JP5101884B2 - カルボン酸官能化重合体の調製方法 - Google Patents
カルボン酸官能化重合体の調製方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5101884B2 JP5101884B2 JP2006539659A JP2006539659A JP5101884B2 JP 5101884 B2 JP5101884 B2 JP 5101884B2 JP 2006539659 A JP2006539659 A JP 2006539659A JP 2006539659 A JP2006539659 A JP 2006539659A JP 5101884 B2 JP5101884 B2 JP 5101884B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- polymer
- peg
- group
- acid
- poly
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
- C08G63/91—Polymers modified by chemical after-treatment
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
- A61K31/765—Polymers containing oxygen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
- C08F251/00—Macromolecular compounds obtained by polymerising monomers on to polysaccharides or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
- C08F261/00—Macromolecular compounds obtained by polymerising monomers on to polymers of oxygen-containing monomers as defined in group C08F16/00
- C08F261/02—Macromolecular compounds obtained by polymerising monomers on to polymers of oxygen-containing monomers as defined in group C08F16/00 on to polymers of unsaturated alcohols
- C08F261/04—Macromolecular compounds obtained by polymerising monomers on to polymers of oxygen-containing monomers as defined in group C08F16/00 on to polymers of unsaturated alcohols on to polymers of vinyl alcohol
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
- C08F265/00—Macromolecular compounds obtained by polymerising monomers on to polymers of unsaturated monocarboxylic acids or derivatives thereof as defined in group C08F20/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
- C08F271/00—Macromolecular compounds obtained by polymerising monomers on to polymers of nitrogen-containing monomers as defined in group C08F26/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
- C08F283/00—Macromolecular compounds obtained by polymerising monomers on to polymers provided for in subclass C08G
- C08F283/06—Macromolecular compounds obtained by polymerising monomers on to polymers provided for in subclass C08G on to polyethers, polyoxymethylenes or polyacetals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
- C08F289/00—Macromolecular compounds obtained by polymerising monomers on to macromolecular compounds not provided for in groups C08F251/00 - C08F287/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
- C08F291/00—Macromolecular compounds obtained by polymerising monomers on to macromolecular compounds according to more than one of the groups C08F251/00 - C08F289/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
- C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
- C08G65/30—Post-polymerisation treatment, e.g. recovery, purification, drying
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
- C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
- C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
- C08G65/329—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds
- C08G65/331—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing oxygen
- C08G65/332—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing oxygen containing carboxyl groups, or halides, or esters thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
- C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
- C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
- C08G65/329—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds
- C08G65/331—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing oxygen
- C08G65/332—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing oxygen containing carboxyl groups, or halides, or esters thereof
- C08G65/3322—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing oxygen containing carboxyl groups, or halides, or esters thereof acyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
- C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
- C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
- C08G65/329—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds
- C08G65/334—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing sulfur
- C08G65/3344—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing sulfur containing oxygen in addition to sulfur
- C08G65/3346—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing sulfur containing oxygen in addition to sulfur having sulfur bound to carbon and oxygen
Description
1つの態様においては、該発明は、カルボキシル基で官能化された水溶性非ペプチド重合体を調製するための方法において、
(i)エステル試薬R(C=O)OR’(なお式中、R’は第三級基であり、Rは官能基Xを含む)を、水溶性非ペプチド重合体POLY−Y(なお式中、YはXと反応して共有結合を形成する官能基である)と反応させて、該重合体の第三級エステルを形成させる段階;及び
(i)重合体の第三級エステルを水溶液中でアルカリ金属水酸化物といった強塩基を用いて処理し、該重合体のカルボキシラートを形成させる段階を含んで成る方法を提供する。該方法はさらに、(iii)重合体のカルボキシラートを水溶液中で無機酸を用いて処理し、該カルボキシラートをカルボン酸に転換させ、かくしてカルボン酸官能化重合体を形成させる段階を含み得る。該カルボン酸官能化重合体を次に、適切な溶剤、好ましくは塩素化溶媒を用いて水溶液から抽出することができる。
という構造を有している。構造(I)中、Xは離脱基であり;かつR1及びR2の各々は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル及びヘテロ環の中から独立して選択される。好ましくは、(CR1R2)基は、同一の炭素原子に付着された2つのヘテロ原子を含まない。例えば、同じ炭素原子上のR1及びR2は好ましくは両方共アルコキシではない。R3〜R5の各々は、低級アルキル、アリール、アラルキル及びシクロアルキルの中から独立して選択され、ここで、R3〜R5の任意のものと連結させて1つの環又はアダマンチルといった環系を形成させることができる。水素を除くR1〜R5のいずかを、低級アルキル、低級アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、ハロ、シアノ、オキソ(ケト)、ニトロ及びフェニルの中から選択されている基で置換させることができる。変数nは1〜約24、好ましくは1〜6、より好ましくは1〜4、そして最も好ましくは1又は2である。1つの実施形態において、nは1である。
i)第三級エステル試薬R(C=O)OR’(なお式中、R’は第三級アルキル基であり、Rは官能基Xを含む)を、重合体PEG−Y(なお式中、YはXと反応して共有結合を形成する官能基である)と反応させて、PEG第三級エステルを形成させる段階;及び
ii)PEG第三級エステルを水溶液中で、アルカリ金属水酸化物といった強塩基を用いて処理し、PEGカルボキシラートを形成させる段階を含んで成る方法を提供する。該方法はさらに、iii)PEGカルボキシラートを水溶液中で無機酸を用いて処理し、該カルボキシラートをカルボン酸に転換し、かくしてPEGカルボン酸を形成させる段階を含んで成る。該方法の好ましい実施形態は、上述のものに対応する。該方法はさらに、該PEG−カルボン酸を活性化されたエステルといった活性化されたカルボン酸誘導体に転換する段階、及びカルボン酸誘導体を生物活性分子上の官能基と反応させることによって、該分子に対して該重合体を抱合させる段階をさらに含んで成る。
本発明を記述しかつ請求する上で、下記の専門用語は、以下で記述する定義に従って用いられることになる。
A.概要
本発明は、1つの態様において、カルボキシラート塩又はカルボン酸といったカルボキシル基で官能化された水溶性非ペプチド重合体の調製方法を提供する。該方法には、第三級エステル試薬R(C=O)OR’(なお式中、上述のとおりR’は第3級基であり、Rは官能基Xを含む)を水溶性非ペプチド重合体POLY−Y(なお式中、YはXと反応して共有結合を形成する官能基である)と反応させて、POLY−R−(C=O)OR’として表わすことのできる該重合体の第三級エステルを形成させる段階が関与している。POLYとRの間の連結の性質は、官能基Y及びXによって左右される。
好ましいエステル試薬(I)においては、R1及びR2の各々は、H、低級アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル及びヘテロ環の中から独立して選択されており;各々上述の定義通りR3〜R5の各々は、低級アルキル、アリール、アラルキルの中から独立して選択されている。好ましくは、(CR1R2)n基は、同じく炭素原子に付着された2つのヘテロ原子を内含せず、例えば同じ炭素原子上のR1及びR2は好ましくは両方共がアルコキシではない。水素を除くR1〜R5のいずれかは、上述の通り不干渉性置換体で置換され得る。
上述のスキームIの例の最上列で示されている該プロセスの第1段階については、成分は好ましくはt−ブタモール、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン(THF)、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)などといったような適切な有機溶媒中に溶解させられる。
該発明の方法を用いて、カルボキシ官能化重合体が、高純度で、標準的には少なくとも約95重量%、好ましくは少なくとも約96重量%、97重量%又は98重量%、より好ましくは少なくとも約99重量%そして最も好ましくは少なくとも約99.5重量%の純度で生成される。選択された実施形態においては、重合体生成物は、所望のカルボキシル官能化重合体を少なくとも約99.6重量%、99.7重量%、99.8重量%又は99.9重量%含有する。従って、本書に開示されている合成方法の生成物は、出発重合体(例えばmPEG−OH、PEGジオール、又は多官能PEGポリオール)又はその他の重合体不純物を5重量%未満、好ましくは4重量%、3重量%又は2重量%未満、より好ましくは1重量%未満、そして最も好ましくは0.5重量%未満しか含有しない。選択された実施形態では、生成物は0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%又は0.1重量%の重合体出発材料(例えばmPEG−OH)又はその他の重合体不純物しか含まない。
