JP4925834B2 - 調節物質 - Google Patents
調節物質 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4925834B2 JP4925834B2 JP2006553673A JP2006553673A JP4925834B2 JP 4925834 B2 JP4925834 B2 JP 4925834B2 JP 2006553673 A JP2006553673 A JP 2006553673A JP 2006553673 A JP2006553673 A JP 2006553673A JP 4925834 B2 JP4925834 B2 JP 4925834B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- mmol
- independently
- hydroxy
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C233/67—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C233/68—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
- C07C233/11—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C233/65—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C233/66—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C233/67—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C233/68—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/69—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
- C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C235/76—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
- C07C235/78—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton the carbon skeleton containing rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/84—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/38—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C255/41—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups, other than cyano groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C255/42—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms
- C07C255/44—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C69/78—Benzoic acid esters
Description
Baker,D. et al, Nature 2000, 404, 84-87 Baker,D. et al, FASEB J. 2001, 15, 300-302 Schnelle,M. et al, Forsch. Komplementarmed. 1999, 6 suppl 3, 28-36 Pertwee,R.G., Pharmacology & Therapeutics 1997, 74, 129-180 Berglund,B.A. et al, Drug Design and Discovery 2000, 16, 281-294 Pertwee,R.G., Prog. Neurobiol. 2001, 63, 569-611 Herzberg,U. et al, Neurosci. Lett. 1997, 221, 157-160 Richardson,J.D., Pain 1998, 75, 111-119 Jaggar,S.I. et al, Pain 1998, 76, 189-199 Calignano,A. et al, Nature 1998, 394, 277-281 Hanus,L. et al, Proc.Natl.Acad.Sci. U.S.A 1999, 96, 14228-14233 Howlett,A.C. et al, International Union of Pharmacology XXVII, Pharmacol. Rev. 2002, 54, 161-202 Pertwee,R.G., Pharmacology of cannabinoid receptor ligands. Curr. Med. Chem. 1999, 6, 635-664 Kreitzer,A.C. et al, Neuron 2001, 29, 717-727 Wilson,R.I. et al, Neuron 2001, 31, 453-462 Howlett,A.C., Neurobiol. Dis. 1998, 5, 405-416 Pertwee,R.G., Life Sci. 1999, 65, 597-605 Fox,A. et al, Pain 2001, 92, 91-100 Tamai,I. et al, J.Pharm.Sci. 2000, 89, 1371-1388 Wandel,C. et al, Anesthesiology 2002, 96, 913-920 Seeling,A. et al, Eur.J.Pharm.Sci. 2000, 12, 31-40
ZはOR1又はNR1R2であり、R1及びR2はそれぞれ独立に、H又はヒドロカルビル基であり;
Xは、アルキレン基、アルケニレン基、又はアルキニレン基であり、これらはそれぞれ任意に、アルキル、COOH、CO2−アルキル、アルケニル、CN、NH2、ヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、CF3、及びニトロから選択される1つ又は複数の置換基によって置換されていてもよく;
Yは、OH、NO2、CN、COR3、COOR3、NR3R4、CONR3R4、SO3H、SO2−R3、SO2NR3R4、及びCF3から選択される極性官能基であり、R3及びR4はそれぞれ独立に、H又はヒドロカルビル基であり;
Aは、アリール基又はヘテロアリール基であり、これらはそれぞれ任意に置換されていてもよく;且つ
Bは(CH2)nであり、nは0、1、2、3、4、又は5である;
但し、
(i)Aがフェニルであり、nが0であり、且つZがOHである場合、X−Yは、metaC≡C−(CH2)2CO2H、metaC≡C−(CH2)2OH、metaC≡C−(CH2)2CO2Me、meta(CH2)4CO2H、ortho−CH2CO2H、ortho−(CH2)2CO2H、及びortho−(CH2)4CO2H以外のものであること;及び
(ii)Aがフェニルであり、nが0であり、且つZはOMeである場合、X−Yは、metaC≡C−(CH2)4OH以外のものであることを条件とする。)
ZはOR1又はNR1R2であり、R1及びR2はそれぞれ独立に、H又はヒドロカルビル基であり;
Xは、アルキレン基、アルケニレン基、又はアルキニレン基であり、これらはそれぞれ任意に置換されていてもよく;
Yは、極性官能基であり;
Aは、アリール基又はヘテロアリール基であり、これらはそれぞれ任意に置換されていてもよく;且つ
Bは(CH2)nであり、nは0、1、2、3、4、又は5であるものである。)
カンナビノイドは、カンナビノイド受容体、特にCB1及び/又はCB2に結合することが可能な物体である。典型的なカンナビノイドは、インド***、アサに見られる、2−(2−イソプロピル−5−メチルフェニル)−5−ペンチルレゾルシノールの30程度の誘導体を含み、その中には、植物及びその抽出物の麻薬作用を誘発させるものがある。カンナビノイドの例は、カンナビジオール、カンナビノール、トランス−Δ9−テトラヒドロカンナビノール、トランス−Δ8−テトラヒドロカンナビノール、及びΔ9−テトラヒドロ−カンナビノール酸である。カンナビノイドのその他の例には、アナンダミド、メタナンダミド、及びR(+)WIN55,212が含まれる。
この用語は、外部から供給されたカンナビノイドとは対照的に、体内に天然に存在するカンナビノイドを意味する。エンドカンナビノイドは、Di Marzo (1998) Biochimica et Biophysica Acta vol 1392 pages 153-175に論じられている(その内容を、参照により本明細書に組み込む)。エンドカンナビノイドの例は、アナンダミドである。この物質及びアナンダミドアミダーゼに関する教示を、US−A−5874459に見出すことができる。この文献は、アナンダミドアミダーゼ阻害剤の、鎮痛薬としての使用について教示している。
カンナビノイド受容体は、カンナビノール及び構造的に類似している化合物を結合し、且つそれらの細胞内作用を媒介する、いくつかの膜タンパク質のいずれか1つ又は複数である。
CB1に関する背景の教示は、http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Omim上に、Victor A. McKusick他によって示されている。CB1に関する以下の情報は、このソースから抽出した。
CB2に関する背景の教示は、http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Omim上に、Victor A. McKusick他によって示されている。CB2に関する以下の情報は、このソースから抽出した。
上述のように、本発明の化合物は、従来技術のカンナビノイド調節物質に比べ、改善された水溶性及び/又は低下した親油性を示すことが好ましい。本発明の化合物は、いかなる有意な程度にも、血液脳関門を通過しないことが好ましい。
−C≡C−(CH2)p−Y;
−C(R5)=C(R6)−(CH2)q−Y;及び
−C(R5)(R6)C(R7)(R8)−(CH2)r−Y
から選択され、R5、R6、R7、及びR8のそれぞれが独立に、H又はアルキルであり、p、q、及びrのそれぞれが独立に、1から6であり、より好ましくは2、3、又は4である。
−C≡C−(CH2)p−Y;及び
−CH=CH−(CH2)q−Y
から選択され、p及びqのそれぞれが独立に、1から6であり、より好ましくは2、3、又は4である。
式I及びIaの化合物は、以下のスキームに従って合成する。
別の態様は、筋疾患を治療するための医薬品の製造のための、本発明による式Iaの化合物の使用に関する。好ましい実施形態は、一般式Iの化合物に関して既に述べたものと同一である。
