CN1956963A - 制备n－哌啶子基－1,5－二苯基吡唑－3－羧酰胺衍生物的方法 - Google Patents

制备n－哌啶子基－1,5－二苯基吡唑－3－羧酰胺衍生物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及制备式(I)化合物及其盐的方法，其中R1代表氢或卤素原子(C1－C4)烷基；R2，R3，R4，R5，R6和R7彼此独立地代表氢或卤素原子或(C1－C4)烷基，(C1－C4)烷氧基或三氟甲基。

Description

制备N-哌啶子基-1，5-二苯基吡唑-3-羧酰胺衍生物的方法
本发明的主题涉及制备下式化合物的方法：
Figure A20058001634700051
其中：
-R1代表氢原子或卤素原子或(C1-C4)烷基；
-R2，R3，R4，R5，R6和R7代表，彼此独立地，氢原子或卤素原子或(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基或三氟甲基；及其盐。
多个专利或专利申请EP 0 656 354 B，EP 1 150 961 B中均揭露了式(I)化合物，其作为***类物质(cannabinoid)CB1受体拮抗体。更特别地，N-哌啶子基-5-(4-氯-苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-羧酰胺或利莫那班(rimonabant)对于肥胖和戒烟具有临床活性。
现有技术中已知使用N-氨基哌啶对酸功能衍生物作用制备式(I)化合物：
Figure A20058001634700052
尤其在专利EP 0 656 354 B中描述了制备利莫那班合成方法。例如使用烷基酯或酰基氯作为功能衍生物。
根据本发明，式(I)化合物通过下述方法制备得到，其特征在于让式X-(CH2)5-X’(II)戊烷衍生物(其中X和X’各自独立地代表卤素原子或YSO2O-基团，其中Y代表(C1-C4)烷基，(C1-C4)全氟烷基，未取代苯基或被甲基、氯或硝基取代的苯基)与下式吡唑-3-碳酰肼衍生物反应：
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6和R7如(I)中所定义。
在室温与溶剂回流温度之间的温度下，在溶剂中并存在碱的情况下实施该反应。
根据本发明，在该方法中特别使用式(II)化合物，其中X和X’各自独立地代表卤素原子。
还特别使用式(II)化合物，其中X和X’各自独立地代表YSO2O-基团，其中Y如上述所定义。
根据本发明的一个优选实施方式，其特征在于由式(II)化合物与下式5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-碳酰肼作用制备利莫那班：
Figure A20058001634700062
根据本发明的一个优选实施方式，将式(II)1，5-二卤代戊烷与5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-碳酰肼(IIIa)反应。
更特别地，1，5-二溴戊烷与5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-碳酰肼(IIIa)反应。
在有机碱或无机碱的存在下实施该反应，该有机碱如叔胺，例如三乙胺，该无机碱如NaOH，KOH，K2CO3，Na2CO3或Cs2CO3。
在芳族溶剂、醚溶剂、二烷或腈溶剂中实施该反应，该芳族溶剂例如甲苯或氯苯，该醚溶剂如四氢呋喃、二甲氧基乙烷，该腈溶剂例如乙腈或丙腈。
优选地，在三乙胺或Na2CO3或K2CO3的存在下在乙腈中实施该反应。
非常特别优选，在Na2CO3存在下加热回流乙腈中实施该反应。
特别地，本发明的主题是制备N-哌啶子基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-羧酰胺及其盐的方法，其特征在于在Na2CO3存在下加热回流乙腈中将1，5-二溴戊烷与式(IIIa)化合物反应。
术语“卤素原子”是指溴、氯或碘。
式(III)化合物和其制备方法是现有技术已知的：Canadian J.Chem.，1963，41(7)，1813-1818；J.Chem.Engineering Data，1977，22(1)，104-110；J.Med.Chem.，2002，45，2708-2719。
文献J.Med.Chem.，2002特别描述了5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-碳酰肼及由其相应的酰基氯的制备。
下述实施例用于说明本发明，但是不作为对本发明的限定。
在实施例中和在说明书中使用了下式简写：
DCM：二氯甲烷。
该质谱以所谓电喷射(ES)离子化模式测量。
该核磁共振(1H NMR)谱是在d6-DMSO或CDCl3中，在200MHz或300MHz下得到。该化学位移值δ以ppm份表示。
在NMR中所观察到的信号表示如下：s：单峰；bs：宽单峰；d：双重峰；sd：***双重峰；t：三重峰；st：***三重峰；q：四重峰；bup：未分开宽峰；mt：多重峰。
制备1：
5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-碳酰肼
在氮气下，在100ml乙醇中放入20g 5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-碳酰氯，将该混合物加热回流2小时。使其回到20-25℃，然后加入50g水合肼，将该混合物再次加热回流3.5小时。趁热过滤该反应介质，然后蒸干乙醇。浓缩该反应介质，然后取入150mlDCM中并沉降分离。抛去水相，使用100ml水洗涤该有机相两次，然后蒸发DCM。真空干燥后，得到16.9g所需化合物。
ES+：[M+Na]+＝417，419，421，423
ES-：[M-H]-＝393，395，397，399
NMR(CDCl3，1H，300MHz)：2.35ppm：s：3H；4.0ppm：d：2H；7.04ppm：m：2H；7.25ppm：bm：4H；7.41ppm：d：1H；8.04ppm：m：1H。
实施例1
N-哌啶子基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-羧酰胺
在氮气下，将10g在制备1中得到的化合物与5.3g碳酸钠放入100ml乙腈中。加热该反应介质至乙腈回流，加入总量6.9ml 1，5-二溴戊烷，然后持续加热回流45小时。加入50ml水水解该介质，沉降分离，抛去水相。使用50m饱和NaCl水溶液洗涤该有机相两次。蒸发干燥乙腈，得到18.4g粗产品。将得到的粗产品经过硅胶色谱分离(洗提液：环己烷/丙酮：75/25；v/v)。将得到的产物取入100ml甲基环已烷并重结晶。得到5.7g纯的所需产品。
NMR(d6-DMSO，1H，200MHz)：1.31ppm：bm：2H；1.55ppm：bm：4H；2.22ppm：s：3H；4.0ppm：d：2H；7.22ppm：d：2H；7.43ppm：d：2H；7.56ppm：sd：1H；7.71ppm：d：1H；7.76ppm：d：1H；9.02ppm：s：1H。

