JP4870164B2 - ナフチリジン誘導体 - Google Patents

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Description

本発明は、一般式：
Figure 0004870164
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、低級アルコキシ、低級アルキル、またはハロゲン、シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ′［ここで、Ｒ′は、低級アルキル、低級アルコキシまたはＮＲ２である］で置換された低級アルキルであり；
Ｒは、水素または低級アルキルであり；
Ｒ２は、アリールまたは５もしくは６員ヘテロアリールであり；
Ｒ３は、水素、ＯＲ、ＮＲ２、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、５もしくは６員ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、ハロゲンで置換された低級アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ′［ここで、Ｒ′は、低級アルキル、低級アルコキシまたはＮＲ２である］であり；
ここで、Ｒ２およびＲ３のアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基は、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、場合により１以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、低級アルコキシ、Ｓ（Ｏ）２−アルキル、Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ′［ここで、Ｒ′は、低級アルキル、低級アルコキシまたはＮＲ２である］で置換されていてよく；
ｎは、０、１または２である］
で示されるヘテロ環式誘導体および薬学的に許容されるその塩に関するものである。
驚くべき事に、一般式Ｉの化合物は、代謝型グルタミン酸レセプターアンタゴニストであることが見いだされた。式Ｉの化合物は価値ある治療性を有することによって識別される。これらはｍＧｌｕＲ５レセプター仲介疾患の予防または治療に使用できる。
このような疾患は、急性および／または慢性神経疾患、特に、急性または慢性疼痛、尿失禁、胃腸逆流疾患、薬物または疾患により誘発される肝の損傷または不全、肥満または脆弱Ｘまたは自閉症、急性、外傷性および慢性の神経系変性プロセス、例えばアルツハイマー病、老年認知症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症および多発性硬化症、精神疾患、例えば統合失調症および不安、鬱および薬物依存である。
中枢神経系（ＣＮＳ）では、刺激の伝達は、ニューロンによって送られる神経伝達物質と神経レセプターの相互作用によって起こる。
グルタミン酸は、脳内の主たる興奮性神経伝達物質であり、様々な中枢神経系（ＣＮＳ）の機能において特異な役割を演じている。グルタミン酸依存性刺激レセプターは二つの大きな群に分けられる。第一の主な群、即ちイオンチャネル型レセプターは、リガンド制御型イオンチャネルを形成している。代謝型グルタミン酸レセプター（ｍＧｌｕＲ）は第二の主な群に属し、さらにＧ蛋白共役レセプターのファミリーに属している。
現在、これらのｍＧｌｕＲの異なった成員が８個知られており、これらの幾つかはサブタイプをも有している。それらの配列相同性、シグナル伝達メカニズムおよびアゴニスト選択性に従い、これら８種類のレセプターは３つのサブグループに分けることができる：
ｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５はグループＩに属し、ｍＧｌｕＲ２およびｍＧｌｕＲ３はグループIIに属し、そしてｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７およびｍＧｌｕＲ８はグループIIIに属する。
第一のグループに属する代謝型グルタミン酸レセプターのリガンドは、急性および／または慢性神経疾患、例えば精神病、てんかん、統合失調症、アルツハイマー病、認知障害および記憶障害ならびに慢性および急性疼痛の予防または治療に使用できる。
これに関連した他の治療可能な適応は、バイパス手術または移植、脳への血液供給の低下、脊髄損傷、頭部損傷、妊娠により惹起された低酸素症、心停止および低血糖により惹起された脳機能制限である。さらなる治療可能な適応は、虚血、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳにより惹起された認知症、眼損傷、網膜症、特発性パーキンソン症候群または薬剤により惹起されたパーキンソン症候群、ならびにグルタミン酸欠乏機能を導く状態、例えば筋攣縮、痙攣、偏頭痛、尿失禁、ニコチン嗜癖、アヘン嗜癖、不安、嘔吐、ジスキネジア、胃腸逆流疾患および鬱である。
全体的または部分的にｍＧｌｕＲ５により仲介される疾患は、例えば急性、外傷性および慢性の神経系変性プロセス、例えばアルツハイマー病、老年認知症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症および多発性硬化症、精神疾患、例えば統合失調症および不安、鬱、疼痛および薬物依存である（Expert Opin. Ther. Patents(2002), 12, (12)）。
本発明は、式Ｉの化合物、ｍＧｌｕＲ５レセプター仲介疾患（これらは、急性および／または慢性神経疾患、特に急性または慢性疼痛、尿失禁、胃腸逆流疾患、薬物または疾患により誘発される肝の損傷または不全、肥満または脆弱Ｘまたは自閉症、急性、外傷性および慢性の神経系変性プロセス、例えばアルツハイマー病、老年認知症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症および多発性硬化症、精神疾患、例えば統合失調症および不安、鬱および薬物依存である）の治療用医薬を製造するための式Ｉの化合物および薬学的に許容されるその塩の使用に関するものである。さらに、本発明は、１以上の式Ｉの化合物を含有する医薬、およびこのような化合物の製造方法に関するものである。
問題の用語が単独で現れるか組み合わされて現れるかにかかわらず、本明細書で使用する以下のような一般用語の定義を採用する。
本明細書で使用する「低級アルキル」という語は、１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチルなどを指す。
「低級アルコキシ」という語は、酸素原子を介して結合した、前記定義による意味での低級アルキル残基を指す。「低級アルコキシ」基の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどを包含する。
「ハロゲン」という語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指す。
「ハロゲンで置換された低級アルキル」という語は、１以上のハロゲン原子で置換された上記定義による低級アルキル基を指す。このような基の例は、１以上のＣｌ、Ｆ、ＢｒまたはＩ原子（群）で置換されたメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルまたはｎ−ヘキシル、および本明細書下記の実施例により個別的に説明されている基を包含するが、それらに限定される訳ではない。好ましい基はジフルオロ−またはトリフルオロ−メチルまたはエチルである。
「アリール」とは、１個の個別的な環または少なくとも１個の環が芳香性である１以上の融合環より成る芳香族炭素環式基を表す。好ましいアリール基はフェニルである。
「５または６員ヘテロアリール」という語は、窒素、酸素または硫黄から選ばれる１以上のヘテロ原子を含む芳香環を指す。窒素から選ばれるヘテロアリール基が好ましい。このようなヘテロアリール基の例は、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、チアジアゾリルまたはチアゾリルである。
「ヘテロシクロアルキル」という語は、窒素、酸素または硫黄から選ばれる１以上のヘテロ原子を含む飽和非芳香環を指す。窒素から選ばれるヘテロシクロアルキル基が好ましい。このような基の例は、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニルまたはピペリジルである。
「シクロアルキル」という語は、３〜１２個の炭素原子、好ましくは３〜６個の炭素原子を含む飽和炭素環式基を指す。
「薬学的に許容される塩」という語は、無機または有機酸または塩基から誘導される任意の塩を指す。このような塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸のような無機酸によって形成される酸付加塩；または酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトエ酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはトリメチル酢酸のような有機酸によって形成される酸付加塩を包含する。
好ましい式Ｉの化合物は、
Figure 0004870164
［式中、
Ｒ１は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ２は、アリールまたは５もしくは６員ヘテロアリールであり；
Ｒ３は、水素、アリールまたは５もしくは６員ヘテロアリールであり；
ここで、Ｒ２およびＲ３のアリールまたは５もしくは６員ヘテロアリール基は、非置換であるか、またはハロゲン、場合により１以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、低級アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルまたはシアノで置換されていてよい］
で示される化合物である。
他の好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ３が水素であり、Ｒ２が５または６員置換へテロアリールである化合物、例えば以下の化合物：
（６−メチル−ピリジン−２−イル）−［１，７］ナフチリジン−８−イル−アミン、
（４−メチル−チアゾール−２−イル）−［１，７］ナフチリジン−８−イル−アミン、
（２−メチル−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミン、
（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−（２−メチル−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−アミン、
（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−（２−メチル−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−アミン、
（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−（２−メチル−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−アミン、
（２−メチル−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン、
（２−メチル−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−アミン、
（２−クロロ−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミン、
（２−クロロ−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−アミン、
（２−メトキシ−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミン、および
（２−エチル−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミン
である。
Ｒ３が水素であり、Ｒ２が置換アリールである化合物、例えば以下の化合物：
（３−クロロフェニル）−［１，７］ナフチリジン−８−イルアミン、および
（３−クロロフェニル）−（２−メチル）−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−アミン、
がさらに好ましい。
さらに好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ３およびＲ２が共に、場合により置換されていてもよい５または６員ヘテロアリールである化合物、例えば以下の化合物：
（６−メチル−ピリジン−２−イル）−（５−ピリジン−３−イル−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−アミン、
（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−（５−ピリジン−３−イル−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−アミン、
（５−メチル−ピリジン−２−イル）−（５−ピリジン−３−イル−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−アミン、
（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−（５−ピリジン−３−イル−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−アミン、
（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−［５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−［１，７］ナフチリジン−８−イル］−アミン、
（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−［５−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−［１，７］ナフチリジン−８−イル］−アミン、
（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−［５−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−［１，７］ナフチリジン−８−イル］−アミン、
（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−［５−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−［１，７］ナフチリジン−８−イル］−アミン、
（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−（５−ピリミジン−５−イル−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−アミン、
（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−（５−ピリミジン−５−イル−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−アミン、
（４−メチル−チアゾール−２−イル）−（５−ピリミジン−５−イル−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−アミン、
（４−メチル−チアゾール−２−イル）−（５−ピリジン−３−イル−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−アミン、
（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（５−ピリジン−３−イル−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−アミン、
（２−メチル−チアゾール−４−イル）−（５−ピリジン−３−イル−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−アミン、
（２−メチル−チアゾール−４−イル）−（５−ピリミジン−５−イル−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−アミン、
（２−メチル−５−ピリジン−３−イル−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミン、
（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−（２−メチル−５−ピリジン−３−イル−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−アミン、
（２−メチル−５−ピリジン−３−イル−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−アミン、
（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−（２−メチル−５−ピリジン−３−イル−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−アミン、
（２−メチル−５−ピリミジン−５−イル−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−アミン、
［５−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−２−メチル−［１，７］ナフチリジン−８−イル］−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−アミン、
［５−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−２−メチル−［１，７］ナフチリジン−８−イル］−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミン、
［５−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−２−メチル−［１，７］ナフチリジン−８−イル］−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミン、
［５−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メチル−［１，７］ナフチリジン−８−イル］−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミン、
５−［２−メチル−８−（４−メチル−チアゾール−２−イルアミノ）−［１，７］ナフチリジン−５−イル］−ピリジン−２−カルボニトリル、
（２−メチル−５−ピリミジン−５−イル−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミン、
（２−メチル−５−ピリジン−４−イル−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミン、
［２−メチル−５−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−［１，７］ナフチリジン−８−イル］−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミン、
［５−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−２−メチル−［１，７］ナフチリジン−８−イル］−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミン、