本発明の他の態様は、上記定義された本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容される希釈剤、賦形剤、又は担体と混合させた状態で含む、医薬品組成物に関する。
本発明の化合物は、塩又はエステルとして、特に薬学的に許容される塩又はエステルとして存在することができる。
既に論じた本発明の全ての態様では、本発明は、適切な場合、式I及びIaの化合物の全ての鏡像異性体及び互変異性体を含む。当業者なら、光学的性質(1個又は複数の不斉炭素原子)又は互変異性の特性を有する化合物が、理解されよう。対応する鏡像異性体及び/又は互変異性体は、当技術分野で知られている方法によって、分離/調製することができる。したがって本発明は、鏡像異性体及び/又は互変異性体を、その分離された形のもの、又はこれらの混合物、例えば鏡像体のラセミ混合物などの形のものを包含する。
本発明の特定の薬剤のいくつかは、立体異性体及び/又は幾何異性体として存在することができ、例えばこれらは、1つ又は複数の不斉及び/又は幾何中心を有することができ、したがって2つ以上の立体異性及び/又は幾何形態で存在することができる。本発明は、これら阻害剤の、個々の立体異性体及び幾何異性体と、これらの混合物の全ての使用を企図するものである。特許請求の範囲で使用する用語は、前記形が適切な機能活性を維持するならば(必ずしも同じ程度とは限らないが)、それらの形を包含する。
本発明は、本発明の化合物の溶媒和形態も含む。特許請求の範囲で使用されるこの用語は、これらの形態を包含する。
本発明はさらに、本発明の化合物がその様々な結晶の形、多形、及び(無)水和の形にあるものに関する。化合物は、そのような化合物の合成方法で使用される溶媒からの精製及び/又は単離方法を僅かに変えることによって、そのような形のいずれかで単離できることは、製薬産業において十分確立されている。
本発明はさらに、プロドラッグの形にある本発明の化合物を含む。そのようなプロドラッグは、一般に式I及びIaの化合物であって、1つ又は複数の適切な基が、ヒト又は哺乳類の被験体に投与したときに変性を逆にすることができるように変性しているものである。そのような復帰変異は、通常、そのような被験体内で天然に存在する酵素によって行われるが、生体内での復帰変異を行うために、そのようなプロドラッグと共に第2の薬剤を投与することが可能である。そのような変性の例には、エステルが含まれ(例えば、上記にて記載したもののいずれか)、復帰変異をエステラーゼなどで実施することができる。その他のそのような系は、当業者に周知である。
本発明の医薬品組成物は、経口、直腸、膣、非経口、筋肉内、腹腔内、動脈内、クモ膜下内、気管支内、皮下、皮内、静脈内、鼻、頬、又は舌下からの投与経路に適応させることができる。
当業者なら、必要以上の実験をすること無く、被験体に投与される即時組成物の1つの適切な用量を、容易に決定することができる。典型的な場合、医師は、個々の患者に最も適したものになる実際の用量を決定することになり、これは、用いられる特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用時間、年齢、体重、全身の健康、性別、食生活、投与形態及び時間、***速度、複合薬、特定の状態の重症度、個々が受けている療法を含めた様々な要因に応じて変わることになる。本明細書に開示される投薬量は、平均的なケースの例示である。当然ながら、より高く又はより低い投薬量範囲に値し且つそのような範囲が本発明の範囲内にある、個々の場合が存在する可能性がある。
特に好ましい実施形態では、本発明の1種又は複数の化合物を、1種又は複数のその他の薬学的に活性な薬剤と組み合わせて投与する。そのような場合、本発明の化合物は、1種又は複数のその他の薬学的に活性な薬剤と共に、連続的に、同時に、又は順次投与することができる。
本発明は、アッセイ、即ちカンナビノイド受容体、より好ましくは末梢カンナビノイド受容体を調節することができる薬剤の、スクリーニングに使用されるアッセイを使用し、且つ包含する。そのようなアッセイの詳細については、後で示す。
(a)上述のアッセイ方法を実施するステップと、
(b)1種又は複数のカンナビノイド受容体を調節することが可能な、1種又は複数の候補化合物を同定するステップと、
(c)ある量の前記1種又は複数の候補化合物を調製するステップと
を含むプロセスに関する。
(a)上述のアッセイ方法を実施するステップと、
(b)1種又は複数のカンナビノイド受容体を調節することが可能な、1種又は複数の候補化合物を同定するステップと、
(c)前記1種又は複数の候補化合物を含む医薬品組成物を調製するステップと
を含むプロセスを提供する。
(a)上述のアッセイ方法を実施するステップと、
(b)1種又は複数のカンナビノイド受容体を調節することが可能な、1種又は複数の候補化合物を同定するステップと、
(c)1種又は複数のカンナビノイド受容体を調節することが可能な、1種又は複数の候補化合物を変性させるステップと、
(d)上述のアッセイ方法を実施するステップと、
(e)任意に、前記1種又は複数の候補化合物を含む医薬品組成物を調製するステップと
を含むプロセスを提供する。
広く様々なレポーターを、本発明のアッセイ方法(並びにスクリーニング)で使用することができ、好ましいレポーターは、都合良く検出可能なシグナルを供給するものである(例えば分光法によって)。例として、レポーター遺伝子は、光吸収特性を変化させる反応を触媒する酵素を、コード化することができる。
CB1受容体結合アッセイとCB2受容体結合アッセイの詳細は、Petrocellis et al [2000 FEBS Letter 483 52-56]に見ることができる。この参考文献からのアッセイについて、関係ある情報を以下に述べる。他のアッセイを使用することができる。
本発明で使用されるポリヌクレオチド、例えば調節物質として使用され、又は調節物質を発現させるものとして使用されるようなものを、宿主細胞に導入することができる。
本発明に関し、「生物」という用語は、本発明による標的及び/又はそこから得られる産物を含むことができる、任意の生物を含む。生物の例には、真菌、酵母、又は植物を含めることができる。
先に述べたように、宿主生物は、原核又は真核生物にすることができる。適切な原核宿主の例には、大腸菌及び枯草菌(Bacillus subtilis)が含まれる。原核宿主の形質転換に関する教示は、当技術分野で十分実証されており、例えば、Sambrook et al [Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd edition, 1989, Cold Spring Harbor Laboratory Press]、及びAusubel et al, [Current Protocols in Molecular Biology (1995), John Wiley & Sons, Inc.]を参照されたい。
δ(1H)(CDCl3);1.41(3H,d,J 6.8Hz)、3.70(1H,dd,J1 5.5,J2 10.9Hz)、3.80(1H,dd,J1 2.9,J2 10.9Hz)、4.38(1H,m)、6.46(1H,m)、7.27(2H,t,J 7.8Hz)、7.93(1H,d,J 7.88Hz)、8.21(1H,s)。
δ(13C)(CDCl3);17.49(CH3)、48.53(CH2)、67.19(CH2)、94.59(C)、126.79(CH)、129.58(CH)、130.62(CH)、136,37(CH)、136.83(C)、166.71(C)。
C10H11NO2I・1/2H2O 計算値:C 38.23%、H 3.85%、N 4.46%;実測値:C 38.95%、H 3.80%、N 4.08%[Drug Design and Discovery 2000, 281-294]
方法A
[Tetrahedron 2000, 56, 4777-4792] 塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(3.5モル%)、ヨウ化銅(I)(8モル%)、及びトリエチルアミン(4mmol)を、N−(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−3−ヨードベンズアミド(1)(1mmol)をDMF(5mL)に溶かした溶液に添加した。混合物を、窒素雰囲気中で1時間、室温で撹拌した。アルキン(1mmol)を添加し、反応混合物を、60℃で2時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を、シリカゲル上でのショートフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製した結果(DCM:MeOH、1%から4% メタノール勾配)、所望の化合物が得られた。
δ(1H)(CDCl3);1.19(3H,d,J 6.8Hz)、1.68〜1.81(3H,m)、2.45(2H,t,J 6.9Hz)、3.04〜3.17(1H,m)、3.39〜3.74(5H,m)、4.12〜4.23(1H,m)、6.52(1H,d,J 7.2Hz)、7.22(1H,dd,J1 6.3,J2 11.67Hz)、7.39(1H,d,J 7.7Hz)、7.60(1H,d,J 7.8Hz)、7.68(1H,s)。
δ(13C)(CDCl3);16.30(CH3)、17.440(CH3)、31.66(CH2)、48.49(CH2)、61.92(CH2)、67.00(CH2)、80.64(C)、91.03(C)、124.66(C)、126.79(CH)、128.93(CH)、130.32(CH)、134.74(CH)、134.90(C)、167.79(C)。
MS(ES)m/z 262(M+H)。
δ(1H)(CDCl3);0.89(3H,t,J 6.8Hz)、1.22(3H,d,J 6.8Hz)、1.29〜1.41(4H,m)、1.53〜1.60(2H,m)、2.36(2H,t,J 7.1Hz)、2.81(2H,m)、2.89(1H,m)、4.15〜4.19(1H,m)、6.67(1H,d,J 7.3Hz)、7.24(1H,t,J 7.7Hz)、7.44(1H,d,J 7.7Hz)、7.63(1H,d,J 7.8Hz)、7.73(1H,s)。
δ(13C)(CDCl3);14.31(CH3)、17.40(CH3)、19.71(CH2)、22.57(CH2)、28.73(CH2)、31.49(CH2)、48.44(CH)、66.79(CH2)、67.00(CH2)、80.13(C)、92.04(C)、124.97(C)、126.53(CH)、128.90(CH)、130.33(CH)、132.45(CH)、134.95(C)、167,80(C)。
MS(ES)m/z 274(M+H)。
δ(1H)(CDCl3);1.29(3H,d,J 6.8Hz)、1.97(2H,m)、2.55〜2.64(4H,m)、3.67(1H,m)、3.78(1H,m)、4.28(1H,m)、6.41(1H,m)、7.36(1H,t,J 7.8Hz)、7.51(1H,d,J 7.8Hz)、7.72(1H,d,J 7.8Hz)、7.80(1H,s)。
