JP4986370B2 - Rgmおよびそのモジュレーターの用途 - Google Patents
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Description
RGMまたは活性断片/誘導体は、病変側のこれら細胞の蓄積を抑制することにより瘢痕形成を抑制するか衰えさせるかもしれない。炎症反応において、細胞は炎症領域に移動し、RGMまたはその活性断片/誘導体はこれら細胞の炎症側への移動を予防または減少させることにより過剰反応性炎症反応を抑制する。
図1:RGMタンパク質分画は、RGC成長円錐の崩壊を引き起こす。E9/E10ヒヨコ脳由来の可溶化膜タンパク質を2つの異なるイオンカラム、DEAE陰イオン交換カラムおよび陽イオン交換カラムにロードした。RGMを2つの1ml分画(4 +5)中のNaCl濃度200-400 mMで陽イオン交換カラムから溶出し、レシチンベジクルに組みこみ、次いでレシチンベジクルをRGC成長円錐を用いる崩壊実験に用いた。RGM含有分画(4 + 5、矢印)はRGC成長円錐の広範な崩壊(>90%)を誘導したが、無RGM分画ではそのような誘導はなかった。エフリン-A5およびエフリン-A2はいずれも特異抗体を用いてRGM分画中に検出されなかった。ラミニン上のRGC軸索および成長円錐をAlexa-Phalloidinで染色した。二次元ゲルから得たウエスタンブロットをF3D4モノクローナル抗体でインキュベーションし、次いで全タンパク質をインディアインク染色で染色した。
A: E9/10ヒヨコ前および後蓋由来の膜を豊富化し、緩衝液(C)またはPI-PLC (E)で処理してGPI-結合タンパク質を除去した。推定上のRGM (前E + 後E中の矢印)、分子量33kDaのPI-PLC開裂可能な塩基性タンパク質を切りだし、ナノエレクトロスプレータンデム質量分析法に用いた。二次元ゲルを銀染色した。これらゲルにおいて、RGM候補の前後差は観察されず、これはおそらく選択スポットにおける2つの他のタンパク質による。
B: 推定RGMペプチド配列
A. RGMのヌクレオチド配列。
B. RGMのアミノ酸配列。マイクロシーケンシングから得たペプチドを太字で強調し、ポリクローナル抗体の製造に用いるペプチドに下線を付す。潜在的N-グリコシル化部位およびRGDトリペプチド、潜在的細胞結合部位はアステリスクにより強調する。
C. RGMタンパク質の略図。疎水性ドメインは該タンパク質のNおよびC末端に存在する。2つのポリクローナル抗RGM抗体のエピトープをはっきり区別する。
A. 抗RGM1抗体は、GPI-結合CRD-(交叉反応する決定基)陽性33kDaタンパク質と結合する。左のブロット:抗CRD抗体は、E (PI-PLC上清)に存在し、C分画(コントロール上清)には存在しない豊富さの低い33kDaタンパク質(矢印)と結合する。右ブロット:E9/E10ヒヨコ脳膜由来の上清のウエスタンブロットのGPI-結合33kDaタンパク質の抗RGM1染色。
B. 抗RGM1抗体のGPI-結合33kDa抗原は前(ant.)蓋膜より後(pos.)蓋膜により豊富である。左ブロット:ウサギ免疫前血清は前および後蓋由来のPI-PLC上清タンパク質のウエスタンブロットのいかなるタンパク質とも結合しなかった。 右ブロット:33 kDaタンパク質に対する抗RGM1の結合。E = 蓋膜由来のPI-PLC上清、C = 蓋膜由来のコントロール上清。
C. 抗RGM1およびF3D4は蓋膜の同じ抗原を認識する。
左ブロット:蓋膜タンパク質のF3D4染色。33kDaの二重バンド (下矢印)と35kDaのほとんど見えないバンド(上矢印)が認められる。
右ブロット:抗RGM1染色は33および35kDa抗原(矢印)と同じ染色パターンを示す。3つの異なるタンパク質バンドが観察される膜分画と異なり、PI-PLC上清のほとんどのウエスタンブロットではただ1本のバンドが検出される。
ウエスタンブロットにおける検出では、2次アルカリホスファターゼ共役抗体を用い、NBT (ニトロブルーテトラゾリウム)およびBCIP(リン酸ブロモクロロインドリル)を着色反応に用いた。