［５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−メチル−［１，７］ナフチリジン−８−イル］−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミン、
［５−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−メチル−［１，７］ナフチリジン−８−イル］−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミン、
［２−メチル−５−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−［１，７］ナフチリジン−８−イル］−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミン、
（２−メチル−５−ピリミジン−５−イル−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−アミン、
（４−クロロ−チアゾール−２−イル）−（２−メチル−５−ピリミジン−５−イル−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−アミン、
［５−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−２−メチル−［１，７］ナフチリジン−８−イル］−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミン、
［２−メチル−５−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−［１，７］ナフチリジン−８−イル］−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミン、
（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−（２−メチル−５−ピリミジン−５−イル−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−アミン、
（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−（２−メチル−５−ピリミジン−５−イル−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−アミン、
［５−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メチル−［１，７］ナフチリジン−８−イル］−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−アミン、
（２−メチル−５−ピリミジン−２−イル−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−アミン、
［２−メチル−５−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−［１，７］ナフチリジン−８−イル］−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−アミン、
（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（２−メチル−５−ピリミジン−５−イル−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−アミン、
［５−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−２−メチル−［１，７］ナフチリジン−８−イル］−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン、
［２−メチル−５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−［１，７］ナフチリジン−８−イル］−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−アミン、
（４−メチル−チアゾール−２−イル）−（２−メチル−５−チアゾール−２−イル−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−アミン、
［２−メチル−５−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−［１，７］ナフチリジン−８−イル］−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミン、
［２−メチル−５−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−［１，７］ナフチリジン−８−イル］−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−アミン、
［２−メチル−５−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−［１，７］ナフチリジン−８−イル］−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−アミン、
［２−メチル−５−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−［１，７］ナフチリジン−８−イル］−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−アミン、
（２−メチル−５−ピラジン−２−イル−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−アミン、
［５−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−２−メチル−［１，７］ナフチリジン−８−イル］−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−アミン、
（２−メチル−５−ピリジン−３−イル−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−アミン、
（４−ジフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−（２−メチル−５−ピリジン−３−イル−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−アミン、
（４−メチル−チアゾール−２−イル）−［２−メチル−５−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−［１，７］ナフチリジン−８−イル］−アミン、および
（４−メチル−チアゾール−２−イル）−［２−メチル−５−（６−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イル）−［１，７］ナフチリジン−８−イル］−アミン
である。
さらなる式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ３が５または６員置換へテロアリールであり、Ｒ２が置換アリールである化合物、例えば以下の化合物：
（３−クロロフェニル）−（５−ピリジン−３−イル−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−アミン、および
（３−クロロフェニル）−［５−（６−クロロピリジン−３−イル）−［１，７］ナフチリジン−８−イル］−アミン、
である。
その他の好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ３が置換アリールであり、Ｒ２が５または６員置換へテロアリールである化合物、例えば以下の化合物：
［５−（３−メトキシフェニル）−２−メチル−［１，７］ナフチリジン−８−イル］−（４−メチルチアゾール−２−イル）−アミン、
（４−メチルチアゾール−２−イル）−［２−メチル−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−［１，７］ナフチリジン−８−イル］−アミン、
［５−（３−メタンスルホニルフェニル）−２−メチル−［１，７］ナフチリジン−８−イル］−（４−メチルチアゾール−２−イル）−アミン、および
［５−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−［１，７］ナフチリジン−８−イル］−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン、
である。
本発明の式Ｉの化合物は様々な方法に従って製造できる。
或る態様では、本発明方法は、以下の変法：
ａ）式：
Figure 0004870164
で示される化合物を式：
Figure 0004870164
で示される化合物と反応させて、式：
Figure 0004870164
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上に定義のとおりである］
で示される化合物を得、所望により、得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩に変換すること、または、
ｂ）式：
Figure 0004870164
で示される化合物を式：
Figure 0004870164
で示される化合物と反応させて、式：
Figure 0004870164
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上に定義のとおりである］
で示される化合物を得、所望により、得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩に変換すること、を含む。
本発明の様々な方法を、より詳細に以下の反応式１〜３および実施例１〜８１に記載する。
Figure 0004870164
［式中、置換基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記のとおりである］
より詳細には、式Ｉの化合物は以下のように製造できる：
反応式１に従い、式Ｖで示される化合物は、当分野で公知の方法および市販の出発物質によって、例えばJournal of Heterocyclic Chemistry, 1978, 15(5), 731-6に記載のように製造できる。さらに、式Ｖの化合物、例えば５−ブロモ−［１，７］ナフチリジン−８−イルアミン、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナートおよび４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンを、例えばジクロロメタンに溶解し約２時間還流することによりジ−Ｂｏｃ基でＮ−保護し、式VIの化合物を得る。次にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）をトルエンに溶解する。式VIの化合物、例えば５−ブロモ−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−ジカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、式Ｒ３Ｂ（ＯＨ）２で示される化合物、例えば３−ピリジンボロン酸、炭酸ナトリウムおよびエタノールを加え、混合物を８０℃で約１６時間攪拌して、式VIIの化合物を得る。
さらに、化合物VII、例えば５−ピリジン−３−イル−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−ジ−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを例えば酢酸エチルに溶解し、エタノール中のＨＣｌを加えることにより、Ｎ−保護する。反応混合物を室温で約２時間攪拌して、式IIの化合物を得る。
所望の式Ｉの化合物は以下のように製造できる：式IIの化合物および式Ｒ２Ｂｒで示される化合物、例えば２−ブロモ−６−メチルピリジンを乾燥ジオキサンに溶解し、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、炭酸セシウムおよびトリ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム複合体を加え、反応混合物を１３０℃で約２０時間攪拌して、式Ｉの化合物を得る［式中、置換基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記のとおりである］。
反応式２
Figure 0004870164
［式中、置換基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記のとおりである］
より詳細には、式Ｉの化合物は以下のように製造できる：
スキーム２に従い、式IIIの化合物が以下のようにして製造できる：式VIIIの化合物をオキシ塩化リンに懸濁し、約９０℃で約５時間攪拌して式IIIの化合物を得た。所望の式Ｉの化合物は以下のように製造できる：式IIIの化合物および式Ｒ２ＮＨ２で示される化合物、例えば２−アミノ−４−メチルチアゾールを乾燥ジオキサンに溶解する。４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、炭酸セシウムおよびトリ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム複合体を加え、反応混合物を約１３０℃で約２０時間攪拌して、式Ｉの化合物を得る。
Figure 0004870164
［式中、置換基Ｒ１およびＲ２は上記のとおりである］
より詳細には、式Ｉの化合物は以下のように製造できる：
スキーム３に従い、式Ｘの化合物、１−オキシ−７Ｈ−［１，７］ナフチリジン−８−オンは以下のようにして製造できる：式IXで示される化合物、７Ｈ−［１，７］ナフチリジン−８−オンをクロロホルム中、３−クロロ過安息香酸と共に室温で約７０時間攪拌して、式Ｘの化合物を得た。１−オキシ−７Ｈ−［１，７］ナフチリジン−８−オンの乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中懸濁液に０℃で塩化オキサリルを滴下した。添加が完了した後、混合物を室温まで昇温させ、約３０分間撹拌して、式XIの化合物、２−クロロ−［１，７］ナフチリジン−８−オールを得た。２−クロロ−［１，７］ナフチリジン−８−オールのピリジン溶液に約−１０℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物を加えた。反応混合物を室温まで昇温させ、約１時間攪拌して、式XIIの化合物、トリフルオロメタンスルホン酸２−クロロ−［１，７］ナフチリジン−８−イルエステルを得た。さらに、式XIIの化合物および式Ｒ２ＮＨ２で示される化合物、例えば２−アミノ−４−メチルチアゾールを乾燥ジオキサンに溶解し、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、炭酸セシウムおよびトリ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム複合体を加え、反応混合物を約１３０℃で約２０時間攪拌して、式XIIIの化合物を得る。所望の式Ｉの化合物は以下のように製造できる：乾燥テトラヒドロフラン中の式XIIIの化合物にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよびジエチル亜鉛の約１．０Mｎ−ヘキサン溶液を加えた。反応混合物を約１時間加熱還流して式Ｉの化合物を得た。
式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩は、自体既知の方法に従い、塩に変換される化合物の性質を考慮して、容易に製造できる。無機または有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸またはクエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが、式Ｉの塩基性化合物の薬学的に許容される塩の形成に好適である。アルカリ金属またはアルカリ土類金属、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどを含む化合物、塩基性アミンまたは塩基性アミノ酸は、酸性化合物の薬学的に許容される塩の形成に好適である。
既に述べたように、式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は、代謝型グルタミン酸レセプターアンタゴニストであり、ｍＧｌｕＲ５レセプター仲介疾患、例えば急性または慢性疼痛、尿失禁、薬物または疾患により誘発される肝の損傷または不全、肥満または脆弱Ｘまたは自閉症、急性、外傷性および慢性の神経系変性プロセス、例えばアルツハイマー病、老年認知症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症および多発性硬化症、精神疾患、例えば統合失調症および不安、鬱および薬物依存の予防または治療に使用できる。
参考文献：
Figure 0004870164
式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は、特に鎮痛薬として有用である。治療可能な疼痛の種類は、関節炎およびリウマチ様疾患、血管炎のような炎症性疼痛、三叉神経痛またはヘルペス神経痛、糖尿病性神経障害疼痛、灼熱痛、痛覚過敏のような神経障害性疼痛、重篤な慢性疼痛、手術後疼痛ならびに癌、アンギナ、腎または胆石疝痛、月経、片頭痛および痛風といった種々の状態に関連する疼痛を包含する。
本化合物の薬理活性を、以下の方法を用いて試験した：
結合実験のために、ヒトｍＧｌｕ５ａレセプターをコードしているｃＤＮＡを、Schlaeger and Christensen［Cytotechnology 15:1-13(1998)］に記載の方法を用いてＥＢＮＡ細胞中に一過性にトランスフェクトした。細胞膜ホモジネートをアッセイの日まで−８０℃で保存し、その日にこれらを融解し、最終アッセイ濃度２０μg蛋白／ウェルとなるよう、１５mM Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１２０mM ＮａＣｌ、１００mM ＫＣｌ、２５mM ＣａＣｌ２、２５mM ＭｇＣｌ２結合緩衝液（ｐＨ７．４）に再懸濁し、ポリトロン処理した。
これらの膜に４℃で１時間１２種類の濃度（０．００４〜１００nM）の［３Ｈ］ＭＰＥＰを加えて飽和等温線を決定した（総容量２００μl）。固定した濃度の［３Ｈ］ＭＰＥＰ（２nM）で競合実験を行い、１１種類の濃度（０．３〜１００００nM）を用いて被験化合物のＩＣ５０値を評価した。インキュベーションは４℃で１時間実施した。
インキュベーションの終了時に、Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ９６ハーベスター（Packard BioScience）により、膜をユニフィルター（洗浄緩衝液中０．１％ＰＥＩで１時間プレインキュベートした、接着ＧＦ／Ｃフィルター付きの９６ウェル白色マイクロプレート。Packard BioScience、メリディン、ＣＴ）で濾過し、冷５０mM Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）緩衝液で３回洗浄した。１０μM ＭＰＥＰ存在下で非特異結合を測定した。４５μlのマイクロシント４０（Canberra Packard S.A.、チューリヒ、スイス国）を加え２０分間振盪した後にクエンチング補正を行い、フィルター上の放射性をＰａｃｋａｒｄトップカウントマイクロプレートシンチレーションカウンターでカウントした（３分間）。