δ(13C)(CDCl3);16.68(CH2)、17.50(CH3)、18.94(CH2)、24.87(CH2)、48.52(CH)、67.22(CH2)、81.95(C)、88.5(C)、119.55(C)、124.13(C)、127.07(CH)、129.06(CH)、130.45(CH)、134.80(CH)、135.00(C)、167.61(C)。
MS(ES)m/z 271(M+H)。
[J.Org.Chem. 1999, 64, 4777-4792; J.Med.Chem. 1998, 41, 420-427] テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(2モル%)及びヨウ化銅(I)(7モル%)を、丸底フラスコに入れたピロリジン(15mL)に添加し、窒素雰囲気中で5分間、室温で撹拌した。この溶液に、N−(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−3−ヨードベンズアミド(mmol)を添加し、さらに15分間室温で撹拌した。アルキン(1mmol)を添加し、反応混合物を60℃で3時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を、DOWEX50 WX80(出発材料の10×重量)で処理し、DOWEX50 WX80をアセトニトリルで洗浄し(3×20mL)、次いでアセトニトリル/水(3/1)の混合物中に懸濁させた。上記残留物をアセトニトリル/水(1:1、20mL)中に溶解し、樹脂懸濁液に添加し、20分間振盪させた。樹脂を濾別し、アセトニトリル/水(3/1)で洗浄し、溶媒を、真空中で濾液から除去した。残留物を、シリカゲル上でのショートフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製した結果(DCM:MeOH:AcOH、1%から8% メタノール勾配、1% AcOH)、所望の化合物が得られた。
δ(1H)(CDCl3);1.49(3H,d,J 6.8Hz)、2.14(2H,t,J 7.2Hz)、2.67〜2.76(4H,m)、3.83〜3.90(2H,m)4.39〜4.45(1H,m)7.64(1H,t,J 7.7Hz)、7.76(1H,d,J 7.7Hz)、7.99(1H,d,J 7.8Hz)、8.10(1H,s)。
δ(13C)(CD3OD);17.47(CH2)、19.99(CH3)、36.25(CH2)、66.54(CH2)、81.82(C)、91.53(C)、126.03(C)、128.05(CH)、129.99(CH)、131.75(CH)、135.69(CH)、136.58(C)、168.538(C)。
MS(CI)m/z 290(M+H)。
δ(1H)(CDCl3);1.31(3H,d,J 6.8Hz)、1.96(2H,t,J 7.2Hz)、2.03(3H,s)、2.39〜2.59(4H,m)、3.61〜3.72(2H,m)、4.19〜4.27(1H,m)、7.46(1H,t,J 7.7Hz)、7.48(1H,d,J 7.6Hz)、7.94(1H,d,J 7.8Hz)、8.05(1H,s)。
δ(1H)(CD3OD);1.40(3H,d,J 6.8Hz)、2.70〜2.824(2H,m)、2.87〜2.89(2H,m)、3.74〜3.77(2H,m)、4.30〜4.36(1H,m)、7.54(1H,t,J 7.7Hz)、7.6(1H,d,J 7.6Hz)、7.91(1H,d,J 7.8Hz)、7.99(1H,s)。
δ(13C)(CD3OD);16.21(CH2)、17.03(CH3)、34.94(CH2)、66.08(CH2)、81.05(C)、90.53(C)、125.46(C)、127.70(CH)、129.56(CH)、131.39(CH)、135.27(CH)、136.19(C)、169.28(C)、175.80(C)。
δ(1H)(CD3OD);1.22(3H,d,J 6.8Hz)、1.44〜1.68(2H,m)、1.73〜1.80(2H,m)、2.30〜2.46(2H,m)、3.54〜3.63(2H,m)、4.12〜4.39(1H,m)7.36(1H,t,J 7.7Hz)、7.49(1H,d,J 7.7Hz)、7.72(1H,d,J 7.8Hz)、7.82(1H,s)。
δ(13C)(CD3OD);17.06(CH3)、19.70(CH2)、25.39(CH2)、29.23(CH2)、49.16(CH2)、66.14(CH2)、81.16(C)、91.55(C)、125.75(C)、127.53(CH)、129.54(CH)、131.32(CH)、135.24(CH)、136.20(C)、169.34(C)。
δ(1H)(CDCl3);1.39(3H,d,J 7.1Hz)、1.83〜1.99(2H,m)、2.44〜2.59(4H,m)、4.37(2H,q,J 7.1Hz)、7.35(1H,t,J 7.8Hz)、7.58(1H,d,J 7.6Hz)、7.82(1H,d,J 7.8Hz)、7.92(1H,s)。
δ(13C)(CDCl3);14.28(CH3)、18.79(CH2)、23.59(CH2)、61.13(CH2)、80.72(C)、89.67(C)、124.07(C)、128.28(CH)、128.72(CH)、130.69(C)、132.22(CH)、135.65(CH)、166.03(C)。
方法C:
窒素雰囲気中で、アルキン酸(1mmol)を乾燥THF(6mL)に溶かした溶液に、トリエチルアミン(2mmol)を添加し、次いで−10℃に冷却した。反応混合物に、クロロ蟻酸エチロール(1mmol)を添加し、次いで−10℃でさらに15分間冷却した。その間に、塩酸アミン(3mmol)、水(0.88mL)、トリエチルアミン(0.63mL、6mmol)、及びTHF(1.76mL)の溶液を調製し、反応混合物に1滴ずつ添加した。反応をそのままにして、1.5時間で5℃まで温め、次いで室温でさらに30分撹拌した。混合物を、飽和塩水と飽和重炭酸ナトリウムの1:1混合物(50mL)に注ぎ、次いでDCMで抽出した(5×50mL)。有機相を真空蒸発させ、残留物を、シリカゲル上でのショートカラムクロマトグラフィにより精製した結果(DCM:MeOH、1%から10% メタノール勾配)、所望の化合物が得られた。
δ(1H)(CDCl3);1.29(3H,d,J 6.8Hz)、1.81〜1.94(2H,m)、2.37〜2.47(4H,m)、2.91(3H,s)、3.00(3H,s)、3.38〜3.64(2H,m)4.19〜4.43(1H,m)6.78(1H,d,J 7.2Hz)、7.29(1H,t,J 7.7Hz)、7.42(1H,d,J 7.7Hz)、7.68(1H,d,J 7.8Hz)、7.75(1H,s)。
δ(13C)(CDCl3);17.42(CH3)、19.36(CH2)、24.45(CH2)、32.30(CH2)、35.83(CH3)、37.67(CH3)、48.51(CH)、66.90(CH2)、80.91(C)、90.92(C)、124.60(C)、126.85(CH)、128.85(CH)、130.39(CH)、134.58(CH)、135.13(C)、167.63(C)、172.87(C)。
MS(ES)m/z 317(M+H)。
δ(1H)(CDCl3);1.26(3H,d,J 6.8Hz)、2.58〜2.75(4H,m)、2.91(3H,s)、3.01(3H,s)、3.40〜3.77(2H,m)、4.19〜4.43(1H,m)、6.72(1H,d,J 7.1Hz)、7.29(1H,t,J 7.8Hz)、7.44(1H,d,J 7.7Hz)、7.67(1H,d,J 7.8Hz)、7.96(1H,s)。
δ(13C)(CDCl3);15.39(CH2)、16.98(CH3)、32.43(CH2)、35.49(CH3)、37.15(CH3)、48.13(CH)、66.64(CH2)、80.14(C)、90.19(C)、123.99(C)、126.60(CH)、128.43(CH)、129.95(CH)、134.19(CH)、134.75(C)、167.26(C)、171.14(C)。
δ(1H)(CDCl3);1.26(3H,d,J 6.8Hz)、1.59〜1.80(4H,m)、2.31〜2.43(4H,m)、2.91(3H,s)、2.98(3H,s)、3.60(1H,dd,J1 11.1Hz,J21 5.3Hz)、3.74(1H,dd,J1 11.1Hz,J21 3.5Hz)、6.85(1H,d,J 7.2Hz)、.7.27(1H,t,J 7.7Hz)、7.43(1H,d,J 7.7Hz)、7.69(1H,d,J 7.8Hz)、7.76(1H,s)。
δ(13C)(CDCl3);16.99(CH3)、19.15(CH2)、24.30(CH2)、28.19(CH2)、32.45(CH2)、35.46(CH3)、37.33(CH3)、48.12(CH)、66.50(CH2)、80.37(C)、90.85(C)、124.26(C)、126.55(CH)、128.44(CH)、129.98(CH)、134.06(CH)、134.74(C)、167.24(C)、172.98(C)。
δ(1H)(CDCl3);1.29(3H,d,J 6.8Hz)、1.88〜1.97(2H,m)、2.33〜2.44(4H,m)、2.79(3H,s)、2.81(3H,s)、3.65(2H,dd,J1 5.6,J2 11.1Hz)、3.79(2H,dd,J1 3.6,J2 11.1Hz)、4.23〜4.31(1H,m)、5.93(1H,bs)、6.55(1H,d,J 7.3Hz)、7.33(1H,t,J 7.7Hz)、7.7(1H,d,J 7.7Hz)、7.69(1H,d,J 7.7Hz)、7.77(1H,s)。
δ(13C)(CDCl3);17.44(CH3)、19.29(CH2)、26.70(CH3)、35.58(CH2)、48.57(CH)、67.20(CH2)、80.91(C)、90.69(C)、124.60(C)、126.81(CH)、128.95(CH)、130.41(CH)、134.68(CH)、134.98(C)、167.63(C)、173.47(C)。
δ(1H)(CDCl3);1.39(3H,d,J 7.1Hz)、1.87〜2.00(2H,m)、2.43〜2.54(4H,m)、2.95(3H,s)、3.03(3H,s)、4.37(2H,q,J 7.1Hz)、7.32(1H,t,J 7.8Hz)、7.55(1H,d,J 7.6Hz)、7.92(1H,d,J 7.8Hz)、8.04(1H,s)。
δ(13C)(CDCl3);14.28(CH3)、18.97(CH2)、24.01(CH2)、31.87(CH2)、35.39(CH3)、37.20(CH3)、61.10(CH2)、80.39(C)、90.60(C)、124.26(C)、128.27(CH)、128.60(CH)、130.69(C)、132.62(CH)、135.58(CH)、166.0(C)、172.26(C)。
δ(1H)(CDCl3);1.85〜2.00(2H,m)、2.48〜2.58(4H,m)、2.93(3H,s)、3.08(3H,s)、7.40(1H,t,J 7.8Hz)、7.58(1H,d,J 7.6Hz)、7.91(1H,d,J 7.8Hz)、7.97(1H,s)。
δ(1H)(CDCl3);0.59〜0.64(2H,m)、0.83〜0.90(2H,m)、1.90〜2.00(2H,m)、2.49〜2.53(4H,m)、2.87〜2.93(1H,m)、2.95(3H,s)、3.03(3H,s)、6.25(1H,bs)、7.33(1H,t,J 7.8Hz)、7.44〜7.49(1H,m)、7.63〜7.72(1H,m)、7.84(1H,s)。
