JP6935059B2 - カルボキシル基を一つ有するポリエチレングリコールの精製方法 - Google Patents
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Description
(1) カルボキシル基を一つ有しており、分子内のエチレンオキシドユニットの合計平均付加モル数が20〜1490であるポリエチレングリコール化合物を精製する方法であって、
以下の工程(A)、工程(B)および工程(C)を有することを特徴とする、ポリエチレングリコール化合物の精製方法。
(A) 前記ポリエチレングリコール化合物の水溶液であって、pHが8〜11の弱アルカリ性水溶液を調製する工程
(B) 前記工程(A)で得られた前記水溶液と混合有機溶剤とを15℃以上、50℃以下の温度で混合し、有機層と水層とに分層させ、この際前記混合有機溶剤における有機溶剤Iの比率が25〜60質量%であり、有機溶剤IIの比率が75〜40質量%であり、前記有機溶剤Iが、トルエン、キシレン、酢酸メチル、酢酸エチルおよび酢酸ブチルからなる群より選ばれる炭化水素系溶剤であり、前記有機溶剤IIが塩化メチレンおよびクロロホルムからなる群より選ばれるハロゲン化炭化水素系溶剤であり、前記有機溶剤Iの前記有機溶剤IIに対する混合比率(有機溶剤I/有機溶剤II)Y、前記混合時の温度T(℃)および前記ポリエチレングリコール化合物の重量平均分子量Mが、式(1)の関係を満足する抽出工程
3.11×10-6M+0.084≦Y−0.0135T≦-1.77×10-6M+0.404 ・・ (1)
(C) 前記水層から前記ポリエチレングリコール化合物を回収する工程
2.03×10-6M+0.175≦Y−0.0135T≦-1.77×10-6M+0.404 ・・ (2)
カルボキシル基を1つ有するポリエチレングリコール化合物の水溶液であって、pHが8〜11の弱アルカリ性水溶液を調製する工程である。
有機溶剤と、カルボキシル基を一つ有するポリエチレングリコール化合物が溶解した弱アルカリ性水溶液を撹拌や振とうなどにより混合し、一定時間これを静置することにより有機層と水層に分層させる工程である。この抽出工程において、カルボキシル基を一つ有するポリエチレングリコール化合物は、予め有機溶剤に溶解させた状態で弱アルカリ性水溶液と混合すると、乳化により不純物の分離、目的物の回収が不能となる可能性が高いため、予め弱アルカリ性水溶液に溶解していることが好ましい。
3.11×10-6M+0.084≦Y−0.0135T≦-1.77×10-6M+0.404 (1)
抽出後の水層からカルボキシル基を一つ有するポリエチレングリコール化合物を回収する方法である。
実施例において分離、除去されるカルボキシル基を有さないポリエチレングリコール不純物は、カルボキシル基を一つ有するポリエチレングリコール化合物と重量平均分子量が同程度の不純物である。なお、ポリエチレングリコール化合物の分析にはGPC、HPLCを使用した。実施例中に記載されているカルボン酸収率とは、(精製後の質量(g)×精製後のカルボン酸純度(%))÷(原料の質量(g)×原料のカルボン酸純度(%))×100のことである。
GPC装置:LC-10Avp(島津)
移動相:DMF(10mM LiBr)
流速:0.7ml/min
カラム:PL gel MIXED-D (ポリマーラボラトリー)
カラム温度:65℃
検出器:RI
注入量:30mg/30mL(100μl)
検量線は、ポリエチレングリコール化合物を標準物質として作成した。
HPLC装置:alliance (Waters)
移動相:ギ酸アンモニウム緩衝液(溶媒:水、pH:8.0)
流速:1.0ml/min
カラム:陰イオン交換カラム ES-502N(Asahipak)
カラム温度:30℃
検出器:RI
注入量:10mg/mL(20μl)
したがって、前記溶剤の混合比率YがY1とY2の間にあれば(Y1>Y>Y2)、カルボキシル基を一つ有するポリエチレングリコール化合物を抽出によって、工業的に利用可能な効率で精製できることを意味する。
前記溶剤の混合比率YがY1とY3の間にあれば(Y1>Y>Y3)、カルボキシル基を一つ有するポリエチレングリコール化合物を抽出によって、より好ましい条件で工業的に利用可能な効率で精製できることを意味する。
