JP5095945B2 - 4−トリフルオロメチルニコチン酸又はその塩の製造方法 - Google Patents
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特開2004−10572号には、上記反応において溶媒として1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノンを用いて縮合反応と環化反応を連続して行う方法が開示されている。
しかしながら、そこには、本発明に係る溶媒の使用については記載されていない。
(3) 式(II-1)の化合物として3,3−ジメトキシプロピオン酸メチルを使用する。
(4) N‐メチル-2‐ピロリジノン、ピリジン及びテトラヒドロフランよりなる群から選ばれる少なくとも1種のものを溶媒として使用し、式(I)の化合物と式(II-2)の化合物とを縮合反応させて、式(III)の化合物又はその塩を生成し、次いでこのものを環化反応させ、加水分解を行う。
(5) 式(II-2)の化合物として3−メトキシアクリル酸メチルを使用する。
(6) 縮合反応にナトリウムメトキシドを使用する。
(7) 式(I)の化合物1重量部に対して2〜15重量部の溶媒を縮合反応に使用する。
(8) 環化反応において、塩基としてナトリウムアルコキシドを使用する。
(9) 環化反応において、塩基としてナトリウムメトキシドを使用する。
(10) 式(I)の化合物1モルに対して0.95〜1.05モルのナトリウムアルコキシドを溶媒に加えた溶液に式(I)の化合物を滴下投入し、次に、式(I)の化合物1モルに対して1.02〜1.06モルの式(II-1)又は(II-2)の化合物をこの溶液に滴下投入して−10〜30℃で付加反応を行い、付加反応の終了後、式(I)の化合物1モルに対して0.05〜0.3モルのナトリウムアルコキシドを反応溶液に加えて10〜25℃で脱離反応を行い、次いで、式(III)の化合物1重量部に対して4〜15重量部のアルコール類を反応混合物に加えて10〜80℃で環化反応を行う。
(11) 環化反応の終了後に、式(III)の化合物1重量部に対して0.1〜5重量部の水を反応混合物に投入し、70〜120℃で加水分解を行う。
(1)撹拌羽根、温度計及び滴下ロートを備えた500ml容四つ口フラスコに97.8%ナトリウムメトキシド27.61g、N−メチル−2−ピロリジノン178.96gを仕込み、10℃以下の温度で4−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−3−ブテン−2−オン78.69g(純度88.32%)を滴下した。これを撹拌羽根、温度計及び滴下ロートを備えた2リットル容四つ口フラスコ内の3−メトキシアクリル酸メチル60.90gに投入した後、20〜30℃で2時間撹拌した。これに15℃以下で97.8%ナトリウムメトキシド8.29gを加え、10〜15℃で2時間撹拌し脱離反応を完了した。
(2)脱離反応終了後、メタノール549.75gを投入し、50℃で3時間撹拌した後68℃に昇温して還流下で3時間撹拌を行い、環化反応を終了した。次に、水45gを投入し還流下30分間撹拌して加水分解を行った。その後、フラスコ内の液温が115℃に達するまで徐々に加温しながら常圧でメタノールを留去し、605gのメタノールを回収した。
(3)その後、100℃以下まで冷却して水208.5gを投入し、更に40℃以下まで冷却して塩化メチレン463.91gを投入し、20分撹拌した。静置して分液し、上層に塩化メチレン463.91gを投入して再度同様に抽出操作を行い分液した。得られた水層に食塩31.28gを加え、30分以上撹拌して溶解した後、濃塩酸68.4gを滴下してpHを2.2に調整した。系内に析出した結晶を吸引濾過し、50℃で一晩乾燥し、4−トリフルオロメチルニコチン酸(純度89.14%)の結晶を81.5g得た。
(1)撹拌羽根、温度計及び滴下ロートを備えた1リットル容四つ口フラスコに97.8%ナトリウムメトキシド13.8g、ピリジン85.1gを仕込み、10℃以下の温度で4−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−3−ブテン−2−オン41.1g(純度84.6%)を滴下した。次いで3−メトキシアクリル酸メチル30.5gを投入した後、20〜30℃で4時間撹拌した。これに15℃以下で97.8%ナトリウムメトキシド4.14gを加え、10〜15℃で2時間30分撹拌し脱離反応を完了した。
(2)脱離反応終了後、メタノール274.9gを投入し、50℃で3時間撹拌した後68℃に昇温して還流下で2時間撹拌を行い、環化反応を終了した。次に、水22.5gを投入し還流下30分間撹拌して加水分解を行った。その後、フラスコ内の液温が80℃に達するまで徐々に加温しながら常圧でメタノールを留去し、水104gを投入して更に100℃まで加温してピリジンを留去した。回収した溶媒量は432.2gであった。
(3)その後、室温まで冷却、濃塩酸44.6gを滴下した。系内に析出した結晶を吸引濾過し、4−トリフルオロメチルニコチン酸(純度76.99%)の結晶を36.1g得た。
(1)撹拌羽根、温度計及び滴下ロートを備えた1リットル容四つ口フラスコに97.8%ナトリウムメトキシド13.8g、テトラヒドロフラン97.8gを仕込み、−5℃以下の温度で4−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−3−ブテン−2−オン38.8g(純度89.6%)を滴下した。次いで3−メトキシアクリル酸メチル30.5gを投入した後、20〜30℃で一晩撹拌した。これに15℃以下で97.8%ナトリウムメトキシド4.14gを加え、10〜15℃で2時間撹拌した後、更に97.8%ナトリウムメトキシド1.38gを加え4時間攪拌し脱離反応を完了した。
(2)脱離反応終了後、メタノール275gを投入し、50℃で3時間撹拌した後68℃に昇温して還流下で3時間撹拌を行い、環化反応を終了した。次に、水126.75gを投入し還流下30分間撹拌して加水分解を行った。その後、フラスコ内の液温が104℃に達するまで徐々に加温しながら常圧でメタノールとテトラヒドロフランを留去した。回収した溶媒量は431.3gであった。
(3)その後、室温まで冷却して食塩15.6gと水34.75gを投入し、30分以上撹拌して溶解した後、濃塩酸31.67gを滴下してpHを2.0に調整した。系内に析出した結晶を吸引濾過し、4−トリフルオロメチルニコチン酸(純度61.17%)の結晶を35.63g得た。
Claims (2)
- 式(I):
- R及びR'がともにメチルである請求項1に記載の製造方法。
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