Claims (11)

1.一种制备下式化合物及其盐的方法：
其中：
-R1代表氢原子或卤素原子或(C1-C4)烷基；
-R2，R3，R4，R5，R6和R7彼此独立地代表氢原子或卤素原子或(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基或三氟甲基；
其特征在于：在碱存在下，在室温与溶剂回流温度之间的温度下，在溶剂中将下式戊烷衍生物：
                    X-(CH2)5-X’(II)
其中X和X’各自独立地代表卤素原子或YSO2O-基团，其中Y代表(C1-C4)烷基，(C1-C4)全氟烷基，未取代苯基或被甲基、氯或硝基取代的苯基，
与下式吡唑-3-碳酰肼衍生物反应：
Figure A2005800163470002C2
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6和R7如(I)所定义。
2.如权利要求1所述方法，其特征在于在式(II)中X和X’各自独立地代表卤素原子。
3.如权利要求1所述方法，其特征在于在式(II)化合物中X和X’各自独立地代表Y-SO2-O-基团，其中Y如权利要求1所定义。
4.如权利要求1-3中任一项所述制备N-哌啶子基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-羧酰胺及其盐的方法，其特征在于：
使式(II)化合物与下式5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-碳酰肼反应：
Figure A2005800163470003C1
5.如权利要求4所述方法，其特征在于1，5-二卤代戊烷与式(IIIa)化合物反应。
6.如权利要求5所述方法，其特征在于1，5-二溴戊烷与式(IIIa)化合物反应。
7.如权利要求1-6中任一项所述方法，其特征在于该碱选自三乙胺、NaOH、KOH、K2CO3、Na2CO3或Cs2CO3。
8.如权利要求1-7中任一项所述方法，其特征在于该溶剂选自甲苯、氯苯、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二烷、乙腈或丙腈。
9.如权利要求1-8中任一项所述方法，其特征在于在三乙胺、Na2CO3或K2CO3存在下，在乙腈中实施该反应。
10.如权利要求1-9中任一项所述方法，其特征在于在Na2CO3存在下，在加热回流乙腈中实施该反应。
11.一种制备N-哌啶子基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-吡唑-3-羧酰胺及其盐的方法，其特征在于在Na2CO3存在下，在加热回流乙腈中将1，5-二溴戊烷与下式化合物反应：
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