カルボキシル基を一つ有するポリエチレングリコール化合物を弱アルカリ水溶液に溶解させた。有機溶剤Iと有機溶剤IIの混合溶液を加えて抽出操作を2回行った。有機層をエバポレーターで減圧留去し、回収したポリエチレングリコール化合物の質量測定及びHPLC測定を行った。HPLCのクロマトグラムのピーク面積比及び質量から、カルボキシル基を有するポリエチレングリコール化合物及びカルボキシル基を有さないポリエチレングリコール化合物の質量を算出した。この抽出検討を、様々な抽出温度及び溶剤の混合比率の条件下で行ない、それぞれの温度でのY1、Y2及びY3を算出した。縦軸に溶剤の混合比率Y、横軸に抽出温度Tをとり、Y1、Y2及びY3をプロットした。
M=5000の場合:
Y1=0.0135T+0.395、Y2=0.0135T+0.100、Y3=0.0135T+0.185 (3)
M=40000の場合:
Y1=0.0135T+0.333、Y2=0.0135T+0.209、Y3=0.0135T+0.256 (4)
Y1=0.0135T+A、Y2=0.0135T+B、Y3=0.0135T+C ・・(5)
B≦Y-0.0135T≦A ・・(6)
C≦Y-0.0135T≦A ・・(7)
A= -1.77×10-6M+0.404
B= 3.11×10-6M+0.084
C= 2.03×10-6M+0.175 ・・(8)
3.11×10-6M+0.084≦Y−0.0135T≦-1.77×10-6M+0.404
であり、より好ましくは式(7)と式(8)より導いた
2.03×10-6M+0.175≦Y−0.0135T≦-1.77×10-6M+0.404
である。
本例では、重量平均分子量Mは5000であり、抽出温度Tは27.5℃であり、Yは0.53である。
実施例1において、抽出温度27.5℃にて、混合比率Yを種々変更し、濃縮物質量中のα-メトキシ-ω-カルボキシメチル-ポリエチレングリコールの重量が5%である混合比率(Y1)、得られる濃縮物が最小である混合比率(Y2)、20%である混合比率(Y3)を調査した。その結果、Y1は0.751、Y2は0.490、Y3は0.565であった。
実施例1において、抽出温度32.5℃にて、混合比率Yを種々変更し、Y1、Y2、Y3を調査した。その結果、Y1は0.842、Y2は0.530、Y3は0.620であった。
実施例1において、抽出温度22.5℃にて、混合比率Yを種々変更し、Y1、Y2、Y3を調査した。その結果、Y1は0.707、Y2は0.395、Y3は0.485であった。
実施例1〜3の結果をプロットしたものが図1である。
本例では、重量平均分子量Mは40000であり、抽出温度Tは27.5℃であり、Yは0.63である。
実施例1において、抽出温度27.5℃にて、混合比率Yを種々変更し、濃縮物質量中のα-メトキシ-ω-カルボキシメチル-ポリエチレングリコールの重量が5%である混合比率(Y1)、得られる濃縮物が最小である混合比率(Y2)、20%である混合比率(Y3)を調査した。その結果、Y1は0.704、Y2は0.580、Y3は0.627であった。
実施例1において、抽出温度32.5℃にて、混合比率Yを種々変更し、Y1、Y2、Y3を調査した。その結果、Y1は0.771、Y2は0.648、Y3は0.695であった。
実施例1において、抽出温度22.5℃にて、混合比率Yを種々変更し、Y1、Y2、Y3を調査した。その結果、Y1は0.637、Y2は0.513、Y3は0.561であった。
実施例2-1〜3の結果をプロットしたものが図2である。
本例では、重量平均分子量Mは5000であり、抽出温度Tは27.5℃であり、Yは0.67である。
本例では、重量平均分子量Mは20000であり、抽出温度Tは27.5℃であり、Yは0.67である。
本例では、重量平均分子量Mは10000であり、抽出温度Tは27.5℃であり、Yは0.50である。
本例では、重量平均分子量Mは40000であり、抽出温度Tは27.5℃であり、Yは0.65である。
次に、特許文献4の実施例と同様の方法にてイオン交換カラムで精製を行い、結果を比較した。
FF(GEヘルスケア社製) 約850mlを高さが30cmとなるように展開液はイオン交換水を用いて充填した。式[5]で示される分岐型ポリエチレングリコール20g をイオン交換水 4.4Lに溶解してカラムにチャージ後、精製した[5]が含まれるフラクションをTLCにより確認しながら溶出液を回収した。回収した溶出液は、食塩を加えた後にクロロホルムを加え、室温で30分間撹拌し、撹拌を停止して30分間静置して分層させた。下層の有機層をナスフラスコに回収した。有機層はエバポレーターにて40℃で濃縮し、酢酸エチル:50gを添加して希釈した後、硫酸マグネシウム:1.5gで脱水、ろ過した。これにヘキサン:25gを加えて結晶を析出させた。このスラリーを30分攪拌し、ろ過し、残渣を25gのヘキサンにて洗浄した後、真空にて乾燥を行い精製品を得た(3.8g、カルボン酸純度:99.3%、カルボン酸収率:22.9%)。