本発明では、さまざまな非ペプチド水溶性重合体のいずれのものでも使用することができる。重合体は、非毒性で生体適合性を有するべきであり、このことは、有害性なく生きた組織又は生体と共存する能力を有するということを意味している。適切な重合体の例としては、その全体が本書に参考として内含されている米国特許第5,629,384号に記述されているようなポリ(アルキレングリコール)、エチレングリコールとプロピレングリコールの共重合体、ポリ(オレフィンアルコール)、ポリ(ビニルピロリドン)、ポリ(ヒドロキシアルキルメタクリルアミド)、ポリ(ヒドロキシアルキルメタクリラート)、ポリ(サッカリド)、ポリ(α−ヒドロキシ酢酸)、ポリ(アクリル酸)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリホスファゼン、ポリオキサゾリン、ポリ(N−アクリロイルモルホリン)及びその共重合体、ターポリマー及びその混合物が含まれるが、これらに制限されるわけではない。
A.概要
望まれる場合、該発明の方法により調製されたカルボン酸官能化重合体は、当該技術分野において既知の方法を用いさらに修飾を受けてカルボン酸の有用な反応性誘導体を形成することができる。このような誘導体の調製は、例えばTFAといった残留試薬及び/又は残留出発材料などを含有する先行技術の生成物に比べて、該発明のカルボン酸感応化重合体の純度が高いことによって容易になっている。これは、かかる汚染物質の存在及び量が非常に可変的でありかくして該生成物の再現が不可能となることから、特に薬学的生成物にとって有意な利点である。
という構造をもつPEG重合体である。部分Zは好ましくはハロ、アミノ、置換アミノ、−NCO、−NCS、N3、−CN及び−OR’から成る群から選択され、ここでR’はN−スクシンイミジル、ニトロフェニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾリル、N−スルホスクシンイミジル、N−フタルイミジル、N−グルタルイミジル、N−テトラヒドロフタルイミジル、N−ノルボルネン−2,3−ジカルボキシイミジル及びヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾリルから選択される。
かかる重合体抱合体は、生物活性剤に対する活性化PEGといったような活性化された重合体の共有結合による付着のための既知の技術を用いて形成可能である。例えば、ポリ(エチレングリコール):化学及び生物学的応用」、J, M. Harris及びS. Zalipsky, 編、American Chemical Society, Washington, DC (1997)又は「生物抱合体技術」、 G. T. Hermanson, Academic Press (1996)を参照のこと。一般に、抱合反応は、標準的に、室温又は室温に近い温度でリン酸又は酢酸緩衝液といったような緩衝液の中で実施されるが、条件は、実施中の特定の反応によって左右されることになる。標準的には、余剰の重合体試薬が活性作用物質と組合わされる。しかしながら一部のケースでは、重合体試薬上及び活性作用物質上に化学量論的量の反応基を有することが好ましい。
該発明の方法により形成された重合体に対するカップリングにおいて使用するための生物活性作用物質は、以下のもののうちの任意の単数又は複数のものであり得る。適切な作用物質は、例えば睡眠薬及び鎮静剤、精神賦活剤、精神安定剤、呼吸器薬、抗けいれん剤、筋弛緩剤、抗パーキンソン病薬(ドーパミン拮抗薬)、鎮痛剤、抗炎症剤、抗不安薬(不安緩解剤)、食欲抑制剤、片頭痛薬、筋肉収縮剤、抗感染薬(抗生物質、抗ウイルス薬、抗真菌剤、ワクチン)抗関節炎薬、抗マラリア薬、制吐薬、抗てんかん薬、気管支拡張薬、サイトカイン、成長因子、抗ガン剤、抗血栓剤、降圧剤、心臓脈管薬、不整脈治療剤、酸化防止剤、抗ぜん息薬、避妊薬を含むホルモン剤、交換神経刺激薬、利尿薬、脂質調節剤、抗アシドロゲン剤、駆虫薬、抗凝固剤、新生物薬、抗新生物薬、血糖降下薬、栄養剤及びサプリメント、成長サプリメント、抗腸炎剤、ワクチン、抗体、診断薬及び造影剤の中から選択可能である。
本発明は同様に、薬学賦形剤と組合わせた形で本書に提供されているような抱合体を含む薬学調製物をも内含している。賦形剤の例としては、制限的な意味なく、炭水化物、抗菌剤、酸化防止剤、界面活性剤、緩衝液及びそれらの組合せが含まれる。
トルエン(600ml)中のmPEG−30,000(50g、0.00167モル)(NOF Corporation)の溶液を、300mlのトルエンを蒸留することによって共沸乾燥させた。t−ブタノール(70ml)、カリウムtert−ブトキシド(95%、1.75g、0.0148モル、8.9倍余剰)及びtert−ブチルブロモアセタート(3.3g、0.0169モル、10.1倍余剰)を添加し、混合物をアルゴン雰囲気下で45℃で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で蒸留させ、残渣を蒸留水(1000ml)中で溶解させた。
NMR(d6−DMSO):3.24ppm(s、−OCH3)、3.51ppm(s、PEG主鎖)、4.01ppm(s、−CH2−COO−)。
アニオン交換クロマトグラフィ分析:mPEG(30,000)−カルボン酸100%。この分析は、エーテル沈殿した生成物中には基本的に出発材料又はその他の重合体不純物が全く存在しないことを示した。
トルエン(600ml)中にPEG−10,000(35.25g、0.00705当量)(NOF Corporation)(両端がヒドロキシで終端)を溶解させ、トルエンを蒸発することにより共沸乾燥させた。残渣を無水トルエン(500ml)中に溶解させた。tert−ブタノール(40ml)、カリウムtert−ブトキシド(4g、0.0356モル、5.1倍余剰)及び無水トルエン(40ml)を組合わせ、上述の反応混合物に添加しその後約3.5時間攪拌した。t−ブチルブロモアセタート(7ml、0.0474モル、6.7倍余剰)を添加し、混合物をアルゴン雰囲気下で40℃で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で蒸留し、残渣を蒸留水(1000ml)中で溶解させた。
NMR(d6−DMSO):3.51ppm(s、PEG主鎖)、4.01ppm(s、−CH2−COO−)。
アニオン交換クロマトグラフィ分析:PEG(10,000)−2カルボン酸100%。
アセトニトリルを蒸留することによりアセトニトリル(800ml)中のPEG−5,000(35g、0.01400当量)(NOF Corporation)の溶液を共沸乾燥させ、残渣を無水トルエン(300ml)中に再溶解させた。t−ブタノール(50ml)、カリウムtert−ブトキシド(4.7g、0.0419モル、2.99倍余剰)及び無水トルエン(50ml)を組合せ、上述の反応混合物に添加し、その後約3.5時間攪拌した。t−ブチルブロモアセタート(7.2ml、0.0488モル、3.48倍余剰)を添加し、混合物をアルゴン雰囲気下で室温で20時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸留させ、残渣を蒸留水(1000ml)中で溶解させた。
NMR(d6−DMSO):3.51ppm(s、PEGI主鎖)、4.01ppm(s、−CH2−COO−)アニオン交換クロマトグラフィ分析:PEG(5,000)−2カルボン酸100%。