機能アッセイのため、［Ｃａ２＋］ｉ測定を、過去にPorter et al.［Br. J. Pharmacol. 128:13-20(1999)］が記載したように、ＨＥＫ−２９３細胞において組換えヒトｍＧｌｕ５ａレセプターで実施した。細胞にＦｌｕｏ ４−ＡＭ（ＦＬＵＫＡより入手可能。最終濃度０．２μM）を用いて色素をロードした。蛍光イメージングプレートリーダー（FLIPR。Molecular Devices Corporation、ラ・ホーヤ、ＣＡ、ＵＳＡ）を用いて［Ｃａ２＋］ｉ測定を行った。被験化合物と共に５分間プレインキュベーションし、その後最大量以下のアゴニストを添加した後にアンタゴニストの評価を実施した。
阻害（アンタゴニスト）曲線を４パラメータロジスティック式に当てはめて、ＩＣ５０、および反復非線型曲線当てはめソフトウェア（Xcel fit）を用いてヒル係数を得た。
結合実験のため、被験化合物のＫｉ値を記載する。Ｋｉ値は以下の式によって定義される：
Figure 0004870164
［式中、ＩＣ５０値は、競合する放射性リガンド（［３Ｈ］ＭＰＥＰ）の５０%阻害を惹起する被験化合物の濃度であり、Ｌは、結合実験に使用された放射性リガンドの濃度であり、そして放射性リガンドのＫｄ値は、調製された膜の各バッチについて実験的に決定されている］。
本発明化合物はｍＧｌｕＲ５ａレセプターアンタゴニストである。上記のアッセイで測定され、下の表に記載した式Ｉの化合物の活性は、Ｋｉ＜２００nMの範囲である。
Figure 0004870164
式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は、例えば医薬調製物の形態で医薬として使用できる。医薬調製物は、例えば、錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠、硬および軟ゼラチンカプセル剤、液剤、エマルジョンまたは懸濁液の形態で経口投与できる。しかしながら投与は、例えば坐剤の形態で直腸に、または例えば注射溶液の形態で非経口的に行うこともできる。
式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は、医薬調製物を製造するための薬学的に不活性な無機または有機担体を用いて製剤化することができる。乳糖、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などを、例えば錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠および硬ゼラチンカプセル剤の担体として使用できる。軟ゼラチンカプセル剤に好適な担体は、例えば植物油、ロウ、脂肪および半固体および液体ポリオールなどであるが、軟ゼラチンカプセル剤の場合、活性物質の性質によっては、通常、担体は必要ない。液剤およびシロップ剤の製造に好適な担体は、例えば水、ポリオール、スクロース、転化糖、グルコースなどである。補助剤、例えばアルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などを式Ｉの化合物の水溶性塩の水性注射溶液に使用できるが、一般には必要ない。坐剤に好適な担体は、例えば天然または硬化油、ロウ、脂肪、半液体または液体ポリオールなどである。
さらに、この医薬調製物は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香料、浸透圧を変化させるための塩類、緩衝剤、マスキング剤または抗酸化剤を含有できる。これらはさらにその他の治療上価値ある物質を含有することもできる。
上記のように、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩および治療的に不活性な賦形剤を含有する医薬もまた本発明の目的であり、１以上の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、および所望により１以上の他の治療上価値ある物質を、１以上の治療上不活性な担体と合して製剤投与形態を製造する方法もまた本発明の目的である。
用量は広範囲に変わり得、無論、個々の具体的症例の個別要件に適合させる。一般に、経口または非経口投与のための有効用量は０．０１〜２０mg/kg/日の間であり、０．１〜１０mg/kg/日の用量が、記載した全ての適応について好ましい。したがって、体重７０kgの成人の日用量は１日あたり０．７〜１４００mgの間、好ましくは１日あたり７および７００mgの間である。
本発明をさらに説明するため、以下の実施例を供する。
実施例１
（６−メチル−ピリジン−２−イル）−［１，７］ナフチリジン−８−イル−アミン
Figure 0004870164
８−クロロ−［１，７］ナフチリジン（実施例Ａ）（０．２ｇ、１．２mmol）および２−アミノ−６−メチルピリジン（０．１３ｇ、１．２mmol）を、乾燥ジオキサン８mlに溶解した。４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１４５mg、０．２４mmol）、炭酸セシウム（０．６３ｇ、１．９５mmol）およびトリ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム錯体（０．１３ｇ、０．１２mmol）を加え、反応混合物をマイクロ波照射下で１５０℃で５０分間撹拌した。次に反応混合物を蒸発させ、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル ９５：５〜７０：３０勾配）により精製した。目的生成物を明黄色の固体（９８mg、３４％）として、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３７．１（Ｍ＋Ｈ＋）で得た。
実施例２
（３−クロロ−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−８−イル−アミン
Figure 0004870164
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５６．０（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１の一般的方法に従って、８−クロロ−［１，７］ナフチリジンおよび３−クロロアニリンから調製した。
実施例３
（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−［１，７］ナフチリジン−８−イル−アミン
Figure 0004870164
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４１．２（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１の一般的方法に従って、８−クロロ−［１，７］ナフチリジンおよび２−アミノ−５−フルオロピリジンから調製した。
実施例４
［１，７］ナフチリジン−８−イル−ピリミジン−４−イル−アミン
Figure 0004870164
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２４．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１の一般的方法に従って、８−クロロ−［１，７］ナフチリジンおよび２−アミノピリミジンから調製した。
実施例５
（４−メチル−チアゾール−２−イル）−［１，７］ナフチリジン−８−イル−アミン
Figure 0004870164
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４３．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１の一般的方法に従って、８−クロロ−［１，７］ナフチリジンおよび２−アミノ−４−メチルチアゾールから調製した。
実施例６
（６−メチル−ピリジン−２−イル）−（５−ピリジン−３−イル−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−アミン
Figure 0004870164
工程１：（５−ピリジン−３−イル−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−ジ−カルバミン酸tert−ブチルエステル
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５７０mg、０．５mmol）をトルエン２００mlに溶解した。（５−ブロモ−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−ジ−カルバミン酸tert−ブチルエステル（４．２ｇ、１０mmol）（実施例Ｂ）、３−ピリジンボロン酸（１．４６ｇ、１１．９mmol）、２M炭酸ナトリウム（２９．７ml、５９mmol）およびエタノール５０mlを加え、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水および２回酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル １：１〜０：１００勾配）により精製した。所望の化合物を明黄色の固体（４．１ｇ、９８％）として、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２３．３（Ｍ＋Ｈ＋）で得た。
工程２：５−ピリジン−３−イル−［１，７］ナフチリジン−８−イルアミン
（５−ピリジン−３−イル−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−ジ−カルバミン酸tert−ブチルエステル（４．１ｇ、９．７mmol）を酢酸エチル１０mlに溶解し、エタノール中の８M ＨＣｌ（４８．５ml、３８０mmol）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ３−溶液および２回酢酸エチルで注意深く抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。所望の化合物を黄色の固体（２．０６ｇ、９６％）として、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２３．２（Ｍ＋Ｈ＋）で得た。
工程３：（６−メチル−ピリジン−２−イル）−（５−ピリジン−３−イル−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−アミン
５−ピリジン−３−イル−［１，７］ナフチリジン−８−イルアミン（０．１ｇ、０．４５mmol）および２−ブロモ−６−メチルピリジン（０．１４ｇ、０．８mmol）を、乾燥ジオキサン４mlに溶解した。４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（５２mg、０．０９mmol）、炭酸セシウム（０．２３ｇ、０．７２mmol）およびトリ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム錯体（４７mg、０．０４５mmol）を加え、反応混合物を１３０℃で２０時間撹拌した。次に反応混合物を蒸発させ、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／／酢酸エチル １：１〜０：１００勾配）により精製した。所望の生成物を明黄色の固体（６６mg、４７％）として、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１４．０（Ｍ＋Ｈ＋）で得た。
実施例７
（３−クロロ−フェニル）−（５−ピリジン−３−イル−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−アミン
Figure 0004870164
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３３．１（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例６工程３の一般的方法に従って、５−ピリジン−３−イル−［１，７］ナフチリジン−８−イルアミンおよび１−クロロ−３−ヨードベンゼンから調製した。
実施例８
（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−（５−ピリジン−３−イル−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−アミン
Figure 0004870164
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３４．２（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例６工程３の一般的方法に従って、５−ピリジン−３−イル−［１，７］ナフチリジン−８−イルアミンおよび２−クロロ−４−ヨードピリジンから調製した。
実施例９
（５−メチル−ピリジン−２−イル）−（５−ピリジン−３−イル−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−アミン
Figure 0004870164
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１４．０（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例６工程３の一般的方法に従って、５−ピリジン−３−イル−［１，７］ナフチリジン−８−イルアミンおよび２−ブロモ−５−メチルピリジンから調製した。
実施例１０
（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−（５−ピリジン−３−イル−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−アミン
Figure 0004870164
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１８．１（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例６工程３の一般的方法に従って、５−ピリジン−３−イル−［１，７］ナフチリジン−８−イルアミンおよび２−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン（実施例Ｃ）から調製した。
実施例１１
（３−クロロ−フェニル）−［５−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−［１，７］ナフチリジン−８−イル］−アミン
Figure 0004870164
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６７．０（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例６工程１、工程２および工程３の一般的方法に従って、（５−ブロモ−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−ジ−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｂ）、４−クロロ−３−ピリジンボロン酸および１−クロロ−３−ヨードベンゼンから調製した。
実施例１２
（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−［５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−［１，７］ナフチリジン−８−イル］−アミン
Figure 0004870164
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６４．１（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例６工程１、工程２および工程３の一般的方法に従って、（５−ブロモ−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−ジ−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｂ）、２−メトキシ−５−ピリジンボロン酸および４−ヨード−２−クロロピリジンから調製した。
実施例１３
（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−［５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−［１，７］ナフチリジン−８−イル］−アミン
Figure 0004870164
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４８．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例６工程１、工程２および工程３の一般的方法に従って、（５−ブロモ−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−ジ−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｂ）、２−メトキシ−５−ピリジンボロン酸および２−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン（実施例Ｃ）から調製した。
実施例１４
（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−［５−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−［１，７］ナフチリジン−８−イル］−アミン
Figure 0004870164
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５２．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例６工程１、工程２および工程３の一般的方法に従って、（５−ブロモ−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−ジ−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｂ）、２−メトキシ−５−ピリジンボロン酸および４−ヨード−２−クロロピリジンから調製した。
実施例１５
（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−［５−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−［１，７］ナフチリジン−８−イル］−アミン
Figure 0004870164
工程１：［５−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−［１，７］ナフチリジン−８−イル］−ジ−カルバミン酸tert−ブチルエステル
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４７mg、０．１３mmol）を、トルエン５６mlに溶解した。［５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−［１，７］ナフチリジン−８−イル］−ジ−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１．２ｇ、２．５５mmol）（実施例Ｄ）、５−ブロモ−３−フルオロピリジン（０．５８ｇ、３．３mmol）、２M炭酸ナトリウム（７．６４ml、７．６mmol）およびエタノール１４mlを加え、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水および２回酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル １００：０〜５０：５０勾配）により精製した。所望の化合物を明褐色の固体（０．７６ｇ、６８％）として、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４１．３（Ｍ＋Ｈ＋）で得た。