次に、特許文献5の実施例と同様の方法にて無機系吸着剤で精製を行い、結果を比較した。
実施例6、比較例1、2の結果を以下の表1に示す。
機械式攪拌装置、温度計、窒素吹き込み管を装着した100mLの3つ口フラスコに、式[3]で示されるα-メトキシ-ω-5-カルボキシペンチル−ポリエチレングリコール(重量平均分子量:20000、カルボン酸純度:79.5%):5gと水:50gを入れ、窒素下で攪拌しながら室温で溶解した。この水溶液に6N 塩酸を添加してpHを2に調整した。これにトルエン:18gとクロロホルム:30gの混合溶剤を加えて、27.5℃で30分撹拌し、撹拌を停止して同温度にて30分間静置して分層させた。分層した下層の有機層を抜き取り、新たに調製したトルエン:18gとクロロホルム:30gの混合溶剤を加え、同様に抽出操作を行った。撹拌、分層後、有機層を抜き取り、残った水層に食塩:10gを添加し、室温で撹拌、溶解した。クロロホルム:25gを加え、室温で30分間撹拌し、撹拌を停止して30分間静置して分層させた。下層の有機層をナスフラスコに回収した。有機層はエバポレーターにて40℃で濃縮し、酢酸エチル:50gを添加して希釈した後、硫酸マグネシウム:1.5gで脱水、ろ過した。これにヘキサン:25gを加えて結晶を析出させた。このスラリーを30分攪拌し、ろ過し、残渣を25gのヘキサンにて洗浄した後、真空にて乾燥を行って最終品を得た。得られた最終品のカルボン酸純度は64.3%であった。
本例では、重量平均分子量Mは80000であり、抽出温度Tは27.5℃であり、Yは0.67である。
本例では、重量平均分子量Mは80000であり、抽出温度Tは27.5℃であり、Yは0.67である。
Claims (7)
- カルボキシル基を一つ有しており、分子内のエチレンオキシドユニットの合計平均付加モル数が20〜1490であるポリエチレングリコール化合物を精製する方法であって、
以下の工程(A)、工程(B)および工程(C)を有することを特徴とする、ポリエチレングリコール化合物の精製方法。
(A) 前記ポリエチレングリコール化合物の水溶液であって、pHが8〜11の弱アルカリ性水溶液を調製する工程
(B) 前記工程(A)で得られた前記水溶液と混合有機溶剤とを15℃以上、50℃以下の温度で混合し、有機層と水層とに分層させ、この際前記混合有機溶剤における有機溶剤Iの比率が25〜60質量%であり、有機溶剤IIの比率が75〜40質量%であり、前記有機溶剤Iが、トルエン、キシレン、酢酸メチル、酢酸エチルおよび酢酸ブチルからなる群より選ばれる炭化水素系溶剤であり、前記有機溶剤IIが塩化メチレンおよびクロロホルムからなる群より選ばれるハロゲン化炭化水素系溶剤であり、前記有機溶剤Iの前記有機溶剤IIに対する混合比率(有機溶剤I/有機溶剤II)Y、前記混合時の温度T(℃)および前記ポリエチレングリコール化合物の重量平均分子量Mが、式(1)の関係を満足する抽出工程
3.11×10-6M+0.084≦Y−0.0135T≦-1.77×10-6M+0.404 ・・ (1)
(C) 前記水層から前記ポリエチレングリコール化合物を回収する工程 - 前記工程(B)において、前記有機溶剤Iの前記有機溶剤IIに対する混合比率(有機溶剤I/有機溶剤II)Y、前記混合時の温度T(℃)および前記ポリエチレングリコール化合物の重量平均分子量Mが、式(2)の関係を満足することを特徴とする、請求項1記載の方法。
2.03×10-6M+0.175≦Y−0.0135T≦-1.77×10-6M+0.404 ・・ (2)
- 前記工程(B)において分層した前記水層に対して、前記抽出工程(B)を複数回実施することを特徴とする、請求項1または2記載の方法。
- 前記工程(A)において、前記弱アルカリ性水溶液が緩衝剤を含むことを特徴とする、請求項1〜3のいずれか一つの請求項に記載の方法。
- 前記工程(A)において、前記緩衝剤が、ナトリウム、カリウム、リチウムおよびアンモニウムからなる群より選ばれた1種以上の元素の有機塩および無機塩からなる群より選ばれた1種以上の塩であることを特徴とする、請求項4記載の方法。
- 前記工程(B)において、前記有機溶剤Iがトルエンを含むことを特徴とする、請求項1〜5のいずれか一つの請求項に記載の方法。
- 前記工程(B)において、前記有機溶剤IIがクロロホルムを含むことを特徴とする、請求項1〜6のいずれか一つの請求項に記載の方法。
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