トルエン(2300ml)中の多腕PEG(4−腕)、分子量10kDa(Nektar, アリゾナ州ハンツビル)(160g、0.064当量)の溶液を減圧下で80℃で1000mlのトルエンを蒸留することによって共沸乾燥させた。もう1つの容器の中で、tert−ブタノール(17.3ml)及びカリウムtert−ブトキシド(7.18g、0.148モル、2.00倍余剰)を混合し、その後以上からの乾燥済みトルエン溶液に添加した。結果として得た溶液を45℃で約3.5時間攪拌した。t−ブチルブロモアセタート(20.8ml、0.141モル、2.20倍余剰)を添加し、混合物をアルゴン雰囲気下で45℃で12時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を蒸留水(1.600ml)中で溶解させた。
NMR(d6−DMSO):3.51ppm(s、PEGI主鎖)、4.01ppm(s、−CH2−COO−)、置換100%。
Claims (33)
- 水溶性非ペプチド重合体の活性型カルボン酸誘導体の製造方法であって、以下の:
i) 第三級エステル試薬R(C=O)OR’ (式中、R’は第三級基であり、Rは官能基Xを含む)を、水溶性非ペプチド重合体POLY−Y (式中、YはXと反応して共有結合を形成する官能基である)と反応させて、該重合体の第三級エステルを形成させる工程;
ii) 上記重合体の第三級エステルを水溶液中で強塩基を用いて処理し、該重合体のカルボン酸塩を形成させる工程、
iii) 上記重合体のカルボン酸塩を水溶液中で無機酸を用いて処理し、該カルボン酸塩をカルボン酸に転換する工程、及び
iv) カルボン酸で官能基化された重合体を更に誘導体化して、シアン化アシル、イソシアン酸アシル及びアシルアジドからなる群から選ばれる偽ハロゲン化アシル、ハロゲン化アシル、中性塩、エステル、無水物、アミド、イミド又はヒドラジドを有するように誘導体化された重合体をもたらす工程
を含む、前記方法。 - Xが離脱基であり、かつYがヒドロキシル基である、請求項1に記載の方法。
- 前記強塩基がアルカリ金属水酸化物である、請求項1に記載の方法。
- 前記強塩基を用いた処理工程が、反応pH11〜13を生成する、請求項1に記載の方法。
- 前記無機酸が、水溶液中で非求核性アニオンを生成する酸である、請求項1に記載の方法。
- 前記酸が、硫酸、硝酸、リン酸及び塩酸から成る群から選択されている、請求項5に記載の方法。
- 前記第三級エステル試薬が、
- 前記nが1〜6である請求項7に記載の方法。
- 前記nが1又は2である請求項8に記載の方法。
- 前記R1及びR2の各々が独立して水素又は未置換低級アルキルであり、かつR3〜R5の各々が独立して未置換低級アルキル又はフェニルである、請求項9に記載の方法。
- 前記R1及びR2の各々が独立して水素又はメチルであり、かつR3〜R5の各々が独立してメチル、エチル又はフェニルである、請求項10に記載の方法。
- 前記R1及びR2の各々がHでありかつnが1である、請求項11に記載の方法。
- 前記第三級エステル試薬がt−ブチルハロ酢酸である、請求項12に記載の方法。
- 前記重合体が、ポリ(アルキレングリコール)、ポリ(オレフィンアルコール)、ポリ(ビニルピロリドン)、ポリ(ヒドロキシアルキルメタクリルアミド)、ポリ(ヒドロキシアルキルメタクリラート)、ポリ(サッカリド)、ポリ(α−ヒドロキシ酢酸)、ポリ(アクリル酸)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリホスファゼン、ポリオキサゾリン、ポリ(N−アクリロイルモルホリン)、及びそれらの共重合体又は三元重合体から成る群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記重合体が、ポリ(エチレングリコール)である、請求項14に記載の方法。
- 前記誘導体がエステルである、請求項1に記載の方法。
- 前記重合体を、生物活性分子上の官能基と反応させることにより、前記重合体を当該生物活性分子と抱合させる段階をさらに含んで成る、請求項1に記載の方法。
- 前記重合体がエステルを有するように誘導体化されており、そして当該分子上の官能基が求核基である、請求項17に記載の方法。
- 前記求核基がアミノ基、ヒドロキシル基又はチオールである、請求項18に記載の方法。
- PEGの活性型カルボン酸誘導体を製造するための方法であって、以下の:
i) 第三級エステル試薬R(C=O)OR’(なお式中、R’は第三級アルキル基であり、Rは官能基Xを含む)を、重合体PEG−Y(なお式中、YはXと反応して共有結合を形成する官能基である)と反応させて、PEG第三級エステルを形成させる工程;
ii) PEG第三級エステルを水溶液中で強塩基を用いて処理し、PEGカルボン酸塩を形成させる工程、
iii) PEGカルボン酸塩を水溶液中で無機酸を用いて処理し、該カルボン酸塩をカルボン酸に転換させ、それによりPEGカルボン酸を形成させる工程、及び
iv) PEGカルボン酸をさらに誘導体化して、ハロゲン化アシル、疑ハロゲン化アシル、中性塩、エステル、無水物、アミド、イミド又はヒドラジドを有するように誘導化されたPEGをもたらす工程
を含んで成る方法。 - 前記Xが離脱基でありかつYがヒドロキシル基である、請求項20に記載の方法。
- 前記強塩基がアルカリ金属水酸化物である、請求項20に記載の方法。
- 前記酸が、硫酸、硝酸、リン酸及び塩酸から成る群から選択されている、請求項20に記載の方法。
- 前記第三級エステル試薬が、
− Xが離脱基であり;
− R1及びR2の各々が、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル及びヘテロ環の中から独立して選択されており;
− R3〜R5の各々が、低級アルキル、アリール、アラルキル及びシクロアルキルの中から独立して選択されており(なお、任意のR3〜R5を連結させて1つの環又は環系を形成させることができる);
− 水素を除く任意のR1〜R5を、低級アルキル、低級アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、ハロ、シアノ、オキソ(ケト)、ニトロ及びフェニルの中から選択されている基で置換させることができ;かつ
− nは1〜24である}
で表される構造を有する、請求項20に記載の方法。 - 前記nが1〜6である請求項24に記載の方法。
- 前記nが1又は2である請求項25に記載の方法。
- 前記R1及びR2の各々が独立して水素又は未置換低級アルキルであり、かつR3〜R5の各々が独立して未置換低級アルキル又はフェニルである、請求項24のいずれかに記載の方法。
- 前記R1及びR2の各々がHでありかつnが1である、請求項24のいずれかに記載の方法。
- 前記第三級エステル試薬がt−ブチルハロ酢酸である、請求項28に記載の方法。
- 前記PEGが、100〜100,000Daの分子量を有している、請求項20又は29に記載の方法。
- 前記PEGが、300〜60,000Daの分子量を有している、請求項30に記載の方法。
- 前記誘導体が活性化されたエステルである、請求項20に記載の方法。
- 前記PEGを生物活性分子上の官能基と反応させることによって、前記分子と前記PEGを抱合させる段階をさらに含んで成る、請求項20に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US51779403P | 2003-11-06 | 2003-11-06 | |
US60/517,794 | 2003-11-06 | ||
PCT/US2004/036850 WO2005047366A1 (en) | 2003-11-06 | 2004-11-05 | Method of preparing carboxylic acid functionalized polymers |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2007510800A JP2007510800A (ja) | 2007-04-26 |
JP2007510800A5 JP2007510800A5 (ja) | 2007-11-22 |
JP5101884B2 true JP5101884B2 (ja) | 2012-12-19 |
Family