A、B: RGM-mRNAは、E9ヒヨコ胚の蓋の脳室周囲勾配に発現する。より表面層(矢印)にはRGMも発現するがそのレベルははるかに低い。前蓋極は右で、後蓋極は左である。
C、D: E9ヒヨコ蓋由来のパラレルクリオスタット切片においてRGMセンスプローブによる染色は検出されない。前蓋極は右であり、後蓋極は左である。
A: RGC軸索は、ラミニンをコートしたカバースリップ上に増殖し、アフィニティ精製組換えRGMを最終濃度10ng/mlに加えた。90%以上の側頭部網膜成長円錐が崩壊する。
B: アフィニティ精製由来の隣り合った無RGM分画は、側頭部成長円錐の崩壊を誘導しなかった。空のプラスミドでトランスフェクトしたcos-7細胞由来の上清はいかなる崩壊誘導活性も持たなかった(データ示さず)。
AおよびBにおいて、網膜軸索および成長円錐はF-アクチン染色Alexa-Phalloidinで染色された。
A、B:側頭部網膜軸索は、RGM含有ストライプ(赤色蛍光ビーズで区別される)を回避する。RGMトランスフェクトcos-7細胞由来の膜(ビーズでマークした)および前蓋膜を用いてストライプ(縞模様)のカーペットを作製した。
C、D: 側頭部網膜軸索は、空のプラスミドでトランスフェクトしたcos-7細胞由来の膜(赤色ビーズ)を用いたときいかなる回避反応も示さない。
A-Dではストライプの膜カーペットをさらにラミニンでコートし、以前のプロトコール(Monschau et al. 1997)に従って網膜軸索の増殖を増強した。
RGM免疫応答性は健康で神経病理学的変化のないコントロール脳、および損傷脳の両方の内皮および血管平滑筋細胞(SMC)において検出され、これは血管の恒常性における構成性の生理学的役割を示唆する。
細胞RGMの発現の上方調節(upregulation)は、損傷後の時間経過、浸潤白血球の出現、およびミクログリア/マクロファージの活性化と関連していた(Stoll et al.、1998)。
損傷後初期(2.5日まで)に、RGM免疫応答性が虚血組織内の血管中の顆粒球、単球、およびリンパ球起源の白血球に見られた。
水腫形成と平行して(1-7日まで)、RGM陽性細胞は血管壁の外側から限局性虚血性病変の実質組織中に管外遊出することがわかった。血管周囲領域において、RGM陽性細胞は第1-7日からVirchow-Robin腔にクラスターを形成した(後に正常に戻った)。外膜またはペリテリアル(perithelial) 細胞とも呼ばれるこれら血管周囲の細胞は、特徴的に機敏な免疫細胞である(Kato and Walz、2000; Streit et al.、1999)。
脳損傷後の時間の増加につれて、大部分の顕著な変化は、進行中の瘢痕形成領域と一致した。これら領域において、十分明確な細胞外RGM陽性板(ラミナ)およびRGM陽性フィブロブラストイド、および反応性星状細胞様細胞は、境界域に隣接して明らかに凝縮していた。これらのRGM陽性板は時間が経つと大きさおよび領域の範囲が増大した。
実施例I
RGM候補のミクロシークエンシング
試料用緩衝液に再懸濁した蓋タンパク質を二次元ゲル電気泳動を用いて分離した。蓋タンパク質 20μgを、各ゲルにロードした。Boxberg(1988)によって示されたように、非平衡pH勾配電気泳動(NEPHGE)、次いで二次元SDS-PAGEを行った。SDS PAGE後、ゲルをHeukeshovenおよびDernick(Heukeshoven & Dernick、Electrophoresis 9 ,(1988)、372-375)の変法銀染色プロトコールにより染色した。
RGM遺伝子のクローニング
P1R:5'-TT(AGCT)AC(AGCT)AC(CT)TC(CT)TC(AGCT)GGCAT-3'(配列番号12)
P2F:5'-GA(CT)AC(AGCT)TT(CT)CA(AG)AC(AGCT)TG(CT)AA-3'(配列番号13)
P2R:5'-TT(AG)CA(AGCT)GT(CT)TG(AG)AA(AGCT)GT(AG)TC-3'(配列番号14)
