FR2766821A1 - Derives de 1,3-oxazolinyl-biphenyle, leur procede de preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese - Google Patents

Abstract

La présente invention concerne des dérivés de 1,3-oxazolin-2-yl-1, 1'biphényle de formule générale : (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle R représente l'hydrogène ou le radical méthyle.

Description

La présente invention se rapporte1 d'une manière générale, à de nouveaux dérivés d'oxazolin-2-yl-1,1'-biphényle, à leur procédé de préparation ainsi qu'à leur utilisation comme intermédiaires de synthèse.

Plus précisément,l'invention a pour objet les dérivés de 2-(1 ,3-oxazolin-2-yl) 4'-phtalimidométhyl-1 ,l '-biphényle de formule générale:

dans laquelle R représente l'hydrogène ou méthyle.

Le composé de formule I dans laquelle R représente méthyle peut être considéré comme un composé préféré.

Les composés de l'invention se sont révélés particulièrement utiles comme produits intermédiaires notamment pour la préparation du 4'-aminométhyl-2 cyano-1, I '-biphényle de formule:

Ce dernier peut être lui-même largement utilisé comme intermédiaire de synthèse par exemple pour la préparation de différents composés pharmacologiquement actifs. A ce titre, on peut citer des dérivés biphényles antagonistes des récepteurs de l'angiotensine Il répondant à la formule générale:

dans laquelle Am représente un groupement spirocyclopentane-cétoimidazolinyle, I H-imidazolyle ou I H-benzimidazolyie, ce groupement comportant lui-même un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi des atomes d'halogène, des groupements alkyle en C1-04 alkoxy en C1-C4 et carboxylique.

Le groupement 2-n-butyl-4-spirocyclopentane-5-céto-2-imidazolin-I -yle de formule:

représente un groupement Am préféré.

Les composés de formule Ib, qui peuvent être utilisés dans le traitement d'affections cardio-vasculaires, comme l'hypertension ou la défailiance cardiaque, ont été décrit notamment dans les brevets US 5 138 069, 5 196 444 et 5 529 233.

Parmi les dérivés de biphényle de formule I b les plus intéressants, on peut citer - la 2-butyi-3-[p-(2-(1 H-tétrazol-5-yl)phényl}benzyl]-I ,3-diazaspiro[4,4]non I -ên-
4-one ou irbesartan - I'acide 2-éthoxy-1-[4-C2-(1 H-tétrazol-5-yl)phényl]benzyl]1 H-benzimidazole-7
carboxylique ou candesartan - le 2-butyl-4-chioro-i -[[2'-(1 H-tétrazol-5-yl)-i 111 '-biphényl-4yI]méthyl] i H-
imidazole-5-méthanol ou losartan.

L'irbesartan constitue cependant un composé préféré de formule I b.

La plupart des procédés connus pour la préparation des dérivés de biphényle de formule I b ou d'analogues de ces dérivés, passent par la formation d'un intermédiaire commun à savoir le 4'-bromométhyl-2-cyano-i ,I'-biphényle.

Toutefois, ce dérivé bromé présente les inconvénients majeurs d'être lacrymogène et aliergène nécessitant par conséquent des précautions de manipulation telles que, par exemple, confinement ou utilisation en solution.

La recherche d'un procédé permettant la préparation des dérivés de biphényle de formule I b, ou d'analogues de ceux-ci, tout en ne présentant pas les désavantages rapportés ci-dessus, reste par conséquent d'un intérêt incontestable.

Or, on a découvert de manière surprenante, selon l'invention, que les dérivés de 2-(1, 3-oxazolin-2-yl)-4'-phtalimidométhyl- l,l'-biphényle de formule I permettent de préparer les composés de formule I b ou analogues selon une méthode dépourvue des inconvénients cités précédemment en ce qu'elle évite le passage par le 4'-bromométhyl-2-cyano-1,1'-biphényle intermédiaire au profit du 4'-aminométhyl-2-cyano-l ,i'-biphényle. Ce dérivé 4'-aminométhyl, qui peut être préparé avantageusement au départ des composés de formule I puisque les rendements obtenus sont de l'ordre de 70% à 80%, offre par conséquent la possibilité de synthétiser les principes actifs de formule I b et leurs analogues, selon une voie nouvelle et originale.