工程２：５−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−［１，７］ナフチリジン−８−イルアミン
［５−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−［１，７］ナフチリジン−８−イル］−ジ−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．７４ｇ、１．７mmol）を酢酸エチル２mlに溶解し、エタノール中の８M ＨＣｌ（１２．６ml、１０１mmol）を加えた。反応混合物を室温で３．５時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ３−溶液および２回酢酸エチルで注意深く洗浄した。合わせた有機抽出物をブラインで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。所望の化合物を橙色の固体（０．３２ｇ、８０％）として、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４１．３（Ｍ＋Ｈ＋）で得た。
工程３：（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−［５−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−［１，７］ナフチリジン−８−イル］−アミン
５−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−［１，７］ナフチリジン−８−イルアミン（０．１ｇ、０．４２mmol）および２−ブロモ−５−フルオロピリジン（０．１３ｇ、０．７６mmol）（実施例Ｃ）を、乾燥ジオキサン３mlに溶解した。４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（４８mg、０．０８４mmol）、炭酸セシウム（０．２２ｇ、０．６７mmol）およびトリ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム錯体（４３mg、０．０４２mmol）を加え、反応混合物を１３０℃で２０時間撹拌した。次に反応混合物を蒸発させ、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル ９５：５〜３０：７０勾配）により精製した。目的生成物を明赤色の固体（３５mg、２５％）として、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３６．３（Ｍ＋Ｈ＋）で得た。
実施例１６
５−［８−（３−クロロ−フェニルアミノ）−［１，７］ナフチリジン−５−イル］−ニコチン酸エチルエステル
Figure 0004870164
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０５．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、反応の副産物として、［５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−［１，７］ナフチリジン−８−イル］−ジ−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｄ）、実施例１５工程１、工程２および工程３の一般的方法に従って調製した５−ブロモニコチノニトリルおよび１−クロロ−３−ヨードベンゼンから単離した。
実施例１７
（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−［５−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−［１，７］ナフチリジン−８−イル］−アミン
Figure 0004870164
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４８．４（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１５工程１、工程２および工程３の一般的方法に従って、［５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−［１，７］ナフチリジン−８−イル］−ジ−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｄ）、５−ブロモ−３−メトキシピリジンおよび２−ブロモ−５−フルオロピリジン（実施例Ｃ）から調製した。
実施例１８
（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−（５−ピリミジン−５−イル−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−アミン
Figure 0004870164
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３５．２（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１５工程１、工程２および工程３の一般的方法に従って、［５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−［１，７］ナフチリジン−８−イル］−ジ−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｄ）、５−ブロモピリミジンおよび４−ヨード−２−クロロピリジンから調製した。
実施例１９
（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−（５−ピリミジン−５−イル−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−アミン
Figure 0004870164
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１９．１（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１５工程１、工程２および工程３の一般的方法に従って、［５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−［１，７］ナフチリジン−８−イル］−ジ−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｄ）、５−ブロモピリミジンおよび２−ブロモ−５−フルオロピリジン（実施例Ｃ）から調製した。
実施例２０
２−［８−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルアミノ）−［１，７］ナフチリジン−５−イル］−ベンゾニトリル
Figure 0004870164
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４２．２（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１５工程１、工程２および工程３の一般的方法に従って、［５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−［１，７］ナフチリジン−８−イル］−ジ−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｄ）、２−ブロモベンゾニトリルおよび２−ブロモ−５−フルオロピリジン（実施例Ｃ）から調製した。
実施例２１
（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−［５−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−［１，７］ナフチリジン−８−イル］−アミン
Figure 0004870164
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５２．１（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１５工程３の一般的方法に従って、５−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−［１，７］ナフチリジン−８−イルアミンおよび２−ブロモ−５−クロロピリジンから調製した。
実施例２２
（２−メチル−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミン
Figure 0004870164
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５７．２（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１の一般的方法に従って、８−クロロ−２−メチル−［１，７］ナフチリジン（実施例Ｅ）および２−アミノ−４−メチルチアゾールから調製した。
実施例２３
（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−（２−メチル−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−アミン
Figure 0004870164
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７１．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１の一般的方法に従って、８−クロロ−２−メチル−［１，７］ナフチリジン（実施例Ｅ）および２−アミノ−５−クロロピリジンから調製した。
実施例２４
（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−（２−メチル−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−アミン
Figure 0004870164
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５５．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１の一般的方法に従って、８−クロロ−２−メチル−［１，７］ナフチリジン（実施例Ｅ）および２−アミノ−５−フルオロピリジンから調製した。
実施例２５
（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−（２−メチル−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−アミン
Figure 0004870164
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７１．２（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１の一般的方法に従って、８−クロロ−２−メチル−［１，７］ナフチリジン（実施例Ｅ）および２−クロロ−４−アミノピリジンから調製した。
実施例２６
（３−クロロ−フェニル）−（２−メチル−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−アミン
Figure 0004870164
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７０．３／２７２．２（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１の一般的方法に従って、８−クロロ−２−メチル−［１，７］ナフチリジン（実施例Ｅ）および３−クロロアニリンから調製した。
実施例２７
（２−メチル−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン
Figure 0004870164
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４０．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１の一般的方法に従って、８−クロロ−２−メチル−［１，７］ナフチリジン（実施例Ｅ）および１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンから調製した。
実施例２８
（２−メチル−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−アミン
Figure 0004870164
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５７．２（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１の一般的方法に従って、８−クロロ−２−メチル−［１，７］ナフチリジン（実施例Ｅ）および４−アミノ−２−メチルチアゾール（実施例Ｆ）から調製した。
実施例２９
（２−クロロ−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミン
Figure 0004870164
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７７（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１の一般的方法に従って、トリフルオロ−メタンスルホン酸２−クロロ−［１，７］ナフチリジン−８−イルエステル（実施例Ｇ）および２−アミノ−４−メチルチアゾールから調製した。
実施例３０
（２−クロロ−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−アミン
Figure 0004870164
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７７．０／２７９．１（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１の一般的方法に従って、トリフルオロ−メタンスルホン酸２−クロロ−［１，７］ナフチリジン−８−イルエステル（実施例Ｇ）および４−アミノ−２−メチルチアゾール（実施例Ｆ）から調製した。
実施例３１
（２−メトキシ−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミン
Figure 0004870164
スルホラン１．５ml中の（２−クロロ−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミン（０．０５５ｇ、０．２０mmol）の溶液に、ｇナトリウムメチラート（０．５５、１．０mmol）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下で１００℃で１０分間加熱した。反応混合物を水で希釈し、３部分のメチル−tert−ブチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を２部分の水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固した。フラッシュ−クロマトグラフィーに付して、標記化合物（０．０４３ｇ、７９％）をオフホワイトの固体として、ＭＳ ｍ／ｅ（％）：２７３（Ｍ＋Ｈ＋、１００）で得た。
実施例３２
（２−エチル−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミン
Figure 0004870164
乾燥テトラヒドロフラン２ml中の（２−クロロ−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミン（０．０５５ｇ、０．２０mmol）の溶液（アルゴンでパージ）に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０１１ｇ、０．００９５mmol）およびｎ−ヘキサン中のジエチル亜鉛の１．０M溶液（０．４ml、０．４mmol）を順次加えた。反応混合物を１時間加熱還流した。室温まで冷却し、続いて飽和塩化アンモニウム水溶液で０〜５℃でクエンチした。水層を１M水酸化ナトリウム水溶液でpH１２に塩基性化し、３部分のメチル−tert−ブチルエーテルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固した。フラッシュ−クロマトグラフィーに付して、標記化合物（０．０１５ｇ、２８％）を明黄色の固体として、ＭＳ ｍ／ｅ（％）：２７１（Ｍ＋Ｈ＋、１００）で得た。
実施例３３
（４−メチル−チアゾール−２−イル）−（５−ピリミジン−５−イル−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−アミン
Figure 0004870164
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２１．２（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１５工程１および工程３の一般的方法に従って、５−ブロモ−８−クロロ−［１，７］ナフチリジン（実施例Ｈ）、５−ピリミジンボロン酸および２−アミノ−４−メチルチアゾールから調製した。
実施例３４
（４−メチル−チアゾール−２−イル）−（５−ピリジン−３−イル−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−アミン
Figure 0004870164
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２０．０（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１５工程１および工程３の一般的方法に従って、５−ブロモ−８−クロロ−［１，７］ナフチリジン（実施例Ｈ）、５−ピリジンボロン酸および２−アミノ−４−メチルチアゾールから調製した。
実施例３５
（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（５−ピリジン−３−イル−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−アミン
Figure 0004870164
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０３．２（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１５工程１および工程３の一般的方法に従って、５−ブロモ−８−クロロ−［１，７］ナフチリジン（実施例Ｈ）、５−ピリジンボロン酸および１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンから調製した。
実施例３６
（２−メチル−チアゾール−４−イル）−（５−ピリジン−３−イル−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−アミン
Figure 0004870164
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２０．２（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１５工程１および工程３の一般的方法に従って、５−ブロモ−８−クロロ−［１，７］ナフチリジン（実施例Ｈ）、５−ピリジンボロン酸および４−アミノ−２−メチルチアゾール（実施例Ｆ）から調製した。
実施例３７
（２−メチル−チアゾール−４−イル）−（５−ピリミジン−５−イル−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−アミン
Figure 0004870164
