JP5165239B2 - 制御放出処方物の調製のための方法 - Google Patents
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Description
本発明は制御放出組成物を作製する方法、特に生物活性因子とポリマーとを含有する有機溶液を、有機イオン含有水溶液に接触させ、エマルジョンプロセスを経て制御放出組成物を創成する方法に関する。さらに本発明は、ポリマー、有機イオンおよび生物活性因子を含有する制御放出組成物の使用法も提供する。
現在、種々の生物活性因子を含む非常に多くの制御放出処方物が市場に存在する。それらの生物活性因子としてはGnRH類似体、ヒト成長ホルモン、リスペリドン、およびソマトスタチン類似体、たとえば酢酸オクトレオチド、が挙げられる。これらの制御放出組成物は、一般的には生分解性、生体適合性のポリマーと共に調合される。そのような処方物は、医療専門家および患者にとって何回数も注射をする必要性が少なくなるため好まれる。加えて、一回の注射で長期間にわたり患者を治療していくため、患者当りの来診数が減少し、ひいては健康管理コストの低減に役立つので、健康管理機構もこのような処方物を好ましいと考えている。
本発明の目的に鑑み、本明細書に具現化され広範に記載されるように、本発明は一面において、制御放出組成物を作製する方法および使用法に関する。
(定義)
本発明において、以下の用語は以下に示す意味を持つものとする。
本発明の一例として、生物活性因子はタンパク質、核酸、炭水化物、ペプチドと低分子薬学的物質からなる群から選択される。本発明で使用されるタンパク質は、抗体、治療用タンパク質、ヒト成長ホルモン、インスリン、オキシトシン、オクトレオチド、ゴナドトロピン−放出性ホルモン、ロイプロリド、インタ−フェロンアルファ、インタ−フェロンベータ、インタ−フェロンガンマ、インスリン、カルシトニン、インターロイキン−1、インターロイキン−2、および類似するものを含むが、それらに限定されない。本発明で使用される核酸は、DNA、RNA、化学修飾DNA、化学修飾RNA、アプタマ−、アンチセンス、RNA干渉、および低分子RNA干渉を含む。炭水化物は、ヘパリン、低分子化ヘパリン、及び類似するものを含む。ペプチドは、LHRHアゴニスト、その合成アナログ、ロイプロリド、ソマトスタチンアナログ、ホルモン、オクトレオチド、グルカゴン様ペプチド、オキシトシン、および類似するものを含む。低分子薬学的物質は、抗感染症薬、細胞毒性剤、降圧剤、抗真菌剤、抗精神病薬、糖尿病治療薬、免疫刺激剤、免疫抑制剤、抗生物質、抗ウイルス剤、鎮痙薬、抗ヒスタミン薬、心血管系薬剤、抗凝固薬、ホルモン、抗マラリア薬、鎮痛薬、麻酔薬、ステロイド、非ステロイド系抗炎症剤および制吐剤を含むが、それらに限定されない。
本発明で用いられる有機イオンは、アニオン性とカチオン性の材料を含む。アニオン性材料は以下の有機酸とその塩を含むが、それらに限定されない。パモ酸、ドデシル硫酸、コール酸、トリフルオロメチル−p−トルエン酸、2−ナフタレンスルホン酸、2,3−ナフタレンジカルボン酸、1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸、3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸、2−ナフトエ酸及びサリチルサリチル酸。さらに硫酸塩、スルホン酸塩、リン酸塩、およびホスホン酸塩の各有機型も有機イオンに適する。アニオン性材料の塩の形は、ナトリウム塩、アンモニウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等を含む。
ある実施形態では、本制御放出組成物はマイクロ粒子である。
ある実施形態では、本制御放出組成物はナノ粒子である。
一実施形態では、一種かそれ以上の溶媒、一種の生物活性因子および一種のポリマーを含む有機相は、一種の有機イオンを含む水相と接触される。特別な例として、有機相はさらに共溶媒を含む。別の特定の実施形態では、水相はさらに乳化剤を含む。別の特定の実施形態では、有機イオンは有機酸の塩である。
静脈内注射又は筋肉内注射のような非経口投与のために処方された配合物のほかに、本発明の他の代替投与法も使用でき、皮内投与、肺内投与、口腔内投与、経皮投与および経粘膜投与が含まれるが、それらに限定されない。経粘膜投与には眼内投与、経膣投与、直腸内投与と経鼻投与が含まれ得るが、それらに限定されない。そのような全ての投与方法は、当該技術分野において公知である。
本発明の制御放出組成物は、生物系または生物学的実体が許容可能な任意の賦形剤の中で調合され得る。そのような添加物の例としては、水、食塩水、リンゲル液、デキストロ−ス溶液、ハンクス液、およびその他の水性の生理学的に平衡塩類溶液が挙げられる。不揮発性油、ポリエチレングリコールのような非水性媒体、およびオレイン酸エチルのような注射可能な有機エステルも使用され得る。ほかの有用な処方物は、カルボキシメチルセルロ−スナトリウム、ソルビト−ルまたはデキストランのような増粘剤含有の懸濁剤を含む。
酢酸オクトレオチドのマイクロ粒子処方物が、有機相中の異なる共溶媒の効果を調べるために調製された。水中油型エマルジョン/溶媒抽出法を用いて調製された処方物A−Fを、表1にまとめておく。PLGAポリマー(ラクチド/グリコリド比50:50、MW24000、180mg)が酢酸エチル(EtOAc、900μl)中に溶解され、そのポリマー溶液に、予め共溶媒(表1)中に溶解した酢酸オクトレオチド(20mg)が加えられた。得られた均質な有機相は1%ポリ(ビニルアルコール)(PVA)含有水相(2ml)に加えられ、その混合物は15〜30秒ボルテックスにて攪拌された。そのエマルジョンは溶媒抽出用溶液(10mMリン酸ナトリウム、pH8.0、150ml)中に注がれ、1時間攪拌され、EtOAcが抽出された。粒子はろ過によって単離され、水洗後、一晩風乾された。その処方物の特性は、粒子サイズ、走査電子顕微鏡検査(SEM)、形態、オクトレオチドの核への取り込み率及びインビトロ放出プロフィ−ルによって解析された。
有機イオンを酢酸オクトレオチドとまず複合化して水に不溶な塩を形成してから、PLGAマイクロ粒子への封入したときの、有機イオン剤を調べた。
エマルジョンプロセスの水相で有機酸塩を使用すると、意外なことに、水溶性ペプチドの使用が可能になり、処方物調製前の独立工程における複合化分子種調製の必要性がなくなることがわかった。本発明は、薬物の核への取り込み率の増大、一貫したオクトレオチド/有機イオン比、及びインビトロ放出中のペプチド分解の低下、のようなさらなる効果をもたらした。
酢酸オキシトシンと酢酸ロイプロリドは、以下の例に述べられるように、本発明によるPLGAマイクロ粒子中に調合された。それらの研究結果からは、従来法(表9)と比較して核への取り込み率と封入効率(処方物BI対BJ−BK、及びBL対BM)が上がっており、この点で本発明が有用性であることがわかった。
PLGAポリマー(MW24000、160mg)はCH2Cl2(1000μl)に溶解された。酢酸ロイプロリド(40mg)はBnOH(1000μl)に溶解され、ポリマー溶液に加えられ、均質な有機相が生じた。生じた有機相は、1%PVA水相と配合され、エマルジョンが得られた。そのエマルジョンは、0.3%PVA溶媒抽出用溶液(150ml)中に直接集められ、4時間攪拌され、EtOAcが抽出された。硬化したマイクロ粒子はろ過によって収集され、水洗後、風乾され、4℃で保管された。これにより粒子サイズ中央値が50.1μmの処方物BI(140mg、収率70.0%)が得られた。その核への取り込み率(1.99%)、封入効率(9.95%)およびインビトロバースト放出率(1.63%)は、RP−HPLCアッセイにより測定された。
PLGAポリマー(MW24000、160mg)はCH2Cl2(1000μl)に溶解された。酢酸ロイプロリド(40mg)はBnOH(1000μl)に溶解され、ポリマー溶液に加えられ、均質な有機相が生じた。生じた有機相は、10mMパモ酸二ナトリウム含有1%PVA水相と配合され、エマルジョンが得られた。そのエマルジョンは、0.3%PVA溶媒抽出用溶液(100ml)中に直接集められ、10分攪拌された。2%イソプロパノ−ル(200ml)からなる二次抽出用溶液が加えられ、さらに4時間攪拌された。硬化したマイクロ粒子はろ過によって収集され、水洗後、風乾され、4℃で保管された。これにより粒子サイズ中央値が54.0μmの処方物BJ(157mg、収率78.5%)が得られた。その核への取り込み率(9.4%)、封入効率(47.0%)及びインビトロバースト放出率(5.31%)は、RP−HPLCアッセイにより測定された。