ID=34590189
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2006539659A Active JP5101884B2 (ja) | 2003-11-06 | 2004-11-05 | カルボン酸官能化重合体の調製方法 |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US20050214250A1 (ja) |
EP (1) | EP1692206B1 (ja) |
JP (1) | JP5101884B2 (ja) |
KR (1) | KR101157007B1 (ja) |
CN (1) | CN100580005C (ja) |
AT (1) | ATE465204T1 (ja) |
AU (1) | AU2004289992B2 (ja) |
CA (1) | CA2544697C (ja) |
CY (1) | CY1110303T1 (ja) |
DE (1) | DE602004026770D1 (ja) |
DK (1) | DK1692206T3 (ja) |
ES (1) | ES2342294T3 (ja) |
IL (1) | IL175406A (ja) |
PL (1) | PL1692206T3 (ja) |
PT (1) | PT1692206E (ja) |
SI (1) | SI1692206T1 (ja) |
WO (1) | WO2005047366A1 (ja) |
Families Citing this family (39)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20050214250A1 (en) | 2003-11-06 | 2005-09-29 | Harris J M | Method of preparing carboxylic acid functionalized polymers |
EP1756173B1 (en) * | 2004-01-21 | 2019-04-03 | Nektar Therapeutics | Method of preparing propionic acid-terminated polymers |
JP4920593B2 (ja) * | 2004-10-25 | 2012-04-18 | インテザイン テクノロジーズ, インコーポレイテッド | ヘテロ二官能性ポリ(エチレングリコール)およびそれらの使用 |
US7989554B2 (en) * | 2006-01-10 | 2011-08-02 | Enzon Pharmaceuticals, Inc. | Reacting polyalkylene oxide with base, tertiary alkyl haloacetate, then acid to prepare polyalkylene oxide carboxylic acid |
US8133707B2 (en) * | 2006-01-17 | 2012-03-13 | Enzon Pharmaceuticals, Inc. | Methods of preparing activated polymers having alpha nitrogen groups |
US7462627B2 (en) * | 2006-02-09 | 2008-12-09 | Enzon Pharmaceuticals, Inc. | Multi-arm polymeric conjugates of 7-ethyl-10-hydroxycamptothecin for treatment of breast, colorectal, pancreatic, ovarian and lung cancers |
US7671067B2 (en) * | 2006-02-09 | 2010-03-02 | Enzon Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of non-hodgkin's lymphomas with multi-arm polymeric conjugates of 7-ethyl-10-hydroxycamtothecin |
CA2650035C (en) | 2006-04-27 | 2015-02-03 | Intezyne Technologies, Inc. | Poly (ethylene glycol) containing chemically disparate endgroups |
DK2054074T3 (da) | 2006-08-04 | 2014-11-03 | Prolong Pharmaceuticals Llc | Modificeret erythropoietin |
KR20090108082A (ko) * | 2007-02-09 | 2009-10-14 | 엔존 파마슈티컬즈, 인코포레이티드 | 7-에틸-10-하이드록시캄토테신 다분지형 고분자 접합체를 이용한 내성 또는 불응성 암의 치료방법 |
CN101357986B (zh) * | 2007-06-13 | 2013-06-05 | 康达医药科技有限公司 | 聚乙二醇功能性衍生物和制造方法 |
WO2010025337A1 (en) * | 2008-08-29 | 2010-03-04 | Enzon Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating ras associated cancer |
CA2738494C (en) * | 2008-09-28 | 2017-06-06 | Knc Ner Acquisition Sub, Inc. | Multi-armed catechol compound blends |
WO2010048018A1 (en) * | 2008-10-21 | 2010-04-29 | Enzon Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of neuroblastoma with multi-arm polymeric conjugates of 7-ethyl-10-hydroxycamptothecin |
CA2751573C (en) * | 2009-02-06 | 2014-05-13 | Knc Ner Acquisition Sub, Inc. | Multi-linked star-shaped polymers and synthetic methods therfor |
CN102971348B (zh) * | 2010-05-06 | 2015-09-30 | 康奈尔大学 | 可调lcst聚合物及其制备方法 |
EP2606884A1 (en) | 2011-12-21 | 2013-06-26 | Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL) | Inhibitors of notch signaling pathway and use thereof in treatment of cancers |
WO2014169073A1 (en) | 2013-04-09 | 2014-10-16 | Massachusetts Institute Of Technology | Drug delivery polymer and uses thereof |
WO2015120391A1 (en) | 2014-02-07 | 2015-08-13 | Massachusetts Institute Of Technology | Suprametallogels and uses thereof |
