JP4879175B2

JP4879175B2 - Ｎ−ピペリジノ−１，５−ジフェニルピラゾール−３−カルボキサミド誘導体を調製する方法

Info

Publication number: JP4879175B2
Application number: JP2007521985A
Authority: JP
Inventors: ドマ，マルク; ドルバラ，アラン; ソール，ラフアエル; ブアイロン，フイリツプ
Original assignee: Sanofi SA
Current assignee: Sanofi SA
Priority date: 2004-07-22
Filing date: 2005-07-20
Publication date: 2012-02-22
Anticipated expiration: 2025-07-20
Also published as: TW200609223A; MA28576B1; IL179107A0; AU2005276350A1; ZA200609639B; US20080119653A1; AR049995A1; RU2329252C1; EP1773783B1; DE602005021110D1; NO20071008L; KR20070036050A; CN1956963A; JP2008506756A; FR2873372A1; US7462632B2; CA2564223A1; BRPI0510399A; CN100537543C; FR2873372B1

Description

本発明の主題は、式：

の化合物
（式中：
−Ｒ_１は、水素若しくはハロゲン原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基を表し；
−Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６及びＲ_７は、各々互いに独立に、水素若しくはハロゲン原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ又はトリフルオロメチル基を表す。）
及びその塩を調製する方法である。

式（Ｉ）の化合物は、様々な特許又は特許出願、ＥＰ０６５６３５４Ｂ、ＥＰ１１５０９６１Ｂ中に、カンナビノイドＣＢ_１受容体アンタゴニストとして開示されている。より具体的には、Ｎ−ピペリジノ−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボキサミド、すなわちリモナバンは、肥満及び禁煙において臨床的な活性を示した。

従来技術では、酸：

の機能的誘導体に対して、Ｎ−アミノピペリジンを作用させることによって、式（Ｉ）の化合物を調製することが公知である。

この合成方法は、特に、リモナバンの調製のために、特許ＥＰ０６５６３５４Ｂ中に開示されている。例えば、アルキルエステル又は酸塩化物の機能的誘導体として使用される。

本発明に従えば、式（Ｉ）の化合物は、式Ｘ−（ＣＨ_２）_５−Ｘ’（ＩＩ）（Ｘ及びＸ’は、各々独立に、ハロゲン原子又はＹＳＯ_２Ｏ−基（Ｙは、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_４）ペルフルオロアルキル基、置換されていないフェニル基又はメチル、クロロ若しくはニトロ基によって置換されたフェニル基を表す。）を表す。）のペンタン誘導体を、式：

（Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６及びＲ_７は、（Ｉ）について上記で定義されているとおりである。）のピラゾール−３−カルボヒドラジド誘導体と反応させることを特徴とする方法によって調製される。

反応は、塩基の存在下、溶媒中、周囲温度と溶媒の還流温度の間の温度で行われる。

本発明の方法では、Ｘ及びＸ’が、各々独立に、ハロゲン原子を表す式（ＩＩ）の化合物が特に使用される。

Ｘ及びＸ’が、各々独立に、ＹＳＯ_２Ｏ−基を表す（Ｙは上記定義のとおりである。）式（ＩＩ）の化合物も、特に使用される。

本発明の特定の実施形態は、式：

の５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボヒドラジドに対して、式（ＩＩ）の化合物を作用させることによって、リモナバンが調製されることを特徴とする。

特定の実施形態によれば、式（ＩＩ）の１，５−ジハロペンタンを、５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボヒドラジド（ＩＩＩａ）と反応させる。

より具体的には、１，５−ジブロモペンタンを、５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボヒドラジド（ＩＩＩａ）と反応させる。

反応は、三級アミン、例えば、トリエチルアミンなどの有機塩基の存在下で、又はＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３若しくはＣｓ_２ＣＯ_３などの無機塩基の存在下で行われる。