マイクロ粒子調合物は、水中油型エマルジョン/溶媒抽出法により調製された。PLGAポリマー(MW24000、160mg)はCH2Cl2(1000μl)に溶解された。酢酸ロイプロリド(40mg)はBnOH(1000μl)に溶解され、ポリマー溶液に加えられ、均質な有機相が生じた。生じた有機相は、50mMパモ酸二ナトリウム含有1%PVA水相と配合され、エマルジョンが得られた。そのエマルジョンは、0.3%PVA溶媒抽出用溶液(100ml)中に直接集められ、10分攪拌された。2%イソプロパノ−ル(200ml)からなる二次抽出用溶液が加えられ、さらに4時間攪拌された。硬化したマイクロ粒子は、ろ過によって収集され、水洗後、風乾され、4℃で保管された。これにより粒子サイズ中央値が43.1μmの処方物BK(120mg、収率60.0%)が得られた。その核への取り込み率(10.6%)、封入効率(53.0%)およびインビトロバースト放出率(21.1%)は、RP−HPLCアッセイにより測定された。
PLGAポリマー(MW13000、180mg)はEtOAc(900μl)に溶解された。酢酸オキシトシン(20mg)はMeOH(100μl)に溶解され、ポリマー溶液に加えられ、乳濁懸濁状態の有機相が生じた。その生じた有機相は、5%EtOAc含有1%PVA水相と配合され、エマルジョンが得られた。そのエマルジョンは、10mMリン酸ナトリウム(pH8.0、150ml)溶媒抽出用溶液中に直接集められ、室温に加温しながら4時間攪拌され、EtOAcが抽出された。硬化したマイクロ粒子はろ過によって収集され、水洗後、風乾され、4℃で保管された。これにより粒子サイズ中央値が44.0μmの処方物BL(143mg、収率71.5%)が得られた。その核装填率(1.67%)、封入効率(16.7%)及びインビトロバースト放出率(46.3%)は、RP−HPLCアッセイにより測定された。
PLGAポリマー(MW24000、180mg)はEtOAc(1800μl)に溶解された。酢酸オキシトシン(40mg)はMeOH(200μl)に溶解され、ポリマー溶液に加えられ、乳濁懸濁状態の有機相が生じた。その生じた有機相は、10mMパモ酸二ナトリウム含有1%PVA水相と配合され、エマルジョンが得られた。そのエマルジョンは、0.3%PVA溶媒抽出用溶液(150ml)中に直接集められ、4時間攪拌され、EtOAcが抽出された。硬化したマイクロ粒子はろ過によって収集され、水洗後、風乾され、4℃で保管された。これにより粒子サイズ中央値が144μmの処方物BM(158mg、収率79.0%)が得られた。その核への取り込み率(8.9%)、封入効率(44.5%)及びインビトロバースト放出率(21.1%)は、RP−HPLCアッセイにより測定された。表9は、二種の異なるペプチドの核への取り込み率と封入効率が有機イオンの存在によって増大したことを示す。
ドデシル硫酸ナトリウム。マイクロ粒子処方物は、水中油型エマルジョン/溶媒抽出法を用いて調製された。有機相は、CH2Cl2(2ml)に溶解されたPLGAポリマー(MW11800、150mg)とPEG化インスリン(50mg)から構成されるものとした。水相は、1%PVAと14mMSDSから構成されるものとした。均質な有機相と水相は1:5の比で配合され、水中有機相型エマルジョンが生成された。そのエマルジョンは、0.3%PVA溶媒抽出用溶液(100ml)中に直接集められ、10分攪拌され、2%IPA100mlが加えられた。その溶媒抽出用溶液はその後さらに3時間攪拌され、CH2Cl2が抽出された。硬化したマイクロ粒子はろ過によって収集され、水洗後、風乾され、−20℃で保管された。生じたマイクロ粒子は核への取り込み率が21%(封入効率84%)であった。これらのマイクロ粒子は、37℃、PBS中、24時間時点のインビトロバースト放出率が50%と大きいことが特徴であった。
ラットに皮下注射されたPLGAマイクロ粒子処方物から放出されたオクトレオチドに関して、血清中レベルが計測された。動物(一群当たり、n=6)は、6種の異なるオクトレオチドPLGAマイクロ粒子処方物のうち、単回投与量(約8〜10mg/kg)で皮下注射により1回処置された。1、6時間、及び1、4、7、11、14、20、28、42及び54日後に、各動物から血清試料が得られ、オクトレオチド薬物速度が評価された。血清中濃度は、市販の無抽出型ラジオイムノアッセイキット(#S−2211)(Peninsula Labs製)により計測された。そのアッセイの定量限界(LOQ)は、0.1ng/mlであった。各時点でのオクトレオチドの平均血清中濃度は、表10に報告される。試験されたオクトレオチドPLGA調合物の処方物は、以下に述べられる。
(処方物BC)
