JP5092746B2 - アシルグアニジン誘導体またはその塩 - Google Patents
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Description
本発明は医薬、殊に過敏性腸症候群の治療薬及び／または片頭痛の予防薬として有用なアシルグアニジン誘導体に関する。
セロトニン（5-HT）はモノアミン神経伝達物質であり、5-HT受容体を介して様々な生理的作用を発現する。5-HT受容体は5-HT1から5-HT7の7つのファミリーに分類される。特に5-HT2受容体は5-HT2A、5-HT2B及び5-HT2Cの三種類のサブタイプが知られている（非特許文献１）。
過敏性腸症候群（IBS）は腹痛あるいは腹部不快感が長期間持続する疾患である。IBSはその症状により下痢型、便秘型、下痢と便秘の交替型に分類される。いずれにおいても、病態と血中の5-HT量との間に因果関係があることが指摘されている。例えば、下痢型IBSの患者では食後の血中5-HT濃度の上昇が起こり、これが病態に深く関わることを指摘した文献がある（非特許文献２）。
現在、IBSの治療薬としては、日本では臨床段階であるが、欧米では既に5-HT受容体拮抗薬あるいは5-HT受容体作動薬が使われている。下痢型の治療薬としては、アロセトロン（5-HT3受容体拮抗薬）が臨床に用いられているが、虚血性大腸炎や便秘等の副作用が報告されている。また、便秘型の治療薬としては、欧米ではテガセロッド（5-HT4受容体作動薬）が臨床で用いられているが、副作用も報告されている（非特許文献3及び４）。
近年、他の5-HT受容体サブタイプの薬理学的研究も進められている（非特許文献５）。5-HT2B受容体及び5-HT7受容体に関しては、当該受容体と消化管での役割について指摘した文献がある。例えば、5-HT2B受容体はヒト回腸縦走筋に局在し、5-HT2B受容体拮抗化合物は5-HTによる収縮を抑制する（非特許文献６）、ヒト結腸に局在する5-HT2B受容体は電気刺激時5-HT誘発収縮に関与し、5-HT2B受容体拮抗化合物が抑制する（非特許文献７）との報告がある。
また、5-HT7受容体はモルモット小腸（非特許文献８）およびラット小腸に存在し（非特許文献９）、モルモット回腸の蠕動運動に関与する（非特許文献１０）との報告がある。以上のことから5-HT2B及び5-HT7受容体に拮抗活性を有する化合物は、IBS治療薬として有用であることが期待される。
現在、IBSの治療薬としては、日本では臨床段階であるが、欧米では既に5-HT受容体拮抗薬あるいは5-HT受容体作動薬が使われている。下痢型の治療薬としては、アロセトロン（5-HT3受容体拮抗薬）が臨床に用いられているが、虚血性大腸炎や便秘等の副作用が報告されている。また、便秘型の治療薬としては、欧米ではテガセロッド（5-HT4受容体作動薬）が臨床で用いられているが、副作用も報告されている（非特許文献3及び４）。
近年、他の5-HT受容体サブタイプの薬理学的研究も進められている（非特許文献５）。5-HT2B受容体及び5-HT7受容体に関しては、当該受容体と消化管での役割について指摘した文献がある。例えば、5-HT2B受容体はヒト回腸縦走筋に局在し、5-HT2B受容体拮抗化合物は5-HTによる収縮を抑制する（非特許文献６）、ヒト結腸に局在する5-HT2B受容体は電気刺激時5-HT誘発収縮に関与し、5-HT2B受容体拮抗化合物が抑制する（非特許文献７）との報告がある。
また、5-HT7受容体はモルモット小腸（非特許文献８）およびラット小腸に存在し（非特許文献９）、モルモット回腸の蠕動運動に関与する（非特許文献１０）との報告がある。以上のことから5-HT2B及び5-HT7受容体に拮抗活性を有する化合物は、IBS治療薬として有用であることが期待される。
一方、片頭痛は周期的に起こる拍動性の頭痛であり、頭の片側または両側に強い痛みが発生し数時間から３日間程度持続する疾患である。片頭痛は次のような発症機序で病態が進行することが示唆されている。即ち、5-HT等の神経伝達物質の作用により硬膜血管がいったん収縮した後、再び拡張が起こり、この際カルシトニン遺伝子関連ペプチド(CGRP）等の血管作動性ペプチドや血漿蛋白を放出して炎症が進行し、頭痛への発症と繋がる。
片頭痛を標的とした医薬は、予防薬と治療薬に二分される。前者は発症前に予防的に連投することで発作頻度を減らすことが目的であり、後者は発作発現後に服用し痛みを抑えることが目的である。片頭痛の予防薬としては、ロメリジン、フルナリジン等のＣａ拮抗薬、ピゾチフェン、メチセルジド等の5-HT拮抗薬、プロプラノロール等のβ遮断薬等が一部の国で臨床に用いられているが、いずれも多くの副作用が報告されており、十分な臨床効果が得られていない。
上記の予防薬の中の5-HT拮抗薬であるピゾチフェンに関しては、有効性が他剤と比較して高いものの、有効投与量で疲労感、眠気、めまい、体重増加などの副作用が見られることが問題となっている（非特許文献１１）。当該化合物は、5-HT受容体サブタイプいずれに対しても親和性を有し、かつα1アドレナリン受容体（α1）、ムスカリン１受容体（Ｍ1）及びドーパミン２受容体（Ｄ2）等の様々な受容体に対しても親和性が高いことが知られている。
近年5-HT受容体サブタイプの薬理学的研究が進められてきた。5-HT2B受容体拮抗薬がモルモット m-クロロフェニルピペラジン（mCPP）誘発硬膜血管外蛋白漏出を抑制すること（非特許文献１２）が、また、血管平滑筋上に局在する5-HT2B受容体が一酸化窒素（NO）遊離を引き起こし、NOは三叉神経からのCGRPやサブスタンスP等の神経ペプチドの遊離を促進すること（非特許文献１３及び１４）が報告されている。更に、5-HT2B受容体に選択的拮抗薬を用いた動物モデルで、片頭痛の予防作用を示唆する結果が得られている（非特許文献１５）。また、5-HT7受容体は三叉神経に存在し（非特許文献１６）、脳血管平滑筋において5-HTによる血管拡張に関与している（非特許文献１７）、あるいは硬膜血管外蛋白漏出促進作用に関与している（非特許文献１８）との報告がある。また、本出願人により出願され本願の優先日後に公開された特許文献1及び２には、選択的な5-HT2B及び5-HT7受容体二重拮抗剤が片頭痛の予防に有効であることが報告されている。以上のことから、5-HT2B及び5-HT7受容体に拮抗活性を有し、他の受容体に対して選択的な化合物は副作用の少ない片頭痛予防薬として有用であることが期待される。
片頭痛を標的とした医薬は、予防薬と治療薬に二分される。前者は発症前に予防的に連投することで発作頻度を減らすことが目的であり、後者は発作発現後に服用し痛みを抑えることが目的である。片頭痛の予防薬としては、ロメリジン、フルナリジン等のＣａ拮抗薬、ピゾチフェン、メチセルジド等の5-HT拮抗薬、プロプラノロール等のβ遮断薬等が一部の国で臨床に用いられているが、いずれも多くの副作用が報告されており、十分な臨床効果が得られていない。
上記の予防薬の中の5-HT拮抗薬であるピゾチフェンに関しては、有効性が他剤と比較して高いものの、有効投与量で疲労感、眠気、めまい、体重増加などの副作用が見られることが問題となっている（非特許文献１１）。当該化合物は、5-HT受容体サブタイプいずれに対しても親和性を有し、かつα1アドレナリン受容体（α1）、ムスカリン１受容体（Ｍ1）及びドーパミン２受容体（Ｄ2）等の様々な受容体に対しても親和性が高いことが知られている。
近年5-HT受容体サブタイプの薬理学的研究が進められてきた。5-HT2B受容体拮抗薬がモルモット m-クロロフェニルピペラジン（mCPP）誘発硬膜血管外蛋白漏出を抑制すること（非特許文献１２）が、また、血管平滑筋上に局在する5-HT2B受容体が一酸化窒素（NO）遊離を引き起こし、NOは三叉神経からのCGRPやサブスタンスP等の神経ペプチドの遊離を促進すること（非特許文献１３及び１４）が報告されている。更に、5-HT2B受容体に選択的拮抗薬を用いた動物モデルで、片頭痛の予防作用を示唆する結果が得られている（非特許文献１５）。また、5-HT7受容体は三叉神経に存在し（非特許文献１６）、脳血管平滑筋において5-HTによる血管拡張に関与している（非特許文献１７）、あるいは硬膜血管外蛋白漏出促進作用に関与している（非特許文献１８）との報告がある。また、本出願人により出願され本願の優先日後に公開された特許文献1及び２には、選択的な5-HT2B及び5-HT7受容体二重拮抗剤が片頭痛の予防に有効であることが報告されている。以上のことから、5-HT2B及び5-HT7受容体に拮抗活性を有し、他の受容体に対して選択的な化合物は副作用の少ない片頭痛予防薬として有用であることが期待される。
5-HT2B及び5-HT7受容体に拮抗活性を有する化合物としては、特許文献1及び２に示される化合物が報告されている。
本出願人により出願され本願の優先日後に公開された特許文献1及び２には、下記式（A）で示されるフルオレン誘導体が5-HT2B及び5-HT7受容体に拮抗活性を有し、片頭痛予防に有効であることが報告されている。
本出願人により出願され本願の優先日後に公開された特許文献1及び２には、下記式（A）で示されるフルオレン誘導体が5-HT2B及び5-HT7受容体に拮抗活性を有し、片頭痛予防に有効であることが報告されている。
三環系構造を有するアシルグアニジン誘導体として、特許文献３〜４が知られている。
特許文献３には、下記式（B）で表される化合物が、中枢性疾患の治療に有効であることが記載されている。しかしながら、これらの化合物はグアニジン部にリンカーＸを介して環基が結合している。
（式中、Rはシクロアルキル、アリールまたは1〜3環系のヘテロアリール等、R1及びR2は独立して、H、アルキルまたはアルケニル等、Xは結合、アルケンまたはアルケニレン等、及びR3がシクロアルキル、アリールまたはアルキルアルリール等。詳細は当該公報参照。）
特許文献３には、下記式（B）で表される化合物が、中枢性疾患の治療に有効であることが記載されている。しかしながら、これらの化合物はグアニジン部にリンカーＸを介して環基が結合している。
特許文献４には、下記式（C）で表される化合物がＮＯ合成酵素阻害活性及び／または活性酸素種捕捉活性を有することが報告されている。しかしながら当該公報には、Φが結合である化合物、あるいは-NR13R14として-NH2を有する化合物の具体的開示は全くない。
（式中、Φは結合またはフェニレン基、Bは-CH2-NO2、アルキル基、アリール基またはNR13R14等、但し、R13及びR14は独立して水素原子、アルキル基、シアノ基等、Xは結合、-O-、-S-またはCO-等、Yは結合、-(CH2)m-等、Wは存在しないか、結合、S原子またはNR15、R1〜R5は水素またはハロゲン等。詳細は当該公報参照。）
「ファーマコロジカル・レビューズ（Pharmacological Reviews）」、(米国)、1994年、第46巻、p.157-203
「ガット(Gut)」、(英国)、1998年、第42巻、p.42-46
「ジ・アメリカン・ジャーマル・オブ・ガストロエンテロロジー（The American Journal of Gastroenterology)」、(米国)、2000年、第95巻、p.2698-2709
「ジ・アメリカン・ジャーマル・オブ・ガストロエンテロロジー（The American Journal of Gastroenterology)」、(米国)、2003年、第98巻、p.750-758
「ドラッグズ（Drugs）」、(ニュージーランド)、2001年、第61巻、第3号、p.317-332
「ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー(British Journal of Pharmacology)」、(英国)、1995年、第114巻、p.1525-1527
「ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー(British Journal of Pharmacology)」、(英国)、2002年、第135巻、p.1144-1151
「ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー(European Journal of Pharmacology)」、(オランダ)、1995年、第280巻、p.243-250
「ライフ・サイエンス（Life Science）」、(オランダ)、2001年、第69巻、p.2467-2475
「ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー(British Journal of Pharmacology)」、(英国)、2003年、第138巻、p.1210-1214
「ジャーナル・オブ・ニューロロジー(Journal of Neurology)」、(独国)、1991年、第238巻、p.S45-S52
「セファラルジア(Cephalalgia)」、(英国)、2003年、第23巻、p.117-123
「ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（The Journal of Biological Chemistry）」、(米国)、2000年、第275巻、p.9324-9331
「サーキュレーション・リサーチ(Circulation Research)」、(米国)、 1992年、第70巻、p.1313-1319
ボンハウス(D．W．Bonhaus)著、「クラスター・ヘッドエイク・アンド・リレイテッド・コンディションズ(Clustar Headache and Related Conditions)」、第９巻、（英国）、オックスフォード・プレス(Oxford University Press)、1999年、p.278-286
「ニューロサイエンス・レターズ(Neuroscience Letters)」、(オランダ)、2001年、第302巻、p.9-12
「ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー(European Journal of Pharmacology)」、(オランダ)、2002年、第439巻、p.1-11
「リージョナル・アネスシージア(Regional Anesthesia)」、(英国)、1996年、第21巻、p.219-225
国際公開第2005/79845号パンフレット
国際公開第2005/80322号パンフレット
国際公開第99/20599号パンフレット
国際公開第00/17191号パンフレット
上述のように、既存のIBSの治療薬及び片頭痛の予防薬は、有効性、安全性等の点で満足できるものではなく、有効性、安全性に優れたIBS治療薬及び片頭痛予防薬の提供が切望されている。
上述のように、5-HT2B及び5-HT7受容体に拮抗活性を有する化合物は、副作用が少なく有効性に優れたIBS治療薬及び／または片頭痛予防薬となることが期待できる。そこで、本発明者等は、IBS治療薬及び／または片頭痛予防薬として有用な化合物の提供を目的として、5-HT2B及び5-HT7受容体に拮抗活性を有する化合物につき鋭意研究を行った。その結果、下記一般式（Ｉ）に示される、三環系の構造を有することを特徴とする新規なアシルグアニジン誘導体が5-HT2B及び5-HT7受容体の両方に優れた拮抗作用することを見出した。さらに、これらのアシルグアニジン誘導体が、5-HT2Bまたは5-HT7受容体の一方のみに拮抗活性を有する従来化合物と比較して優れたIBSの治療効果及び／または片頭痛の予防効果を有することを知見して本発明を完成した。
即ち、本発明は一般式（Ｉ）で示されるアシルグアニジン誘導体またはその製薬学的に許容される塩に関する。
［式中の記号は以下の意味を示す。
R1及びR2：同一または互いに異なって、置換されていてもよい低級アルキル、低級アルケニル、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR0、-O-ハロゲノ低級アルキル、-OC(O)R0、-NR0R0a、-NR0-C(O)R0a、-NR0-S(O)2R0a、-SH、-S(O)p-低級アルキル、-S(O)2-NR0R0a、-C(O)R0、-CO2R0、-C(O)NR0R0a、シクロアルキル、アリールまたはヘテロ環基。ただし、R1及びR2におけるアリール及びヘテロ環基はそれぞれ置換されていてもよい。
R0及びR0a：同一または互いに異なって、-Hまたは低級アルキル。
m、n及びp：同一または互いに異なって、0、1または2。
X：-C(R3)(R4)-または-N(R5)-。
Y：(i)Xが-C(R3)(R4)-の場合：単結合。
(ii)Xが-N(R5)-の場合：単結合または-O-。
R3及びR4：同一または互いに異なって、-H、置換されていてもよい低級アルキル、ハロゲン、-OR0、-NR0R0a、-NR0-C(O)R0a、-SHまたは-S(O)p-低級アルキル。
あるいは、R3及びR4が一体となって、オキソ、低級アルキレン-O-、-O-低級アルキレン-O-、低級アルキレン-S-、-S-低級アルキレン-S-、または、-O-、-NR0-及び-S(O)p-より選択される1乃至2個の基で中断されていてもよい低級アルキレンを形成してもよい。
R5：-H、置換されていてもよい低級アルキル、-C(O)R0、-CO2R0、-C(O)NR0R0a、-S(O)p-低級アルキル、-S(O)p-アリール、シクロアルキル、ヘテロ環基、低級アルキレン-シクロアルキル、低級アルキレン-アリール、低級アルキレン-へテロ環基、-C(O)-アリール、または-C(O)-ヘテロ環基。
ただし、R5におけるアリール及びヘテロ環基はそれぞれ置換されていてもよい。
A環：(i)Xが-C(R3)(R4)-の場合：シクロアルケン環または５乃至８員単環ヘテロ環。
(ii)Xが-N(R5)-の場合：ベンゼン環、シクロアルケン環または５乃至８員単環ヘテロ環。
以下同様。]
即ち、本発明は一般式（Ｉ）で示されるアシルグアニジン誘導体またはその製薬学的に許容される塩に関する。
R1及びR2：同一または互いに異なって、置換されていてもよい低級アルキル、低級アルケニル、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR0、-O-ハロゲノ低級アルキル、-OC(O)R0、-NR0R0a、-NR0-C(O)R0a、-NR0-S(O)2R0a、-SH、-S(O)p-低級アルキル、-S(O)2-NR0R0a、-C(O)R0、-CO2R0、-C(O)NR0R0a、シクロアルキル、アリールまたはヘテロ環基。ただし、R1及びR2におけるアリール及びヘテロ環基はそれぞれ置換されていてもよい。
R0及びR0a：同一または互いに異なって、-Hまたは低級アルキル。
m、n及びp：同一または互いに異なって、0、1または2。
X：-C(R3)(R4)-または-N(R5)-。
Y：(i)Xが-C(R3)(R4)-の場合：単結合。
(ii)Xが-N(R5)-の場合：単結合または-O-。
R3及びR4：同一または互いに異なって、-H、置換されていてもよい低級アルキル、ハロゲン、-OR0、-NR0R0a、-NR0-C(O)R0a、-SHまたは-S(O)p-低級アルキル。
あるいは、R3及びR4が一体となって、オキソ、低級アルキレン-O-、-O-低級アルキレン-O-、低級アルキレン-S-、-S-低級アルキレン-S-、または、-O-、-NR0-及び-S(O)p-より選択される1乃至2個の基で中断されていてもよい低級アルキレンを形成してもよい。
R5：-H、置換されていてもよい低級アルキル、-C(O)R0、-CO2R0、-C(O)NR0R0a、-S(O)p-低級アルキル、-S(O)p-アリール、シクロアルキル、ヘテロ環基、低級アルキレン-シクロアルキル、低級アルキレン-アリール、低級アルキレン-へテロ環基、-C(O)-アリール、または-C(O)-ヘテロ環基。
ただし、R5におけるアリール及びヘテロ環基はそれぞれ置換されていてもよい。
A環：(i)Xが-C(R3)(R4)-の場合：シクロアルケン環または５乃至８員単環ヘテロ環。
(ii)Xが-N(R5)-の場合：ベンゼン環、シクロアルケン環または５乃至８員単環ヘテロ環。
以下同様。]
また、本発明は、前記アシルグアニジン誘導体またはその製薬学的に許容される塩と、製薬的に許容される担体とからなる医薬組成物、殊に5-HT2B及び5-HT7受容体拮抗薬、片頭痛予防薬及び／またはIBS治療薬である医薬組成物にも関する。
即ち、（１）式（Ｉ）記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩と、製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物。
（２）5-HT2B及び5-HT7受容体拮抗薬である（１）記載の医薬組成物。
（３）片頭痛予防薬である（１）記載の医薬組成物。
（４）IBS治療薬である（１）記載の医薬組成物。
（５）5-HT2B及び5-HT7受容体拮抗薬、片頭痛予防薬及び／またはIBS治療薬の製造のための、式（Ｉ）記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用。
（７）式（Ｉ）記載の化合物またはその塩の治療有効量を患者に投与することを含む、片頭痛の予防及び／またはIBSの治療方法。
即ち、（１）式（Ｉ）記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩と、製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物。
（２）5-HT2B及び5-HT7受容体拮抗薬である（１）記載の医薬組成物。
（３）片頭痛予防薬である（１）記載の医薬組成物。
（４）IBS治療薬である（１）記載の医薬組成物。
（５）5-HT2B及び5-HT7受容体拮抗薬、片頭痛予防薬及び／またはIBS治療薬の製造のための、式（Ｉ）記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用。
（７）式（Ｉ）記載の化合物またはその塩の治療有効量を患者に投与することを含む、片頭痛の予防及び／またはIBSの治療方法。
本発明化合物は、5-HT2B及び5-HT7受容体の両方に優れた拮抗活性を示した。また、本発明化合物は、既存の5-HT2Bまたは5-HT7受容体の一方のみに拮抗活性を有する化合物と比較して優れたIBSの治療効果及び／または片頭痛の予防効果を示したことから、IBSの治療薬及び／または片頭痛の予防薬として有用である。
以下、本発明を詳細に説明する。
本明細書中、「低級」なる語は、特に断らない限り炭素数が1乃至6個の直鎖または分枝状の炭化水素鎖を意味する。
本明細書中、「低級」なる語は、特に断らない限り炭素数が1乃至6個の直鎖または分枝状の炭化水素鎖を意味する。
「低級アルキル」とは、C1-6のアルキルを意味する。具体的には、メチル、エチル、ノルマルプロピル、イソプロピル、ノルマルブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ノルマルペンチル、ノルマルヘキシル等が挙げられる。好ましくは、C1-4のアルキルであり、特に好ましくは、メチル、エチル、ノルマルプロピル、イソプロピルである。
「低級アルケニル」とは、C2-6のアルケニルを意味する。二重結合は任意の位置でよくまた、複数の二重結合を有していてもよい。具体的には例えば、ビニル、1-プロペニル、アリル、イソプロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1,3-ブタジエニル、1-ペンテニル、1-ヘキセニル等が挙げられる。好ましくは、C2-4のアルケニルであり、特に好ましくはビニル、1-プロペニル、アリル、イソプロペニルである。
「低級アルキレン」とは、C1-6のアルキルの任意の位置の水素を１個除去してなる２価基を意味する。具体的にはメチレン、エチレン、メチルメチレン、ジメチルメチレン、トリメチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン等が挙げられる。好ましくはC1-4のアルキレンであり、特に好ましくはメチレン、エチレンである。
「低級アルケニル」とは、C2-6のアルケニルを意味する。二重結合は任意の位置でよくまた、複数の二重結合を有していてもよい。具体的には例えば、ビニル、1-プロペニル、アリル、イソプロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1,3-ブタジエニル、1-ペンテニル、1-ヘキセニル等が挙げられる。好ましくは、C2-4のアルケニルであり、特に好ましくはビニル、1-プロペニル、アリル、イソプロペニルである。
「低級アルキレン」とは、C1-6のアルキルの任意の位置の水素を１個除去してなる２価基を意味する。具体的にはメチレン、エチレン、メチルメチレン、ジメチルメチレン、トリメチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン等が挙げられる。好ましくはC1-4のアルキレンであり、特に好ましくはメチレン、エチレンである。
「ハロゲン」とは、ハロゲン原子を意味する。具体的にはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードが挙げられる。好ましくはフルオロ、クロロである。
「ハロゲノ低級アルキル」とは、前記「低級アルキル」の１個以上の任意の水素原子が、同一または互いに異なって前記「ハロゲン」で置換された基を意味する。具体的には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、ヘキサフルオロプロピル等が挙げられる。好ましくは、1〜5個のフルオロで置換されたC1-2のアルキルであり、特に好ましくはトリフルオロメチルである。
「シクロアルキル」とは、C3-10の非芳香族炭化水素環基を意味し、架橋環やスピロ環を形成していてもよく、部分的に不飽和であってもよい。具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル、ノルボルニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等が挙げられる。好ましくは、C3-7のシクロアルキルであり、特に好ましくは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルである。
A環における「シクロアルケン環」とは、X及びYを含む環との縮合部位に二重結合を有するC5-8の単環の非芳香族炭化水素環を意味し、更に二重結合を有していてもよい。具体的には、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン等が挙げられる。好ましくは、シクロペンテン、シクロヘキセンである。
A環における「シクロアルケン環」とは、X及びYを含む環との縮合部位に二重結合を有するC5-8の単環の非芳香族炭化水素環を意味し、更に二重結合を有していてもよい。具体的には、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン等が挙げられる。好ましくは、シクロペンテン、シクロヘキセンである。
「アリール」とは、単環乃至三環式のC6-14の芳香族炭化水素環基を意味する。具体的には例えば、フェニル、ナフチル、アントラニル等が挙げられる。好ましくはフェニル、ナフチルである。また、C5-8の非芳香族炭化水素環が縮環していてもよく、例えば、インダニル、テトラヒドロナフチルを形成していてもよい。
「ヘテロ環基」とは、O、S及びNから選択されるヘテロ原子を１乃至４個含有する飽和、不飽和または部分的に不飽和の３乃至８員単環へテロ環基、8乃至１４員二環式へテロ環基、１１乃至２０員三環式へテロ環基を意味する。環原子であるSまたはNが酸化されオキシドやジオキシドを形成してもよく、また、架橋環やスピロ環を形成してもよい。単環へテロ環基としては具体的には、アゼチジニル、オキシラニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フリル、ジヒドロフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル等が挙げられる。二環式へテロ環基としては具体的には、インドリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンズフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル等が挙げられる。三環式へテロ環基としては具体的には、カルバゾリル、アクリジニル等が挙げられる。好ましくはアゼチジニル、オキシラニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フリル、チエニルであり、特に好ましくは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フリル、チエニルである。
A環における「５乃至8員単環へテロ環」とは、O、S及びNから選択されるヘテロ原子を１乃至４個含有し、X及びYを含む環との縮合部位に二重結合を有する不飽和または部分的に不飽和の５乃至８員単環へテロ環を意味する。具体的には、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、イミダゾール、フラン、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、テトラヒドロピリジン等が挙げられる。好ましくは、５乃至６員の単環へテロ環であり、特に好ましくはチオフェン、ピリジン、テトラヒドロピリジンである。
R3及びR4が一体となって形成する「-O-、-NR0-及び-S(O)p-より選択される1乃至2個の基で中断されていてもよい低級アルキレン」とは、低級アルキレンの炭素-炭素結合に1乃至2個の-O-、-NR0-及び-S(O)p-より選択される基を挿入して形成される基を意味する。ただし、2個の基が挿入される場合は、それぞれの基は同一又は互いに異なっていてもよい。具体的には、-CH2-O-CH2CH2-、-CH2-S-CH2CH2-、-CH2-NH-CH2CH2-、-CH2-N(CH3)-CH2CH2-、-CH2CH2-O-CH2CH2-、-CH2CH2-S-CH2CH2-、-CH2CH2-NH-CH2CH2-、-CH2CH2-N(CH3)-CH2CH2-、-CH2-O-(CH2)3-、-CH2-S-(CH2)3-、-CH2-NH-(CH2)3-、-CH2-N(CH3)-(CH2)3-、-CH2-O-CH2-O-CH2-等が挙げられる。
「置換されていてもよい」とは、「置換されていない」、あるいは「同一または異なる１〜５個の置換基で置換された」ことを意味する。
本明細書において、「置換されていてもよい」の語の許容される置換基としては、それぞれの基の置換基として、当該技術分野で通常用いられる置換基であればいずれでもよい。また、例えば-C(O)-N(低級アルキル)2の低級アルキルのように、基が複数ある場合、それぞれの置換基は同一または互いに異なっていてもよい。
R1、R2、R3、R4及びR5における「置換されていてもよい低級アルキル」の置換基として好ましくは、ハロゲン、-OR0、-O-低級アルキレン-アリール、-OC(O)R0、-NR0R0a、-NR0-C(O)R0a、-NR0-S(O)2R0a、-SH、-S(O)p-低級アルキル、-S(O)2-NR0R0a、-C(O)R0、-CO2R0または-C(O)NR0R0aである。特に好ましくは、ハロゲン、-OR0または-NR0R0aである。
R1、R2及びR5におけるそれぞれ置換されていてもよい「アリール」及び「ヘテロ環基」の置換基として好ましくは、ハロゲン、ハロゲンまたはアリールで置換されていてもよい低級アルキル、-OR0または-O-ハロゲノ低級アルキルである。特に好ましくは、ハロゲンまたは低級アルキルである。
R1、R2、R3、R4及びR5における「置換されていてもよい低級アルキル」の置換基として好ましくは、ハロゲン、-OR0、-O-低級アルキレン-アリール、-OC(O)R0、-NR0R0a、-NR0-C(O)R0a、-NR0-S(O)2R0a、-SH、-S(O)p-低級アルキル、-S(O)2-NR0R0a、-C(O)R0、-CO2R0または-C(O)NR0R0aである。特に好ましくは、ハロゲン、-OR0または-NR0R0aである。
R1、R2及びR5におけるそれぞれ置換されていてもよい「アリール」及び「ヘテロ環基」の置換基として好ましくは、ハロゲン、ハロゲンまたはアリールで置換されていてもよい低級アルキル、-OR0または-O-ハロゲノ低級アルキルである。特に好ましくは、ハロゲンまたは低級アルキルである。
本発明において好ましい態様を以下に示す。
R1として好ましくは、ハロゲン、低級アルキル、-O-低級アルキル、-NH2、低級アルキレン-OR0または-C(O)Hであり、より好ましくは、ハロゲン、低級アルキル、-O-低級アルキル、低級アルキレン-OHまたは-C(O)Hである。
R2として好ましくは、ハロゲンまたは低級アルキルである。
mとして、好ましくは0または１であり、より好ましくは0である。
nとして、好ましくは0である。
R3及びR4として好ましくは、同一または互いに異なって、低級アルキルまたは-OR0、あるいは、R3及びR4が一体となってオキソ、低級アルキレン-O-または-S-低級アルキレン-S-である。R3及びR4としてより好ましくは、低級アルキルまたは-OR0、あるいはR3及びR4が一体となって低級アルキレン-O-または-S-低級アルキレン-S-であり、さらにより好ましくはR3及びR4が一体となって低級アルキレン-O-である。
R5として好ましくは、Yが単結合である場合、-H、低級アルキル、低級アルキレン-OR0、シクロアルキル、低級アルキレン-シクロアルキル、ヘテロ環基、低級アルキレン-（低級アルキルで置換されていてもよいへテロ環基）、-C(O)-低級アルキル、-S(O)2-低級アルキルまたは-C(O)-N(低級アルキル)2であり、より好ましくは、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルキレン-シクロアルキル、ヘテロ環基、低級アルキレン-（低級アルキルで置換されていてもよいへテロ環基）、-C(O)-低級アルキルまたは-S(O)2-低級アルキルであり、さらにより好ましくは低級アルキルである。Yが-O-である場合、R5として好ましくは、-H、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環基、低級アルキレン-（低級アルキルで置換されていてもよいへテロ環基）であり、より好ましくは、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環基または低級アルキレン-（低級アルキルで置換されていてもよいへテロ環基）であり、さらにより好ましくは低級アルキルである。
A環として好ましくは、Xが-C(R3)(R4)-の場合、チオフェンまたはピリジンであり、より好ましくはチオフェンである。Xが-N(R5)-の場合、A環として好ましくは、ベンゼン、チオフェンまたはピリジンであり、より好ましくはベンゼンである。
Xとして、好ましくは-C(R3)(R4)-または-N(R5)-である。
Yとして好ましくは、単結合である。
A環、X及びYを含む環、並びにベンゼン環で構成される三環系として好ましくは、カルバゾール、フェノキサジン、インデノ[2,1-b]チオフェンまたはインデノ[2,1-c]ピリジンであり、より好ましくは、インデノ[2,1-b]チオフェンまたはインデノ[2,1-c]ピリジンであり、さらにより好ましくはインデノ[2,1-b]チオフェンである。
前記の三環系において、グアニジノカルボニル基の置換位置として好ましくは、Yに対してパラ位である。具体的には、カルバゾール及びフェノキサジンでは2位、インデノ[2,1-b]チオフェンでは6位、インデノ[2,1-c]ピリジンでは7位である。
さらに上記の好ましい基の組み合わせからなる化合物がより好ましい。
R1として好ましくは、ハロゲン、低級アルキル、-O-低級アルキル、-NH2、低級アルキレン-OR0または-C(O)Hであり、より好ましくは、ハロゲン、低級アルキル、-O-低級アルキル、低級アルキレン-OHまたは-C(O)Hである。
R2として好ましくは、ハロゲンまたは低級アルキルである。
mとして、好ましくは0または１であり、より好ましくは0である。
nとして、好ましくは0である。
R3及びR4として好ましくは、同一または互いに異なって、低級アルキルまたは-OR0、あるいは、R3及びR4が一体となってオキソ、低級アルキレン-O-または-S-低級アルキレン-S-である。R3及びR4としてより好ましくは、低級アルキルまたは-OR0、あるいはR3及びR4が一体となって低級アルキレン-O-または-S-低級アルキレン-S-であり、さらにより好ましくはR3及びR4が一体となって低級アルキレン-O-である。
R5として好ましくは、Yが単結合である場合、-H、低級アルキル、低級アルキレン-OR0、シクロアルキル、低級アルキレン-シクロアルキル、ヘテロ環基、低級アルキレン-（低級アルキルで置換されていてもよいへテロ環基）、-C(O)-低級アルキル、-S(O)2-低級アルキルまたは-C(O)-N(低級アルキル)2であり、より好ましくは、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルキレン-シクロアルキル、ヘテロ環基、低級アルキレン-（低級アルキルで置換されていてもよいへテロ環基）、-C(O)-低級アルキルまたは-S(O)2-低級アルキルであり、さらにより好ましくは低級アルキルである。Yが-O-である場合、R5として好ましくは、-H、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環基、低級アルキレン-（低級アルキルで置換されていてもよいへテロ環基）であり、より好ましくは、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環基または低級アルキレン-（低級アルキルで置換されていてもよいへテロ環基）であり、さらにより好ましくは低級アルキルである。
A環として好ましくは、Xが-C(R3)(R4)-の場合、チオフェンまたはピリジンであり、より好ましくはチオフェンである。Xが-N(R5)-の場合、A環として好ましくは、ベンゼン、チオフェンまたはピリジンであり、より好ましくはベンゼンである。
Xとして、好ましくは-C(R3)(R4)-または-N(R5)-である。
Yとして好ましくは、単結合である。
A環、X及びYを含む環、並びにベンゼン環で構成される三環系として好ましくは、カルバゾール、フェノキサジン、インデノ[2,1-b]チオフェンまたはインデノ[2,1-c]ピリジンであり、より好ましくは、インデノ[2,1-b]チオフェンまたはインデノ[2,1-c]ピリジンであり、さらにより好ましくはインデノ[2,1-b]チオフェンである。
前記の三環系において、グアニジノカルボニル基の置換位置として好ましくは、Yに対してパラ位である。具体的には、カルバゾール及びフェノキサジンでは2位、インデノ[2,1-b]チオフェンでは6位、インデノ[2,1-c]ピリジンでは7位である。
さらに上記の好ましい基の組み合わせからなる化合物がより好ましい。
また、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物における別の好ましい態様を以下に示す。
（１）Xが-C(R3)(R4)-である一般式（Ｉ）記載の化合物。
（２）A環がチオフェンまたはピリジンである（１）記載の化合物。
（３）A環、X及びYを含む環、並びに、ベンゼン環で構成される三環系がインデノ[2,1-b]チオフェンまたはインデノ[2,1-c]ピリジンである（２）記載の化合物。
（４）グアニジノカルボニル基の置換位置が、Yに対してパラ位である（３）記載の化合物。
（５）R3及びR4が、同一または互いに異なって低級アルキルまたは-OR0、あるいは、R3及びR4が一体となって、オキソ、低級アルキレン-O-または-S-低級アルキレン-S-である（４）記載の化合物。
（６）Xが-N(R5)-である一般式（Ｉ）記載の化合物。
（７）Yが単結合である（６）記載の化合物。
（８）A環がベンゼンである（７）記載の化合物。
（９）グアニジノカルボニル基の置換位置が、Yに対してパラ位である（８）記載の化号物。
（１０）R5が低級アルキル、シクロアルキル、低級アルキレン-シクロアルキル、ヘテロ環基、低級アルキレン-（低級アルキルで置換されていてもよいへテロ環基）、-C(O)-低級アルキルまたは-S(O)2-低級アルキルである（９）記載の化合物。
（１１）Yが-O-である（６）記載の化合物。
（１２）A環がベンゼンである（１１）記載の化合物。
（１３）グアニジノカルボニル基の置換位置が、Yに対してパラ位である（１２）記載の化合物。
（１４）R5が低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環基または低級アルキレン-（低級アルキルで置換されていてもよいへテロ環基）である（１３）記載の化合物。
（１５）N-(ジアミノメチレン)-4,5-ジヒドロ-3H-スピロ[フラン-2,4'-インデノ[1,2-b]チオフェン]-6'-カルボキサミド、
N-(ジアミノメチレン)-9-イソプロピル-9H-カルバゾール-2-カルボキサミド、
N-(ジアミノメチレン)-10-イソプロピル-10H-フェノキサジン-2-カルボキサミド、
N-(ジアミノメチレン)スピロ[1,3-ジチオラン-2,4'-インデノ[1,2-b]チオフェン]-6'-カルボキサミド、及び、
N-(ジアミノメチレン)-4-メトキシ-4-メチル−4H-インデノ[1,2-b]チオフェン]-6-カルボキサミド
からなる群より選択される一般式（Ｉ）記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
（１）Xが-C(R3)(R4)-である一般式（Ｉ）記載の化合物。
（２）A環がチオフェンまたはピリジンである（１）記載の化合物。
（３）A環、X及びYを含む環、並びに、ベンゼン環で構成される三環系がインデノ[2,1-b]チオフェンまたはインデノ[2,1-c]ピリジンである（２）記載の化合物。
（４）グアニジノカルボニル基の置換位置が、Yに対してパラ位である（３）記載の化合物。
（５）R3及びR4が、同一または互いに異なって低級アルキルまたは-OR0、あるいは、R3及びR4が一体となって、オキソ、低級アルキレン-O-または-S-低級アルキレン-S-である（４）記載の化合物。
（６）Xが-N(R5)-である一般式（Ｉ）記載の化合物。
（７）Yが単結合である（６）記載の化合物。
（８）A環がベンゼンである（７）記載の化合物。
（９）グアニジノカルボニル基の置換位置が、Yに対してパラ位である（８）記載の化号物。
（１０）R5が低級アルキル、シクロアルキル、低級アルキレン-シクロアルキル、ヘテロ環基、低級アルキレン-（低級アルキルで置換されていてもよいへテロ環基）、-C(O)-低級アルキルまたは-S(O)2-低級アルキルである（９）記載の化合物。
（１１）Yが-O-である（６）記載の化合物。
（１２）A環がベンゼンである（１１）記載の化合物。
（１３）グアニジノカルボニル基の置換位置が、Yに対してパラ位である（１２）記載の化合物。
（１４）R5が低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環基または低級アルキレン-（低級アルキルで置換されていてもよいへテロ環基）である（１３）記載の化合物。
（１５）N-(ジアミノメチレン)-4,5-ジヒドロ-3H-スピロ[フラン-2,4'-インデノ[1,2-b]チオフェン]-6'-カルボキサミド、
N-(ジアミノメチレン)-9-イソプロピル-9H-カルバゾール-2-カルボキサミド、
N-(ジアミノメチレン)-10-イソプロピル-10H-フェノキサジン-2-カルボキサミド、
N-(ジアミノメチレン)スピロ[1,3-ジチオラン-2,4'-インデノ[1,2-b]チオフェン]-6'-カルボキサミド、及び、
N-(ジアミノメチレン)-4-メトキシ-4-メチル−4H-インデノ[1,2-b]チオフェン]-6-カルボキサミド
からなる群より選択される一般式（Ｉ）記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
また、本明細書において、「結合親和性」とは受容体の一部に結合することができる能力を意味し、この評価は、試験方法に記載のようにin vitroの受容体結合試験によって算出されるKi値、場合により同じ条件下で行われた受容体結合試験におけるIC50値を比較することにより行う。なお、受容体の結合試験において、一定の濃度で十分な阻害作用を示さずIC50値を算出できない場合には、その化合物のIC50値を当該濃度以上とみなすことがある。
本発明化合物の5-HT2B及び5-HT7受容体への結合親和性が他の受容体と比較して「選択的」であるとは、当該受容体への結合親和性が「他の受容体」への結合親和性と比較して高い事を意味する。本発明において「選択的」とは、当該受容体への結合親和性を示すKi値若しくはIC50値が、「他の受容体」に対する値と比較して10分の１以下である場合を指し、より好ましくはこの値が50分の１以下、更に好ましくは100分の１以下、より更に好ましくは500分の１以下、特に好ましくは1000分の１以下である。
ここに、「他の受容体」としては、既存の非選択的5-HT受容体拮抗薬において報告される他の受容体であって、殊に好ましくない作用に関与する受容体である。従って、本発明化合物として好ましくは、5-HT2B及び5-HT7受容体への結合親和性がα1、Ｍ1及びＤ2受容体と比較して選択的な化合物であり、より好ましくは、5-HT2B及び5-HT7受容体への結合親和性がα1、Ｍ1、Ｄ2、5-HT1A、5-HT1B、5-HT2A、5-HT2c、5-HT3、5-HT4及び5-HT6受容体と比較して選択的な化合物である。
本発明化合物（Ｉ）には、幾何異性体や互変異性体が存在する場合がある。例えば、以下の互変異性体が存在する。
本発明はこのような互変異性体の一方、あるいは混合物を包含する。
また、本発明化合物は不斉炭素原子に基づく異性体が存在する場合がある。本発明はこれら光学異性体の混合物や単離されたものを包含する。
また、本発明化合物は不斉炭素原子に基づく異性体が存在する場合がある。本発明はこれら光学異性体の混合物や単離されたものを包含する。
なお、本発明化合物（Ｉ）には、生体内において代謝されて化合物（Ｉ）またはその塩に変換される化合物、いわゆるプロドラッグもすべて包含される。このプロドラッグを形成する基としては、「プログレス・イン・メディシン（Progress in Medicine）」、ライフサイエンス・メディカ社、1985年、5巻、p.2157-2161に記載されている基や廣川書店1990年刊「医薬品の開発」第７巻 分子設計163-198に記載されている基が挙げられる。
本発明化合物（Ｉ）の製薬学的に許容される塩としては、具体的には塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩等が挙げられる。また、置換基の種類によっては、塩基との塩を形成する場合もあり、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の金属を含む無機塩基、あるいはメチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リジン、オルニチン等の有機塩基との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。
さらに、本発明は、化合物（Ｉ）及びその塩の各種の水和物や溶媒和物及び結晶多形をも包含する。
さらに、本発明は、化合物（Ｉ）及びその塩の各種の水和物や溶媒和物及び結晶多形をも包含する。
（製造法）
本発明化合物（Ｉ）及びその製薬学的に許容される塩は、その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料乃至中間体の段階で適当な保護基で保護、または当該官能基に容易に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような官能基としては例えばアミノ基、水酸基、カルボキシル基等であり、それらの保護基としては例えばグリーン（T. W. Greene）及びウッツ（P. G. M. Wuts）著、「プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）」、（米国）、第3版、ジョン・ウィレイ・アンド・サンズ（John Wiley & Sons）社、1999年に記載の保護基を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行った後、必要に応じて保護基を除去、あるいは所望の基に転化することにより、所望の化合物を得ることができる。
本発明化合物（Ｉ）及びその製薬学的に許容される塩は、その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料乃至中間体の段階で適当な保護基で保護、または当該官能基に容易に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような官能基としては例えばアミノ基、水酸基、カルボキシル基等であり、それらの保護基としては例えばグリーン（T. W. Greene）及びウッツ（P. G. M. Wuts）著、「プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）」、（米国）、第3版、ジョン・ウィレイ・アンド・サンズ（John Wiley & Sons）社、1999年に記載の保護基を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行った後、必要に応じて保護基を除去、あるいは所望の基に転化することにより、所望の化合物を得ることができる。
以下に本発明化合物の代表的な製造法を説明する。
（第一製法）
（L1は-OHまたは脱離基を示す。）
本製造法は、カルボン酸またはその反応性誘導体(1)とグアニジン(2)またはその塩とをアミド化させることにより、本発明化合物（Ｉ）を製造する方法である。
反応はカルボン酸またはその反応性誘導体（1）とグアニジン（2）とを等量若しくはグアニジンを過剰量用いて行うことができる。ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン若しくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（THF）、ジオキサン若しくはジメトキシエタン（DME）等のエーテル類、N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、酢酸エチル、アセトニトリルまたは水等の反応に不活性な溶媒中、あるいはそれらの混合液中で、冷却下〜加熱下、好ましくは、−20℃〜60℃で行うことができる。
原料化合物（1）として、L1がOHである遊離カルボン酸を用いる場合には、縮合剤の存在下で反応を行うことが好ましい。この場合、縮合剤としては、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド（WSC）、1,1’-カルボニルジイミダゾール（CDI）、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート（HBTU）、ジフェニルリン酸アジド（DPPA）、オキシ塩化リン等、場合によっては、更に添加剤（例えば、N-ヒドロキシスクシンイミド（HONSu）または1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）等）を用いることが好ましい。縮合剤はカルボン酸に対して等量若しくは過剰量用いて行うことができる。
原料化合物（1）において、L1が脱離基であるカルボン酸の反応性誘導体としては、酸ハロゲン化物（酸クロリドまたは酸ブロミド等）、酸無水物（クロロ炭酸フェニル、p-トルエンスルホン酸、またはイソ吉草酸等との混合酸無水物あるいは対称酸無水物）、活性エステル（ニトロ基もしくはフッ素原子等の電子吸引基で置換していてもよいフェノール、HOBt、HONSu等を用いて調製できるエステル）、低級アルキルエステル等が挙げられ、いずれもカルボン酸より当業者に自明な反応を用いて製造することができる。反応性誘導体の種類によっては、塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン若しくは4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン等の有機塩基類、または炭酸水素ナトリウム等の無機塩基等）の存在下に反応させるのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。ピリジンは溶媒を兼ねることもできる。尚、反応性誘導体として低級アルキルエステルを用いる場合には、反応を室温下〜加熱還流下で行うことが好ましい。
本製造法は、カルボン酸またはその反応性誘導体(1)とグアニジン(2)またはその塩とをアミド化させることにより、本発明化合物（Ｉ）を製造する方法である。
反応はカルボン酸またはその反応性誘導体（1）とグアニジン（2）とを等量若しくはグアニジンを過剰量用いて行うことができる。ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン若しくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（THF）、ジオキサン若しくはジメトキシエタン（DME）等のエーテル類、N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、酢酸エチル、アセトニトリルまたは水等の反応に不活性な溶媒中、あるいはそれらの混合液中で、冷却下〜加熱下、好ましくは、−20℃〜60℃で行うことができる。
原料化合物（1）として、L1がOHである遊離カルボン酸を用いる場合には、縮合剤の存在下で反応を行うことが好ましい。この場合、縮合剤としては、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド（WSC）、1,1’-カルボニルジイミダゾール（CDI）、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート（HBTU）、ジフェニルリン酸アジド（DPPA）、オキシ塩化リン等、場合によっては、更に添加剤（例えば、N-ヒドロキシスクシンイミド（HONSu）または1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）等）を用いることが好ましい。縮合剤はカルボン酸に対して等量若しくは過剰量用いて行うことができる。
原料化合物（1）において、L1が脱離基であるカルボン酸の反応性誘導体としては、酸ハロゲン化物（酸クロリドまたは酸ブロミド等）、酸無水物（クロロ炭酸フェニル、p-トルエンスルホン酸、またはイソ吉草酸等との混合酸無水物あるいは対称酸無水物）、活性エステル（ニトロ基もしくはフッ素原子等の電子吸引基で置換していてもよいフェノール、HOBt、HONSu等を用いて調製できるエステル）、低級アルキルエステル等が挙げられ、いずれもカルボン酸より当業者に自明な反応を用いて製造することができる。反応性誘導体の種類によっては、塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン若しくは4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン等の有機塩基類、または炭酸水素ナトリウム等の無機塩基等）の存在下に反応させるのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。ピリジンは溶媒を兼ねることもできる。尚、反応性誘導体として低級アルキルエステルを用いる場合には、反応を室温下〜加熱還流下で行うことが好ましい。
（第二製法）
本発明化合物（Ｉ）中、-CR3R4-が-CH(OH)-で表される化合物(I-b)は、当該部位がカルボニル基である本発明化合物（I-a）を還元反応に付すことにより製造することができる。
反応は、化合物（I-a）を等量若しくは過剰量の還元剤で処理することにより行われる。還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム若しくはジイソブチルアルミウムヒドリド等のヒドリド還元剤、またはリチャード・シー・ラロック（Richard C. Larock）著、「コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（Comprehensive Organic Transformations）」、（米国）、VCH出版（VCH Publishers, Inc.)、1989年記載の還元剤が用いられる。反応は、芳香族炭化水素類、エーテル類、DMF、DMSO、アルコール類（メタノール、エタノール等）または水、あるいはこれらの混合物を溶媒として、冷却下〜加熱下、好ましくは−20℃〜室温で行う。
反応は、化合物（I-a）を等量若しくは過剰量の還元剤で処理することにより行われる。還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム若しくはジイソブチルアルミウムヒドリド等のヒドリド還元剤、またはリチャード・シー・ラロック（Richard C. Larock）著、「コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（Comprehensive Organic Transformations）」、（米国）、VCH出版（VCH Publishers, Inc.)、1989年記載の還元剤が用いられる。反応は、芳香族炭化水素類、エーテル類、DMF、DMSO、アルコール類（メタノール、エタノール等）または水、あるいはこれらの混合物を溶媒として、冷却下〜加熱下、好ましくは−20℃〜室温で行う。
（第三製法 その他の製法）
種々の官能基、例えばアミノ基、カルボキシル基、アミド基、ヒドロキシル基、アルキルアミノ基等を有する本発明化合物は、対応するニトロ基、エステル基、カルボキシル基、アミノ基等を有する本発明化合物を原料として、当業者にとって自明である方法、またはこれらの変法を用いることにより、容易に合成することができる。例えば、以下の反応により製造できる。
3-a：還元（１）
ニトロ基を有する化合物を還元することにより、アミノ基を有する化合物を製造することができる。例えば、パラジウム−炭素、ラネーニッケル等を触媒とした水素添加反応を用いて反応を行うことができる。
3-b：還元（２）
エステル基を有する化合物を還元することにより、ヒドロキシアルキル基を有する化合物を製造することができる。例えば、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム等を還元剤として用いて反応を行うことができる。
3-c：加水分解
エステル基を有する化合物を加水分解することにより、カルボキシル基を有する化合物を製造することができる。例えば、前記の「プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス」に記載の脱保護反応に準じて行うことができる。
3-d：アミド化
カルボキシル基あるいはアミノ基を有する化合物をアミド化することにより、アミド基を有する化合物を製造することができる。前記の第一製法に準じて行うことができる。
3-e：アルキル化
アミノ基を有する化合物をアルキル化することにより、アルキルアミノ基を有する化合物を製造することができる。アルキル化反応としては、種々のアルキル化剤（例えば、アルキルハライドやアルキルスルホン酸エステル等）を用い常法により反応させることができる。また、アミノ基を有する化合物をカルボニル化合物と還元的アルキル化することにより、アルキルアミノ基を有する化合物を製造することができる。反応は、例えば日本化学会編「実験化学講座（20巻）有機合成２」、第４版、丸善、１９９２年、p.３００等に記載の方法が適用できる。
種々の官能基、例えばアミノ基、カルボキシル基、アミド基、ヒドロキシル基、アルキルアミノ基等を有する本発明化合物は、対応するニトロ基、エステル基、カルボキシル基、アミノ基等を有する本発明化合物を原料として、当業者にとって自明である方法、またはこれらの変法を用いることにより、容易に合成することができる。例えば、以下の反応により製造できる。
3-a：還元（１）
ニトロ基を有する化合物を還元することにより、アミノ基を有する化合物を製造することができる。例えば、パラジウム−炭素、ラネーニッケル等を触媒とした水素添加反応を用いて反応を行うことができる。
3-b：還元（２）
エステル基を有する化合物を還元することにより、ヒドロキシアルキル基を有する化合物を製造することができる。例えば、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム等を還元剤として用いて反応を行うことができる。
3-c：加水分解
エステル基を有する化合物を加水分解することにより、カルボキシル基を有する化合物を製造することができる。例えば、前記の「プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス」に記載の脱保護反応に準じて行うことができる。
3-d：アミド化
カルボキシル基あるいはアミノ基を有する化合物をアミド化することにより、アミド基を有する化合物を製造することができる。前記の第一製法に準じて行うことができる。
3-e：アルキル化
アミノ基を有する化合物をアルキル化することにより、アルキルアミノ基を有する化合物を製造することができる。アルキル化反応としては、種々のアルキル化剤（例えば、アルキルハライドやアルキルスルホン酸エステル等）を用い常法により反応させることができる。また、アミノ基を有する化合物をカルボニル化合物と還元的アルキル化することにより、アルキルアミノ基を有する化合物を製造することができる。反応は、例えば日本化学会編「実験化学講座（20巻）有機合成２」、第４版、丸善、１９９２年、p.３００等に記載の方法が適用できる。
（原料化合物の製造）
上記製造法における原料化合物（1）は、例えば下記の方法、公知の方法あるいはそれらの変法用いて製造することができる。
（原料合成１）
（式中、Q及びUはいずれか一方が-Br、-Cl、-Iまたは-O-SO2-CF3であり、他方が-B(OH)2またはB(O-低級アルキル)2を示す。R10は低級アルキルまたはベンジル等の保護基を示す。以下同様。）
式(1)で示される原料化合物中、XがNHでありYが単結合である化合物（1a）は上記反応経路により製造する事ができる。
ここで、カップリング反応は、「シンセティック・コミュニケーションズ（Synthetic Communications）」、（英国）、1981年、第11巻、p.513-519、「シンレット（Synlett）」、（独国）、2000年、第6巻、p.829-831、または「ケミストリー・レターズ(Chemistry Letters)」、1989年、p.1405-1408に記載の方法により行うことができる。環化反応は、トリエチルホスファイトまたはトリフェニルホスフィン等を用いて、ベンゼン若しくはトルエン等の溶媒中、または無溶媒で、室温〜加熱下で行うことができる。
上記製造法における原料化合物（1）は、例えば下記の方法、公知の方法あるいはそれらの変法用いて製造することができる。
（原料合成１）
式(1)で示される原料化合物中、XがNHでありYが単結合である化合物（1a）は上記反応経路により製造する事ができる。
ここで、カップリング反応は、「シンセティック・コミュニケーションズ（Synthetic Communications）」、（英国）、1981年、第11巻、p.513-519、「シンレット（Synlett）」、（独国）、2000年、第6巻、p.829-831、または「ケミストリー・レターズ(Chemistry Letters)」、1989年、p.1405-1408に記載の方法により行うことができる。環化反応は、トリエチルホスファイトまたはトリフェニルホスフィン等を用いて、ベンゼン若しくはトルエン等の溶媒中、または無溶媒で、室温〜加熱下で行うことができる。
（原料合成２）
（L2は-OHまたはハロゲン、-O-メタンスルホニル若しくは-0-p-トルエンスルホニル等の脱離基を示す。）
原料化合物（1）中、XがNR5でありYが単結合である化合物（1b）は、化合物（1a）よりアルキル化、アシル化、スルホニル化等の反応により製造することができる。
アルキル化は、L2が脱離基である化合物(6)を用いる場合、水素化ナトリウム、水素化カリウム若しくはカリウム tert-ブトキシド等の塩基の存在下、反応を行うことができる。また、L2が-OHである化合物(6)を用いる場合、光延反応の常法を用いて実施することができ、例えば「テトラヘドロン・レターズ(Tetrahedron Letters)」、（オランダ）、2002年、第43巻、p.2187記載の方法に従えばよい。
アシル化、スルホニル化は、化合物(6)として、L2の脱離基がハロゲンである酸ハロゲン化物等を用いて、水素化カリウム若しくはカリウムtert-ブトキシド等の塩基の存在下、反応を行うことができる。
原料化合物（1）中、XがNR5でありYが単結合である化合物（1b）は、化合物（1a）よりアルキル化、アシル化、スルホニル化等の反応により製造することができる。
アルキル化は、L2が脱離基である化合物(6)を用いる場合、水素化ナトリウム、水素化カリウム若しくはカリウム tert-ブトキシド等の塩基の存在下、反応を行うことができる。また、L2が-OHである化合物(6)を用いる場合、光延反応の常法を用いて実施することができ、例えば「テトラヘドロン・レターズ(Tetrahedron Letters)」、（オランダ）、2002年、第43巻、p.2187記載の方法に従えばよい。
アシル化、スルホニル化は、化合物(6)として、L2の脱離基がハロゲンである酸ハロゲン化物等を用いて、水素化カリウム若しくはカリウムtert-ブトキシド等の塩基の存在下、反応を行うことができる。
（原料合成３）
式(1)で示される原料化合物中、-CR3R4-が-C(O)-で表される化合物（1c）及び(1d)は上記反応経路により製造する事ができる。カップリング反応は原料合成1のカップリング反応と同様にして行うことができる。加水分解及びエステル化は、前記の「プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス」に記載の加水分解反応、エステル化反応に準じて行うことができる。環化反応は、分子内フリーデル・クラフツ反応の常法を用いればよく、例えば「ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー(Journal of the American Chemical Society)」、（米国）、1941年、第63巻、p.1948に記載の方法が挙げられる。
（原料合成４）
（式中、R11は低級アルキルを、R12は低級アルキルまたは二つのR12が一体となって低級アルキレンを、Mはリチウムイオンまたはマグネシウムイオン等の有機金属試薬の対陽イオンを、EはOまたはSを、R13は低級アルキレンを示す。）
原料化合物（1）中、R3及びR4の少なくとも一方に各種の置換基を有する化合物(1e)〜(1h)は、化合物（1d）よりそれぞれアルキル化、エーテル化、ケタール化、環化の各反応を用いて、またはこれらを組み合わせて容易に製造することが可能である。
アルキル化はグリニヤール試薬、有機リチウム試薬または有機セリウム試薬等の有機金属試薬を用いて行うことができる。エーテル化は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウム tert-ブトキシド若しくは酸化銀等の塩基の存在下、L2が脱離基であるアルキル化剤を用いて行われる。L2が-OHである化合物を用いて酸性条件下で実施する場合があり、塩酸、硫酸、p-トルエンスルホン酸等の酸触媒、硝酸鉄、または過塩素酸鉄等のルイス酸を用いて、メタノール、エタノール、ベンゼン、トルエンまたはキシレン等の溶媒中、室温〜加熱下で行われる。
ケタール化は、塩酸、硫酸、p-トルエンスルホン酸等の酸触媒、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル等のルイス酸を用いて室温〜加熱下で行うことができる。
環化は塩酸、硫酸、p-トルエンスルホン酸等の酸触媒、硝酸鉄、または過塩素酸鉄等のルイス酸を用いて、ベンゼン、トルエンまたはキシレン等の溶媒中、室温〜加熱下で行われる。あるいは、R3の水酸基をハロゲン、スルホン酸エステル等の脱離基に変換した後、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウム tert-ブトキシド若しくは酸化銀等の塩基の存在下で行うことができる。
原料化合物（1）中、R3及びR4の少なくとも一方に各種の置換基を有する化合物(1e)〜(1h)は、化合物（1d）よりそれぞれアルキル化、エーテル化、ケタール化、環化の各反応を用いて、またはこれらを組み合わせて容易に製造することが可能である。
アルキル化はグリニヤール試薬、有機リチウム試薬または有機セリウム試薬等の有機金属試薬を用いて行うことができる。エーテル化は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウム tert-ブトキシド若しくは酸化銀等の塩基の存在下、L2が脱離基であるアルキル化剤を用いて行われる。L2が-OHである化合物を用いて酸性条件下で実施する場合があり、塩酸、硫酸、p-トルエンスルホン酸等の酸触媒、硝酸鉄、または過塩素酸鉄等のルイス酸を用いて、メタノール、エタノール、ベンゼン、トルエンまたはキシレン等の溶媒中、室温〜加熱下で行われる。
ケタール化は、塩酸、硫酸、p-トルエンスルホン酸等の酸触媒、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル等のルイス酸を用いて室温〜加熱下で行うことができる。
環化は塩酸、硫酸、p-トルエンスルホン酸等の酸触媒、硝酸鉄、または過塩素酸鉄等のルイス酸を用いて、ベンゼン、トルエンまたはキシレン等の溶媒中、室温〜加熱下で行われる。あるいは、R3の水酸基をハロゲン、スルホン酸エステル等の脱離基に変換した後、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウム tert-ブトキシド若しくは酸化銀等の塩基の存在下で行うことができる。
以上の製造法における各製造物については、-CO2R10基の脱保護により対応するカルボキシル体へと導くことができる。例えば、前記の「プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス」に記載の脱保護反応を用いることができる。
（原料合成５）
原料化合物（1ｉ）は、シアノ基を有する化合物(10)の加水分解によっても製造することができる。化合物(10)は公知の方法、あるいは原料合成1乃至４の製造法と同様の方法により対応する-CO2R10基をシアノ基に替えた原料を用いて製造することができる。加水分解は、塩酸、硫酸等の酸と酢酸、水等の反応に不活性な溶媒中、室温乃至加熱下に行うことができる。また、水酸化カリウム等の塩基とエタノール等のアルコール、水等の溶媒中、室温乃至加熱下で反応を行うこともできる。
このようにして製造された化合物（Ｉ）は、遊離のまま、または常法による造塩処理を施し、その塩として単離・精製される。単離・精製は抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を適応して行われる。
各種の異性体は異性体間の物理化学的な性質の差を利用して常法により単離できる。例えば光学異性体は、ラセミ化合物を光学活性な有機酸（酒石酸等）とのジアステレオマー塩に導いた後に分別再結晶する方法、あるいはキラル充填材を用いたカラムクロマトグラフィー等の手法により、各々分離精製することができる。又、光学活性化合物は適切な光学活性化合物を原料として用いることにより製造することもできる。尚、ジアステレオマーの混合物についても、分別結晶化またはクロマトグラフィー等により分離することができる。
各種の異性体は異性体間の物理化学的な性質の差を利用して常法により単離できる。例えば光学異性体は、ラセミ化合物を光学活性な有機酸（酒石酸等）とのジアステレオマー塩に導いた後に分別再結晶する方法、あるいはキラル充填材を用いたカラムクロマトグラフィー等の手法により、各々分離精製することができる。又、光学活性化合物は適切な光学活性化合物を原料として用いることにより製造することもできる。尚、ジアステレオマーの混合物についても、分別結晶化またはクロマトグラフィー等により分離することができる。
上記各製法により得られた反応生成物は、遊離化合物、その塩あるいは水和物など各種の溶媒和物として単離、精製することができる。塩は通常の造塩処理に付すことにより製造できる。
単離、精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等通常の化学操作を適用して行うことができる。
各種異性体は異性体間の物理化学的な差を利用して常法により単離できる。例えば、光学異性体は一般的な光学分割法、例えば分別結晶化またはクロマトグラフィー等により分離できる。また、光学異性体は、適当な光学活性な原料化合物より製造することもできる。
単離、精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等通常の化学操作を適用して行うことができる。
各種異性体は異性体間の物理化学的な差を利用して常法により単離できる。例えば、光学異性体は一般的な光学分割法、例えば分別結晶化またはクロマトグラフィー等により分離できる。また、光学異性体は、適当な光学活性な原料化合物より製造することもできる。
本発明化合物またはその塩の１種または２種以上を有効成分として含有する製剤は通常製剤化に用いられる担体や賦形剤、その他の添加剤を用いて調製される。
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、あるいは静注、筋注等の注射剤、坐剤、経皮剤、経鼻剤あるいは吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。投与量は症状、投与対象の年齢、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定されるが、通常、経口投与の場合、成人１日当たり0.001 mg/kg乃至100 mg/kg程度であり、これを１回で、あるいは２〜４回に分けて投与する。また、静脈投与される場合は、通常、成人１回当たり0.0001 mg/kg乃至10 mg/kgの範囲で１日に１回乃至複数回投与される。また、経鼻投与の場合、通常、成人１回当たり0.0001 mg/kg乃至10 mg/kgの範囲で１日に１回乃至複数回投与される。また、吸入の場合は、通常、成人１回当たり0.0001 mg/kg乃至1 mg/kgの範囲で１日に１回乃至複数回投与される。
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、あるいは静注、筋注等の注射剤、坐剤、経皮剤、経鼻剤あるいは吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。投与量は症状、投与対象の年齢、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定されるが、通常、経口投与の場合、成人１日当たり0.001 mg/kg乃至100 mg/kg程度であり、これを１回で、あるいは２〜４回に分けて投与する。また、静脈投与される場合は、通常、成人１回当たり0.0001 mg/kg乃至10 mg/kgの範囲で１日に１回乃至複数回投与される。また、経鼻投与の場合、通常、成人１回当たり0.0001 mg/kg乃至10 mg/kgの範囲で１日に１回乃至複数回投与される。また、吸入の場合は、通常、成人１回当たり0.0001 mg/kg乃至1 mg/kgの範囲で１日に１回乃至複数回投与される。
本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、一つまたはそれ以上の活性物質が、少なくとも一つの不活性な賦形剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えばステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤やカルボキシメチルスターチナトリウム等の崩壊剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤または丸剤は必要により糖衣または胃溶性若しくは腸溶性コーティング剤で被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な溶剤、例えば精製水、エタノールを含む。この組成物は不活性な溶剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁化剤のような補助剤、甘味剤、矯味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性または非水性の液剤、懸濁剤、乳剤を含む。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート80（局方名）等がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合または照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解、懸濁して使用することもできる。
吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体、半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば、ラクトースや澱粉のような賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入または吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独でまたは処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液または懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回または多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末または粉末含有カプセルを利用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン、ヒドロフルオロアルカンまたは二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性または非水性の液剤、懸濁剤、乳剤を含む。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート80（局方名）等がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合または照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解、懸濁して使用することもできる。
吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体、半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば、ラクトースや澱粉のような賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入または吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独でまたは処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液または懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回または多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末または粉末含有カプセルを利用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン、ヒドロフルオロアルカンまたは二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。
（試験方法）
本発明化合物（Ｉ）の効果は以下の薬理試験により確認された。
試験方法（１）5-HT2B受容体結合実験
(i) 膜標品調整
培養したヒト5-HT2B受容体発現HEK293-EBNA細胞をリン酸緩衝液（PBS）(-)で洗浄した。PBS(-)存在下スクレーパーで細胞を剥がし、遠心処理（1,000 rpm, 10 分, 4 ℃）により細胞を回収した。5 mM トリス-塩酸（Tris-HCl）(pH 7.4)緩衝液存在下ホモジナイザー（登録商標：Polytron (PTA 10-TS)）でホモジナイズし、遠心処理（40,000 x g, 10分, 4℃）した。50 mM Tris-HCl (pH 7.4)緩衝液存在下グラスーテフロン（登録商標）ホモジナイザーで懸濁させた。遠心処理（40,000 x g, 10分, 4℃）を行い、50 mM Tris-HCl (pH 7.4)中に懸濁し、-80℃で保存した。
(ii) 受容体結合実験
50 mM Tris-HCl, 4 mM CaCl2 (pH 7.4)緩衝液、ヒト5-HT2B受容体発現HEK293-EBNA 細胞膜標品、ラジオリガンド[3H] メスレルギン（Mesulergine） (3.1 TBq/mmol;)を含む総量500μlを25℃で1時間インキュベーションした。化合物は100% DMSOに溶解し、各濃度に希釈した。非特異的結合は、1μM リタンセリン（ritanserin）存在下での結合量とし、全結合量から、非特異的結合量を差し引いたものを特異的結合量とした。50 mM Tris-HCl 緩衝液 (pH 7.4) 4 mLを加えて、GF/B グラスフィルターで減圧濾過し、フィルターを同じ緩衝液で洗浄（4 mL x 3）した。グラスフィルターを5 mLの液体シンチレータ （商品名：アクアソル（Aquasol）-2）に浸し、液体シンチレーションカウンターで放射能量を測定した。受容体結合を50%阻害する化合物濃度、IC50値は、統計解析ソフトウェア（登録商標：SAS (ver. 6.11)）を用いて非線形回帰分析により求め、受容体に対する親和性を表すKi値は、チェンとプルソフ（Cheng & Prussoff）の式; Ki＝IC50/(１＋[L]/[Kd]) （[L]: リガンド濃度、[Kd]: 解離定数）を用いて算出した。結果を下記表１に示す。Exは後記実施例化合物番号を示す。
本発明化合物（Ｉ）の効果は以下の薬理試験により確認された。
試験方法（１）5-HT2B受容体結合実験
(i) 膜標品調整
培養したヒト5-HT2B受容体発現HEK293-EBNA細胞をリン酸緩衝液（PBS）(-)で洗浄した。PBS(-)存在下スクレーパーで細胞を剥がし、遠心処理（1,000 rpm, 10 分, 4 ℃）により細胞を回収した。5 mM トリス-塩酸（Tris-HCl）(pH 7.4)緩衝液存在下ホモジナイザー（登録商標：Polytron (PTA 10-TS)）でホモジナイズし、遠心処理（40,000 x g, 10分, 4℃）した。50 mM Tris-HCl (pH 7.4)緩衝液存在下グラスーテフロン（登録商標）ホモジナイザーで懸濁させた。遠心処理（40,000 x g, 10分, 4℃）を行い、50 mM Tris-HCl (pH 7.4)中に懸濁し、-80℃で保存した。
(ii) 受容体結合実験
50 mM Tris-HCl, 4 mM CaCl2 (pH 7.4)緩衝液、ヒト5-HT2B受容体発現HEK293-EBNA 細胞膜標品、ラジオリガンド[3H] メスレルギン（Mesulergine） (3.1 TBq/mmol;)を含む総量500μlを25℃で1時間インキュベーションした。化合物は100% DMSOに溶解し、各濃度に希釈した。非特異的結合は、1μM リタンセリン（ritanserin）存在下での結合量とし、全結合量から、非特異的結合量を差し引いたものを特異的結合量とした。50 mM Tris-HCl 緩衝液 (pH 7.4) 4 mLを加えて、GF/B グラスフィルターで減圧濾過し、フィルターを同じ緩衝液で洗浄（4 mL x 3）した。グラスフィルターを5 mLの液体シンチレータ （商品名：アクアソル（Aquasol）-2）に浸し、液体シンチレーションカウンターで放射能量を測定した。受容体結合を50%阻害する化合物濃度、IC50値は、統計解析ソフトウェア（登録商標：SAS (ver. 6.11)）を用いて非線形回帰分析により求め、受容体に対する親和性を表すKi値は、チェンとプルソフ（Cheng & Prussoff）の式; Ki＝IC50/(１＋[L]/[Kd]) （[L]: リガンド濃度、[Kd]: 解離定数）を用いて算出した。結果を下記表１に示す。Exは後記実施例化合物番号を示す。
試験方法（２）5-HT7受容体結合実験
(i) 膜標品調整
培養したヒト5-HT7受容体発現CHO細胞をPBS(-)で洗浄した。PBS(-)存在下スクレーパーで細胞を剥がし、遠心処理（1,000 rpm, 10分, 4 ℃）により細胞を回収した。5 mM Tris-HCl (pH 7.4)緩衝液存在下ホモジナイザー（登録商標：Polytron (PTA 10-TS))でホモジナイズし、遠心処理（40,000 x g, 10 min, 4℃）した。50 mM Tris-HCl (pH 7.4)緩衝液存在下グラスーテフロン（登録商標）ホモジナイザーで懸濁させた。遠心処理（40,000 x g, 10 min, 4℃）を行い、50 mM Tris-HCl (pH 7.4)中に懸濁し、-80℃で保存した。
(ii) 受容体結合実験
50 mM Tris-HCl, 4 mM CaCl2 (pH 7.4)緩衝液、ヒト5-HT7受容体発現CHO 細胞膜標品、ラジオリガンド[3H]5-HT (3.40 TBq/mmol)を含む総量500μlを25℃で1時間インキュベーションした。化合物は100% DMSOに溶解し、各濃度に希釈した。非特異的結合は、10μM メテルゴリン（metergoline）存在下での結合量とし、全結合量から、非特異的結合量を差し引いたものを特異的結合量とした。50 mM Tris-HCl 緩衝液 (pH 7.4) 4 mLを加えて、GF/B グラスフィルターで減圧濾過し、フィルターを同じ緩衝液で洗浄（4 mL x 3）した。グラスフィルターを5 mLの液体シンチレータ （Aquasol-2）に浸し、液体シンチレーションカウンターで放射能量を測定した。受容体結合を50%阻害する化合物濃度、IC50値は、SAS (ver. 6.11)を用いて非線形回帰分析により求め、受容体に対する親和性を表すKi値は、Cheng & Prussoffの式; Ki＝IC50/(１＋[L]/[Kd]) （[L]: リガンド濃度、[Kd]: 解離定数）を用いて算出した。結果を下記表２に示す。
(i) 膜標品調整
培養したヒト5-HT7受容体発現CHO細胞をPBS(-)で洗浄した。PBS(-)存在下スクレーパーで細胞を剥がし、遠心処理（1,000 rpm, 10分, 4 ℃）により細胞を回収した。5 mM Tris-HCl (pH 7.4)緩衝液存在下ホモジナイザー（登録商標：Polytron (PTA 10-TS))でホモジナイズし、遠心処理（40,000 x g, 10 min, 4℃）した。50 mM Tris-HCl (pH 7.4)緩衝液存在下グラスーテフロン（登録商標）ホモジナイザーで懸濁させた。遠心処理（40,000 x g, 10 min, 4℃）を行い、50 mM Tris-HCl (pH 7.4)中に懸濁し、-80℃で保存した。
(ii) 受容体結合実験
50 mM Tris-HCl, 4 mM CaCl2 (pH 7.4)緩衝液、ヒト5-HT7受容体発現CHO 細胞膜標品、ラジオリガンド[3H]5-HT (3.40 TBq/mmol)を含む総量500μlを25℃で1時間インキュベーションした。化合物は100% DMSOに溶解し、各濃度に希釈した。非特異的結合は、10μM メテルゴリン（metergoline）存在下での結合量とし、全結合量から、非特異的結合量を差し引いたものを特異的結合量とした。50 mM Tris-HCl 緩衝液 (pH 7.4) 4 mLを加えて、GF/B グラスフィルターで減圧濾過し、フィルターを同じ緩衝液で洗浄（4 mL x 3）した。グラスフィルターを5 mLの液体シンチレータ （Aquasol-2）に浸し、液体シンチレーションカウンターで放射能量を測定した。受容体結合を50%阻害する化合物濃度、IC50値は、SAS (ver. 6.11)を用いて非線形回帰分析により求め、受容体に対する親和性を表すKi値は、Cheng & Prussoffの式; Ki＝IC50/(１＋[L]/[Kd]) （[L]: リガンド濃度、[Kd]: 解離定数）を用いて算出した。結果を下記表２に示す。
試験方法（３)他の受容体に対する親和性
5-HT1A、5-HT1B、5-HT2A、5-HT2C、5-HT3、5-HT4、5-HT6、α1、M1及びD2受容体への親和性は、公知の手法（「ジャーナル・オブ・ニューロケミストリー（Journal of Neurochemistry）」、（英国）、1986年、第47巻、p.529-540; 「モレキュラー・ファーマコロジー(Molecular Pharmacology)」、（米国）、1982年、第21巻、p.301-314; 「ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（European Journal of Pharmacology）」、(オランダ)、1985年、第106巻、p.539-546; 「ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・エクスペリメンタル・セラピューティクス(The Journal of Pharmacology Experimental Therapeutics)」、（米国）、1992年、第263巻、p.1127-1132; 「ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（British Journal of Pharmacology）」、（英国）、1993年、第109巻、p.618-624; 「モレキュラー・ファーマコロジー(Molecular Pharmacology)」、（米国）、1993年、第43巻、p.320-327; 「モレキュラー・ファーマコロジー(Molecular Pharmacology)」、（米国）、1989年、第35巻、p.324-330; 「セルラー・アンド・モレキュラー・ニューロバイオロジー（Cellular and Molecular Neurobiology）」、（独国）、1988年、第8巻、p.181-191; 「ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（European Journal of Pharmacology）」、(オランダ)、1988年、第173巻、p.177-182）を用いて確認することができる。
5-HT1A、5-HT1B、5-HT2A、5-HT2C、5-HT3、5-HT4、5-HT6、α1、M1及びD2受容体への親和性は、公知の手法（「ジャーナル・オブ・ニューロケミストリー（Journal of Neurochemistry）」、（英国）、1986年、第47巻、p.529-540; 「モレキュラー・ファーマコロジー(Molecular Pharmacology)」、（米国）、1982年、第21巻、p.301-314; 「ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（European Journal of Pharmacology）」、(オランダ)、1985年、第106巻、p.539-546; 「ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・エクスペリメンタル・セラピューティクス(The Journal of Pharmacology Experimental Therapeutics)」、（米国）、1992年、第263巻、p.1127-1132; 「ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（British Journal of Pharmacology）」、（英国）、1993年、第109巻、p.618-624; 「モレキュラー・ファーマコロジー(Molecular Pharmacology)」、（米国）、1993年、第43巻、p.320-327; 「モレキュラー・ファーマコロジー(Molecular Pharmacology)」、（米国）、1989年、第35巻、p.324-330; 「セルラー・アンド・モレキュラー・ニューロバイオロジー（Cellular and Molecular Neurobiology）」、（独国）、1988年、第8巻、p.181-191; 「ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（European Journal of Pharmacology）」、(オランダ)、1988年、第173巻、p.177-182）を用いて確認することができる。
なお、下記試験方法（４）に記載したRS-127445（2-アミノ-4-(4-フルオロナフト-1-イル)-6-イソプロピルピリミジン；製造法はWO97/44326参照）及びSB-269970（(R)-3-(2-(2-(4-メチルピペリジン-1-イル)エチル)ピロリジン-1-スルホニル)フェノール；製造法はWO97/48681参照）の各受容体への親和性は公知であり、RS-127445に関しては、例えば「ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（British Journal of Pharmacology）」、（英国）、1999年、第127巻、p.1075-1082より、当該化合物の5-HT2B受容体へのpKiは9.5であり、5-HT1A、5-HT1B、5-HT2A、5-HT2c、5-HT3、5-HT6、5-HT7、α1、M1及びＤ2受容体等に対して1000倍以上5-HT2B受容体選択的であることが報告されている。また、SB-269970に関しては、例えば「ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(Journal of Medicinal Chemistry)」、（米国）、2000年、第43巻、p.342-345により、当該化合物の5-HT7受容体へのpKiは8.9であり、5-HT1A、5-HT1B、5-HT2A、5-HT2B、5-HT2c、5-HT4、5-HT6、α1、及びＤ2受容体等に対して250倍以上5-HT7受容体選択的であることが報告されている。
試験方法（４）拘束ストレス負荷時の便排出に対する抑制効果
本発明化合物（Ｉ）のIBS治療効果は、ラットに拘束ストレスを負荷し、排便量を測定する試験法を用いて評価した（「ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・エクスペリメンタル・セラピューティクス(The Journal of Pharmacology Experimental Therapeutics)」、（米国）、1992年、第261巻、p.297-303参照）。本試験は下痢型IBS治療薬である5-HT3受容体拮抗薬が有効性を示すことが知られている動物モデルである。
試験法
雄性ウィスターラット（体重250-320g、各群10匹)に被験薬を投与し、30分後に拘束ストレスを負荷した。拘束ストレス負荷には拘束ケージ（商品名：KN-468、幅265mm×縦95mm×高さ200mm、夏目製作所、東京）を用い、ストレス負荷後1時間の排便個数を数えた。
図１に示すように、5-HT2B選択的拮抗化合物であるRS-127445は、10mg/kgの投与量を経口投与（p.o.）した場合でも便排出の抑制作用を示さなかった。
また、図２に示すように、5-HT7選択的拮抗化合物であるSB-269970もまた、10mg/kg（p.o.）の投与量でも便排出の抑制作用を示さなかった。
一方、図３に示すように、RS-127445及びSB-269970の両化合物を同時に投与した場合、相乗的な効果が得られることが分った。すなわち、図1及び図２に示されるように、RS-127445及びSB-269970は、各々単独では10mg/kg（p.o.）でも作用を示さなかったが、両化合物を同時に投与した場合、1mg/kg（p.o.）の投与量から有意な抑制作用を示すことが明らかとなった。
この効果は、選択的に5-HT2B受容体拮抗作用と5-HT7受容体拮抗作用を併有する本発明化合物を用いても同様であった。すなわち、図４に示すように、後記実施例８４の化合物は、ED50（50%有効用量）が0.72mg/kg（p.o.）と優れた抑制作用を示した。
以上の結果より、本発明化合物は5-HT2B受容体拮抗作用及び5-HT7受容体拮抗作用を併せ持つことにより、一方の選択的受容体拮抗薬と比較して優れたIBSの病態改善効果を示すことが期待できる。
本発明化合物（Ｉ）のIBS治療効果は、ラットに拘束ストレスを負荷し、排便量を測定する試験法を用いて評価した（「ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・エクスペリメンタル・セラピューティクス(The Journal of Pharmacology Experimental Therapeutics)」、（米国）、1992年、第261巻、p.297-303参照）。本試験は下痢型IBS治療薬である5-HT3受容体拮抗薬が有効性を示すことが知られている動物モデルである。
試験法
雄性ウィスターラット（体重250-320g、各群10匹)に被験薬を投与し、30分後に拘束ストレスを負荷した。拘束ストレス負荷には拘束ケージ（商品名：KN-468、幅265mm×縦95mm×高さ200mm、夏目製作所、東京）を用い、ストレス負荷後1時間の排便個数を数えた。
図１に示すように、5-HT2B選択的拮抗化合物であるRS-127445は、10mg/kgの投与量を経口投与（p.o.）した場合でも便排出の抑制作用を示さなかった。
また、図２に示すように、5-HT7選択的拮抗化合物であるSB-269970もまた、10mg/kg（p.o.）の投与量でも便排出の抑制作用を示さなかった。
一方、図３に示すように、RS-127445及びSB-269970の両化合物を同時に投与した場合、相乗的な効果が得られることが分った。すなわち、図1及び図２に示されるように、RS-127445及びSB-269970は、各々単独では10mg/kg（p.o.）でも作用を示さなかったが、両化合物を同時に投与した場合、1mg/kg（p.o.）の投与量から有意な抑制作用を示すことが明らかとなった。
この効果は、選択的に5-HT2B受容体拮抗作用と5-HT7受容体拮抗作用を併有する本発明化合物を用いても同様であった。すなわち、図４に示すように、後記実施例８４の化合物は、ED50（50%有効用量）が0.72mg/kg（p.o.）と優れた抑制作用を示した。
以上の結果より、本発明化合物は5-HT2B受容体拮抗作用及び5-HT7受容体拮抗作用を併せ持つことにより、一方の選択的受容体拮抗薬と比較して優れたIBSの病態改善効果を示すことが期待できる。
試験方法（５）モルモット片頭痛モデルにおける予防効果
片頭痛発症において、5-HTにより硬膜血管から漏出する炎症性蛋白が関与することが示唆されている。本試験系は、被験化合物の存在下にこの漏出蛋白量を測定することにより、片頭痛の予防効果を評価したものであり、ラケル・エー・スポークス（Rachel A. Spokes）、ヴィキ・シー・ミドルフェル（Vicki C. Middlefell）、「ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（European Journal of Pharmacology）」、(オランダ)、1995年、第281巻、p.75-79記載の手法を一部改変して実施した。
ハートレー雄性モルモット(250-350g)にウレタン(1.5g/kg)を腹腔内投与（i.p.）し、麻酔した。伏在静脈に簡易カニュレーションを施し、蛍光蛋白（FITC-BSA）50 mg/kgを静脈内投与(i.v.)し、5分後に生理食塩水あるいは5-HT 1μmol/ｍｌ/kgを静脈内投与した。15分後に生理食塩水で環流を行い、血液を洗い流した。RS-127445及びSB-269970腹腔内に、実施例１の化合物は経口にてそれぞれ蛍光蛋白投与30分前に投与した。頭蓋を取り外し、硬膜を取り出しエッペンドルフチューブ中pH11に調整された生理食塩水存在下で37℃で16時間インキュベーションした。遠心操作し、上清をプレートに分注した。蛍光プレートリーダー(励起波長485nm, 吸収波長530nm)にて蛍光強度を測定した。硬膜重量を量り、硬膜蛋白mgあたりの蛍光強度を算定した。
各化合物の投与時及び非投与時において測定した蛍光強度の値を図４〜図７に示す。いずれも横軸は化合物の投与量を、縦軸は硬膜血管1mgあたりの蛍光強度を示す。コントロールとは5-HT非添加時の蛍光強度、すなわち基準値を示す。
図５に示すように、5-HT2B選択的拮抗化合物であるRS-127445は3mg/kgで漏出蛋白量の減少作用を示したものの、3mg/kgから10mg/kgに投与量を増加しても標準値まで下げる事は無かった。
また、図６に示すように、5-HT7選択的拮抗化合物であるSB-269970も10mg/kgから作用を示したが、これを30mg/kgに投与量を増加しても漏出蛋白量を標準値まで下げる事は無かった。
一方、図７に示すように、RS-127445及びSB-269970の両化合物を同時に投与した場合、相乗的な効果が得られることが分った。すなわち、図５及び図６に示されるように、本モデルにおいて両化合物が最大の薬効を示す最低量は、RS-127445については3mg/kg、SB-269970については10mg/kgであることが示されたが、同じ投与量で両化合物を同時に投与した場合、漏出蛋白量は標準値までほぼ完全に抑制されることが明らかとなった。この結果は、5-HT2B受容体及び5-HT7受容体の両機能を同時に阻害した場合に、一方の選択的受容体の阻害では成し得ない優れた効果が得られることを示している。
この効果は、選択的に5-HT2B受容体拮抗作用と5-HT7受容体拮抗作用を併有する本発明化合物を用いても同様であった。すなわち、後記実施例１の化合物は、図８に示すように30mg/kgの経口投与で漏出蛋白量をほぼ完全に抑制した。
以上の結果より、本発明化合物は5-HT2B受容体拮抗作用及び5-HT7受容体拮抗作用を併せ持つことにより、炎症性蛋白の漏出量を完全に抑制できることが示された。従って、本発明化合物は片頭痛の発症を効果的に抑制できる可能性があり、一方の選択的受容体拮抗薬と比較して優れた片頭痛予防効果を有するものであることが確認された。
片頭痛発症において、5-HTにより硬膜血管から漏出する炎症性蛋白が関与することが示唆されている。本試験系は、被験化合物の存在下にこの漏出蛋白量を測定することにより、片頭痛の予防効果を評価したものであり、ラケル・エー・スポークス（Rachel A. Spokes）、ヴィキ・シー・ミドルフェル（Vicki C. Middlefell）、「ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（European Journal of Pharmacology）」、(オランダ)、1995年、第281巻、p.75-79記載の手法を一部改変して実施した。
ハートレー雄性モルモット(250-350g)にウレタン(1.5g/kg)を腹腔内投与（i.p.）し、麻酔した。伏在静脈に簡易カニュレーションを施し、蛍光蛋白（FITC-BSA）50 mg/kgを静脈内投与(i.v.)し、5分後に生理食塩水あるいは5-HT 1μmol/ｍｌ/kgを静脈内投与した。15分後に生理食塩水で環流を行い、血液を洗い流した。RS-127445及びSB-269970腹腔内に、実施例１の化合物は経口にてそれぞれ蛍光蛋白投与30分前に投与した。頭蓋を取り外し、硬膜を取り出しエッペンドルフチューブ中pH11に調整された生理食塩水存在下で37℃で16時間インキュベーションした。遠心操作し、上清をプレートに分注した。蛍光プレートリーダー(励起波長485nm, 吸収波長530nm)にて蛍光強度を測定した。硬膜重量を量り、硬膜蛋白mgあたりの蛍光強度を算定した。
各化合物の投与時及び非投与時において測定した蛍光強度の値を図４〜図７に示す。いずれも横軸は化合物の投与量を、縦軸は硬膜血管1mgあたりの蛍光強度を示す。コントロールとは5-HT非添加時の蛍光強度、すなわち基準値を示す。
図５に示すように、5-HT2B選択的拮抗化合物であるRS-127445は3mg/kgで漏出蛋白量の減少作用を示したものの、3mg/kgから10mg/kgに投与量を増加しても標準値まで下げる事は無かった。
また、図６に示すように、5-HT7選択的拮抗化合物であるSB-269970も10mg/kgから作用を示したが、これを30mg/kgに投与量を増加しても漏出蛋白量を標準値まで下げる事は無かった。
一方、図７に示すように、RS-127445及びSB-269970の両化合物を同時に投与した場合、相乗的な効果が得られることが分った。すなわち、図５及び図６に示されるように、本モデルにおいて両化合物が最大の薬効を示す最低量は、RS-127445については3mg/kg、SB-269970については10mg/kgであることが示されたが、同じ投与量で両化合物を同時に投与した場合、漏出蛋白量は標準値までほぼ完全に抑制されることが明らかとなった。この結果は、5-HT2B受容体及び5-HT7受容体の両機能を同時に阻害した場合に、一方の選択的受容体の阻害では成し得ない優れた効果が得られることを示している。
この効果は、選択的に5-HT2B受容体拮抗作用と5-HT7受容体拮抗作用を併有する本発明化合物を用いても同様であった。すなわち、後記実施例１の化合物は、図８に示すように30mg/kgの経口投与で漏出蛋白量をほぼ完全に抑制した。
以上の結果より、本発明化合物は5-HT2B受容体拮抗作用及び5-HT7受容体拮抗作用を併せ持つことにより、炎症性蛋白の漏出量を完全に抑制できることが示された。従って、本発明化合物は片頭痛の発症を効果的に抑制できる可能性があり、一方の選択的受容体拮抗薬と比較して優れた片頭痛予防効果を有するものであることが確認された。
以下、本発明化合物の製造例を挙げ、本発明化合物の製造方法を具体的に説明するが本発明はこれらの実施例により何ら制限されるものではない。なお、本発明化合物の原料化合物には新規な化合物も含まれており、これらの化合物の製造方法を参考例として説明する。
なお、参考例、実施例中及び後記表中の記号は以下の意味を示す（以下同様）。
REx：参考例番号、Ex：実施例番号、No:化合物番号、Str：構造式、Dat：物理学的データ（EI:EI-MS; ESI：ESI-MS; APCI：APCI-MS； FAB：FAB-MS； NMR：DMSO-d6中の1HNMRにおける特徴的なピークのδ(ppm)）、 Sal：塩（空欄または無記載はフリー体であることを示し、酸成分の前の数字はモル比を示す。例えば２HClが記載されている場合、その化合物が二塩酸塩であることを示す。）、Me：メチル、Et：エチル、nPr：ノルマルプロピル、cPr：シクロプロピル、iPr:イソプロピル、nBu：ノルマルブチル、cBu：シクロブチル、nPen：ノルマルペンチル、cPen：シクロペンチル、cHex：シクロヘキシル、Ph：フェニル、Bn：ベンジル、Ac:アセチル、Boc：tert-ブトキシカルボニル、null:無置換。置換基の前の数字は置換位置を示し、例えば5-Fは5-フルオロを示す。RSyn及びSyn：製造方法（数字は、それぞれその番号を参考例番号、実施例番号として有する化合物と同様に、対応する原料を用いて製造したことを示す。）。
REx：参考例番号、Ex：実施例番号、No:化合物番号、Str：構造式、Dat：物理学的データ（EI:EI-MS; ESI：ESI-MS; APCI：APCI-MS； FAB：FAB-MS； NMR：DMSO-d6中の1HNMRにおける特徴的なピークのδ(ppm)）、 Sal：塩（空欄または無記載はフリー体であることを示し、酸成分の前の数字はモル比を示す。例えば２HClが記載されている場合、その化合物が二塩酸塩であることを示す。）、Me：メチル、Et：エチル、nPr：ノルマルプロピル、cPr：シクロプロピル、iPr:イソプロピル、nBu：ノルマルブチル、cBu：シクロブチル、nPen：ノルマルペンチル、cPen：シクロペンチル、cHex：シクロヘキシル、Ph：フェニル、Bn：ベンジル、Ac:アセチル、Boc：tert-ブトキシカルボニル、null:無置換。置換基の前の数字は置換位置を示し、例えば5-Fは5-フルオロを示す。RSyn及びSyn：製造方法（数字は、それぞれその番号を参考例番号、実施例番号として有する化合物と同様に、対応する原料を用いて製造したことを示す。）。
参考例１
メチル 3-ニトロ-4-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}ベンゾアートとフェニルボロン酸、リン酸カリウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムとを、DMF中で加熱下反応させることにより、メチル 2-ニトロビフェニル-4-カルボキシラートを得た。FAB ： 258 (M+H)+。
メチル 3-ニトロ-4-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}ベンゾアートとフェニルボロン酸、リン酸カリウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムとを、DMF中で加熱下反応させることにより、メチル 2-ニトロビフェニル-4-カルボキシラートを得た。FAB ： 258 (M+H)+。
参考例２
メチル 2-ニトロビフェニル-4-カルボキシラートとトリエチルホスファイトを、加熱下反応させることにより、メチル 9H-カルバゾール-2-カルボキシラートを得た。FAB ： 226 (M+H)+。
メチル 2-ニトロビフェニル-4-カルボキシラートとトリエチルホスファイトを、加熱下反応させることにより、メチル 9H-カルバゾール-2-カルボキシラートを得た。FAB ： 226 (M+H)+。
参考例３
メチル 9H-カルバゾール-2-カルボキシラートと、2-プロパノール、(トリブチルホスホラニリデン)アセトニトリルとを、トルエン中で加熱下反応させることにより、メチル 9-イソプロピル-9H-カルバゾール-2-カルボキシラートを得た。ESI ： 268 (M+H)+。
メチル 9H-カルバゾール-2-カルボキシラートと、2-プロパノール、(トリブチルホスホラニリデン)アセトニトリルとを、トルエン中で加熱下反応させることにより、メチル 9-イソプロピル-9H-カルバゾール-2-カルボキシラートを得た。ESI ： 268 (M+H)+。
参考例４ メチル 9-イソプロピル-9H-カルバゾール-2-カルボキシラートと、1M水酸化ナトリウム水溶液とを、エタノール中で加熱下反応させることにより、9-イソプロピル-9H-カルバゾール-2-カルボン酸を得た。ESI ： 252 (M-H)-。
参考例５
メチル 9-イソプロピル-5-メチル-9H-カルバゾール-2-カルボキシラートとN-ブロモスクシンイミド、2,2’-アゾビスイソブチロニトリルとを四塩化炭素中で、加熱下反応させることにより、メチル 5-ブロモメチル-9-イソプロピル-9H-カルバゾール-2-カルボキシラートを得た。FAB ： 360、362 (M+H)+。
メチル 9-イソプロピル-5-メチル-9H-カルバゾール-2-カルボキシラートとN-ブロモスクシンイミド、2,2’-アゾビスイソブチロニトリルとを四塩化炭素中で、加熱下反応させることにより、メチル 5-ブロモメチル-9-イソプロピル-9H-カルバゾール-2-カルボキシラートを得た。FAB ： 360、362 (M+H)+。
参考例６
メチル 5-ブロモメチル-9-イソプロピル-9H-カルバゾール-2-カルボキシラートとジメチルアミン（2M、メタノール溶液）、炭酸カリウムとをTHF中、室温で反応させることにより、メチル 5-ジメチルアミノメチル-9-イソプロピル-9H-カルバゾール-2-カルボキシラートを得た。FAB ： 325 (M+H)+。
メチル 5-ブロモメチル-9-イソプロピル-9H-カルバゾール-2-カルボキシラートとジメチルアミン（2M、メタノール溶液）、炭酸カリウムとをTHF中、室温で反応させることにより、メチル 5-ジメチルアミノメチル-9-イソプロピル-9H-カルバゾール-2-カルボキシラートを得た。FAB ： 325 (M+H)+。
参考例７
メチル 5-ブロモメチル-9-イソプロピル-9H-カルバゾール-2-カルボキシラートと酢酸カリウムとをDMF中、室温で反応させることにより、メチル 5-アセトキシメチル-9-イソプロピル-9H-カルバゾール-2-カルボキシラートを得た。EI ： 339 (M)+。
メチル 5-ブロモメチル-9-イソプロピル-9H-カルバゾール-2-カルボキシラートと酢酸カリウムとをDMF中、室温で反応させることにより、メチル 5-アセトキシメチル-9-イソプロピル-9H-カルバゾール-2-カルボキシラートを得た。EI ： 339 (M)+。
参考例８
メチル 5-アセトキシメチル-9-イソプロピル-9H-カルバゾール-2-カルボキシラートと炭酸カリウムとをメタノール−THF中、室温で反応させることにより、メチル 5-ヒドロキシメチル-9-イソプロピル-9H-カルバゾール-2-カルボキシラートを得た。FAB ： 297 (M)+。
メチル 5-アセトキシメチル-9-イソプロピル-9H-カルバゾール-2-カルボキシラートと炭酸カリウムとをメタノール−THF中、室温で反応させることにより、メチル 5-ヒドロキシメチル-9-イソプロピル-9H-カルバゾール-2-カルボキシラートを得た。FAB ： 297 (M)+。
参考例９
メチル 5-ヒドロキシメチル-9-イソプロピル-9H-カルバゾール-2-カルボキシラートとヨウ化メチル、酸化銀とをアセトニトリル中、加熱下反応させることにより、メチル 9-イソプロピル-5-メトキシメチル-9H-カルバゾール-2-カルボキシラートを得た。FAB ： 311 (M)+。
メチル 5-ヒドロキシメチル-9-イソプロピル-9H-カルバゾール-2-カルボキシラートとヨウ化メチル、酸化銀とをアセトニトリル中、加熱下反応させることにより、メチル 9-イソプロピル-5-メトキシメチル-9H-カルバゾール-2-カルボキシラートを得た。FAB ： 311 (M)+。
参考例１０
ベンジル 9H-カルバゾール-2-カルボキシラートと、2-メチルプロピオニルクロリドとを、水素化ナトリウム存在下、DMF中で室温で反応させることにより、ベンジル 9-イソブチリル-9H-カルバゾール-2-カルボキシラートを得た。ESI ： 372 (M+H)+。
ベンジル 9H-カルバゾール-2-カルボキシラートと、2-メチルプロピオニルクロリドとを、水素化ナトリウム存在下、DMF中で室温で反応させることにより、ベンジル 9-イソブチリル-9H-カルバゾール-2-カルボキシラートを得た。ESI ： 372 (M+H)+。
参考例１１
ベンジル 9-イソブチリル-9H-カルバゾール-2-カルボキシラートとパラジウム炭素とを水素ガス雰囲気下、エタノール−DMF中で、室温で反応させることにより、9-イソブチリル-9H-カルバゾール-2-カルボン酸を得た。ESI ： 282 (M+H)+。
ベンジル 9-イソブチリル-9H-カルバゾール-2-カルボキシラートとパラジウム炭素とを水素ガス雰囲気下、エタノール−DMF中で、室温で反応させることにより、9-イソブチリル-9H-カルバゾール-2-カルボン酸を得た。ESI ： 282 (M+H)+。
参考例１２
メチル 9-イソプロピル-9H-カルバゾール-2-カルボキシラートと、濃硝酸とを、酢酸中で室温で反応させることにより、メチル 9-イソプロピル-6-ニトロ-9H-カルバゾール-2-カルボキシラートを得た。FAB ： 313 (M+H)+。
メチル 9-イソプロピル-9H-カルバゾール-2-カルボキシラートと、濃硝酸とを、酢酸中で室温で反応させることにより、メチル 9-イソプロピル-6-ニトロ-9H-カルバゾール-2-カルボキシラートを得た。FAB ： 313 (M+H)+。
参考例１３
メチル 5-ヒドロキシメチル-9-イソプロピル-9H-カルバゾール-2-カルボキシラートと、二酸化マンガンとを、クロロホルム中で室温で反応させることにより、メチル 5-ホルミル-9-イソプロピル-9H-カルバゾール-2-カルボキシラートを得た。FAB ： 296 (M+H)+。
メチル 5-ヒドロキシメチル-9-イソプロピル-9H-カルバゾール-2-カルボキシラートと、二酸化マンガンとを、クロロホルム中で室温で反応させることにより、メチル 5-ホルミル-9-イソプロピル-9H-カルバゾール-2-カルボキシラートを得た。FAB ： 296 (M+H)+。
参考例１４
メチル 9H-カルバゾール-2-カルボキシラートと、ヨウ化メチル、水酸化カリウムを、DMF中で室温で反応させることにより、9-メチル-9H-カルバゾール-2-カルボン酸を得た。FAB ： 226 (M+H)+。
メチル 9H-カルバゾール-2-カルボキシラートと、ヨウ化メチル、水酸化カリウムを、DMF中で室温で反応させることにより、9-メチル-9H-カルバゾール-2-カルボン酸を得た。FAB ： 226 (M+H)+。
参考例１５
メチル 9H-カルバゾール-2-カルボキシラートと、ヨウ化エチル、水酸化カリウムを、DMF中で加熱下反応させることにより、エチル 9-エチル-9H-カルバゾール-2-カルボキシラートを得た。ESI ： 268 (M+H)+。
メチル 9H-カルバゾール-2-カルボキシラートと、ヨウ化エチル、水酸化カリウムを、DMF中で加熱下反応させることにより、エチル 9-エチル-9H-カルバゾール-2-カルボキシラートを得た。ESI ： 268 (M+H)+。
参考例１６a、参考例１６ｂ
シクロヘキサノンと3-ヒドラジノ安息香酸とを、酢酸中で加熱下反応させることにより、2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-7-カルボン酸及び2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-5-カルボン酸の混合物を得た。この混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製して2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-5-カルボン酸[参考例16a：FAB ： 216 (M+H)+]、2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-7-カルボン酸 [参考例16b: FAB ： 216 (M+H)+]を得た。
シクロヘキサノンと3-ヒドラジノ安息香酸とを、酢酸中で加熱下反応させることにより、2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-7-カルボン酸及び2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-5-カルボン酸の混合物を得た。この混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製して2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-5-カルボン酸[参考例16a：FAB ： 216 (M+H)+]、2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-7-カルボン酸 [参考例16b: FAB ： 216 (M+H)+]を得た。
参考例１７a、参考例１７ｂ
2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-7-カルボン酸と2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-5-カルボン酸の混合物のメタノール溶液に塩化チオニルを-10℃で加え、その後加熱下反応させた後、カラムクロマトグラフィーで分離精製することにより、メチル 2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-7-カルボキシラート[参考例17a：ESI： 230 (M+H)+]とメチル 2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-5-カルボキシラート[参考例17b：ESI ： 230 (M+H)+]を得た。
2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-7-カルボン酸と2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-5-カルボン酸の混合物のメタノール溶液に塩化チオニルを-10℃で加え、その後加熱下反応させた後、カラムクロマトグラフィーで分離精製することにより、メチル 2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-7-カルボキシラート[参考例17a：ESI： 230 (M+H)+]とメチル 2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-5-カルボキシラート[参考例17b：ESI ： 230 (M+H)+]を得た。
参考例１８
エチル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシラートと3-ヒドラジノ安息香酸とを、酢酸中で加熱下反応させることにより、3-{2-[1-(エトキシカルボニル)ピペリジン-4-イリデン]ヒドラジノ}安息香酸を得た。ESI ： 306 (M+H)+。
エチル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシラートと3-ヒドラジノ安息香酸とを、酢酸中で加熱下反応させることにより、3-{2-[1-(エトキシカルボニル)ピペリジン-4-イリデン]ヒドラジノ}安息香酸を得た。ESI ： 306 (M+H)+。
参考例１９
3-{2-[1-(エトキシカルボニル)ピペリジン-4-イリデン]ヒドラジノ}安息香酸と濃塩酸とを、エタノール中で加熱下反応させることにより、ジエチル 1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2,7-ジカルボキシラートとジエチル 1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2,9-ジカルボキシラートの混合物を得た。ESI ： 317 (M+H)+。
3-{2-[1-(エトキシカルボニル)ピペリジン-4-イリデン]ヒドラジノ}安息香酸と濃塩酸とを、エタノール中で加熱下反応させることにより、ジエチル 1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2,7-ジカルボキシラートとジエチル 1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2,9-ジカルボキシラートの混合物を得た。ESI ： 317 (M+H)+。
参考例２０
ジエチル 1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2,7-ジカルボキシラートとジエチル 1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2,9-ジカルボキシラートの混合物と水酸化カリウムとを、メタノール−水中で加熱下反応させることにより、2-(エトキシカルボニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-7-カルボン酸と2-(エトキシカルボニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-9-カルボン酸の混合物を得た。ESI ： 287 (M-H)-。
ジエチル 1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2,7-ジカルボキシラートとジエチル 1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2,9-ジカルボキシラートの混合物と水酸化カリウムとを、メタノール−水中で加熱下反応させることにより、2-(エトキシカルボニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-7-カルボン酸と2-(エトキシカルボニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-9-カルボン酸の混合物を得た。ESI ： 287 (M-H)-。
参考例２１
「ニュー・ジャーナル・オブ・ケミストリー（New Journal of Chemistry）」、（英国）、2001年、第25巻、第3号、p.385に従って製造した10H-フェノキサジン-3-カルボニトリルと濃塩酸とを、酢酸中で加熱下反応させることにより、10H-フェノキサジン-3-カルボン酸を得た。FAB ： 227 (M)+。
「ニュー・ジャーナル・オブ・ケミストリー（New Journal of Chemistry）」、（英国）、2001年、第25巻、第3号、p.385に従って製造した10H-フェノキサジン-3-カルボニトリルと濃塩酸とを、酢酸中で加熱下反応させることにより、10H-フェノキサジン-3-カルボン酸を得た。FAB ： 227 (M)+。
参考例２２
「ニュー・ジャーナル・オブ・ケミストリー（New Journal of Chemistry）」、（英国）、2001年、第25巻、第3号、p.385に従って製造した10H-フェノキサジン-3-カルボニトリルとヨウ化メチル、水素化ナトリウムとを、THF中で室温で反応させることにより、10-メチル-10H-フェノキサジン-3-カルボニトリルを得た。FAB ： 223 (M+H)+。
「ニュー・ジャーナル・オブ・ケミストリー（New Journal of Chemistry）」、（英国）、2001年、第25巻、第3号、p.385に従って製造した10H-フェノキサジン-3-カルボニトリルとヨウ化メチル、水素化ナトリウムとを、THF中で室温で反応させることにより、10-メチル-10H-フェノキサジン-3-カルボニトリルを得た。FAB ： 223 (M+H)+。
参考例２３
10-メチル-10H-フェノキサジン-3-カルボニトリルを、エタノール中加熱下、8M水酸化カリウム水溶液で処理することにより、10-メチル-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸を得た。FAB ： 241 (M)+。
10-メチル-10H-フェノキサジン-3-カルボニトリルを、エタノール中加熱下、8M水酸化カリウム水溶液で処理することにより、10-メチル-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸を得た。FAB ： 241 (M)+。
参考例２４
「ニュー・ジャーナル・オブ・ケミストリー（New Journal of Chemistry）」、（英国）、2001年、第25巻、第3号、p.385に従って製造し、10H-フェノキサジン-2-カルボニトリルを得た。
「ニュー・ジャーナル・オブ・ケミストリー（New Journal of Chemistry）」、（英国）、2001年、第25巻、第3号、p.385に従って製造し、10H-フェノキサジン-2-カルボニトリルを得た。
参考例２５
「ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Journal of Organic Chemistry）」、1960年、第25巻、p.747に従って製造し、10H-フェノキサジン-2-カルボン酸を得た。
「ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Journal of Organic Chemistry）」、1960年、第25巻、p.747に従って製造し、10H-フェノキサジン-2-カルボン酸を得た。
参考例２６
「ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Journal of Organic Chemistry）」、1960年、第25巻、p.747に従って製造し、エチル 10H-フェノキサジン-2-カルボキシラートを得た。
「ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Journal of Organic Chemistry）」、1960年、第25巻、p.747に従って製造し、エチル 10H-フェノキサジン-2-カルボキシラートを得た。
参考例２７
4-ブロモイソフタル酸 ジエチルエステルと2-チエニルボロン酸、炭酸ナトリウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムとを、トルエン−エタノール−水中で加熱下反応させることにより、ジエチル 4-(2-チエニル)イソフタラートを得た。FAB : 305 (M+H)+。
4-ブロモイソフタル酸 ジエチルエステルと2-チエニルボロン酸、炭酸ナトリウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムとを、トルエン−エタノール−水中で加熱下反応させることにより、ジエチル 4-(2-チエニル)イソフタラートを得た。FAB : 305 (M+H)+。
参考例２８
ジエチル 4-(2-チエニル)イソフタラートのエタノール溶液を、5M水酸化ナトリウム水溶液で処理することにより、4-(2-チエニル)イソフタル酸を得た。FAB : 248 (M)+。
ジエチル 4-(2-チエニル)イソフタラートのエタノール溶液を、5M水酸化ナトリウム水溶液で処理することにより、4-(2-チエニル)イソフタル酸を得た。FAB : 248 (M)+。
参考例２９
4-(2-チエニル)イソフタル酸と無水トリフルオロ酢酸とをトリフルオロ酢酸中で加熱下反応させることにより、4-オキソ-4H-インデノ[1,2-b]チオフェン-6-カルボン酸を得た。FAB : 230 (M)-。
4-(2-チエニル)イソフタル酸と無水トリフルオロ酢酸とをトリフルオロ酢酸中で加熱下反応させることにより、4-オキソ-4H-インデノ[1,2-b]チオフェン-6-カルボン酸を得た。FAB : 230 (M)-。
参考例３０
4-オキソ-4H-インデノ[1,2-b]チオフェン-6-カルボン酸と濃硫酸とを、エタノール中で加熱下反応させることにより、エチル 4-オキソ-4H-インデノ[1,2-b]チオフェン-6-カルボキシラートを得た。EI : 258 (M)+。
4-オキソ-4H-インデノ[1,2-b]チオフェン-6-カルボン酸と濃硫酸とを、エタノール中で加熱下反応させることにより、エチル 4-オキソ-4H-インデノ[1,2-b]チオフェン-6-カルボキシラートを得た。EI : 258 (M)+。
参考例３１
エチル 4-オキソ-4H-インデノ[1,2-b]チオフェン-6-カルボキシラートと1,2-エタンジチオール、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体とを酢酸中で、加熱下反応させることにより、エチル スピロ[1,3-ジチオラン-2,4’-インデノ[1,2-b]チオフェン]-6’-カルボキシラートを得た。FAB : 334 (M)+。
エチル 4-オキソ-4H-インデノ[1,2-b]チオフェン-6-カルボキシラートと1,2-エタンジチオール、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体とを酢酸中で、加熱下反応させることにより、エチル スピロ[1,3-ジチオラン-2,4’-インデノ[1,2-b]チオフェン]-6’-カルボキシラートを得た。FAB : 334 (M)+。
参考例３２
4-オキソ-4H-インデノ[1,2-b]チオフェン-6-カルボン酸とメチルマグネシウムブロミドとをTHF中で、0℃で反応させることにより、4-ヒドロキシ-4-メチル-4H-インデノ[1,2-b]チオフェン-6-カルボン酸を得た。FAB : 245 (M-H)-。
4-オキソ-4H-インデノ[1,2-b]チオフェン-6-カルボン酸とメチルマグネシウムブロミドとをTHF中で、0℃で反応させることにより、4-ヒドロキシ-4-メチル-4H-インデノ[1,2-b]チオフェン-6-カルボン酸を得た。FAB : 245 (M-H)-。
参考例３３
4-ヒドロキシ-4-メチル-4H-インデノ[1,2-b]チオフェン-6-カルボン酸とヨウ化メチル、水素化ナトリウムとを、DMF中で室温で反応させることにより、メチル4-メトキシ-4-メチル-4H-インデノ[1,2-b]チオフェン-6-カルボキシラートを得た。FAB : 275 (M+H)+。
4-ヒドロキシ-4-メチル-4H-インデノ[1,2-b]チオフェン-6-カルボン酸とヨウ化メチル、水素化ナトリウムとを、DMF中で室温で反応させることにより、メチル4-メトキシ-4-メチル-4H-インデノ[1,2-b]チオフェン-6-カルボキシラートを得た。FAB : 275 (M+H)+。
参考例３４
4-オキソ-4H-インデノ[1,2-b]チオフェン-6-カルボン酸とアリルマグネシウムブロミドを用いて参考例32と同様の操作を行い合成した4-アリル-4-ヒドロキシ-4H-インデノ[1,2-b]チオフェン-6-カルボン酸 [ESI : 273 (M+H)+]とヨウ化メチル、炭酸水素ナトリウムとを、DMF中で、50℃で反応させることにより、メチル 4-アリル-4-ヒドロキシ-4H-インデノ[1,2-b]チオフェン-6-カルボキシラートを得た。ESI : 287 (M+H)+。
4-オキソ-4H-インデノ[1,2-b]チオフェン-6-カルボン酸とアリルマグネシウムブロミドを用いて参考例32と同様の操作を行い合成した4-アリル-4-ヒドロキシ-4H-インデノ[1,2-b]チオフェン-6-カルボン酸 [ESI : 273 (M+H)+]とヨウ化メチル、炭酸水素ナトリウムとを、DMF中で、50℃で反応させることにより、メチル 4-アリル-4-ヒドロキシ-4H-インデノ[1,2-b]チオフェン-6-カルボキシラートを得た。ESI : 287 (M+H)+。
参考例３５
メチル 4-アリル-4-ヒドロキシ-4H-インデノ[1,2-b]チオフェン-6-カルボキシラートとBH3-THF錯体を、THF中で、0℃で反応させた後、更に過酸化水素水溶液、水酸化ナトリウム水溶液を加え、60℃で反応させることにより、メチル 4-ヒドロキシ-4-(3-ヒドロキシプロピル)-4H-インデノ[1,2-b]チオフェン-6-カルボキシラートを得た。ESI : 305 (M+H)+。
メチル 4-アリル-4-ヒドロキシ-4H-インデノ[1,2-b]チオフェン-6-カルボキシラートとBH3-THF錯体を、THF中で、0℃で反応させた後、更に過酸化水素水溶液、水酸化ナトリウム水溶液を加え、60℃で反応させることにより、メチル 4-ヒドロキシ-4-(3-ヒドロキシプロピル)-4H-インデノ[1,2-b]チオフェン-6-カルボキシラートを得た。ESI : 305 (M+H)+。
参考例３６
メチル 4-ヒドロキシ-4-(3-ヒドロキシプロピル)-4H-インデノ[1,2-b]チオフェン-6-カルボキシラートと4-メチルベンゼンスルホニルクロリドとを、ピリジン中で、0℃で反応させることにより得たメチル 4-ヒドロキシ-4-(3-{[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ}プロピル)-4H-インデノ[1,2-b]チオフェン-6-カルボキシラートを1M 水酸化ナトリウム水溶液で処理することにより、4,5-ジヒドロ-3H-スピロ[フラン-2,4’-インデノ[1,2-b]チオフェン]-6’-カルボン酸を得た。ESI : 273 (M+H)+。
メチル 4-ヒドロキシ-4-(3-ヒドロキシプロピル)-4H-インデノ[1,2-b]チオフェン-6-カルボキシラートと4-メチルベンゼンスルホニルクロリドとを、ピリジン中で、0℃で反応させることにより得たメチル 4-ヒドロキシ-4-(3-{[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ}プロピル)-4H-インデノ[1,2-b]チオフェン-6-カルボキシラートを1M 水酸化ナトリウム水溶液で処理することにより、4,5-ジヒドロ-3H-スピロ[フラン-2,4’-インデノ[1,2-b]チオフェン]-6’-カルボン酸を得た。ESI : 273 (M+H)+。
参考例３７
4-ブロモイソフタル酸 ジエチルエステルと4-ピリジンボロン酸を用いて参考例27,28と同様の操作を行い合成した4-ピリジン-4-イルイソフタル酸[FAB : 244 (M+H)+]とリチウム 2,2,6,6-テトラメチルピペリジドとをTHF中で、0℃で反応させることにより、9-オキソ-9H-インデノ[2,1-c]ピリジン-7-カルボン酸を得た。この化合物を参考例30と同様の方法で反応を行い、エチル 9-オキソ-9H-インデノ[2,1-c]ピリジン-7-カルボキシラートを得た。FAB : 254 (M+H)+。
4-ブロモイソフタル酸 ジエチルエステルと4-ピリジンボロン酸を用いて参考例27,28と同様の操作を行い合成した4-ピリジン-4-イルイソフタル酸[FAB : 244 (M+H)+]とリチウム 2,2,6,6-テトラメチルピペリジドとをTHF中で、0℃で反応させることにより、9-オキソ-9H-インデノ[2,1-c]ピリジン-7-カルボン酸を得た。この化合物を参考例30と同様の方法で反応を行い、エチル 9-オキソ-9H-インデノ[2,1-c]ピリジン-7-カルボキシラートを得た。FAB : 254 (M+H)+。
上記参考例1から３７の方法と同様にして後記表３〜１０に示す参考例化合物をそれぞれ対応する原料を使用して製造した。
実施例１
9-イソプロピル-9H-カルバゾール-2-カルボン酸140 mgのDMF 4 ml溶液に、CDI 134 mgを加え、50℃にて1時間攪拌した。室温まで放冷後、グアニジン 炭酸塩238 mgを加え、室温で終夜攪拌した。溶媒を留去後、水を加え、析出した固体を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロマトレックス(登録商標)、メタノール／クロロホルム）で精製することにより、N-(ジアミノメチレン)- 9-イソプロピル-9H-カルバゾール-2-カルボキサミド157 mgを淡黄色固体として得た。
9-イソプロピル-9H-カルバゾール-2-カルボン酸140 mgのDMF 4 ml溶液に、CDI 134 mgを加え、50℃にて1時間攪拌した。室温まで放冷後、グアニジン 炭酸塩238 mgを加え、室温で終夜攪拌した。溶媒を留去後、水を加え、析出した固体を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロマトレックス(登録商標)、メタノール／クロロホルム）で精製することにより、N-(ジアミノメチレン)- 9-イソプロピル-9H-カルバゾール-2-カルボキサミド157 mgを淡黄色固体として得た。
実施例２
グアニジン 塩酸塩573 mgのDMF 6.5 ml溶液に水素化ナトリウム(60%)192 mgを加え、室温で1時間攪拌した。この溶液にメチル 9H-カルバゾール-2-カルボキソラート270 mgのDMF 6.5 ml溶液を加え、70℃にて2.5時間攪拌した。室温まで放冷し、溶媒を留去後、水を加え、析出した固体をクロマトレックス(メタノール／クロロホルム)で精製することにより、N-(ジアミノメチレン)-9H-カルバゾール-2-カルボキサミド236 mgを淡黄色固体として得た。
グアニジン 塩酸塩573 mgのDMF 6.5 ml溶液に水素化ナトリウム(60%)192 mgを加え、室温で1時間攪拌した。この溶液にメチル 9H-カルバゾール-2-カルボキソラート270 mgのDMF 6.5 ml溶液を加え、70℃にて2.5時間攪拌した。室温まで放冷し、溶媒を留去後、水を加え、析出した固体をクロマトレックス(メタノール／クロロホルム)で精製することにより、N-(ジアミノメチレン)-9H-カルバゾール-2-カルボキサミド236 mgを淡黄色固体として得た。
実施例３
N-(ジアミノメチレン)-9-[1-(ジフェニルメチル)アゼチジン-3-イル]-9H-カルバゾール-2-カルボキサミド300 mgのエタノール溶液9 mlに、1M 塩酸1.26 ml、20%水酸化パラジウム30 mgを加え、水素ガス雰囲気下室温で4日間攪拌した。1M 水酸化ナトリウム水溶液を加えセライト濾過後、溶媒を留去し、クロマトレックス(メタノール／クロロホルム)で精製することにより、9-アゼチジン-3-イル-N-(ジアミノメチレン)-9H-カルバゾール-2-カルボキサミド89 mgを得た。
N-(ジアミノメチレン)-9-[1-(ジフェニルメチル)アゼチジン-3-イル]-9H-カルバゾール-2-カルボキサミド300 mgのエタノール溶液9 mlに、1M 塩酸1.26 ml、20%水酸化パラジウム30 mgを加え、水素ガス雰囲気下室温で4日間攪拌した。1M 水酸化ナトリウム水溶液を加えセライト濾過後、溶媒を留去し、クロマトレックス(メタノール／クロロホルム)で精製することにより、9-アゼチジン-3-イル-N-(ジアミノメチレン)-9H-カルバゾール-2-カルボキサミド89 mgを得た。
実施例４
N-(ジアミノメチレン)-9-[2-(ベンジルオキシ)エチル]-9H-カルバゾール-2-カルボキサミド393 mgのエタノール9 ml−THF3 ml溶液に、1M 塩酸1.0 ml、10%パラジウム炭素40 mgを加え、水素ガス雰囲気下室温で3日間攪拌した。1M 水酸化ナトリウム水溶液を加えセライト濾過後、有機溶媒を留去し、水層をクロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、N-(ジアミノメチレン)-9-(2-ヒドロキシエチル)-9H-カルバゾール-2-カルボキサミド140 mgを得た。
N-(ジアミノメチレン)-9-[2-(ベンジルオキシ)エチル]-9H-カルバゾール-2-カルボキサミド393 mgのエタノール9 ml−THF3 ml溶液に、1M 塩酸1.0 ml、10%パラジウム炭素40 mgを加え、水素ガス雰囲気下室温で3日間攪拌した。1M 水酸化ナトリウム水溶液を加えセライト濾過後、有機溶媒を留去し、水層をクロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、N-(ジアミノメチレン)-9-(2-ヒドロキシエチル)-9H-カルバゾール-2-カルボキサミド140 mgを得た。
実施例５
N-(ジアミノメチレン)-9-イソプロピル-6-ニトロ-9H-カルバゾール-2-カルボキサミド106 mgのエタノール5 ml−THF3 ml溶液に、10%パラジウム炭素20 mgを加え、水素ガス雰囲気下、室温で4時間攪拌した。セライト濾過後、溶媒を留去することにより、6-アミノ-N-(ジアミノメチレン)-9-イソプロピル-9H-カルバゾール-2-カルボキサミド128 mgを得た。
N-(ジアミノメチレン)-9-イソプロピル-6-ニトロ-9H-カルバゾール-2-カルボキサミド106 mgのエタノール5 ml−THF3 ml溶液に、10%パラジウム炭素20 mgを加え、水素ガス雰囲気下、室温で4時間攪拌した。セライト濾過後、溶媒を留去することにより、6-アミノ-N-(ジアミノメチレン)-9-イソプロピル-9H-カルバゾール-2-カルボキサミド128 mgを得た。
実施例６
実施例1と同様にして合成したtert-ブチル 4-(2-{[(ジアミノメチレン)アミノ]カルボニル}-9H-カルバゾール-9-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート201 mgのエタノール 4.4 ml溶液に、4M 塩化水素/酢酸エチル0.6 mlを加え、室温にて終夜攪拌した。析出した固体を濾取し、EtOHで洗浄することにより、N-(ジアミノメチレン)- 9-ピペリジン-4-イル-9H-カルバゾール-2-カルボキサミド 2塩酸塩125 mgを淡黄色固体として得た。
実施例1と同様にして合成したtert-ブチル 4-(2-{[(ジアミノメチレン)アミノ]カルボニル}-9H-カルバゾール-9-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート201 mgのエタノール 4.4 ml溶液に、4M 塩化水素/酢酸エチル0.6 mlを加え、室温にて終夜攪拌した。析出した固体を濾取し、EtOHで洗浄することにより、N-(ジアミノメチレン)- 9-ピペリジン-4-イル-9H-カルバゾール-2-カルボキサミド 2塩酸塩125 mgを淡黄色固体として得た。
実施例7
N-(ジアミノメチレン)-8-オキソ-8H-インデノ[2,1-b]チオフェン-6-カルボキサミド280 mgのメタノール10 ml懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム156 mgを加え、室温で30分間攪拌した。溶媒を留去後、水を加え、析出した固体をクロマトレックス(DMF／クロロホルム)で精製することにより、N-(ジアミノメチレン)-8-ヒドロキシ-8H-インデノ[2,1-b]チオフェン-6-カルボキサミド284 mgを淡緑色固体として得た。
N-(ジアミノメチレン)-8-オキソ-8H-インデノ[2,1-b]チオフェン-6-カルボキサミド280 mgのメタノール10 ml懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム156 mgを加え、室温で30分間攪拌した。溶媒を留去後、水を加え、析出した固体をクロマトレックス(DMF／クロロホルム)で精製することにより、N-(ジアミノメチレン)-8-ヒドロキシ-8H-インデノ[2,1-b]チオフェン-6-カルボキサミド284 mgを淡緑色固体として得た。
上記実施例1から７の方法と同様にして後記表１１〜１９に示す実施例化合物をそれぞれ対応する原料（ただし、実施例６１は水酸基がアセチル基で保護された原料を用いた。）を使用して製造した。
また、表２０〜２４に本発明の別の化合物の構造を示す。これらは、上記の製造法や実施例に記載の方法及び当業者にとって自明である方法、またはこれらの変法を用いることにより、容易に合成することができる。
本発明化合物は、5-HT2B及び5-HT7受容体の両方に優れた拮抗活性を有することから、医薬、特にIBSの治療薬及び／または片頭痛の予防薬として有用である。
Claims (10)
- 下記式（Ｉ）で示されるアシルグアニジン誘導体またはその製薬学的に許容される塩。
R1及びR2：同一または互いに異なって、置換されていてもよいC 1-6 アルキル、C 2-6 アルケニル、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR0、-O-ハロゲノC 1-6 アルキル、-OC(O)R0、-NR0R0a、-NR0-C(O)R0a、-NR0-S(O)2R0a、-SH、-S(O)p-C 1-6 アルキル、-S(O)2-NR0R0a、-C(O)R0、-CO2R0、-C(O)NR0R0a、シクロアルキル、アリールまたはヘテロ環基。ただし、R1及びR2におけるアリール及びヘテロ環基はそれぞれ置換されていてもよい。
R0及びR0a：同一または互いに異なって、-HまたはC 1-6 アルキル。
m、n及びp：同一または互いに異なって、0、1または2。
X：-N(R 5 )-。
Y：単結合。
R 5：-H、置換されていてもよいC 1-6 アルキル、-C(O)R0、-CO2R0、-C(O)NR0R0a、-S(O)p-C 1-6 アルキル、-S(O)p-アリール、シクロアルキル、ヘテロ環基、C 1-6 アルキレン-シクロアルキル、C 1-6 アルキレン-アリール、C 1-6 アルキレン-へテロ環基、-C(O)-アリール、または-C(O)-ヘテロ環基。
ただし、R5におけるアリール及びヘテロ環基はそれぞれ置換されていてもよい。
A環：ベンゼン環。] - グアニジノカルボニル基の置換位置が、Yに対してパラ位である請求項１記載の化合物。
- R5がC 1-6 アルキル、シクロアルキル、C 1-6 アルキレン-シクロアルキル、ヘテロ環基、C 1-6 アルキレン-（C 1-6 アルキルで置換されていてもよいへテロ環基）、-C(O)-C 1-6 アルキルまたは-S(O)2-C 1-6 アルキルである請求項２記載の化合物。
- N-(ジアミノメチレン)-9-イソプロピル-9H-カルバゾール-2-カルボキサミド
である請求項１記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 - N-(ジアミノメチレン)-5-(ヒドロキシメチル)-9-イソプロピル-9H-カルバゾール-2-カルボキサミド
である請求項１記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 - 請求項１記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩と、製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物。
- 5-HT2B及び5-HT7受容体拮抗薬である請求項６記載の医薬組成物。
- 片頭痛予防薬である請求項６記載の医薬組成物。
- 過敏性腸症候群治療薬である請求項６記載の医薬組成物。
- 5-HT2B及び5-HT7受容体拮抗薬、片頭痛予防薬及び／または過敏性腸症候群治療薬の製造のための、請求項１記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用。
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