸留、昇華、クロマトグラフィー、再結晶され、そして出発化合物に変換され得る、適切な誘導体への変換など)によって実行され得る。このような技術は、当業者に周知である。
【0047】
このようにして調製された化合物は、それらの組成および純度について分析され得、そして標準的な分析技術(例えば、元素分析、NMR、質量分析法、およびIRスペクトルなど)によって特徴づけられ得る。
【0048】
本発明の化合物は、公知の方法(例えば、E.A.Brownら、British J.Pharm.,(1986)Vol.80,569)によって、H1レセプターおよびH3レセプターの両方における活性を決定するために容易に評価され得る。H3活性は、例えば、モルモット脳膜アッセイおよびモルモットニューロン回腸収縮アッセイ(これらの両方は、米国特許第5,352,707号に記載される)によって、決定され得る。H3活性について有用な別のアッセイは、ラットの脳膜を利用し、そしてWestら(「Identification of Two H3−Histamine Receptor Subtypes」,Molecular Pharmacology,(1990),Vol.33,610−613)によって記載される。本発明の化合物のいくつかは、高いH1アンタゴニスト活性および高いH3アンタゴニスト活性を有することが見出され、このことは、以下の「実施例」の節にさらに考察する。
【0049】
別の実施形態において、本発明は、上記の本発明のイミダゾールを活性成分として含む薬学的組成物を提供する。この薬学的組成物は、一般的に、薬学的に受容可能なキャリア希釈剤、賦形剤、またはキャリア(総称して、本明細書中ではキャリア材料と呼ぶ)をさらに含む。これらのH1アンタゴニスト活性およびH3アンタゴニスト活性に起因して、このような薬学的組成物は、アレルギー、炎症、鼻腔鬱血、高血圧、緑内障、睡眠障害、胃腸管の運動過剰状態および低運動状態、中枢神経系の低活性および過剰活性、アルツハイマー病、精神***病、片頭痛、肥満などの疾患を処置する際に、有用性を有する。
【0050】
なお別の実施形態において、本発明は、本発明のイミダゾール化合物を活性成分として含む薬学的組成物を調製するための方法を開示する。本発明の薬学的組成物および方法において、この活性成分は、代表的に、意図された投与形態(すなわち、経口の錠剤、カプセル(固体充填されているか、半固体充填されているか、または液体充填されているかのいずれか)、構成のための粉剤、経口ゲル、エリクシル、分散可能な顆粒、シロップ、懸濁液など)に関して適切に選択され、かつ、従来の薬学的な慣例と一致した適切なキャリア材料と混合して投与される。例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与に関して、活性な薬物成分は、任意の経口非毒性の薬学的に受容可能な不活性キャリア(例えば、ラクトース、澱粉、スクロース、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、滑石、マンニトール、エチルアルコール(液体形態)など)と合わされ得る。さらに、所望されるかまたは必要とされる場合、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤もまた、この混合物中に組み込まれ得る。粉剤および錠剤は、約5〜約95%の本発明の組成物を含み得る。適切な結合剤としては、澱粉、ゼラチン、天然の糖、トウモロコシ甘味料、天然および合成のゴム(例えば、アラビアゴム)、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールおよび蝋が挙げられる。滑沢剤(例えば、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなど)の間では、それらの投薬量形態での使用が言及され得る。崩壊剤としては、澱粉、メチルセルロース、グアールゴムなどが挙げられる。甘味剤および香料剤および保存剤もまた、適切な場合、含まれ得る。上記の用語のいくつか(すなわち、崩壊剤、希釈剤、滑沢剤、結合剤など)は、以下でより詳細に考察する。
【0051】
さらに、本発明の組成物は、徐放性形態で処方されて、任意の1つ以上の成分または活性成分の速度制御された放出を提供し得、治療効果(すなわち、抗ヒスタミン活性など)を最適化する。徐放に適した投薬量形態としては、種々の崩壊速度の層を含む層状の錠剤、または活性成分で飽和した制御された放出であり、かつ錠剤形態に形成されたポリマーマトリックス、またはこのような飽和もしくはカプセル化された多孔性ポリマーマトリックスを含むカプセルが挙げられる。
【0052】
液体形態の調製物としては、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。例としては、非経口注射のための水もしくは水−プロピレングリコール溶液、または経口溶液のための甘味剤および鎮静剤の添加、懸濁液および乳濁液が言及され得る。液体形態の調製物としてはまた、鼻腔内投与のための溶液が挙げられ得る。
【0053】
吸入に適したエアロゾル調製物としては、溶液および粉末形態の固体が挙げられ得、これらは、不活性な圧縮ガス(例えば、窒素)のような薬学的に受容可能なキャリアと組み合わされ得る。
【0054】
座剤調製のために、低溶解蝋(例えば、ココアバターのような脂肪酸グリセリドの混合物)を最初に溶解し、そして攪拌または類似した混合によって活性成分をその中で均一に分散させる。次いで、溶解した均一混合物を、好都合な大きさの鋳型に注ぎ、冷却し、それによって固形化させる。
【0055】
使用の直前に、経口投与または非経口投与のための液体形態の調製物に変換されることが意図される固体形態の調製物もまた、含まれる。このような液体形態としては、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。
【0056】
本発明の組成物はまた、経皮的に送達可能であり得る。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび/または乳濁液の形態をとり得、そしてこの目的に関して当該分野で慣用的であるマトリックスもしくはレザバー型の経皮パッチ中に含まれ得る。
【0057】
好ましくは、化合物は、経口投与される。
【0058】
好ましくは、薬学的調製物は、単位投薬量形態である。このような形態において、調製物は、適切な量の活性化合物(例えば、所望の目的を達成するのに有効な量)を含む適切な大きさの単位用量に細別される。
【0059】
単位用量の調製物中の、本発明の活性組成物の量は、一般的に、特定の適用に従って、約1.0ミリグラム〜約1,000ミリグラム、好ましくは約1.0ミリグラム〜約950ミリグラム、より好ましくは約1.0ミリグラム〜約500ミリグラム、そして代表的には約1ミリグラム〜約250ミリグラムで変化するかまたは調整され得る。使用される実際の投薬量は、患者の年齢、性別、体重および処置される状態の重篤度に依存して変化し得る。このような技術は、当業者に周知である。
【0060】
一般的に、活性成分を含むヒトの経口投薬量形態は、1日に1または2回投与され得る。投与量および投与頻度は、担当医の判断に従って調節される。経口投与に対して一般的に推奨される日投薬量レジメンは、単回投与または分割した投与で、1日に約1.0ミリグラム〜約1,000ミリグラムの範囲であり得る。
【0061】
カプセルは、活性成分を含む組成物を保持または含むためにメチルセルロース、ポリビニルアルコール、変性ゼラチンもしくは澱粉から作製される、特別の容器または封入体をいう。堅い殻のカプセルは、代表的に、相対的に高いゲル強度の骨およびブタの皮膚のゼラチンの混合物から作製される。カプセル自体は、少量の色素、不透明剤、可塑剤および保存剤を含み得る。
【0062】
錠剤は、適切な希釈剤とともに活性成分を含む、圧縮または成型された固体投薬量をいう。錠剤は、混合物もしくは湿潤顆粒化、乾燥顆粒化もしくは圧縮(compaction)によって得られる顆粒の圧縮(compression)によって調製され得る。
【0063】
経口ゲルは、親水性半固体マトリックスに分散または可溶化された活性成分をいう。
【0064】
構成のための粉剤とは、水またはジュースに懸濁され得る、活性成分および適切な希釈剤を含む粉剤ブレンドをいう。
【0065】
希釈剤は、組成物または投薬量形態の主要な部分を通常構成する物質をいう。適切な希釈剤としては、ラクトース、スクロース、マンニトールおよびソルビトールのような糖;コムギ、トウモロコシ、コメおよびジャガイモから誘導される澱粉;ならびに微晶性セルロースのようなセルロースが挙げられる。組成物中の希釈剤の量は、総組成物の約10重量%〜約90重量%、好ましくは約25重量%〜約75重量%、より好ましくは約30重量%〜約60重量%、なおより好ましくは約12重量%〜約60重量%の範囲にわたり得る。
【0066】
崩壊剤は、組成物が砕かれて離れること(崩壊すること)および医薬を放出することを補助するための、組成物に添加される材料をいう。適切な崩壊剤としては、澱粉;「冷水可溶性」に改変された澱粉(例えば、カルボキシメチルナトリウム澱粉);天然および合成のゴム(例えば、イナゴマメ、梧桐ゴム、グアールゴム、トラガカントゴムおよびアガー);セルロース誘導体(例えば、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム);微晶性セルロースおよび架橋微晶性セルロース(例えば、クロスカルメロースナトリウム);アルギナート(例えば、アルギン酸およびアルギン酸ナトリウム);粘土(例えば、ベントナイト);ならびに発泡混合物が挙げられる。組成物中の崩壊剤の量は、組成物の約2重量%〜約15重量%、より好ましくは約4重量%〜約10重量%の範囲にわたり得る。
【0067】
結合剤は、粉剤を一緒に結合もしくは「接着」し、そして顆粒を形成することによってこれらの粉剤を粘着させ、ゆえに、処方物中の「接着剤」として作用する物質をいう。結合剤は、希釈剤または膨張剤中ですでに利用可能である粘着強度を追加する。適切な結合剤としては、糖(例えば、スクロース);コムギ、トウモロコシ、コメおよびジャガイモから誘導される澱粉;天然のゴム(例えば、アカシア、ゼラチンおよびトラガカント);海草の誘導物(例えば、アルギン酸、アルギン酸ナトリウムおよびアルギン酸アンモニアカルシウム);セルロース材料(例えば、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムおよびヒドロキプロピルメチルセルロース);ポリビニルピロリドン;ならびに無機物(例えば、珪酸マグネシウムアルミニウム)が挙げられる。組成物中の結合剤の量は、組成物の約2重量%〜約20重量%、より好ましくは約3重量%〜約10重量%、なおより好ましくは約3重量%〜約6重量%の範囲にわたり得る。
【0068】
滑沢剤は、摩擦または磨耗を低下させることによって、圧縮された後に錠剤、顆粒などを型または打ち型から離脱させることを可能にする、投薬量形態に添加される物質をいう。適切な滑沢剤は、ステアリン酸金属(例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸カリウム);ステアリン酸;高融点の蝋;ならびに水溶性滑沢剤(例えば、塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、およびd,l−ロイシンが挙げられる。滑沢剤は、通常圧縮前のきわめて最後の工程に添加される。なぜなら、これらは、顆粒の表面上に存在し、かつ顆粒表面と錠剤圧縮機の部分との間に存在しなければならないからである。組成物中の滑沢剤の量は、組成物の約0.2重量%〜約5重量%、好ましくは約0.5重量%〜約2重量%、より好ましくは約0.3重量%〜約1.5重量%の範囲にわたり得る。
【0069】
グリデント(glident)は、固形化を予防し、そして顆粒の流動特性を改善する材料であり、その結果、流動は、円滑かつ均一である。適切なグリデントとしては、二酸化珪素および滑石が挙げられる。組成物中のグリデントの量は、総組成物の約0.1重量%〜約5重量%、好ましくは約0.5重量%〜約2重量%の範囲にわたり得る。
【0070】
着色剤は、組成物または投薬量形態への着色を提供する賦形剤である。このような賦形剤としては、食品等級の色素および適切な吸着剤(例えば、粘土または酸化アルミニウム)上に吸着された食品等級の色素が挙げられ得る。着色剤の量は、組成物の約0.1重量%〜約5重量%、好ましくは約0.1重量%〜約1重量%で変化し得る。
【0071】
バイオアベイラビリティーは、活性な薬物成分または治療部分が、標準またはコントロールと比較した、投与された投薬量形態から全身循環に吸収される、速度および程度をいう。
【0072】
錠剤を調製するための従来の方法が公知である。このような方法は、直接的な圧縮(compression)および圧縮(compaction)によって生成される顆粒の圧縮(compression)などの乾燥方法、または湿潤方法もしくは他の特別な手順によるものが挙げられる。投与のためのほかの形態(例えば、カプセル、座剤など)を作製するための従来の方法もまた、周知である。
【0073】
本発明の別の実施形態は、疾患(例えば、アレルギー、炎症、鼻腔鬱血、高血圧、緑内障、睡眠障害、胃腸管の運動過剰状態および低運動状態、中枢神経系の低活性および過剰活性、アルツハイマー病、精神***病、片頭痛、肥満など)の処置のための上記に開示される薬学的組成物の使用を開示する。この方法は、本発明の薬学的組成物の治療有効量を、このような疾患を有する哺乳動物患者およびこのような処置を必要とする哺乳動物患者に投与する工程を包含する。
【0074】
当業者は、用語「上部気道」が、呼吸器系の上部(すなわち、鼻、喉、および関連する構造)を意味することを理解する。
【0075】
本開示(材料および方法の両方)に対する多くの改変、バリエーションおよび変更が実行され得ることは、当業者に明らかである。このような改変、バリエーションおよび変更は、本発明の精神内および範囲内であることが意図される。
【0076】
以下の実施例は、本発明をさらに例示するために提供される。これらの実施例は、例示目的のみのためであり;本発明の範囲は、これらの実施例によっていかようにも制限されるとみなされるべきではない。
【0077】
(実施例)
別段言及しない限り、以下の略記は以下の実施例において記載した意味を有する:
DBU=1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン
DBN=1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノン−5−エン
EDCI=1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド
HOBT=1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
DCC=ジシクロヘキシルカルボジイミド
Dibal−H=水素化ジイソブチルアルミニウム
LAH=水素化アルミニウムリチウム
NaBH(OAc)3=トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
NaBH4=水素化ホウ素ナトリウム
NaBH3CN=ナトリウムシアノボロヒドリド(sodium cyanoborohydride)
LDA=リチウムジイソプロピルアミド
p−TsOH=p−トルエンスルホン酸
m−CPBA=m−クロロ過安息香酸
TMAD=N,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド
CSA=ショウノウスルホン酸
NaHMDS=ヘキサメチルジシリルアジドナトリウム
HRMS=高分解能質量分析法
HPLC=高速液体クロマトグラフィー
LRMS=低分解能質量分析法
nM=ナノモル濃度
Ki=基質/レセプター複合体に対する解離定数
pA2=J.Hey(Eur.J.Pharmacol.,(1995),Vol.294,329−335によって規定されるような−logEC50
Ci/mmol=キュリー/mmol(比活性の測定値)
Tr=トリフェニルメチル
Tris=Tris(ヒドロキシメチル)アミノメタン
(実施例1. 1−トリチル−4−クロロメチルイミダゾール(2)の調製)
((i)化合物(1)の調製)
【0078】
【化17】
市販されている4−ヒドロキシメチルイミダゾール塩酸塩(Aldrich Chemical Company,Milwaukee,Wisconsin製)およびトリフェニルメチルクロリドを、文献の手順(Kelley,J.Med.Chem.,20(5),721(1977))に従って反応させて、化合物(1)を得た。
【0079】
((ii)化合物(2)の調製)
【0080】
【化18】
化合物(1)(3.15g、9.16mmol)の、無水トルエン(50ml)中の攪拌懸濁物に、0℃で、トリエチルアミン(2.7ml、18.3mmol)および塩化チオニル(1.6g、13mmol)を添加した。0℃で1時間攪拌した後、この混合物を、攪拌しながら氷水に注いだ。酢酸エチルで抽出し、引き続いて溶媒を濃縮して、化合物(2)(mp88〜91℃)を生成した。FABMS m/z 359(MH+)。
【0081】
(実施例2.化合物(4)の調製)
【0082】
【化19】
実施例1からの化合物(2)(0.3588g、1.0mmol)および1−[(4−クロロフェニル)−ピリジン−2−イル−メチル]−ピペラジン(3)(0.2878g、1.0mmol)(米国特許第5,432,175号に開示される)を、CH2Cl2(2.5ml)に溶解した。トリエチルアミン(0.14ml)を添加し、そしてこの反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を濃縮し、そして粗生成物を、1〜2%のメタノール(アンモニアを飽和させた):CH2Cl2で溶出するフラッシュシリカで精製して、表題化合物(4)を白色泡状物として得た。
【0083】
(実施例3.化合物(5)の調製)
【0084】
【化20】
実施例2からの化合物(4)(0.191g、0.313mmol)を、0.5N HCl(40ml)で処理し、そして0.5時間還流した。この反応混合物をエーテルで数回洗浄し、そして濃縮して、黄色固体とした。この固体をH2O(10ml)に再溶解し、中和し、そしてCH2Cl2で抽出した。有機層を濃縮乾固して、表題化合物(4)を黄色固体として得た。MS(FAB)368(MH+)。
【0085】
(実施例4.化合物(7)の調製)
【0086】
【化21】
実施例2と類似の手順を使用して、1−(4−クロロベンズヒドリル)ピペラジン(6)(Aldrich Chemicals製、1.0g、3.49mmol)を代わりに使用し、続いて実施例3においてと同様に脱トリチル化して、表題化合物(7)を固体として得た。
【0087】
(実施例5.化合物(10)の調製)
【0088】
【化22】
1−(1H−イミダゾール−4−イルメチル)−ピペラジン塩酸塩(8)(WO93/12093に記載されている)(0.2835g、1mmol)を、メタノール(5ml)に溶解した。1.0NのKOH/メタノール(1ml)を添加し、そして室温で0.5時間攪拌した。3,3−ジフェニルプロピオン酸(9)(Aldrich)(0.226g、1mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(Aldrich)(0.192g、1mmol)、および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(Aldrich)(0.135g、1mmol)を添加し、そしてこの混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物を濃縮し、そして残渣をH2Oに溶解し、pHを8に調整し、そして水溶液をCH2Cl2で抽出した。有機相をK2CO3/Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。分取薄層クロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物(10)を得た。
【0089】
(実施例6.化合物(11)の調製)
【0090】
【化23】