反応は、芳香族溶媒（例えば、トルエン又はクロロベンゼン）中で、エーテル溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン又はジオキサン）中で、又はニトリル溶媒（アセトニトリル又はプロピオニトリルなど）中で行われる。

好ましくは、反応は、トリエチルアミン又はＮａ_２ＣＯ_３又はＫ_２ＣＯ_３の存在下、アセトニトリル中で行われる。

特に極めて好ましくは、反応は、Ｎａ_２ＣＯ_３の存在下、還流で加熱されたアセトニトリル中で行われる。

本発明の主題は、極めて具体的には、１，５−ジブロモペンタンを、還流するように加熱されたアセトニトリル中のＮａ_２ＣＯ_３の存在下で、式（ＩＩＩａ）の化合物と反応させることを特徴とする、Ｎ−ピペリジノ−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボキサミド及びその塩の調製方法である。

「ハロゲン原子」という用語は、臭素、塩素又はヨウ素原子を意味するものと理解される。

式（ＩＩＩ）の化合物及びこれらの調製は、従来技術において公知である。ＣａｎａｄｉａｎＪ．Ｃｈｅｍ．１９６３，４１（７），１８１３−１８１８；Ｊ．Ｃｈｅｍ．ＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇＤａｔａ，１９７７，２２（１），１０４−１１０；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，４５，２７０８−２７１９。

Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２の文献は、特に、５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボヒドラジド及び対応する酸塩化物からのその調製を記載している。

以下の実施例は、本発明を例示するが、本発明を限定するものではない。

これらの実施例及びその記述では、以下の略号が使用される。

ＤＣＭ：ジクロロメタン。

質量スペクトルは、電気スプレー（ＥＳ）イオン化モードで測定する。

プロトン核磁気共鳴（^１ＨＮＭＲ）スペクトルは、ｄ_６−ＤＭＳＯ中又はＣＤＣｌ_３中、２００ＭＨｚ又は３００ＭＨｚで記録される。化学シフトδは、百万分率（ｐｐｍ）で表される。

ＮＭＲ中に観察されたシグナルは、ｓ：一重項；ｂｓ：ブロード一重項；ｄ：二重項；ｓｄ：***した二重項；ｔ：三重項；ｓｔ：***した三重項；ｑ：四重項；ｂｕｐ：***していないブロードピーク；ｍｔ：多重項と表わされる。

調製１
５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボヒドラジド

エタノール１００ｍＬ中の５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボニルクロリド２０ｇを、窒素下に置き、還流しながら２時間、混合物を加熱する。２０−２５℃の温度まで戻した後、ヒドラジン水和物５０ｇを添加し、還流して、３時間半、混合物を再度加熱する。熱い間に反応溶媒をろ過し、次いで、エタノールを蒸発させる。反応溶媒を濃縮した後、ＤＣＭ１５０ｍＬ中に採取し、静置によって分離させる。水相を廃棄し、水１００ｍＬで、有機相を２回洗浄した後、ＤＣＭを蒸発させる。真空下で乾燥させた後、予期された化合物１６．９ｇを得る。

ＥＳ^＋：［Ｍ＋Ｎａ］^＋＝４１７，４１９，４２１，４２３
ＥＳ⁻：［Ｍ−Ｈ］⁻＝３９３，３９５，３９７，３９９
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚで^１Ｈ）：２．３５ｐｐｍ：ｓ：３Ｈ；４，０ｐｐｍ：ｄ：２Ｈ；７．０４ｐｐｍ：ｍ：２Ｈ；７．２５ｐｐｍ：ｂｍ：４Ｈ；７，４１ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ；８．０４ｐｐｍ：ｍ：１Ｈ。

