KR20070084066A - 단백질 키나제 억제제 화합물 및 조성물 - Google Patents

단백질 키나제 억제제 화합물 및 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규한 부류의 화합물, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 상기 화합물을 사용하여 비정상 또는 조절되지 않는 키나제 활성과 연관된 질환 또는 장애, 특히 Abl, Bcr-Abl, cSrc, TPR-Met, Tie2, MET, FGFR3, 오로라, Axl, Bmx, BTK, c-kit, CHK2, Flt3, MST2, p70S6K, PDGFR, PKB, PKC, Raf, ROCK-II, Rsk1, SGK, TrkA, TrkB 및 TrkC 키나제의 비정상적 활성화와 관련된 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
키나제 활성화, 아벨슨 티로신 키나제, 골수성 백혈병

Description

단백질 키나제 억제제 화합물 및 조성물 {COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AS PROTEIN KINASE INHIBITORS}
관련 출원과의 상호 참조
본 출원은 2004년 11월 9일 출원된 미국 가특허출원 제60/626,785호 및 2005년 8월 19일에 출원된 미국 가특허출원 제60/709,648호에 대하여 우선권의 이익을 주장한다. 상기 출원의 모든 개시사항은 그 전문이 모든 목적으로서 본 명세서에 포함된다.
본 발명은 신규한 부류의 화합물, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 상기 화합물을 사용하여 비정상 또는 조절되지 않는 키나제 활성과 연관된 질환 또는 장애, 특히 Abl, Bcr-Abl, cSrc, TPR-Met, Tie2, MET, FGFR3, 오로라(Aurora), Axl, Bmx, BTK, c-kit, CHK2, Flt3, MST2, p70S6K, PDGFR, PKB, PKCα, Raf, ROCK-II, Rsk1, SGK, TrkA, TrkB 및 TrkC 키나제의 비정상적 활성화와 관련된 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
단백질 키나제는 다양한 세포 작용의 조절 및 세포 기능에 대해 조절을 유지하는데 중요한 역할을 하는 큰 단백질 부류를 나타낸다. 이러한 키나제들의 부분 적이고 비제한적인 예로서 수용체 티로신 키나제, 예컨대 혈소판-유래 성장인자 수용체 키나제 (PDGF-R), 신경 성장인자 수용체, Trk-A, -B 및 -C, 섬유모세포 성장인자 수용체, FGFR3; 비-수용체 티로신 키나제, 예컨대 Abl 및 융합 키나제인 BCR-Abl, Lck, Csk, Fes, BTK, Bmx 및 c-src; 세린/트레오닌 키나제, 예컨대, 오로라, c-RAF, SGK, MAP 키나제 (예를 들어, MKK4, MKK6 등) 및 SAPK2α와 SAPK2β가 있다. 양성 및 악성 증식성 장애 및 면역 및 신경계의 부적절한 활성화에 기인하는 질환을 포함하는 많은 질환의 증상에서 비정상적인 키나제 활성이 관찰된다.
본 발명의 신규한 화합물은 1종 이상의 단백질 키나제의 활성을 억제하므로, 키나제-연관 질환의 치료에 유용할 것으로 예상된다.
<발명의 요약>
제1 국면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 그의 N-옥시드 유도체, 전구약물 유도체, 보호된 유도체, 개별적인 이성질체 및 이성질체의 혼합물; 및 이러한 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물 (예를 들어, 수화물)을 제공한다.
Figure 112007034109851-PCT00001
상기 식에서,
U, V 및 W는 CR5 및 N으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, R5는 수소 및 C1-6알킬로부터 선택되고;
Q는 NR5 및 CR5로부터 선택되고, 여기서, R5는 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고;
L1은 -NR5C(O)-, -NR5C(O)NR5-, -C(O)NR5- 및 -NR5-로부터 선택되고, 여기서, R5는 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고;
L2는 결합, -O-, -NR5C(O)-, -NR5C(O)NR5-, -C(O)NR5- 및 -NR5-로부터 선택되고, 여기서, R5는 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고;
n은 0 및 1로부터 선택되고;
m은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
R1은 C6 - 10아릴, C5 - 10헤테로아릴, C3 - 12시클로알킬 및 C3 - 8헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 여기서, R1의 임의의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 임의로 할로, 아미노, 니트로, 시아노, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로-치환된-C1-6알킬, 할로-치환된-C1 - 6알콕시, C6 - 10아릴-C0 - 4알킬, C5 - 10헤테로아릴-C0 - 4알킬, C3-12시클로알킬-C0-4알킬 및 C3 - 8헤테로시클로알킬-C0 - 4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 치환되고, 여기서, 임의의 알킬기의 메틸렌은 임의로 산소로 치 환될 수 있으며;
R1의 임의의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 치환기는 임의로 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로-치환된-C1 - 6알킬, 할로-치환된-C1 - 6알콕시 및 히드록시-치환된-C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 치환될 수 있고;
R2는 할로, 아미노, 니트로, 시아노, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로-치환된-C1 - 6알킬, 할로-치환된-C1 - 6알콕시, C6 - 10아릴-C0 - 4알킬, C5 - 10헤테로아릴-C0 - 4알킬, C3-12시클로알킬-C0-4알킬 및 C3 - 8헤테로시클로알킬-C0 - 4알킬로부터 선택되고, 여기서, R2의 임의의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 임의로 할로, 아미노, 니트로, 시아노, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로-치환된-C1 - 6알킬 및 할로-치환된 C1 - 6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 치환되고;
R3은 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고;
R4는 수소, -XR6, -XNR5XR6, -XOXR6 및 -XNR5XNR5R6로부터 선택되고, 여기서, 각각의 X는 결합, C1 - 4알킬렌 및 C2 - 4알케닐렌으로부터 독립적으로 선택되고, 이 때, X의 임의의 알킬렌 또는 알케닐렌은 임의로 히드록시로 치환될 수 있으며; R5는 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고; R6은 C6 - 10아릴, C5 - 10헤테로아릴, C3 - 12시클로알킬 및 C3 - 8헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 여기서, R6의 임의의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 임의로 C1 - 6알킬, 히드록시, 시아노, -NR5S(O)0-2R5, -S(O)0-2NR5R5, -NR5S(O)0-2NR5R5, -C(O)NR5XNR5R5, -C(O)NR5XOR5, -C(O)NR5R5, -C(O)NR5XR7 및 -XC(O)OR5로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 치환될 수 있으며, 여기서, 각각의 X는 결합, C1 - 4알킬렌 및 C2 - 4알케닐렌으로부터 독립적으로 선택되고, 이 때, X의 임의의 알킬렌 또는 알케닐렌은 임의로 히드록시로 치환될 수 있으며, 각각의 R5는 독립적으로 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고; R7은 C5-10헤테로아릴-C0 - 4알킬 및 C3 - 10헤테로시클로알킬-C0 - 4알킬로부터 선택되고, 여기서, R7의 임의의 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬은 임의로 C1 - 6알킬, 할로-치환된-C1-6알킬 및 -C(O)OR5로 이루어진 군으로부터 선택되는 라디칼로 치환된다.
제2 국면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 그의 N-옥시드 유도체, 개별적인 이성질체, 이성질체의 혼합물, 또는 제약학적으로 허용가능한 염을 1종 이상의 적절한 부형제와 함께 혼합물로 함유하는 제약 조성물을 제공한다.
제3 국면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 그의 N-옥시드 유도체, 개별적인 이성질체, 이성질체의 혼합물, 또는 제약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물에서 키나제 활성, 특히 Abl, Bcr-Abl, cSrc, TPR-Met, Tie2, MET, FGFR3, 오로라, Axl, Bmx, BTK, c-kit, CHK2, Flt3, MST2, p70S6K, PDGFR, PKB, PKCα, Raf, ROCK-II, Rsk1, SGK, TrkA, TrkB 및/또는 TrkC (NTRK3) 활성의 억제에 의해 질환의 병증 및/또는 증상을 예방, 억제 또는 개선할 수 있는 질환의 치료 방법을 제공한다.
제4 국면에서, 본 발명은 동물에서 키나제 활성, 특히 Abl, Bcr-Abl, cSrc, TPR-Met, Tie2, MET, FGFR3, 오로라, Axl, Bmx, BTK, c-kit, CHK2, Flt3, MST2, p70S6K, PDGFR, PKB, PKCα, Raf, ROCK-II, Rsk1, SGK, TrkA, TrkB 및/또는 TrkC (NTRK3) 활성이 질환의 병증 및/또는 증상에 기여하는 질환의 치료용 의약을 제조에서의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
제5 국면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 그의 N-옥시드 유도체, 전구약물 유도체, 보호된 유도체, 개별적인 이성질체, 이성질체의 혼합물 및 제약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법을 제공한다.
정의
단일기, 및 다른 기, 예를 들어 할로-치환된-알킬 및 알콕시기의 구조적 요소로서의 "알킬"은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. C1 -4-알콕시로는 메톡시, 에톡시 등을 포함한다. 할로-치환된 알킬로는 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 등을 포함한다.
"아릴"은 6 내지 10개의 고리 탄소 원자를 함유하는 모노시클릭 또는 융합된 바이시클릭 방향족 고리단을 의미한다. 예를 들어, 아릴은 페닐 또는 나프틸, 바람직하게는 페닐일 수 있다. "아릴렌"은 아릴기로부터 유도된 이가 라디칼을 의미한다.
"헤테로아릴"은 고리 구성원 중 1개 이상이 헤테로원자인 상기와 같은 아릴로 정의된다. 예를 들어, 헤테로아릴은 피리딜, 인돌릴, 인다졸릴, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤조피라닐, 벤조티아피라닐, 벤조[1,3]디옥솔, 이미다졸릴, 벤조이미다졸릴, 피리미디닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 티에닐 등을 포함한다.
"시클로알킬"은 명시된 고리 원자수를 함유하는 포화되거나 부분 불포화된 모노시클릭, 융합된 바이시클릭 또는 가교된 폴리시클릭 고리단을 의미한다. 예를 들어, C3 - 10시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 포함한다.
"헤테로시클로알킬"은 본 명세서에서 정의된 시클로알킬에서, 명시된 고리 탄소 중 1개 이상이-0-, -N-, -NR-(여기서, R은 수소, C1 - 4알킬 또는 질소 보호기임), -C(O)-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-로부터 선택되는 잔기로 대체된 것을 의미한다. 예를 들어, 본 명세서에서 본 발명의 화합물을 설명하기 위해 사용되는 C3 - 8헤테로시클로알킬은 모르폴리노, 피롤리디닐, 피롤리디닐-2-온, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리디닐온, 1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데스-8-일 등을 포함한다.
"할로겐" (또는 할로)은 바람직하게는 클로로 또는 플루오로를 나타내나, 브로모 또는 요오도일 수도 있다.
"BCR-Abl의 돌연변이형"은 야생형 서열에서 단일 또는 다수개의 아미노산 변이가 발생한 것을 의미한다. 현재까지 22종이 넘는 돌연변이형이 보고되었고, G250E, E255V, T315I, F317L 및 M351T이 가장 흔한 것으로 알려졌다.
"NTRK1"은 TrkA 단백질의 유전자 이름이고, "NTRK2"는 TrkB 단백질의 유전자 이름이며, "NTRK3"는 TrkC 단백질의 유전자 이름이다
"치료"란 질환 및/또는 그에 수반하는 증상을 경감시키거나 완화시키는 것을 말한다.
바람직한 실시태양의 기술
본 발명은 키나제 연관 질환, 특히, Abl, Bcr-Abl, cSrc, TPR-Met, Tie2, MET, FGFR3, 오로라, Axl, Bmx, BTK, c-kit, CHK2, Flt3, MST2, p70S6K, PDGFR, PKB, PKCα, Raf, ROCK-II, Rsk1, SGK, TrkA, TrkB 및 TrkC (NTRK3) 키나제 연관 질환의 치료를 위한 화합물, 조성물 및 방법을 제공한다. 예를 들어, 백혈병 및 다른 BCR-Abl 관련 증식성 장애는 BCR-Abl의 야생형 및 돌연변이행의 억제를 통해 치료될 수 있다.
화학식 I의 화합물에 관련된 한 실시태양에서,
W는 CH이고;
L1은 -NR5C(O)-, -C(O)NR5- 및 C5 - 10헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서, R5는 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고;
L2는 결합, -O-, -NR5C(O)-, -NR5C(O)NR5-, -C(O)NR5- 및 -NR5-로부터 선택되고, 여기서, R5는 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고;
n은 0 및 1로부터 선택되고;
m은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되고;
R1은 C6 - 10아릴 및 C5 - 10헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서, R1의 임의의 아릴 또는 헤테로아릴은 임의로 할로, C1 - 6알킬, 할로-치환된-C1 - 6알킬, C5 - 10헤테로아릴-C0 -4알킬 및 C3 - 8헤테로시클로알킬-C0 - 4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 치환되고, 여기서, 임의의 알킬기의 메틸렌은 임의로 산소로 치환될 수 있으며;
R1의 임의의 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 치환기는 임의로 C1 - 6알킬 및 히드록시-치환된-C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 치환될 수 있고;
R2는 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로-치환된-C1 - 6알킬, 및 임의로 1 내지 3개의 C1 - 6알킬 라디칼로 치환된 C3 - 8헤테로시클로알킬-C0 - 4알킬로부터 선택되고;
R3은 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고;
R4는 수소, -XR6, -XNR5XR6, -XOXR6 및 -XNR5XNR5R6로부터 선택되고, 여기서, 각각의 X는 결합 및 C1 - 4알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고, 이 때, X의 임의의 알킬렌은 임의로 히드록시로 치환될 수 있으며; R6은 C6 - 10아릴, C5 - 10헤테로아릴, C3-12시클로알킬 및 C3 - 8헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 여기서, R6의 임의의 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 또는 시클로알킬은 임의로 히드록시, C1 - 6알킬, 시아노, -C(O)NR5R5, -C(O)NR5XNR5R5, -XNR5XNR5R5, -C(O)R7, -C(O)NR5XOR5, -S(O)0-2NR5R5, -C(O)NR5XR7, 및 -XC(O)OR5로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 치환되며, 여기서, 각각의 X는 결합 및 C1 - 4알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고, 이 때, X의 임의의 알킬렌은 임의로 히드록시로 치환될 수 있으며, 각각의 R5는 독립적으로 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고; R7은 임의로 디메틸아미노, 피리미디닐, 피라지닐, 디에틸아미노-에틸, 아미노 및 메틸로부터 선택되는 라디칼로 치환된 C3 - 10헤테로시클로알킬-C0 - 4알킬이다.
다른 실시태양에서,
L1은 -NHC(O)-, -C(O)NH- 및 [1,2,4]옥사디아졸로부터 선택되고;
L2는 결합, -O-, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -C(O)NH- 및 -NH-로부터 선택되고;
n은 0 및 1로부터 선택되고;
m은 0, 1 및 2로부터 선택된다.
다른 실시태양에서, R1은 페닐, 인돌릴 및 피라졸릴로부터 선택되고, 여기서, 임의의 페닐, 인돌릴 또는 피라졸릴은 임의로 할로, 메틸, 트리플루오로메틸, tert-부틸, 모르폴리노, 피페라지닐, 피페라지닐-옥시, 피페라지닐-메틸, 피페리디닐, 피페리디닐-옥시 및 이미다졸릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 치환되고, 여기서, R1의 임의의 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 치환기는 임의로 메틸, 에틸, 히드록시 및 히드록시-에틸로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 치환될 수 있다.
추가의 실시태양에서, R2는 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 및 임의로 메틸로 치환된 이미다졸릴로부터 선택된다.
추가의 실시태양에서, R4는 수소, -XR6, -XNR5XR6, -XOXR6 및 -XNR5XNR5R6로부터 선택되고, 여기서, 각각의 X는 결합 및 C1 - 4알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고, 이 때, X의 임의의 알킬렌은 임의로 히드록시로 치환될 수 있으며; R6은 피롤릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 푸라닐, 페닐, 티아졸릴, 피리디닐 및 시클로펜틸로부터 선택되고, 각각의 R6은 임의로 메틸, 에틸, 히드록시, 시아노, -C(O)NR5R5, -C(O)NR5XNR5R5, -XNR5XNR5R5, -C(O)R7, -C(O)NR5XOR5, -S(O)0-2NR5R5, -C(O)NR5XR7 및 -XC(O)OR5로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 치환될 수 있으며, 여기서, 각각의 X는 결합 및 C1 - 4알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고, 이 때, X의 임의의 알킬렌은 임의로 히드록시로 치환될 수 있으며, 각각의 R5는 수소, 메틸 및 에틸로부터 독립적으로 선택되고, R7은 피페라지닐, 피롤리디닐 및 모르폴리노로부터 선택되고, 각각의 R7은 임의로 디메틸아미노, 피리미디닐, 피라지닐, 디에틸아미노-에틸, 아미노 및 메틸로부터 선택되는 라디칼로 치환된다.
추가적인 본 발명의 바람직한 화합물은 하기 실시예 및 표 1에 상술한다.