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２１．２（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１５工程１および工程３の一般的方法に従って、５−ブロモ−８−クロロ−［１，７］ナフチリジン（実施例Ｈ）、５−ピリミジンボロン酸および４−アミノ−２−メチルチアゾール（実施例Ｆ）から調製した。
実施例３８
（２−メチル−５−ピリジン−３−イル−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミン
Figure 0004870164
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３４．２（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１５工程１および工程３の一般的方法に従って、８−クロロ−５−ヨード−２−メチル−［１，７］ナフチリジン（実施例Ｉ）、３−ピリジンボロン酸および２−アミノ−４−メチルチアゾールから調製した。
実施例３９
（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−（２−メチル−５−ピリジン−３−イル−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−アミン
Figure 0004870164
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３２．２（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１５工程１および工程３の一般的方法に従って、８−クロロ−５−ヨード−２−メチル−［１，７］ナフチリジン（実施例Ｉ）、３−ピリジンボロン酸および２−アミノ−５−フルオロピリジンから調製した。
実施例４０
（２−メチル−５−ピリジン−３−イル−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−アミン
Figure 0004870164
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３４．２（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１５工程１および工程３の一般的方法に従って、８−クロロ−５−ヨード−２−メチル−［１，７］ナフチリジン（実施例Ｉ）、３−ピリジンボロン酸および４−アミノ−２−メチルチアゾール（実施例Ｆ）から調製した。
実施例４１
（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−（２−メチル−５−ピリジン−３−イル−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−アミン
Figure 0004870164
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４８．２／３５０．２（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１５工程１および工程３の一般的方法に従って、８−クロロ−５−ヨード−２−メチル−［１，７］ナフチリジン（実施例Ｉ）、３−ピリジンボロン酸および２−クロロ−４−アミノピリジンから調製した。
実施例４２
［５−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−［１，７］ナフチリジン−８−イル］−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミン
Figure 0004870164
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６３．２（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１５工程１および工程３の一般的方法に従って、８−クロロ−５−ヨード−２−メチル−［１，７］ナフチリジン（実施例Ｉ）、３−メトキシフェニルボロン酸および２−アミノ−４−メチルチアゾールから調製した。
実施例４３
（４−メチル−チアゾール−２−イル）−［２−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−８−イル］−アミン
Figure 0004870164
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０１．２（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１５工程１および工程３の一般的方法に従って、８−クロロ−５−ヨード−２−メチル−［１，７］ナフチリジン（実施例Ｉ）、３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸および２−アミノ−４−メチルチアゾールから調製した。
実施例４４
（２−メチル−５−ピリミジン−５−イル−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−アミン
Figure 0004870164
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３５．２（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１５工程１および工程３の一般的方法に従って、８−クロロ−５−ヨード−２−メチル−［１，７］ナフチリジン（実施例Ｉ）、５−ピリミジンボロン酸および４−アミノ−２−メチルチアゾール（実施例Ｆ）から調製した。
実施例４５
［５−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−２−メチル−［１，７］ナフチリジン−８−イル］−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−アミン
Figure 0004870164
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６８．０（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１５工程１および工程３の一般的方法に従って、８−クロロ−５−ヨード−２−メチル−［１，７］ナフチリジン（実施例Ｉ）、２−クロロ−５−ピリジンボロン酸および４−アミノ−２−メチルチアゾール（実施例Ｆ）から調製した。
実施例４６
［５−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−２−メチル−［１，７］ナフチリジン−８−イル］−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミン
Figure 0004870164
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６８．１（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１５工程１および工程３の一般的方法に従って、８−クロロ−５−ヨード−２−メチル−［１，７］ナフチリジン（実施例Ｉ）、２−クロロ−５−ピリジンボロン酸および２−アミノ−４−メチルチアゾールから調製した。
実施例４７
［５−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−２−メチル−［１，７］ナフチリジン−８−イル］−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミン
Figure 0004870164
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５２．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１５工程１および工程３の一般的方法に従って、８−クロロ−５−ヨード−２−メチル−［１，７］ナフチリジン（実施例Ｉ）、３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−ボロン酸および２−アミノ−４−メチルチアゾールから調製した。
実施例４８
［５−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メチル−［１，７］ナフチリジン−８−イル］−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミン
Figure 0004870164
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５１．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１５工程１および工程３の一般的方法に従って、８−クロロ−５−ヨード−２−メチル−［１，７］ナフチリジン（実施例Ｉ）、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸（実施例Ｊ）および２−アミノ−４−メチルチアゾールから調製した。
実施例４９
５−［２−メチル−８−（４−メチル−チアゾール−２−イルアミノ）−［１，７］ナフチリジン−５−イル］−ピリジン−２−カルボニトリル
Figure 0004870164
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５９．１（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１５工程１および工程３の一般的方法に従って、８−クロロ−５−ヨード−２−メチル−［１，７］ナフチリジン（実施例Ｉ）、２−シアノピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステルおよび２−アミノ−４−メチルチアゾールから調製した。
実施例５０
［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−［１，７］ナフチリジン−８−イル］−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミン
Figure 0004870164
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１１．１（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１５工程１および工程３の一般的方法に従って、８−クロロ−５−ヨード−２−メチル−［１，７］ナフチリジン（実施例Ｉ）、（３−メチルスルホニルフェニル）ボロン酸および２−アミノ−４−メチルチアゾールから調製した。
実施例５１
（２−メチル−５−ピリミジン−５−イル−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミン
Figure 0004870164
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３５．２（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１５工程１および工程３の一般的方法に従って、８−クロロ−５−ヨード−２−メチル−［１，７］ナフチリジン（実施例Ｉ）、５−ピリミジンボロン酸および２−アミノ−４−メチルチアゾールから調製した。
実施例５２
（２−メチル−５−ピリジン−４−イル−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミン
Figure 0004870164
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３４．１（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１５工程１および工程３の一般的方法に従って、８−クロロ−５−ヨード−２−メチル−［１，７］ナフチリジン（実施例Ｉ）、４−ピリジンボロン酸および２−アミノ−４−メチルチアゾールから調製した。
実施例５３
［２−メチル−５−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−［１，７］ナフチリジン−８−イル］−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミン
Figure 0004870164
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４８．１（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１５工程１および工程３の一般的方法に従って、８−クロロ−５−ヨード−２−メチル−［１，７］ナフチリジン（実施例Ｉ）、４−メチルピリジン−３−ボロン酸および２−アミノ−４−メチルチアゾールから調製した。
実施例５４
［５−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−２−メチル−［１，７］ナフチリジン−８−イル］−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミン
Figure 0004870164
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５２．１（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１５工程１および工程３の一般的方法に従って、８−クロロ−５−ヨード−２−メチル−［１，７］ナフチリジン（実施例Ｉ）、２−フルオロピリジン−５−ボロン酸および２−アミノ−４−メチルチアゾールから調製した。
実施例５５
［５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−メチル−［１，７］ナフチリジン−８−イル］−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミン
Figure 0004870164
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６４．１（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１５工程１および工程３の一般的方法に従って、８−クロロ−５−ヨード−２−メチル−［１，７］ナフチリジン（実施例Ｉ）、２−メトキシピリジン−５−ボロン酸および２−アミノ−４−メチルチアゾールから調製した。
実施例５６
［５−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−メチル−［１，７］ナフチリジン−８−イル］−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミン
Figure 0004870164
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６４．１（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１５工程１および工程３の一般的方法に従って、８−クロロ−５−ヨード−２−メチル−［１，７］ナフチリジン（実施例Ｉ）、３−メトキシ−５−ピリジンボロン酸ピナコールエステルおよび２−アミノ−４−メチルチアゾールから調製した。
実施例５７
［２−メチル−５−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−［１，７］ナフチリジン−８−イル］−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミン
Figure 0004870164
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４８．２（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１５工程１および工程３の一般的方法に従って、８−クロロ−５−ヨード−２−メチル−［１，７］ナフチリジン（実施例Ｉ）、３−メチルピリジン−２−ボロン酸および２−アミノ−４−メチルチアゾールから調製した。
実施例５８
（２−メチル−５−ピリミジン−５−イル−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−アミン
Figure 0004870164
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８９．２（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１５工程１および工程３の一般的方法に従って、８−クロロ−５−ヨード−２−メチル−［１，７］ナフチリジン（実施例Ｉ）、５−ピリミジンボロン酸および２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）チアゾールから調製した。
実施例５９
（４−クロロ−チアゾール−２−イル）−（２−メチル−５−ピリミジン−５−イル−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−アミン
Figure 0004870164
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５４．９（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１５工程１および工程３の一般的方法に従って、８−クロロ−５−ヨード−２−メチル−［１，７］ナフチリジン（実施例Ｉ）、５−ピリミジンボロン酸および２−アミノ−４−クロロチアゾール（実施例Ｋ）から調製した。
実施例６０
［５−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−２−メチル−［１，７］ナフチリジン−８−イル］−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミン
Figure 0004870164
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５２．２（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１５工程１および工程３の一般的方法に従って、８−クロロ−５−ヨード−２−メチル−［１，７］ナフチリジン（実施例Ｉ）、３−フルオロ−５−ピリジンボロン酸および２−アミノ−４−メチルチアゾールから調製した。
実施例６１
［２−メチル−５−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−［１，７］ナフチリジン−８−イル］−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミン
Figure 0004870164
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４８．２（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１５工程１および工程３の一般的方法に従って、８−クロロ−５−ヨード−２−メチル−［１，７］ナフチリジン（実施例Ｉ）、２−メチルピリジン−５−ボロン酸水和物および２−アミノ−４−メチルチアゾールから調製した。
実施例６２
（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−（２−メチル−５−ピリミジン−５−イル−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−アミン
Figure 0004870164