δ(13C)(CDCl3);6.76(CH2)、18.98(CH2)、23.16(CH)、24.02(CH2)、31.87(CH2)、35.39(CH3)、37.22(CH3)、80.39(C)、90.75(C)、124.38(C)、126.13(CH)、128.40(CH)、128.53(C)、129.84(CH)、134.25(CH)。
δ(1H)(CDCl3);1.83〜2.00(2H,m)、2.48〜2.52(4H,m)、2.94(3H,s)、3.02(3H,s)、3.68〜3.72(1H,m)、3.73〜3.82(1H,m)、4.50(3H,t,J 4.8Hz)、4.66(3H,t,J 4.8Hz)、6.69(1H,bs)、7.34(1H,t,J 7.7Hz)、7.44〜7.46(1H,m)、7.62〜7.68(1H,m)、7.93(1H,s)。
δ(13C)(CDCl3);18.97(CH2)、24.01(CH2)、31.87(CH2)、35.40(CH3)、37.23(CH3)、40.35(CH2)、40.62(CH2)、80.37(C)、81.57(CH2)、81.57(CH2)、90.75(C)、124.48(C)、126.24(CH)、128.40(CH)、130.05(CH)、131.94(CH2)、134.45(C)、167.04(C)、172.30(C)。
方法D:
キノリン(143μL、1.3mmol)、還元されたパラジウム担持硫酸バリウム(5%)(143mg)、及びアルキン(1mmol)を、メタノール(14mL)中で合わせ、粗製原料の1HNMRにより還元の終了が示されるまで、大気圧の水素中で撹拌した。触媒は、セライトのパッドを通した濾過によって除去し、これをメタノールで数回洗浄した。濾液を真空蒸発させ、生成物を、分取HPLCによって精製した。
キノリン(25μL、0.21mmol)、還元されたパラジウム担持硫酸バリウム(5%)(360mg)、及びアルキン(1mmol)を、メタノール(15mL)中で合わせ、粗製原料の1HNMRにより還元の終了が示されるまで、大気圧の水素中で撹拌した。触媒は、セライトのパッドを通した濾過によって除去し、これをメタノールで数回洗浄した。濾液を真空蒸発させ、生成物を、分取HPLCによって精製した。
δ(1H)(CDCl3);0.88(3H,t,J 7.0Hz)、1.30(3H,d,J 6.8Hz)、1.33〜1.52(4H,m)、2.26〜2.34(2H,m)、3.66〜3.81(2H,m)、4.25〜4.35(1H,m)、5.69〜5.78(1H,m)、6.22(1H,bs)、6.43(1H,d,J 11.7Hz)、7.26(1H,s)、7.36(1H,d,J 7.5Hz)、7.55〜7.65(1H,m)、7.71(1H,s)。
δ(13C)(CDCl3);14.24(CH3)、17.52(CH3)、23.01(CH2)、29.50(CH2)、29.63(CH2)、31.77(CH2)、32.15(CH2)、36.23(CH2)、48.57(CH)、67.49(CH2)、124.47(CH)、127.52(CH)、128.79(CH)、132.09(CH)、134.72(C)、134.72(C)、143.97(C)、168.78(C)。
MS(ES)m/z 277(M+H)。
δ(1H)(CDCl3);1.29(d,J=6.9Hz,3H)、1.82(m,2H)、2.38(t,J=7.0Hz,2H)、2.48(m,2H)、2.78(m,1H)、3.65(m,1H)、3.79(m,1H)、4.29(m,1H)、5.65(m,1H)、6.38(m,1H)、6.56(d,J=11.5Hz,1H)、7.34〜7.44(m,2H)、7.64〜7.68(m,2H)。
δ(13C)(CDCl3);17.00(CH2)、17.45(CH3)、25.67(CH2)、27.50(CH2)、48.60(CH)、67.20(CH2)、120.00(C)、125.90(CH)、127.50(CH)、129.00(CH)、130.77(CH)、131.10(CH)、132.22(CH)、135.04(CH)、137.83(C)、168.4(C)。
MS(ES)m/z 273(M+H)。
δ(1H)(CDCl3);1.31(3H,t,J 6.8Hz)、1.81〜1.91(2H,m)、2.26〜2.39(4H,m)、2.90(3H,s);(3H,s);3.65(2H,dd,J1 5.5,J2 11.2Hz)、3.83(2H,dd,J1 3.2,J2 11.2Hz)、4.27〜4.30(1H,m)、5.68〜5.77(1H,m)、6.46(1H,d,J 11.6Hz)、7.24〜7.33(1H,m)、7.38(1H,d,J 7.6Hz)、7.74〜7.79(2H,m)。
δ(13C)(CDCl3);16.93(CH3)、24.80(CH2)、28.22(CH2)、32.51(CH2)、35.73(CH)、37.45(CH)、48.32(CH2)、66.73(CH2)、126.20(CH)、126.35(CH)、128.58(CH)、129.12(CH)、131.88(CH)、132.63(CH)、134.70(C)、137.5(C)、168.00(C)、173.11(C)。
MS(ES)m/z 319(M+H)。
δ(13C)(CDCl3);17.43(CH3)、25.09(CH2)、28.81(CH2)、31.14(CH2)、33.52(CH2)、35.54(CH)、35.89(CH)、37.80(CH)、48.55(CH)、67.08(CH2)、125.05(CH)、127.50(CH)、128.81(CH)、132.00(CH)、134.93(C)、143.13(C)、168.70(C)、173.73(C)。
MS(ES)m/z 321(M+H)。
δ(1H)(CD3OD);1.15(3H,t,J 6.7Hz)、1.52〜1.71(2H,m)、2.19〜2.29(4H,m)、3.47〜3.56(2H,mz)、4.06〜4.12(2H,m)、5.59〜5.67(1H,m)、5.46(2H,bs)、5.62〜5.68(1H,m)、6.39(1H,d,J 11.6Hz)、7.25〜7.33(1H,m)、7.41(1H,d,J 8.0Hz)、7.52〜7.61(2H,m)。
δ(1H)(CDCl3);1.22(3H,t,J 6.8.0Hz)、1.75〜1.79(2H,m)、2.20〜2.32(4H,m)、3.65(2H,dd,J1 5.8,J2 11.2Hz)、3.83(2H,dd,J1 2.9,J2 11.2Hz)、4.24〜4.32(1H,m)、5.46(2H,bs)、5.62〜5.68(1H,m)、6.39(1H,d,J 11.6Hz)、7.20〜7.22(1H,m)、7.32(1H,d,J 7.6Hz)、7.68(1H,s)、7.74(1H,d,J 7.7Hz)。
MS(CI)m/z 291(M+H)。
ポリマーで支持されたホウ化水素(ホウ化水素担持アンバーライトIRA-400、2.5mmol BH4 −/1g樹脂)、及び酢酸ニッケル四水和物(0.046g、1.9mmol)を、メタノール7mL中に懸濁し、ニッケルの黒色被膜が樹脂表面に現れるまで、この懸濁液中に水素をバブリングし、次いでこの混合物に、水素中でアルキン(1mmol)を添加し、メタノール7mLに溶解した。混合物を9時間振盪させ、次いで濾過した。樹脂を、メタノールで数回洗浄し、次いで合わせた濾液を真空蒸発させた。樹脂を、適切な溶媒中に溶解し、セライトに通して濾過することにより、ニッケルを除去した。生成物を、分取逆相HPLCクロマトグラフィにより精製した。
δ(1H)(CDCl3);1.30(3H,d,J 6.8Hz)、2.53〜2.70(4H,m)、2.99(3H,s)、3.07(3H,s)、3.65〜3.69(1H,m)3.81〜3.95(1H,m)、3.98〜3.40(1H,m)、4.30〜4.31(1H,m)、5.68〜5.77(1H,m)、6.47(1H,d,J 11.6Hz)、7.29(1H,m)、7.37〜7.46(1H,m)、7.85〜7.95(1H,m)、8.22(1H,s)。
δ(13C)(CDCl3);16.84(CH3)、24.68(CH2)、32.59(CH2)、35.89(CH3)、37.96(CH3)、48.33(CH)、66.76(CH2)、125.67(CH)、126.90(CH)、128.71(CH)、130.03(CH)、131.15(CH)、131.88(CH)、134.46(C)、136.70(C)、167.23(C)、173.30(C)。
δ(1H)(CDCl3);1.29(3H,t,J 6.8.0Hz)、1.88〜1.97(2H,m)、2.35(2H,d,J 7.4Hz)、2.47(1H,d,J 6.8Hz)、2.80(3H,d,J 4.8Hz);3.65(2H,dd,J1 5.5,J2 11.0Hz)、3.79(2H,dd,J1 3.5,J2 11.2Hz)、4.23〜4.31(1H,m)、5.73(1H,bs)、6.53(1H,bd,J 6.2Hz)、7.33(1H,t,J 7.7Hz)、7.45(1H,d,J 7.7Hz)、7.69(1H,d,J 7.8Hz)、7.76(1H,s)。
δ(13C)(CDCl3);17.07(CH3)、18.91(CH2)、24.44(CH2)、26.32(CH3)、35.19(CH2)、48.19(CH)、66.87(CH2)、1224.23(C)、126.41(CH)、128.57(CH)、129.99(CH)、134.31(CH)、134.59(C)、167.00(C)、178.00(C)。
δ(1H)(CDCl3);1.80〜1.89(2H,m)、2.31〜2.41(4H,m)、2.88(3H,s)、2.97(3H,s)、3.68〜3.72(1H,m)、3.74(1H,dd,J15.4,J210.7Hz)、3.82(1H,dd,J15.4,J210.7Hz)、5.72〜5.78(1H,m)、6.43(1H,d,J 11.7Hz)、7.31(1H,d,J 7.7Hz)、7.40(1H,t,J 7.7Hz)、7.81(1H,d,J 7.9Hz)、8.02(1H,s)。
δ(1H)(CDCl3);0.64〜0.69(2H,m)、0.78〜0.84(2H,m)、1.78〜1.83(2H,m)、2.28〜2.36(4H,m)、2.88(3H,s)、2.89〜2.93(1H,m)、2.97(3H,s)、5.65〜5.75(1H,m)、6.43(1H,d,J 11.7Hz)、7.33(1H,t,J 7.8Hz)、7.44〜7.49(1H,m)、7.63〜7.72(1H,m)、7.84(1H,s)。
生体外放射リガンド結合の研究