추가의 바람직한 화합물은 다음으로부터 선택된다:
3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-N-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
N-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]-벤즈아미드;
5-(6-벤조일아미노-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 (2-디에틸아미노-에틸)-아미드;
3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-N-(3-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]-우레이도}-페닐)-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-카르복실산 (3-벤조일아미노-페닐)-아미드;
6-(3-아미노-페닐아미노)-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-1,3-디히드로-인돌-2-온;
4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-N-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-7-일아미노]-페닐}-벤즈아미드;
4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-N-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일아미노]-페닐}-벤즈아미드;
4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-N-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
3-(4-메틸-피페라진-1-일)-N-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일옥시]-페닐}-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
5-(6-벤조일아미노-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 (2-피롤리딘-1-일-에틸)-아미드;
5-(6-벤조일아미노-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 (2-피페리딘-1-일-에틸)-아미드;
5-(6-벤조일아미노-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 (3-피롤리딘-1-일-프로필)-아미드;
N-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
3-{2,4-디메틸-5-[2-옥소-6-(3-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸]-1H-피롤-3-일}-프로피온산;
2,4-디메틸-5-[2-옥소-6-(3-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸]-1H-피롤-3-카르복실산;
2,4-디메틸-5-[2-옥소-6-(3-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸]-1H-피롤-3-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드;
2,4-디메틸-5-[2-옥소-6-(3-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸]-1H-피롤-3-카르복실산 (2-피롤리딘-1-일-에틸)-아미드;
2,4-디메틸-5-[2-옥소-6-(3-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸]-1H-피롤-3-카르복실산 (2-디에틸아미노-에틸)-아미드;
N-[3-(3,5-디메틸-1H-피롤-2-일메틸렌)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]-3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-N-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
2,4-디메틸-5-{6-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-벤조일아미노]-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸}-1H-피롤-3-카르복실산;
3-(2,4-디메틸-5-{6-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-벤조일아미노]-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸}-1H-피롤-3-일)-프로피온산;
4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-N-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]-벤즈아미드;
2,4-디메틸-5-{6-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤조일아미노]-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸}-1H-피롤-3-카르복실산 (2-디에틸아미노-에틸)-아미드;
2,4-디메틸-5-{6-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-벤조일아미노]-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸}-1H-피롤-3-카르복실산 (2-디에틸아미노-에틸)-아미드;
2,4-디메틸-5-{6-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-벤조일아미노]-2-옥소-1-디히드로-인돌-3-일리덴메틸}-1H-피롤-3-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드;
2,4-디메틸-5-{6-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-벤조일아미노]-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸}-1H-피롤-3-카르복실산 (2-피롤리딘-1-일-에틸)-아미드;
2,4-디메틸-5-{6-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤조일아미노]-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸}-1H-피롤-3-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드;
2,4-디메틸-5-{6-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤조일아미노]-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸}-1H-피롤-3-카르복실산 (2-피롤리딘-1-일-에틸)-아미드;
3-{2,4-디메틸-5-[6-(3-{3-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-벤조일아미노]-페닐}-우레이도)-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸]-1H-피롤-3-일}-프로피온산;
5-{6-[3-(3-벤조일아미노-페닐)-우레이도]-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸}-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 (2-피롤리딘-1-일-에틸)-아미드;
4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-N-(3-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]-우레이도}-페닐)-벤즈아미드;
2,4-디메틸-5-[6-(3-{3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤조일아미노]-페닐}-우레이도)-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸]-1H-피롤-3-카르복실산 (2-디에틸아미노-에틸)-아미드;
2,4-디메틸-5-[6-(3-{3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤조일아미노]-페닐}-우레이도)-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸]-1H-피롤-3-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드;
2,4-디메틸-5-[6-(3-{3-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-벤조일아미노]-페닐}-우레이도)-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸]-1H-피롤-3-카르복실산 (2-디에틸아미노-에틸)-아미드;
2,4-디메틸-5-[6-(3-{3-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-벤조일아미노]-페닐}-우레이도)-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸]-1H-피롤-3-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드;
5-{6-[3-(3-벤조일아미노-페닐)-우레이도]-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸}-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 (2-디에틸아미노-에틸)-아미드;
2,4-디메틸-5-[6-(3-{3-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-벤조일아미노]-페닐}-우레이도)-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸]-1H-피롤-3-카르복실산 (2-피롤리딘-1-일-에틸)-아미드;
2,4-디메틸-5-[6-(3-{3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤조일아미노]-페닐}-우레이도)-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸]-1H-피롤-3-카르복실산 (2-피롤리딘-1-일-에틸)-아미드;
3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-N-(4-메틸-3-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]-우레이도}-페닐)-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
N-(4-메틸-3-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]-우레이도}-페닐)-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
2,4-디메틸-5-(6-{3-[2-메틸-5-(3-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-페닐]-우레이도}-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸)-1H-피롤-3-카르복실산 (2-피롤리딘-1-일-에틸)-아미드;
N-(4-메틸-3-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]-우레이도}-페닐)-벤즈아미드;
5-{6-[3-(5-벤조일아미노-2-메틸-페닐)-우레이도]-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸}-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 (2-디에틸아미노-에틸)-아미드;
5-{6-[3-(5-벤조일아미노-2-메틸-페닐)-우레이도]-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸}-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드;
5-{6-[3-(5-벤조일아미노-2-메틸-페닐)-우레이도]-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸}-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 (2-피롤리딘-1-일-에틸)-아미드;
N-(4-메틸-3-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]-우레이도}-페닐)-4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤즈아미드;
2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-카르복실산 {3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤조일아미노]-페닐}-아미드;
3-[4-(2-디에틸아미노-에틸카르바모일)-3,5-디메틸-1H-피롤-2-일메틸렌]-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-카르복실산 (3-벤조일아미노-페닐)-아미드;
3-[3,5-디메틸-4-(2-피롤리딘-1-일-에틸카르바모일)-1H-피롤-2-일메틸렌]-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-카르복실산 (3-벤조일아미노-페닐)-아미드;
2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-카르복실산 (5-벤조일아미노-2-메틸-페닐)-아미드;
2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-카르복실산 {2-메틸-5-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤조일아미노]-페닐}-아미드;
3-[4-(2-디에틸아미노-에틸카르바모일)-3,5-디메틸-1H-피롤-2-일메틸렌]-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-카르복실산 (5-벤조일아미노-2-메틸-페닐)-아미드;
3-[3,5-디메틸-4-(2-피롤리딘-1-일-에틸카르바모일)-1H-피롤-2-일메틸렌]-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-카르복실산 (5-벤조일아미노-2-메틸-페닐)-아미드;
N-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-벤즈아미드;
N-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-N-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-벤즈아미드;
N-{4-메틸-3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-벤즈아미드;
N-{4-메틸-3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
N-{4-메틸-3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤즈아미드;
5-[6-(3-벤조일아미노-페닐아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 (2-디에틸아미노-에틸)-아미드;
5-[6-(3-벤조일아미노-페닐아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드;
5-[6-(3-벤조일아미노-페닐아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 (2-피롤리딘-1-일-에틸)-아미드;
5-[6-(3-벤조일아미노-페닐아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 (2-피페리딘-1-일-에틸)-아미드;
5-[6-(3-벤조일아미노-페닐아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 (3-피롤리딘-1-일-프로필)-아미드;
2,4-디메틸-5-{2-옥소-6-[3-(3-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-페닐아미노]-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸}-1H-피롤-3-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드;
2,4-디메틸-5-{2-옥소-6-[3-(3-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-페닐아미노]-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸}-1H-피롤-3-카르복실산 (2-디에틸아미노-에틸)-아미드;
2,4-디메틸-5-{2-옥소-6-[3-(3-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-페닐아미노]-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸}-1H-피롤-3-카르복실산 (2-피롤리딘-1-일-에틸)-아미드;
2,4-디메틸-5-{2-옥소-6-[3-(3-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-페닐아미노]-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸}-1H-피롤-3-카르복실산 (2-피페리딘-1-일-에틸)-아미드;
2,4-디메틸-5-{2-옥소-6-[3-(3-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-페닐아미노]-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸}-1H-피롤-3-카르복실산 (3-피롤리딘-1-일-프로필)-아미드;
5-[6-(5-벤조일아미노-2-메틸-페닐아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 (2-디에틸아미노-에틸)-아미드;
5-[6-(5-벤조일아미노-2-메틸-페닐아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 (2-피롤리딘-1-일-에틸)-아미드;
2,4-디메틸-5-{6-[2-메틸-5-(3-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-페닐아미노]-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸}-1H-피롤-3-카르복실산 (2-디에틸아미노-에틸)-아미드;
N-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-7-일아미노]-페닐}-벤즈아미드;
5-[7-(3-벤조일아미노-페닐아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 (2-디에틸아미노-에틸)-아미드;
5-[7-(3-벤조일아미노-페닐아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 (2-피롤리딘-1-일-에틸)-아미드;
2,4-디메틸-5-(7-{3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤조일아미노]-페닐아미노}-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸)-1H-피롤-3-카르복실산 (2-디에틸아미노-에틸)-아미드;
2,4-디메틸-5-(7-{3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤조일아미노]-페닐아미노}-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸)-1H-피롤-3-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드;
2,4-디메틸-5-(7-{3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤조일아미노]-페닐아미노}-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸)-1H-피롤-3-카르복실산 (2-피롤리딘-1-일-에틸)-아미드;
N-{4-메틸-3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-7-일아미노]-페닐}-벤즈아미드;
N-{4-메틸-3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-7-일아미노]-페닐}-4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤즈아미드;
5-[7-(5-벤조일아미노-2-메틸-페닐아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 (2-디에틸아미노-에틸)-아미드;
5-[7-(5-벤조일아미노-2-메틸-페닐아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드;
5-[7-(5-벤조일아미노-2-메틸-페닐아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 (2-피롤리딘-1-일-에틸)-아미드;
5-(3-아미노-페닐아미노)-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-1,3-디히드로-인돌-2-온;
N-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일아미노]-페닐}-벤즈아미드;
N-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일아미노]-페닐}-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-N-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일아미노]-페닐}-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
5-[5-(3-벤조일아미노-페닐아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 (2-디에틸아미노-에틸)-아미드;
5-[5-(3-벤조일아미노-페닐아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 (2-피롤리딘-1-일-에틸)-아미드;
N-{4-메틸-3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일아미노]-페닐}-벤즈아미드;
N-{4-메틸-3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일아미노]-페닐}-4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤즈아미드;
5-[5-(5-벤조일아미노-2-메틸-페닐아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 (2-디에틸아미노-에틸)-아미드;
5-[5-(5-벤조일아미노-2-메틸-페닐아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 (2-피롤리딘-1-일-에틸)-아미드;
3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-N-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-N-{3-[6-옥소-5-(1H-피롤-2-일메틸렌)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-페닐}-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
3-(4-에틸-피페라진-1-일)-N-{3-[3-(3H-이미다졸-4-일메틸렌)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
2,4-디메틸-5-(6-{3-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-벤조일아미노]-페닐아미노}-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸)-1H-피롤-3-카르복실산 (2-디에틸아미노-에틸)-아미드;
2,4-디메틸-5-(6-{3-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-5-트리플루오로메틸-벤조일아미노]-페닐아미노}-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸)-1H-피롤-3-카르복실산;
3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-N-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
N-{3-[3-(4-시아노-1H-피롤-2-일메틸렌)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-5-메톡시-페닐-3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
N-{3-[3-(5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸렌)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
3-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-N-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
4-모르폴린-4-일-N-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-N-{3-[3-(3H-이미다졸-4-일메틸렌)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-N-{3-[3-(5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸렌)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-N-{3-[3-(3H-이미다졸-4-일메틸렌)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
5-(6-{3-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-벤조일아미노]-페닐아미노}-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산;
4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-N-{3-[3-(5-메틸-2H-피라졸-3-일메틸렌)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-N-{3-[3-(4-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸렌)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
3-클로로-4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-N-{3-[3-(3H-이미다졸-4-일메틸렌)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-벤즈아미드;
3-클로로-4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-N-{3-[3-(5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸렌)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-벤즈아미드;
5-(6-{3-[3-클로로-4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-벤조일아미노]-페닐아미노}-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산;
N-{3-[3-(2-에틸-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸렌)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
N-{3-[3-(1H-인돌-3-일메틸렌)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
N-[3-(3-푸란-3-일메틸렌-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노)-페닐]-3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-N-{3-[3-(5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸렌)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-N-{3-[3-(4-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸렌)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
N-{3-[3-(3H-이미다졸-4-일메틸렌)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
2,4-디메틸-5-(6-{3-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-벤조일아미노]-페닐아미노}-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸)-1H-피롤-3-카르복실산;
N-{3-[3-(4-시아노-1H-피롤-2-일메틸렌)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
N-{3-[3-(1H-인돌-2-일메틸렌)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
N-{3-[3-(2-에틸-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸렌)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-4-메틸-페닐}-3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
5-(6-{3-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-벤조일아미노]-페닐아미노}-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸)-1H-피롤-3-카르복실산 아미드;
4-(6-{3-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-벤조일아미노]-페닐아미노}-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸)-1H-피롤-2-카르복실산 메틸 에스테르;
3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-N-(3-{3-[(4-메틸술파모일-페닐아미노)-메틸렌]-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노}-페닐)-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
2,4-디메틸-5-(6-{3-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-벤조일아미노]-페닐아미노}-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸)-1H-피롤-3-카르복실산 (2,3-디히드록시-프로필)-아미드;
N-[3-(3-{4-[(2-디에틸아미노-에틸아미노)-메틸]-1H-피롤-2-일메틸렌}-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
2,4-디메틸-5-(6-{3-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-5-트리플루오로메틸-벤조일아미노]-페닐아미노}-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸)-1H-피롤-3-카르복실산;
N-{3-[3-(5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸렌)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
3-(4-메틸-피페라진-1-일)-N-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
3-(4-메틸-피페라진-1-일)-N-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일옥시]-페닐}-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
3-(4-메틸-피페라진-1-일)-N-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]-페닐}-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
3-(4-메틸-피페라진-1-일)-N-(3-{2-옥소-3-[(4-술파모일-페닐)-히드라조노]-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노}-페닐)-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
N-{3-[3-(4-시아노-1H-피롤-2-일메틸렌)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
N-{3-메톡시-5-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
5-(6-{3-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-5-트리플루오로메틸-벤조일아미노]-페닐아미노}-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸-1H-피롤-3-카르복실산 아미드;
N-{3-[3-(4-시아노-1H-피롤-2-일메틸렌)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-5-메톡시-페닐}-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
N-{4-메틸-3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
N-{3-[3-(4-시아노-1H-피롤-2-일메틸렌)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-3-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
3-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-N-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
5-(6-{3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-3-트리플루오로메틸-벤조일아미노]-페닐아미노}-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸)-1H-피롤-3-카르복실산 아미드;
3-메틸-N-{3-[3-(5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸렌)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-벤즈아미드;
N-{3-[3-(5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸렌)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
N-{3-[3-(4-시아노-1H-피롤-2-일메틸렌)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미드]-4-메틸-페닐}-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
5-{6-[3-(3-메틸-벤조일아미노)-페닐아미노]-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸}-1H-피롤-3-카르복실산 아미드;
2,4-디메틸-5-(6-{3-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-5-트리플루오로메틸-벤조일아미노]-페닐아미노}-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸)-1H-피롤-3-카르복실산 (3-디메틸아미노-프로필)-아미드;
2,4-디메틸-5-{2-옥소-6-[3-(3-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-페녹시]-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸}-1H-피롤-3-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미드;
N-(3-{3-[3,5-디메틸-4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-1H-피롤-2-일메틸렌]-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일옥시}-페닐)-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
2,4-디메틸-5-{2-옥소-6-[3-(3-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-페녹시]-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸}-1H-피롤-3-카르복실산 (3-디메틸아미노-프로필)-아미드;
2,4-디메틸-5-{2-옥소-6-[3-(3-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-페녹시]-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸}-1H-피롤-3-카르복실산 (3-피롤리딘-1-일-프로필)-아미드;
2,4-디메틸-5-{2-옥소-6-[3-(3-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-페녹시]-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸}-1H-피롤-3-카르복실산 메틸-(3-메틸아미노-프로필)-아미드;
2,4-디메틸-5-{2-옥소-6-[3-(3-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-페녹시]-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸}-1H-피롤-3-카르복실산 (2-모르폴린-4-일-에틸)-아미드;
N-(3-{3-[4-(3-디메틸아미노-피롤리딘-1-카르보닐)-3,5-디메틸-1H-피롤-2-일메틸렌]-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일옥시}-페닐)-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
N-[3-(3-{4-[4-(2-디에틸아미노-에틸)-피페라진-1-카르보닐]-3,5-디메틸-1H-피롤-2-일메틸렌}-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일옥시)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
5-{2-옥소-6-[3-(3-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-페녹시]-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸}-1H-피롤-3-카르복실산 메틸-(3-메틸아미노-프로필)-아미드;
2,4-디메틸-5-{2-옥소-6-[3-(3-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-페녹시]-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸}-1H-피롤-3-카르복실산 에톡시-아미드;
2,4-디메틸-5-{2-옥소-6-[3-(3-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-페녹시]-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸}-1H-피롤-3-카르복실산 (4-메틸-피페라진-1-일)-아미드;
5-{2-옥소-6-[3-(3-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-페녹시]-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸}-1H-피롤-3-카르복실산;
5-{2-옥소-6-[3-(3-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-페녹시]-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸}-1H-피롤-3-카르복실산 (3-디메틸아미노-프로필)-아미드;
N-(3-{3-[4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-1H-피롤-2-일메틸렌]-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일옥시}-페닐)-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
5-{2-옥소-6-[3-(3-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-페녹시]-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸}-1H-피롤-3-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미드;
N-[3-(3-{4-[4-(2-디에틸아미노-에틸)-피페라진-1-카르보닐]-1H-피롤-2-일메틸렌}-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일옥시)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
2,4-디메틸-5-{6-[3-(3-메틸-벤조일아미노)-페녹시]-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸}-1H-피롤-3-카르복실산;
N-(3-{3-[3,5-디메틸-4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-1H-피롤-2-일메틸렌]-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일옥시}-페닐)-3-메틸-벤즈아미드;
2,4-디메틸-5-{6-[3-(3-메틸-벤조일아미노)-페녹시]-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸}-1H-피롤-3-카르복실산 (2-모르폴린-4-일-에틸)-아미드;
5-{6-[3-(3-메틸-벤조일아미노)-페녹시]-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸}-1H-피롤-3-카르복실산 (3-피롤리딘-1-일-프로필)-아미드;
5-{6-[3-(3-메틸-벤조일아미노)-페녹시]-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸}-1H-피롤-3-카르복실산;
5-{6-[3-(3-메틸-벤조일아미노)-페녹시]-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸}-1H-피롤-3-카르복실산 (3-디메틸아미노-프로필)-아미드;
5-{6-[3-(3-메틸-벤조일아미노)-페녹시]-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸}-1H-피롤-3-카르복실산 (2-모르폴린-4-일-에틸)-아미드;
5-{6-[3-(3-메틸-벤조일아미노)-페녹시]-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸}-1H-피롤-3-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미드;
3-메틸-N-(3-{3-[4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-1H-피롤-2-일메틸렌]-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일옥시}-페닐)-벤즈아미드;
5-{6-[3-(3-메틸-벤조일아미노)-페녹시]-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸}-1H-피롤-3-카르복실산 (4-메틸-피페라진-1-일)-아미드;
N-[3-(3-{4-[4-(2-디에틸아미노-에틸)-피페라진-1-카르보닐]-1H-피롤-2-일메틸렌]-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일옥시)-페닐]-3-메틸-벤즈아미드;
N-(3-{3-[3,5-디메틸-4-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-카르보닐)-1H-피롤-2-일메틸렌]-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일옥시}-페닐)-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
N-(3-{3-[3,5-디메틸-4-(2,3,5,6-테트라히드로-[1,2']비피라지닐-4-카르보닐)-1H-피롤-2-일메틸렌]-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일옥시}-페닐)-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
2,4-디메틸-5-{6-[3-(3-메틸-벤조일아미노)-페녹시]-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸}-1H-피롤-3-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미드;
N-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-페닐]-3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일아미노]-벤즈아미드;
4-트리플루오로메틸-1H-인돌-6-카르복실산 {3-메톡시-5-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-아미드;
N-[3-(3-벤질옥시이미노-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노)-페닐]-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일옥시]-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-벤즈아미드;
5-(6-벤조일아미노-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드; 및
3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-6-{3-[3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-페닐아미노}-1,3-디히드로-인돌-2-온.