実施例5からの化合物(10)を、実施例1(i)に記載した様式と類似の様式で、トリフェニルメチルクロリドで保護した。次いで、得られた生成物(0.827g、1.34mmol)を、1,4−ジオキサン(10ml)に溶解し、次いで、この混合物に、水素化アルミニウムリチウム(0.1g、2.68mmol)を添加した。この反応混合物を還流温度で4.5時間攪拌した。冷却後、ジエチルエーテルを添加し、次いで飽和水性硫酸ナトリウムを滴下した。エーテル層を収集した。炭酸カリウムをこの水層に添加し、これを酢酸エチルで抽出した。この有機層を合わせ、炭酸カリウムおよび硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。0.5%〜2%のメタノール(アンモニアで飽和させた):CH2Cl2で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を白色粉末として得た。次いで、この生成物を、1N HCl(25ml)と共に95℃で1時間攪拌した。冷却後、この混合物をエチルエーテルで抽出し、そして水層を減圧下で濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、濃縮し、次いでメタノール/エチルエーテルから再結晶して、表題化合物(11)をHCl塩として得た。
【0091】
(実施例7.化合物(14)の調製)
((i)化合物(13)の調製)
【0092】
【化24】
酸化カルシウム(0.12g、2.2mmol)を、1−[(4−クロロフェニル)−ピリジン−2−イルメチル]−ピペラジン(3)のDMF(3ml)溶液に、室温で添加した。4−(3−クロロプロピル)イミダゾール(12)(G.J.Durantら,J.Med.Chem.,28(10),1414−1422頁(1985)によって報告されるように調製した)(0.39g、1mmol)を添加し、そしてこの混合物を65℃で5日間加熱した。この反応物を室温に冷却し、そしてエーテルで希釈した。セライトを添加し、そしてこの混合物を濾過した。この濾液を水に注ぎ、そしてエーテルで2回抽出した。合わせた有機物を水およびブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮して、黄褐色の泡状物を得、これをシリカゲルカラム(CH2Cl2中5%MeOH/NH3)でのクロマトグラフで分離して、化合物(13)を白色固体として得た。MS(FAB)638(MH+)。
【0093】
((ii)化合物(14)の調製)
【0094】
【化25】
実施例7(i)からの化合物(13)(0.25g、0.4mmol)を、MeOH(20mL)中1N HClで処理し、そして60℃で2時間加熱した。この反応物を室温に冷却し、そして形成された白色固体を濾過によって除去した。この濾液を酢酸エチルで洗浄し、そして水層を濃縮して、表題化合物(14)のHCl塩を黄色ガラス状物として得た。MS(FAB)396(MH+)。
【0095】
(実施例8.ω−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]ブタノール(19)の調製)
((i)1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−カルボキシアルデヒド(16)の調製)
【0096】
【化26】
市販されている4−イミダゾールカルボキシアルデヒド(15)(Maybridge Chemical Company,Cornwall,U.K.製)(35.0g、364mmol)を、文献の手順(Kelley,J.Med.Chem.,20(5),721(1977))に従って反応させて、所望のトリチル化生成物(16)を、オフホワイトの固体として得た。mp.186.5〜194℃。この生成物をエーテルで粉砕して、mp195〜197℃を有するクリーム色の粉末を得た。
【0097】
((ii).4−[(Z)−4−(フェニルメトキシ)−1−ブテニル]−1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール(17)の調製)
【0098】
【化27】
乾燥テトラヒドロフラン(1L)中で機械的に攪拌したアルデヒド(16)(19.65g、58.1mmol)の溶液に、(3−ベンジルオキシプロピル)トリフェニルホスホニウムブロミド(30.02g、61.1mmol)を添加した。得られた懸濁物を15℃に冷却し、次いでテトラヒドロフラン中のカリウムt−ブトキシドの1.0Mの溶液(61.4mL;61.4mmol)を、5分間にわたって添加した。この反応混合物を室温まで温め、そして2時間攪拌した。この反応混合物をセライトを通して濾過し;フィルターケーキをテトラヒドロフラン(2×150mL)で洗浄し;この濾液および洗浄液を合わせ、エーテル(800mL)で希釈し、そして新しいセライトを通して再度濾過した。この濾液を減圧下で濃縮し、そしてその残渣を、ヘキサン−酢酸エチルの勾配(3:1〜2:1)で溶出してシリカゲルでクロマトグラフで分離して、表題化合物(17)を淡黄色粉末として得た(mp101〜104℃)。MS(FAB)471(MH+)。
【0099】
((iii)1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−ブタノール(18)の調製)
【0100】
【化28】
無水メタノール(350mL)中のオレフィンエーテル(17)(18.27g、38.8mmol)、1.0Mのエーテル性塩酸(38.3mL、38.8mmol)および10%炭素担持パラジウム触媒の混合物を、48psiで30分間、Parr振盪機で水素付加した。次いで、これをセライトで濾過し、そしてフィルターケーキをメタノールで洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を濃縮し、そして高減圧下で乾燥して、表題化合物(18)をオフホワイトの固体として得た。MP114−146℃。
【0101】
((iv)ω−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]ブタナール(19)の調製)
【0102】
【化29】
不活性気体雰囲気を提供するよう装備された乾燥フラスコ中に、乾燥ジクロロメタン(50mL)中の塩化オキサリル(2.18mL、25.0mmol)の溶液を調製し、そしてCO2−アセトン浴中で−60℃に冷却した。ジメチルスルホキシド(3.60mL、50.7mmol)の乾燥ジクロロメタン(10mL)中の溶液を、5〜10分間にわたって滴下し、この間、この反応温度を−55℃〜−60℃に維持した。これを−60℃でさらに5分間攪拌し;次いで化合物(18)(8.67g、20.7mol)の乾燥ジクロロメタン(140mL)中の溶液を、15〜20分間かけて添加し、反応温度を−55〜−60℃の範囲に維持した。この混合物の攪拌を−60℃で1時間続け;次いでニートなトリエチルアミン(17.6mL、12.6mmol)を、反応温度が−55〜−60℃に維持されるような速度で添加した。この反応物をこの温度で5分間攪拌し、冷却浴を除去し、そして室温で1.5時間攪拌し続けた。この反応混合物を水(4×50mL)、次いでブライン(75mL)で洗浄し;無水硫酸マグネシウムで乾燥し;そして溶媒を減圧下で除去して、粘性の油状物を得た。トリエチルアミン塩酸塩が残留している場合には、この残渣の油状物をジエチルエーテル(100mL)に溶解し、水(1×30mL;2×10ml)、次いでブライン(30mL)で洗浄し、そして無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、表題アルデヒド(19)を粘性の黄色油状物として得、これは、さらなる使用のために十分に純粋であった。MS(FAB)381(MH+)。
【0103】
(実施例9.化合物(23)の調製)
((i)化合物(20)の調製)
【0104】
【化30】
1−[(4−クロロフェニル)−ピリジン−2−イル−メチル]−ピペラジン(3)(1.44g、5mmol)の、乾燥アセトニトリル(15mL)中の溶液を、固体の炭酸カリウム(2.07g、15mmol)および7−ブロモヘプタンニトリル(Aldrich製)(0.95g、5mmol)で処理した。この反応物を90℃で20時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、水(25mL)で希釈し、そしてトルエン(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒層を濃縮して油状物を得、これをフラッシュカラム(CH2Cl2中5%MeOH/NH3)で精製して、化合物(20)を黄褐色油状物として得た。
【0105】
((ii)化合物(21)の調製)
【0106】
【化31】
化合物(20)を、Arch.Phar.1996,329,87に記載されるのと類似した様式で反応させて、化合物(21)を得た。MS(FAB)401(MH+)。
【0107】
((iii)化合物(22)の調製)
【0108】
【化32】
化合物(21)(0.4g、1mmol)、イミダゾール−ブチルアルデヒド(19)(0.38g、1mmol)、および3Åモレキュラーシーブ(0.8g)を室温にてトリフルオロエタノール(15mL)中で2時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(Aldrichから入手)を添加し、そして反応を20時間攪拌した。その後、この篩を濾過により除去し、そして濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(CH2Cl2中5%〜10% MeOH/NH3)にて精製して、化合物(22)を油として得た。MS(FAB)765(MH+)。
【0109】
((iv)化合物(23)の調製)
実施例7(ii)に記載される様式と類似した様式にて、化合物(22)(0.34g、0.46mmol)を脱保護して、表題化合物(23)のHCl塩を得た。MS(FAB)523(MH+)。
【0110】
【化33】
(実施例10.化合物(28)の調製)
((i)化合物(26)の調製)
【0111】
【化34】
トルエン(50mL)中の化合物(24)(Aldrichから入手)(2.75g、15mmol)、4−ヒドロキシピペリジン(25)(Aldrichから入手)(1.52g、15mmol)、およびp−トルエンスルホン酸(3.04g、16mmol)の溶液を、加熱して還流し、Dean−Starkトラップを使用して、その水を共沸除去した。完了したら、この反応を室温まで冷却し、そして10% NaOH、水、およびブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮により琥珀油(3.57g)を得、これをエーテル(75mL)中に溶解し、そしてエーテル(20mL)中1NのHClで処理した。白色沈殿が形成した。この沈殿を濾過により収集し、そして減圧下で乾燥させて、化合物(26)を白色固体として得た。MS(CI)268(MH+)。
【0112】
((ii)化合物(28)の調製)
【0113】
【化35】
化合物(26)(0.61g、2mmol)を実施例9(iii)中に記載される様式と類似した様式で反応させて、4−イミダゾールカルボキサルデヒド(27)(Maybridgeから入手)を置換した。この生成物を、メタノール中1NのHClとともに60℃にて2時間攪拌し、その後、濃縮し、そして酢酸エチルで洗浄して、化合物(28)のHCl塩を白色固体として得た。MS(FAB)348(MH+)。
【0114】
(実施例11.化合物(31)の調製)
((i)化合物(30)の調製)
【0115】
【化36】
1−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン(29)の塩酸塩(170g、1.02mol)と塩化チオニル(190ml)との攪拌懸濁物を還流下で5時間加熱し、その後濃縮した。その固体残渣をエーテルで粉砕し、濾過して、化合物(30)を塩酸塩として得た。MS(CI)149(MH+)。
【0116】
((ii)化合物(31)の調製)
【0117】
【化37】
水(800ml)中にある炭酸ナトリウム(240g、2.86mol)の冷却(氷浴中の)懸濁物に、上記工程(i)から得た化合物(30)の全量を少しずつ添加し、そして1時間攪拌した。その後、CH2Cl2(1L)中ジ−tert−ブチルジカルボネート(300g、1.38mol)を添加し、そしてその混合物を室温で一晩攪拌した。その有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濃縮して油にし、その油を冷ヘキサン中で結晶化して、化合物(31)を得た。MS(FAB)249(MH+),MP 62〜64℃。
【0118】
(実施例12.化合物(36)の調製)
((i)化合物(33)の調製)
【0119】
【化38】
約−40℃の液体アンモニア(300ml)中にある[液体アンモニア中の金属ナトリウム(1.5g)から調製した]ソーダアミドの攪拌懸濁物に、THF(15ml)中にある2−(4−クロロベンジル)ピリジン(32)(Aldrichから入手)(10.2g、0.05mol)の溶液を、15分間にわたって滴下して添加した。その後、THF(50mL)中にある化合物(31)(15g、0.06mol)の溶液を添加した。この混合物を攪拌し、18時間にわたって室温まで加温した。その残渣を水性飽和塩化アンモニウム(50ml)で処理し、そしてエーテルで抽出した。その合わせた抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチルを用いて溶出させて精製し、化合物(33)をシロップとして得た。MS(FAB)416(MH+)。
【0120】
((ii)化合物(34)の調製)
【0121】
【化39】
メタノール(60mL)および15% HCl(水性)(60ml)中の化合物(33)(6.5g、0.014mol)の溶液を、還流下で18時間加熱した。その混合物の濃縮により、化合物(34)のHCl塩を得た。MS(CI)316(MH+),MP 220〜230℃。
【0122】
((iii)化合物(35)の調製)
【0123】
【化40】
メタノール(20ml)中の化合物(34)(1.0g、2.35mmol)の溶液に、粉砕した水酸化ナトリウム(0.25g、6.25mmol)を添加し、その後、2滴の酢酸を添加し、1,1,1−トリフルオロエタノール(40mL)中にある実施例8(iv)から得た化合物(19)(0.89g、2.3mmol)の溶液およびナトリウムシアノボロヒドリド(0.11g、1.77mmol)を添加した。2日間攪拌した後、その混合物を濾過し、そして濃縮した。その残渣を1N水酸化ナトリウムで塩基性化し、そしてエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濃縮した。その粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより、メタノール:酢酸エチル(1:4)を用いて溶出させて精製し、化合物(35)をシロップとして得た。MS(CI)680(MH+)。
【0124】
((iv)化合物(36)の調製)
【0125】
【化41】
15%水性HCl(20mL)およびメタノール(20mL)中の化合物(35)(0.96g、1.41mmol)の溶液を、還流下で1時間加熱した。濃縮し、その後濾過し、そしてエーテルで洗浄することにより、化合物(36)のHCl塩を得た。MP 225〜230℃。
【0126】
(実施例13.化合物(39)の調製)
((i)化合物(38)の調製)
【0127】
【化42】
メタノール(15mL)中の化合物(34)(1.0g、2.35mmol)の溶液に、粉砕した水酸化カリウム(0.08g、1.42mmol)を添加し、その後、4−イミダゾール−カルボキサルデヒド(37)(Maybridgeから入手)(0.8g、2.35mmol)、硫酸マグネシウム(1.0g)を添加し、そしてメタノール(10mL)中のナトリウムシアノボロヒドリド(0.145g、2.3mmol)の溶液を添加した。48時間攪拌した後、反応を濾過し、そして濃縮した。その残渣を0.5N水酸化ナトリウムで塩基性化した。その沈殿物を濾過し、そしてフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、5:95のメタノール:CH2Cl2で溶出させて精製し、表題化合物(38)を固体として得た。MS(FAB)638(MH+)。
【0128】
((ii)化合物(39)の調製)
化合物(38)を、実施例12(iv)に記載される様式と類似した様式で反応させて、化合物(39)のHCl塩を得た。MS(CI)396(MH+),MP 220〜230℃。
【0129】
【化43】
(実施例14:化合物(45)の調製)
((i)化合物(41)の調製)
【0130】
【化44】
1,1,1−トリフルオロエタノール(60mL)中のt−ブチルオキシカルボニル−ピペラジン(40)(Aldrichから入手)(2.6g、0.014mol)および化合物(19)の攪拌溶液に、3Åモレキュラーシーブ(7g)およびナトリウムシアノボロヒドリド(0.87g、0.014mol)を添加した。室温で20時間攪拌した後、反応を濾過し、そして濃縮した。その残渣を飽和炭酸水素ナトリウムで塩基性化し、そして酢酸エチルで抽出した。この抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮してシロップにした。フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、3〜10%メタノール/酢酸エチルで溶出させてさらに精製し、化合物(41)をガラスとして得た。MS(FAB)551(MH+)。
【0131】
((ii)化合物(42)の調製)
【0132】
【化45】
化合物(41)を、実施例12(iv)に記載される様式と類似した様式で反応させて、化合物(42)のHCl塩を得た。MS(CI)209(MH+),MP 290〜300℃。
【0133】
((iii)化合物(43)の調製)
【0134】
【化46】
約−40℃の液体アンモニア(1.5L)中のソーダアミド(1.1mol)の攪拌溶液に、2−(4−クロロベンジル)−ピリジン(32)(Aldrichから入手)(203.5g、1mol)を添加し、その後、ブロモ酢酸エチル(168.0g、1mol)を添加した。この混合物を攪拌し、そして室温まで加温して、過剰なアンモニアをエバポレートさせた。その残渣を水で処理し、そしてエーテルで抽出した。合わせたエーテル抽出物を濃縮し、そしてその油残渣を蒸留して、化合物(43)を褐色油として得た。BP 168〜180℃。
【0135】
((iv)化合物(44)の調製)
化合物(43)(90.5g、0.31mol)およびエタノール(1.2L)中の水酸化カリウム溶液(45g、0.8mol)を、3時間還流した。その残渣を濃縮し、そして2%水性HCl(1.6L)で粉砕して、化合物(44)を得た。MP 179.5〜180.5℃。
【0136】
【化47】
((v)化合物(45)の調製):
【0137】
【化48】
CH2Cl2(60ml)およびDMF(15ml)中の化合物(42)(1.7g,5.1mmol)の−10℃の懸濁液に、N,N−ジイソプロピルエチル−アミン(3.7g,28.7mmol)、化合物(44)(1.4g,5.35mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(Aldrich製)(0.73g,5.35mmol)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(1.1g,5.7mmol)を加えた。18時間室温で攪拌した後、この反応系をCH2Cl2で希釈し、2%NaHCO3、そして水で洗浄した。この有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して油状物とした。(90:8:0.5)CH2Cl2:メタノール:28%水酸化アンモニウムで溶出するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりさらに精製することにより、化合物(45)をガラス状物質として得た。MS(CI)452(MH+)。
【0138】
(実施例15.化合物(46)の調製):
【0139】
【化49】
化合物(46)の調製は、N−Y.Shihら;Bioorg.Med.Chem.Lett.(1998)8;243−248に記載される。
【0140】
(実施例16. 化合物(47)の調製):
【0141】
【化50】
化合物(47)の調製は、Clitherowら、Bioorg.Med.Chem.Lett.1996,8,833−838に記載され、これを実施例1のようにトリチル化して化合物(47)を得た。
【0142】
(実施例17. 化合物(50)の調製)