放射リガンド結合アッセイ[Ross,R.A. et al, Br.J.Pharmacol. 1999, 128, 735-743]を、脳及び脾臓膜内のCB1受容体アンタゴニスト[3H]SR141716A(0.5nM)又は[3H]CP55940(0.5nM)を用いて実施する。アッセイは、1mg/mL BSAを含有するアッセイ緩衝剤中で行い、このときの全アッセイ体積は500μLである。結合は、膜の添加(100μg)によって開始する。0.1% DMSOというビヒクル濃度を、全体を通して一定に保つ。アッセイは、37℃で60分間実施し、その後、氷冷洗浄緩衝液(50mM トリス緩衝液、1mg/mL BSA)を添加し、12ウェルサンプリングマニホールド(Brandel Cell Harvester)及び洗浄緩衝液中に4℃で24時間浸漬させたWhatman GF/Bガラスファイバーフィルタを使用して真空濾過することにより、終了する。各反応チューブを、4mLという一定分量の緩衝液で5回洗浄する。フィルタを、60分間オーブン乾燥し、次いで5mLのシンチレーション流体(Ultima Gold XR, Padkard)中に置き、液体シンチレーション分光分析によって放射能を定量する。特異的結合は、1μMの非標識リガンドが存在し、また存在しない状態で生じた結合の差として定義され、脳内及び脾臓内で結合された全放射リガンドは、それぞれ71%及び40%である。特異的結合部位からの放射リガンドの50%置換(IC50)をもたらす競合リガンド(試験化合物)の濃度は、GraphPad Prism(GraphPad Software社製、San Diego)を使用して計算する。阻害定数(Ki)値は、Cheng & Prusoffの方程式を使用して計算する[Cheng, Y.及びPrusoff,W.H., Biochem, Pharmacol. 1973, 22, 3099-3108]。
化合物を、マウス輸精管製剤[Ward S, Mastriani D, Casiano F及びArnold R (1990) J Pharmacol Exp Ther 255:1230-1239]を使用して、カンナビノイド調節能力に関して評価し、それによって、アゴニストの可能性を常に反映するとは限らない簡単な受容体結合ではなくて、CBアゴニストの証拠が提供される。化合物(16)は、この系(図1)において、既知の完全アゴニストR(+) WIN55,212(IC50が約5nM)に比べ、IC50が約1nMという著しい効果を示した。これは、選択的CB1アンタゴニストSR141716Aによって阻害され、即ち観察された収縮が、末梢CB1受容体を介して媒介されることを示している。
上部胃腸通過
胃腸通過は、チャコール法を使用して測定する。マウスに、0.1mL(10g/マウス)の黒色マーカー(5%アラビアガムに懸濁させた、10%チャコール懸濁液)を経口的に与え、20分後に、CO2でマウスを窒息死させ、小腸を取り出す。マーカーが移動した距離を測定し、幽門から盲腸までの小腸の全長に対するパーセンテージとして表す[Izzo,A.A. et al, Br.J.Pharmacol. 2000, 129, 1627-1632]。カンナビノイドアゴニストは、チャコールを投与する30分前に与える。
遠位結腸推進を、Pinto et al[Gastroenterology 2002, 123, 227-234]に従って測定する。カンナビノイド薬物を投与してから30分後、1個の3mmガラスビーズを、各マウスごとに、遠位結腸に2cm挿入する。ガラスビーズの排出に必要とされる時間を、各動物ごとに決定した。平均排出時間が長いほど、結腸推進をより強力に阻害することの指標になる。
多くのCB1アゴニストは、CB1受容体への中枢結合により、向精神性に関連した「4組効果」を誘発することが知られている[Howlett,A.C. et al, International Union of Pharmacology. XXVII, Pharmacol. Rev. 2002, 54, 161-202]。研究は、本発明の化合物も中枢CB1受容体に結合するか否かを調査するために着手した。これは、化合物が、静脈内、腹腔内、及び経口投与された後、正常なマウスにおいて鎮静、下垂症、低運動性、カタレプシー、及び低体温症を誘発する能力を測定することにより、評価する[Brooks,J.W. et al, Eur. J. Pharmacol. 2002, 439, 83-02]。
脳及び脊髄への浸透性の定量
化合物の脳/脊髄への浸透は、以下のように直接測定することができる。麻酔をかけたラットの脳及び脊髄への摂取は、Ohne et al[Ohno,K. et al, Am. J. Physiol 1978, 235, H299-H307]に記載されている標準的な方法を使用して測定する。手短に言えば、化合物を、1回の大量瞬時投与として、又は段階的な注入として、静脈内(大腿)注射する。いくつかの血漿サンプル(大腿動脈)を採取して、経時的な血漿濃度を計算する(積分、曲線下の面積)。末端の脳及び脊髄サンプルを採取して、脳への浸透性を測定する(生理食塩水での洗い出しにより、又は[14C]スクロースなどの不活性低浸透性マーカーの短い循環を使用して、含有される血液体積を測定することにより、残留血液中の化合物に合わせて補正する)。PS(cm.s−1)は、C脳/積分C血漿に等しく、PS=浸透性×表面積(cm2)であり脳摂取に関する積であり、Cは濃度である。或いは、定常状態の組織/血漿の比を、より近似された指標として測定し、この場合も血液洗い出し又は補正を行う。比較は、同一条件下で実験をした、BBB全体を通して低浸透性を有することが知られている対照化合物、例えば放射標識されたスクロース又はインスリンに対して行う。
末梢活性カンナビノイドの侵害受容活性
末梢では、CB1で媒介された侵害受容の証拠がある[Fox,A. et al, Pain 2001, 92, 91-100]。したがって、部分坐骨神経結紮に関する研究を、ラット及びノックアウトマウスで着手した。
さらなる研究は、CB1、CB2、VR−1、FAAH、及び条件的CB1ノックアウトマウスを含めたカンナビノイドノックアウトマウスを使用して着手した。痙攣は、ABH(3〜4回の疾患の発作1の後、80日以内で、動物の50〜60%に著しい痙攣が生ずる)又はABH.CB1-/-(1〜2回の疾患の発作の後、30〜40日以内で、動物の80〜100%に著しい痙攣が生ずる)で誘発させることができる。化合物を、初めに静脈内(初回通過効果を制限するため)、腹腔内、又は経口的に注入する。痙攣は、歪みゲージを使用して、後肢屈曲に対する抵抗力により評価する(n=6〜7/グループ)[Baker,D. et al, Nature 2000, 404, 84-87]。動物を、それ自体の対照として役立て、2つ一組にして分析を行う。動物の数、労力、及び費用を減らすため、薬物を用いない期間の後(痙攣は24時間以内に戻る)、これらの動物に、異なる用量及び/又はビヒクルを与える。低用量のCB1アゴニスト及びCNS活性CP55,940を、対照として、痙攣性ABHマウスに局所(皮下、筋肉内)投与し、対側肢における活性の欠如を分析する[Fox,A. et al, Pain 2001, 92, 91-100]。CB媒介型侵害受容に対する非CNS部位である、後根神経節も含めた末梢神経系におけるCB1の発現は、ペリフェリン−Creトランスジェニックマウスを使用して除去することができる[Zhou,L. et al, FEBS Lett. 2002, 523, 68-72]。これらの条件的KOマウスは、C57BL/6バックグラウンド上で維持される。これらのマウスは、ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質残基35〜55ペプチドの誘発後、EAEを発症する[Amor,S. et al, J. Immunol. 1994, 153, 4349-4356]。
CNSを除外した化合物は、カンナビノイド抗痙攣作用の成分が末梢CB受容体を介して媒介されるかどうか、試験をするためのツールを提供する。化合物(16)は、図2及び3に示すように、正常なマウスにおけるCNS作用に関して試験した。1mg/kgの用量では、低体温症も低運動性も観察されなかった。CREAEマウスでは、痙攣に対する際立った効果が認められ(図4)、CNS作用をもたらすことなく、痙攣の選択的阻害が実現可能であるという強力な証拠を示している。上述のように、痙攣の抑制において、末梢カンナビノイド受容体には確立された役割が無いが、痙攣は、少なくともEAEでは脊髄の神経損傷の現れである可能性があり[Baker,D. et al, FASEB J. 2001, 15, 300-302; Baker,D. et al, J.Neuroimmunol. 1990, 28, 261-270]、筋系への、及び筋系からの異常なシグナルは、少なくとも部分的に、痙縮で生ずる筋肉痙攣に寄与する可能性がある。
Claims (19)
- 式Iの化合物、又は薬学的に許容されるその塩
X−Yは、
−C≡C−(CH2)p−Y;
−C(R5)=C(R6)−(CH2)q−Y;及び
−C(R5)(R6)−C(R7)(R8)−(CH2)r−Y
から選択され、R5、R6、R7、及びR8は、それぞれ独立に、H又はC1−6アルキル基であり、p、q、及びrが、それぞれ独立に、2、3、又は4であり;
Yは、OH、CN、COOR3、及びCONR3R4から選択され、R3及びR4は、それぞれ独立に、H又はヒドロキシ、ハロ−、アルコキシ−、及びニトロ−から選択された1個又は複数の置換基により任意に置換されたC1−6アルキル基であり;
Aは、フェニル基であり、;且つ
Bは(CH2)nであり、nは0である)。 - Yが、OH、CN、COOMe、COOH、CONH2、CONHMe、及びCONMe2から選択される、請求項1記載の化合物。
- X−Yが、
−C≡C−(CH2)p−Y;及び
−CH=CH−(CH2)q−Y
から選択され、p及びqがそれぞれ独立に、2、3、又は4である、請求項1又は2のいずれか一項に記載の化合物。 - X−Yが、cis−C(R5)=C(R6)−(CH2)q−Yであり、qが2、3、又は4である、請求項1に記載の化合物。
- X−Yが、−C(Me)2−CH2−(CH2)r−Yであり、rが2、3、又は4である、請求項1又は2のいずれか一項に記載の化合物。
- Zが、NHCH2CH2F、NH−シクロプロピル、NHCH(Me)CH2OH、及びNHCH2CH2OHから選択される、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
- 下記の式から選択される、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
- 下記の式である、請求項7に記載の化合物。
- ラセミ混合物である、請求項8に記載の化合物。
- 筋疾患を治療するための医薬品の製造のための、式Iaの化合物、又は薬学的に許容されるその塩の使用
X−Yは、cis−C(R5)=C(R6)−(CH2)q−Yであり、Yは、OH、CN、COOR3、及びCONR3R4から選択され、R3及びR4は、それぞれ独立に、H又はヒドロキシ、ハロ−、アルコキシ−、及びニトロ−から選択された1個又は複数の置換基により任意に置換されたC1−6アルキル基であり、R5、及びR6は、それぞれ独立に、H又はC1−6アルキル基であり、qは、2、3、又は4である)。 - 筋疾患が神経筋疾患である、請求項10に記載の使用。
- 痙攣及び振戦を抑制するための医薬品の製造のための、請求項10記載の式Iaの化合物、又は薬学的に許容されるその塩の使用。
- 胃腸障害を治療するための医薬品の製造のための、請求項10記載の式Iaの化合物、又は薬学的に許容されるその塩の使用。
- 胃腸障害が胃潰瘍である、請求項13に記載の使用。
- 胃腸障害がクローン病である、請求項13に記載の使用。
- 胃腸障害が分泌性下痢である、請求項13に記載の使用。
- 胃腸障害が麻痺性イレウスである、請求項13に記載の使用。
- 化合物が、CNSから実質的に排除される、請求項10から17のいずれか一項に記載の使用。
- 薬学的に許容される希釈剤、賦形剤、又は担体と混合した、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む、医薬品組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB0403864.2 | 2004-02-20 | ||
GB0403864A GB0403864D0 (en) | 2004-02-20 | 2004-02-20 | Modulator |
PCT/GB2005/000605 WO2005080316A2 (en) | 2004-02-20 | 2005-02-21 | Modulators of cannabinoid receptors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2007523150A JP2007523150A (ja) | 2007-08-16 |
JP4925834B2 true JP4925834B2 (ja) | 2012-05-09 |
Family
ID=32040126
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2006553673A Expired - Fee Related JP4925834B2 (ja) | 2004-02-20 | 2005-02-21 | 調節物質 |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US7696382B2 (ja) |
EP (2) | EP2177503B1 (ja) |
JP (1) | JP4925834B2 (ja) |
CN (1) | CN1956946B (ja) |
AT (1) | ATE444279T1 (ja) |
AU (1) | AU2005214146C1 (ja) |
BR (1) | BRPI0507914A8 (ja) |
CA (1) | CA2556940C (ja) |
CY (1) | CY1115388T1 (ja) |
DE (1) | DE602005016915D1 (ja) |
DK (1) | DK2177503T3 (ja) |
ES (2) | ES2334365T3 (ja) |
GB (1) | GB0403864D0 (ja) |
HK (1) | HK1100079A1 (ja) |
IL (1) | IL177558A (ja) |
MX (1) | MXPA06009433A (ja) |
NO (1) | NO337839B1 (ja) |
NZ (1) | NZ549257A (ja) |
PL (1) | PL2177503T3 (ja) |
PT (1) | PT2177503E (ja) |
SI (1) | SI2177503T1 (ja) |
WO (1) | WO2005080316A2 (ja) |
Families Citing this family (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0403864D0 (en) * | 2004-02-20 | 2004-03-24 | Ucl Ventures | Modulator |
US20100152283A1 (en) * | 2008-12-17 | 2010-06-17 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Tetrahydrocannabinol modulators of cannabinoid receptors |
GB0903956D0 (en) | 2009-03-06 | 2009-04-22 | Ucl Business Plc | Process |
GB201300903D0 (en) | 2013-01-18 | 2013-03-06 | Canbex Therapeutics Ltd | Crystalline Form |
GB201321601D0 (en) * | 2013-12-06 | 2014-01-22 | Canbex Therapeutics Ltd | Modulator |
US20160025753A1 (en) * | 2014-07-25 | 2016-01-28 | Microgenics Corporation | Assay for cannabinoids and methods of use thereof |
US20180116983A1 (en) | 2015-02-13 | 2018-05-03 | Canbex Therapeutics Limited | Compounds for treating disorders associated with bk channel modulation |
MA52119A (fr) | 2015-10-19 | 2018-08-29 | Ncyte Corp | Composés hétérocycliques utilisés comme immunomodulateurs |
EP3377488B1 (en) | 2015-11-19 | 2022-08-10 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds as immunomodulators |
MD3394033T2 (ro) | 2015-12-22 | 2021-04-30 | Incyte Corp | Compuși heterociclici ca imunomodulatori |
AR108396A1 (es) | 2016-05-06 | 2018-08-15 | Incyte Corp | Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores |
MA45116A (fr) | 2016-05-26 | 2021-06-02 | Incyte Corp | Composés hétérocycliques comme immunomodulateurs |
JP7000357B2 (ja) | 2016-06-20 | 2022-01-19 | インサイト・コーポレイション | 免疫調節剤としての複素環化合物 |
WO2018013789A1 (en) | 2016-07-14 | 2018-01-18 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds as immunomodulators |
MA46045A (fr) | 2016-08-29 | 2021-04-28 | Incyte Corp | Composés hétérocycliques utilisés comme immunomodulateurs |
WO2018119236A1 (en) | 2016-12-22 | 2018-06-28 | Incyte Corporation | Triazolo[1,5-a]pyridine derivatives as immunomodulators |
JP7101678B2 (ja) | 2016-12-22 | 2022-07-15 | インサイト・コーポレイション | 免疫調節剤としての複素環式化合物 |
MD3558990T2 (ro) | 2016-12-22 | 2023-02-28 | Incyte Corp | Derivați tetrahidro imidazo[4,5-c]piridină ca inductori de internalizare a PD-L1 |
WO2018119221A1 (en) | 2016-12-22 | 2018-06-28 | Incyte Corporation | Pyridine derivatives as immunomodulators |
AU2019245288C1 (en) | 2018-03-30 | 2024-01-18 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds as immunomodulators |
PE20211918A1 (es) | 2018-05-11 | 2021-09-28 | Incyte Corp | Derivados de tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin como inmunomoduladores de pd-l1 |
EP4010342A1 (en) | 2019-08-09 | 2022-06-15 | Incyte Corporation | Salts of a pd-1/pd-l1 inhibitor |
EP4037773A1 (en) | 2019-09-30 | 2022-08-10 | Incyte Corporation | Pyrido[3,2-d]pyrimidine compounds as immunomodulators |
WO2021096849A1 (en) | 2019-11-11 | 2021-05-20 | Incyte Corporation | Salts and crystalline forms of a pd-1/pd-l1 inhibitor |
AR124001A1 (es) | 2020-11-06 | 2023-02-01 | Incyte Corp | Proceso para fabricar un inhibidor pd-1 / pd-l1 y sales y formas cristalinas del mismo |
TW202233615A (zh) | 2020-11-06 | 2022-09-01 | 美商英塞特公司 | Pd—1/pd—l1抑制劑之結晶形式 |
US11780836B2 (en) | 2020-11-06 | 2023-10-10 | Incyte Corporation | Process of preparing a PD-1/PD-L1 inhibitor |
Family Cites Families (51)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL154598B (nl) | 1970-11-10 | 1977-09-15 | Organon Nv | Werkwijze voor het aantonen en bepalen van laagmoleculire verbindingen en van eiwitten die deze verbindingen specifiek kunnen binden, alsmede testverpakking. |
US3817837A (en) | 1971-05-14 | 1974-06-18 | Syva Corp | Enzyme amplification assay |
US3939350A (en) | 1974-04-29 | 1976-02-17 | Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Fluorescent immunoassay employing total reflection for activation |
US3996345A (en) | 1974-08-12 | 1976-12-07 | Syva Company | Fluorescence quenching with immunological pairs in immunoassays |
US4275149A (en) | 1978-11-24 | 1981-06-23 | Syva Company | Macromolecular environment control in specific receptor assays |
US4277437A (en) | 1978-04-05 | 1981-07-07 | Syva Company | Kit for carrying out chemically induced fluorescence immunoassay |
US4366241A (en) | 1980-08-07 | 1982-12-28 | Syva Company | Concentrating zone method in heterogeneous immunoassays |
PT76727B (en) | 1982-05-19 | 1985-12-27 | Gist Brocades Nv | Process for the preparation of clones for kluyveromyces species |
NZ207394A (en) | 1983-03-08 | 1987-03-06 | Commw Serum Lab Commission | Detecting or determining sequence of amino acids |
IE58014B1 (en) | 1983-07-06 | 1993-06-16 | Gist Brocades Nv | Molecular cloning and expression in industrial microorganism species |
US4562206A (en) * | 1983-12-23 | 1985-12-31 | Key Pharmaceuticals, Inc. | Orally effective inotropic compounds |
US4885249A (en) | 1984-12-05 | 1989-12-05 | Allelix, Inc. | Aspergillus niger transformation system |
ATE161881T1 (de) | 1985-04-15 | 1998-01-15 | Gist Brocades Nv | Verwendung von promotoren von filamentösen pilzen |
IL83192A (en) | 1986-07-18 | 1992-11-15 | Gist Brocades Nv | Method for the preparation of proteins with factor viii activity by microbial host cells;expression vectors,host cells,antibodies |
GB8619593D0 (en) * | 1986-08-12 | 1986-09-24 | Roussel Lab Ltd | Chemical compounds |
FI107939B (fi) | 1987-07-28 | 2001-10-31 | Dsm Nv | Kluyveromyces isäntäkantana |
GB8718938D0 (en) * | 1987-08-11 | 1987-09-16 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
US5108363A (en) * | 1988-02-19 | 1992-04-28 | Gensia Pharmaceuticals, Inc. | Diagnosis, evaluation and treatment of coronary artery disease by exercise simulation using closed loop drug delivery of an exercise simulating agent beta agonist |
JP2852659B2 (ja) * | 1988-03-03 | 1999-02-03 | 富山化学工業株式会社 | ピペラジン誘導体およびその塩 |
KR100225087B1 (ko) | 1990-03-23 | 1999-10-15 | 한스 발터라벤 | 피타아제의 식물내 발현 |
US5342971A (en) * | 1992-12-29 | 1994-08-30 | The Australian National University | Process for the preparation of dibenzo[b,d]pyrans |
EP0650974A1 (en) * | 1993-10-28 | 1995-05-03 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Acylaminosaccharide derivative and process for preparing the same |
AU1618697A (en) * | 1996-02-06 | 1997-08-28 | Japan Tobacco Inc. | Novel compounds and pharmaceutical use thereof |
US5688825A (en) | 1996-05-31 | 1997-11-18 | University Of Connecticut | Anandamide amidase inhibitors as analgesic agents |
GT199800109A (es) * | 1997-08-06 | 2000-01-13 | Derivados de n-sulfonilglicinalquiniloxifenetilamida microbicidas. | |
US6420427B1 (en) * | 1997-10-09 | 2002-07-16 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Aminobutyric acid derivatives |
IT1302264B1 (it) * | 1998-09-24 | 2000-09-05 | Innovet Italia Srl | Derivati a struttura n-acil vanillinamidica in grado di attivare irecettori periferici dei cannabinoidi |
JP2000204069A (ja) * | 1998-11-11 | 2000-07-25 | Tokuyama Corp | 重合性不飽和結合含有n―置換アミド化合物 |
JP2000256323A (ja) * | 1999-01-08 | 2000-09-19 | Japan Tobacco Inc | 2−オキソキノリン化合物及びその医薬用途 |
US6369226B1 (en) * | 1999-06-21 | 2002-04-09 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Substituted benzamide inhibitors of rhinovirus 3C protease |
DE19932566A1 (de) * | 1999-07-13 | 2001-01-18 | Henkel Kgaa | Mittel zum Färben von keratinhaltigen Fasern |
US6689883B1 (en) * | 1999-09-28 | 2004-02-10 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Substituted pyridines and pyridazines with angiogenesis inhibiting activity |
US6653304B2 (en) * | 2000-02-11 | 2003-11-25 | Bristol-Myers Squibb Co. | Cannabinoid receptor modulators, their processes of preparation, and use of cannabinoid receptor modulators for treating respiratory and non-respiratory diseases |
US20020016317A1 (en) * | 2000-03-27 | 2002-02-07 | Schul David Allen | Sterol ester compositions |
CA2451360A1 (en) | 2001-07-02 | 2003-01-16 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Method and composition for prolonging the residence time of drugs in the gut |
HUP0104831A2 (hu) * | 2001-10-19 | 2003-08-28 | Torrent Pharmaceuticals Ltd. | Készítmény és eljárás piridíniumszármazékok gyógyászati alkalmazására |
NZ533107A (en) * | 2001-11-08 | 2007-04-27 | Upjohn Co | N, N'-substituted-1,3-diamino-2-hydroxypropane derivatives |
US6858615B2 (en) * | 2002-02-19 | 2005-02-22 | Parion Sciences, Inc. | Phenyl guanidine sodium channel blockers |
JP4281384B2 (ja) * | 2002-03-26 | 2009-06-17 | 住友ベークライト株式会社 | 絶縁膜用材料、絶縁膜用コーティングワニス及びこれらを用いた絶縁膜並びに半導体装置 |
WO2003087037A1 (en) * | 2002-04-05 | 2003-10-23 | Merck & Co., Inc. | Substituted aryl amides |
DE60318193T2 (de) * | 2002-04-25 | 2008-12-04 | Glaxo Group Ltd., Greenford | Phenethanolaminderivate |
US7285687B2 (en) | 2002-04-25 | 2007-10-23 | Virginia Commonwealth University | Cannabinoids |
SE0201837D0 (sv) * | 2002-06-14 | 2002-06-14 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
JP2004059538A (ja) * | 2002-07-31 | 2004-02-26 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 新規なイミダゾキノリノン誘導体 |
CN1671639A (zh) | 2002-08-23 | 2005-09-21 | 康涅狄格大学 | 新型联苯***素和类似联苯的***素 |
WO2004024939A2 (en) * | 2002-09-13 | 2004-03-25 | Georgetown University | Ligands for the peroxisome proliferator-activated receptor, and methods of use thereof |
SE0300480D0 (sv) * | 2003-02-21 | 2003-02-21 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
US20040186081A1 (en) * | 2003-03-03 | 2004-09-23 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Naaladase inhibitors for treating opioid tolerance |
US20050175745A1 (en) * | 2004-02-06 | 2005-08-11 | Jerzy Zawistowski | Method of preservation of a food prodcut and composition comprising one or more phytosterols and/or phytostanols useful for this purpose |
GB0403864D0 (en) | 2004-02-20 | 2004-03-24 | Ucl Ventures | Modulator |
GB0427954D0 (en) | 2004-12-21 | 2005-01-26 | Univ London | Modulator |
-
2004
- 2004-02-20 GB GB0403864A patent/GB0403864D0/en not_active Ceased
-
2005
- 2005-02-21 EP EP20090012361 patent/EP2177503B1/en not_active Not-in-force
- 2005-02-21 ES ES05708399T patent/ES2334365T3/es active Active
- 2005-02-21 JP JP2006553673A patent/JP4925834B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-02-21 MX MXPA06009433A patent/MXPA06009433A/es active IP Right Grant
- 2005-02-21 EP EP05708399A patent/EP1745011B1/en not_active Not-in-force
- 2005-02-21 AU AU2005214146A patent/AU2005214146C1/en not_active Ceased
- 2005-02-21 CN CN2005800124802A patent/CN1956946B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2005-02-21 DK DK09012361T patent/DK2177503T3/da active
- 2005-02-21 WO PCT/GB2005/000605 patent/WO2005080316A2/en active Application Filing
- 2005-02-21 DE DE200560016915 patent/DE602005016915D1/de active Active
- 2005-02-21 NZ NZ549257A patent/NZ549257A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-02-21 PT PT90123613T patent/PT2177503E/pt unknown
- 2005-02-21 PL PL09012361T patent/PL2177503T3/pl unknown
- 2005-02-21 SI SI200531741T patent/SI2177503T1/sl unknown
- 2005-02-21 US US10/590,064 patent/US7696382B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-02-21 BR BRPI0507914A patent/BRPI0507914A8/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-02-21 CA CA 2556940 patent/CA2556940C/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-02-21 ES ES09012361T patent/ES2420115T3/es active Active
- 2005-02-21 AT AT05708399T patent/ATE444279T1/de not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-08-17 IL IL177558A patent/IL177558A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-09-19 NO NO20064227A patent/NO337839B1/no not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-07-24 HK HK07108010A patent/HK1100079A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-02-18 US US12/707,812 patent/US8293796B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2012
- 2012-10-18 US US13/654,942 patent/US9120723B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2013
- 2013-06-19 CY CY20131100499T patent/CY1115388T1/el unknown
-
2015
- 2015-07-27 US US14/809,331 patent/US20160107984A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4925834B2 (ja) | 調節物質 | |
EP2330894B1 (en) | Compositions including 6-aminohexanoic acid derivatives as hdac inhibitors | |
KR101653476B1 (ko) | 페녹시에틸 피페리딘 화합물 | |
US9926276B2 (en) | Substituted benzamides with activity towards EP4 receptors | |
JP6688437B1 (ja) | ブチルフタリド−テルミサルタン混成物、その調製方法及びその応用 | |
JP2001261612A (ja) | カテコールプロピオン酸誘導体およびそれを有効成分として含有する核内レセプター作動薬 | |
US7951843B2 (en) | Amide linked modulators of γ-secretase | |
EP1650190A1 (en) | 3-aryl-3-methyl-quinoline-2,4-diones, preparation method thereof and pharmaceutical composition containing same | |
JP2008524196A (ja) | モジュレーター | |
GB2398780A (en) | 1,8-dihydroxyanthraquinone-6-carboxamide derivatives as inhibitors of T-cell proliferation for treatment of autoimmune or inflammatory conditions | |
EP2647638A1 (en) | Substituted tricyclic compounds with activity towards ep1 receptors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20080213 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110124 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20110419 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20110426 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110519 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110628 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20110922 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20110930 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20111024 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20111031 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20111121 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20120124 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20120207 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150217 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |