CN102898420B - 一种厄贝沙坦的合成路线及制备方法 - Google Patents
一种厄贝沙坦的合成路线及制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种厄贝沙坦的新合成方法。该方法包括三步：(1)化合物I(2-氰基-4’-甲基联苯)、无机盐氧化剂、无机盐还原剂，在二氯甲烷和水中反应后生成化合物IRB-02(2-氰基-4’-溴甲基联苯)；(2)化合物IRB-02、化合物IRB-01(2-丁基-1，3-二氮杂螺环[4.4]壬烷-1-烯-4-酮盐酸盐)、四丁基溴化铵、无机碱，在二氯甲烷和水中，反应得到IRB-03(2-丁基-3-[[2-氰基联苯基-4-基]甲基]-1，3-二氮杂螺环[4.4]壬烷-1-烯-4-酮)；(3)化合物IRB-03、四丁基溴化铵、氯化锌、叠氮化钠，在甲苯中，反应得到厄贝沙坦。
Description
技术领域
本发明属于药物制备方法技术领域，具体涉及一种简便、高效合成厄贝沙坦及其中间体的方法。
背景技术
厄贝沙坦为血管紧张素II(Angiotensin II，Ang II)受体抑制剂，能抑制Ang I转化为Ang II，能特异性地拮抗血管紧张素转换酶1受体(AT1)，对AT1的拮抗作用大于AT28500倍，通过选择性地阻断Ang II与AT1受体的结合，抑制血管收缩和醛固酮的释放，产生降压作用。可用于治疗高血压、心衰的心血管疾病及防止中枢神经***的紊乱、青光眼、糖尿病性视网膜和糖尿病性肾病。
厄贝沙坦是百时美施贵宝与法国赛诺菲-圣德拉堡共同开发的药物。1997年上市，商品名“Avapro(安博维)”。其化学名称为2-丁基-3-[[2-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]-1，3-二氮杂螺环[4，4]壬烷-1-烯-4-酮，结构式如下：
美国专利US5270317首次公开了厄贝沙坦及其相关化合物的制备方法。该方法最后使用三丁基叠氮化锡进行四氮唑反应，经三苯基甲基氯反应，再经盐酸脱保护、柱色谱分离纯化得到厄贝沙坦，产物产率低，使用三丁基叠氮化锡、三苯基甲基氯等成本高，且产品中有害的锡残留较高，三丁基叠氮化锡不宜大量用于工业生产。
美国专利US5629331改进了上述方法合成厄贝沙坦的方法，使用了三乙胺盐酸盐和叠氮化钠在质子惰性偶极溶剂中合成四氮唑环，所使用溶剂为1-甲基吡咯烷-2-酮，其价格昂贵且不容易回收，因此使得该方法不适于工业生产。同时该方法需要在酸性条件下反应，然而叠氮钠在酸性条件下容易形成叠氮酸(剧毒化学物质)，因此存在很大的安全隐患。同时使用到质子惰性偶极溶剂，比如高沸点二甲苯或N-甲基吡咯烷酮，反应后难于除去，容易乳化致使分层困难等。
专利W02004065383中，通过SUZUKI偶联的方法制备厄贝沙坦，反应过程中使用了价格昂贵的金属钯催化，因此该方法在工业生产上成本过高。相同地，专利US5412102专利中，使用了昂贵的催化剂氢化铝锂、氯化镍，难于应用于工业化生产。
中国专利CN1668612介绍了一种新型的合成方法，以2-丁基-1，3-二氮杂螺环[4.4]壬烷-1-烯-4-酮和N-(三苯基甲基)-5-(4’-溴甲基联苯-2-基)四氮唑为原料，以KOH作碱，在相转移催化剂存在下的油水两相体系中缩合，而后脱去三苯甲基保护基得到厄贝沙坦。该方法避免了使用叠氮化合物以及质子惰性偶极溶剂，因此其在安全生产与环保上有较大的有优势，同时反应条件较温和，时间较短，反应易于控制等优点。但该技术使用了大量保护基团如三苯甲基，大大地增加了最后合成中间体的分子量，中间体需水解后才成为厄贝沙坦，导致原子效率较低。因此，这一步产生了相当数量的残余产物，并增加了该方法的合成总步数，最终导致总收率较低，工业成本增加。
中国专利CN102432558提出了一种在C1-C4氯化代烷或有机酸溶剂中，利用α-甲基苯乙烯保护四氮唑，再进行后续合成的制备方法，克服安全风险、成本过高的工艺缺点。该方法步骤繁杂，虽然分步收率在70％-93.2％之间，但由于分步步骤多，使得其最高总收率低于40％。