Selon l'invention, on prépare les dérivés d'oxazolin-2-yl-l,i '-biphényle de formule I par mise en oeuvre des étapes suivantes: a) on traite l'acide biphényl-2-carboxylique de formule:

dans un milieu approprié, tel qu'un solvant aprotique, par exemple le chlorure de méthylène, d'abord avec le chlorure d'oxalyle, ensuite avec le 2-amino-2méthylpropanol ou le DL-2-amino-l -propanol et finalement avec le chlorure de thionyle, pour donner un dérivé de 2-(1, 3-oxazolin-2-yi)-i , l'-biphényle de formule générale:

dans laquelle R a la même signification que précédemment b) on fait réagir le dérivé l,l'-biphényle ainsi obtenu avec le phtalimide en
présence de formaldéhyde polymérisé ou non tel que le paraformaldéhyde ou
le trioxane, et en présence d'un acide fort comme catalyseur, pour former le
composé désiré de formule I.

Cette dernière réaction peut être entreprise directement dans l'acide fort en question, en général un acide sulfonique tel que l'acide méthanesulfonique qui joue alors le rôle supplémentaire de solvant, ou alternativement dans un solvant organique contenant cet acide fort.

Dans ce cas, on préfère généralement, comme solvant organique approprié un acide carboxylique aliphatique tel que l'acide acétique ou propionique ou encore un dérivé nitroaliphatique ou nitroarylique tel que respectivement le nitrométhane ou ie nitrobenzène, I'acide fort étant généralement un acide sulfonique tel que ci-dessus, ou un oxacide minéral tel que l'acide sulfurique
Celui-ci est utilisé habituellement à raison de 1 à 3 équivalents en volume par rapport au solvant, de préférence 3 équivalents.

La réaction en question se déroule dans la plupart des cas à la température ambiante ou par chauffage à une température ne dépassant pas 60"C tandis que le phtalimide est mis en oeuvre à raison de i à 2 équivalents molaires par rapport au composé de formule III.

Quant à l'acide biphényl-2'-carboxylique de formule Il, il peut être obtenu selon des méthodes connues par exemple par chauffage de la fluorènone de formule:

en présence d'une base alcaline telle qu'un hydroxyde de métal alcalin, de préférence l'hydroxyde de sodium ou de potassium, puis traitement du sel obtenu par un acide fort pour obtenir finalement l'acide souhaité de formule Il.

Comme indiqué précédemment, les dérivés de 2-(1 ,3-oxazolin-2-yi)-4'- phtalimidométhyl-i,l"-biphényle de formule I peuvent être utilisés pour la préparation du 4'-aminométhyl-2-cyano-l ,l'-biphényle de formule la.

En conséquence, I'invention se rapporte aux composés de formule I en tant qu'intermédiaires pour la synthèse finale du composé de formule la, notamment le composé de formule I dans laquelle R représente le radical méthyle.

Par exemple, on peut préparer ce composé de formule la, au départ de composés de formule I, par mise en oeuvre d'un procédé comportant la suite d'étapes suivantes: a) on traite le composé de formule I par I'oxychlorure de phosphore dans un
solvant polaire tel que la pyridine, ce qui fournit le 4'-phtalimidométhyl-2
cyano-i, l'-biphényle de formule:

Cette réaction se déroule habituellement à une température de l'ordre de 80"C à 90 C en présence d'un excès d'oxychlorure de phosphore c'est-à-dire jusqu'à 2 équivalents molaires par équivalent molaire de composé de formule
I, fournissant ainsi le composé souhaité avec des rendements d'environ 90%.

b) on fait ensuite réagir le dérivé phtalimido de formule V avec l'éthylènediamine
ou une solution tamponnée hydrazine/acide acétique, pour obtenir le 4'
aminométhyl-2-cyano-i 1 '-biphényle désiré.

