JP2023511978A - 外膜又は外膜周囲の神経アブレーションのための徐放性マトリックス及びその使用 - Google Patents
外膜又は外膜周囲の神経アブレーションのための徐放性マトリックス及びその使用 Download PDFInfo
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Abstract
徐放性マトリックスに取り込まれた除神経薬を含む除神経製剤。徐放性マトリックスは、ポリカーボネート又はフルオロポリマーを含むことができる。徐放性マトリックスは、複数の粒子を形成して除神経薬をカプセル化することができる。除神経製剤は、限定するわけではないが、腎交感神経、頸動脈神経、肺神経、及び／又は心臓交感神経を含む患者の自律神経組織にデリバリーされうる。放出されると、除神経薬は、限定するわけではないが、高血圧症、心不全及び/又は心房及び心室頻脈を含む心疾患の治療のために、患者の自律神経組織を切除することができる。
Description
関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年１月２４日に出願された仮出願第６２/９６５，５５１号の利益を主張し、すべての目的でその全体を参照により本明細書に組み込む。
本出願は、２０２１年１月２４日に出願された仮出願第６２/９６５，５５１号の利益を主張し、すべての目的でその全体を参照により本明細書に組み込む。
分野
本開示は、一般に、自律神経アブレーションに関し、より具体的には、心血管疾患の治療のための自律神経アブレーションのための徐放性製剤及び方法に関する。
本開示は、一般に、自律神経アブレーションに関し、より具体的には、心血管疾患の治療のための自律神経アブレーションのための徐放性製剤及び方法に関する。
背景
交感神経系を含む自律神経系（ＡＮＳ）は心血管系と相互接続されている。特定の心血管疾患状態は、高血圧症、心不全、ＩＩ型糖尿病及び心房及び/又は心室頻脈を含む、腎交感神経活性化に対する神経ホルモン応答に由来する。肝臓及び肺系に関連する交感神経系などの他の交感神経系は、脂肪肝疾患又は肺動脈高血圧症の標的となる可能性がある。交感神経系はまた、消化器系と相互接続されており、限定するわけではないが、安静時代謝率及び消費カロリーの消散を含む消化機能に影響を与える可能性があり、そのため、交感神経の活性化は体重増加を導く可能性がある。ある交感神経治療として経口薬が挙げられるが、一部の患者は応答がなく、約半数の患者はそのような経口薬をまったく又は適切に服用しそこなう。別の交感神経治療としては、エネルギーベースのアブレーション処置が挙げられるが、解剖学的特徴により、そのような処置の深さ及び均一性が限定されうる。さらに別の交感神経治療としては、急性薬物デリバリーが挙げられるが、デリバリーされる薬物の量は、非特異的な組織毒性によって制限されることができる。
交感神経系を含む自律神経系（ＡＮＳ）は心血管系と相互接続されている。特定の心血管疾患状態は、高血圧症、心不全、ＩＩ型糖尿病及び心房及び/又は心室頻脈を含む、腎交感神経活性化に対する神経ホルモン応答に由来する。肝臓及び肺系に関連する交感神経系などの他の交感神経系は、脂肪肝疾患又は肺動脈高血圧症の標的となる可能性がある。交感神経系はまた、消化器系と相互接続されており、限定するわけではないが、安静時代謝率及び消費カロリーの消散を含む消化機能に影響を与える可能性があり、そのため、交感神経の活性化は体重増加を導く可能性がある。ある交感神経治療として経口薬が挙げられるが、一部の患者は応答がなく、約半数の患者はそのような経口薬をまったく又は適切に服用しそこなう。別の交感神経治療としては、エネルギーベースのアブレーション処置が挙げられるが、解剖学的特徴により、そのような処置の深さ及び均一性が限定されうる。さらに別の交感神経治療としては、急性薬物デリバリーが挙げられるが、デリバリーされる薬物の量は、非特異的な組織毒性によって制限されることができる。
要旨
徐放性マトリックスに取り込まれた除神経薬を含む除神経製剤が開示される。徐放性マトリックスは、ポリカーボネート又はフルオロポリマーを含むことができる。徐放性マトリックスは、複数のマイクロ粒子及び／又はナノ粒子を形成して、除神経薬をカプセル化することができる。除神経製剤は、限定するわけではないが、腎交感神経、頸動脈神経、肺神経、肝神経及び／又は心臓交感神経を含む患者の自律神経組織にデリバリーされうる。放出されると、除神経薬は、限定するわけではないが、高血圧症、心不全及び/又は心房及び心室頻拍を含む心疾患の治療、肥満状態の治療又は他の疾患状態の治療のために、患者の自律神経組織を切除することができる。
徐放性マトリックスに取り込まれた除神経薬を含む除神経製剤が開示される。徐放性マトリックスは、ポリカーボネート又はフルオロポリマーを含むことができる。徐放性マトリックスは、複数のマイクロ粒子及び／又はナノ粒子を形成して、除神経薬をカプセル化することができる。除神経製剤は、限定するわけではないが、腎交感神経、頸動脈神経、肺神経、肝神経及び／又は心臓交感神経を含む患者の自律神経組織にデリバリーされうる。放出されると、除神経薬は、限定するわけではないが、高血圧症、心不全及び/又は心房及び心室頻拍を含む心疾患の治療、肥満状態の治療又は他の疾患状態の治療のために、患者の自律神経組織を切除することができる。
１つの例（「例１」）によれば、ポリカーボネート及びフルオロポリマーのうちの少なくとも１つを含む徐放性マトリックス、及び、前記徐放性マトリックス中に取り込まれた除神経薬を含む、製剤が提供される。
別の例（「例２」）によれば、心血管疾患を患う患者の自律神経組織に除神経製剤をデリバリーすること、ここで、前記除神経製剤は徐放性マトリックス中に取り込まれた除神経薬を含む、前記除神経薬を前記患者の自律神経組織に徐々に放出すること、及び、前記患者の自律神経組織を切除することを含む、除神経方法が提供される。
図面の簡単な説明
添付の図面は、本開示のさらなる理解を提供するために含まれ、本明細書に組み込まれ、本明細書の一部を構成し、実施形態を示し、記載とともに本開示の原理を説明する役割を果たす。
添付の図面は、本開示のさらなる理解を提供するために含まれ、本明細書に組み込まれ、本明細書の一部を構成し、実施形態を示し、記載とともに本開示の原理を説明する役割を果たす。
本開示は、限定的に読まれることを意図していない。例えば、本出願で使用される用語は、その分野の用語がそのような用語に帰属する意味の関係で広く読まれるべきである。
不正確さの用語に関して、「約」及び「およそ」という用語が使用されていない場合でも、測定値を参照する任意の記載された値は、記載された測定値を含み、また、記載された測定値に合理的に近い任意の測定値も含む。記載された測定値に合理的に近い測定値は、関連技術の当業者によって理解され、容易に確認されるように、記載された測定値から合理的に小さい量だけ逸脱する。このような逸脱は、例えば、測定誤差又は性能を最適化するために行われた小さな調整に起因する可能性がある。
上述の例はまさに実施例であり、本開示によって別の方法で提供される発明概念のいずれかの範囲を制限又は狭めるために読まれるべきではない。複数の例が開示されているが、例示的な例を示しそして記載する以下の詳細な説明から、当業者にさらに他の実施形態が明らかになるであろう。したがって、図面及び詳細な説明は、本質的に限定的ではなく、本質的に例示的であると考えられるべきである。
詳細な説明
当業者は、本開示の様々な態様が、意図された機能を発揮するように構成された任意の数の方法及び装置によって実現できることを容易に理解するであろう。本明細書で参照される添付の図面は、必ずしも一定の縮尺で描かれているわけではなく、本開示の様々な態様を示すために誇張されていることがあり、その点で、図面は限定と解釈されるべきではないことにも留意されたい。
当業者は、本開示の様々な態様が、意図された機能を発揮するように構成された任意の数の方法及び装置によって実現できることを容易に理解するであろう。本明細書で参照される添付の図面は、必ずしも一定の縮尺で描かれているわけではなく、本開示の様々な態様を示すために誇張されていることがあり、その点で、図面は限定と解釈されるべきではないことにも留意されたい。
除神経製剤
図１を参照すると、患者の自律神経組織へのデリバリーのための除神経製剤１００が開示されている。自律神経組織は、脈管構造、心血管構造又は別の器官の外膜又は外膜周囲領域に位置しうる。自律神経組織として、例えば、腎交感神経、頸動脈神経、肺神経及び／又は心臓交感神経を挙げることができる。
図１を参照すると、患者の自律神経組織へのデリバリーのための除神経製剤１００が開示されている。自律神経組織は、脈管構造、心血管構造又は別の器官の外膜又は外膜周囲領域に位置しうる。自律神経組織として、例えば、腎交感神経、頸動脈神経、肺神経及び／又は心臓交感神経を挙げることができる。
除神経製剤１００は複数の粒子１０１を含み、これらはマイクロ粒子（例えば、ミクロスフェア）及び／又はナノ粒子であることができ、各粒子１０１は徐放性マトリックス１０４（これはまた、制御放出マトリックスとも呼ばれる)中に取り込まれた除神経薬１０２を含む。除神経製剤１００はまた、１つ以上の任意選択の賦形剤１０６及びデリバリー流体１０８を含むことができる。除神経製剤１００の各成分は、以下でさらに記載される。
除神経薬１０２は、患者の自律神経組織を切除（すなわち、阻害又は破壊）し、自律神経組織からの神経信号の伝達を中断又はさもなければ妨害するように構成された神経毒である。適切な除神経薬１０２としては、限定するわけではないが、パクリタキセル（ＰＴＸ）、スラミン、ジゴキシン、アルトレタミン、オキサリプラチン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、シスプラチン、カルボプラチン、ボルテゾミブ及びエトポシド、ならびにそれらの類似体及び塩が挙げられる。
徐放性マトリックス１０４は、図１に示すように、除神経薬１０２をカプセル化して粒子１０１を形成することができる。特定の実施形態において、粒子１０１は、１μｍ、２μｍ、４μｍ、６μｍ、８μｍ、１０μｍ、１２μｍ、１４μｍ、１６μｍ、１８μｍ、又は２０μｍなどの１μｍ～２０μｍまでの平均直径（例えば、以下の例Ｅによる体積ベースの平均直径Ｍｖ）を有するマイクロ粒子であることができる。他の実施形態において、粒子は、５０ｎｍ、１００ｎｍ、２００ｎｍ、３００ｎｍ、４００ｎｍ、５００ｎｍ、６００ｎｍ、７００ｎｍ、８００ｎｍ又は９００ｎｍなどの４０ｎｍ～１０００ｎｍ（１μｍ）の平均直径を有するナノ粒子であることができる。徐放マトリックス１０４はまた、他の形状及びサイズで提供されうる。
本発明の粒子１０１は耐久性がある。当該技術分野で知られているように、耐久性のあるマイクロ粒子及びナノ粒子は、投与後すぐに分子実体に溶解したり、又は、体内の通常の生分解メカニズムによってすぐに分解したりしない(JL Weaverら、反復投与条件下で単核貪食系組織を飽和させる、金、銀及びシリカナノ粒子の能力の評価、Particle and Fibre Toxicology、Vol 14、No. 1、Article 25)。むしろ、耐久性のあるマイクロ粒子及びナノ粒子は、投与、分配、蓄積又は排除の間に粒子状態のままである。特定の実施形態において、マイクロ粒子及びナノ粒子は、インプラント処置されたときに、７日、２０日、４０日、６０日、８０日、１００日、１２０日、１４０日、１６０日又は１８０日などの７日～１８０日の期間耐久性を維持する。
適切な徐放性マトリックス１０４の例としては、以下でさらに記載されるように、ポリカーボネート及びフルオロポリマーが挙げられる。さらに、徐放性マトリックスは、固体、ゲル又はそれらの組み合わせであることができる。
徐放性マトリックス１０４は、患者へのデリバリー後に、数時間、数日、数週間又は数ヶ月の長期間にわたって除神経薬１０２を徐々に放出するように構成された材料である。その長期間は、１日、１０日、２０日、４０日、６０日、８０日、１００日、１２０日、１４０日、１６０日又は１８０日などの１日～１８０日であることができる。特定の実施形態において、長期間は、例えば、５日、７日、９日、１１日、１３日又は１５日である。
徐放性マトリックス１０４は、除神経薬１０２の徐放速度を、神経切除を達成するのに十分な最小速度と、非特異的な組織毒性を回避することによって患者の安全を保証する最大速度との間で制御するように設計することができる。例えば、徐放速度は、０．１μｇ／日、０．５μｇ／日、１μｇ／日、１．５μｇ／日又は２μｇ／日などの０．１μｇ／日～６ｍｇ／日であることができる。幾つかの実施形態において、徐放速度は、１μｇ／日～８００μｇ／日、１μｇ／日～７００μｇ／日、１μｇ／日～６００μｇ／日、１μｇ／日～５００μｇ／日、１μｇ／日～４００μｇ／日、１μｇ／日～３００μｇ／日、１００μｇ／日～７００μｇ／日、２００μｇ／日～７００μｇ／日、３００μｇ／日～７００μｇ／日、４００μｇ／日～７００μｇ／日、５００μｇ／日～７００μｇ／日、１００μｇ／日～５００μｇ／日、１００μｇ／日～４００μｇ／日、又は １００μｇ／日～３００μｇ／日であることができる。例えば、徐放速度は、３００μｇ／日、３５０μｇ／日、４００μｇ／日、４５０μｇ／日、５００μｇ／日、５５０μｇ／日、６００μｇ／日、６５０μｇ／日、７００μｇ／日又は７００μｇ／日であることができる。徐放速度は、選択された除神経薬１０２、正確な又は近似の解剖学的部位、患者の体重、患者の年齢、患者の全体的な健康状態及び他の要因に基づいて変化しうる。徐放速度は、時間の経過とともに安定していることもあれば、時間の経過とともに変化していることもある(例えば、初期速度が速くなり(すなわちバースト)、その後に最終速度が遅くなる)。
除神経薬１０２は徐々に放出されるため、患者にデリバリーされる除神経製剤１００の各用量は、大量の除神経薬１０２を含むことができる。例えば、ある場合に、除神経製剤の各用量は、薬剤に応じて、３０～４００μｇの除神経薬１０２を含むことができ、別の場合に、７ｍｇ～３０ｍｇの薬物を含み、例えば、ある薬物の場合は、５０、１００μｇ、４００μｇ、別の除神経薬１０２の場合には、７ｍｇ、１０ｍｇ及び３０ｍｇである。幾つかの実施形態において、除神経薬１０２は、各粒子１０１の１ｗｔ％、５ｗｔ％、１０ｗｔ％、１５ｗｔ％、２０ｗｔ％又はそれ以上を占めることができる。
任意選択的な賦形剤１０６は、除神経製剤１００からの除神経薬１０２の放出速度を変更し、除神経薬１０２の組織透過性を高め、及び／又は除神経薬１０２の効力を高めるのに特異的な神経細胞である表面受容体と相互作用するように構成されうる。適切な賦形剤１０６としては、例えば、シクロデキストリン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポロキサマー、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ドデシルスルホキシド、デシルメチルスルホキシド、サリチル酸カルシウム又は任意の他の有機カルシウム源及びグルタミン酸ナトリウムが挙げられる。賦形剤１０６は、粒子１０１内、粒子１０１の周囲及び／又はデリバリー流体１０８中に存在することができる。幾つかの実施形態において、賦形剤１０６は、除神経製剤１００の１ｗｔ％、５ｗｔ％、１０ｗｔ％、１５ｗｔ％、２０ｗｔ％、２５ｗｔ％又はそれ以上を占めることができる。
デリバリー流体１０８は粒子１０１と混合されて、注射可能な除神経製剤１００を生成することができる。粒子１０１は、デリバリー流体１０８で懸濁、溶解又は他の方法で混合されうる。デリバリー流体１０８は、非炎症性周囲状態を維持することができる。デリバリー流体１０８としては、例えば、水、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、非経口油、トリアセチン（１，２，３－トリアセトキシプロパン）、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、１－ブタノール、２－ブタノール、酢酸ブチル、ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)、tert－ブチルメチルエーテル、ギ酸、3－メチル－1－ブタノール、プロピレングリコール、ポリエチレンオキシド及びそれらの組み合わせを挙げることができる。
ポリカーボネート徐放性マトリックス
除神経製剤１００に適したポリカーボネート徐放性マトリックス１０４の例は、生体吸収性トリメチレンカーボネート（ＴＭＣ）系ポリマーであり、ポリ乳酸（ＰＬＡ）部分及び／又はポリグリコール酸（ＰＧＡ）部分と重合したＴＭＣ部分を含むことができる。
除神経製剤１００に適したポリカーボネート徐放性マトリックス１０４の例は、生体吸収性トリメチレンカーボネート（ＴＭＣ）系ポリマーであり、ポリ乳酸（ＰＬＡ）部分及び／又はポリグリコール酸（ＰＧＡ）部分と重合したＴＭＣ部分を含むことができる。
１つの実施形態において、ＴＭＣ系ポリマーは、ポリ（乳酸－ＴＭＣ）コポリマー（以下、「ＰＬＡ：ＴＭＣ」）であることができる。ＰＬＡ：ＴＭＣコポリマーは、ポリ（Ｌ，乳酸－ＴＭＣ）（以下、「Ｌ－ＰＬＡ：ＴＭＣ」）を生成するＬ－乳酸コモノマー、ポリ（Ｄ，乳酸－ＴＭＣ）（以下、「Ｄ－ＰＬＡ：ＴＭＣ」）を生成するＤ－乳酸コモノマー、そしてポリ（ＤＬ，乳酸－ＴＭＣ）（以下、「Ｄ，Ｌ－ＰＬＡ：ＴＭＣ」）を生成するＬ－乳酸及びＤ－乳酸及びＴＭＣのコモノマーなど、ＴＭＣモノマーを乳酸の適切なコモノマーと組み合わせて当該技術分野で周知の方法を使用して合成することができる。ＰＬＡ：ＴＭＣコポリマーは、５５％：４５％（５５：４５）又は７５％：２５％（７５：２５）のＤ－ＰＬＡ／ＴＭＣ、５５％：４５％(５５:４５)又７５％：２５％(７５：２５)、のＬ－ＰＬＡ／ＴＭＣ、及び５０％：５０％(５０：５０)又は７５％：２５％(７５：２５)のＤ,Ｌ－ＰＬＡ／ＴＭＣ(すべて質量基準で）の質量比を有することができる。幾つかの態様において、ＰＬＡ：ＴＭＣコポリマーは、４５～６０ｗｔ％のＰＬＡ及び４０～５５ｗｔ％のＴＭＣを含むことができる。ＰＬＡ：ＴＭＣコポリマーは、２０，０００ｇ／モルを超える数平均分子量、及び２ｗｔ％を超えるデリバリー流体１０８中の溶解度を有することができる。
別の実施形態において、ＴＭＣ系ポリマーは、ポリ（乳酸及びグリコール酸－ＴＭＣ）ターポリマー（以下、「ＰＬＡ：ＰＧＡ：ＴＭＣ」）であることができる。ＰＬＡ：ＰＧＡ：ＴＭＣターポリマーは、ＴＭＣモノマー、乳酸のコモノマー（上記のとおり）及びグリコール酸のコモノマーを組み合わせることによるなど、当該技術分野で周知の方法を使用して合成することができる。ＰＬＡ：ＰＧＡ：ＴＭＣターポリマーは、３～１９ｗｔ％のＰＧＡを含むことができ、３．２５：１～０．７５：１の質量比でＰＬＡ：ＴＭＣを含むことができる。ＰＬＡ：ＰＧＡ：ＴＭＣターポリマーは、３．２５：１～０．７５：１のＤ－ＰＬＡ／ＴＭＣ、３．２５：１～０．７５：１のＬ－ＰＬＡ／ＴＭＣ、又は３．２５：１～０．７５：１のＤ，Ｌ－ＰＬＡ／ＴＭＣの質量比を有することができる。ＰＬＡ：ＰＧＡ：ＴＭＣターポリマーは、２５，０００～４０，０００ｇ／モルの数平均分子量を有することができる。
別の実施形態において、徐放性マトリックス１０４は、両親媒性ブロックコポリマーを含むことができ、及び／又は徐放性マトリックス１０４に両親媒性特性を提供するために、追加の添加剤、界面活性剤又は化合物を含むことができる。両親媒性ブロックコポリマーの例は、疎水性及び親水性のドメイン又はブロックを含むことができる。疎水性ドメイン／ブロックは、ラクチド、グリコリド、トリメチレンカーボネート及びそれらの組み合わせを含むことができる。親水性ドメイン／ブロックは、ポリエチレングリコール又はヘパリンを含むサッカリドなどの親水性天然由来ポリマー、又はポリエチレングリコールとのそれらのブロックポリマーからなることができる。
ＰＬＡ：ＰＧＡ：ＴＭＣターポリマーは、開環重合の開始剤としての親水性ポリマーの末端ヒドロキシルを使用しながら、ＴＭＣモノマー、乳酸のコモノマー（上記のとおり）及びグリコール酸のコモノマーを組み合わせることによるなど、当該技術分野で周知の方法を使用して合成することができる。ＰＬＡ：ＰＧＡ：ＴＭＣターポリマーは、３～１９ｗｔ％のＰＧＡを含み、３．２５：１～０．７５：１の質量比でＰＬＡ：ＴＭＣを含むことができる。ＰＬＡ：ＰＧＡ：ＴＭＣターポリマーは、３．２５：１～０．７５：１のＤ－ＰＬＡ／ＴＭＣ、３．２５：１～０．７５：１のＬ－ＰＬＡ／ＴＭＣ、又は３．２５：１～０．７５：１のＤ，Ｌ－ＰＬＡ／ＴＭＣの質量比を有することができる。ＰＬＡ：ＰＧＡ：ＴＭＣターポリマーは、２５，０００～４０，０００ｇ／モルの数平均分子量を有することができる。親水性ドメインは、６００ｇ／モル～２０，０００ｇ／モルの分子量を有することができる。ポリエチレングリコール－サッカリドブロックを有する疎水性－親水性ブロックコポリマーが使用されるならば、疎水性－ポリエチレングリコールは、当該技術分野で知られているサッカリドカップリングのための基質として使用することができる。
１つの例において、除神経製剤１００は、除神経薬１０２及び吸収可能な両親媒性ポリマーを場合により含むＴＭＣ系ポリマーを有機溶媒（例えば、ジクロロメタン（ＤＣＭ）／メタノール）中に溶解すること、有機溶液を水溶液（例えば、ＰＶＡ／水）中で乳化して、除神経薬１０２及び徐放性マトリックス１０４としてのＴＭＣ系ポリマーを含有する粒子１０１を形成すること、粒子１０１を分離すること、及び、粒子１０１を乾燥させることによって形成されうる。次いで、粒子１０１は、患者への注射のためにデリバリー流体１０８に混合されうる。除神経製剤１００は、バイアル、シリンジ又は任意の他の適切な容器内に保存及び／又は直接製造されうる。
ＴＭＣ系の徐放性マトリックス１０４を含む除神経製剤１００は、以下の例Ａでさらに例示される。
フルオロポリマー徐放性マトリックス
除神経製剤１００に適した徐放性マトリックス１０４の別の例は、テトラフルオロエチレン（ＴＦＥ）部分及びビニル部分を含むフルオロポリマーであり、ビニル部分は、アセテート、アルコール、アミン及びアミドから選択される少なくとも１つの官能基を含む。適切なフルオロポリマーとしては、例えば、ポリ（テトラフルオロエチレン－コ－ビニルアセテート）（ＴＦＥ－ＶＡｃ）、ポリ（テトラフルオロエチレン－コ－ビニルアルコール）（ＴＦＥ－ＶＯＨ）及び／又はポリ（テトラフルオロエチレン－コ－ビニルアルコール－コ－ビニル［アミノブチルアルデヒドアセタール］）（ＴＦＥ－ＶＯＨ－ＡｃＡｍ）が挙げられる。フルオロポリマーは、１５．５％～２３．５％などの少なくとも１５％のＴＦＥ部分のモル含量、及び７６．５％～８４．５％などの少なくとも７６％のビニル部分のモル含量を有することができる。しかしながら、他のＴＦＥ部分及びビニル部分のモル含量も考えられる。
除神経製剤１００に適した徐放性マトリックス１０４の別の例は、テトラフルオロエチレン（ＴＦＥ）部分及びビニル部分を含むフルオロポリマーであり、ビニル部分は、アセテート、アルコール、アミン及びアミドから選択される少なくとも１つの官能基を含む。適切なフルオロポリマーとしては、例えば、ポリ（テトラフルオロエチレン－コ－ビニルアセテート）（ＴＦＥ－ＶＡｃ）、ポリ（テトラフルオロエチレン－コ－ビニルアルコール）（ＴＦＥ－ＶＯＨ）及び／又はポリ（テトラフルオロエチレン－コ－ビニルアルコール－コ－ビニル［アミノブチルアルデヒドアセタール］）（ＴＦＥ－ＶＯＨ－ＡｃＡｍ）が挙げられる。フルオロポリマーは、１５．５％～２３．５％などの少なくとも１５％のＴＦＥ部分のモル含量、及び７６．５％～８４．５％などの少なくとも７６％のビニル部分のモル含量を有することができる。しかしながら、他のＴＦＥ部分及びビニル部分のモル含量も考えられる。
この例において、除神経製剤１００は、除神経薬１０２を水に溶解すること、フルオロポリマーを有機溶媒に溶解すること、水溶液を有機溶液で乳化すること（そのような乳化は米国特許第９，７３１，０１７号明細書に記載されている）、その後、エマルジョンを硬化して、除神経薬１０２及び徐放性マトリックス１０４としてＴＦＥ系フルオロポリマーを含む固体又はゲルを形成することによって形成することができる。特定の実施形態において、ＴＦＥ系の徐放性マトリックス１０４は、上記に記載されるように、粒子１０１へと加工されうる。次いで、粒子１０１は、患者への注射のためにデリバリー流体１０８に混合されうる。
ＴＦＥ－ＶＯＨなどの適切なフルオロポリマー組成物は、水性溶媒への添加時に分散ナノ粒子を自発的に形成することができる。ビニル部分の親水性とカップリングされたＴＦＥの疎水性は、熱動態による単純なナノ粒子形成を可能にすることができる。具体的には、ＴＦＥ－ＶＯＨがナノ粒子に沈殿することはエントロピー的に有利であることができ、それにより、疎水性ＴＦＥと水性環境の間の界面エネルギーが低下し、ＶＯＨがナノ粒子の周囲に存在する可能性が高くなる。ナノ粒子を形成しなかったＴＦＥ－ＶＯＨは高分子量であることができ、それは遠心分離又はろ過などによって溶液から分離することができる。さらに、ビニル部分は、最終的に凝集を防止するナノ粒子の電荷反発を可能にする静電障壁として作用することができる。
ＴＦＥ－ＶＯＨナノ粒子製剤は、以下の例Ｅでさらに例示される。
除神経方法
図２を参照すると、除神経方法２００は、限定するわけではないが、例えば、高血圧症（例えば、収縮期拡張期高血圧症、孤立性拡張期高血圧症、肺動脈高血圧症）、心不全、及び／又は心房頻脈及び心室頻脈を含む心血管疾患を患っている患者を治療するために使用されうる。
図２を参照すると、除神経方法２００は、限定するわけではないが、例えば、高血圧症（例えば、収縮期拡張期高血圧症、孤立性拡張期高血圧症、肺動脈高血圧症）、心不全、及び／又は心房頻脈及び心室頻脈を含む心血管疾患を患っている患者を治療するために使用されうる。
工程２０２において、除神経製剤１００は、注射され、カテーテルを使用して外膜周囲領域にデリバリーされ、又は他の方法で患者の自律神経組織にインビボでデリバリーされうる。自律神経組織は、脈管構造、心血管構造又は別の器官の外膜又は外膜周囲領域に位置しうる。自律神経組織としては、例えば、腎交感神経、頸動脈神経、肺神経及び／又は心臓交感神経を挙げることができる。デリバリー工程２０２は、シリンジ２０３（図１）、カテーテル又は別の適切なデリバリーデバイスを使用して実施されうる。幾つかの実施形態において、デリバリー工程２０２は、複数の針、例えば、２、３、又は４本の針を含む注射デバイスで実施される。デリバリー工程２０２は、予め装填されたシリンジで実施されることができ、又は、デリバリー前にバイアル又は他の容器から除神経製剤１００を取り出す工程を含むことができる。除神経製剤１００は、デリバリー前に再構成することもできる。
デリバリー工程２０２に続いて、徐放性マトリックス１０４は、工程２０４で徐々に分解し、除神経薬１０２を患者に放出することができる。上記でさらに記載したように、この徐放工程２０４は、数日、数週間又は数カ月の長期にわたって行うことができる。
徐放工程２０４中に放出される除神経薬１０２は、工程２０６で患者の自律神経組織を切除することができる。この神経切除工程２０６は、患者の自律神経組織からの神経信号の伝達を中断するか、さもなければ妨害することができる。この神経切除工程２０６は、交感神経系の活動を減少させ、関連する心血管疾患の治療を助けることができる。
図１に示される除神経製剤１００及び図２に示される方法２００は、製剤及び方法の様々な特徴の例として提供されており、これらの例示された特徴の組み合わせは明らかに本発明の範囲内であるが、それらの例及びそれらの図は、本明細書で提供される発明概念がより少ない特徴、追加の特徴又は代替の特徴から図１及び図２に示される特徴のうちの１つ以上に限定されることを示唆することを意図するものではない。
試験方法
特定の方法及び装置を以下に記載するが、当業者によって適切であると判断された他の方法又は装置を代わりに利用できることを理解されたい。
特定の方法及び装置を以下に記載するが、当業者によって適切であると判断された他の方法又は装置を代わりに利用できることを理解されたい。
放出プロファイル
評価される各サンプルについて、０．５ｗ／ｖ％のドデシル硫酸ナトリウム、２２ｍＭの酢酸ナトリウム及び２８ｍＭの酢酸（ｐＨ４．６）を含む７００ｍＬの溶出媒体を調製した。Spectra－Por Float－A－lyzer G2（Sigma Z727040 MWCO:100kD）に、形成されたマイクロ粒子２ｍｇを添加した。Float－A－lyzer を Sotax App 2 溶解装置に７００ｍＬの媒体とともに加え、３７℃で平衡化した。媒体のアリコートサンプル(１ｍＬ) を特定の時点(例えば、４時間、１日～１４日まで毎日)で取り出した。次に、サンプルを、ＵＳＰプロトコルを使用した高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)－吸光度分光分析によって試験した。
評価される各サンプルについて、０．５ｗ／ｖ％のドデシル硫酸ナトリウム、２２ｍＭの酢酸ナトリウム及び２８ｍＭの酢酸（ｐＨ４．６）を含む７００ｍＬの溶出媒体を調製した。Spectra－Por Float－A－lyzer G2（Sigma Z727040 MWCO:100kD）に、形成されたマイクロ粒子２ｍｇを添加した。Float－A－lyzer を Sotax App 2 溶解装置に７００ｍＬの媒体とともに加え、３７℃で平衡化した。媒体のアリコートサンプル(１ｍＬ) を特定の時点(例えば、４時間、１日～１４日まで毎日)で取り出した。次に、サンプルを、ＵＳＰプロトコルを使用した高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)－吸光度分光分析によって試験した。
例
例Ａ：ＰＬＡ：ＴＭＣを含むマイクロ粒子へのパクリタキセルのカプセル化
溶液
ＰＶＡ／水溶液：１０００ｍＬの媒体フラスコに、２５ｇのＰＶＡ（Mowiol;Sigma 81381）及び１０００ｇの脱イオン水を添加した。
例Ａ：ＰＬＡ：ＴＭＣを含むマイクロ粒子へのパクリタキセルのカプセル化
溶液
ＰＶＡ／水溶液：１０００ｍＬの媒体フラスコに、２５ｇのＰＶＡ（Mowiol;Sigma 81381）及び１０００ｇの脱イオン水を添加した。
ＤＣＭ／メタノール溶液：１００ｍＬバイアルに９８ｇのＤＣＭ（Sigma Aldrich 270997）及び２ｇのメタノール（Burdick/Jackson LC230－1）を添加した。次いで、ＤＣＭ／メタノール溶液を激しく振とうした。
ＰＬＡ：ＴＭＣ溶液：４０ｍＬバイアルに、２４．２ｇのＤＣＭ／メタノール溶液を加え、続いて０．６５０ｇのＰＬＡ：ＴＭＣコポリマー（Gore LT－50）を加えた。
ＰＬＡ：ＴＭＣ／ＰＴＸ溶液：粉末フード内の別のバイアルに、０．１００ｇのＰＴＸ粉末（Indena）を添加した。ＰＬＡ：ＴＭＣ溶液をＰＴＸ粉末に添加し、３０分間混合した。
マイクロ粒子
形成：機械的ホモジナイザーユニット（ＶＷＲ ２５Ｄ）を備えた４００ｍＬのＰＴＦＥビーカー（８０ｍｍ×１０６ｍｍ）に、２５０ｇのＰＶＡ／水溶液を添加した。ホモジナイザーユニットのプローブ(ＶＷＲ ２０ｍｍｘ１２５ｍｍ)を溶液に挿入し、所望の速度、具体的にはこの例では３，０１５又は５，０３５ｒｐｍで回転させた。ＰＬＡ：ＴＭＣ／ＰＴＸ溶液をＰＶＡ／水溶液に急速に添加してエマルジョンを形成し、これを所望の速度で４分間均質化した。次に、アイソレータ内で電磁攪拌棒を用いてエマルジョンを激しく攪拌し、アイソレータ雰囲気に一晩（１２時間）さらし、マイクロ粒子の形成及び硬化ならびに残留溶媒の蒸発を可能にした。
形成：機械的ホモジナイザーユニット（ＶＷＲ ２５Ｄ）を備えた４００ｍＬのＰＴＦＥビーカー（８０ｍｍ×１０６ｍｍ）に、２５０ｇのＰＶＡ／水溶液を添加した。ホモジナイザーユニットのプローブ(ＶＷＲ ２０ｍｍｘ１２５ｍｍ)を溶液に挿入し、所望の速度、具体的にはこの例では３，０１５又は５，０３５ｒｐｍで回転させた。ＰＬＡ：ＴＭＣ／ＰＴＸ溶液をＰＶＡ／水溶液に急速に添加してエマルジョンを形成し、これを所望の速度で４分間均質化した。次に、アイソレータ内で電磁攪拌棒を用いてエマルジョンを激しく攪拌し、アイソレータ雰囲気に一晩（１２時間）さらし、マイクロ粒子の形成及び硬化ならびに残留溶媒の蒸発を可能にした。
単離：５０ｍＬの遠心管に３５ｍＬのＰＬＡ：ＴＭＣ／ＰＴＸエマルジョンを添加した。遠心分離機を３，４５０ｒｐｍで３０分間回転させた。遠心管の上清をデカントし、管を脱イオン水で３５ｍＬまで満たした。これらの工程を、上清がＰＶＡを含まなくなるまで繰り返した。
凍結乾燥：次にマイクロ粒子を最小量の脱イオン水に再懸濁した。マイクロ粒子懸濁液を－２０℃で最低４時間、好ましくは一晩凍結させた。次いで、サンプルを２４～４８時間凍結乾燥して、乾燥サンプルを得た。
結果
マイクロ粒子サイズ：乾燥ＰＬＡ：ＴＭＣ／ＰＴＸマイクロ粒子を走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像形成に供し、結果を図３に示す。マイクロ粒子は球形で離散している。乳化中に低速回転 (すなわち、３，０１５ｒｐｍ)で形成されたマイクロ粒子は比較的大きく、直径は約１μｍ～５μｍ以上の範囲であった。対照的に、乳化中に高速回転(すなわち、５，０３５ｒｐｍ)で形成されたマイクロ粒子は比較的小さく、直径は約０．５μｍ以下～３μｍの範囲であった。
マイクロ粒子サイズ：乾燥ＰＬＡ：ＴＭＣ／ＰＴＸマイクロ粒子を走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像形成に供し、結果を図３に示す。マイクロ粒子は球形で離散している。乳化中に低速回転 (すなわち、３，０１５ｒｐｍ)で形成されたマイクロ粒子は比較的大きく、直径は約１μｍ～５μｍ以上の範囲であった。対照的に、乳化中に高速回転(すなわち、５，０３５ｒｐｍ)で形成されたマイクロ粒子は比較的小さく、直径は約０．５μｍ以下～３μｍの範囲であった。
ＰＴＸ放出プロファイル：乾燥ＰＬＡ：ＴＭＣ／ＰＴＸマイクロ粒子も、上述のように徐放試験に供し、結果は図４に示されている。乳化中に低速回転 (すなわち、３，０１５ｒｐｍ)で形成されたマイクロ粒子は比較的速い速度でＰＴＸを放出し、１１日後に１００％のＰＴＸを放出した。この放出速度はまた、時間の経過とともに変化し、初期バーストの後に安定した最終速度となった。対照的に、乳化中に高速回転(すなわち、５，０３５ｒｐｍ)で形成されたマイクロ粒子は、比較的遅い速度でＰＴＸを放出し、１１日後に６０％ のＰＴＸを放出した。この放出速度は、時間の経過とともに安定していたと評価される。
これらの結果に基づいて、乳化中の回転速度は、粒子サイズに間接的な影響を与え、ＰＴＸ放出速度に間接的な影響を与えることが示された。
例Ｂ：テトラフルオロエチレン及び酢酸ビニルを含む官能基を含むフッ素化コポリマー（ＴＦＥ－ＶＡｃ）の合成
酢酸ビニル／テトラフルオロエチレン（ＶＡｃ：ＴＦＥ）の様々なモル比を含むコポリマーを以下の一般的な合成スキームに従って調製した。真空下で窒素パージした１Ｌ圧力反応器に、５００ｇのＤＩ水、２．０ｇの２０％水性界面活性剤、３０ｍｌの蒸留酢酸ビニル、１０ｇのｎ－ブタノール及び０．２ｇの過硫酸アンモニウムを添加した。次いで、反応器圧力が１５００ＫＰａに達するまで、テトラフルオロエチレンモノマーを反応器に供給した。混合物を撹拌し、５０℃に加熱した。圧力低下が観察されたときに、２５ｍｌの追加の酢酸ビニルをゆっくりと反応器に供給した。酢酸ビニルの添加後に、圧力がさらに１５０ＫＰａ低下したときに反応を停止した。コポリマーを、ラテックスエマルジョンの凍結融解凝固から得て、メタノール/水抽出で洗浄し、そして風乾した。
酢酸ビニル／テトラフルオロエチレン（ＶＡｃ：ＴＦＥ）の様々なモル比を含むコポリマーを以下の一般的な合成スキームに従って調製した。真空下で窒素パージした１Ｌ圧力反応器に、５００ｇのＤＩ水、２．０ｇの２０％水性界面活性剤、３０ｍｌの蒸留酢酸ビニル、１０ｇのｎ－ブタノール及び０．２ｇの過硫酸アンモニウムを添加した。次いで、反応器圧力が１５００ＫＰａに達するまで、テトラフルオロエチレンモノマーを反応器に供給した。混合物を撹拌し、５０℃に加熱した。圧力低下が観察されたときに、２５ｍｌの追加の酢酸ビニルをゆっくりと反応器に供給した。酢酸ビニルの添加後に、圧力がさらに１５０ＫＰａ低下したときに反応を停止した。コポリマーを、ラテックスエマルジョンの凍結融解凝固から得て、メタノール/水抽出で洗浄し、そして風乾した。
コポリマーの組成及び分子量を以下の表１にリストする。
予測例Ｃ: 例Ｂによる除神経製剤
除神経薬エマルジョンを例ＢのＴＶＥ－Ｖａｃを含有する溶液に添加して、例Ａと同様のプロセスによりエマルジョンを形成し、これを所望の速度で４分間均質化する。次に、アイソレータ内の磁気攪拌棒を使用してエマルジョンを激しく攪拌し、アイソレータ内の雰囲気に一晩(１２時間)さらし、マイクロ粒子の形成及び硬化ならびに残留溶媒の蒸発を可能にする。次いで、例Ａに記載のように、エマルジョンを凍結乾燥し、単離する。
除神経薬エマルジョンを例ＢのＴＶＥ－Ｖａｃを含有する溶液に添加して、例Ａと同様のプロセスによりエマルジョンを形成し、これを所望の速度で４分間均質化する。次に、アイソレータ内の磁気攪拌棒を使用してエマルジョンを激しく攪拌し、アイソレータ内の雰囲気に一晩(１２時間)さらし、マイクロ粒子の形成及び硬化ならびに残留溶媒の蒸発を可能にする。次いで、例Ａに記載のように、エマルジョンを凍結乾燥し、単離する。
例Ｄ：テトラフルオロエチレン及びアルコールを含む官能基（ＴＦＥ－ＶＯＨ）を含むフッ素化コポリマーの合成
例Ｂのコポリマー＃１００－０の酢酸ビニル基を以下のようにビニルアルコールに加水分解した。５０ｍｌの丸底フラスコに、０．５ｇのコポリマー＃１００－０（１０ｍｌのメタノール中に予め溶解）及び０．４６ｇのＮａＯＨ（２ｍｌのＤＩ水中に予め溶解）を添加した。混合物を撹拌し、６０℃に５時間加熱した。次いで、反応混合物をｐＨ４に酸性化し、ＤＩ水中で沈殿させ、メタノール中に溶解し、再びＤＩ水中で沈殿させ、風乾した。得られた生成物は、ＴＦＥ－ＶＯＨのコポリマーであった。
例Ｂのコポリマー＃１００－０の酢酸ビニル基を以下のようにビニルアルコールに加水分解した。５０ｍｌの丸底フラスコに、０．５ｇのコポリマー＃１００－０（１０ｍｌのメタノール中に予め溶解）及び０．４６ｇのＮａＯＨ（２ｍｌのＤＩ水中に予め溶解）を添加した。混合物を撹拌し、６０℃に５時間加熱した。次いで、反応混合物をｐＨ４に酸性化し、ＤＩ水中で沈殿させ、メタノール中に溶解し、再びＤＩ水中で沈殿させ、風乾した。得られた生成物は、ＴＦＥ－ＶＯＨのコポリマーであった。
例Ｅ：ＴＦＥ－ＶＯＨを含むナノ粒子の合成
ナノ粒子
形成：使い捨てポリスチレンキュベットに、約９００μＬのＤＩ水を添加した。ナノ粒子は、例Ｄからの約１００μＬのＴＦＥ－ＶＯＨをＤＩ水に添加することによって直ちに形成された。
ナノ粒子
形成：使い捨てポリスチレンキュベットに、約９００μＬのＤＩ水を添加した。ナノ粒子は、例Ｄからの約１００μＬのＴＦＥ－ＶＯＨをＤＩ水に添加することによって直ちに形成された。
結果
ナノ粒子サイズ：ＴＦＥ－ＶＯＨナノ粒子を含有するキュベットをMalvern ZetaSizer Ultraに添加し、動的光散乱（ＤＬＳ）によって直径（又はＺ平均）を得た。図５は、組成物の大部分がナノ粒子を含み（ピーク１）、組成物の小部分（平均６．０％未満）（ピーク２）が未形成のナノ粒子（遠心分離によって除去できる）を含むことを示す、溶液の代表的な体積分布を示す。組成物の物理的特性を表２にまとめ、ここで、体積％は組成物中の粒子の相対比率を記載する。平均ナノ粒子直径は２９５±７．２ｎｍであり、平均多分散指数(ＰＤＩ)は０．２９±０．０６であった。
ナノ粒子サイズ：ＴＦＥ－ＶＯＨナノ粒子を含有するキュベットをMalvern ZetaSizer Ultraに添加し、動的光散乱（ＤＬＳ）によって直径（又はＺ平均）を得た。図５は、組成物の大部分がナノ粒子を含み（ピーク１）、組成物の小部分（平均６．０％未満）（ピーク２）が未形成のナノ粒子（遠心分離によって除去できる）を含むことを示す、溶液の代表的な体積分布を示す。組成物の物理的特性を表２にまとめ、ここで、体積％は組成物中の粒子の相対比率を記載する。平均ナノ粒子直径は２９５±７．２ｎｍであり、平均多分散指数(ＰＤＩ)は０．２９±０．０６であった。
ナノ粒子の化学的特性：例ＤのＴＦＥ－ＶＯＨ溶液（スペクトルＡ）及びこの例Ｅのナノ粒子（スペクトルＢ）を、化学的特性化のためにＡＴＲを備えたNicolet 6700 FTIRに加えた。図７は同等のスペクトルＡ及びＢを示し、ナノ粒子形成後の構造的完全性を示唆している。
予測例Ｆ：例Ｅによる除神経製剤
除神経薬エマルジョンを、例ＥのＴＶＥ－ＶＯＨを含有する溶液に添加して、例Ａと同様のプロセスによりエマルジョンを形成し、これを所望の速度で４分間均質化する。次に、アイソレータ内の磁気攪拌棒を使用してエマルジョンを激しく攪拌し、アイソレータ雰囲気に一晩(１２時間)さらし、微粒子の形成及び硬化ならびに残留溶媒の蒸発を可能にする。次いで、例Ａに記載のように、エマルジョンを凍結乾燥し、単離する。
予測例Ｆ：例Ｅによる除神経製剤
除神経薬エマルジョンを、例ＥのＴＶＥ－ＶＯＨを含有する溶液に添加して、例Ａと同様のプロセスによりエマルジョンを形成し、これを所望の速度で４分間均質化する。次に、アイソレータ内の磁気攪拌棒を使用してエマルジョンを激しく攪拌し、アイソレータ雰囲気に一晩(１２時間)さらし、微粒子の形成及び硬化ならびに残留溶媒の蒸発を可能にする。次いで、例Ａに記載のように、エマルジョンを凍結乾燥し、単離する。
本出願の発明は、一般的に及び特定の実施形態に関しての両方で上述された。本開示の範囲から逸脱することなく、実施形態に様々な変更及び変形を加えることができることは当業者に明らかであろう。したがって、実施形態は、添付の特許請求の範囲及びそれらの均等形態の範囲内にある限り、本発明の変更及び変形を網羅することが意図されている。