目前，急需一种操作简便、收率高、纯度高利于工业大生产的合成厄贝沙坦的新方法。
发明内容
本专利为了解决目前制备厄贝沙坦的方法中所面临的成本较高，路线较长繁琐以及安全风险等问题，提供了一种新的合成厄贝沙坦的方法。
本发明厄贝沙坦反应只有3步，具体反应式如下：
其中，参加反应的各化合物的化学命名为：
化合物A：2-氰基-4’-甲基联苯；
化合物C：2-丁基-1，3-二氮杂螺环[4.4]壬烷-1-烯-4-酮盐酸盐；
化合物B：2-氰基-4’-溴甲基联苯；
化合物D：2-丁基-3-[[2-氰基联苯基-4-基]甲基]-1，3-二氮杂螺环[4.4]壬烷-1-烯-4-酮)
具体地，本发明的技术方案为一种合成厄贝沙坦的方法，包括下述步骤：
步骤(1)：化合物A、无机盐，在有机溶剂和水中反应后生成化合物化合物B。
步骤(2)：化合物B、化合物C、四丁基溴化铵、无机碱，在二氯甲烷和水中，反应得到化合物D。
步骤(3)：化合物D、四丁基溴化铵、氯化锌、叠氮化钠，在甲苯中，反应得到厄贝沙坦。
在上述的合成步骤(1)中，反应中的无机盐选自溴酸盐和含硫无机酸盐，选自NaBrO3、KBrO3、Ca(BrO3)2、Mg(BrO3)2、Na2S2O5、NaHSO3、Na2S2O4、K2S2O5、KHSO3、K2S2O4、K2SO3、(NH4)2S2O5，NH4HSO3，(NH4)2S2O4中的两种或多种。
优选为NaBrO3、KBrO3、Ca(BrO3)2、Na2S2O5、NaHSO3、Na2S2O4、K2S2O5、KHSO3、K2S2O4、NH4HSO3，的两种或多种。
更优选为NaBrO3、KBrO3、Ca(BrO3)2、Na2S2O5、NaHSO3、Na2S2O4、K2S2O5的两种或多种。
最优选为NaBrO3、Na2S2O4。
在上述的合成步骤(1)中，反应中化合物I与NaBrO3、Na2S2O4的投料摩尔比1∶1-3∶1-3；优选地，合物I与NaBrO3、Na2S2O4的投料摩尔比为1∶2∶2。
在上述的合成步骤(1)中，反应所述的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、氯苯、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯，优选为二氯甲烷。
在上述的合成步骤(1)中，反应完毕后，向溶液中继续滴加亚硫酸氢钠溶液，静置分层，得到有机相。用纯水洗涤有机相2-6次后，加入乙酸乙酯正己烷混合液搅拌析晶，过滤，抽干，收集白色固体产物。
在上述的合成步骤(2)中，化合物B、化合物C、四丁基溴化铵三者的摩尔比为100∶100-150∶1-20；优选为10∶10∶1。反应中加入的无机碱可选自KOH、NaOH、LiOH，优选为NaOH。
在上述的合成步骤(2)中，反应完毕后，将反应液静置分层，分离取有机相。有机相用水洗涤2-6次，干燥，向有机相中加入乙酸乙酯正己烷混合液搅拌析晶，过滤，收集白色固体产物，干燥。
在上述的合成步骤(3)中，反应中催化剂选自四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基碘化铵、四丁基硫酸氢铵中的一种；优选为四丁基溴化铵。
在上述的合成步骤(3)中，反应完毕后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液，静置分层，收集有机相。用盐酸调节有机相pH为1，分液，收集水相。再往收集的水相中，加入碳酸氢钠溶液，直至水相溶液pH为4-6，将溶液降温至0摄氏度，收集析出的白色固体产物，干燥。
本发明技术方案有以下优点：1、本发明合成方法原料、以及使用的催化剂、溶剂都价格便宜、易于得到，且反应路线较短，只有三步，大大地提高了反应产率、缩短了反应时间，非常适合厄贝沙坦的工业大规模生产。2、步骤(1)通过无机盐的氧化还原反应生成溴素进而进行溴代反应，克服了目前现有技术中直接利用昂贵的溴代试剂进行溴代，整个合成过程反应条件温和安全，无需引发剂。3、经过大量的实验摸索，确定反应条件，步骤(3)中以无毒性且廉价的ZnCl2代替目前技术采用的锡试剂，同时使用具有碱性的盐类中和盐酸盐，防止碱性过强而导致五元螺环开环生成杂质A，不仅达到了高产率，也达到了产物高纯度的要求。