La réaction en question s'effectue en présence d'un excès de réactifs
pouvant atteindre jusqu'à 2 équivalents molaires d'éthylènediamine ou 2
équivalents molaires d'hydrazine tamponnée par un équivalent molaire
d'acide acétique, par rapport au composé de formule V, ce qui permet
d'obtenir le composé souhaité selon des rendements variant de 60 à 85%.

Comme indiqué précédemment, les composés de formule I peuvent être utilisés pour la synthèse du composé de fomule la lui-même intermédiaire pour la préparation des dérivés de biphényle de formule lb.

En conséquence, I'invention se rapporte égaiement aux composés de formule
I en tant qu'intermédiaires pour la synthèse finale des dérivés de biphényle de formule lb, en particulier pour la synthèse de I'irbesartan.

Par exemple, on peut préparer ces composés de formule lb au départ du dérivé carbonitrile de formule la obtenu lui-même selon l'invention à partir de composés de formule I, par mise en oeuvre d'un procédé comportant la suite d'étapes ci-après: (a) on condense le dérivé carbonitrile de formule la avec un composé de formule
générale:
H-Am VI
dans laquelle Am a la même signification que précédemment, en présence
d'un catalyseur approprié pour obtenir les dérivés de cyano-biphényle de
formule générale:

dans laquelle Am a la même signification que précédemment.

Cette réaction se déroule, en général, par chauffage des réactifs, en présence à une température supérieure à iOO"C par exemple de 100"C à 130"C dans un solvant approprié qui est habituellement un solvant aprotique tel qu'un éther en particulier le dibutyl éther ou dans un composé aromatique tel qu'un halobenzène par exemple le chlorobenzène ou un hydrocarbure aromatique comme le toluène ou un xylène.

Le couplage du composé aminonitrile de formule la avec le composé de formule VI se réalise en présence d'un catalyseur contenant un métal de transition plus particulièrement un métal du groupe des lanthanides ou terres rares à savoir l'ytterbium ou le praséodyme.

Parmi les catalyseurs qui se sont montrés efficaces, on peut citer des sels d'ytterbium et des sels de praséodyme par exemple l'acétate de praséodyme (III+) mais plus particulièrement et, à titre préférentiel, le trifluorométhanesulfonate d'ytterbium (III+) et le trifluorométhanesulfonate de praséodyme (ici+).

De cette manière, les composés de formule VII peuvent être obtenus selon des rendements particulièrement intéressants.

Par exemple, I'aminonitrile de formule la couplé au 2-n-butyl-4spirocyclopentane-2-imidazolin-5-one en présence de trifluorométhanesulfonate de praséodyme (III+) ou d'ytterbium (III+) fournit le composé correspondant de formule VII avec des rendements de l'ordre de 65%.

(b) on transforme alors le groupement nitrile du composé de formule VII en un
groupement tétrazolyle éventuellement protégé par exemple au moyen d'un
groupement trityle et ce, par traitement du composé de formule Vll au moyen
d'un dérivé azide par exemple l'azoture de tributylétain ou l'azoture de sodium
et on déprotège, si nécessaire, par hydrolyse acide pour donner finalement
des composés désirés de formule lb.

Les Exemples non limitatifs suivants illustrent l'invention. Ces exemples font mention de spectres infra-rouges (IR) et de spectres de résonance magnétique nucléaire (RMN) dans lesquels les abréviations "s" et "m" ont respectivement les significations de "singulet" et "multiplet"
PREPARATIONS a) 2-(4,4-Dîméthyl-i 3-oxazolin-2-yl)-i , I '-biphényle
A une solution de 11,9g (60 mmoles) d'acide biphényl-2-carboxylique dans 60ml de chlorure de méthylène sec, refroidie à 0 C, on ajoute, goutte à goutte, 6,2ml (72 mmoles) de chlorure d'oxalyle. On maintient le mélange sous agitation durant 12 heures à température ambiante puis à 35"C pendant 4 heures. On élimine sous vide le solvant et l'excès de chlorure d'oxalyle et on dissout le résidu dans 50ml de chlorure de méthylène. On ajoute alors cette solution goutte à goutte à une solution refroidie de 10,7g (0,12 mole) de 2-amino-2méthylpropanol dans 50ml de chlorure de méthylène. On agite le mélange durant 10 à 12 heures à température ambiante, filtre et évapore sous vide.

On dilue le résidu huileux dans lOmI de chlorure de méthylène et traite, sous agitation, avec 6,6ml (90 mmoles) de chlorure de thionyle. Après 30 minutes, on ajoute 100ml d'eau avec précaution puis on sépare la phase aqueuse, on neutralise à pH d'environ 7 par ajout d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 20% et on extrait avec 3 fois 100ml d'éther diéthylique. On réunit les fractions organiques, lave à l'eau et puis sèche sur sulfate de sodium anhydre.

Par évaporation du solvant sous vide, on obtient 14,49 (rendement : 96%) de produit désiré sous forme d'une huile jaunâtre de pureté satisfaisante (98% par chromatographie liquide haute pression).

Si nécessaire, on purifie davantage par distillation (p.e.: 135-140 C/0,6mm Hg) ce qui fournit 13,89 de 2-(4,4-diméthyl-i, 3-oxazolin-2-yl)-l, l'-biphényle.

Rendement: 92%
En utilisant le même précédé que décrit ci-dessus, mais en remplaçant le 2amino-2-méthylpropanol par le DL-2-amino-1-propanol, on a obtenu le 2-(4méthyl-1,3-oxazolin-2-yl)-1,1'-biphényle après purification par chromatographie sur silice (éluant: heptane/acétate d'éthyle 4/1) et distillation (145-150"C/0,6mm
Hg).

Rendement: 46%
EXEMPLE I 2-(4,4-Diméthvl- 1,3-oxazolin-2-vl)-4l-Phtalimidométhyl-1,1 '-biphénvle
A une solution refroidie de 0,7549 (3 mmoles) de 2-(4,4-diméthyl-i ,3-oxazolin- 2-yl)-1,1'-biphényle et de 0,4869 (3,3mmoles) de phtalimide dans 4,2ml de nitrométhane, on ajoute 0,0999 (1,1 mmole) de trioxane et, goutte à goutte, 1,8ml d'acide sulfurique 96%. On maintient le mélange sous agitation durant 20 heures à température ambiante, on le dilue avec 20ml d'acétate d'éthyle et on le verse dans une solution aqueuse saturée de bicarbonate sodique. On sépare la couche organique et on extrait la phase aqueuse avec 2 fois 30ml d'acétate d'éthyle. On réunit les extraits, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on évapore sous vide.

De cette manière, on obtient 1,25g de 2-(4,4-diméthyl-1,3-oxazolin-2-yl)-4'- phtalimidométhyl-l ,l'-biphényle sous forme d'une poudre blanche que l'on purifie sur colonne de silice (éluant: hexane/acétate d'éthyle)
Rendement: 0,989 soit 80%
P.F. : 115-119"C (méthanol)
IR (KBr): 2964, 2927, 1716, 1654, 1393, 1349 cml 1H RMN(CDCI3, 200MHz), 6, ppm: 1,27(s,6H); 3,79(s,2H); 4,89(s,2H); 7,297,51(m, 7H); 7,66-7,78(m,3H); 7,81-7,91(m,2H).

3C RMN(CDCI3, 50MHz), ppm:168,0; 163,6; 141,0; 140,6; 135,2; 133,9; 132,0; 130,4; 130,1; 130,0128,6; 128,2; 127,8; 127,1; 123,3; 79,4; 67,4; 41,3; 27,9.

EXEMPLE Il â V 2-(4,4-Diméthvl-1, 3-oxazolin-2-yl)-4'-phtalimidométhvl-l i '-biphényle
A une solution refroidie de 0,7549 (3 mmoles) de 2-(4,4-diméthyl-1 ,3-oxazolin- 2-yl)-1,1'-biphényle et de 0,4869 (3,3 mmoles) de phtalimide dans le solvant, on ajoute 0,0999 (1,1 mmole) de trioxane et, goutte à goutte, I'acide fort.