P3F:5'-AA(CT)CA(AG)CA(AG)(CT)T(AGCT)GA(CT)TT(CT)CA-3'(配列番号15)
P3R:5'-TG(AG)AA(AG)TC(AGCT)A(AG)(CT)TG(CT)TG(AG)TT-3'(配列番号16)
RGMmRNAは視蓋の勾配に発現する。
視蓋においてRGM-mRNAの発現を分析するため、RGMアンチセンスプローブをE9ヒヨコ蓋からのクリオスタット切片を用いるin situハイブリダイゼーション実験に用いた。最も強い染色が、蓋室を囲む室周囲層に観察され、染色強度は、前蓋より後蓋ではるかに強い(図5A、B)。放射状グリア細胞の細胞体は室周囲層に位置し、染色パターンはモノクローナルF3D4 抗体を用いた前のデータ(グリアエンドフィートとグリア細胞体の染色が観察された(Mueller; (1996)、loc. cit.; Mueller(1997)、loc. cit.)を裏付ける。より表面の層において、はるかに弱い染色がRGMアンチセンスプローブによって検出されるが、前蓋極と後蓋極間の差別的発現はこの層では検出しにくい。この層において、蓋ニューロンはRGM陽性である。これは、蓋ニューロンのサブポピュレーションによるRGMの発現と一致している。総合的に、RGMアンチセンスプローブによる染色パターンはエフリン-A5 の発現パターンと非常に類似しているようであり、両メッセージは室周囲およびより表面の蓋層においてみられる。RGM‐センスプローブによる染色は検出不能である。
組換えRGMは崩壊およびストライプアッセイで活性である。
材料および方法
1.患者
ホルムアルデヒド固定およびパラフィン包埋後、再水和した(rehydrated)2μm切片を、クエン酸塩緩衝液(2,1gクエン酸ナトリウム/リットル、pH7,4)中で5分間7回ボイルした(600W 電子レンジ中)。内因性のパーオキシダーゼをメチルアルコール中の1% H2O2で阻害した(1:10; 15分間)。切片は、免疫グロブリンの非特異結合をブロックするため、10%正常ブタ血清(Biochrom、Berlin、FRG)でインキュベーションした。RGMに対する単一特異的なポリクローナル抗体を1% BSA(ウシ血清アルブミン)TBS(0.025Mトリス、0.15M NaCl含有トリス平衡塩溶液)で希釈した(1:10)。抗体の特異的結合を二次ビオチン化ブタ抗ウサギIgG F(ab)2 抗体フラグメント(DAKO、Hamburg、FRG)1:400を用いて30分間、次いでパーオキシダーゼ共役ストレプトアビジン-ビオチン複合体(DAKO、Hamburg、FRG)とインキュベーションして検出した。酵素を、色原体としてジアミノベンジジン(Fluka、Neu‐Ulm、FRG)を用いて可視化した。切片を、Mayer's Hemalaunで対比染色した。陰性コントロールは、一次抗体非存在下でインキュベーションした切片から成った。ポリクローナルRGM抗体の特異性は、同系RGMペプチドと氷上で3時間プレインキュベーションした後のヒト虚血脳組織を用いる染色阻害により確認した。
二重標識実験において、細胞タイプまたは活性化特異抗原を、最初にABC法をアルカリホスファターゼコンジュゲートと共に用いて標識した。特異抗原は、GFAP に対する抗体(グリア繊維性酸性タンパク質、モノクローナル、Boehringer Mannheim、ドイツ、1:100)で標識し、星状細胞、MBP(ミエリン塩基性タンパク質、ポリクローナル、乏突起膠細胞、Dako、1:500)およびミクログリア/マクロファージ同定のためにCD68(Dako、1:100)を検出した。活性化ミクログリア/マクロファージは、HLA-DR、-DP、-DQ(MHCクラスII、DAKO、Glostrup、デンマーク、1:100)もしくはMRP-8(8-5C2、BMA、Augst、スイス、1:100)に対する抗体を用いて検出された(Postler et al.、1997)。リンパ球のサブポピュレーションを、CD4(T‐ヘルパーリンパ球、1:10、Dako)、およびCD8(T細胞障害性/サプレッサーリンパ球、1:500、Dako)、およびCD20(汎B細胞マーカー、1:200、Dako)に対するモノクローナル抗体で分類した。