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３０．１（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１５工程１および工程３の一般的方法に従って、８−クロロ−５−ヨード−２−メチル−［１，７］ナフチリジン（実施例Ｉ）、５−ピリミジンボロン酸および４−アミノ−２−メチルピリミジンから調製した。
実施例６３
（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−（２−メチル−５−ピリミジン−５−イル−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−アミン
Figure 0004870164
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４９．２（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１５工程１および工程３の一般的方法に従って、８−クロロ−５−ヨード−２−メチル−［１，７］ナフチリジン（実施例Ｉ）、５−ピリミジンボロン酸および４−アミノ−２−クロロピリジンから調製した。
実施例６４
［５−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メチル−［１，７］ナフチリジン−８−イル］−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−アミン
Figure 0004870164
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５１．２（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１５工程１および工程３の一般的方法に従って、８−クロロ−５−ヨード−２−メチル−［１，７］ナフチリジン（実施例Ｉ）、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸（実施例Ｊ）および４−アミノ−２−メチルチアゾール（実施例Ｆ）から調製した。
実施例６５
（２−メチル−５−ピリミジン−２−イル−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−アミン
Figure 0004870164
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３５．２（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１５工程１および工程３の一般的方法に従って、８−クロロ−２−メチル−［１，７］ナフチリジン−５−ボロン酸（実施例Ｌ）、２−ブロモピリミジンおよび４−アミノ−２−メチルチアゾール（実施例Ｆ）から調製した。
実施例６６
［２−メチル−５−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−［１，７］ナフチリジン−８−イル］−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−アミン
Figure 0004870164
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４８．２（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１５工程１および工程３の一般的方法に従って、８−クロロ−２−メチル−［１，７］ナフチリジン−５−ボロン酸（実施例Ｌ）、３−ブロモ−２−メチルピリジンおよび４−アミノ−２−メチルチアゾール（実施例Ｆ）から調製した。
実施例６７
（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（２−メチル−５−ピリミジン−５−イル−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−アミン
Figure 0004870164
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１８．２（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１５工程１および工程３の一般的方法に従って、８−クロロ−５−ヨード−２−メチル−［１，７］ナフチリジン（実施例Ｉ）、５−ピリミジンボロン酸および１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンから調製した。
実施例６８
［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−［１，７］ナフチリジン−８−イル］−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン
Figure 0004870164
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３４．２（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１５工程１および工程３の一般的方法に従って、８−クロロ−５−ヨード−２−メチル−［１，７］ナフチリジン（実施例Ｉ）、３−フルオロフェニルボロン酸および１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンから調製した。
実施例６９
［５−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−２−メチル−［１，７］ナフチリジン−８−イル］−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン
Figure 0004870164
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３５．２（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１５工程１および工程３の一般的方法に従って、８−クロロ−５−ヨード−２−メチル−［１，７］ナフチリジン（実施例Ｉ）、３−フルオロピリジン−５−ボロン酸および１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンから調製した。
実施例７０
［２−メチル−５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−［１，７］ナフチリジン−８−イル］−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−アミン
Figure 0004870164
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４８．２（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１５工程１および工程３の一般的方法に従って、８−クロロ−２−メチル−［１，７］ナフチリジン−５−ボロン酸（実施例Ｌ）、２−ブロモ−６−メチルピリジンおよび４−アミノ−２−メチルチアゾール（実施例Ｆ）から調製した。
実施例７１
（４−メチル−チアゾール−２−イル）−（２−メチル−５−チアゾール−２−イル−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−アミン
Figure 0004870164
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４０．０（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１５工程１および工程３の一般的方法に従って、８−クロロ−２−メチル−［１，７］ナフチリジン−５−ボロン酸（実施例Ｌ）、２−ブロモチアゾールおよび２−アミノ−４−メチルチアゾールから調製した。
実施例７２
［２−メチル−５−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−［１，７］ナフチリジン−８−イル］−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミン
Figure 0004870164
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３７．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１５工程１および工程３の一般的方法に従って、８−クロロ−２−メチル−［１，７］ナフチリジン−５−ボロン酸（実施例Ｌ）、５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾールおよび２−アミノ−４−メチルチアゾールから調製した。
実施例７３
［２−メチル−５−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−［１，７］ナフチリジン−８−イル］−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−アミン
Figure 0004870164
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３７．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１５工程１および工程３の一般的方法に従って、８−クロロ−２−メチル−［１，７］ナフチリジン−５−ボロン酸（実施例Ｌ）、５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾールおよび４−アミノ−２−メチルチアゾール（実施例Ｆ）から調製した。
実施例７４
［２−メチル−５−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−［１，７］ナフチリジン−８−イル］−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−アミン
Figure 0004870164
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５５．２（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１５工程１および工程３の一般的方法に従って、８−クロロ−２−メチル−［１，７］ナフチリジン−５−ボロン酸（実施例Ｌ）、５−ブロモ−３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール（実施例Ｍ）および４−アミノ−２−メチルチアゾール（実施例Ｆ）から調製した。
実施例７５
［２−メチル−５−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−［１，７］ナフチリジン−８−イル］−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−アミン
Figure 0004870164
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４９．２（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１５工程１および工程３の一般的方法に従って、８−クロロ−２−メチル−［１，７］ナフチリジン−５−ボロン酸（実施例Ｌ）、５−ブロモ−２−メチルピリミジンおよび４−アミノ−２−メチルチアゾール（実施例Ｆ）から調製した。
実施例７６
（２−メチル−５−ピラジン−２−イル−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−アミン
Figure 0004870164
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３５．４（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１５工程１および工程３の一般的方法に従って、８−クロロ−２−メチル−［１，７］ナフチリジン−５−ボロン酸（実施例Ｌ）、２−ヨードピラジンおよび４−アミノ−２−メチルチアゾール（実施例Ｆ）から調製した。
実施例７７
［５−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−２−メチル−［１，７］ナフチリジン−８−イル］−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−アミン
Figure 0004870164
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５２．２（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１５工程１および工程３の一般的方法に従って、８−クロロ−５−ヨード−２−メチル−［１，７］ナフチリジン（実施例Ｉ）、３−フルオロピリジン−５−ボロン酸および４−アミノ−２−メチルチアゾール（実施例Ｆ）から調製した。
実施例７８
（２−メチル−５−ピリジン−３−イル−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−アミン
Figure 0004870164
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８８．２（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１５工程１および工程３の一般的方法に従って、８−クロロ−５−ヨード−２−メチル−［１，７］ナフチリジン（実施例Ｉ）、３−ピリジンボロン酸および２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）チアゾールから調製した。
実施例７９
（４−ジフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−（２−メチル−５−ピリジン−３−イル−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−アミン
Figure 0004870164
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７０．０（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１５工程１および工程３の一般的方法に従って、８−クロロ−５−ヨード−２−メチル−［１，７］ナフチリジン（実施例Ｉ）、３−ピリジンボロン酸および４−アミノ−２−（ジフルオロメチル）チアゾール（実施例Ｎ）から調製した。
実施例８０
（４−メチル−チアゾール−２−イル）−［２−メチル−５−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−［１，７］ナフチリジン−８−イル］−アミン
Figure 0004870164
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０２．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１５工程１および工程３の一般的方法に従って、８−クロロ−２−メチル−［１，７］ナフチリジン−５−ボロン酸（実施例Ｌ）、３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンおよび２−アミノ−４−メチルチアゾールから調製した。
実施例８１
（４−メチル−チアゾール−２−イル）−［２−メチル−５−（６−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イル）−［１，７］ナフチリジン−８−イル］−アミン
Figure 0004870164
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０３．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１５工程１および工程３の一般的方法に従って、８−クロロ−２−メチル−［１，７］ナフチリジン−５−ボロン酸（実施例Ｌ）、２−ヨード−６−トリフルオロメチル−ピラジン（実施例Ｏ）および２−アミノ−４−メチルチアゾールから調製した。
中間体の合成：
実施例Ａ
８−クロロ−［１，７］ナフチリジン
Figure 0004870164
標記化合物は、WO 2002/044189に記載の調製に従って調製できる。
実施例Ｂ
（５−ブロモ−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−ジ−カルバミン酸tert−ブチルエステル
Figure 0004870164
工程１：５−ブロモ−［１，７］ナフチリジン−８−イルアミン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２６．１（Ｍ＋Ｈ＋）は、文献Journal of Heterocyclic Chemistry (1978), 15(5), 731-6に従って調製できる。
工程２：（５−ブロモ−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−ジ−カルバミン酸tert−ブチルエステル
５−ブロモ−［１，７］ナフチリジン−８−イルアミン（３．０ｇ、１３．４mmol）、ジ−tert−ブチルジカルボナート（６．１ｇ、２８．１mmol）および４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（８０mg、０．６７mmol）をジクロロメタン１００mlに溶解し、２時間還流した。反応混合物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３−溶液および酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル ９０：１０〜１：１勾配）により精製した。所望の化合物を褐色の固体（４．３ｇ、７６％）として、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２６．１（Ｍ＋Ｈ＋）で得た。
実施例Ｃ
２−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン
Figure 0004870164
２−アミノ−５−フルオロピリジン（６．５ｇ、５８mmol）を冷（０〜５℃）臭化水素酸４８％（２８．８ml、２９６mmol）に少量ずつ加えた。臭素（８．９ml、１７４mmol）および水２０ml中のナトリウムＮａＮＯ２（１０ｇ、１４５mmol）の溶液を、０〜５℃で滴下した（Ｎ２発生）。反応混合物を１時間撹拌し、濃ＮａＯＨ（３２％）（５０．５ml、０．５５mol）でクエンチした。反応混合物を室温で２０分間撹拌し、次にジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、３０℃および５００mbar（揮発性）のみで蒸発させた。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ペンタン ０：１００〜５０：５０勾配）により精製した。所望の化合物を明黄色の固体（６．７ｇ、６６％）として得た。
実施例Ｄ
［５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−［１，７］ナフチリジン−８−イル］−ジ−カルバミン酸tert−ブチルエステル
Figure 0004870164