On maintient le mélange sous agitation durant H heures à la température T, on le dilue dans 20ml d'acétate d'éthyle et on le verse dans une solution aqueuse saturée de bicarbonate sodique. On sépare la couche organique et on extrait la phase aqueuse avec 2 fois 30ml d'acétate d'éthyle. On réunit les extraits, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on évapore sous vide.

De cette manière, on recueille le 2-(4,4-diméthyl-i , 3-oxazoiin-2yl)-4'- phtalimidométhyl-l, i'-biphényle que l'on purifie sur colonne de silice (éluant hexane/acétate d'éthyle).

On a obtenu les résultats suivants

<tb> Exemple <SEP> Solvant <SEP> Acide <SEP> fort <SEP> H <SEP> T <SEP> Rendement
<tb> <SEP> (ml) <SEP> (mi) <SEP> (Heure) <SEP> ( C) <SEP> (%)
<tb> <SEP> Il <SEP> acide <SEP> acide <SEP> sulfurique <SEP> 3 <SEP> 60 <SEP> 60
<tb> <SEP> propionique <SEP> 98%
<tb> <SEP> 1,8ml <SEP> 1,8ml
<tb> <SEP> III <SEP> acide <SEP> acide <SEP> sulfurique <SEP> 24 <SEP> 45 <SEP> 65
<tb> <SEP> propionique <SEP> 96%
<tb> <SEP> 1,8ml <SEP> 1,8ml
<tb> <SEP> IV <SEP> acide <SEP> méthanesulfonique <SEP> 20 <SEP> 20-25 <SEP> 70
<tb> <SEP> 4,2ml
<tb> <SEP> V <SEP> nitrobenzène <SEP> acide <SEP> sulfurique <SEP> 20 <SEP> 20-25 <SEP> 70
<tb> <SEP> 5,4ml <SEP> 96%
<tb> <SEP> 1,8ml <SEP>
<tb> EXEMPLE VI 2-(4-Méthvl-1, , 3-oxazolin-2-yl)-4'-phtalimidométhyl- 1,1 '-biphénvle
A une solution refroidie de 0,237g (1 mmole) de 2-(4-méthyl-1,3-oxazolin-2yl)-1,1'-biphényle et de 0,2219 (1,5 mmole) de phtalimide dans 1,5ml de nitrométhane, on ajoute 0,0459 (1,5 mmole) de paraformaldéhyde et, goutte à goutte, 0,5ml d'acide sulfurique 96%.

On maintient le mélange réactionnel à température ambiante pendant 5 heures et on poursuit le procédé comme décrit à l'Exemple I.

On purifie alors le composé désiré sur colonne de silice (éluant hexane/acétate d'éthyle) pour obtenir 0,2879 (rendement: 72%) de 2-(4-méthyl 1,3-oxazolin-2-yl)-4'-phtalimidométhyi-1,1'-biphényle que l'on recristallise dans le méthanol.

P.F. : 125-127"C
IR(KBr): 3027, 2965, 2891, 1770, 1715, 1652, 1428, 1393,1348cm1 'H RMN(CDC13, 200MHz), 6, ppm: 1,18-1,30(m,6H); 3,56-3,72(m, 1H); 4,104,33(m, 2H); 4,89(s, 2H); 7,29-7,52(m, 7H); 7,66-7,77(m, 3H); 7,81-7,90(m, 2H).

'3C RMN(CDCI3, 50 MHz), ppm: 168,1; 164,9; 141,.2; 140,8; 135,3134,1; 132,2; 130,6; 130,3; 130,2; 128,7; 128,3; 127,7; 127,2; 123,4; 74,4; 62,0; 41,4; 21,2.