管および瘢痕形成中の細胞外基底板構造を検出するため、マウスラミニン(1:500、Chemicon)抗体を用い、ウサギフィブロネクチン(1:100、Dako)抗体を用いてマトリックスの析出を検出した。さらに、細胞増殖反応を特徴づけるため、切片を、S期特異的PCNA(増殖細胞核抗原、1:100、Dako)モノクローナル抗体でインキュベーションした。簡潔に言えば、スライスを脱パラフィンし、電子レンジ中で照射して抗原を回収し、上記のように非特異的ブタ血清とインキュベーションした。可視化は、ビオチン化二次抗体(1:400)を30分間、およびTBS-BSA中のアルカリホスファターゼ共役ABCコンプレックス(1:400希釈)を30分間加えることによって達成された。次に、スライスをファーストブルーBB塩色原体‐基質溶液で顕色(develop)させて、青色反応生成物を得た。二重標識実験の間に、スライスをクエン酸塩緩衝液中、電子レンジで5分間照射した。次に、RGMを上記のごとく免疫検出した。
データは、境界域または同じ組織切片の離れた領域からの標識細胞の平均値(MLC、±SEM)として計算し、両側独立Student t検定を用いて正常コントロール脳と比較した。境界域は、主な損傷領域の境界を定める、生じる壊死コアに隣接する病変周囲領域と定義された。RGM+細胞を10の高パワーフィールド(HPF、0.25mm2を示す接眼レンズグリッドを用い、x200に拡大)でカウントした。
限局性脳梗塞(FCI)の患者21名の脳、外傷性脳損傷(TBI)の脳25個、およびコントロール脳4個におけるRGMタンパク質発現を免疫組織化学により評価した。
神経病理学的な変化がないコントロール脳において、RGM免疫活性は、白質繊維、乏突起膠細胞、一部のニューロンの神経細胞体に検出され、RGM+細胞は、脈絡叢(図8)および上衣でも検出された。血管周囲腔に単一細胞のみが検出された。さらに、一部の平滑筋細胞および少数の内皮細胞が標識された(星状細胞は標識されず)。
RGM発現細胞の数および分布が脳梗塞後に変化するか否かを分析した。結果は、RGM発現が病変に関連することを示唆した。細胞のRGM発現は、ニューロン、少数の反応性星状細胞、および侵入白血球に限定していた。病変のエージングに伴って、RGM陽性細胞外板成分が構成される瘢痕にみられた。RGM陽性細胞は、それぞれ、梗塞を起こした白質、出血領域、梗塞コア、および梗塞周辺領域に集積した。Student t検定を用いて、離れた領域(MLC=2、SEM=0.2)やコントロール組織(MLC=6、SEM=0.8)より梗塞周囲領域(MLC=24、SEM=1.1)において有意に(P<0.0001)高い数のRGM+細胞が検出された。形態学的に説明される梗塞周囲領域は、生理学的に定義された境界域の部分であった。これらの領域において、第1日までにすでに集積したRGM陽性細胞の数(p<0.0001、MLC=31.93、SEM=2.3)は、梗塞後1.5-2.5日で最大に達し(MLC=34、SEM=3.2)、生存数週間および数ヶ月まで高い状態を維持した(MLC=11、SEM=1.4)。虚血損傷後早い時期(2.5日まで)に、RGM免疫応答性は、主に虚血組織内の血管中に顆粒球、単球、およびリンパ球起源の白血球、ならびにニューロンにみられた。1-7日までの浮腫形成と平行して、RGM陽性細胞の限局性虚血病変実質への血管壁外浸出がみられた。血管周囲領域において、RGM陽性細胞は、第1-7日からVirchow‐Robin腔にクラスターを形成し、これはその後正常レベルに戻った。外膜細胞または外皮細胞とも呼ばれるこれら血管周囲細胞は特徴的に敏感な免疫細胞である(KatoおよびWalz、2000; Streit et al.、1999)。第3日以降からの病変のエージングにつれて、少数の反応性星状細胞による病変におけるRGMの発現が観察された。後期に、梗塞の1週間後に起こる細胞外のRGMの蓄積により、進行中の瘢痕形成の領域に限局した新生板の構築が検出された。これらのRGM陽性板は時間につれて大きさと局所における範囲が増大した。病変組織の再編成に伴い、「泡状の(foamy)」、脂質が詰まったRGM陽性食細胞様RGM陽性ミクログリア/マクロファージが観察された。