약리활성 및 용도
본 발명의 화합물은 키나제의 활성을 조절하므로 키나제가 질환의 병증 및/또는 증상에 기여하는 질환 또는 장애를 치료하는데 유용하다. 본 명세서에 설명하는 화합물 및 조성물로 억제되고, 본 명세서에 설명하는 방법이 유용한 키나제의 예로는 Abl, Bcr-Abl, cSrc, TPR-Met, Tie2, MET, FGFR3, 오로라, Axl, Bmx, BTK, c-kit, CHK2, Flt3, MST2, p70S6K, PDGFR, PKB, PKCα, Raf, ROCK-II, Rsk1, SGK, TrkA, TrkB 및 TrkC (NTRK3)를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
아벨슨 티로신 키나제 (즉, Abl, c-Abl)는 세포 주기 조절, 유전자 독성 스트레스에 대한 세포 반응, 및 내부 신호 전달을 통한 세포 내 환경에 대한 정보 전달에 관여한다. 전체적으로, Abl 단백질은 다양한 세포 내/외부 출처로부터의 신호를 통합하고, 세포 주기 및 아폽토시스에 관한 결정에 영향을 미치는 세포 조절자로서의 복잡한 역할을 수행하는 것으로 보인다. 아벨슨 티로신 키나제는 아형 유도체, 예컨대 조절되지 않는 티로신 키나제 활성을 가지는 키메라 융합체 (발암단백질) BCR-Abl, 또는 v-Abl을 포함한다. BCR-Abl은 만성 골수성 백혈병 (CML)의 95% 및 급성 림프성 백혈병의 10%의 발병기작에 중요하다. STI-571 (글리벡)은 발암성 BCR-Abl 티로신 키나제의 억제제이고, 만성 골수성 백혈병 (CML)의 치료에 사용된다. 그러나, CML의 모구성 발증 단계에 있는 일부 환자는 BCR-Abl 키나제에 돌연변이가 생성되어 STI-571에 내성을 가진다. 현재까지 22종이 넘는 돌연변이체가 보고되었으며, 그 중 250E, E255V, T315I, F317L 및 M351T가 가장 흔하다.
본 발명의 화합물은 abl 키나제, 특히 v-abl 키나제를 억제한다. 본 발명의 화합물은 또한 야생형 BCR-Abl 키나제 및 BCR-Abl 키나제의 돌연변이체도 억제하며, 따라서 BCR-Abl-양성 암 또는 종양성 질환, 예컨대 백혈병 (특히 아폽토시스 기작이 작용하는 것으로 알려진 만성 골수성 백혈병 및 급성 림프성 백혈병)의 치료에 적합하며, 백혈병 줄기 세포의 하위군에 대해 효과가 있을 뿐만 아니라, 상기 세포를 제거하여 (예를 들어, 골수 제거) 시험관 내에서 이들 세포를 정제하고, 이들 세포로부터 암세포를 제거한 뒤 재이식하는 것에 대한 잠재성을 보여준다 (예를 들어, 정제된 골수 세포의 재이식).
PDGF (혈소판-연관 성장인자)는 정상적인 성장과 병리학적 세포 증식 양자 모두에 중요한 역할을 하는 흔히 분비되는 성장인자로서, 예컨대 발암현상 및 혈관의 평활근 세포의 질환, 예를 들어 죽상동맥경화증 및 혈전증에서 나타난다. 본 발명의 화합물은 PDGF 수용체 (PDGFR) 활성을 억제할 수 있고, 따라서 종양 질환, 예컨대 신경아교종, 육종, 전립선 종양, 및 결장, 유방 및 난소 종양의 치료에 적합하다.
본 발명의 화합물은 예를 들어 소세포 폐암에서 종양 억제제로 사용될 뿐만 아니라, 비-악성 증식성 장애, 예컨대 죽상동맥경화증, 혈전증, 건선, 공피증 및 섬유증, 및 화학요법제, 예컨대 5-플루오로우라실의 혈액독성 효과에 대항하는 줄기 세포의 보호, 및 천식에 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 특히 PDGF 수용체 키나제의 억제에 반응하는 질환의 치료에 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 이식의 결과로 발생하는 장애, 예를 들어, 동종 이식, 특히 조직 거부 반응, 예컨대, 동종 폐 이식체의 만성 거부반응인 폐색 세기관지염 (OB)의 치료에 유효한 효과를 나타낸다. OB를 나타내지 않는 환자와 달리, OB를 가진 환자들은 종종 기관지 폐포액에 상승된 PDGF 농도를 나타낸다.
본 발명의 화합물은 또한 혈관 평활근 세포 이동 및 증식 (PDGF 및 PDGF-R도 종종 역할을 수행함)과 연관된 질환, 예컨대 재협착 및 죽상동맥경화증에도 효과적이다. 본 발명의 화합물을 투여하고, 생체내의 기계적 손상에 따르는 혈관 내막의 비후에 대한 그 효과를 조사함으로써, 혈관 평활근 세포의 증식 또는 이동에 대한 이러한 효과 및 그 시험관내 및 생체내 결과가 예증될 수 있다.
뉴트로트로핀 수용체인 trk 일족 (trkA 또는 "NTRK1", trkB 또는 "NTRK2", trkC 또는 "NTRK3")은 종양 세포 성장, 생존과 분화, 이동 및 전이를 조절할 수 있다.
NTRK2 (TrkB) 단백질은 소장 및 결장, 이자의 알파 세포, 림프절 및 비장의 단핵구 및 대식세포, 및 표피의 과립층의 신경내분비형 세포에서 발현된다. TrkB 단백질의 발현은 윌름즈 종양 및 신경모세포종의 부정적인 진행과 연관되어 있다. 또한, TrkB는 정상 세포가 아니라 암성 전립선 세포에서 발현된다.
NTRK3 (TrkC) 및 그의 밀접하게 연관된 일족원 NTRK1 (TrkA) 및 NTRK2 (TrkB)는 가능하게는 수용체, 그의 리간드 (신경 성장 인자, 뇌 유래 뉴로트로픽 인자, 뉴로트로핀) 또는 양자 모두의 상향 조절에 의하여 암의 발병 및 진행에 관여한다(Rubin and Segal, 2003, Nakagawara, 2001). NTRK2 및/또는 그의 리간드인 BDNF의 높은 발현은 췌장 및 전립선 암종, 윌름즈(Wilm's) 종양 및 신경모세포종에서 발견된다. 또한, NTRK3의 높은 발현은 특히, 뇌 전이를 가지는 흑색종의 징표이다. 많은 경우에, Trk의 높은 발현은 공격적인 종양 거동, 불량한 예후 및 전이와 연관된다.
NTRK2는 세포와 그의 매트릭스의 부착이 손실되어 일어나는 아폽토시스로 정의되는 아노이키스(anoikis)의 잠재적 억제제이다. 포스파티딜이노시톨-3-키나제/단백질 키나제 B 신호 축을 활성화함으로써, NTRK2는 3차원 배양에서 비-전환된 상피 세포의 생존을 촉진하고, 면역손상된 쥐에서 종양 형성 및 이들 세포의 전이를 유도하는 것으로 나타났다.
NTRK2 및 NTRK3 양자 모두가 관여하는 유전적 비정상성, 즉, 점 돌연변이 및 염색체 재배열은 다양한 암 종류에서 발견된다. 티로신 키나제에서의 점 돌연변이를 동정하기 위한 키놈(kinome)-범위 접근에서, NTRK2 및 NTRK3 양자 모두의 돌연변이가 세포주 및 직장결장암에 걸린 환자들의 1차 샘플에서 발견되었다(Manning et al., 2002, Bardelli et al., 2003). 상기 연구에서 다양한 돌연변이체를 추가로 확인하고 있지는 않지만, Trk 일족원의 전이 조절 관여는 직장결장암에서의 이러한 관찰의 기능적 연관성을 암시한다.
또한, NTRK1 및 NTRK3 양자 모두가 관여하는 염색체 전위는 몇몇 상이한 종류의 종양에서 발견되었다. NTRK1과 상이한 융합 파트너(TPM3, TPR, TFG) 세트가 관여하는 유전자 재배열은 유두갑상선암 (PTC)의 하위군의 징표이다(Tallini, 2002). 또한, 분비성 유방암, 유아 섬유육종 및 선천성 간아세포성 신종은 섬유모세포, 조혈 세포 및 유방 상피 세포를 포함하는 몇몇 상이한 세포주에서 항상적 키나제 활성 및 전환 잠재성을 가지는 것으로 나타난 ETV6-NTRK3 융합 유전자를 발생시키는 염색체 재배열 t(12;15)와 연관된 것으로 나타났다(Euhus et al., 2002, Tognon et al., 2002, Knezevich et al., 1998b, Knezevich et al., 1998a).
trk 수용체의 신호 전달 경로 하류는 Shc, 활성화된 Ras, ERK-1 및 ERK-2 유전자를 통한 MAPK 활성화 캐스캐이드, 및 PLC-감마1 신호전달 경로에 관여한다(Sugimoto et al., 2001).
Tec 일족 키나제, Bmx, 비-수용체 단백질-티로신 키나제는 유선 상피 암 세포의 증식을 조절한다.
혈청 및 글루코코르티코이드-조절 키나제 (SGK)의 활성은 변동적인 이온 채널, 특히 나트륨 및/또는 칼륨 채널 활동과 연관이 있으며, 본 발명의 화합물은 고혈압을 치료하는데 유용할 수 있다.
특정 비정상적인 증식 증상은 raf 발현과 연관되어 있다고 보이며, 따라서 raf 발현 억제에 반응할 것으로 여겨진다. 비정상적으로 높은 수준의 raf 단백질 발현 또한 변형 및 비정상적인 세포 증식과 연관되어 있다. 이러한 비정상적인 증식 증상은 또한 raf 발현 억제에 반응할 것으로 여겨진다. 예를 들어, c-raf 단백질의 발현은 모든 폐 암종 세포주의 60%가 비정상적으로 높은 수준의 c-raf mRNA 및 단백질을 발현한다고 보고 되었기 때문에, 비정상적 세포 증식에 관여할 것으로 여겨진다. 비정상적 증식 증상의 다른 예로는, 과증식성 장애, 예컨대 암, 종양, 과다형성, 폐 섬유증, 혈관신생, 죽상동맥경화증 및 혈관벽에서의 평활근 세포 증식, 예컨대 혈관성형술 후의 협착증 또는 재협착이다. raf가 관여하는 세포적 신호 전달 경로는 또한 T-세포 증식 (T-세포 활성화 및 성장)으로 특징지워지는 염증성 장애, 예컨대 조직 이식편 거부 반응, 내독소 쇼크 및 사구체 신염과도 연관된다.
인간 리보솜 S6 단백질 키나제 일족은 8개 이상의 구성원 (RSK1, RSK2, RSK3, RSK4, MSKI, MSK2, p70S6K 및 p70S6 Kb)으로 이루어진다. 리보솜 S6 단백질 키나제는 중요한 다면성발현 작용을 하며, 특히 단백질 생합성 중 mRNA 번역의 조절에 중요한 역할을 한다 (Eur. J. Biochem 2000 November; 267(21): 6321-30, Exp Cell Res. Nov. 25,1999; 253 (1) :100-9, Mol Cell Endocrinol. May 25,1999;151(1-2):65-77). p70S6에 의한 리보솜 S6 단백질의 인산화는 세포 사멸 (Immunol. Cell Biol. 2000 August; 78(4):447-51) 및 세포 성장 (Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol., 2000;65:101-27) 조절에도 연관되므로, 종양 전이, 면역 반응 및 조직 회복과 기타 질환 증상에 중요할 수 있다.
Flt3는 III형 수용체 티로신 키나제 (RTK) 일족의 일원이다. Flt3 (fms-유사 티로신 키나제)는 또한 FLk-2 (태아 간 키나제 2)로도 알려져 있다. Flt3 유전자의 이상 발현은 급성 골수성 백혈병 (AML)을 포함하는 성인 및 아동 백혈병 양자 모두, 트리리니지(trilineage) 골수형성이상증을 수반한 AML (AML/TMDS), 급성 림프모세포성 백혈병 (ALL), 및 골수형성이상 증후군 (MDS)에서 보고된 바 있다. Flt3 수용체의 돌연변이의 활성화는 급성 골수성 백혈병 (AML) 환자의 약 35%에서 발견되었으며, 불량한 예후와 연관된다. 가장 흔한 돌연변이는 막근처 도메인 내의 인-프레임 복사(in-frame duplication)를 포함하고, 환자 중 추가의 5 내지 10%는 아스파라긴 835에 점 돌연변이를 나타낸다. 이들 돌연변이 양자 모두는 Flt3의 티로신 키나제 활성의 항상적 활성화와 연관되어 있으며, 리간드 부재하에서의 증식 및 생육성(viability)을 야기한다. 돌연변이형 수용체를 발현하는 환자들은 낮은 치유 가능성을 가지는 것으로 나타났다. 따라서, 인간 백혈병 및 골수형성이상 증후군에서의 과활성화된 (돌연변이된) Flt3 키나제 활성의 역할에 대한 축적된 증거가 존재한다.
본 발명의 화합물은 또한 줄기 세포 인자 (SCF, 또한, c-kit 리간드 또는 스틸(steel) 인자로도 알려짐)가 관여하는 세포 기작을 억제하는데, 예컨대, SCF 수용체 (kit) 자가인산화 및 MAPK 키나제 (미토겐-활성화된 단백질 키나제)의 SCF-자극된 활성을 억제한다. MO7e 세포는 인간 전골수거핵구 백혈병 세포주인데, 이는 증식을 위해 SCF에 의존한다. 본 발명의 화합물은 SCF 수용체의 자가인산화를 억제할 수 있다.
오로라-2는 인간 암, 예컨대, 직장, 유방 및 다른 고체 종양에 관여하는 세린/트레오닌 단백질 키나제이다. 이 키나제는 세포 주기를 조절하는 단백질 인산화 과정에 관여하는 것으로 여겨진다. 특히, 오로라-2는 유사분열 중 염색체의 정확한 분리를 조절하는데 역할을 수행할 수 있다. 세포 주기의 잘못된 조절은 세포 증식 및 다른 비정상성으로 이어질 수 있다. 인간 직장암 조직에서, 오로라-2 단백질이 과발현되는 것이 발견되었다.
세린/트레오닌 키나제의 오로라 일족 [오로라-A ("1"), B ("2") 및 C ("3")]은 세포 증식에 필수적이다. 이들 단백질은 염색체 분리, 유사분열 방추 기능 및 세포질 분열을 책임지며, 종양발생에 관여한다. 다양한 많은 종양 세포주에서 모든 오로라 일족원의 상승된 수준이 관찰된다. 오로라 키나제는 많은 인간 종양에서 과발현되며, 이는 유선 종양에서의 염색체 불안정성과 연관된 것으로 보고되었다. 예를 들어, 오로라 A 키나제의 이상 활성은 직장결장, 위, 인간 방광 및 난소암과 연관되며, 높은 수준의 오로라-A는 또한 신장암, 자궁경부암, 신경모세포종, 흑색종, 림프종, 이자암 및 전립선암 세포주에서도 보고되었다. 오로라-B도 다양한 인간 종양 세포주, 예를 들어, 백혈병 세포 및 직장결장암에서 많이 발현된다. 원래 생식 세포에서만 발견되는 오로라-C도 높은 비율의 1차 직장결장암과, 자궁경부 샘암종 및 유방암종 세포를 포함하는 다양한 종양 세포주에서 과발현된다. 오로라 키나제의 알려진 기능에 근거하여, 이들의 활성의 억제는 유사분열을 방해하여 세포 주기를 정지시킬 것이다. 따라서, 생체 내에서 오로라 억제제는 종양 성장을 둔화시키며 퇴행을 유도할 것이다.
Chk1 및 Chk2의 불활성화는 손상된 DNA에 의해 유도되는 G2/M 정지를 중단시키고, 이로 인한 체크포인트가 결핍된 세포가 DNA 손상 작용에 의해 사멸하도록 민감화시킨다. 암 세포는 정상 세포에 비해 G2/M 체크포인트 중단에 대해 보다 민감하기 때문에, G2/M 체크포인트 중단의 결과로서 Chk1, Chk2 또는 Chk1 및 Chk2를 억제하고 DNA 손상 작용에 의해 암 세포 사멸을 개선하는 화합물에 대하여 많은 관심이 있다.
골다공증, 골감소증, 파제트병, 혈관재협착, 당뇨성 망막병증, 황반 변성, 혈관신생, 죽상동맥경화증, 염증 및 종양 성장을 포함하는 질환을 치료 또는 예방하기 위하여 포유류 무균 20-유사 키나제, "Mst 1" 및 "Mst 2" 또는 이들의 조합의 활성을 조절함으로써 많은 다양한 질환 상태 및 증상이 완화될 수 있다고 여겨진다.
PKA 또는 환형 AMP-의존 단백질 키나제, PKB 또는 Akt, 및 PKC로 알려진 키나제들은 모두 종양발생에 연관된 신호 전달 경로에서 중요한 역할을 수행한다. 이들 키나제의 활성을 억제할 수 있는 화합물은 비정상적인 세포 증식으로 특성화되는 질환, 예컨대, 암의 치료에 유용할 수 있다.
Rho 키나제 (Rock-II)는 혈관 수축, 혈소판 응집, 기관지 평활근 수축, 혈관 평활근 증식, 내피 증식, 스트레스 섬유 형성, 심장비후, Na/H 교환 운반계 활성화, 인증 활성화, 고안압증, 발기 부전, 조산, 망막병증, 염증, 면역 질환, AIDS, 수정 및 수정된 난자의 착상, 골다공증, 뇌기능 장애, 소화관의 박테리아 감염 등에 관여한다.
Axl은 백혈병, 및 위암을 포함하는 다른 다양한 암과 같은 다수의 질환 상태와 연관된 수용체 티로신 키나제이다.
브루톤 티로신 키나제(Btk)는 B 백혈구 발달에 중요하다. 비-수용체 티로신 키나제인 Btk 일족은 Btk/Atk, Itk/Emt/Tsk, Bmx/Etk 및 Tec를 포함한다. Btk 일족 키나제는 다양한 세포 기작에서 중심적이지만 다양한 조절 역할을 수행한다. 이들은 세포 성장, 분화 및 아폽토시스를 일으키는 세포외부 자극에 반응한 신호 전달에 관여한다. 이 키나제 일족의 이상 활성은 면역결핍 질환 및 다양한 암에 연관된다.