4−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)−ブチルアミン(49)(R.Wolinら,Bioorg.Med.Chem.Lett.(1998)8,2157−2162)(0.125g,0.9mmol)を、実施例7(ii)と同じ様式で脱トリチル化し、そして(Jensen Chemical Limited,London,United Kingdomから)市販のセチリジン(cetirizine)(48)(0.402g,0.99mmol)と、実施例14(v)に記載される様式と同様の様式で反応させた。
【0143】
【化51】
生成物を酢酸エチル(20ml)に溶解し、次いで1M HCl/Et2O(1.26mL)で処理した。粉砕および真空濃縮により、表題化合物(50)のHCl塩を黄褐色粉末として得た。HRMS:(MH+)510.2625/510.2636。
【0144】
(実施例18. 化合物(52)の調製)
((i)化合物(51)の調製)
【0145】
【化52】
化合物(19)(0.409g,1.076mmol)および1−[(4−クロロフェニル)−ピリジン−2−イル−メチル]−ピペラジン(3)(0.310g,1.076mmol)を、メタノール(20ml)に溶解させた。メタンスルホン酸(69.8マイクロリットル、1.076mmol)、硫酸マグネシウム(0.259g,2.15mmol)、および3Åモレキュラーシーブ(0.260g)を続けて加え、そして室温で0.5時間攪拌した。次いで、シアノボロ水素化ナトリウムのメタノール(20ml)溶液を、シリンジを介して一度に加えた。生じた混合物を3時間室温で攪拌し、この反応系をセライトのパッドを通して濾過し、そしてCH2Cl2と1.1M NaHCO3との間で分配した。その有機層を抽出し、そして水で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、Na2SO4を通して濾過し、そして濃縮してオフホワイトの半固体とした。この生成物を、CH2Cl2:MeOH:NH4OH(95:5:0.5)で溶出するフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーでさらに精製することにより、表題化合物(51)を淡桃色粉末として得た。MS(MH+)652。
【0146】
((ii) 化合物(52)の調製):
上記実施例24(i)からの化合物(51)を、実施例12(iv)に記載される様式と同様の様式で脱トリチル化した。その粗生成物を、CH2Cl2−MeOH−NH4OH(92.5:7.5:0.5)で溶出して、シリカゲルクロマトグラフィーにかけることにより、化合物(52)の遊離塩基形態を得、これを次いで1.0M HCl/エタノールで処理して、表題化合物(52)を塩酸塩として得た。
【0147】
【化53】
(実施例19. ω−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]−ペンタナール(56)の調製):
【0148】
【化54】
((i)(エトキシカルボニルプロパ−1−イル)トリフェニルホスホニウムブロミド(53)の調製):
Br−P+[(CH2)3CO2C2H5]Ph3
トリフェニルホスフィン(24.6g;0.0936mol)および4−ブロモ酪酸エチル(Aldrich製)(14.4mL;0.101mol)の混合物を、15〜20分間かけて室温から105℃まで加熱し;次いで加熱を105℃で10分間続けた。この溶液を温めながら放冷させ、冷却器を介してジエチルエーテル(50mL)を慎重に加えた。生じたガムを粉砕して白色粉末を得た。エーテルをデカンテーションし、新鮮なジエチルエーテル(50mL)を加え、そして10分間粉砕し続けた。この反応混合物をろ過し、そのフィルターケーキをジエチルエーテルで洗浄し、次いで、濾液と洗浄液とを合わせたものから溶媒を真空下で除去して、油状物と固体の混合物を得た。この混合物を100℃に加熱し;ジエチルエーテル(2×55mL)で慎重に処理し;そして上記の一連の粉砕、濾過、および濃縮を繰り返した。このプロセスから得られた白色固体の2つのバッチを合わせて、トルエン(150mL)で粉砕し、濾過し、そして収集した固体をトルエンで洗浄し、そして高真空下で乾燥して表題の塩(53)を得た。FABMS 377(M+)mp 177−179℃。
【0149】
((ii)5−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]−4−Z−ペンテン酸エチル(54)の調製);
【0150】
【化55】
窒素雰囲気下、トリフェニルホスホニウム塩(53)(14.0g,0.0305mol)を、アルデヒド(16)(9.81g,0.029mol)のテトラヒドロフラン(500mL)攪拌溶液に加えた。生じた懸濁液を0〜5℃に冷却し、テトラヒドロフラン中の1M カリウムt−ブトキシド(31mL,0.031mol)を、3〜5分間かけて加え、そしてこの混合物を0〜5℃で20分間攪拌した。セライトをこの反応混合物に加え、短時間攪拌し、濾過し、そしてフィルターケーキをジエチルエーテル、次いでジクロロメタンで洗浄した。濾液と洗浄液とを合わせたものを、真空下で濃縮した。残渣の油状物をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけた。ヘキサン−酢酸エチルの勾配(3:1→2:1)で溶出することにより、表題化合物(54)を白色固体として得た。FABMS 437(MH+)mp 90−92.5℃。
【0151】
((iii). 5−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]−4−Z−ペンテナール(55)の調製):
【0152】
【化56】
冷浴中に入れた、エステル化合物(54)(671mg,1.54mmol)の乾燥ジクロロメタン(12mL)攪拌溶液に、DIBAL−Hの1.0Mトルエン溶液(3.08mL,3.08mmol)を、反応温度を−55℃〜−60℃に維持しながら、約4分間かけて加えた。−58℃で8〜10分間攪拌した後、この反応をメタノール(0.4mL)および水(6mL)を加えることによりクエンチした。この反応混合物を室温まで昇温させた。形成したゼラチン状の沈殿を、セライトを通して濾過することにより除去した。このフィルターケーキを、ジクロロメタンで洗浄し、そして濾液と洗浄液とを合わせたものを、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。この乾燥剤を濾過し、そして溶媒を減圧下でエバポレーションすることにより、表題のアルデヒド(55)を白色粉末として得た。FABMS 393(MH+);mp 117.5−120℃。
【0153】
((iv)ω−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]−ペンタナール(56)の調製):
【0154】
【化57】
不飽和アルデヒド(5.42g;13.8mmol)および5%炭担持パラジウム触媒(0.50g)の無水メタノール(130mL)中の混合物を、30分間30〜35psiにてParr振盪器で水素添加した。この触媒をセライトを通して濾過した。この濾液を減圧下でエバポレーションし、そしてその残渣を高真空下で乾燥して、表題化合物(56)を、さらなる化学に十分純粋な黄色粘性油状物またはガラス状物質として得た。FABMS 395(MH+)。
【0155】
(実施例20. ω−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]−ヘキサナール(57)の調製)
【0156】
【化58】
表題化合物(57)を、上記の実施例19に記載される様式と同様の様式で、実施例19工程(i)からのホスホニウム塩(53)の代わりに4−カルボエトキシブチルトリフェニルホスホニウムブロミド(Lancaster Chemicals製)を用いて調製した。
【0157】
実施例18に記載される様式と同様の様式で、2−[(4−クロロフェニル)−ピペリジン−4−イリデン−メチル]−ピリジン(58)(John J.Piwinskiら、J.Med.Chem.34(1)(1991)457−461に従って調製した)を、(実施例8、19、または20からの)適切なアルデヒドと反応させて、以下の化合物を調製した。
【0158】
【表1】
(実施例24. 化合物(61)の調製):
((i)化合物(60)の調製):
【0159】
【化59】
ジフェニル−4−ピペリジノメタノール(59)(Maybridge Chemicals製)(0.500,1.87mmol)を、1,2−ジクロロエタノール(8.1mL)に溶解し、次いでω−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]−ペンタナール(56)(0.67g,1.70mmol)を加えた。この反応混合物を、2分間室温で攪拌した後、トリアセトキシボロ水素化ナトリウム(0.9g,4.25mmol)を加えた。さらに1.5時間攪拌した後、この反応を炭酸水素ナトリウムでクエンチし、そしてEtOACで抽出した。この有機層を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮した。この生成物を、5% MeOH:CH2Cl2で溶出する分取薄層クロマトグラフィーでさらに精製した。
【0160】
((ii)化合物(61)の調製):
上記の実施例24(i)からのトリチル−N−保護生成物(60)を、ジオキサン中の4M HClで処理し、そして8時間還流させた。この反応系を冷却し、そして溶媒をデカンテーションで除いた。ジエチルエーテルで粉砕し、次いで濾過して、表題化合物(61)をHCl塩として得た。MS(CI+/CH4)385。
【0161】
【化60】
(H1−レセプター結合アッセイのための一般的手順):使用された手順は、V.T.Tranら、「Histamine H1 receptors identified in mammalian brain membranes with [H−3]mepyramine」,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.75(1978)6290−6294に開示される手順に基づく。
(I.ヒスタミンH1レセプター結合アッセイのための組織調製プロトコル):
1.組織供給源は、雄性Sprague−Dawleyラット脳であった。これらを購入し、薄片に切り取り(strip)、そして凍結した(Rockl and Corporation,Gilbertsville,Pennsylvaniaから入手可能)。使用した緩衝液は、氷冷50mM Tris−HCI(pH7.5)であった(このpHは、25℃で決定された)。
【0162】
2.これらの脳をベンチトップ(benchtop)上のプラスチックラップ上に広げ、そして10〜15分間解凍させた。その後、全てのものを氷冷して維持した。
【0163】
3.2つの脳をそれぞれ50mlの丸底遠心分離管に入れ、そして25mlの緩衝液を加えた。次いでこれらをPT−10チップを備えたPolytron(Brinkmann Instruments,Westbury,New York製)を用いて設定6で30秒間粉砕した。
【0164】
4.管中の容積を45mlまでにし、そして混合し、粒状物質を1000×g(3000rpm,SS−34ローター)で10分間遠心分離して核および分解されていない細胞を除去した。
【0165】
5.ペレットを廃棄し、そして上清を10分間50,000×g(20,000rpm、SS−34ローター)で遠心分離した。
【0166】
6.高速ペレットを元と同じ容積(4ml)のTris緩衝液に再懸濁し、全ての管の内容物をプールし、そしてサンプルをBCAタンパク質アッセイのために取った。この材料を1つの丸底管あたり45mlずつ等分し、そして再懸濁液を再遠心分離した。タンパク質の収量は、1つの脳あたり約20mgであり、したがって1つの管につき約40mgのタンパク質が存在した。
【0167】
7.ペレットを−80℃で凍結させた。
(II.H1ヒスタミンレセプター結合アッセイ):
材料:96ウェルのディープウェルポリプロピレンプレート;[3H]ピリラミン(20〜30Ci/mmol(Dupont NEN Life Science Products(Boston,Massachusetts)製));10−5、10−6、10−7、10−8Mの凍結溶液として保存された、標準としてのマレイン酸クロルフェニラミン(Schering−Plough Corporation(Kenilworth,New Jersey)製)。
【0168】
1.アッセイのための化合物を個別に1mg/mlのDMSOにボルテックスするか、または必要な場合に超音波処理することにより溶解させた。第1の希釈(100倍)を、50mM Tris−HCl(pH 7.5)中で室温にて行った。3回または4回続けて10倍の連続希釈を、1% DMSO/50mM Tris−HCl(pH7.5)中で行った。薬物溶液およびアッセイプレートをアッセイ設定の間室温に維持した。
【0169】
2.試験化合物を4または5種の濃度:1、0.1、0.01、0.001、および0.0001μg/mlでアッセイした。20μlの薬物溶液を3つのウェルのそれぞれにピペットで入れた。マレイン酸クロルフェニラミン標準を10−9〜10−6Mでアッセイし、適切な溶液のそれぞれ20μlを3連のウェルにピペットでいれた。全ての結合および非特異的結合(10−6M マレイン酸クロルフェラミン)を少なくとも4回測定した。全ての結合について、各ウエルに20μlの緩衝液をピペットで入れ、そして非特異的結合については20μlの10−5M マレイン酸クロルフェニラミンをピペットで各ウェルに入れた。
【0170】
3.[3H]ピリラミンを氷冷 mM Tris−HCl(pH7.5)で約2000倍に(20〜25nMの作用濃度まで)希釈し、そして氷上に置いた。
【0171】
4.凍結した組織ペレットを25℃の水浴で解凍し、Polytronでの短時間の粉砕により1.7−2mg/mlで50mM Tris−HCl(pH7.5)に再懸濁し、そして氷上に置いた。
【0172】
5.20μlの希釈した[3H]ピリラミンを各ウェルに加えた。
【0173】
6.150μlの組織懸濁液を各ウェルに加えた。
【0174】
7.プレートの上部を覆い、そして25℃の振盪(約60振動/分)水浴中に30分間置いた。
【0175】
8.サンプルをTomtec Mach 2ハーベスター(Tomtec Corporation,Orange,Connecticutから入手可能)で、0.3%ポリエチレンイミンに予め浸漬したGF/Bフィルターマット(Wallac,Inc.,Gaithersburg,Maryland製)を通して濾過した。各サンプルを氷冷50mM Tris−HCl(pH7.5)で3回洗浄し、Tomtecで20秒間乾燥し、そしてペーパータオル上で高周波レンジ中で3〜4分間乾燥した。このフィルターをMELTILEXブランドワックスシンチラント(scintillant)(Wallac Corporation製)で含浸し、そしてBetaplateシンチレーション計数管(Wallac Corporation製)で計数した。
【0176】
9.特異的結合を全結合と非特異的結合との差として決定した。インヒビターまたは標準の存在下での阻害パーセントを次式:
[1−(サンプルの結合−非特異的結合)/特異的結合]×100
を使用して決定した。1μg/mlで50%より多く阻害する化合物について、IC50値を近成濃度から補間した。この値を、化合物の式量を使用してnM値に変換し、ChengおよびPrusoffの式(Ki=IC50/(1+[L]/KD)[Y−C.ChengおよびW.H.Prusoff,「Relationship between the inhibitory constant (Ki) and the concentration of inhibitor which causes 50 per cent inhibition (IC50) of an enzymatic reaction」,Biochem.Pharmacol.22(1973)3099−3108]を使用してKi値を計算した。Ki値が低いほど結合親和性が高いことを示す。
【0177】
(H3−レセプター結合アッセイのための一般的手順)
この実験におけるH3レセプターの供給源は、モルモットの脳であった。これらの動物は400〜600gの体重であった。脳組織を50mM Tris溶液(pH7.5)で均質化した。均質化緩衝液中の組織の最終濃度は10%w/vであった。ホモジネートを、組織の凝集物および屑を除去するために1,000×gで10分間遠心分離した。次いで、生じた上清を、膜を沈殿させるために50,000×gで20分間遠心分離し、この膜を次に均質化緩衝液で3回洗浄した(それぞれ50,000×g、20分間)。これらの膜を凍結し、そして−70℃で必要になるまで保存した。
【0178】
試験される全ての化合物をDMSOに溶解し、次いで結合緩衝液(50mM Tris、pH7.5)中に、最終濃度が2μg/mlになるように0.1%DMSOで希釈した。次いで、膜を反応管に加えた(400μgのタンパク質)。反応を3nMの[3H]R−α−メチルヒスタミン(8.8 Ci/mmol)または3nM[3H]Nα−メチルヒスタミン(80Ci/mmol)の添加により開始し、そして30℃におけるインキュベーション下で30分間続けた。結合したリガンドを、結合していないリガンドから濾過により分離し、そして膜に結合した放射性リガンドの量を液体シンチレーションスペクトルにより定量した。全てのインキュベーションを2連で行い、そして標準誤差は常に10%未満であった。レセプターへの放射性リガンドの特異的結合の70%より多くを阻害する化合物を、連続希釈してKi(nM)を決定した。結果を、示された化合物のHCl塩について表1に示す。
【0179】
【表2】
これらの試験結果および「発明の背景」の節における参考文献に記載されるこの化合物についての背景知識から、本発明の化合物が、炎症、アレルギー、胃腸管の疾患、心臓血管疾患、中枢神経系の障害、および以前に言及された同様の疾患の処置において有用性を有することが、当業者に明らかである。
(発明の分野)
本発明は、価値のある薬理学的特性、特に炎症性疾患およびアレルギー状態に対しての薬理学的特性を有する新規な置換イミダゾール化合物に関する。本発明の化合物は、ヒスタンミンレセプターのアンタゴニストである。いくつかのものは、ヒスタミン−H3レセプターのアンタゴニストである。いくつかのものは、H1レセプターおよびH3レセプターの両方のアンタゴニストであり、言い換えると、H1およびH3の二重のレセプターアンタゴニストである。本出願に開示される本発明は、仮出願第60/230,039号(2000年9月20日出願)からの優先権を主張し、そして係属中の仮出願第60/234,040号、同第60/234,038号、同第60/234,053号(全て2000年9月20日に出願)に関連する。
【0002】
(発明の背景)
ヒスタミンレセプターのH1、H2およびH3は、十分に同定された形態である。このH1レセプターは、従来の抗ヒスタミンにより拮抗される反応を媒介するものである。H1レセプターは、例えば、ヒトおよび他の哺乳動物の回腸、皮膚および気管支平滑筋に存在する。周知のH1レセプターのアンタゴニストはロラタディン(loratadine)であり、これはSchering−Plough Corporation,Madison,New Jerseyから商品名CLARITIN(登録商標)として市販されている。H2レセプター媒介反応を通じて、ヒスタミンは哺乳動物において胃酸の分泌を刺激し、そして哺乳動物の心房において孤立性の変時性影響を刺激する。
【0003】
H3レセプター部位は交感神経に見出され、これらは交感神経の神経伝達を調節し、そして交感神経系の制御下にある種々の終結器官の反応を弱める。特に、ヒスタミンによるH3レセプターの活性化は、抵抗およびキャパシタンスの管に対する非エピネフリンの流出量を減じ、血管拡張を引き起こす。
【0004】
米国特許第4,767,778号(Arrang et al.)は、ラット脳におけるH3レセプターのアゴニストとして振るまう特定のイミダゾール類を開示する。欧州特許出願第0 420 396 A2号(Smith Kline & French Laboratories Limited)およびHowson et al.(Bioorg.& Med.Chem.Letters,(1992),Vol.2 No.1,pp77−78)は、アミジン基を有するイミダゾール誘導体をH3アゴニストとして記載する。Van der Groot et al.(Eur.J.Med.Chem.(1992)Vol.27,pp.511−517)は、ヒスタミン−H3レセプターの強力なアゴニストまたはアンタゴニストとして、ヒスタミンのイソチオ尿素アナログを記載しており、これらのヒスタミンのイソチオ尿素アナログは、上に引用した2つの参考文献のアナログと一部重複する。Clapham et al.[J.Psychopharmacol.(Abstr.Book),A17に報告されている「Ability of Histamine−H3 Receptor Antagonists to Improve Cognition and to Increase Acetylcholine Release in vivo in the Rat」,British Assn.for Psychopharmacology,July 25−28(1993)]は、ラットにおける認知を改善し、そしてアセチルコリンの放出をラットにおいてインビボで増加させる、ヒスタミン−H3レセプターアンタゴニストの能力を記載する。Clapham et al.[「Ability of the selective Histamine−H3 Receptor Antagonist Thioperamide to improve Short−term Memory and Reversal Learning in the Rat」,Brit.J.Pharm.Suppl.,1993,110,Abstract 65P]は、チオペラミド(thioperamide)が、ラットにおける短期記憶および逆転学習を改善し得、そして認知機能の調節においてH3レセプターの関与に関係し得ることを示す結果を示す。Yokoyama et al.[「Effect of Thioperamide,a Histamine−H3 Receptor Antagonist,on Electrically Induced Convulsions in Mice」,Eur.J.Pharmacol.,(1993),Vol.234,pp.129−133]は、チオペラミドが痙攣の各段階の期間をどのくらい減少させたか、そして電気痙攣の閾値をどのくらい上昇させたのかを報告し、次に、これらおよび他の知見が、中枢のヒスタミン系は、発作の抑制に関与するという仮説を支持することを示唆する。国際特許公開番号WO 9301812−A1(SmithKline Beecham PLC)は、特に認知障害(例えば、アルツハイマー病および加齢に関連する記憶障害)の処置のための、ヒスタミン−H3アンタゴニストとしてS−[3−(4(5)−イミダゾリル)プロピル]イソチオ尿素の使用を記載する。Schlicker et al..[「Novel Histamine−H3 Receptor Antagonists:Affinities in an H3 Receptor Binding Assay and Potencies in Two Functional H3 Receptor Models」,British J..Pharmacol.,(1994),Vol.112,1043−1048]は、多数のイミダゾリルアルキル化合物(このイミダゾリルアルキル基は、グアニジン基、エステル基、アミド基、チオアミド基および尿素基に結合される)を記載し、そしてこれらの化合物をチオペラミドと比較した。Leurs et al..[「The Histamine−H3−receptor:A Target for Developing New Drugs」,Progr.Drug Res.(1992),Vol.39,pp.127−165]ならびにLipp et al..[「Pharmacochemistry of H3−receptors」in The Histamine Receptor:SchwartzおよびHaas,Wiley−Liss編,New York(1992),pp.57−72]は、種々の合成H3レセプターアンタゴニストをレビューし、そしてLipp et al.(同書)は、H3レセプターアンタゴニストにとって必要な構造の要件を提案している。
【0005】
WO 95/14007は、以下の式
【0006】
【化7】
のH3レセプターアンタゴニストを特許請求の範囲に記載する。ここで、A、m、n、R1およびR2はその明細書中に記載される。この化合物は、種々の障害(特に、アレルギー誘導性応答によって引き起こされるような障害)を処置するために有用であるとして開示される。
【0007】
WO 93/12093は、H3アンタゴニストとしてイミダゾリルメチルピペラジン類およびイミダゾリルメチルジアゼピン類を開示する。米国特許出願第08/965,754号(1997年11月7日に出願)は、H3レセプターアンタゴニストとしてイミダゾリルアルキル置換複素環化合物を開示する。米国特許出願第08/966,344号(1997年11月7日に出願)は、H3レセプターアンタゴニストとしてフェニルアルキルイミダゾール類を開示する。
【0008】
WO 96/29315(PCT/FR96/00432)は、結合したフェニル部分を含む特定のN−イミダゾリルアルキル化合物を開示する。
【0009】
H3レセプターアンタゴニストはまた、以下に開示される:H.Stark et al,Eur.J.of Pharmaceutical Sciences(1995)3,95−104;H.Stark et al,J.Med.Chem.,(1996)39,1157−1163;H.Stark et al,Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem.,(1998)331,211−218;およびA.Sasse et al,Bioorganic & Medicinal Chem.,(2000)8,1139−1149。
【0010】
J.R.Bagley et al..Journal of Medicinal Chemistry,(1991),Vol.34,827−841もまた参照され、これは、鎮痛剤として有用な、とりわけ以下の式を有するアミン化合物のようなN−(イミダゾリルアルキル)置換環式アミン化合物を開示する:
【0011】
【化8】
係属中の米国特許出願第09/173,642号(1998年、10月16日に出願)(R.Wolin et al.)は、H3アンタゴニスト活性を有するN−(イミダゾリルアルキル)置換環式アミン化合物を開示する。
【0012】
A.Huls et al.,Bioorg.& Med.Chem.Letters,6(1996),2013−2018は、H3レセプターアンタゴニストとして、ジフェニルエーテル部分を含有するイミダゾール化合物を開示する。この化合物は、H1レセプターアンタゴニスト活性を有することがさらに開示される。この刊行物からの例示の化合物は以下:
【0013】
【化9】
ここで、R1およびR2はその明細書中に記載される。
【0014】
A.Buschauer,J.Med.Chem.,32(1989),1963−1970は、とりわけ以下の型:
【0015】
【化10】
のH2レセプターアンタゴニストを開示する。ここで、Ar1およびAr2はフェニルおよび/またはピリジルであり得る。EPO 448,765 A1(1990年3月30日に公開)は、以下の型:
【0016】
【化11】
の神経ペプチド−Yアンタゴニストイミダゾールを開示する。ここで、Ar1およびAr2はフェニルおよび/またはピリジルであり得る。
【0017】
WO 98−58646(Novo Nordisk A/Sに譲渡された)は、以下の型:
【0018】
【化12】
のソマトスタチンSSTR4レセプターアンタゴニスト化合物を開示する。ここで、mは2〜6であり;nは1〜3であり;pは1−6であり;R1およびR2は、独立して、Hあるいは必要に応じてハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシまたはアリールで置換されたC1〜C6アルキルであり;XはS、O、NH、NCOPhまたはN(CN)であり;Aは、必要に応じて、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシまたはアリールで置換されたアリールであり;そして、BおよびDは、独立して、必要に応じてハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシまたはアリールで置換されたアリールである。
【0019】
化合物は、文献において、H1およびH2レセプターの両方に対する活性を有する、すなわち、H1およびH2レセプターに対する二重のアンタゴニストであると報告されている。従って、例えば、F.Schulze et al.,European J.of Pharmaceutical Sciences,6(1998),177−186は、組み合わせた(combined)H1/H2レセプターアンタゴニストを報告している。このカテゴリーの他の参考文献としては、F.Schulze et al.,Arch.Pharm.(Weinheim),327(1994),455−462;C.Wolf et al.,Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem.,329(1996),87−94;およびC.Wolf et al.,European J.of Pharmaceutical Sciences,6(1998),177−186が挙げられる。H3アンタゴニストとしての非イミダゾールヒスタミンH3リガンド(特に、置換されたベンゾチアゾール誘導体)およびH1遮断活性が、K.Walczynski et al,II Farmaco,54(1999),684−694によって報告されている。
【0020】
H1およびH3ヒスタミンレセプターの両方のアンタゴニストとして、治療的に有効な化合物を有することは有用である。このように報告されている活性は、2つの異なる化学物質の組み合わせによるものだけであり、これらの化学物質の一方は、H1レセプターに対する活性を示し、そして他方はH3レセプターに対する活性を示す。従って、例えば、米国特許第5,869,479号(1999年2月9日にSchering Corporationに発行)は、アレルギー誘導性気道応答の処置のためのヒスタミン−H1レセプターアンタゴニストおよびヒスタミン−H3レセプターアンタゴニストの組み合わせを開示する。
【0021】
係属中の特許仮出願第60/234,040号(2000年9月20日に出願)は、H3アンタゴニスト活性ならびにH1およびH3の二重のアンタゴニスト活性を有する新規なイミダゾール化合物を開示する。その明細書中で開示される化合物は、その一般式において、イミダゾールが中間部分(その中間部分は非環式部分である)を介して2つの環式部分に連結されている。
【0022】
係属中の特許仮出願第60/234,038号(2000年9月20日に出願)は、H3アンタゴニスト活性ならびにH1およびH3の二重のアンタゴニスト活性を有する新規なイミダゾール化合物を開示する。その明細書中で開示され化合物は、その一般式において、イミダゾールが中間部分(その中間部分は全て非環式部分である)を介して三環式部分に連結される。
【0023】
係属中の特許仮出願第60/234,053号(2000年9月20日に出願)は、H3アンタゴニスト活性ならびにH1およびH3の二重のアンタゴニスト活性を有する新規なイミダゾール化合物を開示する。その明細書中で開示される化合物は、その一般式において、イミダゾールが中間部分(その中間部分の少なくとも1つは環式部分である)を介して2つの環式部分に連結される。
【0024】
新規な置換イミダゾール化合物を有することは、当該分野にとって喜ばしい貢献である。
【0025】
H1およびH3レセプターの両方に対して二重の活性を示す同一の化学物質を有することは有用である。
【0026】
H1およびH3レセプターの両方に対する活性を示す新規な置換イミダゾール類を有することは有用である。
【0027】
本発明は、H1アンタゴニスト活性およびH3アンタゴニスト活性の両方を有する、新規置換イミダゾール化合物を提供することによって、まさにこのようなことに貢献する。
【0028】
(発明の要旨)
1つの実施形態において、本発明は、H3アンタゴニスト活性ならびにH1およびH3の二重アンタゴニスト活性を有する、新規置換イミダゾール化合物を提供する。本発明の化合物は、置換イミダゾールであり、ここで、このイミダゾールは、中間部分を介して2つの環状部分に連結され、上記中間部分のうちの少なくとも1つの部分は、環式部分であり、本発明の化合物は、式Iに示される一般構造を有する。
【0029】
【化13】
(式I)
Mは、式IIまたは式IIIに示される一般構造を有する部分である。
【0030】
【化14】
ここで、k=0または1であり、n=0〜5であり、p=q=0、1または2であり、ただし、Mが式IIIである場合、R3は、存在しない;
Vは、C1〜C8アルキル;−(CH2)X−A−(CH2)y−;および−(CH2)c−A−(CH2)m−C(O)−N(R7)−(CH2)d−からなる群から選択される部分であり、ここで、Aは、−O−、−S(O)r−、および−NR7−であり;m=0、1、2または3である;xは、2〜8の範囲の全数であり;yは、1〜5の範囲の全数であり;cは2〜4の範囲の全数であり;
そしてr=0、1または2であり;dは、0〜5の範囲の数であり;
XおよびYは、N、CH、およびN(O)からなる群から独立して選択され;
Zは、N、CHおよびN(O)からなる群から選択され;
R1およびR2は、各々1〜4の数であり得、そして水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ポリハロ低級アルキル、ポリハロ低級アルコキシ、−OH、CN、NO2、またはCOOR8からなる群から独立して選択され;
R3は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシルから選択され、ただし、nおよびkが共に0である場合、R3は、−OHでもアルコキシでもなく;
R4は、水素、低級アルキル、ポリハロ低級アルキル、または−OHからなる群から選択され;そして
R7およびR8は、水素、低級アルキル、置換フェニルまたは非置換フェニルから独立して選択され;そして置換ベンジルまたは非置換ベンジルである。
【0031】
本明細書中に使用される場合、以下の用語は、所定の意味を有する:
低級アルキル(低級アルコキシのアルキル部分を含む)は、1〜6個の炭素原子(好ましくは、1〜4個の炭素原子)を有する、直線または分枝の、飽和炭化水素を表し;
アリールは、6〜14個の炭素原子を有し、かつ、少なくとも1つのベンゼン環を有する炭素環式基を表し、全ての利用可能な置換可能芳香族炭素原子が、可能な結合点として意図される。好ましいアリール基としては、1−ナフチル、2ナフチルおよびインダニル、特にフェニルおよび置換フェニルが挙げられる;
シクロアルキルは、必要に応じて置換される、3〜8個の炭素原子(好ましくは、5または6個の炭素原子)を有する飽和炭素環式環を表す。
【0032】
複素環式は、以下に規定されるヘテロアリール基に加えて、1つの環または2つの融合環からなる炭素環式環構造を遮る少なくとも1つのO原子、S原子、および/またはN原子を有する、飽和環式有機基および不飽和環式有機基を表し、ここで、各環は、5員環、6員環または7員環であり、そして非局在化したπ電子を欠く二重結合を有しても有していなくてもよく、この環構造は、2〜8個の炭素原子(好ましくは、3〜6個の炭素原子)を有し、例えば、2−ピペリジニル、3−ピペリジニルもしくは4−ピペリジニル、2−ピペラジニルもしくは3−ピペラジニル、2−モルホリニルもしくは3−モルホリニル、または2−チオモルホリニルもしくは3−チオモルホリニルである。
【0033】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を表す。
【0034】
ヘテロアリールは、炭素環式環構造を遮る少なくとも1つのO原子、S原子、および/またはN原子を有し、かつ芳香族特徴を提供するに十分な数の非局在化π電子を有する環式有機基を表し、この芳香族へテロ環式基は、2〜14個の炭素原子(好ましくは、4または5個の炭素原子)を有し、例えば、2−ピリジル、3−ピリジルもしくは4−ピリジル、2−フリルもしくは3−フリル、2−チエニルもしくは3−チエニル、2−チアゾリル、4−チアゾリルもしくは5−チアゾリル、2−イミダゾリルもしくは4−イミダゾリル、2−ピリミジニル、4−ピリミジニルもしくは5−ピリミジニル、2−ピラジニル、または3−ピリダジニルもしくは4−ピリダジニルなどである。好ましいヘテロアリール基は、2−ピリジル、3−ピリジルもしくは4−ピリジルであり;このようなヘテロアリール基はまた、必要に応じて置換され得る。
【0035】
用語「置換」は、他に規定されない限り、アルキル、アルコキシ、−CF3、ハロゲンまたはアリールなどの部分による、化学的に適切な置換をいう。
【0036】
さらに、用語「アルキル」はまた、化学的に適切な場合、アルキレンおよび関連する部分を含む。従って、例えば、GおよびVに関する上記の規定はまた、例えば、エチレン、ブチレン、−CH2−CH(CH3)−、−CH2−C(=CH2)−などの部分を含み得る。
【0037】
本発明にはまた、互変異性体、鏡像異性体、および式Iの化合物の他の光学異性体、ならびにこれらの薬学的に受容可能な塩および溶媒和物が含まれる。
【0038】
本発明のさらなる特徴は、薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と一緒に、式Iの化合物(または、その塩、溶媒和物、もしくは異性体)を活性成分として含む薬学的組成物である。
【0039】
本発明はまた、式Iの化合物を調製する方法、ならびに、例えば、炎症、アレルギー、GI管の疾患、心臓血管疾患、または中枢神経系の障害ならびにアレルギー誘導性気道(例えば、上部気道)応答、うっ血および肥満のような疾患を処置するための方法を提供する。この処置方法は、上記の疾患に罹患する哺乳動物患者(ヒトおよび動物を含む)に式Iの化合物の治療有効量または式Iの化合物を含む薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を包含する。
【0040】
(発明の詳細な説明)
1つの実施形態において、本発明は、上の式Iの新規イミダゾール化合物を提供し、ここで、種々の記号がまた定義される。優れたH3アンタゴニスト活性を示す本発明の代表的な化合物を、以下に列挙する。
【0041】
【化15】
H1活性およびH3活性の両方を示す化合物のいくつかの例としては、以下が挙げられる。
【0042】
【化16】
本発明の化合物は、塩基性であり、そして有機酸および無機酸と薬学的に受容可能な塩を形成する。このような塩形成のための適切な酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ならびに当業者に周知の他の無機酸およびカルボン酸である。これらの塩は、従来の様式で遊離の塩基形態と十分な量の所望の酸とを接触させて、塩を生成することによって、調製される。遊離の塩基形態は、塩を適切な希塩基水溶液(例えば、希水酸化ナトリウム水溶液、希炭酸カリウム水溶液、希アンモニア水溶液および希重炭酸ナトリウム水溶液)で処理することによって、再生され得る。遊離の塩基形態は、特定の物理特性(例えば、極性溶媒中での溶解度)がその対応する塩形態といくらか異なるが、これらの塩は、そうでなければ本発明の目的に対してその対応する遊離の塩基形態と等価である。
【0043】
本発明の化合物上の置換基に依存して、塩基を用いて塩を形成することもまた可能であり得る。従って、例えば、分子中にカルボン酸置換基が存在する場合、塩は、無機塩基ならびに有機塩基(例えば、NaOH、KOH、NH4OH、水酸化テトラアルキルアンモニウムなど)を用いて形成され得る。
【0044】
初めに記載したように、本発明は、これらの化合物の互変異性体、鏡像異性体、
および他の立体異性体も含む。従って、当業者が理解するように、特定のイミダゾール化合物が互変異性体形態で存在し得る。このようなバリエーションは、本発明の範囲内であることが意図される。
【0045】
本発明の別の実施形態は、上記の置換イミダゾールを作製する方法を開示する。この化合物は、当該分野で周知のいくつかのプロセスによって調製され得る。1つの方法において、イミダゾール部分(単純化の目的のために、本明細書中で「左側成分」と称される)およびジアリール部分(単純化の目的のために、本明細書で「右側成分」と称される)は、別々に調製され得る。左側成分および右側成分は、これらに結合した反応性部分を含み得、これらの反応性部分は、適切な反応条件下で互いに反応するのに適している。従って、例えば、左側成分がカルボキシ末端またはカルボン酸末端を含み得、そして右側成分は、アミン末端を有し得る。適切な反応条件下で、2つの成分は、一緒に反応し得、それによって伸張したアミド鎖を介して連結したジアリールアルキル部分を含むイミダゾールが、得られる。他の置換イミダゾールは、簡単に調製され得る。