WO2016167759A1 (en) * | 2015-04-15 | 2016-10-20 | Multisorb Technologies, Inc. | Surface modification of a resin |
JP6777390B2 (ja) * | 2015-10-30 | 2020-10-28 | 株式会社日本触媒 | 生体適合性医療用材料 |
EP3187254B1 (en) * | 2015-12-30 | 2020-09-02 | Italmatch SC, LLC | Polymeric emulsifier and lubricity additives for aqueous metal removal, forming, rolling or other applications |
US10105449B2 (en) | 2016-06-07 | 2018-10-23 | Massachusetts Institute Of Technology | Drug delivery polymers and uses thereof |
WO2018039577A1 (en) | 2016-08-26 | 2018-03-01 | Massachusetts Institute Of Technology | Bottlebrush polymers and uses thereof |
WO2018067702A1 (en) | 2016-10-04 | 2018-04-12 | Massachusetts Institute Of Technology | Bottlebrush copolymers and uses thereof |
JP6935059B2 (ja) * | 2017-03-30 | 2021-09-15 | 日油株式会社 | カルボキシル基を一つ有するポリエチレングリコールの精製方法 |
JP7158143B2 (ja) * | 2017-04-13 | 2022-10-21 | 株式会社日本触媒 | 生体適合性医療用材料 |
US10716858B2 (en) | 2017-06-30 | 2020-07-21 | Massachusetts Institute Of Technology | Branched multi-functional macromonomers and uses thereof |
WO2019006422A1 (en) | 2017-06-30 | 2019-01-03 | Massachusetts Institute Of Technology | POLYMERIZATION OF CORE TO SURFACE FOR THE SYNTHESIS OF STAR POLYMERS AND USES THEREOF |
WO2019006425A1 (en) | 2017-06-30 | 2019-01-03 | Massachusetts Institute Of Technology | IMAGING AGENTS OF BRUSH ARRAY STAR POLYMERS AND USES THEREOF |
WO2020037236A1 (en) | 2018-08-17 | 2020-02-20 | Massachusetts Institute Of Technology | Degradable polymers of a cyclic silyl ether and uses thereof |
TW202104166A (zh) | 2019-04-10 | 2021-02-01 | 瑞士商西萊絲蒂亞生物科技股份有限公司 | Notch訊息傳遞路徑抑制劑及其在癌症治療之用途 |
EP4169113A2 (en) | 2020-06-19 | 2023-04-26 | Debreceni Egyetem | Zn-air rechargeable battery |
EP4255409A1 (en) | 2020-12-07 | 2023-10-11 | Cellestia Biotech AG | Pharmaceutical combinations for treating cancer |
EP4008324A1 (en) | 2020-12-07 | 2022-06-08 | Cellestia Biotech AG | Combinations comprising an inhibitor of an anti-apoptotic protein, such as bcl-2, bcl-xl, bclw or mcl-1, and a notch signaling pathway inhibitor for treating cancer |
CN117794536A (zh) | 2021-06-02 | 2024-03-29 | 塞莱斯蒂亚生物技术股份公司 | 在治疗自身免疫性和炎症性疾病的方法中使用的化合物 |
WO2023079132A1 (en) | 2021-11-08 | 2023-05-11 | Cellestia Biotech Ag | Pharmaceutical combinations for treating cancer |
EP4223292A1 (en) | 2022-02-07 | 2023-08-09 | Cellestia Biotech AG | Pharmaceutical combinations for treating cancer |
CN115193363B (zh) * | 2022-09-16 | 2023-02-24 | 世名(苏州)新材料研究院有限公司 | 高酸值低酯值氧化蜡、其制备工艺及由其制得的酯化蜡 |
Family Cites Families (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4721579A (en) * | 1980-08-15 | 1988-01-26 | Basf Corporation | Sodium carboxymethyl derivatives of polyoxyalkylene glycols, their production, and use in functional fluids |
DE3032061C1 (de) * | 1980-08-26 | 1982-06-09 | Chem-y, Fabriek van Chemische Produkten B.V., Bodegraven | Verfahren zur Herstellung eines verpumpbaren oberflaechenaktiven Produktes auf Basis von Polyaetheressigsaeuren |
DE3120195C2 (de) * | 1981-05-21 | 1986-09-04 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt | Polymere Ammoniumverbindungen mit kieselsäureartigem Grundgerüst, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung |
JPH04199152A (ja) * | 1990-11-29 | 1992-07-20 | Toshiba Corp | 感光性組成物 |
US5483008A (en) * | 1992-02-07 | 1996-01-09 | Research Development Corporation Of Japan | Polyether having heterofunctional groups at both ends, process for the preparation thereof and polymerization initiator therefor |