EXEMPLE VII 4'-(2-n-Butyl-4-spirocyclopentane-2-imidazolin-5-on- 1 -yl)méthyl-2-cyano-1 ,1'biphényle a) 4'-Phtalimidomèthvl-2-cyanI ,1 '-biphényle
A une solution de 11,289 (27,5 mmoles) de 2-(4,4-diméthyl-1,3-oxazolin-2-yl)-
4'-phtalimidométhyl-1,1'-biphényle dans 30ml de pyridine anhydre, on ajoute
sous refroidissement et goutte à goutte, 5,1ml (56 mmoles) d'oxychlorure de
phosphore. Sous agitation, on chauffe alors le mélange à 85-90"C pendant 3
heures. Après refroidissement, on verse dans l'eau glacée la solution foncée
ainsi obtenue et on extrait avec 3 fois 200ml de chlorure de méthylène.

On réunit les couches organiques, lave à l'eau, avec une solution aqueuse à
5% d'acide chlorhydrique, de nouveau à l'eau puis deux fois avec une
solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On sèche sur sulfate de
sodium anhydre et on filtre la solution sur alumine neutre.

On évapore le filtrat sous vide ce qui fournit 8,49 de produit désiré.

(Rendement: 90%)
De cette manière, on obtient 7,69 de 4'-phtalimidométhyl-2-cyano-i,1'-
biphényle pur après recristallisation dans l'acide acétique. Un échantillon
analytique peut être obtenu par recristallisation dans le méthanol.

P. F. : 178-179 C b) 4'-Aminométhyl-2-cyano-1,I'-biphénvle
On chauffe au reflux durant 6 heures, 6,769 (20 mmoles) de 4'
phtalimidométhyl-2-cyano-l ,l'-biphényle, 2ml (40 mmoles) de monohydrate
d'hydrazine et 1,2ml d'acide acétique dissous dans un mélange de 100ml de
tétrahydrofuranne et 100ml d'isopropanol. On filtre la suspension refroidie,
lave le précipité avec 50ml de méthanol et traite le filtrat avec 100ml d'une
solution d'hydroxyde de sodium à 5%. Après 15 minutes, on ajoute 200ml
d'une solution aqueuse de chlorure de sodium et on extrait le mélange avec 3
fois 100ml d'un mélange 3/1 éther diéthylique/tétrahydrofuranne.

On réunit les extraits, lave avec 2 fois 100ml d'une solution aqueuse de
chlorure de sodium et sèche sur sulfate de sodium an hydre. On évapore les
solvants sous vide et on distille, ce qui fournit 3,39g de 4'-aminométhyl-2
cyano-1'1-biphényle (rendement: 82%) sous forme d'une huile visqueuse se
solidifiant lentement au repos.

P.F. : 1i0-i180C c) 4'-(2-n-Butyl-4-spirocyclopentane-2-imidazoline-5-on-1-yl)méthyl-2-cyano-1,1'-
biphénvle
A une solution de 1,04g (5 mmoles) de 4'-aminométhyl-2-cyano-l ,1'-
biphényle dans 15ml d'éther dibutylique, on ajoute 0,971g (5 mmoles) de 2-n
butyl-4-spirocyclopentane-2-imidazoline-5-one puis 0,3g (environ 0,48
mmoles) de trifluorométhanesulfonate d'ytterbium (III+) hydraté. On agite
alors le mélange sous argon durant 22 heures à 110-115"C puis, après
refroidissement, on lave la solution d'abord à l'eau ensuite avec une solution
aqueuse de chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de sodium anhydre et
on évapore sous vide.

On chromatographie le résidu sur colonne de silice (éluant : heptane/acétate
d'éthyle 2/1) ce qui fournit 1,25g de 4'-(2-n-butyl-4-spirocyclopentane-2
imidazoline-5-on-1-yl)méthyl-2-cyano-1,1'-biphényle.