（５−ブロモ−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−ジ−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１９．５ｇ、４６mmol）（実施例Ｂ）を、ジオキサン２８０mlに溶解した。ビス（ピナコロ）ジボロン（１８．７ｇ，７３．５mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（ＩＩ）（１．９４ｇ、２．８mmol）および酢酸カリウム（１３．５ｇ、１３８mmol）を加え、混合物を８５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、ジクロロメタンに懸濁し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン ５：９５〜５０：５０勾配）により精製した。所望の化合物を黄色の固体（１７．１ｇ、７９％）として、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７２．４（Ｍ＋Ｈ＋）で得た。
実施例Ｅ
８−クロロ−２−メチル−［１，７］ナフチリジン
Figure 0004870164
工程１：２−メチル−７Ｈ−［１，７］ナフチリジン−８−オン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝１６１．３（Ｍ＋Ｈ＋）は、文献Chemical & Pharmaceutical Bullentin (1985), 33(2), 626-33に従って、５−ブロモ−２−メチルピリジンから調製できる。
工程２：８−クロロ−２−メチル−［１，７］ナフチリジン
２−メチル−７Ｈ−［１，７］ナフチリジン−８−オン（８２０mg、５．１２mmol）およびオキシ塩化リン（７ml、７６．８mmol）の懸濁液を９０℃で４時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、氷に注ぎ、アンモニア水でアルカリ性にした。赤色の溶液になった。水層をジクロロメタン（３回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン ０：１００〜２０：８０勾配）により精製した。所望の化合物を白色の固体（８１０mg、８９％）として、ＭＳ：ｍ／ｅ＝（Ｍ＋Ｈ＋）で得た。
実施例Ｆ
４−アミノ−２−メチルチアゾール
Figure 0004870164
標記化合物は、特許EP 321115に記載の調製に従って調製できる。
実施例Ｇ
トリフルオロ−メタンスルホン酸２−クロロ−［１，７］ナフチリジン−８−イルエステル
Figure 0004870164
工程１：１−オキシ−７Ｈ−［１，７］ナフチリジン−８−オン
Figure 0004870164
クロロホルム１００ml中の７Ｈ−［１，７］ナフチリジン−８−オン（２．３ｇ、１６mmol）（７Ｈ−［１，７］ナフチリジン−８−オンの調製は、Chem. Pharm. Bull. 1985, 33(2), 626に記載されている）の混合物に、３−クロロ過安息香酸（４．３ｇ、７０％、１７mmol）を加えた。室温で７０時間撹拌した後、混合物をメタノールを加えて溶解した。アミノプロピルで修飾したシリカゲルを加え、混合物を濃縮乾固した。残渣をアミノプロピルで修飾したシリカゲルカラムに移した。ジクロロメタン／メタノールで溶離して、表記化合物（２．４ｇ、９４％）を黄色の固体として、ＭＳ ｍ／ｅ（％）＝１６３（Ｍ＋Ｈ＋、１００）で得た。
工程２：２−クロロ−［１，７］ナフチリジン−８−オール
Figure 0004870164
乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４５ml中の１−オキシ−７Ｈ−［１，７］ナフチリジン−８−オン（１．１ｇ、６．９mmol）の懸濁液に、塩化オキサリル（０．７７ml、９．０mmol）を０℃で滴下した。添加終了後、混合物を室温に温め、３０分間撹拌した。メタノールを加えて過剰量の塩化オキサリルをクエンチし、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をメタノールに再溶解し、アミノプロピルで修飾したシリカゲルで処理した。溶媒を蒸発させた後、残渣をアミノプロピルで修飾したシリカゲルカラムに移した。ジクロロメタン／メタノールで溶離して、標記化合物（０．７２ｇ、５７％）を白色の固体として、ＭＳ ｍ／ｅ（％）＝１８１（Ｍ＋Ｈ＋、１００）で得た。
工程３：トリフルオロ−メタンスルホン酸２−クロロ−［１，７］ナフチリジン−８−イルエステル
ピリジン３０ml中の２−クロロ−［１，７］ナフチリジン−８−オール（０．８９ｇ、４．９mmol）の溶液に、無水トリフルオロメタンスルホン酸（１．０６ml、６．４１mmol）を−１０℃で加えた。反応混合物を室温に温めた。１時間後、ピリジンをKugelrohr蒸留により除去した。フラッシュクロマトグラフィーに付して、標記化合物（０．９９ｇ、６４％）を明褐色の油状物として、ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３１３（Ｍ＋Ｈ＋、１００）で得た。
実施例Ｈ
５−ブロモ−８−クロロ−［１，７］ナフチリジン
Figure 0004870164
工程１：５−ブロモ−［１，７］ナフチリジン−８−イルアミン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２６．１（Ｍ＋Ｈ＋）は、文献Journal of Heterocyclic Chemistry (1978), 15(5), 731-6に従って調製できる。
工程２：５−ブロモ−８−クロロ−［１，７］ナフチリジン
５−ブロモ−［１，７］ナフチリジン−８−イルアミン（３．０ｇ、１３．４mmol）を水１０mlおよび濃（２５％）塩酸１７．４mlに懸濁し、０℃まで冷却した。水５ml中のＮａＮＯ２（７．４ｇ、１０７．２mmol）の溶液を滴下し（Ｎ２発生）、０℃で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３回）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン １０：９０〜１００：０勾配）により精製した。所望の化合物を黄色の固体（１．０２ｇ，３１％）として、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４５．２（Ｍ＋Ｈ＋）で得た。
実施例Ｉ
８−クロロ−５−ヨード−２−メチル−［１，７］ナフチリジン
Figure 0004870164
工程１：２−メチル−７Ｈ−［１，７］ナフチリジン−８−オン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝１６１．３（Ｍ＋Ｈ＋）は、文献Chemical & Pharmaceutical Bullentin (1985), 33(2), 626-33に従って、５−ブロモ−２−メチルピリジンから調製できる。
工程２：５−ヨード−２−メチル−７Ｈ−［１，７］ナフチリジン−８−オン
２−メチル−７Ｈ−［１，７］ナフチリジン−８−オン（１０．０ｇ、６２．４mmol）をアセトニトリル３００mlに懸濁し、Ｎ−ヨードスクシンイミド（１６．９ｇ、７４．９mmol）を加えた。懸濁液を還流温度で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。固体をアセトニトリルで洗浄し、５０℃および＜２０mbarで３０分間乾燥させ、所望の化合物を褐色の固体（１４．３ｇ、８０％）として、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８７．０（Ｍ＋Ｈ＋）で得た。
工程３：８−クロロ−５−ヨード−２−メチル−［１，７］ナフチリジン
５−ヨード−２−メチル−７Ｈ−［１，７］ナフチリジン−８−オン（１４．２ｇ、４９．８mmol）をオキシ塩化リン（６８ml、７５０mmol）に懸濁し、９０℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、蒸発乾固した。残渣をジクロロメタンに取り、飽和ＮａＨＣＯ３−溶液で注意深く抽出した。水層をジクロロメタンで２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン １０：９０〜１００：０勾配）により精製した。所望の化合物を明赤色の固体（４．８ｇ、３２％）として、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０５．０（Ｍ＋Ｈ＋）で得た。
実施例Ｊ
１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸
Figure 0004870164
標記化合物は、文献Journal of Heterocyclic Chemistry (2004), 41(6), 931-939に記載の調製に従って調製できる。
実施例Ｋ
４−クロロ−チアゾール−２−イルアミン
Figure 0004870164
２−クロロエチル５−クロロ−２−チアゾールカルバマート（４００mg、１．６６mmol）、塩化アンモニウム（２．０ｇ、３７．３mmol）、ビタミンＢ１２（３４mg、０．０１７mmol）および亜鉛末（０．１N ＨＣｌにより活性化）（３３０mg、５．０mmol）を、エタノール１０mlおよび水１０ml中で室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。所望の化合物を明黄色の固体（５６mg、２５％）として得た。
実施例Ｌ
８−クロロ−２−メチル−［１，７］ナフチリジン−５−ボロン酸
Figure 0004870164
８−クロロ−５−ヨード−２−メチル−［１，７］ナフチリジン（実施例Ｉ）（２．５ｇ、８．２mmol）およびトリイソプロピルボラート（１．９ml、８．２mmol）をＴＨＦ ８０mlに溶解し、−７５℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６M）（５．１ml、８．２mmol）を−７０℃で滴下した。反応混合物を−７５℃で１時間および氷浴なしで１時間撹拌した。２N ＨＣｌ溶液１０mlを加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル中で結晶化させて、所望の化合物を赤色の固体（１．０５ｇ、５８％）として、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２１．３（Ｍ−Ｈ＋）で得た。
実施例Ｍ
５−ブロモ−３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール
Figure 0004870164
標記化合物は、実施例Ｃの一般的方法に従って３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−アミンから調製できる。
実施例Ｎ
４−アミノ−２−（ジフルオロメチル）チアゾール
Figure 0004870164
工程１：２−（ジ−tert−ブトキシカルボニル）アミノ−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７３．２（Ｍ＋Ｈ＋）は、実施例Ｂ、工程２の一般的方法に従って２−アミノ−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチルから調製できる。
工程２：（４−ヒドロキシメチル−チアゾール−２−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
２−（ジ−tert−ブトキシカルボニル）アミノ−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（８．０ｇ、２１．５mmol）をＴＨＦ １６０mlに溶解し、−１５℃まで冷却した。水素化リチウムアルミニウム（ＴＨＦ中１M）（２３．５ml、２３．６mmol）を滴下し、混合物を−１５℃で１時間撹拌した。水を加え、混合物を水中の飽和カリウムＤ−酒石酸−溶液および３回酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン ５：９５〜５０：５０勾配）により精製した。所望の化合物を明黄色の固体（３．２ｇ、７７％）として、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３１．２（Ｍ＋Ｈ＋）で得た。
工程３：（４−ホルミル−チアゾール−２−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
（４−ヒドロキシメチル−チアゾール−２−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１．６２ｇ、６．９５mmol）を、ジクロロメタン３０mlに溶解した。酸化マンガン（ＩＶ）（３．６５ｇ、４１．７mmol）を加え、反応混合物を還流温度で２時間撹拌した。懸濁液をジカライトスピードプラグパッドを通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。溶媒を蒸発させ、所望の化合物を明黄色の固体（１．２５ｇ、７８％）として、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２９．２（Ｍ＋Ｈ＋）で得た。
工程４：（２−ジフルオロメチル−チアゾール−４−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
乾燥塩化メチレン３０ml中の（４−ホルミル−チアゾール−２−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル１．２５ｇ（５．５mmol）の溶液に、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）２．１５ml（１６．４mmol）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３−溶液でクエンチし、水および塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル ４：１）により精製した。所望の化合物を黄色の固体（８１０mg、５９％）として、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５１．２（Ｍ＋Ｈ＋）で得た。
工程５：４−アミノ−２−（ジフルオロメチル）チアゾール
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝１５１．１（Ｍ＋Ｈ＋）は、実施例６、工程２の一般的方法に従って（２−ジフルオロメチル−チアゾール−４−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルから調製できる。
実施例Ｏ
２−ヨード−６−トリフルオロメチル−ピラジン
Figure 0004870164
標記化合物は、特許US 5384408に記載の調製に従って調製できる。
医薬組成物の調製：
実施例Ｉ
以下の組成の錠剤を常法により製造する：
mg／錠剤
活性成分 １００
粉末乳糖 ９５
白色トウモロコシデンプン ３５
ポリビニルピロリドン ８
カルボキシメチルデンプンナトリウム １０
ステアリン酸マグネシウム ２
錠剤重量 ２５０
実施例ＩＩ
以下の組成の錠剤を常法により製造する：
mg／錠剤
活性成分 ２００
粉末乳糖 １００
白色トウモロコシデンプン ６４
ポリビニルピロリドン １２
カルボキシメチルデンプンナトリウム ２０
ステアリン酸マグネシウム ４
錠剤重量 ４００
実施例ＩＩＩ
以下の組成のカプセル剤を製造する：
mg／カプセル
活性成分 ５０
結晶質乳糖 ６０
微晶質セルロース ３４
タルク ５
ステアリン酸マグネシウム １
カプセル充填重量 １５０
適切な粒径を有する活性成分、結晶質乳糖および微晶質セルロースを互いに均一に混合し、篩にかけ、その後タルクおよびステアリン酸マグネシウムを混合した。最終混合物を適切なサイズの硬ゼラチンカプセルに充填した。

Claims (19)

  1. 一般式：
    Figure 0004870164
    ［式中、
    Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、低級アルコキシ、低級アルキル、またはハロゲン、シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ′［ここで、Ｒ′は、低級アルキル、低級アルコキシもしくはＮＲ２である］で置換された低級アルキルであり；
    Ｒは、水素または低級アルキルであり；
    Ｒ２は、アリールまたは５もしくは６員ヘテロアリールであり；
    Ｒ３は、水素、ＯＲ、ＮＲ２、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、５もしくは６員ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、ハロゲンで置換された低級アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ′［ここで、Ｒ′は、低級アルキル、低級アルコキシまたはＮＲ２である］であり；
    ここで、Ｒ２およびＲ３のアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基は、非置換であるか、または、ハロゲン、シアノ、場合により１以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、低級アルコキシ、Ｓ（Ｏ）２−アルキル、Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ′［ここで、Ｒ′は、低級アルキル、低級アルコキシまたはＮＲ２である］で置換されていてよく；
    ｎは、０、１または２である］
    で示される化合物および薬学的に許容されるその塩。
  2. 式Ｉ：
    Figure 0004870164
    ［式中、
    Ｒ１は、水素または低級アルキルであり；
    Ｒ２は、アリールまたは５もしくは６員ヘテロアリールであり；
    Ｒ３は、水素、アリールまたは５もしくは６員ヘテロアリールであり；
    ここで、Ｒ２およびＲ３のアリールまたは５もしくは６員ヘテロアリール基は、非置換であるか、またはハロゲン、場合により１以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、低級アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルまたはシアノで置換されていてよい］
    で示される、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
  3. Ｒ３が水素であり、Ｒ２が５または６員置換へテロアリールである、請求項２に記載の式Ｉの化合物。
  4. （６−メチル−ピリジン−２−イル）−［１，７］ナフチリジン−８−イル−アミン、
    （４−メチル−チアゾール−２−イル）−［１，７］ナフチリジン−８−イル−アミン、
    （２−メチル−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミン、
    （５−クロロ−ピリジン−２−イル）−（２−メチル−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−アミン、
    （５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−（２−メチル−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−アミン、
    （２−クロロ−ピリジン−４−イル）−（２−メチル−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−アミン、
    （２−メチル−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン、
    （２−メチル−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−アミン、
    （２−クロロ−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミン、
    （２−クロロ−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−アミン、