所述杂质A结构如下：
具体实施例
以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的化学原料、试剂材料等，如无特殊说明，均为市售购买产品。
本说明书中，高效液相色谱检测产物纯度的方法为常规操作，高效液相色谱仪LC-20A(岛津公司)，高效液相色谱条件如下：色谱柱：依利特(HyPersil ODSZ)C18 250mm×4.6mm和Sum；柱温：40摄氏度；溶剂A：KH2PO4溶于500mL水中，调节pH值至2.5；溶剂B：乙腈；流速：1.0mL/min；洗脱条件：A％∶B％＝25∶75，时间30min；检测器波长：235nm；进样量：10微升。
TLC：Thin Layer Chromatogram(薄层色谱法)；DCM：二氯甲烷。
实施例1
在5L三口烧瓶之中加入化合物A(116g，0.6mol)，加入1200mL DCM，搅拌溶解，再称取NaBrO3(180g，1.20mol)溶于600mLH2O之中，加入至上述反应体系之中，搅拌，再称取Na2S2O4(209g，1.20mol)溶于1200mL水之中，并转移至恒压滴液漏斗之中，缓慢滴加入上述溶液之中，加完后将反应至于室温条件下反应4h，TLC监控直到反应完成。在25℃下滴加亚硫酸氢钠溶液至溶液呈淡黄色或无色，静置分层，水相用二氯甲烷400mL萃取后合并有机相，再用纯化水800ml洗涤2次，有机相旋干，加入乙酸乙酯正己烷混合液搅拌析晶，过滤，抽干，得到白色固体产物，在40℃真空干燥2h，最后得到产物160g，产率98％，高效液相色谱检测纯度97％。
实施例2
在5L三口烧瓶之中加入化合物A(116g，0.6mol)，加入1200mL氯苯，搅拌溶解，再称取NaBrO3(180g，1.20mol)溶于600mLH2O之中，加入至上述反应体系之中，搅拌，再称取Na2S2O4(209g，1.20mol)溶于1200mL水之中，并转移至恒压滴液漏斗之中，缓慢滴加入上述溶液之中，加完后将反应至于室温条件下反应4h，TLC监控直到反应完成。在250C下滴加亚硫酸氢钠溶液至溶液呈淡黄色或无色，静置分层，水相用乙酸乙酯400mL萃取后合并有机相，再用纯化水800ml洗涤2次，有机相旋干，加入乙酸乙酯正己烷混合液搅拌析晶，过滤，抽干，得到白色固体产物，在400C真空干燥2h，最后得到产物147g，产率90％，高效液相色谱检测纯度97％。
实施例3
在1L三口瓶中加入化合物C(46g，0.2mol)，化合物B(54g，0.2mol)，二氯甲烷400mL，四丁基溴化铵(0.7g，0.002mol)，搅拌加入氢氧化钠(40g，1mol)的200mL水溶液，加完后室温反应3h，TLC监控直到反应完成。静置分层，水相再用二氯甲烷(100mL)萃取，合并二氯甲烷相，再用纯化水洗涤2次，干燥，有机相减压旋干，加乙酸乙酯溶解再加正己烷析晶，过滤，收集白色固体产物，在40℃真空干燥2h，得产物化合物D(69.4g)，产率90％，HPLC高效液相色谱检测纯度99％。
实施例4
在1L三口瓶中加入化合物C(46g，0.2mol)，化合物B(54g，0.2mol)，二氯甲烷400mL，四丁基溴化铵(0.7g，0.002mol)，搅拌加入氢氧化锂(24g，1mol)的200mL水溶液，加完后室温反应3h，TLC监控直到反应完成。静置分层，水相再用二氯甲烷(100mL)萃取，合并二氯甲烷相，再用纯化水洗涤2次，干燥，有机相减压旋干，加乙酸乙酯溶解再加正己烷析晶，过滤，收集白色固体产物，在40℃真空干燥2h，得产物化合物D(65.5g)，产率85％，HPLC高效液相色谱检测纯度98％。
实施例5