PLGAポリマー(MW24000、720mg)はEtOAc(4000μl)に溶解された。酢酸オクトレオチド(80mg)はBnOH(4000μl)に溶解され、ポリマー溶液に加えられ、均質な有機相が生じた。生じた有機相は、10mMパモ酸二ナトリウム含有1%PVA水相と配合され、エマルジョンが得られた。エマルジョンは、0.3%PVA溶媒抽出用溶液(600ml)中に直接集められ、4時間攪拌され、EtOAcが抽出された。硬化したマイクロ粒子はろ過によって収集され、水洗後、風乾され、4℃で保管された。これにより粒子サイズ中央値が55.0μmの処方物BC(754mg、収率94%)が得られた。その核への取り込み率(8.5%)、封入効率(85.0%)およびインビトロバースト放出率(7.4%)は、RP−HPLCアッセイにより測定された。
PLGAポリマー(MW24000、680mg)はEtOAc(4000μl)に溶解された。酢酸オクトレオチド(120mg)はBnOH(4000μl)に溶解され、ポリマー溶液に加えられ、均質な有機相が生じた。生じた有機相は、10mMパモ酸二ナトリウム含有1%PVA水相と配合され、エマルジョンが得られた。エマルジョンは、0.3%PVA溶媒抽出用溶液(600ml)中に直接集められ、4時間攪拌され、EtOAcが抽出された。硬化したマイクロ粒子はろ過によって収集され、水洗後、風乾され、4℃で保管された。これにより粒子サイズ中央値が58.7μmの処方物BD(694mg、収率94%)が得られた。その核への取り込み率(11.8%)、封入効率(78.7%)およびインビトロバースト放出率(4.1%)は、RP−HPLCアッセイにより測定された。
PLGAポリマー(MW24000、680mg)はEtOAc(4000μl)に溶解された。酢酸オクトレオチド(120mg)はBnOH(4000μl)に溶解され、ポリマー溶液に加えられ、均質な有機相が生じた。生じた有機相は、10mMパモ酸二ナトリウム含有1%PVA水相と配合され、エマルジョンが得られた。エマルジョンは0.3%PVA溶媒抽出用溶液(600ml)中に直接集められ、4時間攪拌され、EtOAcが抽出された。硬化したマイクロ粒子はろ過によって収集され、水洗後、風乾され、4℃で保管された。これにより粒子サイズ中央値が52.2μmの処方物BE(727mg、収率91%)が得られた。その核への取り込み率(11.6%)、封入効率(77.3%)およびインビトロバースト放出率(2.75%)は、RP−HPLCアッセイにより測定された。
PLGAポリマー(MW24000、640mg)はEtOAc(4000μl)に溶解された。酢酸オクトレオチド(160mg)はBnOH(4000μl)に溶解され、ポリマー溶液に加えられ、均質な有機相が生じた。生じた有機相は、10mMパモ酸二ナトリウム含有1%PVA水相と配合され、エマルジョンが得られた。エマルジョンは0.3%PVA溶媒抽出用溶液(600ml)中に直接集められ、4時間攪拌され、EtOAcが抽出された。硬化したマイクロ粒子はろ過によって収集され、水洗後、風乾され、4℃で保管された。これにより粒子サイズ中央値が47.7μmの処方物BF(766mg、収率95.8%)が得られた。その核への取り込み率(14.7%)、封入効率(73.5%)およびインビトロバースト放出率(5.5%)は、RP−HPLCアッセイにより測定された。
PLGAポリマー(MW28000、640mg)はEtOAc(4000μl)に溶解された。酢酸オクトレオチド(160mg)はBnOH(4000μl)に溶解され、ポリマー溶液に加えられ、均質な有機相が生じた。生じた有機相は、10mMパモ酸二ナトリウム含有1%PVA水相と配合され、エマルジョンが得られた。エマルジョンは0.3%PVA溶媒抽出用溶液(600ml)中に直接集められ、4時間攪拌され、EtOAcが抽出された。硬化したマイクロ粒子はろ過によって収集され、水洗後、風乾され、4℃で保管された。これにより粒子サイズ中央値が48.7μmの処方物BG(715mg、収率89.3%)が得られた。その核への取り込み率(11.9%)、封入効率(59.5%)およびインビトロバースト放出率(2.3%)は、RP−HPLCアッセイにより測定された。
PLGAポリマー(MW14000、560mg)はEtOAc(4000μl)に溶解された。酢酸オクトレオチド(240mg)はBnOH(4000μl)に溶解され、ポリマー溶液に加えられ、均質な有機相が生じた。生じた有機相は、10mMパモ酸二ナトリウム含有1%PVA水相と配合され、エマルジョンが得られた。エマルジョンは0.3%PVA溶媒抽出用溶媒(600ml)中に直接集められ、4時間攪拌され、EtOAcが抽出された。硬化したマイクロ粒子はろ過によって収集され、水洗後、風乾され、4℃で保管された。これにより粒子サイズ中央値が40.6μmの処方物BH(680mg、収率85.0%)が得られた。その核への取り込み率(17.4%)、封入効率(58.0%)およびインビトロバースト放出率(6.8%)は、RP−HPLCアッセイにより測定された。
Claims (35)
- 制御放出組成物を作製する方法であって、該方法は、酢酸ロイプロリド、酢酸オクトレオチド、および酢酸オキシトシンからなる群より選択される生物活性因子とポリ(ラクチド−コ−グリコリド)とを含む有機相を、有機イオンを含む水相と配合する工程、および該組成物を回収する工程を包含し、該有機イオンは、該生物活性因子の分解を低減するために、水相中に存在し、該有機イオンが、トリフルオロメチル−p−トルエン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、2,3−ナフタレンジカルボン酸塩、1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸塩、3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸塩、2−ナフトエ酸塩およびサリチルサリチル酸塩からなる群から選択される、方法。
- 前記有機相中に溶媒をさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記溶媒が、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、n−メチルピロリジノン、PEG200、PEG400、メチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコールおよびベンジルアルコールからなる群から選択される、請求項2に記載の方法。
- 前記水相中に乳化剤をさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記乳化剤がポリ(ビニルアルコール)、アルブミン、レシチン、ビタミンE−TPGS及びポリソルベ−トからなる群から選択される、請求項4に記載の方法。
- 前記乳化剤が0.1〜10%(w/w)の範囲の最終濃度で存在する、請求項4に記載の方法。
- 前記有機相が塩化メチレン、酢酸エチル、ベンジルアルコール、アセトン、酢酸および炭酸プロピレンからなる群から選択される溶媒を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記有機イオンが0.1〜1000mMの範囲の最終濃度で存在する、請求項1に記載の方法。
- 前記制御放出組成物がマイクロ粒子およびナノ粒子からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記マイクロ粒子およびナノ粒子が生分解性である、請求項9に記載の方法。
- エマルジョンプロセスを用いて前記有機相と前記水相とが配合される、請求項1に記載の方法。
- 前記エマルジョンプロセスが水中油型および水中油中水型からなる群から選択される、請求項11に記載の方法。
- ポリ(ラクチド−コ−グリコリド)中に、酢酸ロイプロリド、酢酸オクトレオチド、および酢酸オキシトシンからなる群より選択される生物活性因子を含むマイクロ粒子を生成するための方法であって、
a)ポリ(ラクチド−コ−グリコリド)と有機相とを配合する工程と、
b)該生物活性因子と該有機相とを配合する工程と、
c)トリフルオロメチル−p−トルエン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、2,3−ナフタレンジカルボン酸塩、1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸塩、3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸塩、2−ナフトエ酸塩およびサリチルサリチル酸塩からなる群から選択される有機イオンと水相とを配合する工程と、
d)該有機相と水相とを、エマルジョンプロセスを用いて配合する工程と、
e)該マイクロ粒子を回収する工程
とを包含する、方法。 - 前記有機相中に溶媒をさらに含む、請求項13に記載の方法。
- 前記溶媒が、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、n−メチルピロリジノン、PEG200、PEG400、メチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコールおよびベンジルアルコールからなる群から選択される、請求項14に記載の方法。