Ｎ−ピペリジノ−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボキサミド
調製１で得られた化合物１０ｇ及び炭酸ナトリウム５．３ｇを、窒素下で、アセトニトリル１００ｍＬ中に置く。アセトニトリルの還流まで反応溶媒を加熱し、１，５−ジブロモペンタン計６．９ｍＬを添加し、次いで、４５時間にわたり還流して加熱を維持する。水５０ｍＬの添加によって、溶媒を加水分解し、静置による分離を行い、水相を廃棄する。飽和ＮａＣｌ水溶液５０ｍＬで、有機相を２回洗浄する。乾燥状態までアセトニトリルを蒸発させ、粗生成物１８．４ｇを得る。得られた粗生成物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出液シクロヘキサン／アセトン：７５／２５；ｖ／ｖ）にかける。得られた生成物を、メチルシクロヘキサン１００ｍＬ中に採取し、再結晶する。予期された純粋な化合物５．７ｇが得られる。

ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚで^１Ｈ）：１．３１ｐｐｍ：ｂｍ：２Ｈ；１．５５ｐｐｍ：ｂｍ：４Ｈ；２．２２ｐｐｍ：ｓ：３Ｈ；４．０ｐｐｍ：ｄ：２Ｈ；７．２２ｐｐｍ：ｄ：２Ｈ；７．４３ｐｐｍ：ｄ：２Ｈ；７．５６ｐｐｍ：ｓｄ：１Ｈ；７．７１ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ；７．７６ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ；９．０２ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ。

Claims

式：
Ｘ−（ＣＨ_２）_５−Ｘ’ （ＩＩ）
（Ｘ及びＸ’は、各々独立に、ハロゲン原子又はＹＳＯ_２Ｏ−基（Ｙは、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_４）ペルフルオロアルキル基、置換されていないフェニル基又はメチル、クロロ若しくはニトロ基によって置換されたフェニル基を表す。）を表す。）のペンタン誘導体を、式：

（Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６及びＲ_７は、（Ｉ）について定義されているとおりである。）のピラゾール−３−カルボヒドラジド誘導体と、塩基の存在下、溶媒中、周囲温度と溶媒の還流温度の間の温度で反応させることを特徴とする、
式：

の化合物
（式中：
−Ｒ_１は、水素若しくはハロゲン原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基を表し；
−Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６及びＲ_７は、各々互いに独立に、水素若しくはハロゲン原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ又はトリフルオロメチル基を表す。）
及びその塩を調製する方法。
式（ＩＩ）の化合物において、Ｘ及びＸ’が、各々独立に、ハロゲン原子を表すことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
式（ＩＩ）の化合物において、Ｘ及びＸ’が、各々独立に、Ｙ−ＳＯ_２−Ｏ−基（Ｙは、請求項１に定義されているとおりである。）を表すことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
式（ＩＩ）の化合物を、式：

の５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボヒドラジドと反応させることを特徴とする、Ｎ−ピペリジノ−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−ピラゾール−３−カルボキサミド及びその塩の調製のための請求項１ないし３の何れか１項に記載の方法。
１，５−ジハロペンタンを、式（ＩＩＩａ）の化合物と反応させることを特徴とする、請求項４に記載の方法。
１，５−ジブロモペンタンを、式（ＩＩＩａ）の化合物と反応させることを特徴とする、請求項５に記載の方法。
塩基が、トリエチルアミン、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３又はＣｓ_２ＣＯ_３から選択されることを特徴とする、請求項１から６の何れか１項に記載の方法。
溶媒が、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、アセトニトリル又はプロピオニトリルから選択されることを特徴とする、請求項１から７の何れか１項に記載の方法。
反応が、アセトニトリル中の、トリエチルアミン、Ｎａ_２ＣＯ_３又はＫ_２ＣＯ_３の存在下で行われることを特徴とする、請求項１から８の何れか１項に記載の方法。
反応が、還流で加熱されたアセトニトリル中のＮａ_２ＣＯ_３の存在下で行われることを特徴とする、請求項１から９の何れか１項に記載の方法。
１，５−ジブロモペンタンを、還流で加熱されたアセトニトリル中のＮａ_２ＣＯ_３の存在下で、式：

の化合物と反応させることを特徴とする、Ｎ−ピペリジノ−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−ピラゾール−３−カルボキサミド及びその塩の調製方法。