CN102807564A - 厄贝沙坦的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种厄贝沙坦的制备方法，包括以下步骤：1）以厄贝咪唑盐酸盐与2-氰基-4'-溴甲基联苯为原料，在水-非质子溶剂非匀相体系中，在无机碱以及相转移催化剂的作用下，进行烃化反应，制得厄贝烃化物；2）取步骤1）制得的厄贝烃化物以及叠氮化合物，在极性溶剂中，在环合催化剂的作用下，进行环合反应，制得所述的厄贝沙坦。本发明所述的厄贝沙坦制备方法具有操作简便、原料来源易得、反应条件易实现、产率高、成本低及环保等优点，能适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种厄贝沙坦的制备方法。
背景技术
高血压是当今世界最常见的心血管疾病之一，流行病学研究显示，目前全球有高血压患者6亿人，高血压患病率约为10%。在过去几十年中，我国高血压的患病率正在快速增加，2004年10月12日国务院***新闻发布会上发布的“中国居民营养与健康状况调查报告”中指出，我国成人高血压患病率为18.8%，患病人数为1.6亿；而据2007年举行的“2007中国高血压学科疾病诊疗规范和发展策略论坛”公布的数字：我国高血压患者已有2亿，每年新增高血压患者300多万，另有150万人死于由高血压引起的中风，高血压患者的治疗率只有24.7%，控制率仅为6.1%。这些数字使我国成为世界上高血压危害最严重的国家之一，这一形势不可忽视。
厄贝沙坦（化学名称：2-丁基-3-{[2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基]甲基}-1,3-二氮杂螺[4,4]壬-1-烯-4-酮）为血管紧张素Ⅱ（AngiotensinvⅡ，AngⅡ）受体拮抗剂，能特异性地拮抗血管紧张素Ⅱ受体（AT1）。对AT1的拮抗作用大于血管紧张素Ⅱ2型受体（AT2）8500倍，通过选择性地阻断AngⅡ与AT1受体的结合，抑制血管收缩和醛固酮的释放，产生降压作用。厄贝沙坦具有高效、长效、安全、可口服以及耐受性好等特点，并且有心、脑、肾保护作用，是心血管药物中的一个里程碑。目前，厄贝沙坦的制备方法主要有以下几种：
制备方法一：2-丁基-1,3-二氮杂螺环[4,4]壬-1-烯-4-酮盐酸盐（化合物1）与2-氰基-4'-溴甲基联苯（化合物2）在强碱性试剂氢化钠、溶剂N,N-二甲基甲酰胺（DMF）中发生烃化反应，得到化合物3，再经烷基氯化锡和叠氮钠或者烷基叠氮化锡进行环合反应，形成四氮唑，制得厄贝沙坦。（参考专利文献：EP0454511、FR 2659967、FR 2665702、JP 1992506222、JP 1998279566、US 5270317、WO 9114679、CN1415614A。）
此方法有如下缺点：
⑴氢化钠为危险试剂，遇水、湿空气放出氢气可***，使用和存储危险；
⑵反应溶剂为DMF，DMF与水互溶，且沸点高，反应结束后，因DMF与水互溶，难以处理，容易污染环境，而且不能回收使用，导致成本较高；
⑶环合反应采用烷基氯化锡和叠氮钠或者烷基叠氮化锡，此类物质有强腐蚀性，对设备和操作人员都有威胁，此外，锡容易残留在产品中，造成重金属超标，而且价格贵，增加了产品的成本。
制备方法二：2-丁基-1,3-二氮杂螺环[4,4]壬-1-烯-4-酮盐酸盐（化合物1）与下式所示的化合物4发生烃化反应，再与下式所示的化合物6发生烃化反应，制得三苯甲基厄贝沙坦，酸催化下水解得到厄贝沙坦。（参考专利文献：CN1759113A。）
此方法缺点：化合物4和化合物6均不是常用的化工试剂，需要多步反应才能得到，不易采购和制备，原料成本高，不利于工业化大生产。
制备方法三：2-丁基-1,3-二氮杂螺环[4,4]壬-1-烯-4-酮盐酸盐（化合物1）与N-(三苯基甲基)-5-(4’-溴甲基联苯-2-基)四氮唑（TTBB，化合物7）反应，制得三苯甲基厄贝沙坦，再经酸催化水解，制得厄贝沙坦。
此方法采用TTBB作为起始原料，可以避免使用烷基叠氮化物，但是TTBB的价格是溴联苯的好几倍，采用此路线生产厄贝沙坦，原料成本太高，故工业化大生产受到限制。
发明内容
基于此，本发明对传统的厄贝沙坦合成工艺进行了改进，提供一种新的厄贝沙坦制备方法。本发明所述的厄贝沙坦制备方法具有操作简便、原料来源易得、反应条件易实现、产率高、成本低、环保以及适合工业化生产等优点。
一种厄贝沙坦的制备方法，包括以下步骤：
1）以2-丁基-1,3-二氮杂螺环[4,4]壬-1-烯-4-酮盐酸盐（简称为“厄贝咪唑盐酸盐”）与2-氰基-4'-溴甲基联苯为原料，在水-非质子溶剂非匀相体系中，在无机碱以及相转移催化剂的作用下，进行烃化反应，制得2-丁基-3-[(2'-氰基-1,1'-联苯-4-基)甲基]-1,3-二氮杂螺[4,4]壬-1-烯-4-酮（简称为“厄贝烃化物”）；
2）取步骤1）制得的2-丁基-3-[(2'-氰基-1,1'-联苯-4-基)甲基]-1,3-二氮杂螺[4,4]壬-1-烯-4-酮以及叠氮化合物，在极性溶剂中，在环合催化剂的作用下，进行环合反应，制得所述的厄贝沙坦。
在步骤1）的烃化反应中，所述的非质子溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、乙酸乙酯或者甲酸乙酯等，其中优选的是二氯甲烷或者三氯甲烷，更优选的是二氯甲烷。
在步骤1）的烃化反应中，所述的无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氨基钠、氨基钾、碳酸钠或者碳酸钾等，其中优选的是氢氧化钠或氢氧化钾，更优选的是氢氧化钠。
在步骤1）的烃化反应中，所述的相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵（TEBA）、四丁基溴化铵（TBAB）、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵或者三乙胺盐酸盐等，其中优选的是苄基三乙基氯化铵或者四丁基溴化铵，更优选的是苄基三乙基氯化铵。
在步骤1）的烃化反应中，2-丁基-1,3-二氮杂螺环[4,4]壬-1-烯-4-酮盐酸盐与2-氰基-4'-溴甲基联苯的摩尔比为1︰1～1︰3；2-丁基-1,3-二氮杂螺环[4,4]壬-1-烯-4-酮盐酸盐与无机碱的摩尔比为1︰1～1︰8，其中优选的是1︰2～1︰5；相转移催化剂的用量为2-丁基-1,3-二氮杂螺环[4,4]壬-1-烯-4-酮盐酸盐的质量的0.1%～10%，其中优选的是1%～5%；非质子溶剂的用量为2-丁基-1,3-二氮杂螺环[4,4]壬-1-烯-4-酮盐酸盐的质量的1～8倍，其中优选的是2～6倍，更优选的是3～4倍；在水-非质子溶剂非匀相体系中，非质子溶剂与水的质量比为0.5︰1～3︰1，其中优选的是1︰1～2︰1。
在步骤1）的烃化反应中，反应温度设定为0～50℃，优选的是10～30℃，更优选的是20～25℃；反应时间设定为2～7小时，优选的是3～4小时。
在步骤2）的环合反应中，所述的叠氮化合物为叠氮钠或者叠氮钾等。
在步骤2）的环合反应中，所述的极性溶剂为与水不相互溶的高沸点极性溶剂，选自丙酸丁酯、丙二醇甲醚或者乙酸苄酯等。
在步骤2）的环合反应中，所述的环合催化剂为三乙胺盐酸盐、氯化锌、氯化铵或者溴化锌等。
在步骤2）的环合反应中，2-丁基-3-[(2'-氰基-1,1'-联苯-4-基)甲基]-1,3-二氮杂螺[4,4]壬-1-烯-4-酮与叠氮化合物的摩尔比为1︰1～1︰5，其中优选的是1︰ 1～1︰3；2-丁基-3-[(2'-氰基-1,1'-联苯-4-基)甲基]-1,3-二氮杂螺[4,4]壬-1-烯-4-酮与环合催化剂的摩尔比为1︰1～1︰6，其中优选的是1︰2～1︰4；极性溶剂的用量为2-丁基-3-[(2'-氰基-1,1'-联苯-4-基)甲基]-1,3-二氮杂螺[4,4]壬-1-烯-4-酮的质量的1～8倍，其中优选的是2～6倍。
在步骤2）的环合反应中，反应温度设定为80～130℃，其中优选的是90～120℃；反应时间设定为10～30小时。
本发明所述的厄贝沙坦制备方法，还包括以下步骤：步骤1）的烃化反应结束后，静置分离出溶剂层，浓缩溶剂层得到粗产物，然后采用丙酮进行重结晶，得到纯化的产物2-丁基-3-[(2'-氰基-1,1'-联苯-4-基)甲基]-1,3-二氮杂螺[4,4]壬-1-烯-4-酮。
本发明所述的厄贝沙坦制备方法，还包括以下步骤：步骤2）的环合反应结束后，加入亚硝酸钠至反应混合物中，然后将pH值调至4～5，待粗产物析出后，采用丙酮进行重结晶，得到纯化的产物厄贝沙坦。
本发明所述的厄贝沙坦制备方法的合成路线如下：
本发明所述的厄贝沙坦制备方法具有以下有益效果：
⑴步骤1）的烃化反应采用了非均相反应体系，以二氯甲烷等非质子溶剂代替了传统工艺中使用的DMF，加入极少量的相转移催化剂，在常温下即能反应完全，无需加热，降低了能耗，而且反应结束后处理简单，能缩短生产周期，并且溶剂能够回收循环使用，降低了生产成本，也减少了对环境的污染。
⑵步骤1）的烃化反应采用了NaOH或KOH等无机碱，代替了传统工艺 中使用的NaH，其价格便宜，使用和存储安全。
⑶步骤2）的环合反应采用了三乙胺盐酸盐、氯化锌、氯化铵或溴化锌等盐作为环合催化剂，代替了传统工艺中使用的烷基氯化锡和叠氮钠或者烷基叠氮化锡，避免了在产品中残留重金属，提高了产品质量，降低了生产成本。
⑷步骤2）的环合反应采用了丙酸丁酯，丙二醇甲醚或乙酸苄酯等与水不相互溶的高沸点极性溶剂，代替了传统工艺中使用的DMF、N,N-二甲基乙酰胺或吡咯烷酮，其优点在于：反应时，厄贝烃化物能在100℃下溶解在反应体系中，反应结束后，将pH值调至4～5，即使厄贝沙坦完全析出，大大地降低了劳动强度和生产周期，而且此类溶剂还可回收循环使用，能够降低生产成本。
综上所述，本发明所述的厄贝沙坦制备方法具有操作简便、高效、经济等优点，能够提高产品的质量，减少“三废”排放，适合工业化生产。
附图说明
图1为厄贝烃化物的质谱图；
图2为厄贝烃化物的红外光谱图；
图3为厄贝烃化物的核磁共振氢谱图；
图4为厄贝烃化物的核磁共振碳谱图；
图5为厄贝沙坦的质谱图；
图6为厄贝沙坦的红外光谱图；
图7为厄贝沙坦的核磁共振氢谱图；
图8为厄贝沙坦的核磁共振碳谱图。
具体实施方式
实施例一：厄贝烃化物的合成
将400g二氯甲烷加入500ml的反应罐中，在室温下加入118g（0.433mol）2-氰基-4'-溴甲基联苯，搅拌10分钟使其溶解；然后加入200g纯净水、100g（0.433mol）2-丁基-1,3-二氮杂螺环[4,4]壬-1-烯-4-酮盐酸盐以及5g苄基三乙基氯化铵，搅拌10分钟使其溶解；在20℃下将400g质量浓度为10%的NaOH水 溶液滴加入反应罐中；滴加完毕后取样检测，约3～4小时反应完毕。
反应完毕后静置30分钟，分离出二氯甲烷层，用纯净水洗涤一次；减压浓缩二氯甲烷层，得到油状粗产物；油状粗产物中加入50g丙酮进行重结晶，过滤、干燥，得到纯化的产物2-丁基-3-[(2'-氰基-1,1'-联苯-4-基)甲基]-1,3-二氮杂螺[4,4]壬-1-烯-4-酮（厄贝烃化物）150.3g，产率为90%，纯度为99.7%。
实施例二：厄贝烃化物的合成
将300g二氯甲烷加入500ml的反应罐中，在室温下加入125g（0.459mol）2-氰基-4'-溴甲基联苯，搅拌10分钟使其溶解；然后加入200g纯净水、100g（0.433mol）2-丁基-1,3-二氮杂螺环[4,4]壬-1-烯-4-酮盐酸盐以及3g四丁基溴化铵，搅拌10分钟使其溶解；在20℃下将450g质量浓度为5%的KOH水溶液滴加入反应罐中；滴加完毕后取样检测，约3～4小时反应完毕。
反应完毕后静置30分钟，分离出二氯甲烷层，用纯净水洗涤一次；减压浓缩二氯甲烷层，得到油状粗产物；油状粗产物中加入50g丙酮进行重结晶，过滤、干燥，得到纯化的产物2-丁基-3-[(2'-氰基-1,1'-联苯-4-基)甲基]-1,3-二氮杂螺[4,4]壬-1-烯-4-酮（厄贝烃化物）151g，产率为90.5%，纯度为99.7%。
实施例三：厄贝烃化物的合成
将300g二氯甲烷加入500ml的反应罐中，在室温下加入285g（1.047mol）2-氰基-4'-溴甲基联苯，搅拌10分钟使其溶解；然后加入430g纯净水、210g（0.911mol）2-丁基-1,3-二氮杂螺环[4,4]壬-1-烯-4-酮盐酸盐以及6g苄基三乙基氯化铵，搅拌10分钟使其溶解；在20℃下将700g质量浓度为8%的KOH水溶液滴加入反应罐中；滴加完毕后取样检测，约3～4小时反应完毕。
反应完毕后静置30分钟，分离出二氯甲烷层，用纯净水洗涤一次；减压浓缩二氯甲烷层，得到油状粗产物；油状粗产物中加入105g丙酮进行重结晶，过滤、干燥，得到纯化的产物2-丁基-3-[(2'-氰基-1,1'-联苯-4-基)甲基]-1,3-二氮杂螺[4,4]壬-1-烯-4-酮（厄贝烃化物）320.6g，产率为91.3%，纯度为99.6%。
实施例四：厄贝烃化物的结构鉴定
本发明所述的厄贝烃化物具有以下式（1）所示的化学结构：
取实施例一至三所制得的厄贝烃化物，在DSQ质谱仪上经电子轰击电离（EI）质谱分析，其质谱图如图1所示，主要离子峰的归属如下：
采用元素分析仪测定实施例一至三所制得的厄贝烃化物的C、H、N元素含量，测定结果如表1所示。
表1厄贝烃化物的元素含量测试结果
采用红外光谱仪对实施例一至三所制得的厄贝烃化物进行结构鉴定，其红外光谱如图2所示。
采用核磁共振波谱仪，以氘代氯仿（CDCl3）为溶剂，TMS为内标，对实施例一至三所制得的厄贝烃化物进行结构鉴定，其核磁共振图谱如图3～图4所示，其核磁共振图谱数据如表2～表3所示。
表2厄贝烃化物的1H-NMR图谱测定数据及解析
表3厄贝烃化物的13C-NMR图谱测定数据及解析
上述结构鉴定结果表明，实施例一至三所制得的终产物为目标产物2-丁基-3-[(2'-氰基-1,1'-联苯-4-基)甲基]-1,3-二氮杂螺[4,4]壬-1-烯-4-酮（厄贝烃化物）。
实施例五：厄贝沙坦的合成
将500g丙二醇甲醚投入反应罐中，搅拌下投入120g（0.311mol）厄贝烃化物、25g（0.385mol）叠氮钠以及98.3g（0.715mol）三乙胺盐酸盐，加热至90 ℃，反应25小时。
反应结束后，降至室温，加入1000g纯净水和10g亚硝酸钠，用以分解有毒的副产物叠氮酸，然后用6N的盐酸将pH值调至4～5，析出粗产物，离心收集粗产物，在80℃下干燥24小时。离心后的母液静置分层，减压浓缩，回收丙二醇甲醚。
取粗产物，称重，加入其4倍质量的丙酮，加热使粗产物完全溶解，然后加入5g活性炭，回流脱色30min，趁热过滤，滤液冷至5℃后，离心甩滤，滤饼用冷的丙酮洗涤，然后在80℃下干燥24小时，得到纯化的产物厄贝沙坦114.7g，产率为86%，纯度为99.7%。
实施例六：厄贝沙坦的合成
将500g丙酸丁酯投入反应罐中，搅拌下投入140g（0.363mol）厄贝烃化物、47.2g（0.726mol）叠氮钠以及88.6g（0.905mol）溴化锌，加热至110℃，反应15小时。
反应结束后，降至室温，加入1000g纯净水和10g亚硝酸钠，用以分解有毒的副产物叠氮酸，然后用6N的盐酸将pH值调至4～5，析出粗产物，离心收集粗产物，在80℃下干燥24小时。离心后的母液静置分层，减压浓缩，回收丙酸丁酯。
取粗产物，称重，加入其4倍质量的丙酮，加热使粗产物完全溶解，然后加入5g活性炭，回流脱色30min，趁热过滤，滤液冷至5℃后，离心甩滤，滤饼用冷的丙酮洗涤，然后在80℃下干燥24小时，得到纯化的产物厄贝沙坦136.1g，产率为87.5%，纯度为99.8%。
实施例七：厄贝沙坦的合成
将600g丙酸丁酯投入反应罐中，搅拌下投入250g（0.648mol）厄贝烃化物、58.8g（0.726mol）叠氮钾以及72.2g（1.350mol）氯化铵，加热至120℃，反应15小时。
反应结束后，降至室温，加入1500g纯净水和14g亚硝酸钠，用以分解有 毒的副产物叠氮酸，然后用6N的盐酸将pH值调至4～5，析出粗产物，离心收集粗产物，在80℃下干燥24小时。离心后的母液静置分层，减压浓缩，回收丙酸丁酯。
取粗产物，称重，加入其4倍质量的丙酮，加热使粗产物完全溶解，然后加入10g活性炭，回流脱色30min，趁热过滤，滤液冷至5℃后，离心甩滤，滤饼用冷的丙酮洗涤，然后在80℃下干燥24小时，得到纯化的产物厄贝沙坦241.7g，产率为87%，纯度为99.8%。
实施例八：厄贝沙坦的结构鉴定
本发明所述的厄贝沙坦具有以下式（2）所示的化学结构：
取实施例五至七所制得的厄贝沙坦，在VG ZAB-HS质谱仪上经快原子轰击电离（FAB）质谱分析，以3-硝基苄醇为基质，其质谱图如图5所示，主要离子峰的归属如下：
图5中的其它主要离子峰m/z 41、69、77、89、107、120、136、154、279、289、307等，为基质3-硝基苄醇所产生；m/z 149为本底峰。
采用元素分析仪测定实施例五至七所制得的厄贝沙坦的C、H、N元素含量，测定结果如表4所示。
表4厄贝沙坦的元素含量测试结果
采用红外光谱仪对实施例五至七所制得的厄贝沙坦进行结构鉴定，其红外光谱如图6所示。
采用核磁共振波谱仪，以氘代氯仿（CDCl3）为溶剂，TMS为内标，对实施例五至七所制得的厄贝沙坦进行结构鉴定，其核磁共振图谱如图7～图8所示，其核磁共振图谱数据如表5～表6所示。
表5厄贝沙坦的1H-NMR图谱测定数据及解析
表6厄贝沙坦的13C-NMR图谱测定数据及解析
上述结构鉴定结果表明，实施例五至七所制得的终产物为目标产物厄贝沙坦。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (10)
1.一种厄贝沙坦的制备方法，包括以下步骤：
1）以2-丁基-1,3-二氮杂螺环[4,4]壬-1-烯-4-酮盐酸盐与2-氰基-4'-溴甲基联苯为原料，在水-非质子溶剂非匀相体系中，在无机碱以及相转移催化剂的作用下，进行烃化反应，制得2-丁基-3-[(2'-氰基-1,1'-联苯-4-基)甲基]-1,3-二氮杂螺[4,4]壬-1-烯-4-酮；
2）取步骤1）制得的2-丁基-3-[(2'-氰基-1,1'-联苯-4-基)甲基]-1,3-二氮杂螺[4,4]壬-1-烯-4-酮以及叠氮化合物，在极性溶剂中，在环合催化剂的作用下，进行环合反应，制得所述的厄贝沙坦。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤1）的烃化反应中，所述的相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵或者三乙胺盐酸盐。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤1）的烃化反应中，所述的非质子溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、乙酸乙酯或者甲酸乙酯。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤1）的烃化反应中，所述的无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氨基钠、氨基钾、碳酸钠或者碳酸钾。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤2）的环合反应中，所述的叠氮化合物为叠氮钠或者叠氮钾。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤2）的环合反应中，所述的环合催化剂为三乙胺盐酸盐、氯化锌、氯化铵或者溴化锌。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤2）的环合反应中，所述的极性溶剂为丙酸丁酯、丙二醇甲醚或者乙酸苄酯。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤1）的烃化反应中，2-丁基-1,3-二氮杂螺环[4,4]壬-1-烯-4-酮盐酸盐与2-氰基-4'-溴甲基联苯的摩尔比为1︰1～1︰3，2-丁基-1,3-二氮杂螺环[4,4]壬-1-烯-4-酮盐酸盐与无机碱的摩尔比为1︰1～1︰8，相转移催化剂的用量为2-丁基-1,3-二氮杂螺环[4,4]壬-1-烯-4-酮盐酸盐的质量的0.1%～10%，非质子溶剂的用量为2-丁基-1,3-二氮杂螺环[4,4]壬-1-烯-4-酮盐酸盐的质量的1～8倍，水-非质子溶剂非匀相体系中的非质子溶剂与水的质量比为0.5︰1～3︰1，烃化反应温度为0～50℃；在步骤2）的环合反应中，2-丁基-3-[(2'-氰基-1,1'-联苯-4-基)甲基]-1,3-二氮杂螺[4,4]壬-1-烯-4-酮与叠氮化合物的摩尔比为1︰1～1︰5，2-丁基-3-[(2'-氰基-1,1'-联苯-4-基)甲基]-1,3-二氮杂螺[4,4]壬-1-烯-4-酮与环合催化剂的摩尔比为1︰1～1︰6，极性溶剂的用量为2-丁基-3-[(2'-氰基-1,1'-联苯-4-基)甲基]-1,3-二氮杂螺[4,4]壬-1-烯-4-酮的质量的1～8倍，环合反应温度为80～130℃。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1）的烃化反应结束后，静置分离出溶剂层，浓缩溶剂层得到粗产物，然后采用丙酮进行重结晶，得到纯化的产物2-丁基-3-[(2'-氰基-1,1'-联苯-4-基)甲基]-1,3-二氮杂螺[4,4]壬-1-烯-4-酮。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2）的环合反应结束后，加入亚硝酸钠至反应混合物中，然后将pH值调至4～5，待粗产物析出后，采用丙酮进行重结晶，得到纯化的产物厄贝沙坦。
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