【0046】
反応の種々の段階での化合物の単離は、標準的な技術(例えば、ろ過、溶媒のエパボレーションなど)によって達成され得る。生成物、中間体などの精製もまた、標準的な技術(例えば、再結晶、蒸留、昇華、クロマトグラフィー、再結晶され、そして出発化合物に変換され得る、適切な誘導体への変換など)によって実行され得る。このような技術は、当業者に周知である。
【0047】
このようにして調製された化合物は、それらの組成および純度について分析され得、そして標準的な分析技術(例えば、元素分析、NMR、質量分析法、およびIRスペクトルなど)によって特徴づけられ得る。
【0048】
本発明の化合物は、公知の方法(例えば、E.A.Brownら、British J.Pharm.,(1986)Vol.80,569)によって、H1レセプターおよびH3レセプターの両方における活性を決定するために容易に評価され得る。H3活性は、例えば、モルモット脳膜アッセイおよびモルモットニューロン回腸収縮アッセイ(これらの両方は、米国特許第5,352,707号に記載される)によって、決定され得る。H3活性について有用な別のアッセイは、ラットの脳膜を利用し、そしてWestら(「Identification of Two H3−Histamine Receptor Subtypes」,Molecular Pharmacology,(1990),Vol.33,610−613)によって記載される。本発明の化合物のいくつかは、高いH1アンタゴニスト活性および高いH3アンタゴニスト活性を有することが見出され、このことは、以下の「実施例」の節にさらに考察する。
【0049】
別の実施形態において、本発明は、上記の本発明のイミダゾールを活性成分として含む薬学的組成物を提供する。この薬学的組成物は、一般的に、薬学的に受容可能なキャリア希釈剤、賦形剤、またはキャリア(総称して、本明細書中ではキャリア材料と呼ぶ)をさらに含む。これらのH1アンタゴニスト活性およびH3アンタゴニスト活性に起因して、このような薬学的組成物は、アレルギー、炎症、鼻腔鬱血、高血圧、緑内障、睡眠障害、胃腸管の運動過剰状態および低運動状態、中枢神経系の低活性および過剰活性、アルツハイマー病、精神***病、片頭痛、肥満などの疾患を処置する際に、有用性を有する。
【0050】
なお別の実施形態において、本発明は、本発明のイミダゾール化合物を活性成分として含む薬学的組成物を調製するための方法を開示する。本発明の薬学的組成物および方法において、この活性成分は、代表的に、意図された投与形態(すなわち、経口の錠剤、カプセル(固体充填されているか、半固体充填されているか、または液体充填されているかのいずれか)、構成のための粉剤、経口ゲル、エリクシル、分散可能な顆粒、シロップ、懸濁液など)に関して適切に選択され、かつ、従来の薬学的な慣例と一致した適切なキャリア材料と混合して投与される。例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与に関して、活性な薬物成分は、任意の経口非毒性の薬学的に受容可能な不活性キャリア(例えば、ラクトース、澱粉、スクロース、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、滑石、マンニトール、エチルアルコール(液体形態)など)と合わされ得る。さらに、所望されるかまたは必要とされる場合、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤もまた、この混合物中に組み込まれ得る。粉剤および錠剤は、約5〜約95%の本発明の組成物を含み得る。適切な結合剤としては、澱粉、ゼラチン、天然の糖、トウモロコシ甘味料、天然および合成のゴム(例えば、アラビアゴム)、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールおよび蝋が挙げられる。滑沢剤(例えば、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなど)の間では、それらの投薬量形態での使用が言及され得る。崩壊剤としては、澱粉、メチルセルロース、グアールゴムなどが挙げられる。甘味剤および香料剤および保存剤もまた、適切な場合、含まれ得る。上記の用語のいくつか(すなわち、崩壊剤、希釈剤、滑沢剤、結合剤など)は、以下でより詳細に考察する。
【0051】
さらに、本発明の組成物は、徐放性形態で処方されて、任意の1つ以上の成分または活性成分の速度制御された放出を提供し得、治療効果(すなわち、抗ヒスタミン活性など)を最適化する。徐放に適した投薬量形態としては、種々の崩壊速度の層を含む層状の錠剤、または活性成分で飽和した制御された放出であり、かつ錠剤形態に形成されたポリマーマトリックス、またはこのような飽和もしくはカプセル化された多孔性ポリマーマトリックスを含むカプセルが挙げられる。
【0052】
液体形態の調製物としては、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。例としては、非経口注射のための水もしくは水−プロピレングリコール溶液、または経口溶液のための甘味剤および鎮静剤の添加、懸濁液および乳濁液が言及され得る。液体形態の調製物としてはまた、鼻腔内投与のための溶液が挙げられ得る。
【0053】
吸入に適したエアロゾル調製物としては、溶液および粉末形態の固体が挙げられ得、これらは、不活性な圧縮ガス(例えば、窒素)のような薬学的に受容可能なキャリアと組み合わされ得る。
【0054】
座剤調製のために、低溶解蝋(例えば、ココアバターのような脂肪酸グリセリドの混合物)を最初に溶解し、そして攪拌または類似した混合によって活性成分をその中で均一に分散させる。次いで、溶解した均一混合物を、好都合な大きさの鋳型に注ぎ、冷却し、それによって固形化させる。
【0055】
使用の直前に、経口投与または非経口投与のための液体形態の調製物に変換されることが意図される固体形態の調製物もまた、含まれる。このような液体形態としては、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。
【0056】
本発明の組成物はまた、経皮的に送達可能であり得る。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび/または乳濁液の形態をとり得、そしてこの目的に関して当該分野で慣用的であるマトリックスもしくはレザバー型の経皮パッチ中に含まれ得る。
【0057】
好ましくは、化合物は、経口投与される。
【0058】
好ましくは、薬学的調製物は、単位投薬量形態である。このような形態において、調製物は、適切な量の活性化合物(例えば、所望の目的を達成するのに有効な量)を含む適切な大きさの単位用量に細別される。
【0059】
単位用量の調製物中の、本発明の活性組成物の量は、一般的に、特定の適用に従って、約1.0ミリグラム〜約1,000ミリグラム、好ましくは約1.0ミリグラム〜約950ミリグラム、より好ましくは約1.0ミリグラム〜約500ミリグラム、そして代表的には約1ミリグラム〜約250ミリグラムで変化するかまたは調整され得る。使用される実際の投薬量は、患者の年齢、性別、体重および処置される状態の重篤度に依存して変化し得る。このような技術は、当業者に周知である。
【0060】
一般的に、活性成分を含むヒトの経口投薬量形態は、1日に1または2回投与され得る。投与量および投与頻度は、担当医の判断に従って調節される。経口投与に対して一般的に推奨される日投薬量レジメンは、単回投与または分割した投与で、1日に約1.0ミリグラム〜約1,000ミリグラムの範囲であり得る。
【0061】
カプセルは、活性成分を含む組成物を保持または含むためにメチルセルロース、ポリビニルアルコール、変性ゼラチンもしくは澱粉から作製される、特別の容器または封入体をいう。堅い殻のカプセルは、代表的に、相対的に高いゲル強度の骨およびブタの皮膚のゼラチンの混合物から作製される。カプセル自体は、少量の色素、不透明剤、可塑剤および保存剤を含み得る。
【0062】
錠剤は、適切な希釈剤とともに活性成分を含む、圧縮または成型された固体投薬量をいう。錠剤は、混合物もしくは湿潤顆粒化、乾燥顆粒化もしくは圧縮(compaction)によって得られる顆粒の圧縮(compression)によって調製され得る。
【0063】
経口ゲルは、親水性半固体マトリックスに分散または可溶化された活性成分をいう。
【0064】
構成のための粉剤とは、水またはジュースに懸濁され得る、活性成分および適切な希釈剤を含む粉剤ブレンドをいう。
【0065】
希釈剤は、組成物または投薬量形態の主要な部分を通常構成する物質をいう。適切な希釈剤としては、ラクトース、スクロース、マンニトールおよびソルビトールのような糖;コムギ、トウモロコシ、コメおよびジャガイモから誘導される澱粉;ならびに微晶性セルロースのようなセルロースが挙げられる。組成物中の希釈剤の量は、総組成物の約10重量%〜約90重量%、好ましくは約25重量%〜約75重量%、より好ましくは約30重量%〜約60重量%、なおより好ましくは約12重量%〜約60重量%の範囲にわたり得る。
【0066】
崩壊剤は、組成物が砕かれて離れること(崩壊すること)および医薬を放出することを補助するための、組成物に添加される材料をいう。適切な崩壊剤としては、澱粉;「冷水可溶性」に改変された澱粉(例えば、カルボキシメチルナトリウム澱粉);天然および合成のゴム(例えば、イナゴマメ、梧桐ゴム、グアールゴム、トラガカントゴムおよびアガー);セルロース誘導体(例えば、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム);微晶性セルロースおよび架橋微晶性セルロース(例えば、クロスカルメロースナトリウム);アルギナート(例えば、アルギン酸およびアルギン酸ナトリウム);粘土(例えば、ベントナイト);ならびに発泡混合物が挙げられる。組成物中の崩壊剤の量は、組成物の約2重量%〜約15重量%、より好ましくは約4重量%〜約10重量%の範囲にわたり得る。
【0067】
結合剤は、粉剤を一緒に結合もしくは「接着」し、そして顆粒を形成することによってこれらの粉剤を粘着させ、ゆえに、処方物中の「接着剤」として作用する物質をいう。結合剤は、希釈剤または膨張剤中ですでに利用可能である粘着強度を追加する。適切な結合剤としては、糖(例えば、スクロース);コムギ、トウモロコシ、コメおよびジャガイモから誘導される澱粉;天然のゴム(例えば、アカシア、ゼラチンおよびトラガカント);海草の誘導物(例えば、アルギン酸、アルギン酸ナトリウムおよびアルギン酸アンモニアカルシウム);セルロース材料(例えば、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムおよびヒドロキプロピルメチルセルロース);ポリビニルピロリドン;ならびに無機物(例えば、珪酸マグネシウムアルミニウム)が挙げられる。組成物中の結合剤の量は、組成物の約2重量%〜約20重量%、より好ましくは約3重量%〜約10重量%、なおより好ましくは約3重量%〜約6重量%の範囲にわたり得る。
【0068】
滑沢剤は、摩擦または磨耗を低下させることによって、圧縮された後に錠剤、顆粒などを型または打ち型から離脱させることを可能にする、投薬量形態に添加される物質をいう。適切な滑沢剤は、ステアリン酸金属(例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸カリウム);ステアリン酸;高融点の蝋;ならびに水溶性滑沢剤(例えば、塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、およびd,l−ロイシンが挙げられる。滑沢剤は、通常圧縮前のきわめて最後の工程に添加される。なぜなら、これらは、顆粒の表面上に存在し、かつ顆粒表面と錠剤圧縮機の部分との間に存在しなければならないからである。組成物中の滑沢剤の量は、組成物の約0.2重量%〜約5重量%、好ましくは約0.5重量%〜約2重量%、より好ましくは約0.3重量%〜約1.5重量%の範囲にわたり得る。
【0069】
グリデント(glident)は、固形化を予防し、そして顆粒の流動特性を改善する材料であり、その結果、流動は、円滑かつ均一である。適切なグリデントとしては、二酸化珪素および滑石が挙げられる。組成物中のグリデントの量は、総組成物の約0.1重量%〜約5重量%、好ましくは約0.5重量%〜約2重量%の範囲にわたり得る。
【0070】
着色剤は、組成物または投薬量形態への着色を提供する賦形剤である。このような賦形剤としては、食品等級の色素および適切な吸着剤(例えば、粘土または酸化アルミニウム)上に吸着された食品等級の色素が挙げられ得る。着色剤の量は、組成物の約0.1重量%〜約5重量%、好ましくは約0.1重量%〜約1重量%で変化し得る。
【0071】
バイオアベイラビリティーは、活性な薬物成分または治療部分が、標準またはコントロールと比較した、投与された投薬量形態から全身循環に吸収される、速度および程度をいう。
【0072】
錠剤を調製するための従来の方法が公知である。このような方法は、直接的な圧縮(compression)および圧縮(compaction)によって生成される顆粒の圧縮(compression)などの乾燥方法、または湿潤方法もしくは他の特別な手順によるものが挙げられる。投与のためのほかの形態(例えば、カプセル、座剤など)を作製するための従来の方法もまた、周知である。
【0073】
本発明の別の実施形態は、疾患(例えば、アレルギー、炎症、鼻腔鬱血、高血圧、緑内障、睡眠障害、胃腸管の運動過剰状態および低運動状態、中枢神経系の低活性および過剰活性、アルツハイマー病、精神***病、片頭痛、肥満など)の処置のための上記に開示される薬学的組成物の使用を開示する。この方法は、本発明の薬学的組成物の治療有効量を、このような疾患を有する哺乳動物患者およびこのような処置を必要とする哺乳動物患者に投与する工程を包含する。
【0074】
当業者は、用語「上部気道」が、呼吸器系の上部(すなわち、鼻、喉、および関連する構造)を意味することを理解する。
【0075】
本開示(材料および方法の両方)に対する多くの改変、バリエーションおよび変更が実行され得ることは、当業者に明らかである。このような改変、バリエーションおよび変更は、本発明の精神内および範囲内であることが意図される。
【0076】
以下の実施例は、本発明をさらに例示するために提供される。これらの実施例は、例示目的のみのためであり;本発明の範囲は、これらの実施例によっていかようにも制限されるとみなされるべきではない。
【0077】
(実施例)
別段言及しない限り、以下の略記は以下の実施例において記載した意味を有する:
DBU=1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン
DBN=1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノン−5−エン
EDCI=1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド
HOBT=1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
DCC=ジシクロヘキシルカルボジイミド
Dibal−H=水素化ジイソブチルアルミニウム
LAH=水素化アルミニウムリチウム
NaBH(OAc)3=トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
NaBH4=水素化ホウ素ナトリウム
NaBH3CN=ナトリウムシアノボロヒドリド(sodium cyanoborohydride)
LDA=リチウムジイソプロピルアミド
p−TsOH=p−トルエンスルホン酸
m−CPBA=m−クロロ過安息香酸
TMAD=N,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド
CSA=ショウノウスルホン酸
NaHMDS=ヘキサメチルジシリルアジドナトリウム
HRMS=高分解能質量分析法
HPLC=高速液体クロマトグラフィー
LRMS=低分解能質量分析法
nM=ナノモル濃度
Ki=基質/レセプター複合体に対する解離定数
pA2=J.Hey(Eur.J.Pharmacol.,(1995),Vol.294,329−335によって規定されるような−logEC50
Ci/mmol=キュリー/mmol(比活性の測定値)
Tr=トリフェニルメチル
Tris=Tris(ヒドロキシメチル)アミノメタン
(実施例1. 1−トリチル−4−クロロメチルイミダゾール(2)の調製)
((i)化合物(1)の調製)
【0078】
【化17】
市販されている4−ヒドロキシメチルイミダゾール塩酸塩(Aldrich Chemical Company,Milwaukee,Wisconsin製)およびトリフェニルメチルクロリドを、文献の手順(Kelley,J.Med.Chem.,20(5),721(1977))に従って反応させて、化合物(1)を得た。
【0079】
((ii)化合物(2)の調製)
【0080】
【化18】
化合物(1)(3.15g、9.16mmol)の、無水トルエン(50ml)中の攪拌懸濁物に、0℃で、トリエチルアミン(2.7ml、18.3mmol)および塩化チオニル(1.6g、13mmol)を添加した。0℃で1時間攪拌した後、この混合物を、攪拌しながら氷水に注いだ。酢酸エチルで抽出し、引き続いて溶媒を濃縮して、化合物(2)(mp88〜91℃)を生成した。FABMS m/z 359(MH+)。
【0081】
(実施例2.化合物(4)の調製)
【0082】
【化19】
実施例1からの化合物(2)(0.3588g、1.0mmol)および1−[(4−クロロフェニル)−ピリジン−2−イル−メチル]−ピペラジン(3)(0.2878g、1.0mmol)(米国特許第5,432,175号に開示される)を、CH2Cl2(2.5ml)に溶解した。トリエチルアミン(0.14ml)を添加し、そしてこの反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を濃縮し、そして粗生成物を、1〜2%のメタノール(アンモニアを飽和させた):CH2Cl2で溶出するフラッシュシリカで精製して、表題化合物(4)を白色泡状物として得た。
【0083】
(実施例3.化合物(5)の調製)
【0084】
【化20】
実施例2からの化合物(4)(0.191g、0.313mmol)を、0.5N HCl(40ml)で処理し、そして0.5時間還流した。この反応混合物をエーテルで数回洗浄し、そして濃縮して、黄色固体とした。この固体をH2O(10ml)に再溶解し、中和し、そしてCH2Cl2で抽出した。有機層を濃縮乾固して、表題化合物(4)を黄色固体として得た。MS(FAB)368(MH+)。
【0085】
(実施例4.化合物(7)の調製)
【0086】
【化21】
実施例2と類似の手順を使用して、1−(4−クロロベンズヒドリル)ピペラジン(6)(Aldrich Chemicals製、1.0g、3.49mmol)を代わりに使用し、続いて実施例3においてと同様に脱トリチル化して、表題化合物(7)を固体として得た。
【0087】
(実施例5.化合物(10)の調製)
【0088】
【化22】
1−(1H−イミダゾール−4−イルメチル)−ピペラジン塩酸塩(8)(WO93/12093に記載されている)(0.2835g、1mmol)を、メタノール(5ml)に溶解した。1.0NのKOH/メタノール(1ml)を添加し、そして室温で0.5時間攪拌した。3,3−ジフェニルプロピオン酸(9)(Aldrich)(0.226g、1mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(Aldrich)(0.192g、1mmol)、および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(Aldrich)(0.135g、1mmol)を添加し、そしてこの混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物を濃縮し、そして残渣をH2Oに溶解し、pHを8に調整し、そして水溶液をCH2Cl2で抽出した。有機相をK2CO3/Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。分取薄層クロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物(10)を得た。
【0089】
(実施例6.化合物(11)の調製)
【0090】
【化23】
実施例5からの化合物(10)を、実施例1(i)に記載した様式と類似の様式で、トリフェニルメチルクロリドで保護した。次いで、得られた生成物(0.827g、1.34mmol)を、1,4−ジオキサン(10ml)に溶解し、次いで、この混合物に、水素化アルミニウムリチウム(0.1g、2.68mmol)を添加した。この反応混合物を還流温度で4.5時間攪拌した。冷却後、ジエチルエーテルを添加し、次いで飽和水性硫酸ナトリウムを滴下した。エーテル層を収集した。炭酸カリウムをこの水層に添加し、これを酢酸エチルで抽出した。この有機層を合わせ、炭酸カリウムおよび硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。0.5%〜2%のメタノール(アンモニアで飽和させた):CH2Cl2で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を白色粉末として得た。次いで、この生成物を、1N HCl(25ml)と共に95℃で1時間攪拌した。冷却後、この混合物をエチルエーテルで抽出し、そして水層を減圧下で濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、濃縮し、次いでメタノール/エチルエーテルから再結晶して、表題化合物(11)をHCl塩として得た。
【0091】
(実施例7.化合物(14)の調製)
((i)化合物(13)の調製)
【0092】
【化24】
酸化カルシウム(0.12g、2.2mmol)を、1−[(4−クロロフェニル)−ピリジン−2−イルメチル]−ピペラジン(3)のDMF(3ml)溶液に、室温で添加した。4−(3−クロロプロピル)イミダゾール(12)(G.J.Durantら,J.Med.Chem.,28(10),1414−1422頁(1985)によって報告されるように調製した)(0.39g、1mmol)を添加し、そしてこの混合物を65℃で5日間加熱した。この反応物を室温に冷却し、そしてエーテルで希釈した。セライトを添加し、そしてこの混合物を濾過した。この濾液を水に注ぎ、そしてエーテルで2回抽出した。合わせた有機物を水およびブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮して、黄褐色の泡状物を得、これをシリカゲルカラム(CH2Cl2中5%MeOH/NH3)でのクロマトグラフで分離して、化合物(13)を白色固体として得た。MS(FAB)638(MH+)。
【0093】
((ii)化合物(14)の調製)
【0094】
【化25】
実施例7(i)からの化合物(13)(0.25g、0.4mmol)を、MeOH(20mL)中1N HClで処理し、そして60℃で2時間加熱した。この反応物を室温に冷却し、そして形成された白色固体を濾過によって除去した。この濾液を酢酸エチルで洗浄し、そして水層を濃縮して、表題化合物(14)のHCl塩を黄色ガラス状物として得た。MS(FAB)396(MH+)。
【0095】
(実施例8.ω−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]ブタノール(19)の調製)
((i)1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−カルボキシアルデヒド(16)の調製)
【0096】
【化26】
市販されている4−イミダゾールカルボキシアルデヒド(15)(Maybridge Chemical Company,Cornwall,U.K.製)(35.0g、364mmol)を、文献の手順(Kelley,J.Med.Chem.,20(5),721(1977))に従って反応させて、所望のトリチル化生成物(16)を、オフホワイトの固体として得た。mp.186.5〜194℃。この生成物をエーテルで粉砕して、mp195〜197℃を有するクリーム色の粉末を得た。
【0097】
((ii).4−[(Z)−4−(フェニルメトキシ)−1−ブテニル]−1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール(17)の調製)
【0098】
【化27】
乾燥テトラヒドロフラン(1L)中で機械的に攪拌したアルデヒド(16)(19.65g、58.1mmol)の溶液に、(3−ベンジルオキシプロピル)トリフェニルホスホニウムブロミド(30.02g、61.1mmol)を添加した。得られた懸濁物を15℃に冷却し、次いでテトラヒドロフラン中のカリウムt−ブトキシドの1.0Mの溶液(61.4mL;61.4mmol)を、5分間にわたって添加した。この反応混合物を室温まで温め、そして2時間攪拌した。この反応混合物をセライトを通して濾過し;フィルターケーキをテトラヒドロフラン(2×150mL)で洗浄し;この濾液および洗浄液を合わせ、エーテル(800mL)で希釈し、そして新しいセライトを通して再度濾過した。この濾液を減圧下で濃縮し、そしてその残渣を、ヘキサン−酢酸エチルの勾配(3:1〜2:1)で溶出してシリカゲルでクロマトグラフで分離して、表題化合物(17)を淡黄色粉末として得た(mp101〜104℃)。MS(FAB)471(MH+)。
【0099】
((iii)1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−ブタノール(18)の調製)
【0100】
【化28】
無水メタノール(350mL)中のオレフィンエーテル(17)(18.27g、38.8mmol)、1.0Mのエーテル性塩酸(38.3mL、38.8mmol)および10%炭素担持パラジウム触媒の混合物を、48psiで30分間、Parr振盪機で水素付加した。次いで、これをセライトで濾過し、そしてフィルターケーキをメタノールで洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を濃縮し、そして高減圧下で乾燥して、表題化合物(18)をオフホワイトの固体として得た。MP114−146℃。
【0101】
((iv)ω−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]ブタナール(19)の調製)
【0102】
【化29】
不活性気体雰囲気を提供するよう装備された乾燥フラスコ中に、乾燥ジクロロメタン(50mL)中の塩化オキサリル(2.18mL、25.0mmol)の溶液を調製し、そしてCO2−アセトン浴中で−60℃に冷却した。ジメチルスルホキシド(3.60mL、50.7mmol)の乾燥ジクロロメタン(10mL)中の溶液を、5〜10分間にわたって滴下し、この間、この反応温度を−55℃〜−60℃に維持した。これを−60℃でさらに5分間攪拌し;次いで化合物(18)(8.67g、20.7mol)の乾燥ジクロロメタン(140mL)中の溶液を、15〜20分間かけて添加し、反応温度を−55〜−60℃の範囲に維持した。この混合物の攪拌を−60℃で1時間続け;次いでニートなトリエチルアミン(17.6mL、12.6mmol)を、反応温度が−55〜−60℃に維持されるような速度で添加した。この反応物をこの温度で5分間攪拌し、冷却浴を除去し、そして室温で1.5時間攪拌し続けた。この反応混合物を水(4×50mL)、次いでブライン(75mL)で洗浄し;無水硫酸マグネシウムで乾燥し;そして溶媒を減圧下で除去して、粘性の油状物を得た。トリエチルアミン塩酸塩が残留している場合には、この残渣の油状物をジエチルエーテル(100mL)に溶解し、水(1×30mL;2×10ml)、次いでブライン(30mL)で洗浄し、そして無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、表題アルデヒド(19)を粘性の黄色油状物として得、これは、さらなる使用のために十分に純粋であった。MS(FAB)381(MH+)。
【0103】
(実施例9.化合物(23)の調製)
((i)化合物(20)の調製)
【0104】
【化30】
1−[(4−クロロフェニル)−ピリジン−2−イル−メチル]−ピペラジン(3)(1.44g、5mmol)の、乾燥アセトニトリル(15mL)中の溶液を、固体の炭酸カリウム(2.07g、15mmol)および7−ブロモヘプタンニトリル(Aldrich製)(0.95g、5mmol)で処理した。この反応物を90℃で20時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、水(25mL)で希釈し、そしてトルエン(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒層を濃縮して油状物を得、これをフラッシュカラム(CH2Cl2中5%MeOH/NH3)で精製して、化合物(20)を黄褐色油状物として得た。
【0105】
((ii)化合物(21)の調製)
【0106】
【化31】
化合物(20)を、Arch.Phar.1996,329,87に記載されるのと類似した様式で反応させて、化合物(21)を得た。MS(FAB)401(MH+)。
【0107】
((iii)化合物(22)の調製)
【0108】
【化32】
化合物(21)(0.4g、1mmol)、イミダゾール−ブチルアルデヒド(19)(0.38g、1mmol)、および3Åモレキュラーシーブ(0.8g)を室温にてトリフルオロエタノール(15mL)中で2時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(Aldrichから入手)を添加し、そして反応を20時間攪拌した。その後、この篩を濾過により除去し、そして濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(CH2Cl2中5%〜10% MeOH/NH3)にて精製して、化合物(22)を油として得た。MS(FAB)765(MH+)。
【0109】
((iv)化合物(23)の調製)
実施例7(ii)に記載される様式と類似した様式にて、化合物(22)(0.34g、0.46mmol)を脱保護して、表題化合物(23)のHCl塩を得た。MS(FAB)523(MH+)。
【0110】
【化33】
(実施例10.化合物(28)の調製)
((i)化合物(26)の調製)
【0111】
【化34】
トルエン(50mL)中の化合物(24)(Aldrichから入手)(2.75g、15mmol)、4−ヒドロキシピペリジン(25)(Aldrichから入手)(1.52g、15mmol)、およびp−トルエンスルホン酸(3.04g、16mmol)の溶液を、加熱して還流し、Dean−Starkトラップを使用して、その水を共沸除去した。完了したら、この反応を室温まで冷却し、そして10% NaOH、水、およびブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮により琥珀油(3.57g)を得、これをエーテル(75mL)中に溶解し、そしてエーテル(20mL)中1NのHClで処理した。白色沈殿が形成した。この沈殿を濾過により収集し、そして減圧下で乾燥させて、化合物(26)を白色固体として得た。MS(CI)268(MH+)。
【0112】
((ii)化合物(28)の調製)
【0113】
【化35】
化合物(26)(0.61g、2mmol)を実施例9(iii)中に記載される様式と類似した様式で反応させて、4−イミダゾールカルボキサルデヒド(27)(Maybridgeから入手)を置換した。この生成物を、メタノール中1NのHClとともに60℃にて2時間攪拌し、その後、濃縮し、そして酢酸エチルで洗浄して、化合物(28)のHCl塩を白色固体として得た。MS(FAB)348(MH+)。
【0114】
(実施例11.化合物(31)の調製)
((i)化合物(30)の調製)
【0115】
【化36】
1−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン(29)の塩酸塩(170g、1.02mol)と塩化チオニル(190ml)との攪拌懸濁物を還流下で5時間加熱し、その後濃縮した。その固体残渣をエーテルで粉砕し、濾過して、化合物(30)を塩酸塩として得た。MS(CI)149(MH+)。
【0116】
((ii)化合物(31)の調製)
【0117】
【化37】
水(800ml)中にある炭酸ナトリウム(240g、2.86mol)の冷却(氷浴中の)懸濁物に、上記工程(i)から得た化合物(30)の全量を少しずつ添加し、そして1時間攪拌した。その後、CH2Cl2(1L)中ジ−tert−ブチルジカルボネート(300g、1.38mol)を添加し、そしてその混合物を室温で一晩攪拌した。その有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濃縮して油にし、その油を冷ヘキサン中で結晶化して、化合物(31)を得た。MS(FAB)249(MH+),MP 62〜64℃。
【0118】
(実施例12.化合物(36)の調製)
((i)化合物(33)の調製)
【0119】
【化38】
約−40℃の液体アンモニア(300ml)中にある[液体アンモニア中の金属ナトリウム(1.5g)から調製した]ソーダアミドの攪拌懸濁物に、THF(15ml)中にある2−(4−クロロベンジル)ピリジン(32)(Aldrichから入手)(10.2g、0.05mol)の溶液を、15分間にわたって滴下して添加した。その後、THF(50mL)中にある化合物(31)(15g、0.06mol)の溶液を添加した。この混合物を攪拌し、18時間にわたって室温まで加温した。その残渣を水性飽和塩化アンモニウム(50ml)で処理し、そしてエーテルで抽出した。その合わせた抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチルを用いて溶出させて精製し、化合物(33)をシロップとして得た。MS(FAB)416(MH+)。
【0120】
((ii)化合物(34)の調製)
【0121】
【化39】
メタノール(60mL)および15% HCl(水性)(60ml)中の化合物(33)(6.5g、0.014mol)の溶液を、還流下で18時間加熱した。その混合物の濃縮により、化合物(34)のHCl塩を得た。MS(CI)316(MH+),MP 220〜230℃。
【0122】
((iii)化合物(35)の調製)
【0123】
【化40】
メタノール(20ml)中の化合物(34)(1.0g、2.35mmol)の溶液に、粉砕した水酸化ナトリウム(0.25g、6.25mmol)を添加し、その後、2滴の酢酸を添加し、1,1,1−トリフルオロエタノール(40mL)中にある実施例8(iv)から得た化合物(19)(0.89g、2.3mmol)の溶液およびナトリウムシアノボロヒドリド(0.11g、1.77mmol)を添加した。2日間攪拌した後、その混合物を濾過し、そして濃縮した。その残渣を1N水酸化ナトリウムで塩基性化し、そしてエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濃縮した。その粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより、メタノール:酢酸エチル(1:4)を用いて溶出させて精製し、化合物(35)をシロップとして得た。MS(CI)680(MH+)。
【0124】
((iv)化合物(36)の調製)
【0125】
【化41】
15%水性HCl(20mL)およびメタノール(20mL)中の化合物(35)(0.96g、1.41mmol)の溶液を、還流下で1時間加熱した。濃縮し、その後濾過し、そしてエーテルで洗浄することにより、化合物(36)のHCl塩を得た。MP 225〜230℃。
【0126】
(実施例13.化合物(39)の調製)
((i)化合物(38)の調製)
【0127】
【化42】
メタノール(15mL)中の化合物(34)(1.0g、2.35mmol)の溶液に、粉砕した水酸化カリウム(0.08g、1.42mmol)を添加し、その後、4−イミダゾール−カルボキサルデヒド(37)(Maybridgeから入手)(0.8g、2.35mmol)、硫酸マグネシウム(1.0g)を添加し、そしてメタノール(10mL)中のナトリウムシアノボロヒドリド(0.145g、2.3mmol)の溶液を添加した。48時間攪拌した後、反応を濾過し、そして濃縮した。その残渣を0.5N水酸化ナトリウムで塩基性化した。その沈殿物を濾過し、そしてフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、5:95のメタノール:CH2Cl2で溶出させて精製し、表題化合物(38)を固体として得た。MS(FAB)638(MH+)。
【0128】
((ii)化合物(39)の調製)
化合物(38)を、実施例12(iv)に記載される様式と類似した様式で反応させて、化合物(39)のHCl塩を得た。MS(CI)396(MH+),MP 220〜230℃。
【0129】
【化43】
(実施例14:化合物(45)の調製)
((i)化合物(41)の調製)
【0130】
【化44】
1,1,1−トリフルオロエタノール(60mL)中のt−ブチルオキシカルボニル−ピペラジン(40)(Aldrichから入手)(2.6g、0.014mol)および化合物(19)の攪拌溶液に、3Åモレキュラーシーブ(7g)およびナトリウムシアノボロヒドリド(0.87g、0.014mol)を添加した。室温で20時間攪拌した後、反応を濾過し、そして濃縮した。その残渣を飽和炭酸水素ナトリウムで塩基性化し、そして酢酸エチルで抽出した。この抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮してシロップにした。フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、3〜10%メタノール/酢酸エチルで溶出させてさらに精製し、化合物(41)をガラスとして得た。MS(FAB)551(MH+)。
【0131】
((ii)化合物(42)の調製)
【0132】
【化45】
化合物(41)を、実施例12(iv)に記載される様式と類似した様式で反応させて、化合物(42)のHCl塩を得た。MS(CI)209(MH+),MP 290〜300℃。
【0133】
((iii)化合物(43)の調製)
【0134】
【化46】
約−40℃の液体アンモニア(1.5L)中のソーダアミド(1.1mol)の攪拌溶液に、2−(4−クロロベンジル)−ピリジン(32)(Aldrichから入手)(203.5g、1mol)を添加し、その後、ブロモ酢酸エチル(168.0g、1mol)を添加した。この混合物を攪拌し、そして室温まで加温して、過剰なアンモニアをエバポレートさせた。その残渣を水で処理し、そしてエーテルで抽出した。合わせたエーテル抽出物を濃縮し、そしてその油残渣を蒸留して、化合物(43)を褐色油として得た。BP 168〜180℃。
【0135】
((iv)化合物(44)の調製)
化合物(43)(90.5g、0.31mol)およびエタノール(1.2L)中の水酸化カリウム溶液(45g、0.8mol)を、3時間還流した。その残渣を濃縮し、そして2%水性HCl(1.6L)で粉砕して、化合物(44)を得た。MP 179.5〜180.5℃。
【0136】
【化47】
((v)化合物(45)の調製):
【0137】
【化48】
CH2Cl2(60ml)およびDMF(15ml)中の化合物(42)(1.7g,5.1mmol)の−10℃の懸濁液に、N,N−ジイソプロピルエチル−アミン(3.7g,28.7mmol)、化合物(44)(1.4g,5.35mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(Aldrich製)(0.73g,5.35mmol)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(1.1g,5.7mmol)を加えた。18時間室温で攪拌した後、この反応系をCH2Cl2で希釈し、2%NaHCO3、そして水で洗浄した。この有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して油状物とした。(90:8:0.5)CH2Cl2:メタノール:28%水酸化アンモニウムで溶出するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりさらに精製することにより、化合物(45)をガラス状物質として得た。MS(CI)452(MH+)。
【0138】
(実施例15.化合物(46)の調製):
【0139】
【化49】
化合物(46)の調製は、N−Y.Shihら;Bioorg.Med.Chem.Lett.(1998)8;243−248に記載される。
【0140】
(実施例16. 化合物(47)の調製):
【0141】
【化50】
化合物(47)の調製は、Clitherowら、Bioorg.Med.Chem.Lett.1996,8,833−838に記載され、これを実施例1のようにトリチル化して化合物(47)を得た。
【0142】
(実施例17. 化合物(50)の調製)
4−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)−ブチルアミン(49)(R.Wolinら,Bioorg.Med.Chem.Lett.(1998)8,2157−2162)(0.125g,0.9mmol)を、実施例7(ii)と同じ様式で脱トリチル化し、そして(Jensen Chemical Limited,London,United Kingdomから)市販のセチリジン(cetirizine)(48)(0.402g,0.99mmol)と、実施例14(v)に記載される様式と同様の様式で反応させた。
【0143】
【化51】
生成物を酢酸エチル(20ml)に溶解し、次いで1M HCl/Et2O(1.26mL)で処理した。粉砕および真空濃縮により、表題化合物(50)のHCl塩を黄褐色粉末として得た。HRMS:(MH+)510.2625/510.2636。
【0144】
(実施例18. 化合物(52)の調製)
((i)化合物(51)の調製)
【0145】
【化52】
化合物(19)(0.409g,1.076mmol)および1−[(4−クロロフェニル)−ピリジン−2−イル−メチル]−ピペラジン(3)(0.310g,1.076mmol)を、メタノール(20ml)に溶解させた。メタンスルホン酸(69.8マイクロリットル、1.076mmol)、硫酸マグネシウム(0.259g,2.15mmol)、および3Åモレキュラーシーブ(0.260g)を続けて加え、そして室温で0.5時間攪拌した。次いで、シアノボロ水素化ナトリウムのメタノール(20ml)溶液を、シリンジを介して一度に加えた。生じた混合物を3時間室温で攪拌し、この反応系をセライトのパッドを通して濾過し、そしてCH2Cl2と1.1M NaHCO3との間で分配した。その有機層を抽出し、そして水で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、Na2SO4を通して濾過し、そして濃縮してオフホワイトの半固体とした。この生成物を、CH2Cl2:MeOH:NH4OH(95:5:0.5)で溶出するフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーでさらに精製することにより、表題化合物(51)を淡桃色粉末として得た。MS(MH+)652。
【0146】
((ii) 化合物(52)の調製):
上記実施例24(i)からの化合物(51)を、実施例12(iv)に記載される様式と同様の様式で脱トリチル化した。その粗生成物を、CH2Cl2−MeOH−NH4OH(92.5:7.5:0.5)で溶出して、シリカゲルクロマトグラフィーにかけることにより、化合物(52)の遊離塩基形態を得、これを次いで1.0M HCl/エタノールで処理して、表題化合物(52)を塩酸塩として得た。
【0147】
【化53】
(実施例19. ω−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]−ペンタナール(56)の調製):
【0148】
【化54】
((i)(エトキシカルボニルプロパ−1−イル)トリフェニルホスホニウムブロミド(53)の調製):
Br−P+[(CH2)3CO2C2H5]Ph3
トリフェニルホスフィン(24.6g;0.0936mol)および4−ブロモ酪酸エチル(Aldrich製)(14.4mL;0.101mol)の混合物を、15〜20分間かけて室温から105℃まで加熱し;次いで加熱を105℃で10分間続けた。この溶液を温めながら放冷させ、冷却器を介してジエチルエーテル(50mL)を慎重に加えた。生じたガムを粉砕して白色粉末を得た。エーテルをデカンテーションし、新鮮なジエチルエーテル(50mL)を加え、そして10分間粉砕し続けた。この反応混合物をろ過し、そのフィルターケーキをジエチルエーテルで洗浄し、次いで、濾液と洗浄液とを合わせたものから溶媒を真空下で除去して、油状物と固体の混合物を得た。この混合物を100℃に加熱し;ジエチルエーテル(2×55mL)で慎重に処理し;そして上記の一連の粉砕、濾過、および濃縮を繰り返した。このプロセスから得られた白色固体の2つのバッチを合わせて、トルエン(150mL)で粉砕し、濾過し、そして収集した固体をトルエンで洗浄し、そして高真空下で乾燥して表題の塩(53)を得た。FABMS 377(M+)mp 177−179℃。
【0149】
((ii)5−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]−4−Z−ペンテン酸エチル(54)の調製);
【0150】
【化55】
窒素雰囲気下、トリフェニルホスホニウム塩(53)(14.0g,0.0305mol)を、アルデヒド(16)(9.81g,0.029mol)のテトラヒドロフラン(500mL)攪拌溶液に加えた。生じた懸濁液を0〜5℃に冷却し、テトラヒドロフラン中の1M カリウムt−ブトキシド(31mL,0.031mol)を、3〜5分間かけて加え、そしてこの混合物を0〜5℃で20分間攪拌した。セライトをこの反応混合物に加え、短時間攪拌し、濾過し、そしてフィルターケーキをジエチルエーテル、次いでジクロロメタンで洗浄した。濾液と洗浄液とを合わせたものを、真空下で濃縮した。残渣の油状物をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけた。ヘキサン−酢酸エチルの勾配(3:1→2:1)で溶出することにより、表題化合物(54)を白色固体として得た。FABMS 437(MH+)mp 90−92.5℃。
【0151】
((iii). 5−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]−4−Z−ペンテナール(55)の調製):
【0152】
【化56】
冷浴中に入れた、エステル化合物(54)(671mg,1.54mmol)の乾燥ジクロロメタン(12mL)攪拌溶液に、DIBAL−Hの1.0Mトルエン溶液(3.08mL,3.08mmol)を、反応温度を−55℃〜−60℃に維持しながら、約4分間かけて加えた。−58℃で8〜10分間攪拌した後、この反応をメタノール(0.4mL)および水(6mL)を加えることによりクエンチした。この反応混合物を室温まで昇温させた。形成したゼラチン状の沈殿を、セライトを通して濾過することにより除去した。このフィルターケーキを、ジクロロメタンで洗浄し、そして濾液と洗浄液とを合わせたものを、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。この乾燥剤を濾過し、そして溶媒を減圧下でエバポレーションすることにより、表題のアルデヒド(55)を白色粉末として得た。FABMS 393(MH+);mp 117.5−120℃。
【0153】
((iv)ω−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]−ペンタナール(56)の調製):
【0154】
【化57】
不飽和アルデヒド(5.42g;13.8mmol)および5%炭担持パラジウム触媒(0.50g)の無水メタノール(130mL)中の混合物を、30分間30〜35psiにてParr振盪器で水素添加した。この触媒をセライトを通して濾過した。この濾液を減圧下でエバポレーションし、そしてその残渣を高真空下で乾燥して、表題化合物(56)を、さらなる化学に十分純粋な黄色粘性油状物またはガラス状物質として得た。FABMS 395(MH+)。
【0155】
(実施例20. ω−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]−ヘキサナール(57)の調製)
【0156】
【化58】
表題化合物(57)を、上記の実施例19に記載される様式と同様の様式で、実施例19工程(i)からのホスホニウム塩(53)の代わりに4−カルボエトキシブチルトリフェニルホスホニウムブロミド(Lancaster Chemicals製)を用いて調製した。
【0157】
実施例18に記載される様式と同様の様式で、2−[(4−クロロフェニル)−ピペリジン−4−イリデン−メチル]−ピリジン(58)(John J.Piwinskiら、J.Med.Chem.34(1)(1991)457−461に従って調製した)を、(実施例8、19、または20からの)適切なアルデヒドと反応させて、以下の化合物を調製した。
【0158】
【表1】
(実施例24. 化合物(61)の調製):
((i)化合物(60)の調製):
【0159】
【化59】
ジフェニル−4−ピペリジノメタノール(59)(Maybridge Chemicals製)(0.500,1.87mmol)を、1,2−ジクロロエタノール(8.1mL)に溶解し、次いでω−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]−ペンタナール(56)(0.67g,1.70mmol)を加えた。この反応混合物を、2分間室温で攪拌した後、トリアセトキシボロ水素化ナトリウム(0.9g,4.25mmol)を加えた。さらに1.5時間攪拌した後、この反応を炭酸水素ナトリウムでクエンチし、そしてEtOACで抽出した。この有機層を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮した。この生成物を、5% MeOH:CH2Cl2で溶出する分取薄層クロマトグラフィーでさらに精製した。
【0160】
((ii)化合物(61)の調製):
上記の実施例24(i)からのトリチル−N−保護生成物(60)を、ジオキサン中の4M HClで処理し、そして8時間還流させた。この反応系を冷却し、そして溶媒をデカンテーションで除いた。ジエチルエーテルで粉砕し、次いで濾過して、表題化合物(61)をHCl塩として得た。MS(CI+/CH4)385。
【0161】
【化60】
(H1−レセプター結合アッセイのための一般的手順):使用された手順は、V.T.Tranら、「Histamine H1 receptors identified in mammalian brain membranes with [H−3]mepyramine」,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.75(1978)6290−6294に開示される手順に基づく。
(I.ヒスタミンH1レセプター結合アッセイのための組織調製プロトコル):
1.組織供給源は、雄性Sprague−Dawleyラット脳であった。これらを購入し、薄片に切り取り(strip)、そして凍結した(Rockl and Corporation,Gilbertsville,Pennsylvaniaから入手可能)。使用した緩衝液は、氷冷50mM Tris−HCI(pH7.5)であった(このpHは、25℃で決定された)。
【0162】
2.これらの脳をベンチトップ(benchtop)上のプラスチックラップ上に広げ、そして10〜15分間解凍させた。その後、全てのものを氷冷して維持した。
【0163】
3.2つの脳をそれぞれ50mlの丸底遠心分離管に入れ、そして25mlの緩衝液を加えた。次いでこれらをPT−10チップを備えたPolytron(Brinkmann Instruments,Westbury,New York製)を用いて設定6で30秒間粉砕した。
【0164】
4.管中の容積を45mlまでにし、そして混合し、粒状物質を1000×g(3000rpm,SS−34ローター)で10分間遠心分離して核および分解されていない細胞を除去した。
【0165】
5.ペレットを廃棄し、そして上清を10分間50,000×g(20,000rpm、SS−34ローター)で遠心分離した。
【0166】
6.高速ペレットを元と同じ容積(4ml)のTris緩衝液に再懸濁し、全ての管の内容物をプールし、そしてサンプルをBCAタンパク質アッセイのために取った。この材料を1つの丸底管あたり45mlずつ等分し、そして再懸濁液を再遠心分離した。タンパク質の収量は、1つの脳あたり約20mgであり、したがって1つの管につき約40mgのタンパク質が存在した。
【0167】
7.ペレットを−80℃で凍結させた。
(II.H1ヒスタミンレセプター結合アッセイ):
材料:96ウェルのディープウェルポリプロピレンプレート;[3H]ピリラミン(20〜30Ci/mmol(Dupont NEN Life Science Products(Boston,Massachusetts)製));10−5、10−6、10−7、10−8Mの凍結溶液として保存された、標準としてのマレイン酸クロルフェニラミン(Schering−Plough Corporation(Kenilworth,New Jersey)製)。
【0168】
1.アッセイのための化合物を個別に1mg/mlのDMSOにボルテックスするか、または必要な場合に超音波処理することにより溶解させた。第1の希釈(100倍)を、50mM Tris−HCl(pH 7.5)中で室温にて行った。3回または4回続けて10倍の連続希釈を、1% DMSO/50mM Tris−HCl(pH7.5)中で行った。薬物溶液およびアッセイプレートをアッセイ設定の間室温に維持した。
【0169】
2.試験化合物を4または5種の濃度:1、0.1、0.01、0.001、および0.0001μg/mlでアッセイした。20μlの薬物溶液を3つのウェルのそれぞれにピペットで入れた。マレイン酸クロルフェニラミン標準を10−9〜10−6Mでアッセイし、適切な溶液のそれぞれ20μlを3連のウェルにピペットでいれた。全ての結合および非特異的結合(10−6M マレイン酸クロルフェラミン)を少なくとも4回測定した。全ての結合について、各ウエルに20μlの緩衝液をピペットで入れ、そして非特異的結合については20μlの10−5M マレイン酸クロルフェニラミンをピペットで各ウェルに入れた。
【0170】
3.[3H]ピリラミンを氷冷 mM Tris−HCl(pH7.5)で約2000倍に(20〜25nMの作用濃度まで)希釈し、そして氷上に置いた。
【0171】
4.凍結した組織ペレットを25℃の水浴で解凍し、Polytronでの短時間の粉砕により1.7−2mg/mlで50mM Tris−HCl(pH7.5)に再懸濁し、そして氷上に置いた。
【0172】
5.20μlの希釈した[3H]ピリラミンを各ウェルに加えた。
【0173】
6.150μlの組織懸濁液を各ウェルに加えた。
【0174】
7.プレートの上部を覆い、そして25℃の振盪(約60振動/分)水浴中に30分間置いた。
【0175】
8.サンプルをTomtec Mach 2ハーベスター(Tomtec Corporation,Orange,Connecticutから入手可能)で、0.3%ポリエチレンイミンに予め浸漬したGF/Bフィルターマット(Wallac,Inc.,Gaithersburg,Maryland製)を通して濾過した。各サンプルを氷冷50mM Tris−HCl(pH7.5)で3回洗浄し、Tomtecで20秒間乾燥し、そしてペーパータオル上で高周波レンジ中で3〜4分間乾燥した。このフィルターをMELTILEXブランドワックスシンチラント(scintillant)(Wallac Corporation製)で含浸し、そしてBetaplateシンチレーション計数管(Wallac Corporation製)で計数した。
【0176】
9.特異的結合を全結合と非特異的結合との差として決定した。インヒビターまたは標準の存在下での阻害パーセントを次式:
[1−(サンプルの結合−非特異的結合)/特異的結合]×100
を使用して決定した。1μg/mlで50%より多く阻害する化合物について、IC50値を近成濃度から補間した。この値を、化合物の式量を使用してnM値に変換し、ChengおよびPrusoffの式(Ki=IC50/(1+[L]/KD)[Y−C.ChengおよびW.H.Prusoff,「Relationship between the inhibitory constant (Ki) and the concentration of inhibitor which causes 50 per cent inhibition (IC50) of an enzymatic reaction」,Biochem.Pharmacol.22(1973)3099−3108]を使用してKi値を計算した。Ki値が低いほど結合親和性が高いことを示す。
【0177】
(H3−レセプター結合アッセイのための一般的手順)
この実験におけるH3レセプターの供給源は、モルモットの脳であった。これらの動物は400〜600gの体重であった。脳組織を50mM Tris溶液(pH7.5)で均質化した。均質化緩衝液中の組織の最終濃度は10%w/vであった。ホモジネートを、組織の凝集物および屑を除去するために1,000×gで10分間遠心分離した。次いで、生じた上清を、膜を沈殿させるために50,000×gで20分間遠心分離し、この膜を次に均質化緩衝液で3回洗浄した(それぞれ50,000×g、20分間)。これらの膜を凍結し、そして−70℃で必要になるまで保存した。
【0178】
試験される全ての化合物をDMSOに溶解し、次いで結合緩衝液(50mM Tris、pH7.5)中に、最終濃度が2μg/mlになるように0.1%DMSOで希釈した。次いで、膜を反応管に加えた(400μgのタンパク質)。反応を3nMの[3H]R−α−メチルヒスタミン(8.8 Ci/mmol)または3nM[3H]Nα−メチルヒスタミン(80Ci/mmol)の添加により開始し、そして30℃におけるインキュベーション下で30分間続けた。結合したリガンドを、結合していないリガンドから濾過により分離し、そして膜に結合した放射性リガンドの量を液体シンチレーションスペクトルにより定量した。全てのインキュベーションを2連で行い、そして標準誤差は常に10%未満であった。レセプターへの放射性リガンドの特異的結合の70%より多くを阻害する化合物を、連続希釈してKi(nM)を決定した。結果を、示された化合物のHCl塩について表1に示す。
【0179】
【表2】
これらの試験結果および「発明の背景」の節における参考文献に記載されるこの化合物についての背景知識から、本発明の化合物が、炎症、アレルギー、胃腸管の疾患、心臓血管疾患、中枢神経系の障害、および以前に言及された同様の疾患の処置において有用性を有することが、当業者に明らかである。
Claims (18)
- 化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって、該化合物は、その鏡像異性体、立体異性体、および互変異性体を含み、該化合物が、式I:
Mは、式IIまたはIIIに示される一般構造を有する部分であり:
Vは、C1〜C8アルキル;−(CH2)x−A−(CH2)y−;および−(CH2)c−A−(CH2)m−C(O)−N(R7)−(CH2)d−からなる群から選択される部分であり;ここで、Aは、−O−、−S(O)r−、および−NR7−であり;
mは0、1、2または3であり;
xは、2〜8の範囲の整数であり;
yは、1〜5の範囲の整数であり;
cは、2〜4の範囲の整数であり;そして
rは、0、1または2であり;
dは、0〜5の範囲の数であり;
XおよびYは、独立して、N、CHおよびN(O)からなる群から選択され;
Zは、N、CHおよびN(O)からなる群から選択され;
R1およびR2は、各々1〜4個であり得、そして独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ポリハロ低級アルキル、ポリハロアルコキシ−OH、CN、NO2またはCOOR8からなる群より選択され;
R3は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシルより選択され、但し、nおよびkがともに0の場合、R3は−OHでもアルコキシでもなく;
R4は、水素、低級アルキル、ポリハロ低級アルキルまたは−OHからなる群より選択され;そして
R7およびR8は、独立して、水素、低級アルキル、置換フェニルまたは非置換フェニル;および置換ベンジルまたは非置換ベンジルから選択される、化合物。 - R4がHである、請求項1に記載の化合物。
- R1およびR2が、独立してH、ハロゲンまたはポリハロ低級アルキルから選択される、請求項2に記載の化合物。
- R4が、Hであり;R1=R2=H、ハロゲン、ヒドロキシまたはアルコキシであり;そしてR3が、Hまたは低級アルキルである、請求項4に記載の化合物。