US5278303A (en) | 1992-06-12 | 1994-01-11 | University Of Toronto Innovations Foundation | Polymer-supported solution synthesis of oligosaccharides |
JP3236087B2 (ja) * | 1992-10-26 | 2001-12-04 | 株式会社トクヤマ | 重合性磁性流体製造用界面活性剤 |
US5919455A (en) * | 1993-10-27 | 1999-07-06 | Enzon, Inc. | Non-antigenic branched polymer conjugates |
US5605976A (en) * | 1995-05-15 | 1997-02-25 | Enzon, Inc. | Method of preparing polyalkylene oxide carboxylic acids |
US5693609A (en) | 1994-11-17 | 1997-12-02 | Eli Lilly And Company | Acylated insulin analogs |
US5932462A (en) | 1995-01-10 | 1999-08-03 | Shearwater Polymers, Inc. | Multiarmed, monofunctional, polymer for coupling to molecules and surfaces |
US5672662A (en) | 1995-07-07 | 1997-09-30 | Shearwater Polymers, Inc. | Poly(ethylene glycol) and related polymers monosubstituted with propionic or butanoic acids and functional derivatives thereof for biotechnical applications |
JPH1087815A (ja) * | 1996-08-22 | 1998-04-07 | Enzon Inc | ポリアルキレンオキシドカルボン酸の改良製造方法 |
JP3855344B2 (ja) * | 1997-02-19 | 2006-12-06 | 日本油脂株式会社 | ポリオキシアルキレンカルボン酸の製造方法 |
US6448369B1 (en) * | 1997-11-06 | 2002-09-10 | Shearwater Corporation | Heterobifunctional poly(ethylene glycol) derivatives and methods for their preparation |
ATE399809T1 (de) | 1998-03-12 | 2008-07-15 | Nektar Therapeutics Al Corp | Verfahren zur herstellung von polymerkonjugaten |
DE19928128C1 (de) * | 1999-06-19 | 2000-11-30 | Clariant Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Ethercarbonsäuren mit niedrigem Restalkohol |
MXPA02003540A (es) * | 1999-10-08 | 2003-09-12 | Nektar Therapeutics Al Corp | Derivados de poli(etilenglicol) heterobifuncionales y los metodos para su preparacion. |
TWI246524B (en) | 2001-01-19 | 2006-01-01 | Shearwater Corp | Multi-arm block copolymers as drug delivery vehicles |
BR0312863B1 (pt) * | 2002-07-24 | 2013-02-05 | derivados de aldeÍdo de polietileno glicol e processo de produÇço dos mesmos. | |
US20050214250A1 (en) | 2003-11-06 | 2005-09-29 | Harris J M | Method of preparing carboxylic acid functionalized polymers |
-
2004
- 2004-11-04 US US10/982,303 patent/US20050214250A1/en not_active Abandoned
- 2004-11-05 WO PCT/US2004/036850 patent/WO2005047366A1/en active Application Filing
- 2004-11-05 AT AT04810369T patent/ATE465204T1/de active
- 2004-11-05 AU AU2004289992A patent/AU2004289992B2/en active Active
- 2004-11-05 PT PT04810369T patent/PT1692206E/pt unknown
- 2004-11-05 KR KR1020067008804A patent/KR101157007B1/ko active IP Right Grant
- 2004-11-05 JP JP2006539659A patent/JP5101884B2/ja active Active
- 2004-11-05 DK DK04810369.1T patent/DK1692206T3/da active
- 2004-11-05 DE DE602004026770T patent/DE602004026770D1/de active Active
- 2004-11-05 EP EP04810369A patent/EP1692206B1/en active Active
- 2004-11-05 SI SI200431461T patent/SI1692206T1/sl unknown
- 2004-11-05 PL PL04810369T patent/PL1692206T3/pl unknown
- 2004-11-05 CA CA2544697A patent/CA2544697C/en active Active
- 2004-11-05 ES ES04810369T patent/ES2342294T3/es active Active
- 2004-11-05 CN CN200480039882A patent/CN100580005C/zh active Active
-
2006
- 2006-05-04 IL IL175406A patent/IL175406A/en active IP Right Grant
-
2010
- 2010-07-09 CY CY20101100646T patent/CY1110303T1/el unknown
-
2011
- 2011-02-09 US US13/023,960 patent/US8067505B2/en active Active
- 2011-10-21 US US13/279,134 patent/US20120041155A1/en not_active Abandoned
-
2013
- 2013-06-19 US US13/922,020 patent/US10011682B2/en active Active
-
2018
- 2018-06-05 US US16/000,561 patent/US11111335B2/en active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL175406A (en) | 2012-01-31 |