在1L三口瓶中加入化合物C(46g，0.2mol)，化合物B(54g，0.2mol)，二氯甲烷400mL，四丁基溴化铵(0.7g，0.002mol)，搅拌加入氢氧化钾(56g，1mol)的200mL水溶液，加完后室温反应3h，TLC监控直到反应完成。静置分层，水相再用二氯甲烷(100mL)萃取，合并二氯甲烷相，再用纯化水洗涤2次，干燥，有机相减压旋干，加乙酸乙酯溶解再加正己烷析晶，过滤，收集白色固体产物，在40℃真空干燥2h，得产物化合物D(69.4g)，产率90％，HPLC高效液相色谱检测纯度98％。
实施例6
在1L三口瓶中加入化合物C(46g，0.2mol)，化合物B(54g，0.2mol)，400mL二氯甲烷，四丁基溴化铵(3.5g，0.01mol)，搅拌加入5mol/L氢氧化钠的200mL水溶液，加完后室温反应3h，TLC监控直到反应完成。静置分层，水相再用二氯甲烷(100mL)萃取，合并二氯甲烷相，再用纯化水洗涤2次，干燥，有机相减压旋干，加乙酸乙酯溶解再加正己烷析晶，过滤，收集白色固体产物，在40℃真空干燥2h，得产物(化合物D)69.4g，产率89％。
实施例7
在1L三口瓶中加入化合物C(46g，0.2mol)，化合物B(54g，0.2mol)，400mL二氯甲烷，四丁基溴化铵(7g，0.02mol)，搅拌加入5mol/L氢氧化钠的200mL水溶液，加完后室温反应3h，TLC监控直到反应完成。静置分层，水相再用二氯甲烷(100mL)萃取，合并二氯甲烷相，再用纯化水洗涤2次，干燥，有机相减压旋干，加乙酸乙酯溶解再加正己烷析晶，过滤，收集白色固体产物，在40℃真空干燥2h，得产物化合物D69.4g。，过滤，收集白色固体产物，在40℃真空干燥2h，得产物(化合物D)67.8g，产率88％。
实施例8
在1L三口瓶中加入化合物C(46g，0.2mol)，化合物B(54g，0.2mol)，400mL二氯甲烷，四丁基溴化铵(14g，0.04mol)，搅拌加入5mol/L氢氧化钠的200mL水溶液，加完后室温反应3h，TLC监控直到反应完成。静置分层，水相再用二氯甲烷(100mL)萃取，合并二氯甲烷相，再用纯化水洗涤2次，干燥，有机相减压旋干，加乙酸乙酯溶解再加正己烷析晶，过滤，收集白色固体产物，在40℃真空干燥2h，得产物(化合物D)65.5g，产率85％。
实施例9
在500ml三口瓶中，依次加入化合物D(50g，0.129mol)，甲苯250mL，四丁基溴化铵(0.43g，0.00129mol)，氯化锌(22.12，0.162mol)和NaN3(21.1g，0.324mol)搅拌加热回流10h，TLC监控直到反应完成。静置冷却至室温，加饱和碳酸氢钠溶液分层，收集有机相，水相再次用50mL甲苯萃取，分层，收集有机相，合并两次有机相，分别用200mL纯化水洗涤两次，有机相转移至500mL三口烧瓶之中，加入水200mL，然后加入36.5％浓盐酸调节pH值到1以下，待其稳定后分液，收集水相，再次用甲苯反萃，收集有水相，转移至1000mL三口烧瓶之中，加入乙醇400mL，然后在搅拌的条件下缓慢入6％的NaHCO3溶液，在滴加的过程中用pH计测pH值，当pH在4-6之间的时候停止加入NaHCO3溶液，然后在室温条件搅拌析晶1h。将此溶液缓慢降温至0℃长达2h，析出大量的白色固体产物，过滤，得到白色固体产物，将其在50℃条件下，真空干燥4h，得到产物48.6g，产率88％。
实施例10
在500ml三口瓶中，依次加入化合物D(50g，0.129mol)，甲苯250mL，四丁基溴化铵(4.3g，0.0129mol)，氯化锌(22.12，0.162mol)和NaN3(21.1g，0.324mol)搅拌加热回流10h，TLC监控直到反应完成。静置冷却至室温，加饱和碳酸氢钠溶液分层，收集有机相，水相再次用50mL甲苯萃取，分层，收集有机相，合并两次有机相，分别用200mL纯化水洗涤两次，有机相转移至500mL三口烧瓶之中，加入水200mL，然后加入36.5％浓盐酸调节pH值到1以下，待其稳定后分液，收集水相，再次用甲苯反萃，收集有水相，转移至1000mL三口烧瓶之中，加入乙醇400mL，然后在搅拌的条件下缓慢入6％的NaHCO3溶液，在滴加的过程中用pH计测pH值，当pH在4-6之间的时候停止加入NaHCO3溶液，然后在室温条件搅拌析晶1h。将此溶液缓慢降温至0℃长达2h，析出大量的白色固体产物，过滤，得到白色固体产物，将其在50℃条件下，真空干燥4h，得到产物46.9g，产率85％。
实施例11
在500ml三口瓶中，依次加入化合物D(50g，0.129mol)，甲苯250mL，四丁基溴化铵(4.3g，0.0129mol)，氯化锌(17.6g，0.162mol)和NaN3(21.1g，0.324mol)搅拌加热回流10h，TLC监控直到反应完成。静置冷却至室温，加饱和碳酸氢钠溶液分层，收集有机相，水相再次用50mL甲苯萃取，分层，收集有机相，合并两次有机相，分别用200mL纯化水洗涤两次，有机相转移至500mL三口烧瓶之中，加入水200mL，然后加入36.5％浓盐酸调节pH值到1以下，待其稳定后分液，收集水相，再次用甲苯反萃，收集有水相，转移至1000mL三口烧瓶之中，加入乙醇400mL，然后在搅拌的条件下缓慢入6％的NaHCO3溶液，在滴加的过程中用pH计测pH值，当pH在4-6之间的时候停止加入NaHCO3溶液，然后在室温条件搅拌析晶1h。将此溶液缓慢降温至0℃长达2h，析出大量的白色固体产物，过滤，得到白色固体产物，将其在50℃条件下，真空干燥4h，得到产物44.2g，产率80％。
实施例12发明内容的步骤(1)中使用无机配对的对比实验
实验分为四组，每组加入不同的氧化剂和还原剂：
A组(NaBrO3+Na2S2O4)；
B组(Ca(BrO3)2+Na2S2O4)；
C组(NaBrO3+K2S2O5)；
D组(NaBrO3+NaHSO3)；
E组(NaBrO3+NaHSO3+K2S2O5)
具体实验方法如下：
A组：在5L三口烧瓶之中加入化合物A(116g，0.6mol)，加入1200mL DCM，搅拌溶解，再称取NaBrO3(180g，1.20mol)溶于600mLH2O之中，加入至上述反应体系之中，搅拌，再称取Na2S2O4(209g，1.20mol)溶于1200mL水之中，并转移至恒压滴液漏斗之中，缓慢滴加入上述溶液之中，加完后将反应至于室温条件下反应4h，TLC监控直到反应完成。在25℃下滴加亚硫酸氢钠溶液至溶液呈淡黄色或无色，静置分层，水相用二氯甲烷400mL萃取后合并有机相，再用纯化水800ml洗涤2次，有机相旋干，加入乙酸乙酯正己烷混合液搅拌析晶，过滤，抽干，得到白色固体产物，在40℃真空干燥2h，最后得到产物160g，产率：98％，高效液相色谱检测纯度97％。
B组：在5L三口烧瓶之中加入化合物A(116g，0.6mol)，加入1200mL DCM，搅拌溶解，再称取Ca(BrO3)2(355g，1.20mol)溶于600mLH2O之中，加入至上述反应体系之中，搅拌，再称取Na2S2O4(209g，1.20mol)溶于1200mL水之中，并转移至恒压滴液漏斗之中，缓慢滴加入上述溶液之中，加完后将反应至于室温条件下反应4h，TLC监控直到反应完成。在25℃下滴加亚硫酸氢钠溶液至溶液呈淡黄色或无色，静置分层，水相用二氯甲烷400mL萃取后合并有机相，再用纯化水800mL洗涤2次，有机相旋干，加入乙酸乙酯正己烷混合液搅拌析晶，过滤，抽干，得到白色固体产物，在40℃真空干燥2h，最后得到产物131g，产率：80％，高效液相色谱检测纯度95％。
C组：在5L三口烧瓶之中加入化合物A(116g，0.6mol)，加入1200mL DCM，搅拌溶解，再称取NaBrO3(180g，1.20mol)溶于600mLH2O之中，加入至上述反应体系之中，搅拌，再称取K2S2O5(267g，1.20mol)溶于1200mL水之中，并转移至恒压滴液漏斗之中，缓慢滴加入上述溶液之中，加完后将反应至于室温条件下反应4h，TLC监控直到反应完成。在25℃下滴加亚硫酸氢钠溶液至溶液呈淡黄色或无色，静置分层，水相用二氯甲烷400mL取后合并有机相，再用纯化水800mL洗涤2次，有机相旋干，加入乙酸乙酯正己烷混合液搅拌析晶，过滤，抽干，得到白色固体产物，在40℃真空干燥2h，最后得到产物150g，产率：92％，高效液相色谱检测纯度97％。
D组：在5L三口烧瓶之中加入化合物A(116g，0.6mol)，加入1200mL DCM，搅拌溶解，再称取NaBrO3(180g，1.20mol)溶于600mLH2O之中，加入至上述反应体系之中，搅拌，再称取NaHSO3(62.5g，0.60mol)、K2S2O5(139.2g，0.60mol)，分别溶于1200mL水之中，并转移至恒压滴液漏斗之中，缓慢滴加入上述溶液之中，加完后将反应至于室温条件下反应4h，TLC监控直到反应完成。在25℃下滴加亚硫酸氢钠溶液至溶液呈淡黄色或无色，静置分层，水相用二氯甲烷400mL萃取后合并有机相，再用纯化水800mL洗涤2次，有机相旋干，加入乙酸乙酯正己烷混合液搅拌析晶，过滤，抽干，得到白色固体产物，在40℃真空干燥2h，最后得到产物147g，产率：90％，高效液相色谱检测纯度97％。
E组：在5L三口烧瓶之中加入化合物A(116g，0.6mol)，加入1200mL DCM，搅拌溶解，再称取NaBrO3(180g，1.20mol)溶于600mLH2O之中，加入至上述反应体系之中，搅拌，再称取NaHSO3(125g，1.20mol)溶于1200mL水之中，并转移至恒压滴液漏斗之中，缓慢滴加入上述溶液之中，加完后将反应至于室温条件下反应4h，TLC监控直到反应完成。在25℃下滴加亚硫酸氢钠溶液至溶液呈淡黄色或无色，静置分层，水相用二氯甲烷400mL萃取后合并有机相，再用纯化水800mL洗涤2次，有机相旋干，加入乙酸乙酯正己烷混合液搅拌析晶，过滤，抽干，得到白色固体产物，在40℃真空干燥2h，最后得到产物131g，产率：80％，高效液相色谱检测纯度96％。
表a不同无机氧化剂与无机还原剂配对对步骤(1)反应的影响
| 组别 | 无机盐配对选择 | 产物质量 | 产率 |
| A组 | NaBrO3、Na2S2O4 | 160g | 98％ |
| B组 | Ca(BrO3)2、Na2S2O4 | 131g | 80％ |
| C组 | NaBrO3、K2S2O5 | 150g | 92％ |
| D组 | NaBrO3、NaHSO3 | 147g | 90％ |
| E组 | NaBrO3、NaHSO3、K2S2O5 | 131g | 80％ |
结论：从上表中可以看出，A组的产物质量最高、产率最高，因此，选用NaBrO3、Na2S2O4为反应无机氧化剂与无机还原剂配对为最优选择。
实施例13步骤(1)中使用不同投料比例的无机氧化剂与无机还原剂的对比实验
实验分为三组，每组加入不同质量的催化剂NaBrO3、Na2S2O4：
A组：NaBrO3 180g、Na2S2O4 209g
B组：NaBrO3 90g、Na2S2O4 104.5g
C组：NaBrO3 270g、Na2S2O4 313.5g
具体实验方法如下：
A组：在5L三口烧瓶之中加入116g化合物A，加入1200mL DCM，搅拌溶解，再称取NaBrO3(180g，1.20mol)溶于600mLH2O之中，加入至上述反应体系之中，搅拌，再称取Na2S2O4(209g，1.20mol)溶于1200mL水之中，并转移至恒压滴液漏斗之中，缓慢滴加入上述溶液之中，加完后将反应至于室温条件下反应4h，TLC监控直到反应完成。在25℃下滴加亚硫酸氢钠溶液至溶液呈淡黄色或无色，静置分层，水相用二氯甲烷400mL萃取后合并有机相，再用纯化水800ml洗涤2次，有机相旋干，加入乙酸乙酯正己烷混合液搅拌析晶，过滤，抽干，得到白色固体产物，在40℃真空干燥2h，最后得到产物160g，产率98％。