本出願の発明は、一般的に及び特定の実施形態に関しての両方で上述された。本開示の範囲から逸脱することなく、実施形態に様々な変更及び変形を加えることができることは当業者に明らかであろう。したがって、実施形態は、添付の特許請求の範囲及びそれらの均等形態の範囲内にある限り、本発明の変更及び変形を網羅することが意図されている。
（態様）
（態様１）
ポリカーボネート及びフルオロポリマーのうちの少なくとも１つを含む徐放性マトリックス、及び、
前記徐放性マトリックスに取り込まれた除神経薬、
を含む、製剤。
（態様２）
前記除神経薬は、パクリタキセル、硫酸ビンクリスチン、ビンブラスチン、ジゴキシン及びそれらの類似体及び塩のうちの少なくとも１つを含む、態様１記載の製剤。
（態様３）
前記徐放性マトリックスは、前記除神経薬をカプセル化する複数の粒子を形成する、態様１～２のいずれか１項記載の製剤。
（態様４）
注射可能な製剤を形成するために前記複数の粒子と混合されたデリバリー流体をさらに含む、態様３記載の製剤。
（態様５）
各粒子は０．１μｍ～２０μｍの直径を有する、態様３又は４記載の製剤。
（態様６）
各粒子は５０ｎｍ～１０００ｎｍの直径を有する、態様３又は４記載の製剤。
（態様７）
前記徐放性マトリックスは、３日～１８０日の期間にわたって前記除神経薬を放出するように構成されている、態様１～６のいずれか１項記載の製剤。
（態様８）
前記期間は５日～１５日である、態様７記載の製剤。
（態様９）
前記徐放性マトリックスは、前記除神経薬を１μｇ／日～７００μｇ／日の放出速度で放出するように構成されている、態様１～８のいずれか１項記載の製剤。
（態様１０）
前記製剤の用量は０．０２ｍｇ～３５ｍｇの前記除神経薬を含む、態様１～９のいずれか１項記載の製剤。
（態様１１）
少なくとも１つの賦形剤をさらに含む、態様１～１０のいずれか１項記載の製剤。
（態様１２）
前記徐放性マトリックスは、トリメチレンカーボネート（ＴＭＣ）部分と、ポリ乳酸（ＰＬＡ）部分及びポリグリコール酸（ＰＧＡ）部分のうちの少なくとも１つとを含む、態様１～１１のいずれか１項記載の製剤。
（態様１３）
前記徐放性マトリックスは、テトラフルオロエチレン（ＴＦＥ）部分及びビニル部分を含み、前記ビニル部分は、アセテート、アルコール、アミン及びアミドから選ばれる少なくとも１つの官能基を含む、態様１～１２のいずれか１項記載の製剤。
（態様１４）
前記徐放性マトリックスは固体及びゲルのうちの少なくとも1つである、態様１～１３のいずれか１項記載の製剤。
（態様１５）
疾患を患っている患者の自律神経組織に除神経製剤をデリバリーすること、ここで、前記除神経製剤は徐放性マトリックスに取り込まれた除神経薬を含む、
前記除神経薬を前記患者の自律神経組織に徐々に放出すること、及び、
前記自律神経組織を切除すること、
を含む、除神経方法。
（態様１６）
前記自律神経組織は、腎交感神経、頸動脈神経、肺神経及び心臓交感神経のうちの少なくとも１つである、態様１５記載の方法。
（態様１７）
前記自律神経組織は、脈管構造の外膜領域、脈管構造の外膜周囲領域及び心血管構造のうちの少なくとも１つに位置する、態様１５又は１６記載の方法。
（態様１８）
前記除神経製剤のデリバリーは、シリンジ及びカテーテルのうちの１つを使用して行われる、態様１５～１７のいずれか１項記載の方法。
（態様１９）
前記疾患は、高血圧症、心不全、II型糖尿病、肺動脈性高血圧症、脂肪肝疾患、睡眠時無呼吸、慢性腎臓病、心房性頻脈及び心室性頻脈のうちの少なくとも1つである、態様１５～１８のいずれか１項記載の方法。
（態様２０）
前記放出工程は５日～１５日の期間にわたって行われる、態様１５～１９のいずれか１項記載の方法。
（態様２１）
前記放出工程は、０．１μｇ／日～２μｇ／日の速度で行われる、態様１５～２０のいずれか１項記載の方法。
（態様２２）
前記徐放性マトリックスはポリ（乳酸－トリメチレンカーボネート）コポリマー（ＰＬＡ：ＴＭＣ）を含む、態様１５～２１のいずれか１項記載の方法。
（態様２３）
前記徐放性マトリックスは、テトラフルオロエチレン（ＴＦＥ）部分及びビニル部分を含み、前記ビニル部分は、アセテート、アルコール、アミン及びアミドから選ばれる少なくとも１つの官能基を含む、態様１５～２２のいずれか１項記載の方法。
（態様２４）
前記徐放性マトリックスは両親媒性ブロックコポリマーを含む、態様１～１４のいずれか１項記載の製剤。
（態様２５）
前記賦形剤は、グルタミン酸ナトリウム、デシルメチルスルホキシド及びサリチル酸カルシウムのうちの少なくとも１つを含む、態様１１記載の製剤。
（態様２６）
前記徐放性マトリックスは、ポリ乳酸（ＰＬＡ）部分、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）部分、ポリエチレングリコール部分及びトリメチレンカーボネート（ＴＭＣ）部分のうちの少なくとも1つを含む、態様１～１１のいずれか１項記載の製剤。
（態様）
（態様１）
ポリカーボネート及びフルオロポリマーのうちの少なくとも１つを含む徐放性マトリックス、及び、
前記徐放性マトリックスに取り込まれた除神経薬、
を含む、製剤。
（態様２）
前記除神経薬は、パクリタキセル、硫酸ビンクリスチン、ビンブラスチン、ジゴキシン及びそれらの類似体及び塩のうちの少なくとも１つを含む、態様１記載の製剤。
（態様３）
前記徐放性マトリックスは、前記除神経薬をカプセル化する複数の粒子を形成する、態様１～２のいずれか１項記載の製剤。
（態様４）
注射可能な製剤を形成するために前記複数の粒子と混合されたデリバリー流体をさらに含む、態様３記載の製剤。
（態様５）
各粒子は０．１μｍ～２０μｍの直径を有する、態様３又は４記載の製剤。
（態様６）
各粒子は５０ｎｍ～１０００ｎｍの直径を有する、態様３又は４記載の製剤。
（態様７）
前記徐放性マトリックスは、３日～１８０日の期間にわたって前記除神経薬を放出するように構成されている、態様１～６のいずれか１項記載の製剤。
（態様８）
前記期間は５日～１５日である、態様７記載の製剤。
（態様９）
前記徐放性マトリックスは、前記除神経薬を１μｇ／日～７００μｇ／日の放出速度で放出するように構成されている、態様１～８のいずれか１項記載の製剤。
（態様１０）
前記製剤の用量は０．０２ｍｇ～３５ｍｇの前記除神経薬を含む、態様１～９のいずれか１項記載の製剤。
（態様１１）
少なくとも１つの賦形剤をさらに含む、態様１～１０のいずれか１項記載の製剤。
（態様１２）
前記徐放性マトリックスは、トリメチレンカーボネート（ＴＭＣ）部分と、ポリ乳酸（ＰＬＡ）部分及びポリグリコール酸（ＰＧＡ）部分のうちの少なくとも１つとを含む、態様１～１１のいずれか１項記載の製剤。
（態様１３）
前記徐放性マトリックスは、テトラフルオロエチレン（ＴＦＥ）部分及びビニル部分を含み、前記ビニル部分は、アセテート、アルコール、アミン及びアミドから選ばれる少なくとも１つの官能基を含む、態様１～１２のいずれか１項記載の製剤。
（態様１４）
前記徐放性マトリックスは固体及びゲルのうちの少なくとも1つである、態様１～１３のいずれか１項記載の製剤。
（態様１５）
疾患を患っている患者の自律神経組織に除神経製剤をデリバリーすること、ここで、前記除神経製剤は徐放性マトリックスに取り込まれた除神経薬を含む、
前記除神経薬を前記患者の自律神経組織に徐々に放出すること、及び、
前記自律神経組織を切除すること、
を含む、除神経方法。
（態様１６）
前記自律神経組織は、腎交感神経、頸動脈神経、肺神経及び心臓交感神経のうちの少なくとも１つである、態様１５記載の方法。
（態様１７）
前記自律神経組織は、脈管構造の外膜領域、脈管構造の外膜周囲領域及び心血管構造のうちの少なくとも１つに位置する、態様１５又は１６記載の方法。
（態様１８）
前記除神経製剤のデリバリーは、シリンジ及びカテーテルのうちの１つを使用して行われる、態様１５～１７のいずれか１項記載の方法。
（態様１９）
前記疾患は、高血圧症、心不全、II型糖尿病、肺動脈性高血圧症、脂肪肝疾患、睡眠時無呼吸、慢性腎臓病、心房性頻脈及び心室性頻脈のうちの少なくとも1つである、態様１５～１８のいずれか１項記載の方法。
（態様２０）
前記放出工程は５日～１５日の期間にわたって行われる、態様１５～１９のいずれか１項記載の方法。
（態様２１）
前記放出工程は、０．１μｇ／日～２μｇ／日の速度で行われる、態様１５～２０のいずれか１項記載の方法。
（態様２２）
前記徐放性マトリックスはポリ（乳酸－トリメチレンカーボネート）コポリマー（ＰＬＡ：ＴＭＣ）を含む、態様１５～２１のいずれか１項記載の方法。
（態様２３）
前記徐放性マトリックスは、テトラフルオロエチレン（ＴＦＥ）部分及びビニル部分を含み、前記ビニル部分は、アセテート、アルコール、アミン及びアミドから選ばれる少なくとも１つの官能基を含む、態様１５～２２のいずれか１項記載の方法。
（態様２４）
前記徐放性マトリックスは両親媒性ブロックコポリマーを含む、態様１～１４のいずれか１項記載の製剤。
（態様２５）
前記賦形剤は、グルタミン酸ナトリウム、デシルメチルスルホキシド及びサリチル酸カルシウムのうちの少なくとも１つを含む、態様１１記載の製剤。
（態様２６）
前記徐放性マトリックスは、ポリ乳酸（ＰＬＡ）部分、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）部分、ポリエチレングリコール部分及びトリメチレンカーボネート（ＴＭＣ）部分のうちの少なくとも1つを含む、態様１～１１のいずれか１項記載の製剤。
Claims (26)
- ポリカーボネート及びフルオロポリマーのうちの少なくとも１つを含む徐放性マトリックス、及び、
前記徐放性マトリックスに取り込まれた除神経薬、
を含む、製剤。 - 前記除神経薬は、パクリタキセル、硫酸ビンクリスチン、ビンブラスチン、ジゴキシン及びそれらの類似体及び塩のうちの少なくとも１つを含む、請求項１記載の製剤。
- 前記徐放性マトリックスは、前記除神経薬をカプセル化する複数の粒子を形成する、請求項１～２のいずれか１項記載の製剤。
- 注射可能な製剤を形成するために前記複数の粒子と混合されたデリバリー流体をさらに含む、請求項３記載の製剤。
- 各粒子は０．１μｍ～２０μｍの直径を有する、請求項３又は４記載の製剤。
- 各粒子は５０ｎｍ～１０００ｎｍの直径を有する、請求項３又は４記載の製剤。
- 前記徐放性マトリックスは、３日～１８０日の期間にわたって前記除神経薬を放出するように構成されている、請求項１～６のいずれか１項記載の製剤。
- 前記期間は５日～１５日である、請求項７記載の製剤。
- 前記徐放性マトリックスは、前記除神経薬を１μｇ／日～７００μｇ／日の放出速度で放出するように構成されている、請求項１～８のいずれか１項記載の製剤。
- 前記製剤の用量は０．０２ｍｇ～３５ｍｇの前記除神経薬を含む、請求項１～９のいずれか１項記載の製剤。
- 少なくとも１つの賦形剤をさらに含む、請求項１～１０のいずれか１項記載の製剤。
- 前記徐放性マトリックスは、トリメチレンカーボネート（ＴＭＣ）部分と、ポリ乳酸（ＰＬＡ）部分及びポリグリコール酸（ＰＧＡ）部分のうちの少なくとも１つとを含む、請求項１～１１のいずれか１項記載の製剤。
- 前記徐放性マトリックスは、テトラフルオロエチレン（ＴＦＥ）部分及びビニル部分を含み、前記ビニル部分は、アセテート、アルコール、アミン及びアミドから選ばれる少なくとも１つの官能基を含む、請求項１～１２のいずれか１項記載の製剤。
- 前記徐放性マトリックスは固体及びゲルのうちの少なくとも1つである、請求項１～１３のいずれか１項記載の製剤。
- 疾患を患っている患者の自律神経組織に除神経製剤をデリバリーすること、ここで、前記除神経製剤は徐放性マトリックスに取り込まれた除神経薬を含む、
前記除神経薬を前記患者の自律神経組織に徐々に放出すること、及び、
前記自律神経組織を切除すること、
を含む、除神経方法。 - 前記自律神経組織は、腎交感神経、頸動脈神経、肺神経及び心臓交感神経のうちの少なくとも１つである、請求項１５記載の方法。
- 前記自律神経組織は、脈管構造の外膜領域、脈管構造の外膜周囲領域及び心血管構造のうちの少なくとも１つに位置する、請求項１５又は１６記載の方法。
- 前記除神経製剤のデリバリーは、シリンジ及びカテーテルのうちの１つを使用して行われる、請求項１５～１７のいずれか１項記載の方法。
- 前記疾患は、高血圧症、心不全、II型糖尿病、肺動脈性高血圧症、脂肪肝疾患、睡眠時無呼吸、慢性腎臓病、心房性頻脈及び心室性頻脈のうちの少なくとも1つである、請求項１５～１８のいずれか１項記載の方法。
- 前記放出工程は５日～１５日の期間にわたって行われる、請求項１５～１９のいずれか１項記載の方法。
- 前記放出工程は、０．１μｇ／日～２μｇ／日の速度で行われる、請求項１５～２０のいずれか１項記載の方法。
- 前記徐放性マトリックスはポリ（乳酸－トリメチレンカーボネート）コポリマー（ＰＬＡ：ＴＭＣ）を含む、請求項１５～２１のいずれか１項記載の方法。
- 前記徐放性マトリックスは、テトラフルオロエチレン（ＴＦＥ）部分及びビニル部分を含み、前記ビニル部分は、アセテート、アルコール、アミン及びアミドから選ばれる少なくとも１つの官能基を含む、請求項１５～２２のいずれか１項記載の方法。
- 前記徐放性マトリックスは両親媒性ブロックコポリマーを含む、請求項１～１４のいずれか１項記載の製剤。
- 前記賦形剤は、グルタミン酸ナトリウム、デシルメチルスルホキシド及びサリチル酸カルシウムのうちの少なくとも１つを含む、請求項１１記載の製剤。
- 前記徐放性マトリックスは、ポリ乳酸（ＰＬＡ）部分、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）部分、ポリエチレングリコール部分及びトリメチレンカーボネート（ＴＭＣ）部分のうちの少なくとも1つを含む、請求項１～１１のいずれか１項記載の製剤。
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