섬유모세포 성장 인자 수용체 3은 뼈 성장과 연골 세포 증식 억제에 음성 조절 효과를 수행하는 것으로 나타났다. 치사성 형성이상은 섬유모세포 성장 인자 수용체 3의 상이한 돌연변이에 의해 야기되며, 한 돌연변이인 TDII FGFR3은 전사 인자인 Stat1을 활성화하는 항상적 티로신 키나제 활성을 가지므로, 세포 주기 억제제의 발현, 성장 정지 및 이상 골 발달이 나타난다(Su et al., Nature, 1997, 386, 288-292). FGFR3은 또한 다양한 골수형 암에서 종종 발현된다.
문헌[Lin et al (1997) J. Clin. Invest. 100, 8: 2072-2078 and P. Lin (1998) PNAS 95, 8829-8834]은 유방암 및 흑색종 이식 모델에서 아데노바이러스 감염 중, 또는 Tie-2 (Tek)의 세포외부 도메인의 주사 중 종양 성장 및 혈관화의 억제, 그리고 폐 전이 감소를 나타냈다. Tie2 억제제는 혈관신생이 부적절하게 일어나는 상황 (즉, 당뇨성 망막병증, 만성 염증, 건선, 카포시 육종, 황반 변성에 기인한 만성 혈관신생, 류마티스 관절염, 영아 혈관종 및 암)에서 사용될 수 있다.
c-Src 키나제는 많은 수용체의 발암 신호를 전달한다. 예를 들어, 종양에서 EGFR 또는 HER2/neu의 과발현은 c-src의 항상적 발현으로 이어지는데, 이는 악성세포의 특성이지만 정상 세포에서는 나타나지 않는다. 반면, c-src 발현이 결핍된 마우스는 골화성 표현형을 나타내는데, 이는 파골세포 작용에서 c-src가 중요하게 관여하며, 연관된 장애에 관여할 수도 있음을 나타낸다.
전술한 바에 따라, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량 (하기 "투여 및 제약 조성물"을 참조)을 상기 기재한 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서 상기 질환 또는 장애를 예방 또는 치료하는 방법을 추가로 제공한다. 상기 기재한 것 중 임의의 용도를 위하여, 필요한 투여량은 투여 방식, 치료할 특정 증상 및 원하는 효과에 따라 달라질 것이다.
투여 및 제약 조성물
일반적으로, 본 발명의 화합물은 당업계에 알려진 통상의 허용가능한 임의의 방식으로 단독으로 또는 1종 이상의 치료제와 함께 투여될 것이다. 치료적 유효량은 질환의 중함, 대상의 연령 및 상대적인 건강상태, 사용할 화합물의 효능 및 기타 요소들에 따라 크게 달라질 것이다. 일반적으로, 체중 kg 당 약 0.03 내지 2.5 mg의 일일 투여량에서 전신적으로 만족할만한 결과가 나타난다. 대형 포유동물, 예를 들어 인간에서, 일일 투여량은 편리하게는 하루에 4회까지 분할하거나 서방형으로서 약 0.5 mg 내지 약 100 mg의 범위로 투여될 수 있다. 경구 투여에 적합한 단위투여형은 약 1 내지 50 mg의 활성 성분을 포함한다.
본 발명의 화합물은 임의의 통상적인 경로로, 특히 장관적으로, 예를 들어 정제 또는 캡슐의 형태로 경구적으로; 또는 예를 들어 주사가능한 용액 또는 현탁액으로 비경구적으로; 예를 들어 로션, 젤, 연고 또는 크림의 형태로 국소적으로; 또는 비내 또는 좌약 형태로 제약 조성물로서 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물의 유리형 또는 제약학적으로 허용가능한 염 형태를 1종 이상의 제약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물은 혼합, 과립화 또는 코팅법에 의하여 통상의 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 경구용 조성물은
a) 희석제, 예를 들어, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신;
b) 윤활제, 예를 들어, 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜;
정제를 위해서는 c) 결합제, 예를 들어, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈;
필요한 경우 d) 붕해제, 예를 들어, 전분, 아가, 알긴산 또는 그의 나트륨 염, 또는 발포 혼합물; 및/또는
e) 흡수제, 착색제, 향료 및 감미료
를 활성 성분과 함께 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐일 수 있다.
주사가능한 조성물은 등이온성 수용액 또는 수현탁액일 수 있고, 좌약은 지방 유액 또는 현탁액으로부터 제조할 수 있다. 조성물은 멸균되고(되거나) 보조제, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤화제 또는 유화제, 용액화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 또는 완충액을 포함할 수 있다. 또한, 조성물은 다른 치료적 활성 물질을 포함할 수도 있다. 경피적 적용을 위한 적합한 제제는 본 발명의 화합물의 유효량과 담체를 포함한다. 담체는 숙주 피부를 통한 침투를 돕는 약리학적으로 허용가능한 흡수성 용매를 포함할 수 있다. 예를 들어, 경피적 장치는 지지재, 화합물 및 임의로는 담체를 함유하는 저장고, 임의로는 상기 화합물을 숙주 피부에 조절되는 소정의 속도로 연장된 기간에 걸쳐 전달하는 속도 조절 배리어, 및 피부에 장치를 고정하는 수단을 포함하는 붕대 형태이다. 매트릭스 경피 제제 또한 사용될 수 있다. 국소, 예를 들어 피부 및 안구 적용에 적합한 제제는 바람직하게는 당업계에 널리 공지된 수용액, 연고, 크림 또는 겔이다. 이러한 것들은 가용화제, 안정화제, 긴장성 강화제, 완충액 및 방부제를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 그 치료적 유효량이 1종 이상의 치료제와 함께 투여될 수 있다 (제약 조합물). 예를 들어, 다른 면역 조절성 또는 항-염증성 물질과의 사이에서, 예를 들어 시클로스포린, 라파마이신 또는 아스코마이신, 또는 그의 면역억제적 유사체, 예를 들어, 시클로스포린 A (CsA), 시클로스포린 G, FK-506, 라파마이신 또는 그에 상응하는 화합물, 코르티코스테로이드, 시클로포스파미드, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 브레퀴나르, 레플루노미드, 미조리빈, 마이코페놀산, 마이코페놀레이트 모페틸, 15-데옥시스페르쿠알린, 면역억제성 항체, 특히 백혈구 수용체, 예를 들어, MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, B7, CD45, CD58 또는 이들의 리간드에 대한 모노클로날 항체, 또는 예컨대 CTLA41g와 같은 다른 면역조절성 화합물과 함께 사용할 때 상승 효과가 발생할 수 있다. 본 발명의 화합물이 다른 치료제와 함께 투여되는 경우, 화합물의 투여량은 사용되는 병용 치료제의 종류, 사용되는 특정 약물, 치료할 증상 등에 따라 달라질 것이다.
본 발명은 또한 예를 들어, 본 명세서에 개시한 바와 같은 본 발명의 화합물의 유리형 또는 제약학적으로 허용가능한 염 형태인 제1 제제; 및 b) 1종 이상의 병용 투여제를 포함하는 키트와 같은 제약 조합물을 제공한다. 상기 키트는 투여를 위한 지시사항을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 "병용 투여" 또는 "조합 투여" 등의 용어는 1명의 환자에게 선택한 치료제를 투여하는 것을 포괄하며, 약제들이 반드시 동일한 투여 경로로, 또는 동시에 투여되는 치료 방법을 포함하려는 의도는 아니다.
본 명세서에서 "제약 조합물"은 1종 이상의 활성 성분을 혼합 또는 조합하여 생성된 결과물을 의미하며, 활성 성분들의 고정적 및 비고정적 조합 양자 모두를 포함한다. "고정적 조합물"은 활성 성분, 예를 들어 화학식 I의 화합물과 병용 투여제가 단일체 또는 투여형으로서 환자에게 동시에 투여되는 것이다. "비고정적 조합물"은 활성 성분, 예를 들어 화학식 I의 화합물과 병용 투여제가 별도의 개체로서, 동시에 또는 특정한 시간 제한 없이 순차적으로 환자에게 투여되는 것이며, 이러한 투여는 환자의 체내에 2종의 화합물의 치료적 유효 수준을 제공한다. 후자는 또한 칵테일 치료법, 예를 들어 3종 이상의 활성 성분의 투여에도 적용할 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조 방법
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 제조 방법을 포함한다. 상술한 반응에서는, 최종 생성물에서 원하지 않는 반응에의 참여를 피하는 것이 바람직한 경우, 예를 들어 히드록시, 아미노, 이미노, 티오 또는 카르복시기와 같은 반응성 관능기를 보호하는 것이 필수적일 수 있다. 통상의 보호기는 표준 방법, 예를 들어 문헌[T. W. Greene and P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991]에 기재된 바에 따라 사용될 수 있다.
R4가 2-비닐-1H-피롤릴 유도체인 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 I에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112007034109851-PCT00002
상기 식에서, L1, L2, m, n, R1, R2 및 R3은 본 발명의 요약에서 화학식 I에 대하여 정의된 바와 같다. 피롤릴은 발명의 요약에서의 R4의 정의에 따라 치환될 수 있지만, 상기 반응식 I에는 나타내지 않았다. 화학식 I의 화합물은 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 화합물과, 적합한 염기 (예를 들어, 피페리딘 등) 및 적합한 용매 (예를 들어, 에탄올 등)의 존재하에서 반응시켜 제조할 수 있다. 반응은 약 50 내지 약 120℃의 온도 범위에서 진행되고, 완료되는데 약 10 시간 정도 걸릴 수 있다.
화학식 I의 화합물의 합성의 자세한 예는 하기 실시예에 기재하였다.
본 발명의 화합물의 다른 제조 방법
본 발명의 화합물은 상기 화합물의 유리 염기형을 제약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 산과 반응시켜, 제약학적으로 허용가능한 산 부가염으로서 제조할 수 있다. 별법으로, 본 발명의 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염기 부가염은 상기 화합물의 유리 산 형태를 제약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 염기와 반응시켜 제조할 수 있다.
별법으로, 본 발명의 화합물의 염 형태는 출발 물질 또는 중간체의 염을 사용하여 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물의 유리 산 또는 유리 염기 형태는 상응하는 염기 부가염 또는 산 부가염으로부터 각각 제조할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 산 부가염 형태는 적합한 염기 (예를 들어, 수산화암모늄 용액, 수산화나트륨 등)으로 처리하여 상응하는 유리 염기로 전환될 수 있다. 본 발명의 화합물의 염기 부가염 형태는 적합한 산 (예를 들어, 염산 등)으로 처리하여 상응하는 유리 산으로 전환될 수 있다.
본 발명의 화합물의 비-산화된 형태는 본 발명의 화합물의 N-옥시드를 환원제 (예를 들어, 황, 이산화황, 트리페닐 포스핀, 리튬 보로히드리드, 소듐 보로히드리드, 삼염화인, 삼브롬화인 등)로 적합한 비활성 유기 용매 (예를 들어, 아세토니트릴, 에탄올, 디옥산 수용액 등) 중에서 0 내지 80℃에서 처리하여 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 전구약물 유도체는 당업자에게 공지된 방법 (예를 들어, 상세한 사항은 문헌[Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985]를 참조)으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 적절한 전구약물은 본 발명의 화합물의 비-유도체를 적합한 카르바밀화제 (예를 들어, 1,1-아실옥시알킬카르바노클로리데이트, para-니트로페닐 카르보네이트 등)와 반응시켜 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물의 보호된 유도체는 당업자에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 보호기의 생성 및 제거에 적용가능한 기법에 대한 상세한 설명은 문헌[T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999]에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물은 편리하게는 본 발명의 방법 중 용매화물 (예를 들어, 수화물)로서 제조되거나 형성될 수 있다. 본 발명의 화합물의 수화물은 편리하게는 수성, 또는 디옥신, 테트라히드로푸란 또는 메탄올과 같은 유기 용매를 사용한 유기 용매 혼합물로부터의 재결정화에 의하여 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 상기 화합물의 라세미 혼합물을 광학적 활성있는 분할제와 반응시켜 부분입체이성질체 화합물 쌍을 형성하고, 부분입체이성질체들을 분리하고, 광학적으로 순수한 거울상이성질체를 회수하여, 그들의 개별적인 입체이성질체로서 제조할 수 있다. 거울상이성질체의 분할이 본 발명의 화합물의 공유적 부분입체이성질체 유도체를 사용하여 실시될 수 있는 경우, 분리될 수 있는 복합체가 바람직하다 (예를 들어, 결정성 부분입체이성질체 염). 부분입체이성질체는 구별되는 물성을 가지며 (예를 들어, 융점, 비점, 용해도, 반응성 등), 이러한 차이점을 이용하여 쉽게 분리할 수 있다. 부분입체이성질체는 크로마토그래피에 의하여, 또는 바람직하게는 용해도 차이에 기초하는 분리/분할법에 의하여 분리될 수 있다. 그후 라세미화를 일으키지 않는 임의의 실험 방법으로서 광학적으로 순수한 거울상이성질체를 분할제와 함께 회수할 수 있다. 화합물의 라세미 혼합물로부터의 입체 이성질체의 분할에 적용가능한 기법에 대한 더욱 상세한 설명은 문헌[Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley And Sons, Inc., 1981]에 기재되어 있다.
요약하면, 화학식 I의 화합물은,
(a) 반응식 I의 단계;
(b) 임의로는 본 발명의 화합물을 제약학적으로 허용가능한 염으로 전환하는 단계;
(c) 임의로는 본 발명의 화합물의 염 형태를 염이 아닌 형태로 전환하는 단계;
(d) 임의로는 본 발명의 화합물의 비-산화된 형태를 제약학적으로 허용가능한 N-옥시드로 전환하는 단계;
(e) 임의로는 본 발명의 화합물의 N-옥시드 형태를 그의 비-산화된 형태로 전환하는 단계;
(f) 임의로는 본 발명의 화합물의 이성질체의 혼합물로부터 개별적인 이성질체를 분할하는 단계;
(g) 임의로는 본 발명의 화합물의 비-유도된 형태를 제약학적으로 허용가능한 전구약물 유도체로 전환하는 단계; 및
(h) 임의로는 본 발명의 화합물의 전구약물 유도체를 그의 비-유도된 형태로 전환하는 단계
를 포함하는 방법에 의하여 제조할 수 있다.
출발 물질의 제조에 관하여는 특별히 기재하지 않았고, 상기 화합물은 공지되어 있거나, 당업계에 공지된 방법에 따라, 또는 하기 실시예에 개시된 바에 따라 제조할 수 있다.
당업자는 상기 변형이 본 발명의 화합물의 제조 방법에 대한 대표예이고, 다른 널리 공지된 방법도 유사하게 사용될 수 있음을 인식할 것이다.
이하, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 제조를 예시하는 하기 실시예에 의하여 본 발명을 추가로 예시하나, 이에 한정하지는 않는다.
실시예 1
3-(4- 메틸 - 이미다졸 -1-일)-N-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2- 일메틸렌 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드
Figure 112007034109851-PCT00003
(4- 플루오로 -3-니트로- 페닐 )-(3-니트로- 페닐 )-아민 (1)의 합성
둥근 바닥 플라스크를 3-니트로페닐보론산 (4.2 g, 25 mmol), 건조 분자체 (5 g), 아세트산구리 (1.95 g, 12.5 mmol) 및 무수 디클로로메탄 (150 mL)으로 충전하였다. 트리에틸아민 (8.7 mL, 62.5 mmol)을 가한 뒤, 4-플루오로-3-니트로아닐린 (2.27 g, 12.5 mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 3일간 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 여액을 농축하고, 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산=1:3)로 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다.
Figure 112007034109851-PCT00004
2-[2-니트로-4-(3-니트로- 페닐아미노 )- 페닐 ]-말론산 디메틸 에스테르 (2)의 합성
DMSO (2.5 mL) 중 광물유 중 60%의 NaH의 현탁액 (300 mg, 7.41 mmol)에 디메틸 말로네이트 (851 ㎕, 7.41 mmol)를 가하였다. 혼합물을 60℃로 10분간 가열한 뒤, 주위 온도로 냉각하고 나서, (4-플루오로-3-니트로-페닐)-(3-니트로-페닐)-아민 (686 mg, 2.47 mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 3시간 가열한 뒤, 포화 NH4Cl 수용액으로 급냉시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고 농축하였다. 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산, 구배)로 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다.
Figure 112007034109851-PCT00005
2-니트로-4-(3-니트로- 페닐아미노 )- 페닐 ]-아세트산 (3)의 합성
아세트산 (2.5 mL) 중 2-[2-니트로-4-(3-니트로-페닐아미노)-페닐]-말론산 디메틸 에스테르 (800 mg, 2.05 mmol)의 현탁액에 6 N HCl (2.6 mL, 15.6 mmol)를 가하였다. 혼합물을 110℃로 밤새 (약 15시간) 가열하였다. 모든 용매를 증발시켜 건조상태로 만들었다. 조질 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다: LC-MS: 318.3 (MH+), 340.3 (MNa+).
6-(3-아미노- 페닐아미노 )-1,3- 디히드로 -인돌-2-온 (4)의 합성
아세트산 (5 mL) 중 2-니트로-4-(3-니트로-페닐아미노)-페닐]-아세트산 (317 mg, 1 mmol)의 용액에 10% Pd/C (48 mg)를 가하였다. 혼합물을 파르 진탕기 (60 psi)에 밤새 두었다. 촉매를 여과하고, 용매를 증발시켜 건조상태로 만들었다. 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산=9:1)로 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다:
Figure 112007034109851-PCT00006
3-(4- 메틸 - 이미다졸 -1-일)-N-[3-(2-옥소-2,3- 디히드로 -1H-인돌-6- 일아미노 )- 페닐]-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드 (5)의 합성
DMF (1.5 mL) 중 6-(3-아미노-페닐아미노)-1,3-디히드로-인돌-2-온 (36 mg, 0.15 mmol) 및 3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸벤조산 (53 mg, 0.195 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (78 ㎕, 0.45 mmol)을 가하고, 그후 HATU (63 mg, 0.165 mmol)를 가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10% Na2S2O3 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4로 건조하고 농축하였다. 조질 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다: LC-MS: 492.1 (MH+).
3-(4- 메틸 - 이미다졸 -1-일)-N-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2- 일메틸렌 )-2,3- 디히드 로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드 (6)의 합성
EtOH (5 mL) 중 3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-N-[3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노)-페닐]-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드 (100 mg, 조질, 0.2 mmol)의 현탁액에 피롤-2-카르복스알데히드 (23 mg, 0.24 mmol) 및 피페리딘 (40 ㎕, 0.4 mmol)을 가하였다. 혼합물을 8O℃로 2시간 동안 가열하였다. 모든 용매를 증발시켜 건조상태로 만들었다. 조질 생성물을 제조용-LC/MS로 정제하여 원하는 생성물을 TFA 염 형태로 수득하였다:
Figure 112007034109851-PCT00007
실시예 2
N-[2-옥소-3-(1H-피롤-2- 일메틸렌 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌-6-일]- 벤즈아미드
Figure 112007034109851-PCT00008
2:1 CH2Cl2-1,4-디옥산 혼합물 (30 ml) 중 6-아미노-1,3-디히드로-인돌-2-온 (0.15 g, 1.0 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.30 g, 3.0 mmol) 및 벤조일 클로라이드 (0.14 g, 1.0 mmol)를 가하였다. 반응을 실온에서 2시간 교반한 뒤, 포화 NH4Cl 수용액을 가하였다. 침전물을 수집하고 물로 세척하여 조질 N-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-벤즈아미드를 수득하였다. 에탄올 (2 ml) 중 상기 벤즈아미드 (20 mg, 0.079 mmol) 및 1H-피롤-2-카르브알데히드 (7.6 mg, 0.079 mmol)의 용액에 2 방울의 피페리딘을 가하였다. 8O℃에서 4시간 교반한 뒤 실온으로 냉각하였다. 침전물을 진공 여과로 수집하고, 소량의 냉각된 에탄올로 세척한 뒤, HPLC (C18 컬럼, 0.05% TFA를 함유하는 CH3CN-H2O로 용출)로 정제하여 원하는 화합물을 주황색 고체로 수득하였다:
Figure 112007034109851-PCT00009
실시예 3
5-(6- 벤조일아미노 -2-옥소-1,2- 디히드로 -인돌-3- 일리덴메틸 )-2.4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 (2- 디에틸아미노 -에틸)-아미드
Figure 112007034109851-PCT00010
에탄올 (8 ml) 중 N-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-벤즈아미드 (80 mg, 0.32 mmol) 및 5-포르밀-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 (53 mg, 0.32 mmol)의 용액에 4방울의 피페리딘을 가하였다. 이를 8O℃에서 20시간 교반한 뒤, 실온으로 냉각하였다. 침전물을 진공 여과로 수집하고, 소량의 냉각된 에탄올로 세척하여 조질 5-(6-벤조일아미노-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산을 수득하였다. 그런 다음, 상기 카르복실산 (20 mg, 0.050 mmol)을 DMF (1 ml)에 용해시켰다. 이 반응에 또한 N,N-디에틸에틸렌디아민 (17 mg, 0.15 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (19 mg, 0.15 mmol) 및 HATU (23 mg, 0.061 mmol)를 가하였다. 이들 2시간 동안 교반한 뒤 농축하였다. HPLC 정제 후 원하는 화합물을 수득하였다:
Figure 112007034109851-PCT00011
실시예 4
3-(4- 메틸 - 이미다졸 -1-일)-N-(3-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2- 일메틸렌 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌-6-일]- 우레이도 }- 페닐 )-5- 트리플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure 112007034109851-PCT00012
1-(3-니트로- 페닐 )-3-(2-옥소-2,3- 디히드로 -1H-인돌-6-일)- 우레아 (7)의 합성
THF (10 ml) 중 6-아미노-1,3-디히드로-인돌-2-온 (0.15 g, 1.0 mmol) 및 트리에틸아민 (0.30 g, 3.0 mmol)의 용액에 1-이소시아나토-3-니트로-벤젠 (0.16 g, 1.0 mmol)을 가하였다. 반응을 실온에서 1시간 교반한 뒤, 침전물을 진공 여과로 수집하고 에탄올로 세척하여 원하는 화합물을 연노랑색 고체로 수득하였다. LC- MS: 313.1 (MH+).
1-(3-아미노- 페닐 )-3-(2-옥소-2,3- 디히드로 -1H-인돌-6-일)- 우레아 (8)의 합성
1-(3-니트로-페닐)-3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-우레아 (0.23 g, 0.74 mmol)를 DMF-MeOH 혼합물에 용해시켰다. 이 용액에 Pd/C (10%, 습윤, 0.10 g)를 가하였다. 반응을 수소 풍선 하에 정치하고 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 촉매를 제거하고 용매를 증발시켜 1-(3-아미노-페닐)-3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-우레아를 수득하였다. LC-MS: 283.1 (MH+).
3-(4- 메틸 - 이미다졸 -1-일)-N-{3-[3-(2-옥소-2,3- 디히드로 -1H-인돌-6-일)- 우 레이도]- 페닐 }-5- 트리플루오로메틸 - 벤즈아미드 (9)의 합성
1-(3-아미노-페닐)-3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-우레아 (75 mg, 0.27 mmol)를 DMF (5 ml)에 용해시켰다. 이 용액에 3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-벤조산 (73 mg, 0.27 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (105 mg, 0.81 mmol) 및 HATU (0.10 g, 0.26 mmol)를 가하였다. 이를 24시간 동안 교반한 뒤 농축하였다. HPLC 정제 후 3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-N-{3-[3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-우레이도]-페닐}-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드를 수득하였다. LC-MS: 535.2 (MH+).
3-(4- 메틸 - 이미다졸 -1-일)-N-(3-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2- 일메틸렌 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌-6-일]- 우레이도 }- 페닐 )-5- 트리플루오로메틸 - 벤즈아미드 (10)의 합성
상기 수득한 벤즈아미드 (25 mg, 0.047 mmol)를 피페리딘 2 방울 존재하에서 에탄올 (2 ml) 중 1H-피롤-3-카르복실산 (48 mg, 0.29 mmol)과 8O℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 이를 농축하고, HPLC 정제 후 원하는 화합물을 수득하였다:
Figure 112007034109851-PCT00013
실시예 5
2-옥소-3-(1H-피롤-2- 일메틸렌 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌-6- 카르복실산 (3- 벤조일아미노 - 페닐 )-아미드
Figure 112007034109851-PCT00014
DMF (1 ml) 중 2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-카르복실산 (0.20 g, 1.1 mmol)의 용액에 N-(3-아미노-페닐)-벤즈아미드 (0.26 g, 1.2 mmol), N,N-디이소프 로필에틸아민 (0.44 g, 3.4 mmol) 및 HATU (0.47 g, 1.24 mmol)를 가하였다. 반응을 20시간 동안 교반한 뒤 농축하였다. 잔류물을 HPLC (C18 컬럼, 0.05% TFA를 함유하는 CH3CN-H2O로 용출)로 정제하여 2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-카르복실산 (3-벤조일아미노-페닐)-아미드를 회백색 고체로 수득하였다. 그런 다음, 이 아미드 (15 mg, 0.04 mmol)를 피페리딘 2 방울 존재하에서 에탄올 (2 ml) 중 1H-피롤-2-카르브알데히드 (6.0 mg, 0.06 mmol)와 8O℃에서 20시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축하고, HPLC 정제 후 원하는 화합물을 수득하였다:
Figure 112007034109851-PCT00015
실시예 6
6-(3-아미노- 페닐아미노 )-3-(1H-피롤-2- 일메틸렌 )-1,3- 디히드로 -인돌-2-온
Figure 112007034109851-PCT00016
에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (1 ml) 중 6-브로모-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-1,3-디히드로-인돌-2-온 (10 mg, 0.035 mmol), 1,3-디아미노페닐렌 (4.5 mg, 0.042 mmol), Pd2(dba)3 (1.6 mg, 0.0017 mmol), 비페닐-2-일-디-tert-부틸-포스판 (2.1 mg, 0.007 mmol) 및 K3PO4 (37 mg, 0.17 mmol)의 현탁액을 밀봉된 용기 내에서 85℃로 20시간 가열하였다. 냉각하고 에틸 아세테이트로 희석한 뒤, 유기층을 포화 NH4Cl 용액으로 세척하고, 건조하고, 진공하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 HPLC (C18 컬럼, 0.05% TFA를 함유하는 CH3CN-H2O로 용출)로 정제하여 원하는 화합물을 적색 고체로 수득하였다:
Figure 112007034109851-PCT00017
실시예 7
4-(4- 메틸 -피페라진-1- 일메틸 )-N-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2- 일메틸렌 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌-7- 일아미노 ]- 페닐 }- 벤즈아미드
Figure 112007034109851-PCT00018
(3- 플루오로 -2-니트로- 페닐 )-(3-니트로- 페닐 )-아민 (11)의 합성
0℃에서 DMF (8 ml) 중 3-니트로-페닐아민 (1.82 g, 0.013 mol)의 용액에 NaH (광물유 중 60% 분산액, 0.53 g, 0.013 mol)를 가하였다. 반응을 이 온도에서 15분간 교반하였다. 그런 다음, DMF (2 ml) 중 1,3-디플루오로-2-니트로-벤젠 (0.70 g, 4.4 mmol)의 용액을 천천히 가하였다. 추가로 30분간 교반한 뒤, 이를 포화 NH4Cl 수용액에 부었다. 이렇게 형성된 침전물을 진공 여과로 수집하였다. 침전물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 정제 (실리카 겔, 헥산-에틸 아세테이트로 용출)하여 원하는 화합물을 수득하였다:
Figure 112007034109851-PCT00019
2-[2-니트로-3-(3-니트로- 페닐아미노 )- 페닐 ]-말론산 디메틸 에스테르 (12)의 합성
DMSO (30 ml) 중 NaH (광물유 중 60% 분산액, 0.26 g, 11 mmol)의 현탁액에 디메틸 말로네이트 (1.43 g, 11 mmol)를 천천히 가하였다. 반응을 실온에서 1시간 교반하였다. 그런 다음, DMSO (5 ml) 중 (3-플루오로-2-니트로-페닐)-(3-니트로-페닐)-아민 (1.O g, 3.6 mmol)의 용액을 가하였다. 반응을 8O℃로 올려 20시간 동안 교반하였다. 이를 포화 NH4Cl 용액에 붓고 에틸 아세테이트 (30 ml x 3)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 정제 (실리카 겔, 헥산-에틸 아세테이트로 용출)하여 원하는 화합물을 수득하였다: LC-MS: 390.0 (MH+).
[2-니트로-3-(3-니트로- 페닐아미노 )- 페닐 ]-아세트산 (13)의 합성
2-[2-니트로-3-(3-니트로-페닐아미노)-페닐]-말론산 디메틸 에스테르 (1.26 g, 3.24 mmol)를 6 N 염산 (100 ml) 중에서 110℃로 10시간 가열하였다. 그런 다음, 이를 실온으로 냉각하고, 이렇게 형성된 침전물을 진공 여과로 수집하여 원하는 화합물을 수득하였다: LC-MS: 318.0 (MH+).
[2-니트로-3-(3-니트로- 페닐아미노 )- 페닐 ]-아세트산 에틸 에스테르 (14)의 합성
[2-니트로-3-(3-니트로-페닐아미노)-페닐]-아세트산 (0.79 g, 2.5 mmol)을 EtOH (50 ml) 중에서 0.5 ml의 농축 H2SO4의 존재하에서 2 시간 동안 환류하였다. 그런 다음, 이를 농축하고, 잔류물에 포화 NaHCO3 용액을 가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 ml x 3)로 추출하였다. 유기층을 합하고 Na2SO4로 건조한 뒤, 농축하여 원하는 화합물을 수득하였다:
Figure 112007034109851-PCT00020
[2-아미노-3-(3-아미노- 페닐아미노 )- 페닐 ]-아세트산 에틸 에스테르 (15)의 합성
에탄올 (50 ml) 중 [2-니트로-3-(3-니트로-페닐아미노)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르 (0.62 g, 1.8 mmol)의 용액에 Pd/C (10%, 습윤, 0.50 g)를 가하였다. 이를 수소 풍선 하에 정치하고 20시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하고 용매를 제거하여 원하는 화합물을 수득하였다: LC-MS: 286.1 (MH+).
7-(3-아미노- 페닐아미노 )-1,3- 디히드로 -인돌-2-온 (16)의 합성
[2-아미노-3-(3-아미노-페닐아미노)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르 (0.50 g, 1.7 mmol)를 1 N 염산 중에서 30분간 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 sdorkr하고 포화 Na2CO3 용액으로 염기성화하였다. 그런 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 ml x 3)로 추출하였다. 유기층을 합하고, Na2SO4로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0.5% NH3를 포함하는 에틸 아세테이트-메탄올로 용출)로 정제하여 원하는 화합물을 수득하였다:
Figure 112007034109851-PCT00021
4-(4- 메틸 -피페라진-1- 일메틸 )-N-[3-(2-옥소-2,3- 디히드로 -1H-인돌-7- 일아미 노)- 페닐 ]- 벤즈아미드 (17)의 합성
DMF (2 ml) 중 7-(3-아미노-페닐아미노)-1,3-디히드로-인돌-2-온 (80 mg, 0.33 mmol)의 용액에 4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤조산 (113 mg, 0.37 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.22 g, 1.67 mmol) 및 HATU (0.14 g, 0.37 mmol)를 가하였다. 반응을 12시간 동안 교반한 뒤 농축하였다. 잔류물을 HPLC로 정제하여 원하는 화합물을 수득하였다: 456.2 (MH+).
4-(4- 메틸 -피페라진-1- 일메틸 )-N-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2- 일메틸렌 )-2,3- 디 히드로-1H-인돌-7- 일아미노 ]- 페닐 }- 벤즈아미드 (18)의 합성
4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-N-[3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-7-일아미 노)-페닐]-벤즈아미드 (23 mg, 0.05 mmol)의 용액을 2방울의 피페리딘 존재하에서 에탄올 (2 ml) 중 1H-피롤-2-카르브알데히드 (5 mg, 0.05 mmol)와 함께 12시간 동안 가열하였다. 그런 다음, 이를 농축하고 HPLC로 정제하여 원하는 화합물을 수득하였다:
Figure 112007034109851-PCT00022
실시예 8
4-(4- 메틸 -피페라진-1- 일메틸 )-N-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2- 일메틸렌 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌-5- 일아미노 ]- 페닐 }- 벤즈아미드
Figure 112007034109851-PCT00023
2-(5- 플루오로 -2-니트로- 페닐 )-말론산 디메틸 에스테르 (19)의 합성
DMF (20 ml) 중 디메틸 말로네이트 (6.24 g, 46.7 mmol) 및 탄산칼륨 (6.51 g, 47.2 mmol)의 혼합물에 2,4-디플루오로니트로벤젠 (5.00 g, 30.8 mmol)을 가하였다. 반응을 실온에서 1시간 교반한 뒤, 6O℃로 가열하였다. 1시간 교반한 뒤, 이를 실온으로 냉각하고, 1 N HCl (100 ml)를 가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (80 ml x 2)로 추출하였다. 유기층을 합하고 건조하고 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 정제 (실리카 겔, 헥산-에틸 아세테이트로 용출)로 원하는 화합물을 수득하였다:
Figure 112007034109851-PCT00024
2-[2-니트로-5-(3-니트로- 페닐아미노 )- 페닐 ]-말론산 디메틸 에스테르 (20)의 합성
DMSO (40 ml) 중 3-니트로-페닐아민 (2.08 g, 15.1 mmol)의 용액에 NaH (광물유 중 60% 분산액, 0.6O g, 15 mol)를 가하였다. 반응을 이 온도에서 30분간 교반하였다. 그런 다음, DMSO (10 ml) 중 2-(5-플루오로-2-니트로-페닐)-말론산 디메틸 에스테르 (1.36 g, 5.02 mmol)의 용액을 천천히 가하였다. 반응을 8O℃에서 24시간 교반하고, 포화 NH4Cl 용액 (150 ml)에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ml x 3)로 추출하였다. 불용물을 여과로 제거하였다. 유기층을 합하고 건조 하고 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 정제 (실리카 겔, 헥산-에틸 아세테이트로 용출)로 원하는 에스테르를 수득하였다: LC-MS: 390.1 (MH+).
[2-니트로-5-(3-니트로- 페닐아미노 )- 페닐 ]-아세트산 (21)의 합성
6 N 염산 (20 ml) 중 2-[2-니트로-5-(3-니트로-페닐아미노)-페닐]-말론산 디메틸 에스테르 (0.68 g, 1.7 mmol)의 용액을 11O℃에서 10시간 동안 가열하였다. 그런 다음, 이를 실온으로 냉각하고 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ml x 3)로 추출하였다. 유기층을 합하고 건조하고 농축하여 조질 [2-니트로-5-(3-니트로-페닐아미노)-페닐]-아세트산을 수득하였다: LC-MS: 318.0 (MH+).
[2-니트로-5-(3-니트로- 페닐아미노 )- 페닐 ]-아세트산 에틸 에스테르 (22)의 합성
EtOH (20 ml) 중 [2-니트로-5-(3-니트로-페닐아미노)-페닐]-아세트산 (0.49 g, 1.5 mmol)의 용액을 0.2 ml의 농축 H2SO4의 존재하에서 3시간 동안 환류한 뒤 농축하였다. 잔류물에 포화 NaHCO3 용액을 가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 ml x 3)로 추출하였다. 유기층을 합하고 Na2SO4로 건조하여 [2-니트로-5-(3-니트로-페닐아미노)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르를 수득하였다: LC-MS: 346.0 (MH+).
[2-아미노-5-(3-아미노- 페닐아미노 )- 페닐 ]-아세트산 에틸 에스테르 (23)의 합성
메탄올 (10 ml) 중 [2-니트로-5-(3-니트로-페닐아미노)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르 (0.36 g, 1.0 mmol)의 용액에 Pd/C (10%, 습윤, 0.1 g)를 가하였다. 반응을 수소 풍선하에 정치하고 20시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하고 용매를 제거하여 원하는 화합물을 수득하였다. LC-MS: 286.1 (MH+).
5-(3-아미노- 페닐아미노 )-1,3- 디히드로 -인돌-2-온 (24)의 합성
상기 수득한 아민을 1 N 염산 중에서 30분간 환류하였다. 반응 혼합물을 실ㅇ노으로 냉각하고 포화 Na2CO3 용액으로 염기성화하였다. 그런 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 ml x 3)로 추출하였다. 유기층을 합하고 Na2SO4로 건조하고 농축하였다. 분석 샘플을 HPLC (C18 컬럼, 0.05% TFA를 함유하는 CH3CN-H2O로 용출)로 정제하였다:
Figure 112007034109851-PCT00025
4-(4- 메틸 -피페라진-1- 일메틸 )-N-[3-(2-옥소-2,3- 디히드로 -1H-인돌-5- 일아미노 )- 페닐 ]- 벤즈아미드 (25)의 합성
DMF (2 ml) 중 5-(3-아미노-페닐아미노)-1,3-디히드로-인돌-2-온 (20 mg, 0.083 mmol)의 용액에 4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤조산 (31 mg, 0.1 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (54 mg, 0.42 mmol), EDCI (32 mg, 0.17 mmol) 및 HOBt (11 mg, 0.083 mmol)를 가하였다. 반응을 12시간 동안 교반하고 농축하였다. 잔류물을 HPLC로 정제하여 원하는 화합물을 수득하였다: LC-MS: 456.2 (MH+).
4-(4- 메틸 -피페라진-1- 일메틸 )-N-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2- 일메틸렌 )-2,3- 디 히드로-1H-인돌-5- 일아미노 ]- 페닐 }- 벤즈아미드 (26)의 합성
에탄올 (2 ml) 중 4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-N-[3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일아미노)-페닐]-벤즈아미드 (23 mg, 0.05 mmol)의 용액에 1H-피롤-2-카르브알데히드 (16 mg, 0.17 mmol) 및 2방울의 피페리딘을 가하였다. 반응을 12시간 동안 환류한 뒤 농축하였다. HPLC 정제 후 원하는 화합물을 수득하였다:
Figure 112007034109851-PCT00026
실시예 9
4-(4-에틸-피페라진-1- 일메틸 )-N-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2- 일메틸렌 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌-6- 일아미노 ]- 페닐 }-3- 트리플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure 112007034109851-PCT00027
4-(4-에틸-피페라진-1- 일메틸 )-N-[3-(2-옥소-2,3- 디히드로 -1H-인돌-6- 일아미 노)- 페닐 ]-3- 트리플루오로메틸 - 벤즈아미드 (27)의 합성
DMF (5 mL) 중 6-(3-아미노-페닐아미노)-1,3-디히드로-인돌-2-온 (120 mg, 0.50 mmol, 실시예 1에 기재한 바와 같이 제조) 및 4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-벤조산 히드로클로라이드 (213 mg, 0.60 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (437 ㎕, 2.5 mmol)을 가한 뒤, HATU (191 mg, 0.50 mmol)를 가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고 10% Na2S2O3 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4로 건조하고 농축하였다. 조질물을 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/CH3OH=9:1)로 정제하여 원하는 화합물을 수득하였다: LC-MS: 538.2 (MH+).
4-(4-에틸-피페라진-1- 일메틸 )-N-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2- 일메틸렌 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌-6- 일아미노 ]- 페닐 }-3- 트리플루오로메틸 - 벤즈아미드 (28)의 합성
EtOH (10 mL) 중 4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-N-[3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드 (200 mg, 0.372 mmol)의 현탁액에 피롤-2-카르복스알데히드 (42 mg, 0.446 mmol) 및 피페리딘 (74 ㎕, 0.74 mmol)을 가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 가열하였다. 모든 용매를 증발시켜 건조상태로 만들었다. 조질물을 EtOH 중에서 재결정화하여 원하는 화합물 136 mg을 수득하였다:
Figure 112007034109851-PCT00028
실시예 10
3-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-N-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2- 일메틸렌 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌-6-일옥시]-페닐}-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드
Figure 112007034109851-PCT00029
2-(4- 브로모 -2-니트로- 페닐 )-말론산 디메틸 에스테르 (29)의 합성
DMSO (16 mL) 중 NaH (광물유 중 60%, 972 mg, 24.3 mmol)의 현탁액에 디메틸 말로네이트 (2.78 mL, 24.3 mmol)를 가하였다. 혼합물을 60℃에서 10분간 가열한 뒤, 실온으로 냉각하고, 4-브로모-1-플루오로-2-니트로-벤젠 (1.0 mL, 8.1 mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 3시간 가열한 뒤, 포화 NH4Cl 수용액으로 급냉시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고 농축하였다. 조질물을 추가의 정제 없이 사용하였다.
(4- 브로모 -2-니트로- 페닐 )-아세트산 에틸 에스테르 (30)의 합성
아세트산 (10 mL) 중 2-(4-브로모-2-니트로-페닐)-말론산 디메틸 에스테르 (조질물, 8.1 mmol)의 현탁액에 6 N HCl (10 mL)을 가하였다. 혼합물을 110℃에서 밤새 (약 15시간) 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 건조상태로 만들었다. 조질물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 에탄올 (40 mL) 중 상기 조질물의 용액에 농축 H2SO4 (3 방울)를 가하고, 생성된 반응 혼합물을 밤새 가열환류하였다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 이를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
Figure 112007034109851-PCT00030
[2-니트로-4-(3-니트로- 페녹시 )- 페닐 ]-아세트산 에틸 에스테르 (31)의 합성
밀봉된 튜브에 1,4-디옥산 중 3-니트로페놀 (83 mg, 0.6 mmol), (4-브로모-2-니트로-페닐)-아세트산 에틸 에스테르 (180 mg, 0.63 mmol), 요오드화구리 (12 mg, 0.06 mmol), N.N-디메틸글리신 (23 mg, 0.2 mmol) 및 Cs2CO3 (400 mg, 1.2 mmol)를 충전하였다. 생성된 혼합물을 120℃에서 24시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 건조하고 농축하고 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (DCM/헥산=9:1)로 정제하여 원하는 생성물 130 mg을 수득하였다 (수율 62%).
Figure 112007034109851-PCT00031
6-(3-아미노- 페녹시 )-1,3- 디히드로 -인돌-2-온 (32)의 합성
아세트산 (5 mL) 중 [2-니트로-4-(3-니트로-페녹시)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르 (496 mg, 1.4 mmol)의 용액에 10% Pd/C (48 mg)를 가하였다. 혼합물을 수소 (풍선)하에서 밤새 교반하였다. 촉매를 여과하고 용매를 증발시켜 건조상태로 만들었다. 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산=9:1)로 정제하여 원하는 생성물 120 mg을 수득하였다 (수율 50%). LC/MS: 242.2 (MH+).
3-(4- 메틸 - 이미다졸 -1-일)-N-[3-(2-옥소-2,3- 디히드로 -1H-인돌-6- 일아미노 )- 페닐]-5- 트리플루오로메틸 - 벤즈아미드 (33)의 합성
DMF (10 mL) 중 6-(3-아미노-페녹시)-1,3-디히드로-인돌-2-온 (200 mg, 0.83 mmol) 및 3-(4-메틸-피페라진-1-일)-5-트리플루오로메틸-벤조산 히드로클로라이드 (291 mg, 0.89 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (164 ㎕, 1 mmol)을 가하고, 그후 HATU (380 mg, 1 mmol)를 가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고 10% Na2S2O3 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4로 건조하고 농축하였다. 조질물 (310 mg)을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LC/MS: 511.2 (MH+).
3-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-N-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2- 일메틸렌 )-2,3- 디히드 로-1H-인돌-6- 일옥시 ]- 페닐 }-5- 트리플루오로메틸 - 벤즈아미드 (34)의 합성
EtOH (20 mL) 중 3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-N-[3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노)-페닐]-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드 (306 mg, 조질물, 0.6 mmol)의 현탁액에 피롤-2-카르복스알데히드 (69 mg, 0.72 mmol) 및 피페리딘 (120 ㎕, 1.2 mmol)을 가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 교반하였다. 모든 용매를 증발시켜 건조상태로 만들었다. 조질물을 제조용-LC/MS로 정제하여 원하는 생성물 200 mg을 TFA 염 형태로 수득하였다. 그후 TFA 염을 HCl 염으로 전환하였다.
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적절한 출발 물질을 사용하여 상기 실시예에 기재된 과정을 반복하여, 하기 표 1에 제시한 바와 같은 하기 화학식 I의 화합물을 수득하였다.
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검정
본 발명의 화합물이 모(母) 32D 세포에 비하여 BCR-Abl (32D-p210)을 발현하는 32D 세포의 증식을 선택적으로 억제하는 능력을 측정하기 위하여 본 발명의 화합물을 검정하였다. 이러한 BCR-Abl로 형질전환된 세포의 증식을 선택적으로 억제하는 화합물을 야생형 또는 돌연변이형 BCR-Abl을 발현하는 Ba/F3 세포 상에서의 항-증식성 활성에 대하여 시험하였다.
또한, 모(母) Ba/F3 세포와 비교하여 ETV6-NTRK3 (Ba/F3 EN)를 발현하는 Ba/F3 세포의 세포 증식을 선택적으로 억제하는 본 발명의 화합물의 능력을 측정하기 위하여 본 발명의 화합물을 검정하였다. 이러한 ETV6-NTRK3 형질전환 세포의 증식을 선택적으로 억제하는 상기 화합물은 Trk 일족원, 특히 NTRK1 및 NTRK2의 Tel 융합을 발현하는 Ba/F3 세포에 대한 항-증식적 활성에 대하여 시험하였다.
또한, 화합물이 Abl, 오로라, Axl, Bmx, BTK, c-kit, CHK2, Flt3, MST2, p70S6K, PDGFR, PKB, PKCα, Raf, ROCK-II, Rsk1, SGK, TrkA, TrkB 및 TrkC 키나제를 억제하는 능력을 측정하기 위하여 화합물을 검정하였다.
BCR - Abl 의존적 세포 증식의 억제 (대량 검정법)
사용된 쥐 세포주는 BCR-Abl cDNA(32D-p210)로 형질전환된 32D 조혈 전구세포주이다. 이 세포를 페니실린 50 g/mL, 스트렙토마이신 50 g/mL 및 L-글루타민 200 mM로 보충한 RPMI/10% 소 태아 혈청 (RPMI/FCS)에서 배양하였다. 형질전환되지 않은 32D 세포를 유사하게, IL3 공급원으로서 WEHI 조절된 배지 15%를 첨가하여 배양하였다.
32D 또는 32D-p210 세포 현탁액 50 ㎕을 그레이너(Greiner) 384 웰 마이크로플레이트 (검정색)에 웰 당 세포 5000개의 밀도로 플레이팅하였다. 시험 화합물 (DMSO 스톡 용액 중 1 mM) 50 nl을 각 웰에 가하였다 (STI571은 양성 대조군으로서 포함시켰다). 세포를 37℃, 5% CO2 하에서 72시간 동안 배양하였다. 60% 알라마르 블루 용액 (Alamar Blue; Tek diagnostics) 10 ㎕을 각 웰에 가한 뒤, 세포를 추가로 24시간 인큐베이션하였다. 아퀘스트(Acquest)TM 시스템 (Molecular Devices)을 사용하여 형광 강도 (530 nm에서 여기, 580 nm에서 방출)를 측정하였다.
BCR - Abl 의존적 세포 증식의 억제
32D-p210 세포를 웰 당 세포 15000개의 밀도로 96 웰 TC 플레이트에 플레이팅하였다. 시험 화합물의 2배 순차 희석액 50 ㎕ (Cmax는 40 μM)을 각 웰에 가하였다 (STI571은 양성 대조군으로서 포함시켰다). 세포를 37℃, 5% CO2 하에서 48시간 동안 배양한 뒤, MTT (Promega) 15 ㎕을 각 웰에 가하고, 세포를 추가로 5시간 인큐베이션하였다. 570 nm에서의 광학 밀도를 분광 측정기로 측정하고, 사용량-반응성 곡선으로부터 IC50 값, 즉 50% 억제를 위해 필요한 화합물의 농도를 측정하였다.
세포 주기 분배에 대한 효과
32D 및 32D-p210 세포를 6웰 TC 플레이트에, 웰 당 배지 5 ml 중 2.5 x 106 세포의 밀도로 플레이팅하고, 1 또는 10 μM의 시험 화합물을 가하였다 (STI571은 대조군으로서 포함시켰다). 그런 다음 세포를 37℃, 5% CO2 하에서 24 내지 48시간 동안 인큐베이션 하였다. 세포 현탁액 2 ml을 PBS로 세척하고, 70% EtOH로 1시간 동안 고정시키고, PBS/EDTA/RNA 분해효소 A로 30분간 처리하였다. 프로피듐 요오드 (Cf = 10 ㎍/ml)를 가한 뒤, 형광 강도를 팩스칼리버(FACScalibur)TM 시스템 (BD Biosciences)에서 유세포 분석법으로 측정하였다. 본 발명의 시험 화합물은 32D-p210 세포에 대하여 아폽토시스 효과를 나타냈으나, 32D 모 세포에서는 아폽토시스를 유도하지 않았다.
세포적 BCR - Abl 자가인산화에 대한 효과
BCR-Abl 자가인산화를 c-abl 특이적 포획(capture) 항체 및 항-포스포티로신 항체를 사용하여, 포획 엘라이자(ELISA)로 측정하였다. 32D-p210 세포를 96 웰 TC 플레이트 상에, 웰 당 배지 50 ㎕ 중 2 x 105로 플레이팅하였다. 시험 화합물 (Cmax는 10 μM)의 2배 순차 희석액을 각 웰에 가하였다 (STI571은 양성 대조군으로 포함시켰다). 세포를 37℃, 5% CO2 하에서 90시간 동안 인큐베이션 하였다. 그런 다음, 세포를 얼음 상에서 프로테아제 및 포스파타아제 억제제를 함유하는 용해 완충액 (50 mM 트리스-HCl, pH 7.4, 150 mM NaCl, 5 mM EDTA, 1 mM EGTA 및 1% NP-40) 150 ㎕로 처리하였다. 세포 용해물 50 ㎕를 항-abl 특이적 항체로 미리 코팅시키고, 블록킹 해 둔 96 웰 광학플레이트에 가하였다. 플레이트를 4℃에서 4시간 인큐베이션하였다. TBS-트윈 20 완충액으로 세척한 뒤, 알칼리-포스파타제-접합된 항-포스포티로신 항체를 가하고, 플레이트는 밤새 4℃에서 인큐베이션하였다. TBS-트윈 20 완충액으로 세척한 뒤, 발광성 기질 90 ㎕을 가한 뒤, 발광을 아퀘스트TM 시스템 (Molecular Devices)으로 정량화하였다. BCR-Abl 발현 세포의 증식을 억제하는 본 발명의 시험 화합물은 세포적 BCR-Abl 자가인산화를 사용량 의존적인 방식으로 억제하였다.
돌연변이형 Bcr - abl 을 발현하는 세포의 증식에 대한 효과
본 발명의 화합물을 야생형 또는 STI571에 대하여 내성 또는 감소된 민감성을 지니는 돌연변이형 BCR-Abl (G250E, E255V, T315I, F317L, M351T)을 발현하는 Ba/F3 세포에서 그들의 항증식성 효과에 대하여 시험하였다. 돌연변이형 BCR-Abl-발현 세포 및 비-형질전환된 세포에 대한 이들 화합물의 항증식성 효과를 상기 기재한 바와 같이 10, 3.3, 1.1 및 0.37 μM에서 시험하였다 (IL3를 포함하지 않는 배지 중에서). 비-형질전환된 세포에 대하여 독성을 가지지 않는 상기 화합물의 IC50 값을 상기 기재한 바와 같이 수득한 사용량-반응성 곡선으로부터 결정하였다.
FLT3 및 PDGFR β
본 발명의 화합물의 FLT3 및 PDGFRβ의 세포적 활성에 대한 효과에 대한 검정을 하기 방법을 이용하여 실시하였다. FLT3 및 PDGFRβ에 대해서, Ba/F3-FLT3-ITD 및 Ba/F3-Tel-PDGFRβ를 각각 사용하였다.
본 발명의 화합물을 FLT3 또는 PDGFRβ 세포적 키나제 활성에 의존적인, 형질전환된 Ba/F3-FLT3-ITD 또는 Ba/F3-Tel-PDGFRβ 세포의 증식을 억제하는 그들의 능력에 대하여 시험하였다. Ba/F3-FLT3-ITD 또는 Ba/F3-Tel-PDGFRβ을 배양 배지로서 10% 소 태아 혈청을 보충한 RPMI 1640을 사용하여 현탁액 중에서 800,000 세포/mL까지 배양하였다. 세포를 384-웰 포맷 플레이트에 50 ㎕ 배양 배지 중 5000 세포/웰로 분산시켰다. 본 발명의 화합물을 디메틸술폭시드 (DMSO) 중에 용해하고 희석하였다. 12 지점의 1:3 순차 희석액을 DMSO로 제조하여 전형적으로 10 mM 내지 0.05 μM 범위의 농도 구배를 형성하였다. 세포에 희석한 화합물 50 nL를 가한 뒤, 세포 배양 인큐베이터에서 48시간 인큐베이션하였다. 증식하는 세포에 의해 형성되는 환경 감소를 모니터하는데 사용될 수 있는 알라마르 블루 (TREK Diagnostic Systems)를 세포에 최종 농도 10%로 가하였다. 37℃ 세포 배양 인큐베이터에서 추가로 4시간 더 인큐베이션 한 뒤, 감소된 알라마르 블루 (530 nm에서 여기, 580 nm에서 방출)로부터의 형광 신호를 아날리스트 GT (Molecular Devices Corp.)로 정량화하였다. 12 농도점에서의 각 화합물의 억제 백분율에 대한 직선 회귀 분석에 의하여 IC50 값을 계산하였다.
세포성 ETV6 - NTRK3 의존 증식의 억제 (대량 검정법)
사용한 뮤린 세포주는 ETV6-NTRK3 cDNA (Ba/F3 EN)로 형질전환된 Ba/F3 조혈 전구세포주이다. 상기 세포를 페니실린 50 ㎍/mL, 스트렙토마이신 50 ㎍/mL 및 L-글루타민 200 mM을 보충한 RPMI/10% 소 태아 혈청 (RPMI/FCS) 중에 유지하였다. 형질전환되지 않은 Ba/F3 세포를 IL3 공급원으로서 WEHI 처리된 배지 10%를 첨가하여 유사하게 유지하였다.
Ba/F3 또는 Ba/F3 EN 세포 현탁액 50 ㎕을 그레이너 384 웰 마이크로플레이트 (검정색)에 웰 당 세포 2000개의 밀도로 플레이팅하였다. 시험 화합물 (DMSO 스톡 용액 중 1 mM) 50 nL을 각 웰에 가하였다. 세포를 37℃, 5% CO2에서 72시간 인큐베이션하였다. 60% 알라마르 블루 용액 (Tek diagnostics) 10 ㎕을 각 웰에 가하고 세포를 추가로 24시간 동안 인큐베이션하였다. 아퀘스트TM 시스템 (Molecular Devices)을 사용하여 형광 밀도 (530 nm에서 여기, 580 nm에서 방출)를 정량화하였다.
세포성 ETV6 - NTRK3 의존 증식의 억제
배지 90 ㎕에 함유된, 웰 당 10,000개의 Ba/F3 EN 세포를 96 웰 TC 플레이트에 플레이팅하였다. 시험 화합물의 3배 순차 희석액 10 ㎕ (Cmax는 10 μM)을 각 웰에 가하였다 (STI571는 양성 대조군으로 포함되었다). 세포를 37℃, 5% CO2에서 72시간 인큐베이션한 뒤, MTT (Promega) 15 ㎕을 각 웰에 가하고, 세포를 추가로 5시간 동안 인큐베이션하였다. 570 nm에서의 광학 밀도를 분광측정에 의해 측정하고, 50% 억제에 필요한 화합물 농도인 IC50을 용량 반응 곡선으로부터 결정하였다.
예를 들어, 3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-N-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드 (실시예 1)는 TrkB 및 trkC 각각에 대하여 8.2 nM 및 16.7 nM의 IC50을 가진다. 또한, N-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드 (화합물 56)는 TrkB 및 trkC에 대하여 각각 29.8 nM 및 33.8 nM의 IC50을 가진다.
세포 증식에 대한 효과
ETV6-NTRK3 또는 ETV6-NTRK1, ETV6-NTRK2, Bcr-Abl, FLT3, FGFR3, NPM-Alk, FIG-Ros 및 Ror1을 발현하는 Ba/F3 세포에 대한 본 발명의 항증식성 효과에 대하여, 본 발명의 화합물을 시험하였다. 상이한 세포주 및 비-형질전환된 세포에 대한 상기 화합물들의 항증식성 효과를 상기 기재한 바와 같이 384 웰 프레이트에서 3배 순차 희석액에서 검정하였다 (IL3을 불포함하는 배지에서). 상이한 세포주에서 화합물의 IC50은 상기 기재한 바와 같이 수득한 용량 반응 곡선으로부터 결정된다.
업스테이트 키나제프로파일러 ( Upstate KinaseProfiler ) TM- 방사능- 효소적 필터 결합 검정
본 발명의 화합물에 대하여 키나제 패널의 개별적인 구성원(부분적인, 비-제한적인 키나제 목록은 Abl, 오로라, cSrc, TPR-Met, Tie2, MET, FGFR3, Axl, Bmx, BTK, c-kit, CHK2, Flt3, MST2, p70S6K, PDGFR, PKB, PKCα, Raf, ROCK-II, Rsk1, SGK, TrkA, TrkB 및 TrkC를 포함함)을 억제하는 능력을 평가하였다. 다음의 포괄적인 방법에 따라, 최종 농도 10 μM에서 화합물을 두 세트로 시험하였다. 키나제 완충액 조성물 및 기질은 "업스테이트 키나제프로파일러TM" 패널에 포함된 상이한 키나제에 따라 다르다는 것을 주지해야 한다. 키나제 완충액 (2,5 ㎕, 1Ox-필요한 경우 MnCl2 함유), 활성 키나제 (0.001-0.01 유닛; 2.5 ㎕), 키나제 완충액 중 특이적 또는 폴리(Glu4-Tyr) 펩티드 (5 내지 500 μM 또는 0.01 mg/ml) 및 키나제 완충액 (50 μM; 5 ㎕)을 얼음 상에서 에펜도르프 튜브에 혼합하였다. Mg/ATP 믹스 (10 ㎕; 67.5 (또는 33.75) mM MgCl2, 450 (또는 225) μM ATP 및 1 μCi/㎕[γ-32P]-ATP (3000 Ci/mmol))을 가하고, 반응물을 약 30℃에서 약 10분간 인큐베이션하였다. 2 cm x 2 cm P81 (양성 전하를 띠는 펩티드 기질을 위한 포스포셀룰로스) 또는 왓맨(Whatman) 1번 (폴리 (Glu4-Tyr) 펩티드 기질을 위함) 페이퍼 상에 반응 혼합물을 스포팅 (20 ㎕)하였다. 검정용 페이퍼를 0.75% 인산으로 4회 각 5분씩 세척한 뒤, 아세톤으로 5분간 1회 세척하였다. 검정용 페이퍼를 섬광 바이알로 옮기고, 섬광 혼합물 5 ml을 가한 뒤, 펩티드 기질에 대한 P 혼입 (cpm)을 벡맨(Beckman) 섬광 계수계로 정량화하였다. 억제 백분율을 각 반응에 대하여 계산하였다.
화학식 I의 화합물의 유리형 또는 제약학적으로 허용가능한 염 형태는 본 명세서에 기재한 시험관내 시험에 의해 나타낸 바와 같은 가치있는 약리학적 특성을 나타낸다. 예를 들어, 바람직하게는 화학식 I의 화합물은 Abl, Bcr-Abl, 오로라, Axl, Bmx, BTK, c-kit, CHK2, Flt3, MST2, p70S6K, PDGFR, PKB, PKCα, Raf, ROCK-II, Rsk1, SGK, TrkA, TrkB 및 TrkC 키나제 중 하나 이상에 대하여 1 x 10-10 내지 1 x 10-5 M 범위, 바람직하게는 150 nM 미만의 IC50을 나타낸다. 예를 들어, 3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-N-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2.3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐)-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드 (실시예 1)는 TrkB, 오로라-A, c-RAF 및 cSRC에 대하여 각각 14 nM, 15 nM, 116 nM 및 53 nM의 IC50을 가진다.
화학식 I의 화합물은 10 μM의 농도에서 바람직하게 Abl, Bcr-Abl, cSrc, TPR-Met, Tie2, MET, FGFR3, 오로라, Axl, Bmx, BTK, c-kit, CHK2, Flt3, MST2, p70S6K, PDGFR, PKB, PKCα, Raf, ROCK-II, Rsk1, SGK, TrkA, TrkB 및 TrkC 중 하나 이상의 키나제에 대하여 50% 초과, 바람직하게는 약 70% 초과의 퍼센트 억제를 나타낸다.
본 명세서에 기재된 실시예 및 실시태양은 예시적인 목적일 뿐이며, 본 발명의 본지에 따른 다양한 변형 또는 변경이 당업자에게 암시되어 있고, 본 명세서 및 첨부된 청구항의 보호 범위의 본지 및 영역 내에 포함될 것이다. 본 명세서에 인용된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 모든 목적으로 본 명세서에 포함된다.

Claims (11)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 이성질체.
    <화학식 I>
    Figure 112007034109851-PCT00070
    상기 식에서,
    U, V 및 W는 CR5 및 N으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, R5는 수소 및 C1-6알킬로부터 선택되고;
    Q는 NR5, NNR5, NO 및 CR5로부터 선택되고, 여기서, R5는 수소 및 C1-6알킬로부터 선택되고;
    L1은 -NR5C(O)-, -NR5C(O)NR5-, -C(O)NR5-, -NR5- 및 C5 - 10헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서, R5는 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고;
    L2는 결합, -O-, -NR5C(O)-, -NR5C(O)NR5-, -C(O)NR5- 및 -NR5-로부터 선택되고, 여기서, R5는 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고;
    n은 0 및 1로부터 선택되고;
    m은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
    R1은 C6 - 10아릴, C5 - 10헤테로아릴, C3 - 12시클로알킬 및 C3 - 8헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 여기서, R1의 임의의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 임의로 할로, 아미노, 니트로, 시아노, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로-치환된-C1-6알킬, 할로-치환된-C1 - 6알콕시, C6 - 10아릴-C0 - 4알킬, C5 - 10헤테로아릴-C0 - 4알킬, C3-12시클로알킬-C0-4알킬 및 C3 - 8헤테로시클로알킬-C0 - 4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 치환되고, 여기서, 임의의 알킬기의 메틸렌은 임의로 산소로 치환될 수 있으며;
    R1의 임의의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 치환기는 임의로 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로-치환된-C1 - 6알킬, 할로-치환된-C1 - 6알콕시 및 히드록시-치환된-C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 치환될 수 있고;
    R2는 할로, 아미노, 니트로, 시아노, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로-치환된-C1-6알킬, 할로-치환된 C1 - 6알콕시, C6 - 10아릴-C0 - 4알킬, C5 - 10헤테로아릴-C0 - 4알킬, C3 - 12시클로알킬-C0-4알킬 및 C3 - 8헤테로시클로알킬-C0 - 4알킬로부터 선택되고, 여기서, R2의 임의의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 임의로 할로, 아미 노, 니트로, 시아노, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로-치환된-C1 - 6알킬 및 할로-치환된 C1 - 6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 치환되고;
    R3은 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고;
    R4는 수소, -XR6, -XNR5XR6, -XOXR6 및 -XNR5XNR5R6로부터 선택되고, 여기서, 각각의 X는 결합 및 C1 - 4알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고, 이 때, X의 임의의 알킬렌은 임의로 히드록시로 치환될 수 있으며, R5는 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고, R6은 C6 - 10아릴, C5 - 10헤테로아릴, C3 - 12시클로알킬 및 C3 - 8헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 여기서, R6의 임의의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 임의로 C1 - 6알킬, 히드록시, 시아노, -NR5S(O)0-2R5, -S(O)0-2NR5R5, -NR5S(O)0-2NR5R5, -C(O)NR5XNR5R5, XNR5XNR5R5, -C(O)R7, -C(O)NR5XOR5, -C(O)NR5R5, -C(O)NR5R7, -C(O)NR5XR7 및 -XC(O)OR5로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 치환될 수 있으며, 여기서, 각각의 X는 결합 및 C1 - 4알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고, 이 때, X의 임의의 알킬렌은 임의로 히드록시로 치환될 수 있으며, 각각의 R5는 독립적으로 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고, R7은 C5 - 10헤테로아릴-C0 - 4알킬 및 C3-10헤테로시클로알킬-C0-4알킬로부터 선택되고, 여기서, R7의 임의의 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬은 임의로 디에틸아미노-에틸, 디메틸-아미노, 아미노, C1 - 6알킬, 피 리미디닐, 피라지닐, 할로-치환된-C1 - 6알킬 및 -C(O)OR5로 이루어진 군으로부터 선택되는 라디칼로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서,
    W는 CH이고;
    L1은 -NR5C(O)-, -C(O)NR5- 및 C5 - 10헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서, R5는 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고;
    L2는 결합, -O-, -NR5C(O)-, -NR5C(O)NR5-, -C(O)NR5- 및 -NR5-로부터 선택되고, 여기서, R5는 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고;
    n은 0 및 1로부터 선택되고;
    m은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되고;
    R1은 C6 - 10아릴 및 C5 - 10헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서, 임의의 아릴 또는 헤테로아릴은 임의로 할로, C1 - 6알킬, 할로-치환된-C1 - 6알킬, C5 - 10헤테로아릴-C0 -4알킬 및 C3 - 8헤테로시클로알킬-C0 - 4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 치환되고, 여기서, 임의의 알킬기의 메틸렌은 임의로 산소로 치환될 수 있으며;
    R1의 임의의 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 치환기는 임의로 C1 - 6알킬 및 히드록시-치환된-C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 치환될 수 있고;
    R2는 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로-치환된-C1 - 6알킬, 및 임의로 1 내지 3개의 C1 - 6알킬 라디칼로 치환된 C3 - 8헤테로시클로알킬-C0 - 4알킬로부터 선택되고;
    R3은 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고;
    R4는 수소, -XR6, -XNR5XR6, -XOXR6 및 -XNR5XNR5R6로부터 선택되고, 여기서, 각각의 X는 독립적으로 결합 및 C1 - 4알킬렌으로부터 선택되고, 이 때, X의 임의의 알킬렌은 임의로 히드록시로 치환될 수 있으며; R6은 C6 - 10아릴, C5 - 10헤테로아릴, C3- 12시클로알킬 및 C3 - 8헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 여기서, R6의 임의의 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 또는 시클로알킬은 임의로 히드록시, C1 - 6알킬, 시아노, -C(O)NR5R5, -C(O)NR5XNR5R5, -XNR5XNR5R5, -C(O)R7, -C(O)NR5XOR5, -S(O)0-2NR5R5, -C(O)NR5XR7, 및 -XC(O)OR5로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 치환되며, 여기서, 각각의 X는 결합 및 C1 - 4알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고, 이 때, X의 임의의 알킬렌은 임의로 히드록시로 치환될 수 있으며, 각각의 R5는 독립적으로 수소 및 C1-6알킬로부터 선택되고; R7은 임의로 디메틸아미노, 피리미디닐, 피라지닐, 디에틸아미노-에틸, 아미노 및 메틸로부터 선택되는 라디칼로 치환된 C3 - 10헤테로시클로알킬-C0-4알킬인, 화학식 I의 화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 이성질체.
  3. 제2항에 있어서,
    L1이 -NHC(O)-, -C(O)NH- 및 [1,2,4]옥사디아졸로부터 선택되고;
    L2가 결합, -O-, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -C(O)NH- 및 -NH-로부터 선택되고;
    n이 0 및 1로부터 선택되고;
    m이 0, 1 및 2로부터 선택되는 화학식 I의 화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 이성질체.
  4. 제3항에 있어서, R1이 페닐, 인돌릴 및 피라졸릴로부터 선택되고, 여기서, 임의의 페닐, 인돌릴 또는 피라졸릴은 임의로 할로, 메틸, 트리플루오로메틸, tert-부틸, 모르폴리노, 피페라지닐, 피페라지닐-옥시, 피페라지닐-메틸, 피페리디닐, 피페리디닐-옥시 및 이미다졸릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 치환되고, 여기서, R1의 임의의 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 치환기는 임의로 메틸, 에틸, 히드록시 및 히드록시-에틸로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 치환될 수 있는 화학식 I의 화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 이성질체.
  5. 제4항에 있어서, R2가 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 및 임의로 메틸로 치환된 이미다졸릴로부터 선택되는 화학식 I의 화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 이성질체.
  6. 제5항에 있어서, R4가 수소, -XR6, -XNR5XR6, -XOXR6 및 -XNR5XNR5R6로부터 선택되고, 여기서, 각각의 X는 결합 및 C1 - 4알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고, 이 때, X의 임의의 알킬렌은 임의로 히드록시로 치환될 수 있으며; R6은 피롤릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 푸라닐, 페닐, 티아졸릴, 피리디닐 및 시클로펜틸로부터 선택되고, 각각의 R6은 임의로 메틸, 에틸, 히드록시, 시아노, -C(O)NR5R5, -C(O)NR5XNR5R5, -XNR5XNR5R5, -C(O)R7, -C(O)NR5XOR5, -S(O)0-2NR5R5, -C(O)NR5XR7 및 -XC(O)OR5로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 치환될 수 있으며, 여기서, 각각의 X는 결합 및 C1 - 4알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고, 이 때, X의 임의의 알킬렌은 임의로 히드록시로 치환될 수 있으며, 각각의 R5는 수소, 메틸 및 에틸로부터 독립적으로 선택되고, R7은 피페라지닐, 피롤리디닐 및 모르폴리노로부터 선택되고, 각각의 R7은 임의로 디메틸아미노, 피리미디닐, 피라지닐, 디에틸아미노-에틸, 아미노 및 메틸로부터 선택되는 라디칼로 치환되는 화학식 I의 화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 이성질체.
  7. 제1항에 있어서,
    3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-N-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    N-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]-벤즈아미드;
    5-(6-벤조일아미노-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 (2-디에틸아미노-에틸)-아미드;
    3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-N-(3-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]-우레이도}-페닐)-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-카르복실산 (3-벤조일아미노-페닐)-아미드;
    6-(3-아미노-페닐아미노)-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-1,3-디히드로-인돌-2-온;
    4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-N-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-7-일아미노]-페닐}-벤즈아미드;
    4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-N-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일아미노]-페닐}-벤즈아미드;
    4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-N-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    3-(4-메틸-피페라진-1-일)-N-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일옥시]-페닐}-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    5-(6-벤조일아미노-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 (2-피롤리딘-1-일-에틸)-아미드;
    5-(6-벤조일아미노-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 (2-피페리딘-1-일-에틸)-아미드;
    5-(6-벤조일아미노-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 (3-피롤리딘-1-일-프로필)-아미드;
    N-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    3-{2,4-디메틸-5-[2-옥소-6-(3-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸]-1H-피롤-3-일}-프로피온산;
    2,4-디메틸-5-[2-옥소-6-(3-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸]-1H-피롤-3-카르복실산;
    2,4-디메틸-5-[2-옥소-6-(3-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸]-1H-피롤-3-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드;
    2,4-디메틸-5-[2-옥소-6-(3-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸]-1H-피롤-3-카르복실산 (2-피롤리딘-1-일-에틸)-아미드;
    2,4-디메틸-5-[2-옥소-6-(3-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸]-1H-피롤-3-카르복실산 (2-디에틸아미노-에틸)-아미드;
    N-[3-(3,5-디메틸-1H-피롤-2-일메틸렌)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]-3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-N-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    2,4-디메틸-5-{6-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-벤조일아미노]-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸}-1H-피롤-3-카르복실산;
    3-(2,4-디메틸-5-{6-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-벤조일아미노]-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸}-1H-피롤-3-일)-프로피온산;
    4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-N-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]-벤즈아미드;
    2,4-디메틸-5-{6-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤조일아미노]-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸}-1H-피롤-3-카르복실산 (2-디에틸아미노-에틸)-아미드;
    2,4-디메틸-5-{6-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-벤조일아미노]-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸}-1H-피롤-3-카르복실산 (2-디에틸아미노-에틸)-아미드;
    2,4-디메틸-5-{6-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-벤조일아미노]-2-옥소-1-디히드로-인돌-3-일리덴메틸}-1H-피롤-3-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드;
    2,4-디메틸-5-{6-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-벤조일아미노]-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸}-1H-피롤-3-카르복실산 (2-피롤리딘-1-일-에틸)-아미드;
    2,4-디메틸-5-{6-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤조일아미노]-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸}-1H-피롤-3-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드;
    2,4-디메틸-5-{6-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤조일아미노]-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸}-1H-피롤-3-카르복실산 (2-피롤리딘-1-일-에틸)-아미드;
    3-{2,4-디메틸-5-[6-(3-{3-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-벤조일아미노]-페닐}-우레이도)-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸]-1H-피롤-3-일}-프로피온산;
    5-{6-[3-(3-벤조일아미노-페닐)-우레이도]-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸}-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 (2-피롤리딘-1-일-에틸)-아미드;
    4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-N-(3-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]-우레이도}-페닐)-벤즈아미드;
    2,4-디메틸-5-[6-(3-{3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤조일아미노]-페닐}-우레이도)-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸]-1H-피롤-3-카르복실산 (2-디에틸아미노-에틸)-아미드;
    2,4-디메틸-5-[6-(3-{3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤조일아미노]-페닐}-우레이도)-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸]-1H-피롤-3-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드;
    2,4-디메틸-5-[6-(3-{3-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-벤조 일아미노]-페닐}-우레이도)-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸]-1H-피롤-3-카르복실산 (2-디에틸아미노-에틸)-아미드;
    2,4-디메틸-5-[6-(3-{3-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-벤조일아미노]-페닐}-우레이도)-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸]-1H-피롤-3-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드;
    5-{6-[3-(3-벤조일아미노-페닐)-우레이도]-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸}-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 (2-디에틸아미노-에틸)-아미드;
    2,4-디메틸-5-[6-(3-{3-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-벤조일아미노]-페닐}-우레이도)-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸]-1H-피롤-3-카르복실산 (2-피롤리딘-1-일-에틸)-아미드;
    2,4-디메틸-5-[6-(3-{3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤조일아미노]-페닐}-우레이도)-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸]-1H-피롤-3-카르복실산 (2-피롤리딘-1-일-에틸)-아미드;
    3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-N-(4-메틸-3-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]-우레이도}-페닐)-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    N-(4-메틸-3-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]-우레이도}-페닐)-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    2,4-디메틸-5-(6-{3-[2-메틸-5-(3-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-페닐]-우레이도}-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸)-1H-피롤-3-카르복실산 (2-피롤리딘-1-일-에틸)-아미드;
    N-(4-메틸-3-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]-우레이도}-페닐)-벤즈아미드;
    5-{6-[3-(5-벤조일아미노-2-메틸-페닐)-우레이도]-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸}-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 (2-디에틸아미노-에틸)-아미드;
    5-{6-[3-(5-벤조일아미노-2-메틸-페닐)-우레이도]-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸}-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드;
    5-{6-[3-(5-벤조일아미노-2-메틸-페닐)-우레이도]-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸}-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 (2-피롤리딘-1-일-에틸)-아미드;
    N-(4-메틸-3-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]-우레이도}-페닐)-4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤즈아미드;
    2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-카르복실산 {3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤조일아미노]-페닐}-아미드;
    3-[4-(2-디에틸아미노-에틸카르바모일)-3,5-디메틸-1H-피롤-2-일메틸렌]-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-카르복실산 (3-벤조일아미노-페닐)-아미드;
    3-[3,5-디메틸-4-(2-피롤리딘-1-일-에틸카르바모일)-1H-피롤-2-일메틸렌]-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-카르복실산 (3-벤조일아미노-페닐)-아미드;
    2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-카르복실산 (5-벤조일아미노-2-메틸-페닐)-아미드;
    2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-카르복실산 {2-메틸-5-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤조일아미노]-페닐}-아미드;
    3-[4-(2-디에틸아미노-에틸카르바모일)-3,5-디메틸-1H-피롤-2-일메틸렌]-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-카르복실산 (5-벤조일아미노-2-메틸-페닐)-아미드;
    3-[3,5-디메틸-4-(2-피롤리딘-1-일-에틸카르바모일)-1H-피롤-2-일메틸렌]-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-카르복실산 (5-벤조일아미노-2-메틸-페닐)-아미드;
    N-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-벤즈아미드;
    N-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-N-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-벤즈아미드;
    N-{4-메틸-3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-벤즈아미드;
    N-{4-메틸-3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    N-{4-메틸-3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤즈아미드;
    5-[6-(3-벤조일아미노-페닐아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 (2-디에틸아미노-에틸)-아미드;
    5-[6-(3-벤조일아미노-페닐아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드;
    5-[6-(3-벤조일아미노-페닐아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 (2-피롤리딘-1-일-에틸)-아미드;
    5-[6-(3-벤조일아미노-페닐아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 (2-피페리딘-1-일-에틸)-아미드;
    5-[6-(3-벤조일아미노-페닐아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 (3-피롤리딘-1-일-프로필)-아미드;
    2,4-디메틸-5-{2-옥소-6-[3-(3-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-페닐아미노]-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸}-1H-피롤-3-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드;
    2,4-디메틸-5-{2-옥소-6-[3-(3-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-페닐아미노]-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸}-1H-피롤-3-카르복실산 (2-디에틸아미노-에틸)-아미드;
    2,4-디메틸-5-{2-옥소-6-[3-(3-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-페닐아미노]-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸}-1H-피롤-3-카르복실산 (2-피롤리딘-1-일-에틸)-아미드;
    2,4-디메틸-5-{2-옥소-6-[3-(3-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-페닐아미노]-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸}-1H-피롤-3-카르복실산 (2-피페리딘-1-일-에틸)-아미드;
    2,4-디메틸-5-{2-옥소-6-[3-(3-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-페닐아미노]-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸}-1H-피롤-3-카르복실산 (3-피롤리딘-1-일-프로 필)-아미드;
    5-[6-(5-벤조일아미노-2-메틸-페닐아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 (2-디에틸아미노-에틸)-아미드;
    5-[6-(5-벤조일아미노-2-메틸-페닐아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 (2-피롤리딘-1-일-에틸)-아미드;
    2,4-디메틸-5-{6-[2-메틸-5-(3-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-페닐아미노]-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸}-1H-피롤-3-카르복실산 (2-디에틸아미노-에틸)-아미드;
    N-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-7-일아미노]-페닐}-벤즈아미드;
    5-[7-(3-벤조일아미노-페닐아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 (2-디에틸아미노-에틸)-아미드;
    5-[7-(3-벤조일아미노-페닐아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 (2-피롤리딘-1-일-에틸)-아미드;
    2,4-디메틸-5-(7-{3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤조일아미노]-페닐아미노}-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸)-1H-피롤-3-카르복실산 (2-디에틸아미노-에틸)-아미드;
    2,4-디메틸-5-(7-{3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤조일아미노]-페닐아미노}-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸)-1H-피롤-3-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드;
    2,4-디메틸-5-(7-{3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤조일아미노]-페닐아미노}-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸)-1H-피롤-3-카르복실산 (2-피롤리딘-1-일-에틸)-아미드;
    N-{4-메틸-3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-7-일아미노]-페닐}-벤즈아미드;
    N-{4-메틸-3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-7-일아미노]-페닐}-4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤즈아미드;
    5-[7-(5-벤조일아미노-2-메틸-페닐아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 (2-디에틸아미노-에틸)-아미드;
    5-[7-(5-벤조일아미노-2-메틸-페닐아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드;
    5-[7-(5-벤조일아미노-2-메틸-페닐아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 (2-피롤리딘-1-일-에틸)-아미드;
    5-(3-아미노-페닐아미노)-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-1,3-디히드로-인돌-2-온;
    N-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일아미노]-페닐}-벤즈아미드;
    N-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일아미노]-페닐}-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-N-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일아미노]-페닐}-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    5-[5-(3-벤조일아미노-페닐아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 (2-디에틸아미노-에틸)-아미드;
    5-[5-(3-벤조일아미노-페닐아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 (2-피롤리딘-1-일-에틸)-아미드;
    N-{4-메틸-3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일아미노]-페닐}-벤즈아미드;
    N-{4-메틸-3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일아미노]-페닐}-4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤즈아미드;
    5-[5-(5-벤조일아미노-2-메틸-페닐아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 (2-디에틸아미노-에틸)-아미드;
    5-[5-(5-벤조일아미노-2-메틸-페닐아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 (2-피롤리딘-1-일-에틸)-아미드;
    3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-N-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-N-{3-[6-옥소-5-(1H-피롤-2-일메틸렌)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-페닐}-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    3-(4-에틸-피페라진-1-일)-N-{3-[3-(3H-이미다졸-4-일메틸렌)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    2,4-디메틸-5-(6-{3-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-벤조일아미노]-페닐아미노}-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸)-1H-피롤-3-카르복실 산 (2-디에틸아미노-에틸)-아미드;
    2,4-디메틸-5-(6-{3-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-5-트리플루오로메틸-벤조일아미노]-페닐아미노}-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸)-1H-피롤-3-카르복실산;
    3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-N-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    N-{3-[3-(4-시아노-1H-피롤-2-일메틸렌)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-5-메톡시-페닐-3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    N-{3-[3-(5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸렌)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    3-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-N-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    4-모르폴린-4-일-N-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-N-{3-[3-(3H-이미다졸-4-일메틸렌)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-N-{3-[3-(5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸렌)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-N-{3-[3-(3H-이미다졸-4-일메틸렌)-2-옥소- 2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    5-(6-{3-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-벤조일아미노]-페닐아미노}-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산;
    4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-N-{3-[3-(5-메틸-2H-피라졸-3-일메틸렌)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-N-{3-[3-(4-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸렌)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    3-클로로-4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-N-{3-[3-(3H-이미다졸-4-일메틸렌)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-벤즈아미드;
    3-클로로-4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-N-{3-[3-(5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸렌)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-벤즈아미드;
    5-(6-{3-[3-클로로-4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-벤조일아미노]-페닐아미노}-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산;
    N-{3-[3-(2-에틸-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸렌)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    N-{3-[3-(1H-인돌-3-일메틸렌)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    N-[3-(3-푸란-3-일메틸렌-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노)-페닐]- 3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-N-{3-[3-(5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸렌)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-N-{3-[3-(4-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸렌)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    N-{3-[3-(3H-이미다졸-4-일메틸렌)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    2,4-디메틸-5-(6-{3-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-벤조일아미노]-페닐아미노}-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸)-1H-피롤-3-카르복실산;
    N-{3-[3-(4-시아노-1H-피롤-2-일메틸렌)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    N-{3-[3-(1H-인돌-2-일메틸렌)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    N-{3-[3-(2-에틸-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸렌)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-4-메틸-페닐}-3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    5-(6-{3-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-벤조일아미노]-페닐아미노}-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸)-1H-피롤-3-카르복실산 아미드;
    4-(6-{3-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-벤조일아미노]-페닐 아미노}-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸)-1H-피롤-2-카르복실산 메틸 에스테르;
    3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-N-(3-{3-[(4-메틸술파모일-페닐아미노)-메틸렌]-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노}-페닐)-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    2,4-디메틸-5-(6-{3-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-벤조일아미노]-페닐아미노}-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸)-1H-피롤-3-카르복실산 (2,3-디히드록시-프로필)-아미드;
    N-[3-(3-{4-[(2-디에틸아미노-에틸아미노)-메틸]-1H-피롤-2-일메틸렌}-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    2,4-디메틸-5-(6-{3-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-5-트리플루오로메틸-벤조일아미노]-페닐아미노}-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸)-1H-피롤-3-카르복실산;
    N-{3-[3-(5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸렌)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    3-(4-메틸-피페라진-1-일)-N-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    3-(4-메틸-피페라진-1-일)-N-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일옥시]-페닐}-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    3-(4-메틸-피페라진-1-일)-N-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]-페닐}-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    3-(4-메틸-피페라진-1-일)-N-(3-{2-옥소-3-[(4-술파모일-페닐)-히드라조노]-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노}-페닐)-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    N-{3-[3-(4-시아노-1H-피롤-2-일메틸렌)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    N-{3-메톡시-5-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    5-(6-{3-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-5-트리플루오로메틸-벤조일아미노]-페닐아미노}-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸-1H-피롤-3-카르복실산 아미드;
    N-{3-[3-(4-시아노-1H-피롤-2-일메틸렌)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-5-메톡시-페닐}-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    N-{4-메틸-3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    N-{3-[3-(4-시아노-1H-피롤-2-일메틸렌)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-3-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    3-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-N-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    5-(6-{3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-3-트리플루오로메틸-벤조일아미노]-페닐아미노}-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸)-1H-피롤-3-카르복실산 아미드;
    3-메틸-N-{3-[3-(5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸렌)-2-옥소-2,3-디히드로-1H- 인돌-6-일아미노]-페닐}-벤즈아미드;
    N-{3-[3-(5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸렌)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    N-{3-[3-(4-시아노-1H-피롤-2-일메틸렌)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미드]-4-메틸-페닐}-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    5-{6-[3-(3-메틸-벤조일아미노)-페닐아미노]-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸}-1H-피롤-3-카르복실산 아미드;
    2,4-디메틸-5-(6-{3-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-5-트리플루오로메틸-벤조일아미노]-페닐아미노}-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸)-1H-피롤-3-카르복실산 (3-디메틸아미노-프로필)-아미드;
    2,4-디메틸-5-{2-옥소-6-[3-(3-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-페녹시]-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸}-1H-피롤-3-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미드;
    N-(3-{3-[3,5-디메틸-4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-1H-피롤-2-일메틸렌]-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일옥시}-페닐)-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    2,4-디메틸-5-{2-옥소-6-[3-(3-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-페녹시]-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸}-1H-피롤-3-카르복실산 (3-디메틸아미노-프로필)-아미드;
    2,4-디메틸-5-{2-옥소-6-[3-(3-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-페녹시]-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸}-1H-피롤-3-카르복실산 (3-피롤리딘-1-일-프로필 )-아미드;
    2,4-디메틸-5-{2-옥소-6-[3-(3-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-페녹시]-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸}-1H-피롤-3-카르복실산 메틸-(3-메틸아미노-프로필)-아미드;
    2,4-디메틸-5-{2-옥소-6-[3-(3-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-페녹시]-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸}-1H-피롤-3-카르복실산 (2-모르폴린-4-일-에틸)-아미드;
    N-(3-{3-[4-(3-디메틸아미노-피롤리딘-1-카르보닐)-3,5-디메틸-1H-피롤-2-일메틸렌]-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일옥시}-페닐)-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    N-[3-(3-{4-[4-(2-디에틸아미노-에틸)-피페라진-1-카르보닐]-3,5-디메틸-1H-피롤-2-일메틸렌}-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일옥시)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    5-{2-옥소-6-[3-(3-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-페녹시]-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸}-1H-피롤-3-카르복실산 메틸-(3-메틸아미노-프로필)-아미드;
    2,4-디메틸-5-{2-옥소-6-[3-(3-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-페녹시]-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸}-1H-피롤-3-카르복실산 에톡시-아미드;
    2,4-디메틸-5-{2-옥소-6-[3-(3-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-페녹시]-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸}-1H-피롤-3-카르복실산 (4-메틸-피페라진-1-일)-아미드;
    5-{2-옥소-6-[3-(3-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-페녹시]-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸}-1H-피롤-3-카르복실산;
    5-{2-옥소-6-[3-(3-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-페녹시]-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸}-1H-피롤-3-카르복실산 (3-디메틸아미노-프로필)-아미드;
    N-(3-{3-[4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-1H-피롤-2-일메틸렌]-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일옥시}-페닐)-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    5-{2-옥소-6-[3-(3-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-페녹시]-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸}-1H-피롤-3-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미드;
    N-[3-(3-{4-[4-(2-디에틸아미노-에틸)-피페라진-1-카르보닐]-1H-피롤-2-일메틸렌}-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일옥시)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    2,4-디메틸-5-{6-[3-(3-메틸-벤조일아미노)-페녹시]-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸}-1H-피롤-3-카르복실산;
    N-(3-{3-[3,5-디메틸-4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-1H-피롤-2-일메틸렌]-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일옥시}-페닐)-3-메틸-벤즈아미드;
    2,4-디메틸-5-{6-[3-(3-메틸-벤조일아미노)-페녹시]-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸}-1H-피롤-3-카르복실산 (2-모르폴린-4-일-에틸)-아미드;
    5-{6-[3-(3-메틸-벤조일아미노)-페녹시]-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸}-1H-피롤-3-카르복실산 (3-피롤리딘-1-일-프로필)-아미드;
    5-{6-[3-(3-메틸-벤조일아미노)-페녹시]-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴 메틸}-1H-피롤-3-카르복실산;
    5-{6-[3-(3-메틸-벤조일아미노)-페녹시]-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸}-1H-피롤-3-카르복실산 (3-디메틸아미노-프로필)-아미드;
    5-{6-[3-(3-메틸-벤조일아미노)-페녹시]-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸}-1H-피롤-3-카르복실산 (2-모르폴린-4-일-에틸)-아미드;
    5-{6-[3-(3-메틸-벤조일아미노)-페녹시]-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸}-1H-피롤-3-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미드;
    3-메틸-N-(3-{3-[4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-1H-피롤-2-일메틸렌]-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일옥시}-페닐)-벤즈아미드;
    5-{6-[3-(3-메틸-벤조일아미노)-페녹시]-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸}-1H-피롤-3-카르복실산 (4-메틸-피페라진-1-일)-아미드;
    N-[3-(3-{4-[4-(2-디에틸아미노-에틸)-피페라진-1-카르보닐]-1H-피롤-2-일메틸렌]-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일옥시)-페닐]-3-메틸-벤즈아미드;
    N-(3-{3-[3,5-디메틸-4-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-카르보닐)-1H-피롤-2-일메틸렌]-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일옥시}-페닐)-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    N-(3-{3-[3,5-디메틸-4-(2,3,5,6-테트라히드로-[1,2']비피라지닐-4-카르보닐)-1H-피롤-2-일메틸렌]-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일옥시}-페닐)-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    2,4-디메틸-5-{6-[3-(3-메틸-벤조일아미노)-페녹시]-2-옥소-1,2-디히드로-인 돌-3-일리덴메틸}-1H-피롤-3-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미드;
    N-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-페닐]-3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일아미노]-벤즈아미드;
    4-트리플루오로메틸-1H-인돌-6-카르복실산 {3-메톡시-5-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-아미드;
    N-[3-(3-벤질옥시이미노-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노)-페닐]-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일옥시]-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-벤즈아미드;
    5-(6-벤조일아미노-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드; 및
    3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-6-{3-[3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-페닐아미노}-1,3-디히드로-인돌-2-온
    으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 이성질체.
  8. 치료적 유효량의 제1항의 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 부형제를 함께 포함하는 제약 조성물.
  9. 치료적 유효량의 제1항의 화합물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물에서 키나제 활성의 억제에 의하여 질환의 병증 및/또는 증상을 예방, 억제 또는 개선할 수 있는 질환의 치료 방법.
  10. 제8항에 있어서, 키나제가 Abl, Bcr-Abl, cSrc, TPR-Met, Tie2, MET, FGFR3, 오로라(Aurora), Axl, Bmx, BTK, c-kit, CHK2, Flt3, MST2, p70S6K, PDGFR, PKB, PKCα, Raf, ROCK-II, Rsk1, SGK, TrkA, TrkB 및 TrkC로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  11. 동물에서 Abl, Bcr-Abl, cSrc, TPR-Met, Tie2, MET, FGFR3, 오로라, Axl, Bmx, BTK, c-kit, CHK2, Flt3, MST2, p70S6K, PDGFR, PKB, PKCα, Raf, ROCK-II, Rsk1, SGK, TrkA, TrkB 및/또는 TrkC의 키나제 활성이 질환의 병증 및/또는 증상에 기여하는 질환의 치료용 의약을 제조하기 위한 제1항의 화합물의 용도.
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