Rendement: 65%
EXEMPLE VIII 2-n-ButvI-4-spirocyclopentane-1-[(2'-(tétrazol-5-yl)-4-biphénylyl)méthyl]-2- imidazolin-5-one ou irbesartan a) 2-n-Butvl-4-spirocvcloPentane-1-[(2'-(triphénylméthyl-tétrazol-5-yl)-4- biphénylyl) méthvli-2-imidazolin-5-one
On chauffe à reflux pendant 66 heures, 1,56g de 4'-(2-n-butyl-4 spirocyclopentane-2-imidaroline-5-on- 1 -yl)méthyl-2-cyano- 1,1 '-biphényle,
2,6g d'azoture de tributylétain et 30ml de xylène. On évapore le xylène et on
dissout le résidu dans 20ml de dichlorométhane et 5ml de tétrahydrofuranne
en ajoutant 0,8ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 1 ON. Après 30
minutes d'agitation, on introduit 2,5g de chlorure de trityle et on laisse sous
agitation pendant 26 heures. Après évaporation des solvants, on reprend le
résidu dans l'acétate d'éthyle et on lave à l'eau, avec une solution de sulfate
acide de potassium à 3% et avec de l'eau. On sèche et évapore. On
chromatographie ensuite le résidu sur alumine en éluant sur le mélange
hexane/acétate d'éthyle (9/1 v/v).

De cette manière, on obtient 1,97g de composé désiré.

P.F.: 150-152 C b) irbesartan
On dissout dans 10ml de méthanol et lOmI de tétrahydrofuranne, 1,96g du
composé obtenu à l'étape a) ci-dessus. Après refroidissement du milieu
réactionnel à 5"C, on ajoute 1,5ml d'acide chlorhydrique 4N et on agite
pendant 3 heures à température ambiante et i heure à 30"C. Après
évaporation des solvants, on reprend le résidu dans de l'eau et l'on porte à
pH=12 par addition d'hydroxyde de sodium 10N.

On extrait la phase aqueuse avec de l'éther diéthylique, du toluène et à
nouveau avec de l'éther diéthylique.

On acidifie la phase aqueuse jusqu'à pH=2 par addition d'acide chlorhydrique
iN, puis on extrait avec de l'acétate méthyle, sèche et évapore. On sèche
ensuite à 50"C sous 0,05mm Hg le solide blanc obtenu.

De cette manière, on recueille 0,840g d'irbesartan.

P.F.: 180-181"C

Claims (19)

1. 

   REVENDICATIONS 1. Dérivés de 1,3-oxazolin-2-yl-1,1'biphényle de formule générale:

   dans laquelle R représente l'hydrogène ou le radical méthyle.
2. 2. 2-(4,4-Diméthyl-1 ,3-oxazolin-2yl)-4'-phtalimidométhyl-l , i '-biphényle.
3. 3. 2-(4-Méthyl-1 ,3-oxazolin-2-yl)-4'-phtalimidométhyl-i , l'-biphényle.
4. 4. Procédé de préparation de dérivés de 1,3-oxazolin-2-yl-1,1'-biphényle selon

   une des Revendications 1 à 3, caractérisé en ce que

   a) I'on traite l'acide biphényl-2-carboxylique de formule

   

   dans un milieu approprié d'abord avec le chlorure d'oxalyle, ensuite avec le 2-amino-2-méthylpropanol ou le DL-2-amino-1-propanol et finalement avec le chlorure de thionyle pour donner un dérivé de (1,3-oxazolin-2-yl)-1,1'- biphényle de formule générale

   

   fort comme catalyseur, ce qui fournit les composés désirés.

   solvant et catalyseur ou dans un solvant organique en présence d'un acide

   présence de formaldéhyde polymérisé ou non, dans un acide fort comme

   b) on fait réagir le dérivé de 1,1'-biphényle ainsi obtenu, avec le phtalimide en

   dans laquelle R représente l'hydrogène ou le radical méthyle
5. 5. Procédé selon la Revendication 4, caractérisé en ce que le formaldéhyde

   polymérisé est le paraformaldéhyde ou le trioxane.
6. 6. Procédé selon la Revendication 4 ou 5, caractérisé en ce que la réaction est

   effectuée dans un acide fort qui est un acide sulfonique.
7. 7. Procédé selon la Revendication 4 ou 5, caractérisé en ce que la réaction est

   effectuée dans un solvant organique qui est un acide carboxylique aliphatique

   ou un dérivé nitroaliphatique ou nitroarylique, et en présence d'un acide fort

   qui est un acide sulfonique ou un oxacide minéral.
8. 8. Procédé selon une des Revendications 4 à 7, caractérisé en ce que l'acide

   sulfonique est l'acide méthanesulfonique.
9. 9. Procédé selon la Revendication 7, caractérisé en ce que l'acide carboxylique

   aliphatique est l'acide acétique ou propionique.
10. 10. Procédé selon la Revendication 7, caractérisé en ce que le dérivé

    nitroaliphatique est le nitrométhane et le dérivé nitroarylique est le

    nitrobenzène.

    l'acide sulfurique.
11. 11.Procédé selon la Revendication 7, caractérisé en ce que l'oxacide minéral est

    

    dans laquelle R représente l'hydrogène ou le radical méthyle, avec l'oxychlorure de phosphore dans un solvant polaire, ce qui fournit le 4' phtalimidométhyl-2-cyano-1,1'-biphényle de formule

    

    caractérisé en ce que: a) I'on traite un composé de formule générale

    
12. 12.Procédé de préparation du 4'.aminométhyl-2-cyano-1,i'-biphényle de formule

    pour obtenir l'amine déprotégée souhaitée.

    l'éthylènediamine ou une solution tamponnée hydrazine/acide acétique,

    b) on fait ensuite réagir le dérivé phtalimido ainsi formé, avec

    

    formule générale: H Am dans laquelle Am a la même signification que précédemment, en présence d'un catalyseur contenant un métal du groupe des lanthanides, pour obtenir les dérivés de cyanobiphényle de formule générale

    c) on condense le dérivé carbonitrile ainsi formé, avec un composé de

    

    pour obtenir le 4'-aminométhyl-2-cyano-l ,l'-biphényle de formule:

    l'éthyiènediamine ou une solution tamponnée hydrazine/acide acétique,

    b) on fait ensuite réagir le dérivé phtalimido ainsi formé, avec

    

    dans laquelle R représente l'hydrogène ou le radical méthyle, avec l'oxychlorure de phosphore dans un solvant polaire, ce qui fournit le 4' phtalimidométhyl-2-cyano-l ,i'-biphényle de formule

    

    dans laquelle Am représente un groupement spirocyclopentane-cétoimidazolinyle, iH-imidazolyle ou iH-benzimidazolyle, ce groupement comportant lui-même un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi des atomes d'halogène, des groupements alkyle en C1-C4, alkoxy en C1-C4 et carboxylique, caractérisé en ce que: a) I'on traite un composé de formule générale

    
13. 13.Procédé de préparation de dérivés de biphényle de formule générale

    souhaité.

    on déprotège, si nécessaire, par hydrolyse acide, pour obtenir le composé

    par traitement du composé de formule VII au moyen d'un dérivé azide et

    ainsi formé, en un groupement tétrazolyle éventuellement protégé et ce,

    d) on transforme finalement le groupement cyano du dérivé cyanobiphényle

    dans laquelle Am a la même signification que précédemment,
14. 14.Procédé selon la Revendication 13, caractérisé en ce que le métal du groupe

    des lanthanides est l'ytterbium ou le praséodyme.
15. 15.Procédé selon la Revendication 13 ou 14, caractérisé en ce que le catalyseur

    est un sel d'ytterbium ou de praséodyme.

    praséodyme (III+).

    trifluorométhanesulfonate d'ytterbium (III+) ou le trifluorométhanesulfonate de
16. 16. Procédé selon la Revendication 15, caractérisé en ce que la catalyseur est le

    tétrazolyle est protégé par un groupement trityle.
17. 17. Procédé selon la Revendication 13, caractérisé en ce que le groupement

    l'azoture de tributylétain ou l'azoture de sodium.
18. 18. Procédé selon la Revendication 13, caractérisé en ce que le dérivé azide est

    représente le groupement 2-n-butyl-4-spirocyclopentan e-5-céto-2-imidazolin- l-yle.
19. 19.Procédé selon une des Revendications 13 à 18, caractérisé en ce que Am