TBI後に死亡した患者において、脳梗塞(FCI)に基づく免疫組織学的評価において、白血球、少数の反応性星状細胞、およびニューロン(その神経細胞体、樹状突起、および軸索が強く染色された)による初期の細胞膜、細胞質、および核におけるRGMの発現が示された(図9)。TBI後の観察時間中に、壊死コアおよび境界壊死周囲実質内のRGM陽性細胞の蓄積(p<0.0001)が、離れた領域(MLC=1、SEM=0.1)および正常な脳コントロール(MLC=5.8、SEM=0.8)と比べて境界域(MLC=22、SEM=0.7)で検出された。TBI後、RGM陽性細胞数は最初の24時間(p<0.0001)の間にすでに上昇し(ここで、RGM陽性細胞数は最大レベルに達した(MLC=29、SEM=0.9))、次いで減少した。TBI後の時間が増すにつれ、大部分の顕著な変化は、進行中の瘢痕形成領域と一致した(図10)。これら領域において、十分明確な細胞外RGM陽性板は、境界域に隣接して凝縮して見ることができた。RGM免疫応答性は、内皮および血管平滑筋細胞(SMC)にも検出されたが、損傷脳とコントロール脳の間で有意差は観察されなかった。
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マウスにおける腫瘍の成長挙動変化
RGM特異的F3D4モノクローナル抗体を分泌するハイブリドーマ細胞を、鉱油でプライムしたマウスの腹膜中に注射した。通常、ハイブリドーマ細胞は腹膜中で***し続け、抗体を大量に分泌するハイブリドーマ細胞は大きな腹水腫瘍を形成する。F3D4産生ハイブリドーマ細胞を投与されたマウスは、腹腔に腹水腫瘍ではなく、固形の粘着性の腫瘍を生じた。F3D4モノクローナル抗体は、腫瘍化ハイブリドーマ細胞の、侵入性の低い非粘着性の状態から侵入性で粘着性の状態への表現型の変化をもたらした。ハイブリドーマ細胞から分泌された抗体による内因性RGMのマスキングは、これら腫瘍細胞の付着と侵入を可能にし、この結果を引き起こした。
機能的RGM断片の検出
RGMをpTriExベクターにクローンし、次いでベクターを第1工程で、SacIを用いてポリリンカー側の内側およびRGM配列の内側で切断した。両末端を連結後、RGM含有ベクターを、第二工程において、RGM配列の内側をStuIで、またポリリンカーをPmIIで切断した。両末端を連結後、より短いRGM断片を持つベクターをCOS7細胞にトランスフェクトした。これらCOS細胞の細胞溶解物を抗RGM1アフィニティカラムを用いて精製し、RGM含有分画を崩壊アッセイ試験に用いた。配列番号19で示す断片が該アッセイにおいて活性であった。
更なるRGMの検出
National Center for Biotechnology Information(NCBI、USA)の公衆に利用可能なコンピュータデータベースを用い、本明細書で先の実施例に記載の情報とデータを用いてニワトリRGMとホモローガスなヒト遺伝子を同定した。Blastアルゴリズム(NCBI)に基づく検索戦略により、第1、5、および15番染色体上に位置する3つのヒト遺伝子を得た。対応する配列群(contig)は、それぞれNT 021932.5(RGM3)、NT 029283.2(RGM2)、およびNT 010370.5(RGM1)である。RGM1、2、および3のcDNA配列は、イントロンを削除し、残っているエクソンを融合することによりこれらゲノム配列から得た。
Claims (2)
- 腫瘍増殖または腫瘍転移形成を治療または予防するための、医薬組成物を製造するための、配列番号18、19、または20のアミノ酸配列を有するかまたは含むポリペプチドの使用。
- 神経繊維の過剰な側枝発芽を予防または治療するための医薬組成物を製造するための、配列番号18、19、または20のアミノ酸配列を有するかまたは含むポリペプチドの使用。
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