- Vが、C1〜C8アルキルである、請求項6に記載の化合物。
- R4が、Hであり;R1=R2=H、ハロゲン、ヒドロキシまたはアルコキシである、請求項5に記載の化合物。
- Vが、C1〜C8アルキルである、請求項8に記載の化合物。
- 活性成分として請求項1に記載の化合物を含有する、薬学的組成物。
- 炎症、アレルギー、アレルギー性鼻炎、鼻のうっ血、胃腸管の疾患、心臓血管疾患、または中枢神経系の障害、ならびにアレルギー誘導性気道応答、鼻のうっ血および肥満を処置する際に使用するための、薬学的組成物であって、該組成物が、活性成分として、請求項1に記載の化合物を含有する、薬学的組成物。
- 薬学的に受容可能なキャリアをさらに含有する、請求項10に記載の薬学的組成物。
- 炎症、アレルギー、鼻のうっ血、胃腸管の疾患、心臓血管疾患または中枢神経系の障害、ならびにアレルギー誘導性気道応答および肥満を処置する方法であって、該方法は、該処置を必要とする哺乳動物患者に、治療有効量の請求項1に記載の化合物を含有する薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
- 炎症、アレルギー、鼻のうっ血、胃腸管の疾患、心臓血管疾患、または中枢神経系の障害、ならびにアレルギー誘導性気道応答および肥満の処置のための医薬の製造のための、請求項1に記載の化合物の使用。
- 炎症、アレルギー、鼻のうっ血、胃腸管の疾患、心臓血管疾患、または中枢神経系の障害、ならびにアレルギー誘導性気道応答および肥満を処置するための、薬学的組成物を調製する方法であって、該方法は、請求項1に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを、密接に接触させる工程を包含する、方法。
- 炎症、アレルギー、鼻のうっ血、胃腸管の疾患、心臓血管障害または中枢神経系の障害、ならびにアレルギー誘導性気道応答および肥満を処置するための薬学的組成物であって、該組成物は、治療有効量の請求項16または請求項17に記載の化合物、および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US23403900P | 2000-09-20 | 2000-09-20 | |
PCT/US2001/029062 WO2002044141A2 (en) | 2000-09-20 | 2001-09-18 | Substituted imidazoles as dual histamine h1 and h3 agonists or antagonists |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2004514709A true JP2004514709A (ja) | 2004-05-20 |
JP2004514709A5 JP2004514709A5 (ja) | 2008-09-11 |
Family
ID=22879625
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2002546511A Pending JP2004514709A (ja) | 2000-09-20 | 2001-09-18 | ヒスタミンh1およびh3の二重アゴニストまたは二重アンタゴニストとしての置換イミダゾール |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6762186B2 (ja) |
EP (1) | EP1318996B1 (ja) |
JP (1) | JP2004514709A (ja) |
CN (1) | CN1461304A (ja) |
AR (1) | AR032894A1 (ja) |
AT (1) | ATE283853T1 (ja) |
AU (1) | AU2002241459A1 (ja) |
CA (1) | CA2422729A1 (ja) |
DE (1) | DE60107586T2 (ja) |
ES (1) | ES2233708T3 (ja) |
HK (1) | HK1052182B (ja) |
MX (1) | MXPA03002446A (ja) |
TW (1) | TWI228127B (ja) |
WO (1) | WO2002044141A2 (ja) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20060167046A1 (en) * | 2002-09-18 | 2006-07-27 | Eli Lilly And Company Patent Division | Histamine h3 receptor antagonists, preparation and therapeutic uses |
US8063650B2 (en) | 2002-11-27 | 2011-11-22 | Rambus Inc. | Testing fuse configurations in semiconductor devices |
WO2004066960A2 (en) * | 2003-01-28 | 2004-08-12 | Schering Corporation | Combination of h1, h3 and h4 receptor antagonists for treatment of allergic and non-allergic pulmonary inflammation, congestion and allergic rhinitis |
KR20060066070A (ko) | 2003-07-28 | 2006-06-15 | 스미스클라인 비참 코포레이션 | 에스트로겐 수용체의 조절제로서의 시클로알킬리덴 화합물 |
TWI290140B (en) * | 2003-08-25 | 2007-11-21 | Schering Corp | 2-Substituted benzimidazole derivatives as selective melanin concentrating hormone receptor antagonists for thr treatment of obesity and related disorders |
CN101282953A (zh) * | 2005-08-08 | 2008-10-08 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 治疗剂 |
WO2007137417A1 (en) * | 2006-05-26 | 2007-12-06 | Neuromed Pharmaceuticals Ltd. | Heterocyclic compounds as calcium channel blockers |
DE602007012308D1 (de) | 2006-12-22 | 2011-03-10 | Avexa Ltd | Bicyclische pyrimidinone und deren verwendung |
WO2013151982A1 (en) | 2012-04-03 | 2013-10-10 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compounds useful in treating pruritus, and methods for identifying such compounds |
CN110878069A (zh) * | 2019-12-09 | 2020-03-13 | 南京杰运医药科技有限公司 | 一种4-吗琳基-2-乙基哌嗪的制备方法 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS63280081A (ja) * | 1987-04-24 | 1988-11-17 | シンテックス・ファーマシュティカルズ | 置換イミダゾリル−アルキル−ピペラジンおよび−ジアゼピン誘導体 |
JPH04234359A (ja) * | 1990-07-26 | 1992-08-24 | Lab Del Dr Esteve Sa | 1−ジフェニルメチルピペラジンの新規誘導体、それらの製法、及びそれらの医薬用途 |
JPH0789956A (ja) * | 1990-01-15 | 1995-04-04 | Heumann Pharma Gmbh & Co | イミダゾリルプロピルグアニジン誘導体、その製造法及びそれを含有する医薬組成物 |
US5869479A (en) * | 1997-08-14 | 1999-02-09 | Schering Corporation | Treatment of upper airway allergic responses |
WO2000023438A1 (en) * | 1998-10-16 | 2000-04-27 | Schering Corporation | N-(imidazolylalkyl)substituted cyclic amines as histamine-h3 agonists or antagonists |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2586562B1 (fr) * | 1985-09-02 | 1989-03-10 | Inst Nat Sante Rech Med | Composition pharmaceutique contenant de l'a-methylhistamine |
GB8916947D0 (en) | 1989-07-25 | 1989-09-13 | Smith Kline French Lab | Medicaments |
ES2058651T3 (es) | 1990-03-30 | 1994-11-01 | Heumann Pharma Gmbh & Co | Uso derivados de guanidina para la fabricacion de un medicamento con actividad antagonista de npy. |
GB9115740D0 (en) | 1991-07-20 | 1991-09-04 | Smithkline Beecham Plc | Medicaments |
JP2540015B2 (ja) | 1991-12-18 | 1996-10-02 | シェリング・コーポレーション | ヒスタミンh▲下3▼アゴニスト/アンタゴニストとしてのイミダゾリル−アルキル−ピペラジンおよび−ジアゼピン誘導体 |
US5352707A (en) * | 1992-03-26 | 1994-10-04 | Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. | Method for treating airway congestion |
HU213104B (en) * | 1992-06-17 | 1997-02-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing 4-methyl-2-imidazolinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
ATE234290T1 (de) | 1993-11-15 | 2003-03-15 | Schering Corp | Phenylalkyl-imidazole als h3-rezeptor- antagonisten |
FR2732017B1 (fr) | 1995-03-21 | 2000-09-22 | Inst Nat Sante Rech Med | Nouveaux derives de l'imidazole antagonistes et/ou agonistes du recepteur h3 de l'histamine, leur preparation et leurs applications therapeutiques |
JP2002515912A (ja) | 1997-06-24 | 2002-05-28 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 目に関連する病気の処置のためのソマトスタチン作動因子及び拮抗因子の利用 |
-
2001
- 2001-09-18 AU AU2002241459A patent/AU2002241459A1/en not_active Abandoned
- 2001-09-18 JP JP2002546511A patent/JP2004514709A/ja active Pending
- 2001-09-18 AT AT01988119T patent/ATE283853T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-09-18 US US09/955,383 patent/US6762186B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-18 MX MXPA03002446A patent/MXPA03002446A/es active IP Right Grant
- 2001-09-18 AR ARP010104401A patent/AR032894A1/es unknown
- 2001-09-18 CN CN01815990A patent/CN1461304A/zh active Pending
- 2001-09-18 WO PCT/US2001/029062 patent/WO2002044141A2/en active IP Right Grant
- 2001-09-18 ES ES01988119T patent/ES2233708T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-18 EP EP01988119A patent/EP1318996B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-18 DE DE60107586T patent/DE60107586T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-18 CA CA002422729A patent/CA2422729A1/en not_active Abandoned
- 2001-09-19 TW TW090123022A patent/TWI228127B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-06-20 HK HK03104439.8A patent/HK1052182B/zh not_active IP Right Cessation
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS63280081A (ja) * | 1987-04-24 | 1988-11-17 | シンテックス・ファーマシュティカルズ | 置換イミダゾリル−アルキル−ピペラジンおよび−ジアゼピン誘導体 |
JPH0789956A (ja) * | 1990-01-15 | 1995-04-04 | Heumann Pharma Gmbh & Co | イミダゾリルプロピルグアニジン誘導体、その製造法及びそれを含有する医薬組成物 |
JPH04234359A (ja) * | 1990-07-26 | 1992-08-24 | Lab Del Dr Esteve Sa | 1−ジフェニルメチルピペラジンの新規誘導体、それらの製法、及びそれらの医薬用途 |
US5869479A (en) * | 1997-08-14 | 1999-02-09 | Schering Corporation | Treatment of upper airway allergic responses |
WO2000023438A1 (en) * | 1998-10-16 | 2000-04-27 | Schering Corporation | N-(imidazolylalkyl)substituted cyclic amines as histamine-h3 agonists or antagonists |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US6762186B2 (en) | 2004-07-13 |
WO2002044141A2 (en) | 2002-06-06 |
CA2422729A1 (en) | 2002-06-06 |
EP1318996B1 (en) | 2004-12-01 |
DE60107586T2 (de) | 2005-10-06 |
MXPA03002446A (es) | 2003-06-19 |
CN1461304A (zh) | 2003-12-10 |
ES2233708T3 (es) | 2005-06-16 |
EP1318996A2 (en) | 2003-06-18 |
AR032894A1 (es) | 2003-12-03 |
HK1052182B (zh) | 2005-04-01 |
DE60107586D1 (de) | 2005-01-05 |
TWI228127B (en) | 2005-02-21 |
WO2002044141A3 (en) | 2002-11-07 |
US20020082278A1 (en) | 2002-06-27 |
ATE283853T1 (de) | 2004-12-15 |
AU2002241459A1 (en) | 2002-06-11 |
HK1052182A1 (en) | 2003-09-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4563800B2 (ja) | ヒスタミンh3アンタゴニストとしての1−(4−ピペリジニル)ベンズイミダゾロン | |
US6025372A (en) | Somatostatin agonists | |
JP4211394B2 (ja) | プロパン−1,3−ジオン誘導体 | |
US6211182B1 (en) | Imidazole compounds substituted with a six or seven membered heterocyclic ring containing two nitrogen atoms | |
WO2003045921A1 (en) | Heterocyclic amide compounds as apolipoprotein b inhibitors | |
US6133291A (en) | N-(imidazolylalkyl)substituted cyclic amines as histamine-H3 agonists or antagonists | |
US6762186B2 (en) | Substituted imidazoles as dual histamine H1 and H3 agonists or antagonists | |
US6506756B2 (en) | Substituted imidazoles as dual histamine H1 and H3 agonists or antagonists | |
US6528522B2 (en) | Substituted imidazoles as dual histamine H1 and H3 agonists or antagonists | |
US6518287B2 (en) | Substituted imidazoles as dual histamine H1 and H3 agonists or antagonists | |
EP1472226A1 (en) | Heterocyclic amide compounds as apolipoprotein b inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080715 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20080715 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110826 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20120203 |