- 前記水相中に乳化剤をさらに含む、請求項13に記載の方法。
- 前記乳化剤が、ポリ(ビニルアルコール)、アルブミン、レシチン、ビタミンE−TPGSおよびポリソルベ−トからなる群から選択される、請求項16に記載の方法。
- 前記乳化剤が0.1〜10%(w/w)の範囲の最終濃度で存在する、請求項16に記載の方法。
- 前記有機相が、塩化メチレン、酢酸エチル、ベンジルアルコール、アセトン、酢酸および炭酸プロピレンからなる群から選択される溶媒を含む、請求項13に記載の方法。
- 前記有機イオンが0.1〜1000mMの範囲の最終濃度で存在する、請求項13に記載の方法。
- 前記制御放出組成物がマイクロ粒子およびナノ粒子からなる群から選択される、請求項13に記載の方法。
- 前記マイクロ粒子およびナノ粒子が生分解性である、請求項21に記載の方法。
- 前記エマルジョンプロセスが、水中油型および水中油中水型からなる群から選択される、請求項13に記載の方法。
- エマルジョンプロセスを介し、ポリ(ラクチド−コ−グリコリド)中に酢酸ロイプロリド、酢酸オクトレオチド、および酢酸オキシトシンからなる群より選択される生物活性因子を含むマイクロ粒子を生成するための改善された方法であって、該改善方法は、水相中にトリフルオロメチル−p−トルエン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、2,3−ナフタレンジカルボン酸塩、1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸塩、3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸塩、2−ナフトエ酸塩およびサリチルサリチル酸塩からなる群から選択される有機イオンを提供して、該生物活性因子の分解を低減させる工程からなる、方法。
- a)酢酸ロイプロリド、酢酸オクトレオチド、および酢酸オキシトシンからなる群より選択される生物活性因子と有機相とを配合する工程と、
b)ポリ(ラクチド−コ−グリコリド)と該有機相とを配合する工程と、
c)トリフルオロメチル−p−トルエン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、2,3−ナフタレンジカルボン酸塩、1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸塩、3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸塩、2−ナフトエ酸塩およびサリチルサリチル酸塩からなる群から選択される有機イオンを水相と配合する工程と、
d)得られた有機相と水相とを、エマルジョンプロセスを用いて、接触させ、有機イオン−生物活性因子複合体を含む制御放出組成物を生成する工程
を包含する、方法。 - 前記有機相中に溶媒をさらに含む、請求項25に記載の方法。
- 前記溶媒が、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、n−メチルピロリジノン、PEG200、PEG400、メチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコールおよびベンジルアルコールからなる群から選択される、請求項26に記載の方法。
- 前記水相中に乳化剤をさらに含む、請求項25に記載の方法。
- 前記乳化剤が、ポリ(ビニルアルコール)、アルブミン、レシチン、ビタミンE−TPGSおよびポリソルベ−トからなる群から選択される、請求項28に記載の方法。
- 前記乳化剤が0.1〜10%(w/w)の範囲の最終濃度で存在する、請求項28に記載の方法。
- 前記有機相が、塩化メチレン、酢酸エチル、ベンジルアルコール、アセトン、酢酸および炭酸プロピレンからなる群から選択される溶媒を含む、請求項25に記載の方法。
- 前記有機イオンが0.1〜1000mMの範囲の最終濃度で存在する、請求項25に記載の方法。
- 前記制御放出組成物がマイクロ粒子およびナノ粒子からなる群から選択される、請求項25に記載の方法。
- 前記マイクロ粒子およびナノ粒子が生分解性である、請求項33に記載の方法。
- 前記エマルジョンプロセスが、水中油型および水中油中水型からなる群から選択される、請求項25に記載の方法。
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