B组：在5L三口烧瓶之中加入116g化合物A，加入1200mL DCM，搅拌溶解，再称取NaBrO3(90g，0.60mol)溶于600mLH2O之中，加入至上述反应体系之中，搅拌，再称取Na2S2O4(104.5g，0.60mol)溶于1200mL水之中，并转移至恒压滴液漏斗之中，缓慢滴加入上述溶液之中，加完后将反应至于室温条件下反应4h，TLC监控直到反应完成。在25℃下滴加亚硫酸氢钠溶液至溶液呈淡黄色或无色，静置分层，水相用二氯甲烷400mL萃取后合并有机相，再用纯化水800ml洗涤2次，有机相旋干，加入乙酸乙酯正己烷混合液搅拌析晶，过滤，抽干，得到白色固体产物，在40℃真空干燥2h，最后得到产物139g，产率85％。
C组：在5L三口烧瓶之中加入116g化合物A，加入1200mL DCM，搅拌溶解，再称取NaBrO3(270g，1.80mol)溶于600mLH2O之中，加入至上述反应体系之中，搅拌，再称取Na2S2O4(313.5g，1.80mol)溶于1200mL水之中，并转移至恒压滴液漏斗之中，缓慢滴加入上述溶液之中，加完后将反应至于室温条件下反应4h，TLC监控直到反应完成。在25℃下滴加亚硫酸氢钠溶液至溶液呈淡黄色或无色，静置分层，水相用二氯甲烷400mL萃取后合并有机相，再用纯化水800ml洗涤2次，有机相旋干，加入乙酸乙酯正己烷混合液搅拌析晶，过滤，抽干，得到白色固体产物，在40℃真空干燥2h，最后得到产物147g，产率90％。
表b不同的投料比例的无机氧化剂与无机还原剂对步骤(1)反应的影响
结论：由表b数据可以看出，A组反应的反应产物质量最高，产率最高，达到98％，为最优选择。
实施例14步骤(3)中使用不同相转移催化剂的对比实验
实验分为四组，每组加入不同的相转移催化剂：
A组：(四丁基溴化铵)；
B组：(四丁基氯化铵)；
C组：(四丁基硫酸氢铵)；
具体实验方法如下：
A组：在500mL口瓶中，依次加入化合物D(50g，0.129mol)，甲苯250mL，四丁基溴化铵(0.43g，0.00129mol)，氯化锌(22.12，0.162mol)和NaN3(21.1g，0.324mol)搅拌加热回流10h，TLC监控直到反应完成。静置冷却至室温，加饱和碳酸氢钠溶液分层，收集有机相，水相再次用50mL甲苯萃取，分层，收集有机相，合并两次有机相，分别用200mL纯化水洗涤两次，有机相转移至500mL三口烧瓶之中，加入水200mL，然后加入36.5％浓盐酸调节pH值到1以下，待其稳定后分液，收集水相，再次用甲苯反萃，收集有水相，转移至1000mL三口烧瓶之中，加入乙醇400mL，然后在搅拌的条件下缓慢入6％的NaIICO3溶液，在滴加的过程中用pH计测pH值，当pH在4-6之间的时候停止加入NaHCO3溶液，然后在室温条件搅拌析晶1h。将此溶液缓慢降温至O℃长达2h，析出大量的白色固体产物，过滤，得到白色固体产物，将其在50℃条件下，真空干燥4h，得到产物48.6g，产率88％。
B组：在500mL三口瓶中，依次加入化合物D(50g，0.129mol)，甲苯250mL，四丁基氯化铵(0.36g，0.00129mol)，氯化锌(22.l2，0.162mol)和NaN3(21.1g，0.324mol)搅拌加热回流10h，TLC监控直到反应完成。静置冷却至室温，加饱和碳酸氢钠溶液分层，收集有机相，水相再次用50mL甲苯萃取，分层，收集有机相，合并两次有机相，分别用200mL纯化水洗涤两次，有机相转移至500mL三口烧瓶之中，加入水200mL，然后加入36.5％浓盐酸调节pH值到1以下，待其稳定后分液，收集水相，再次用甲苯反萃，收集有水相，转移至1000mL三口烧瓶之中，加入乙醇400mL，然后在搅拌的条件下缓慢入6％的NaHCO3溶液，在滴加的过程中用pH计测pH值，当pH在4-6之间的时候停止加入NaHCO3溶液，然后在室温条件搅拌析晶1h。将此溶液缓慢降温至0℃长达2h，析出大量的白色固体产物，过滤，得到白色固体产物，将其在50℃条件下，真空干燥4h，得到产物47.0g，产率85％。
C组：在500mL口瓶中，依次加入化合物D(50g，0.129mol)，甲苯250mL，四丁基硫酸氢铵(0.44g，0.00129mol)，氯化锌(22.12，0.162mol)和NaN3(21.1g，0.324mol)搅拌加热回流10h，TLC监控直到反应完成。静置冷却至室温，加饱和碳酸氢钠溶液分层，收集有机相，水相再次用50mL甲苯萃取，分层，收集有机相，合并两次有机相，分别用200mL纯化水洗涤两次，有机相转移至500mL三口烧瓶之中，加入水200mL，然后加入36.5％浓盐酸调节pH值到1以下，待其稳定后分液，收集水相，再次用甲苯反萃，收集有水相，转移至1000mL三口烧瓶之中，加入乙醇400mL，然后在搅拌的条件下缓慢入6％的NaHCO3溶液，在滴加的过程中用pH计测pH值，当pH在4-6之间的时候停止加入NaHCO3溶液，然后在室温条件搅拌析晶1h。将此溶液缓慢降温至0℃长达2h，析出大量的白色固体产物，过滤，得到白色固体产物，将其在50℃下，真空干燥4h，得到产物47.5g，产率86％。
表c不同相转移催化剂对步骤(3)反应的影响
| 组别 | 催化剂 | 产物质量 | 产率 |
| A组 | 四丁基溴化铵 | 48.6g | 88％ |
| B组 | 四丁基氯化铵 | 47.0g | 85％ |
| C组 | 四丁基硫酸氢铵 | 47.5g | 86％ |
结论：从表c中可以看出，A组选用了四丁基溴化铵作为相转移催化剂，反应产物质量最高，产率最高，是最优选择。
Claims (6)
1.一种合成厄贝沙坦的方法，包括三步反应步骤：
(1)化合物A、无机盐，在有机溶剂和水中反应后生成化合物B；
(2)化合物B、化合物C、四丁基溴化铵、无机碱，在二氯甲烷和水中，反应得到D；
(3)化合物D、四丁基溴化铵、氯化锌、叠氮化钠，在甲苯中，反应得到厄贝沙坦；
其中在合成步骤(1)中，反应中的无机盐为NaBrO3以及Na2S2O4。
2.如权利要求1所述的方法，其中在合成步骤(1)中，反应中化合物A与NaBrO3、Na2S2O4的投料摩尔比为1:1-3:1-3。
3.如权利要求2所述的方法，其中在合成步骤(1)中，反应中化合物A与NaBrO3、Na2S2O4的投料摩尔比为1:2:2。
4.如权利要求1所述的方法，其中在合成步骤(1)中，反应所述的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、氯苯、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯中的任意一种。
5.如权利要求4所述的方法，其中在合成步骤(1)中，反应所述的有机溶剂为二氯甲烷。
6.如权利要求1所述的方法，其中在合成步骤(1)中，反应完毕后，还包括以下步骤：向溶液中继续滴加亚硫酸氢钠溶液，静置分层，得到有机相；用纯水洗涤有机相2-6次后，加入乙酸乙酯正己烷混合液搅拌析晶，过滤，抽干，收集白色固体产物。
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Citations (2)
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| Somisetti Narender Rao et al..COMMERCIAL SCALABLE PROCESS FOR THE PREPARATION OF IRBESARTAN INTERMEDIATE.《Rasayan journal of chemistry》.2010,第3卷(第4期),第681-689页. |
| Synthesis of Amido-N-imidazolium Salts and their Applications as Ligands in Suzuki–Miyaura Reactions: Coupling of Heteroaromatic Halides and the Synthesis of Milrinone and Irbesartan;Manian Rajesh Kumar et al.;《Adv. Synth. Catal.》;20101207;第352卷;第3255-3266页 * |
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