    （２−メトキシ−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミン、および
    （２−エチル−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミン
    である、請求項３に記載の式Ｉの化合物。
  5. Ｒ３が水素であり、Ｒ２が置換アリールである、請求項２に記載の式Ｉの化合物。
  6. （３−クロロフェニル）−［１，７］ナフチリジン−８−イル−アミン、または
    （３−クロロフェニル）−（２−メチル−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−アミン、
    である、請求項５に記載の式Ｉの化合物。
  7. Ｒ３およびＲ２が共に５または６員置換へテロアリールである、請求項２に記載の式Ｉの化合物。
  8. （６−メチル−ピリジン−２−イル）−（５−ピリジン−３−イル−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−アミン、
    （２−クロロ−ピリジン−４−イル）−（５−ピリジン−３−イル−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−アミン、
    （５−メチル−ピリジン−２−イル）−（５−ピリジン−３−イル−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−アミン、
    （５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−（５−ピリジン−３−イル−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−アミン、
    （２−クロロ−ピリジン−４−イル）−［５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−［１，７］ナフチリジン−８−イル］−アミン、
    （２−クロロ−ピリジン−４−イル）−［５−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−［１，７］ナフチリジン−８−イル］−アミン、
    （５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−［５−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−［１，７］ナフチリジン−８−イル］−アミン、
    （５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−［５−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−［１，７］ナフチリジン−８−イル］−アミン、
    （２−クロロ−ピリジン−４−イル）−（５−ピリミジン−５−イル−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−アミン、
    （５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−（５−ピリミジン−５−イル−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−アミン、
    （４−メチル−チアゾール−２−イル）−（５−ピリミジン−５−イル−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−アミン、
    （４−メチル−チアゾール−２−イル）−（５−ピリジン−３−イル−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−アミン、
    （１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（５−ピリジン−３−イル−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−アミン、
    （２−メチル−チアゾール−４−イル）−（５−ピリジン−３−イル−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−アミン、
    （２−メチル−チアゾール−４−イル）−（５−ピリミジン−５−イル−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−アミン、
    （２−メチル−５−ピリジン−３−イル−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミン、
    （５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−（２−メチル−５−ピリジン−３−イル−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−アミン、
    （２−メチル−５−ピリジン−３−イル−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−アミン、
    （２−クロロ−ピリジン−４−イル）−（２−メチル−５−ピリジン−３−イル−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−アミン、
    （２−メチル−５−ピリミジン−５−イル−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−アミン、
    ［５−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−２−メチル−［１，７］ナフチリジン−８−イル］−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−アミン、
    ［５−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−２−メチル−［１，７］ナフチリジン−８−イル］−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミン、
    ［５−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−２−メチル−［１，７］ナフチリジン−８−イル］−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミン、
    ［５−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メチル−［１，７］ナフチリジン−８−イル］−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミン、
    ５−［２−メチル−８−（４−メチル−チアゾール−２−イルアミノ）−［１，７］ナフチリジン−５−イル］−ピリジン−２−カルボニトリル、
    （２−メチル−５−ピリミジン−５−イル−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミン、
    （２−メチル−５−ピリジン−４−イル−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミン、
    ［２−メチル−５−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−［１，７］ナフチリジン−８−イル］−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミン、
    ［５−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−２−メチル−［１，７］ナフチリジン−８−イル］−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミン、
    ［５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−メチル−［１，７］ナフチリジン−８−イル］−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミン、
    ［５−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−メチル−［１，７］ナフチリジン−８−イル］−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミン、
    ［２−メチル−５−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−［１，７］ナフチリジン−８−イル］−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミン、
    （２−メチル−５−ピリミジン−５−イル−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−アミン、
    （４−クロロ−チアゾール−２−イル）−（２−メチル−５−ピリミジン−５−イル−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−アミン、
    ［５−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−２−メチル−［１，７］ナフチリジン−８−イル］−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミン、
    ［２−メチル−５−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−［１，７］ナフチリジン−８−イル］−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミン、
    （２−メチル−ピリミジン−４−イル）−（２−メチル−５−ピリミジン−５−イル−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−アミン、
    （２−クロロ−ピリジン−４−イル）−（２−メチル−５−ピリミジン−５−イル−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−アミン、
    ［５−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メチル−［１，７］ナフチリジン−８−イル］−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−アミン、
    （２−メチル−５−ピリミジン−２−イル−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−アミン、
    ［２−メチル−５−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−［１，７］ナフチリジン−８−イル］−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−アミン、
    （１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（２−メチル−５−ピリミジン−５−イル−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−アミン、
    ［５−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−２−メチル−［１，７］ナフチリジン−８−イル］−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン、
    ［２−メチル−５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−［１，７］ナフチリジン−８−イル］−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−アミン、
    （４−メチル−チアゾール−２−イル）−（２−メチル−５−チアゾール−２−イル−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−アミン、
    ［２−メチル−５−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−［１，７］ナフチリジン−８−イル］−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミン、
    ［２−メチル−５−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−［１，７］ナフチリジン−８−イル］−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−アミン、
    ［２−メチル−５−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−［１，７］ナフチリジン−８−イル］−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−アミン、
    ［２−メチル−５−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−［１，７］ナフチリジン−８−イル］−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−アミン、
    （２−メチル−５−ピラジン−２−イル−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−アミン、
    ［５−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−２−メチル−［１，７］ナフチリジン−８−イル］−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−アミン、
    （２−メチル−５−ピリジン−３−イル−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−アミン、
    （４−ジフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−（２−メチル−５−ピリジン−３−イル−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−アミン、
    （４−メチル−チアゾール−２−イル）−［２−メチル−５−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−［１，７］ナフチリジン−８−イル］−アミン、および
    （４−メチル−チアゾール−２−イル）−［２−メチル−５−（６−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イル）−［１，７］ナフチリジン−８−イル］−アミン
    である、請求項７に記載の式Ｉの化合物。
  9. Ｒ３が５または６員置換へテロアリールであり、Ｒ２が置換アリールである、請求項２に記載の式Ｉの化合物。
  10. （３−クロロフェニル）−（５−ピリジン−３−イル−［１，７］ナフチリジン−８−イル）−アミン、または
    （３−クロロフェニル）−［５−（６−クロロピリジン−３−イル）−［１，７］ナフチリジン−８−イル］−アミン、
    である、請求項９に記載の式Ｉの化合物。
  11. Ｒ３が置換アリールであり、Ｒ２が５または６員置換へテロアリールである、請求項２に記載の式Ｉの化合物。
  12. ［５−（３−メトキシフェニル）−２−メチル−［１，７］ナフチリジン−８−イル］−（４−メチルチアゾール−２−イル）−アミン、
    （４−メチルチアゾール−２−イル）−［２−メチル−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−［１，７］ナフチリジン−８−イル］−アミン、
    ［５−（３−メタンスルホニルフェニル）−２−メチル−［１，７］ナフチリジン−８−イル］−（４−メチルチアゾール−２−イル）−アミン、および
    ［５−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−［１，７］ナフチリジン−８−イル］−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン、
    である、請求項１１に記載の式Ｉの化合物。
  13. 請求項１に記載の式Ｉの化合物を製造する方法であって
    ａ）式：
    Figure 0004870164
    で示される化合物を式：
    Figure 0004870164
    で示される化合物と反応させて、式：
    Figure 0004870164
    ［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１に定義のとおりである］
    で示される化合物を得、所望により、得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩に変換すること、
    を含む方法。
  14. 請求項１に記載の式Ｉの化合物を製造する方法であって
    ｂ）式：
    Figure 0004870164
    で示される化合物を式：
    Figure 0004870164
    で示される化合物と反応させて、式：
    Figure 0004870164
    ［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１に定義のとおりである］
    で示される化合物を得、所望により、得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩に変換すること、
    を含む方法。
  15. 請求項１〜１２のいずれか１項に記載の１以上の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含有する、ｍＧｌｕＲ５レセプター仲介疾患の予防および治療のための医薬。
  16. 急性および／または慢性神経疾患、急性または慢性疼痛、尿失禁、胃腸逆流疾患、薬物または疾患により誘発される肝の損傷または不全、肥満または脆弱Ｘまたは自閉症、急性、外傷性および慢性の神経系変性プロセス、アルツハイマー病、老年認知症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症および多発性硬化症、精神疾患、統合失調症および不安、鬱および薬物依存の予防および治療のための、請求項１５に記載の医薬。
  17. 疾患の予防または治療に使用するための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容されるその塩。
  18. ｍＧｌｕＲ５レセプター仲介疾患の予防および治療のための医薬を製造するための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容されるその塩の使用。
  19. 急性および／または慢性神経疾患、急性または慢性疼痛、尿失禁、胃腸逆流疾患、薬物または疾患により誘発される肝の損傷または不全、肥満または脆弱Ｘまたは自閉症、急性、外傷性および慢性の神経系変性プロセス、アルツハイマー病、老年認知症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症および多発性硬化症、精神疾患、統合失調症および不安、鬱および薬物依存の予防および治療のための医薬を製造するための、請求項１８に記載の使用。
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