US20180282476A1 (en) | 2018-10-04 |
US20130281634A1 (en) | 2013-10-24 |
EP1692206A1 (en) | 2006-08-23 |
KR101157007B1 (ko) | 2012-06-21 |
EP1692206B1 (en) | 2010-04-21 |
WO2005047366A1 (en) | 2005-05-26 |
CN1902257A (zh) | 2007-01-24 |
IL175406A0 (en) | 2006-09-05 |
SI1692206T1 (sl) | 2010-08-31 |
AU2004289992A1 (en) | 2005-05-26 |
CY1110303T1 (el) | 2015-01-14 |
US20120041155A1 (en) | 2012-02-16 |
US8067505B2 (en) | 2011-11-29 |
AU2004289992B2 (en) | 2010-05-20 |
DE602004026770D1 (de) | 2010-06-02 |
US20110130539A1 (en) | 2011-06-02 |
JP2007510800A (ja) | 2007-04-26 |
ES2342294T3 (es) | 2010-07-05 |
DK1692206T3 (da) | 2011-05-23 |
CA2544697A1 (en) | 2005-05-26 |
US10011682B2 (en) | 2018-07-03 |
PL1692206T3 (pl) | 2011-06-30 |
US11111335B2 (en) | 2021-09-07 |
PT1692206E (pt) | 2010-07-19 |
CA2544697C (en) | 2012-10-16 |
ATE465204T1 (de) | 2010-05-15 |
CN100580005C (zh) | 2010-01-13 |
US20050214250A1 (en) | 2005-09-29 |
KR20060117936A (ko) | 2006-11-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5101884B2 (ja) | カルボン酸官能化重合体の調製方法 | |
JP4975966B2 (ja) | ケトンまたは関連する官能基を含むポリマー試薬 | |
US9045494B2 (en) | Orthoester compound | |
US9308273B2 (en) | Polymer derivatives comprising an acetal or ketal branching point | |
ES2308032T3 (es) | Derivados polimericos de acido maleamico y sus bioconjugados. | |
JP5048332B2 (ja) | 特定の原子配置を有するポリマー誘導体 | |
US9085659B2 (en) | Polymer derivatives comprising an imide branching point | |
KR101354244B1 (ko) | 폴리(에틸렌 글리콜) 의 카르보네이트 에스테르를 제조하는방법 | |
MXPA06005082A (en) | Method of preparing carboxylic acid functionalized polymers |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20071005 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20071005 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A712 Effective date: 20100514 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20100917 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20101005 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20110104 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20110112 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110405 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20111004 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20111228 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20120111 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120328 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20120828 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20120927 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20151005 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Ref document number: 5101884 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
R360 | Written notification for declining of transfer of rights |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R360 |
|
R360 | Written notification for declining of transfer of rights |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R360 |
|
R371 | Transfer withdrawn |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R371 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
R360 | Written notification for declining of transfer of rights |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R360 |
|
R360 | Written notification for declining of transfer of rights |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R360 |
|
R371 | Transfer withdrawn |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R371 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |