CN101277958B - 萘啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(I)的杂环衍生物，其中R1、R2和R3如说明书和权利要求中所定义，该化合物是代谢型谷氨酸受体拮抗剂。

Description

萘啶衍生物
本发明涉及通式I的杂环衍生物及其可药用盐：
Figure S2006800366740D00011
其中
R1是氢、卤素、氰基、低级烷氧基、低级烷基或被卤素取代的低级烷基、环烷基、-(CH2)n-O-低级烷基、-C(O)R’，R’是低级烷基、低级烷氧基或NR2；
R是氢或低级烷基；
R2是芳基或5-或6-元杂芳基；
R3是氢、OR、NR2、低级烷基、环烷基、芳基、杂环烷基、5-或6-元杂芳基、C(O)NR2、被卤素取代的低级烷基或-C(O)R’，R’是低级烷基、低级烷氧基或NR2；
其中R2和R3的芳基、环烷基、杂环烷基或5-或6-元杂芳基可以是未取代的或者被下列基团所取代：卤素、氰基、任选地被一个或多个卤素取代的低级烷基、低级烷氧基、S(O)2-烷基、S(O)-烷基、-C(O)R’，
R’是低级烷基、低级烷氧基或NR2；
n是0、1或2。
现已惊奇地发现通式I的化合物是代谢型谷氨酸受体的拮抗剂。式I化合物具有有价值的治疗特性。它们可用于治疗或预防mGluR5受体介导的病症。
所述的病症是急性和/或慢性神经病学疾病、尤其是急性或慢性疼痛、尿失禁、胃肠返流疾病、药物或疾病引起的肝损伤或肝衰竭、肥胖或脆性X综合征或孤独症、神经***的急性、创伤性和慢性变性过程，如阿尔茨海默病、老年痴呆、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈症、肌萎缩性侧索硬化和多发性硬化、精神病学疾病诸如精神***症和焦虑、抑郁和药物依赖性。
在中枢神经***(CNS)中，刺激的传导是通过由神经元释放的神经递质与神经受体之间的相互作用而发生的。
谷氨酸是脑中主要的兴奋性神经递质并且在各种中枢神经***(CNS)功能中起着重要作用。谷氨酸依赖型刺激物受体分为两大组。第一大组、即离子型(ionotropic)受体形成配体控制的离子通道。代谢型谷氨酸受体(mGluR)属于第二大组，并且还属于G-蛋白偶联的受体家族。
目前，已知有8种不同的mGluR成员，其中的一些甚至还有亚型。根据它们的序列同源性、信号传导机制以及激动剂选择性，可将这8种受体再分成3个小组：mGluR1和mGluR5属于第I组，mGluR2和mGluR3属于第II组，mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8属于第III组。
属于第一组的代谢型谷氨酸受体的配体可用于治疗或预防急性和/或慢性神经病学障碍例如精神病、癫痫病、精神***症、阿尔茨海默病、认知障碍和记忆缺陷以及慢性和急性疼痛。
就此而言，其它可以治疗的适应症是由旁路手术或移植、脑供血不足、脊髓损伤、头部损伤、怀孕引起的缺氧、心脏停跳和低血糖引起的脑功能不足。其它可以治疗的适应症是局部缺血、亨廷顿舞蹈症、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、AIDS引起的痴呆、眼损伤、视网膜病、特发性帕金森病或由药物引起的帕金森病以及导致谷氨酸缺乏功能的情况例如肌肉痉挛、惊厥、偏头痛、尿失禁、尼古丁成瘾、阿片成瘾、焦虑、呕吐、运动障碍、胃肠返流疾病和抑郁。
全部或部分由mGluR5介导的疾病是例如神经***的急性、创伤性和慢性变性过程，例如阿尔茨海默病、老年痴呆、帕金森病、亨廷顿舞蹈症、肌萎缩性侧索硬化症和多发性硬化、精神病性疾病诸如精神***症和焦虑、抑郁、疼痛和药物依赖性(Expert Opin.Ther.Patents(2002)，12，(12))。
本发明涉及式I化合物、式I化合物及其可药用盐在制备用于治疗mGluR5受体介导的病症的药物中的用途，所述的病症是急性和/或慢性神经病学疾病、尤其是急性或慢性疼痛、尿失禁、胃肠返流疾病、药物或疾病引起的肝损伤或肝衰竭、肥胖或脆性X综合征或孤独症、神经***的急性、创伤性和慢性变性过程，例如阿尔茨海默病、老年痴呆、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈症、肌萎缩性侧索硬化和多发性硬化、精神病学疾病诸如精神***症和焦虑、抑郁和药物依赖性。此外，本发明还涉及含有一种或多种式I化合物的药物以及制备该化合物的方法。
本说明书所用的一般术语无论其单独出现还是组合出现，均具有下述定义。
本说明书中所用的术语“低级烷基”是指含有1-6个碳原子、优选1-4个碳原子的直链或支链烃基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基等。
术语“低级烷氧基”是指通过氧原子连接的以上定义的低级烷基残基。“低级烷氧基”的例子包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
术语“被卤素取代的低级烷基”是指被一个或多个卤素原子取代的以上定义的低级烷基。所述基团的例子包括但不限于被一个或多个Cl、F、Br或I原子取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或正己基以及下文通过实施例具体解释说明的那些基团。优选的基团是二氟-或三氟-甲基或乙基。
“芳基”代表由一个独立的环或其中至少有一个环具有芳香性的一个或多个稠合的环组成的芳香族碳环。优选的芳基是苯基。
术语“5-或6-元杂芳基”是指含有一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子的芳环。优选的是杂原子选自氮的那些杂芳基。所述的杂芳基的例子是咪唑基、异
Figure 2006800366740_1
唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑基或噻唑基。
术语“杂环烷基”是指含有一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子的饱和非芳香族环。优选的是杂原子选自氮的那些杂环烷基。所述基团的例子是吗啉基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基或哌啶基。
术语“环烷基”是指含有3-12个碳原子、优选3-6个碳原子的饱和碳环基团。
术语“可药用盐”是指衍生自无机或有机酸或碱的任何盐。所述的盐包括：与无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸或者与有机酸例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基萘甲酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、酒石酸、对甲苯磺酸或三甲基乙酸所形成的酸加成盐。
优选的式I化合物是下列化合物，
Figure S2006800366740D00041
其中
R1是氢或低级烷基；
R2是芳基或5-或6-元杂芳基；
R3是氢、芳基或5-或6-元杂芳基；
其中R2和R3的芳基或5-或6-元杂芳基可以是未取代的或者被卤素、任选地被一个或多个卤素取代的低级烷基、低级烷氧基、-C(O)O-低级烷基或氰基所取代。
其它优选的式I化合物是其中的R3是氢且R2是5-或6-元取代的杂芳基的化合物，例如下列化合物：
(6-甲基-吡啶-2-基)-[1，7]萘啶-8-基-胺，
(4-甲基-噻唑-2-基)-[1，7]萘啶-8-基-胺，
(2-甲基-[1，7]萘啶-8-基)-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺，
(5-氯-吡啶-2-基)-(2-甲基-[1，7]萘啶-8-基)-胺，
(5-氟-吡啶-2-基)-(2-甲基-[1，7]萘啶-8-基)-胺，
(2-氯-吡啶-4-基)-(2-甲基-[1，7]萘啶-8-基)-胺，
(2-甲基-[1，7]萘啶-8-基)-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺，
(2-甲基-[1，7]萘啶-8-基)-(2-甲基-噻唑-4-基)-胺，
(2-氯-[1，7]萘啶-8-基)-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺，
(2-氯-[1，7]萘啶-8-基)-(2-甲基-噻唑-4-基)-胺，
(2-甲氧基-[1，7]萘啶-8-基)-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺和
(2-乙基-[1，7]萘啶-8-基)-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺。
进一步优选的是其中的R3是氢且R2是取代的芳基的化合物，例如下列化合物：
(3-氯-苯基)-[1，7]萘啶-8-基-胺，和
(3-氯-苯基)-(2-甲基-[1，7]萘啶-8-基)-胺。
进一步优选的式I化合物是其中的R3和R2都是5-或6-元任选取代的杂芳基的化合物，例如下列化合物：
(6-甲基-吡啶-2-基)-(5-吡啶-3-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺，
(2-氯-吡啶-4-基)-(5-吡啶-3-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺，
(5-甲基-吡啶-2-基)-(5-吡啶-3-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺，
(5-氟-吡啶-2-基)-(5-吡啶-3-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺，
(2-氯-吡啶-4-基)-[5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-[1，7]萘啶-8-基]-胺，
(2-氯-吡啶-4-基)-[5-(5-氟-吡啶-3-基)-[1，7]萘啶-8-基]-胺，
(5-氟-吡啶-2-基)-[5-(5-氟-吡啶-3-基)-[1，7]萘啶-8-基]-胺，
(5-氟-吡啶-2-基)-[5-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-[1，7]萘啶-8-基]-胺，
(2-氯-吡啶-4-基)-(5-嘧啶-5-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺，
(5-氟-吡啶-2-基)-(5-嘧啶-5-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺，
(4-甲基-噻唑-2-基)-(5-嘧啶-5-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺，
(4-甲基-噻唑-2-基)-(5-吡啶-3-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺，
(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-(5-吡啶-3-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺，
(2-甲基-噻唑-4-基)-(5-吡啶-3-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺，
(2-甲基-噻唑-4-基)-(5-嘧啶-5-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺，
(2-甲基-5-吡啶-3-基-[1，7]萘啶-8-基)-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺，
(5-氟-吡啶-2-基)-(2-甲基-5-吡啶-3-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺，
(2-甲基-5-吡啶-3-基-[1，7]萘啶-8-基)-(2-甲基-噻唑-4-基)-胺，
(2-氯-吡啶-4-基)-(2-甲基-5-吡啶-3-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺，
(2-甲基-5-嘧啶-5-基-[1，7]萘啶-8-基)-(2-甲基-噻唑-4-基)-胺，
[5-(6-氯-吡啶-3-基)-2-甲基-[1，7]萘啶-8-基]-(2-甲基-噻唑-4-基)-胺，
[5-(6-氯-吡啶-3-基)-2-甲基-[1，7]萘啶-8-基]-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺，
[5-(3，5-二甲基-异
Figure 2006800366740_2
唑-4-基)-2-甲基-[1，7]萘啶-8-基]-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺，
[5-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-2-甲基-[1，7]萘啶-8-基]-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺，
5-[2-甲基-8-(4-甲基-噻唑-2-基氨基)-[1，7]萘啶-5-基]-吡啶-2-甲腈，
(2-甲基-5-嘧啶-5-基-[1，7]萘啶-8-基)-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺，
(2-甲基-5-吡啶-4-基-[1，7]萘啶-8-基)-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺，
[2-甲基-5-(4-甲基-吡啶-3-基)-[1，7]萘啶-8-基]-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺，
[5-(6-氟-吡啶-3-基)-2-甲基-[1，7]萘啶-8-基]-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺，
[5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2-甲基-[1，7]萘啶-8-基]-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺，
[5-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-2-甲基-[1，7]萘啶-8-基]-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺，
[2-甲基-5-(3-甲基-吡啶-2-基)-[1，7]萘啶-8-基]-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺，
(2-甲基-5-嘧啶-5-基-[1，7]萘啶-8-基)-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-胺，
(4-氯-噻唑-2-基)-(2-甲基-5-嘧啶-5-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺，
[5-(5-氟-吡啶-3-基)-2-甲基-[1，7]萘啶-8-基]-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺，
[2-甲基-5-(6-甲基-吡啶-3-基)-[1，7]萘啶-8-基]-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺，
(2-甲基-嘧啶-4-基)-(2-甲基-5-嘧啶-5-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺，
(2-氯-吡啶-4-基)-(2-甲基-5-嘧啶-5-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺，
[5-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-2-甲基-[1，7]萘啶-8-基]-(2-甲基-噻唑-4-基)-胺，
(2-甲基-5-嘧啶-2-基-[1，7]萘啶-8-基)-(2-甲基-噻唑-4-基)-胺，
[2-甲基-5-(2-甲基-吡啶-3-基)-[1，7]萘啶-8-基]-(2-甲基-噻唑-4-基)-胺，
(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-(2-甲基-5-嘧啶-5-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺，
[5-(5-氟-吡啶-3-基)-2-甲基-[1，7]萘啶-8-基]-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺，
[2-甲基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-[1，7]萘啶-8-基]-(2-甲基-噻唑-4-基)-胺，
(4-甲基-噻唑-2-基)-(2-甲基-5-噻唑-2-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺，
[2-甲基-5-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-[1，7]萘啶-8-基]-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺，
[2-甲基-5-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-[1，7]萘啶-8-基]-(2-甲基-噻唑-4-基)-胺，
[2-甲基-5-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-[1，7]萘啶-8-基]-(2-甲基-噻唑-4-基)-胺，
[2-甲基-5-(2-甲基-嘧啶-5-基)-[1，7]萘啶-8-基]-(2-甲基-噻唑-4-基)-胺，
(2-甲基-5-吡嗪-2-基-[1，7]萘啶-8-基)-(2-甲基-噻唑-4-基)-胺，
[5-(5-氟-吡啶-3-基)-2-甲基-[1，7]萘啶-8-基]-(2-甲基-噻唑-4-基)-胺，
(2-甲基-5-吡啶-3-基-[1，7]萘啶-8-基)-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-胺，
(4-二氟甲基-噻唑-2-基)-(2-甲基-5-吡啶-3-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺，
(4-甲基-噻唑-2-基)-[2-甲基-5-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-[1，7]萘啶-8-基]-胺，和
(4-甲基-噻唑-2-基)-[2-甲基-5-(6-三氟甲基-吡嗪-2-基)-[1，7]萘啶-8-基]-胺。
进一步优选的式I化合物还可以是其中的R3是5-或6-元取代的杂芳基且R2是取代的芳基的化合物，例如下列化合物：
(3-氯-苯基)-(5-吡啶-3-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺和
(3-氯-苯基)-[5-(6-氯-吡啶-3-基)-[1，7]萘啶-8-基]-胺。
其它优选的式I化合物是其中的R3是取代的芳基且R2是5-或6-元取代的杂芳基的化合物，例如下列化合物：
[5-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-[1，7]萘啶-8-基]-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺，
(4-甲基-噻唑-2-基)-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-[1，7]萘啶-8-基]-胺，
[5-(3-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-[1，7]萘啶-8-基]-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺和
[5-(3-氟-苯基)-2-甲基-[1，7]萘啶-8-基]-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺。
本发明的式I化合物可按照各种方法制得。
在一种实施方案中，本发明的方法包括以下步骤：
a)将式II化合物
Figure S2006800366740D00081
与下式化合物反应
R2Br
以得到式I化合物
Figure S2006800366740D00082
其中R1、R2和R3如以上所定义，并且如果需要，将得到的化合物转化成
可药用酸加成盐，或者
h)将式III化合物
与下式化合物反应
NH2R2
以得到式I化合物
Figure S2006800366740D00084
其中R1、R2和R3如以上所定义，并且如果需要，将得到的化合物转化成可药用酸加成盐。
本发明的各种方法在以下流程1-3和实施例1-81中有更详细的描述：
流程1
其中取代基R1、R2和R3如上所述。
更详细地讲，式I化合物可按照以下方法制得：
按照流程1，式V化合物可按照本领域已知的方法由商购的原料、例如按照Journal of Heterocyclic Chemistry，1978，15(5)，731-6所述的方法制得。此外，将式V化合物例如5-溴-[1，7]萘啶-8-基胺、二碳酸二叔丁酯和4-(N，N-二甲基氨基)吡啶例如用二-Boc基团进行N-保护，例如通过溶于二氯甲烷并回流约2小时以得到式VI化合物。然后将四(三苯基膦)钯(0)溶于甲苯。加入式VI化合物，例如5-溴-[1，7]萘啶-8-基)-二-氨基甲酸叔丁酯、式R3B(OH)2的化合物，例如3-吡啶硼酸、碳酸钠和乙醇并将混合物在80℃下搅拌约16小时以得到式VII化合物。此外，将化合物VII，例如5-吡啶-3-基-[1，7]萘啶-8-基)-二-氨基甲酸叔丁酯进行N-保护，例如通过溶于乙酸乙酯并加入HCl的乙醇溶液。将反应混合物在室温下搅拌约2小时以得到式II化合物。
所需的式I化合物可按照以下方法制得：将式II化合物和式R2Br的化合物、例如2-溴-6-甲基吡啶溶于干燥的二恶烷。加入4，5-二(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨、碳酸铯和三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿复合物并将反应混合物在130℃下搅拌约20小时以得到式I化合物，其中取代基R1、R2和R3如上所述。
流程2
Figure S2006800366740D00101
其中取代基R1、R2和R3如上所述。
更详细地讲，式I化合物可按照以下方法制得：
按照流程2，式III化合物可按照以下方法制得：将式VIII化合物悬浮在磷酰氯中并在约90℃下搅拌约5小时以得到式III化合物。所需的式I化合物可按照以下方法制得：将式III化合物和式R2NH2的化合物、例如2-氨基-4-甲基噻唑溶于干燥的二恶烷。加入4，5-二(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨、碳酸铯和三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿复合物并将反应混合物在约130℃下搅拌约20小时以得到式I化合物。
流程3
Figure S2006800366740D00111
其中取代基R1和R2如上所述。
更详细地讲，式I化合物可按照以下方法制得：
按照流程3，式X化合物，1-氧基-7H-[1，7]萘啶-8-酮可按照以下方法制得：将式IX化合物，7H-[1，7]萘啶-8-酮和3-氯过苯甲酸在室温下在氯仿中搅拌约70小时以得到式X化合物。向1-氧基-7H-[1，7]萘啶-8-酮的干燥N，N-二甲基甲酰胺悬浮液中在0℃下滴加草酰氯。加入完成后，将混合物升温至室温并搅拌约30分钟以得到式XI化合物，2-氯-[1，7]萘啶-8-醇。向2-氯-[1，7]萘啶-8-醇的吡啶溶液中在约-10℃下加入三氟甲磺酸酐。将反应混合物升温至室温并搅拌约1小时以得到式XII化合物，三氟-甲磺酸2-氯-[1，7]萘啶-8-基酯。此外，将式XII化合物和式R2NH2的化合物例如2-氨基-4-甲基噻唑溶于干燥的二恶烷。加入4，5-二(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨、碳酸铯和三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿复合物并将反应混合物在约130℃下搅拌约20小时以得到式XIII化合物。所需的式I化合物可按照以下方法制得：向式XIII化合物的干燥四氢呋喃溶液中加入四(三苯基膦)钯和约1.0M二乙基锌的正己烷溶液。将反应混合物加热回流约1小时以得到式I化合物。
式I化合物的可药用盐可以方便地按照本领域已知的方法并且根据被转化成盐的化合物的性质来生产。无机酸或有机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸或柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等适于形成碱性的式I化合物的可药用盐。含有碱金属或碱土金属例如钠、钾、钙、镁等的化合物、碱性胺或碱性氨基酸适于形成酸性化合物的可药用盐。
正如以上已经描述的那样，式I化合物及其可药用盐是代谢型谷氨酸受体拮抗剂，因此可用于治疗或预防mGluR5受体介导的病症，例如急性或慢性疼痛、尿失禁、药物或疾病引起的肝损伤或肝衰竭、肥胖或脆性X综合征或孤独症、神经***的急性、创伤性和慢性变性过程诸如阿尔茨海默病、老年痴呆、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈症、肌萎缩性侧索硬化和多发性硬化、精神病学疾病诸如精神***症和焦虑、抑郁和药物依赖性。
参考文献：
“European Journal of Pharmacology(2004)，497(1)，25-27.”
“Journal of Hepatology(2003)，38(2)，179-187”.
“Hepatology(Philadelphia)(2000)，31(3)，649-655”.
式I化合物及其可药用盐尤其可用作镇痛剂。可治疗的疼痛类型包括炎性疼痛诸如关节炎和类风湿性疾病、脉管炎、神经病性疼痛诸如三叉神经痛或疱疹性神经痛、糖尿病性神经病疼痛、灼痛、痛觉过敏、严重的慢性疼痛、手术后疼痛以及与各种病况如癌症、心绞痛、肾或胆绞痛、月经、偏头痛和痛风有关的疼痛。
该化合物的药理学活性利用以下方法进行试验：
对于结合实验：利用Schlaeger和Christensen所述的方法[Cytotechnology 15：1-13(1998)]将编码人mGlu5a受体的cDNA瞬时转染到EBNA细胞内。将细胞膜匀浆储存在-80℃下并在试验的当天将其解冻，在结合缓冲液(15mM Tris-HCl，120mM NaCl，100mM KCl，25mM CaCl2，25mM MgCl2(pH 7.4))中重新悬浮并匀化，最终的试验浓度为20μg蛋白/孔。
于4℃下向这些膜中加入12个浓度的[3H]MPEP(0.04-100nM)1小时后(终体积为200μl)，确定饱和等温线。采用固定浓度的[3H]MPEP(2nM)进行竞争性试验，采用11个浓度(0.3-10,000nM)评价测试化合物的IC50值。温育于4℃进行1小时。
温育结束时，将膜用Filtermate 96收集器(Packard BioScience)过滤至Unifilter(具有结合的GF/C过滤器的96-孔白色微量培养板，在含有0.1％PEI的洗涤缓冲液中预处理1小时，Packard BioScience，Meriden，CT)中，用冷的50mM Tris-HCl缓冲液(pH7.4)洗涤3次。在10μM MPEP存在下测定非特异性结合。在加入45μl Microscint 40(Canberra Packard S.A.，苏黎士，瑞士)并振摇20分钟后，淬灭校准，在Packard Top-count微量培养板闪烁计数器上计数滤器的放射性(3分钟)。
对于功能性分析，如以前Porter等人描述的方法[Br.J.Pharmacol.128：13-20(1999)]对HEK-293细胞中的重组人mGlu 5a受体进行[Ca2+]i测定。细胞采用Fluo 4-AM(由FLUKA获得，0.2μM终浓度)加载染料。采用荧光成像板读数计(FLIPR，Molecular Devices Corporation，La Jolla，CA，USA)进行[Ca2+]i测定。用测试化合物预温育5分钟并加入亚最大量的激动剂后进行拮抗剂评价。
采用迭代非线性曲线拟合软件(Xcel fit)，将抑制(拮抗剂)曲线拟合为四参数逻辑方程，得到IC50和Hill系数。
对于结合试验，给出所测试化合物的Ki值。Ki值通过下式计算：
Ki＝IC50/[1+L/Kd]
其中IC50值是引起竞争性放射性配体([3H]MPEP)的50％抑制的所测试化合物的浓度。L是结合试验中所用的放射性配体的浓度，对于每批所制备的膜，放射性配体的Kd值根据经验确定。
本发明化合物是mGluR 5a受体拮抗剂。在上述试验中测定的并且在下表中给出的式I化合物的活性在Ki＜200nM的范围内。
Figure S2006800366740D00141
式I化合物及其可药用盐可以以例如药物制剂的形式用作药物。药物制剂可以以例如片剂、包衣片、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳液或混悬液的形式口服给药。但是，也可以以例如栓剂的形式直肠给药，或者以例如注射溶液的形式胃肠外给药。
可将式I化合物及其可药用盐与药物惰性的无机或有机载体一起加工生产药物制剂。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等可用作例如片剂、包衣片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊的载体。软明胶胶囊的适宜载体是，例如植物油、蜡、脂肪以及半固体和液体多元醇(然而，根据活性成分的性质，在软明胶胶囊的情况下通常不需要载体)。生产溶液剂和糖浆的适宜载体材料是，例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。辅剂诸如醇、多元醇、甘油、植物油等可用于式I化合物的水溶性盐的注射水溶液，但它们通常不是必需的。用于栓剂的适宜载体是例如天然或硬化油、蜡、脂肪和半液体或液体多元醇等。
另外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂和抗氧化剂。它们还可以含有其它有治疗价值的物质。
如上所述，含有式I化合物或其可药用盐和治疗惰性的赋形剂的药物也是本发明的目的，并且生产所述药物的方法也是本发明的目的，该方法包括将一种或多种式I化合物或其可药用盐和，如果需要的话，一种或多种其它有治疗价值的物质以及一种或多种治疗惰性载体一起制成盖仑剂量形式。
剂量可以在宽的限度内变化，当然，在每一具体情况下，均应适合于个体的需要。一般地，对于所有上述的适应症，口服或胃肠外给药的有效剂量为0.01-20mg/kg/天，优选剂量为0.1-10mg/kg/天。对于体重为70kg的成人，每日剂量相应地为0.7-1400mg/天，优选7至700mg/天。
给出以下实施例以进一步解释本发明：
实施例1
(6-甲基-吡啶-2-基)-[1，7]萘啶-8-基-胺
Figure S2006800366740D00151
将8-氯-[1，7]萘啶(实施例A)(0.2g，1.2mmol)和2-氨基-6-甲基吡啶(0.13g，1.2mmol)溶于8ml干燥的二恶烷。加入4，5-二(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨(145mg，0.24mmol)、碳酸铯(0.63g，1.95mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿复合物(0.13g，0.12mmol)并将反应混合物在微波照射下在150℃下搅拌50分钟。然后将反应混合物蒸发并通过硅胶快速色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯95∶5-＞70∶30梯度)。得到浅黄色固体状所需产物(98mg，34％)，MS：m/e＝237.1(M+H+)。
实施例2
(3-氯-苯基)-[1，7]萘啶-8-基-胺
Figure S2006800366740D00161
该标题化合物(MS：m/e＝256.0(M+H+))按照实施例1的一般方法从8-氯-[1，7]萘啶和3-氯苯胺制得。
实施例3
(5-氟-吡啶-2-基)-[1，7]萘啶-8-基-胺
Figure S2006800366740D00162
该标题化合物(MS：m/e＝241.2(M+H+))按照实施例1的一般方法从8-氯-[1，7]萘啶和2-氨基-5-氟吡啶制得。
实施例4
[1，7]萘啶-8-基-嘧啶-4-基-胺
Figure S2006800366740D00163
该标题化合物(MS：m/e＝224.3(M+H+))按照实施例1的一般方法从8-氯-[1，7]萘啶和2-氨基嘧啶制得。
实施例5
(4-甲基-噻唑-2-基)-[1，7]萘啶-8-基-胺
Figure S2006800366740D00164
该标题化合物(MS：m/e＝243.3(M+H+))按照实施例1的一般方法从8-氯-[1，7]萘啶和2-氨基-4-甲基噻唑制得。
实施例6
(6-甲基-吡啶-2-基)-(5-吡啶-3-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺
Figure S2006800366740D00171
步骤1：(5-吡啶-3-基-[1，7]萘啶-8-基)-二-氨基甲酸叔丁酯
将四(三苯基膦)钯(0)(570mg，0.5mmol)溶于200ml甲苯。加入(5-溴-[1，7]萘啶-8-基)-二-氨基甲酸叔丁酯(4.2g，10mmol)(实施例B)、3-吡啶硼酸(1.46g，11.9mmol)、2M碳酸钠(29.7ml，59mmol)和50ml乙醇并将混合物在80℃下搅拌16小时。将反应混合物用水和乙酸乙酯(2次)萃取。将有机萃取液用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过硅胶快速色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯1∶1-＞0∶100梯度)。得到浅黄色固体状所需化合物(4.1g，98％)，MS：m/e＝423.3(M+H+)。
步骤2：5-吡啶-3-基-[1，7]萘啶-8-基胺
将(5-吡啶-3-基-[1，7]萘啶-8-基)-二-氨基甲酸叔丁酯(4.1g，9.7mmol)溶于10ml乙酸乙酯并加入8M HCl的乙醇溶液(48.5ml，380mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物蒸发并小心地用饱和NaHCO3-溶液和乙酸乙酯(2次)萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。得到黄色固体状所需化合物(2.06g，96％)，MS：m/e＝223.2(M+H+)。
步骤3：(6-甲基-吡啶-2-基)-(5-吡啶-3-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺
将5-吡啶-3-基-[1，7]萘啶-8-基胺(0.1g，0.45mmol)和2-溴-6-甲基吡啶(0.14g，0.8mmol)溶于4ml干燥的二恶烷。加入4，5-二(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨(52mg，0.09mmol)、碳酸铯(0.23g，0.72mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿复合物(47mg，0.045mmol)并将反应混合物在130℃下搅拌20小时。然后将反应混合物蒸发并通过硅胶快速色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯1∶1-＞0∶100梯度)。得到浅黄色固体状所需产物(66mg，47％)，MS：m/e＝314.0(M+H+)。
实施例7
(3-氯-苯基)-(5-吡啶-3-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺
Figure S2006800366740D00181
该标题化合物(MS：m/e＝333.1(M+H+))按照实施例6步骤3的一般方法从5-吡啶-3-基-[1，7]萘啶-8-基胺和1-氯-3-碘苯制得。
实施例8
(2-氯-吡啶-4-基)-(5-吡啶-3-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺
Figure S2006800366740D00182
该标题化合物(MS：m/e＝334.2(M+H+))按照实施例6步骤3的一般方法从5-吡啶-3-基-[1，7]萘啶-8-基胺和2-氯-4-碘吡啶制得。
实施例9
(5-甲基-吡啶-2-基)-(5-吡啶-3-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺
Figure S2006800366740D00191
该标题化合物(MS：m/e＝314.0(M+H+))按照实施例6步骤3的一般方法从5-吡啶-3-基-[1，7]萘啶-8-基胺和2-溴-5-甲基吡啶制得。
实施例10
(5-氟-吡啶-2-基)-(5-吡啶-3-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺
Figure S2006800366740D00192
该标题化合物(MS：m/e＝318.1(M+H+))按照实施例6步骤3的一般方法从5-吡啶-3-基-[1，7]萘啶-8-基胺和2-溴-5-氟-吡啶(实施例C)制得。
实施例11
(3-氯-苯基)-[5-(6-氯-吡啶-3-基)-[1，7]萘啶-8-基]-胺
Figure S2006800366740D00193
该标题化合物(MS：m/e＝367.0(M+H+))按照实施例6步骤1、步骤2和步骤3的一般方法从(5-溴-[1，7]萘啶-8-基)-二-氨基甲酸叔丁酯(实施例B)，4-氯-3-吡啶硼酸和1-氯-3-碘苯制得。
实施例12
(2-氯-吡啶-4-基)-[5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-[1，7]萘啶-8-基]-胺
Figure S2006800366740D00201
该标题化合物(MS：m/e＝364.1(M+H+))按照实施例6步骤1、步骤2和步骤3的一般方法从(5-溴-[1，7]萘啶-8-基)-二-氨基甲酸叔丁酯(实施例B)、2-甲氧基-5-吡啶硼酸和4-碘-2-氯吡啶制得。
实施例13
(5-氟-吡啶-2-基)-[5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-[1，7]萘啶-8-基]-胺
该标题化合物(MS：m/e＝348.3(M+H+))按照实施例6步骤1、步骤2和步骤3的一般方法从(5-溴-[1，7]萘啶-8-基)-二-氨基甲酸叔丁酯(实施例B)、2-甲氧基-5-吡啶硼酸和2-溴-5-氟-吡啶(实施例C)制得。
实施例14
(2-氯-吡啶-4-基)-[5-(5-氟-吡啶-3-基)-[1，7]萘啶-8-基]-胺
Figure S2006800366740D00211
该标题化合物(MS：m/e＝352.3(M+H+))按照实施例6步骤1、步骤2和步骤3的一般方法从(5-溴-[1，7]萘啶-8-基)-二-氨基甲酸叔丁酯(实施例B)、2-甲氧基-5-吡啶硼酸和4-碘-2-氯吡啶制得。
实施例15
(5-氟-吡啶-2-基)-[5-(5-氟-吡啶-3-基)-[1，7]萘啶-8-基]-胺
Figure S2006800366740D00212
步骤1：[5-(5-氟-吡啶-3-基)-[1，7]萘啶-8-基]-二-氨基甲酸叔丁酯
将四(三苯基膦)钯(0)(147mg，0.13mmol)溶于56ml甲苯。加入[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-[1，7]萘啶-8-基]-二-氨基甲酸叔丁酯(1.2g，2.55mmol)(实施例D)、5-溴-3-氟吡啶(0.58g，3.3mmol)、2M碳酸钠(7.64ml，7.6mmol)和14ml乙醇并将混合物在80℃下搅拌16小时。将反应混合物用水和乙酸乙酯(2次)萃取。将有机萃取液用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过硅胶快速色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯100∶0-＞50∶50梯度)。得到浅棕色固体状所需化合物(0.76g，68％)，MS：m/e＝441.3(M+H+)。
步骤2：5-(5-氟-吡啶-3-基)-[1，7]萘啶-8-基胺
将[5-(5-氟-吡啶-3-基)-[1，7]萘啶-8-基]-二-氨基甲酸叔丁酯(0.74g，1.7mmol)溶于2ml乙酸乙酯并加入8M HCl的乙醇溶液(12.6ml，101mmol)。
将反应混合物在室温下搅拌3.5小时。将反应混合物蒸发并小心地用饱和NaHCO3-溶液和乙酸乙酯(2次)洗涤。将合并的有机萃取液用盐水萃取，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。得到橙色固体状所需化合物(0.32g，80％)，MS：m/e＝241.3(M+H+)。
步骤3：(5-氟-吡啶-2-基)-[5-(5-氟-吡啶-3-基)-[1，7]萘啶-8-基]-胺
将5-(5-氟-吡啶-3-基)-[1，7]萘啶-8-基胺(0.1g，0.42mmol)和2-溴-5-氟吡啶(0.13g，0.76mmol)(实施例C)溶于3ml干燥的二恶烷。加入4，5-二(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨(48mg，0.084mmol)、碳酸铯(o.22g，0.67mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿复合物(43mg，0.042mmol)并将反应混合物在130℃下搅拌20小时。然后将反应混合物蒸发并通过硅胶快速色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯95∶5-＞30∶70梯度)。得到浅红色固体状所需产物(35mg，25％)，MS：m/e＝336.3(M+H+)。
实施例16
5-[8-(3-氯-苯基氨基)-[1，7]萘啶-5-基]-烟酸乙酯
Figure S2006800366740D00221
该标题化合物(MS：m/e＝405.3(M+H+))以反应副产物的形式从[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-[1，7]萘啶-8-基]-二-氨基甲酸叔丁酯(实施例D)、5-溴烟腈和1-氯-3-碘苯按照实施例15步骤1、步骤2和步骤3的一般方法得到。
实施例17
(5-氟-吡啶-2-基)-[5-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-[1，7]萘啶-8-基]-胺
该标题化合物(MS：m/e＝348.4(M+H+))按照实施例15步骤1、步骤2和步骤3的一般方法从[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-[1，7]萘啶-8-基]-二-氨基甲酸叔丁酯(实施例D)、5-溴-3-甲氧基吡啶和2-溴-5-氟吡啶(实施例C)制得。
实施例18
(2-氯-吡啶-4-基)-(5-嘧啶-5-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺
该标题化合物(MS：m/e＝335.2(M+H+))按照实施例15步骤1、步骤2和步骤3的一般方法从[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-[1，7]萘啶-8-基]-二-氨基甲酸叔丁酯(实施例D)、5-溴嘧啶和4-碘-2-氯吡啶制得。
实施例19
(5-氟-吡啶-2-基)-(5-嘧啶-5-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺
Figure S2006800366740D00233
该标题化合物(MS：m/e＝319.1(M+H+))按照实施例15步骤1、步骤2和步骤3的一般方法从[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-[1，7]萘啶-8-基]-二-氨基甲酸叔丁酯(实施例D)、5-溴嘧啶和2-溴-5-氟吡啶(实施例C)制得。
实施例20
2-[8-(5-氟-吡啶-2-基氨基)-[1，7]萘啶-5-基]-苄腈
Figure S2006800366740D00241
该标题化合物(MS：m/e＝342.2(M+H+))按照实施例15步骤1、步骤2和步骤3的一般方法从[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-[1，7]萘啶-8-基]-二-氨基甲酸叔丁酯(实施例D)、2-溴苄腈和2-溴-5-氟吡啶(实施例C)制得。
实施例21
(5-氯-吡啶-2-基)-[5-(5-氟-吡啶-3-基)-[1，7]萘啶-8-基]-胺
该标题化合物(MS：m/e＝352.1(M+H+))按照实施例15步骤3的一般方法从5-(5-氟-吡啶-3-基)-[1，7]萘啶-8-基胺和2-溴-5-氯吡啶制得。
实施例22
(2-甲基-[1，7]萘啶-8-基)-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺
Figure S2006800366740D00251
该标题化合物(MS：m/e＝257.2(M+H+))按照实施例1的一般方法从8-氯-2-甲基-[1，7]萘啶(实施例E)和2-氨基-4-甲基噻唑制得。
实施例23
(5-氯-吡啶-2-基)-(2-甲基-[1，7]萘啶-8-基)-胺
Figure S2006800366740D00252
该标题化合物(MS：m/e＝271.3(M+H+))按照实施例1的一般方法从8-氯-2-甲基-[1，7]萘啶(实施例E)和2-氨基-5-氯吡啶制得。
实施例24
(5-氟-吡啶-2-基)-(2-甲基-[1，7]萘啶-8-基)-胺
Figure S2006800366740D00253
该标题化合物(MS：m/e＝255.3(M+H+))按照实施例1的一般方法从8-氯-2-甲基-[1，7]萘啶(实施例E)和2-氨基-5-氟吡啶制得。
实施例25
(2-氯-吡啶-4-基)-(2-甲基-[1，7]萘啶-8-基)-胺
Figure S2006800366740D00261
该标题化合物(MS：m/e＝271.2(M+H+))按照实施例1的一般方法从8-氯-2-甲基-[1，7]萘啶(实施例E)和2-氯-4-氨基吡啶制得。
实施例26
(3-氯-苯基)-(2-甲基-[1，7]萘啶-8-基)-胺
Figure S2006800366740D00262
该标题化合物(MS：m/e＝270.3/272.2(M+H+))按照实施例1的一般方法从8-氯-2-甲基-[1，7]萘啶(实施例E)和3-氯苯胺制得。
实施例27
(2-甲基-[1，7]萘啶-8-基)-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺
Figure S2006800366740D00263
该标题化合物(MS：m/e＝240.3(M+H+))按照实施例1的一般方法从8-氯-2-甲基-[1，7]萘啶(实施例E)和1-甲基-1H-吡唑-3-基胺制得。
实施例28
(2-甲基-[1，7]萘啶-8-基)-(2-甲基-噻唑-4-基)-胺
Figure S2006800366740D00271
该标题化合物(MS：m/e＝257.2(M+H+))按照实施例1的一般方法从8-氯-2-甲基-[1，7]萘啶(实施例E)和4-氨基-2-甲基噻唑(实施例F)制得。
实施例29
(2-氯-[1，7]萘啶-8-基)-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺
该标题化合物(MS：m/e＝277(M+H+))按照实施例1的一般方法从三氟甲磺酸2-氯-[1，7]萘啶-8-基酯(实施例G)和2-氨基-4-甲基噻唑制得。
实施例30
(2-氯-[1，7]萘啶-8-基)-(2-甲基-噻唑-4-基)-胺
Figure S2006800366740D00273
该标题化合物(MS：m/e＝277.0/279.1(M+H+))按照实施例1的一般方法从三氟甲磺酸2-氯-[1，7]萘啶-8-基酯(实施例G)和4-氨基-2-甲基噻唑(实施例F)制得。
实施例31
(2-甲氧基-[1，7]萘啶-8-基)-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺
Figure S2006800366740D00281
向(2-氯-[1，7]萘啶-8-基)-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺(0.055g，0.20mmol)的1.5ml环丁砜溶液中加入甲醇钠(0.55g，1.0mmol)。将反应混合物在100℃下于微波照射下加热10分钟。将反应混合物用水稀释并用三份甲基叔丁基醚萃取。将合并的有机层用两份水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩至干。快速色谱得到米白色固体状标题化合物(0.043g，79％)，MS m/e(％)：273(M+H+，100)。
实施例32
(2-乙基-[1，7]萘啶-8-基)-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺
Figure S2006800366740D00282
向(2-氯-[1，7]萘啶-8-基)-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺(0.055g，0.20mmol)的2ml干燥四氢呋喃(用氩气净化)溶液中依次加入四(三苯基膦)钯(0.011g，0.0095mmol)和1.0M二乙基锌的正己烷溶液(0.4ml，0.4mmol)。将反应混合物加热回流1小时。冷却至室温，然后用饱和氯化铵水溶液在0-5℃下终止反应。将水层用1M氢氧化钠水溶液碱化至pH 12并用三份甲基叔丁基醚萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩至干。快速色谱得到浅黄色固体状标题化合物(0.015g，28％)，MS m/e(％)：271(M+H+，100)。
实施例33
(4-甲基-噻唑-2-基)-(5-嘧啶-5-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺
Figure S2006800366740D00291
该标题化合物(MS：m/e＝321.2(M+H+))按照实施例15步骤1和步骤3的一般方法从5-溴-8-氯-[1，7]萘啶(实施例H)、5-嘧啶硼酸和2-氨基-4-甲基噻唑制得。
实施例34
(4-甲基-噻唑-2-基)-(5-吡啶-3-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺
Figure S2006800366740D00292
该标题化合物(MS：m/e＝320.0(M+H+))按照实施例15步骤1和步骤3的一般方法从5-溴-8-氯-[1，7]萘啶(实施例H)、5-吡啶硼酸和2-氨基-4-甲基噻唑制得。
实施例35
(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-(5-吡啶-3-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺
该标题化合物(MS：m/e＝303.2(M+H+))按照实施例15步骤1和步骤3的一般方法从5-溴-8-氯-[1，7]萘啶(实施例H)、5-吡啶硼酸和1-甲基-1H-吡唑-3-基胺制得。
实施例36
(2-甲基-噻唑-4-基)-(5-吡啶-3-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺
Figure S2006800366740D00302
该标题化合物(MS：m/e＝320.2(M+H+))按照实施例15步骤1和步骤3的一般方法从5-溴-8-氯-[1，7]萘啶(实施例H)、5-吡啶硼酸和4-氨基-2-甲基噻唑(实施例F)制得。
实施例37
(2-甲基-噻唑-4-基)-(5-嘧啶-5-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺
Figure S2006800366740D00303
该标题化合物(MS：m/e＝321.2(M+H+))按照实施例15步骤1和步骤3的一般方法从5-溴-8-氯-[1，7]萘啶(实施例H)、5-嘧啶硼酸和4-氨基-2-甲基噻唑(实施例F)制得。
实施例38
(2-甲基-5-吡啶-3-基-[1，7]萘啶-8-基)-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺
Figure S2006800366740D00311
该标题化合物(MS：m/e＝334.2(M+H+))按照实施例15步骤1和步骤3的一般方法从8-氯-5-碘-2-甲基-[1，7]萘啶(实施例I)、3-吡啶硼酸和2-氨基-4-甲基噻唑制得。
实施例39
(5-氟-吡啶-2-基)-(2-甲基-5-吡啶-3-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺
Figure S2006800366740D00312
该标题化合物(MS：m/e＝332.2(M+H+))按照实施例15步骤1和步骤3的一般方法从8-氯-5-碘-2-甲基-[1，7]萘啶(实施例I)、3-吡啶硼酸和2-氨基-5-氟吡啶制得。
实施例40
(2-甲基-5-吡啶-3-基-[1，7]萘啶-8-基)-(2-甲基-噻唑-4-基)-胺
Figure S2006800366740D00321
该标题化合物(MS：m/e＝334.2(M+H+))按照实施例15步骤1和步骤3的一般方法从8-氯-5-碘-2-甲基-[1，7]萘啶(实施例I)、3-吡啶硼酸和4-氨基-2-甲基噻唑(实施例F)制得。
实施例41
(2-氯-吡啶-4-基)-(2-甲基-5-吡啶-3-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺
Figure S2006800366740D00322
该标题化合物(MS：m/e＝348.2/350.2(M+H+))按照实施例15步骤1和步骤3的一般方法从8-氯-5-碘-2-甲基-[1，7]萘啶(实施例I)、3-吡啶硼酸和2-氯-4-氨基吡啶制得。
实施例42
[5-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-[1，7]萘啶-8-基]-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺
Figure S2006800366740D00331
该标题化合物(MS：m/e＝363.2(M+H+))按照实施例15步骤1和步骤3的一般方法从8-氯-5-碘-2-甲基-[1，7]萘啶(实施例I)、3-甲氧基苯基硼酸和2-氨基-4-甲基噻唑制得。
实施例43
(4-甲基-噻唑-2-基)-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-[1，7]萘啶-8-基]-胺
Figure S2006800366740D00332
该标题化合物(MS：m/e＝401.2(M+H+))按照实施例15步骤1和步骤3的一般方法从8-氯-5-碘-2-甲基-[1，7]萘啶(实施例I)、3-(三氟甲基)苯基硼酸和2-氨基-4-甲基噻唑制得。
实施例44
(2-甲基-5-嘧啶-5-基-[1，7]萘啶-8-基)-(2-甲基-噻唑-4-基)-胺
Figure S2006800366740D00333
该标题化合物(MS：m/e＝335.2(M+H+))按照实施例15步骤1和步骤3的一般方法从8-氯-5-碘-2-甲基-[1，7]萘啶(实施例I)、5-嘧啶硼酸和4-氨基-2-甲基噻唑(实施例F)制得。
实施例45
[5-(6-氯-吡啶-3-基)-2-甲基-[1，7]萘啶-8-基]-(2-甲基-噻唑-4-基)-胺
Figure S2006800366740D00341
该标题化合物(MS：m/e＝368.0(M+H+))按照实施例15步骤1和步骤3的一般方法从8-氯-5-碘-2-甲基-[1，7]萘啶(实施例I)、2-氯-5-吡啶硼酸和4-氨基-2-甲基噻唑(实施例F)制得。
实施例46
[5-(6-氯-吡啶-3-基)-2-甲基-[1，7]萘啶-8-基]-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺
该标题化合物(MS：m/e＝368.1(M+H+))按照实施例15步骤1和步骤3的一般方法从8-氯-5-碘-2-甲基-[1，7]萘啶(实施例I)、2-氯-5-吡啶硼酸和2-氨基-4-甲基噻唑制得。
实施例47
[5-(3，5-二甲基-异唑-4-基)-2-甲基-[1，7]萘啶-8-基]-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺
Figure S2006800366740D00351
该标题化合物(MS：m/e＝352.3(M+H+))按照实施例15步骤1和步骤3的一般方法从8-氯-5-碘-2-甲基-[1，7]萘啶(实施例I)、3，5-二甲基-异
Figure 2006800366740_4
唑-4-硼酸和2-氨基-4-甲基噻唑制得。
实施例48
[5-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-2-甲基-[1，7]萘啶-8-基]-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺
Figure S2006800366740D00352
该标题化合物(MS：m/e＝351.3(M+H+))按照实施例15步骤1和步骤3的一般方法从8-氯-5-碘-2-甲基-[1，7]萘啶(实施例I)、1，3-二甲基-1H-吡唑-5-硼酸(实施例J)和2-氨基-4-甲基噻唑制得。
实施例49
5-[2-甲基-8-(4-甲基-噻唑-2-基氨基)-[1，7]萘啶-5-基]-吡啶-2-甲腈
Figure S2006800366740D00361
该标题化合物(MS：m/e＝359.1(M+H+))按照实施例15步骤1和步骤3的一般方法从8-氯-5-碘-2-甲基-[1，7]萘啶(实施例I)、2-氰基吡啶-5-硼酸频哪醇酯和2-氨基-4-甲基噻唑制得。
实施例50
[5-(3-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-[1，7]萘啶-8-基]-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺
Figure S2006800366740D00362
该标题化合物(MS：m/e＝411.1(M+H+))按照实施例15步骤1和步骤3的一般方法从8-氯-5-碘-2-甲基-[1，7]萘啶(实施例I)、(3-甲基磺酰基苯基)硼酸和2-氨基-4-甲基噻唑制得。
实施例51
(2-甲基-5-嘧啶-5-基-[1，7]萘啶-8-基)-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺
Figure S2006800366740D00371
该标题化合物(MS：m/e＝335.2(M+H+))按照实施例15步骤1和步骤3的一般方法从8-氯-5-碘-2-甲基-[1，7]萘啶(实施例I)、5-嘧啶硼酸和2-氨基-4-甲基噻唑制得。
实施例52
(2-甲基-5-吡啶-4-基-[1，7]萘啶-8-基)-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺
Figure S2006800366740D00372
该标题化合物(MS：m/e＝334.1(M+H+))按照实施例15步骤1和步骤3的一般方法从8-氯-5-碘-2-甲基-[1，7]萘啶(实施例I)、4-吡啶硼酸和2-氨基-4-甲基噻唑制得。
实施例53
[2-甲基-5-(4-甲基-吡啶-3-基)-[1，7]萘啶-8-基]-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺
Figure S2006800366740D00373
该标题化合物(MS：m/e＝348.1(M+H+))按照实施例15步骤1和步骤3的一般方法从8-氯-5-碘-2-甲基-[1，7]萘啶(实施例I)、4-甲基吡啶-3-硼酸和2-氨基-4-甲基噻唑制得。
实施例54
[5-(6-氟-吡啶-3-基)-2-甲基-[1，7]萘啶-8-基]-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺
Figure S2006800366740D00381
该标题化合物(MS：m/e＝352.1(M+H+))按照实施例15步骤1和步骤3的一般方法从8-氯-5-碘-2-甲基-[1，7]萘啶(实施例I)、2-氟吡啶-5-硼酸和2-氨基-4-甲基噻唑制得。
实施例55
[5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2-甲基-[1，7]萘啶-8-基]-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺
该标题化合物(MS：m/e＝364.1(M+H+))按照实施例15步骤1和步骤3的一般方法从8-氯-5-碘-2-甲基-[1，7]萘啶(实施例I)、2-甲氧基吡啶-5-硼酸和2-氨基-4-甲基噻唑制得。
实施例56
[5-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-2-甲基-[1，7]萘啶-8-基]-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺
Figure S2006800366740D00391
该标题化合物(MS：m/e＝364.1(M+H+))按照实施例15步骤1和步骤3的一般方法从8-氯-5-碘-2-甲基-[1，7]萘啶(实施例I)、3-甲氧基-5-吡啶硼酸频哪醇酯和2-氨基-4-甲基噻唑制得。
实施例57
[2-甲基-5-(3-甲基-吡啶-2-基)-[1，7]萘啶-8-基]-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺
Figure S2006800366740D00392
该标题化合物(MS：m/e＝348.2(M+H+))按照实施例15步骤1和步骤3的一般方法从8-氯-5-碘-2-甲基-[1，7]萘啶(实施例I)、3-甲基吡啶-2-硼酸和2-氨基-4-甲基噻唑制得。
实施例58
(2-甲基-5-嘧啶-5-基-[1，7]萘啶-8-基)-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-胺
Figure S2006800366740D00401
该标题化合物(MS：m/e＝389.2(M+H+))按照实施例15步骤1和步骤3的一般方法从8-氯-5-碘-2-甲基-[1，7]萘啶(实施例I)、5-嘧啶硼酸和2-氨基-4-(三氟甲基)噻唑制得。
实施例59
(4-氯-噻唑-2-基)-(2-甲基-5-嘧啶-5-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺
该标题化合物(MS：m/e＝354.9(M+H+))按照实施例15步骤1和步骤3的一般方法从8-氯-5-碘-2-甲基-[1，7]萘啶(实施例I)、5-嘧啶硼酸和2-氨基-4-氯噻唑(实施例K)制得。
实施例60
[5-(5-氟-吡啶-3-基)-2-甲基-[1，7]萘啶-8-基]-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺
Figure S2006800366740D00403
该标题化合物(MS：m/e＝352.2(M+H+))按照实施例15步骤1和步骤3的一般方法从8-氯-5-碘-2-甲基-[1，7]萘啶(实施例I)、3-氟-5-吡啶硼酸和2-氨基-4-甲基噻唑制得。
实施例61
[2-甲基-5-(6-甲基-吡啶-3-基)-[1，7]萘啶-8-基]-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺
Figure S2006800366740D00411
该标题化合物(MS：m/e＝348.2(M+H+))按照实施例15步骤1和步骤3的一般方法从8-氯-5-碘-2-甲基-[1，7]萘啶(实施例I)、2-甲基吡啶-5-硼酸水合物和2-氨基-4-甲基噻唑制得。
实施例62
(2-甲基-嘧啶-4-基)-(2-甲基-5-嘧啶-5-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺
Figure S2006800366740D00412
该标题化合物(MS：m/e＝330.1(M+H+))按照实施例15步骤1和步骤3的一般方法从8-氯-5-碘-2-甲基-[1，7]萘啶(实施例I)、5-嘧啶硼酸和4-氨基-2-甲基嘧啶制得。
实施例63
(2-氯-吡啶-4-基)-(2-甲基-5-嘧啶-5-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺
该标题化合物(MS：m/e＝349.2(M+H+))按照实施例15步骤1和步骤3的一般方法从8-氯-5-碘-2-甲基-[1，7]萘啶(实施例I)、5-嘧啶硼酸和4-氨基-2-氯吡啶制得。
实施例64
[5-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-2-甲基-[1，7]萘啶-8-基]-(2-甲基-噻唑-4-基)-胺
Figure S2006800366740D00422
该标题化合物(MS：m/e＝351.2(M+H+))按照实施例15步骤1和步骤3的一般方法从8-氯-5-碘-2-甲基-[1，7]萘啶(实施例I)、1，3-二甲基-1H-吡唑-5-硼酸(实施例J)和4-氨基-2-甲基噻唑(实施例F)制得。
实施例65
(2-甲基-5-嘧啶-2-基-[1，7]萘啶-8-基)-(2-甲基-噻唑-4-基)-胺
该标题化合物(MS：m/e＝335.2(M+H+))按照实施例15步骤1和步骤3的一般方法从8-氯-2-甲基-[1，7]萘啶-5-硼酸(实施例L)、2-溴嘧啶和4-氨基-2-甲基噻唑(实施例F)制得。
实施例66
[2-甲基-5-(2-甲基-吡啶-3-基)-[1，7]萘啶-8-基]-(2-甲基-噻唑-4-基)-胺
Figure S2006800366740D00432
该标题化合物(MS：m/e＝348.2(M+H+))按照实施例15步骤1和步骤3的一般方法从8-氯-2-甲基-[1，7]萘啶-5-硼酸(实施例L)、3-溴-2-甲基吡啶和4-氨基-2-甲基噻唑(实施例F)制得。
实施例67
(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-(2-甲基-5-嘧啶-5-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺
Figure S2006800366740D00433
该标题化合物(MS：m/e＝318.2(M+H+))按照实施例15步骤1和步骤3的一般方法从8-氯-5-碘-2-甲基-[1，7]萘啶(实施例I)、5-嘧啶硼酸和1-甲基-1H-吡唑-3-基胺制得。
实施例68
[5-(3-氟-苯基)-2-甲基-[1，7]萘啶-8-基]-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺
Figure S2006800366740D00441
该标题化合物(MS：m/e＝334.2(M+H+))按照实施例15步骤1和步骤3的一般方法从8-氯-5-碘-2-甲基-[1，7]萘啶(实施例I)、3-氟苯基硼酸和1-甲基-1H-吡唑-3-基胺制得。
实施例69
[5-(5-氟-吡啶-3-基)-2-甲基-[1，7]萘啶-8-基]-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺
Figure S2006800366740D00442
该标题化合物(MS：m/e＝335.2(M+H+))按照实施例15步骤1和步骤3的一般方法从8-氯-5-碘-2-甲基-[1，7]萘啶(实施例I)、3-氟吡啶-5-硼酸和1-甲基-1H-吡唑-3-基胺制得。
实施例70
[2-甲基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-[1，7]萘啶-8-基]-(2-甲基-噻唑-4-基)-胺
该标题化合物(MS：m/e＝348.2(M+H+))按照实施例15步骤1和步骤3的一般方法从8-氯-2-甲基-[1，7]萘啶-5-硼酸(实施例L)、2-溴-6-甲基吡啶和4-氨基-2-甲基噻唑(实施例F)制得。
实施例71
(4-甲基-噻唑-2-基)-(2-甲基-5-噻唑-2-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺
Figure S2006800366740D00452
该标题化合物(MS：m/e＝340.0(M+H+))按照实施例15步骤1和步骤3的一般方法从8-氯-2-甲基-[1，7]萘啶-5-硼酸(实施例L)、2-溴噻唑和2-氨基-4-甲基噻唑制得。
实施例72
[2-甲基-5-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-[1，7]萘啶-8-基]-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺
Figure S2006800366740D00453
该标题化合物(MS：m/e＝337.3(M+H+))按照实施例15步骤1和步骤3的一般方法从8-氯-2-甲基-[1，7]萘啶-5-硼酸(实施例L)、5-溴-1-甲基-1H-咪唑和2-氨基-4-甲基噻唑制得。
实施例73
[2-甲基-5-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-[1，7]萘啶-8-基]-(2-甲基-噻唑-4-基)-胺
Figure S2006800366740D00461
该标题化合物(MS：m/e＝337.3(M+H+))按照实施例15步骤1和步骤3的一般方法从8-氯-2-甲基-[1，7]萘啶-5-硼酸(实施例L)、5-溴-1-甲基-1H-咪唑和4-氨基-2-甲基噻唑(实施例F)制得。
实施例74
[2-甲基-5-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-[1，7]萘啶-8-基]-(2-甲基-噻唑-4-基)-胺
Figure S2006800366740D00462
该标题化合物(MS：m/e＝355.2(M+H+))按照实施例15步骤1和步骤3的一般方法从8-氯-2-甲基-[1，7]萘啶-5-硼酸(实施例L)、5-溴-3-甲基-[1，2，4]噻二唑(实施例M)和4-氨基-2-甲基噻唑(实施例F)制得。
实施例75
[2-甲基-5-(2-甲基-嘧啶-5-基)-[1，7]萘啶-8-基]-(2-甲基-噻唑-4-基)-胺
Figure S2006800366740D00471
该标题化合物(MS：m/e＝349.2(M+H+))按照实施例15步骤1和步骤3的一般方法从8-氯-2-甲基-[1，7]萘啶-5-硼酸(实施例L)、5-溴-2-甲基嘧啶和4-氨基-2-甲基噻唑(实施例F)制得。
实施例76
(2-甲基-5-吡嗪-2-基-[1，7]萘啶-8-基)-(2-甲基-噻唑-4-基)-胺
Figure S2006800366740D00472
该标题化合物(MS：m/e＝335.4(M+H+))按照实施例15步骤1和步骤3的一般方法从8-氯-2-甲基-[1，7]萘啶-5-硼酸(实施例L)、2-碘吡嗪和4-氨基-2-甲基噻唑(实施例F)制得。
实施例77
[5-(5-氟-吡啶-3-基)-2-甲基-[1，7]萘啶-8-基]-(2-甲基-噻唑-4-基)-胺
Figure S2006800366740D00481
该标题化合物(MS：m/e＝352.2(M+H+))按照实施例15步骤1和步骤3的一般方法从8-氯-5-碘-2-甲基-[1，7]萘啶(实施例I)、3-氟吡啶-5-硼酸和4-氨基-2-甲基噻唑(实施例F)制得。
实施例78
(2-甲基-5-吡啶-3-基-[1，7]萘啶-8-基)-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-胺
Figure S2006800366740D00482
该标题化合物(MS：m/e＝388.2(M+H+))按照实施例15步骤1和步骤3的一般方法从8-氯-5-碘-2-甲基-[1，7]萘啶(实施例I)、3-吡啶硼酸和2-氨基-4-(三氟甲基)噻唑制得。
实施例79
(4-二氟甲基-噻唑-2-基)-(2-甲基-5-吡啶-3-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺
Figure S2006800366740D00483
该标题化合物(MS：m/e＝370.0(M+H+))按照实施例15步骤1和步骤3的一般方法从8-氯-5-碘-2-甲基-[1，7]萘啶(实施例I)、3-吡啶硼酸和4-氨基-2-(二氟甲基)噻唑(实施例N)制得。
实施例80
(4-甲基-噻唑-2-基)-[2-甲基-5-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-[1，7]萘啶-8-基]-胺
Figure S2006800366740D00491
该标题化合物(MS：m/e＝402.3(M+H+))按照实施例15步骤1和步骤3的一般方法从8-氯-2-甲基-[1，7]萘啶-5-硼酸(实施例L)、3-溴-5-(三氟甲基)吡啶和2-氨基-4-甲基噻唑制得。
实施例81
(4-甲基-噻唑-2-基)-[2-甲基-5-(6-三氟甲基-吡嗪-2-基)-[1，7]萘啶-8-基]-胺
Figure S2006800366740D00492
该标题化合物(MS：m/e＝403.3(M+H+))按照实施例15步骤1和步骤3的一般方法从8-氯-2-甲基-[1，7]萘啶-5-硼酸(实施例L)、2-碘-6-三氟甲基-吡嗪(实施例O)和2-氨基-4-甲基噻唑制得。
中间体的合成：
实施例A
8-氯-[1，7]萘啶
Figure S2006800366740D00501
该标题化合物按照WO 2002/044189所述的制备方法制得。
实施例B
(5-溴-[1，7]萘啶-8-基)-二-氨基甲酸叔丁酯
Figure S2006800366740D00502
步骤1：5-溴-[1，7]萘啶-8-基胺
该标题化合物(MS：m/e＝226.1(M+H+))可按照文献Journal ofHeterocyclic Chemistry(1978)，15(5)，731-6所述的方法制得。
步骤2：(5-溴-[1，7]萘啶-8-基)-二-氨基甲酸叔丁酯
将5-溴-[1，7]萘啶-8-基胺(3.0g，13.4mmol)、二碳酸二叔丁酯(6.1g，28.1mmol)和4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(80mg，0.67mmol)溶于100ml二氯甲烷并回流2小时。将反应混合物冷却并用饱和NaHCO3-溶液和乙酸乙酯萃取。将有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过硅胶快速色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯90∶10-＞1∶1梯度)。得到棕色固体状所需化合物(4.3g，76％)，MS：m/e＝426.1(M+H+)。
实施例C
2-溴-5-氟-吡啶
将2-氨基-5-氟吡啶(6.5g，58mmol)分批加入到冷(0-5℃)的氢溴酸48％(28.8ml，296mmol)中。在0-5℃下滴加溴(8.9ml，174mmol)和NaNO2(10g，145mmol)的20ml水溶液(放出N2！)。将反应混合物搅拌1小时并用浓NaOH(32％)(50.5ml，0.55mol)终止反应。将反应混合物在室温下搅拌20分钟，然后用二***萃取3次。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，然后在30℃和500mbar下蒸发(挥发！)。将粗产物通过硅胶快速色谱纯化(二氯甲烷/戊烷0∶100-＞50∶50梯度)。得到浅黄色固体状所需化合物(6.7g，66％)。
实施例D
[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-[1，7]萘啶-8-基]-二-氨基甲酸叔丁酯
Figure S2006800366740D00512
将(5-溴-[1，7]萘啶-8-基)-二-氨基甲酸叔丁酯(19.5g，46mmol)(实施例B)溶于280ml二恶烷。加入联硼酸频那醇酯(18.7g，73.5mmol)、二(三苯基膦)氯化钯(II)(1.94g，2.8mmol)和乙酸钾(13.5g，138mmol)并将混合物在85℃下搅拌16小时。将反应混合物蒸发，悬浮在二氯甲烷中，然后通过硅胶快速色谱纯化(乙酸乙酯/庚烷5∶95-＞50∶50梯度)。得到黄色固体状所需化合物(17.1g，79％)，MS：m/e＝472.4(M+H+)。
实施例E
8-氯-2-甲基-[1，7]萘啶
步骤1：2-甲基-7H-[1，7]萘啶-8-酮
该标题化合物(MS：m/e＝161.3(M+H+))可按照文献Chemical &Pharmaceutical Bullentin(1985)，33(2)，626-33所述的方法从5-溴-2-甲基吡啶制得。
步骤2：8-氯-2-甲基-[1，7]萘啶
将2-甲基-7H-[1，7]萘啶-8-酮(820mg，5.12mmol)和磷酰氯(7ml，76.8mmol)的悬浮液在90℃下搅拌4小时。将反应混合物蒸发至干，倒在冰上并用氨水碱化。形成红色溶液。将水层用二氯甲烷(3次)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱纯化(乙酸乙酯/庚烷0∶100-＞20∶80梯度)。得到白色固体状所需化合物(810mg，89％)，MS：m/e＝(M+H+)。
实施例F
4-氨基-2-甲基噻唑
Figure S2006800366740D00522
该标题化合物按照EP 321115所述的制备方法制得。
实施例G
三氟甲磺酸2-氯-[1，7]萘啶-8-基酯
Figure S2006800366740D00523
步骤1：1-氧基-7H-[1，7]萘啶-8-酮
Figure S2006800366740D00531
向7H-[1，7]萘啶-8-酮(2.3g，16mmol)(7H-[1，7]萘啶-8-酮的制备记载于Chem.Pharm.Bull.1985，33(2)，626中)的100ml氯仿溶液中加入3-氯过苯甲酸(4.3g，70％，17mmol)。在室温下搅拌70小时后，将混合物通过加入甲醇溶解。加入氨基丙基-修饰的硅胶并将混合物浓缩至干。将残余物转移到氨基丙基-修饰的硅胶柱上。用二氯甲烷/甲醇洗脱得到黄色固体状标题化合物(2.4g，94％)，MS m/e(％)＝163(M+H+，100)。
步骤2：2-氯-[1，7]萘啶-8-醇
向1-氧基-7H-[1，7]萘啶-8-酮(1.1g，6.9mmol)的45ml干燥N，N-二甲基甲酰胺悬浮液中在0℃下滴加草酰氯(0.77ml，9.0mmol)。加入完成后，将混合物升温至室温并搅拌30分钟。加入甲醇以破坏过量的草酰氯，然后将混合物真空浓缩。将残余物重新溶于甲醇并用氨基氨基-修饰的硅胶处理。蒸发溶剂，然后将残余物转移到氨基丙基-修饰的硅胶柱上。用二氯甲烷/甲醇洗脱得到白色固体状标题化合物(0.72g，57％)，MS m/e(％)＝181(M+H+，100)。
步骤3：三氟甲磺酸2-氯-[1，7]萘啶-8-基酯
向2-氯-[1，7]萘啶-8-醇(0.89g，4.9mmol)的30ml吡啶溶液中在-10℃下加入三氟甲磺酸酐(1.06ml，6.41mmol)。将反应混合物升温至室温。1小时后，通过Kugelrohr蒸馏除去吡啶。进行快速色谱得到浅棕色油状标题化合物(0.99g，64％)，MS m/e(％)：313(M+H+，100)。
实施例H
5-溴-8-氯-[1，7]萘啶
步骤1：5-溴-[1，7]萘啶-8-基胺
该标题化合物(MS：m/e＝226.1(M+H+))可按照文献Journal ofHeterocyclic Chemistry(1978)，15(5)，731-6所述的方法制得。
步骤2：5-溴-8-氯-[1，7]萘啶
将5-溴-[1，7]萘啶-8-基胺(3.0g，13.4mmol)悬浮在10ml水和17.4ml浓(25％)盐酸中并冷却至0℃。滴加NaNO2(7.4g，107.2mmol)的5ml水溶液(放出N2！)并在0℃下搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯(3次)萃取。将有机层用Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱纯化(乙酸乙酯/庚烷10∶90-＞100∶0梯度)。得到黄色固体状所需化合物(1.02g，31％)，MS：m/e＝245.2(M+H+)。
实施例I
8-氯-5-碘-2-甲基-[1，7]萘啶
Figure S2006800366740D00542
步骤1：2-甲基-7H-[1，7]萘啶-8-酮
该标题化合物(MS：m/e＝161.3(M+H+))可按照文献Chemical &Pharmaceutical Bullentin(1985)，33(2)，626-33所述的方法从5-溴-2-甲基吡啶制得。
步骤2：5-碘-2-甲基-7H-[1，7]萘啶-8-酮
将2-甲基-7H-[1，7]萘啶-8-酮(10.0g，62.4mmol)悬浮在300ml乙腈中并加入N-碘琥珀酰亚胺(16.9g，74.9mmol)。将悬浮液在回流下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温并过滤。将固体用乙腈洗涤并在50℃和＜20mbar下干燥30分钟得到棕色固体状所需产物(14.3g，80％)，MS：m/e＝287.0(M+H+)。
步骤3：8-氯-5-碘-2-甲基-[1，7]萘啶
将5-碘-2-甲基-7H-[1，7]萘啶-8-酮(14.2g，49.8mmol)悬浮在磷酰氯(68ml，750mmol)中并在90℃下搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温并蒸发至干。向残余物中加入二氯甲烷并小心地用饱和NaHCO3-溶液萃取。将水层用二氯甲烷洗涤2次。将有机层用MgSO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱纯化(乙酸乙酯/庚烷10∶90-＞100∶0梯度)。得到浅红色固体状所需化合物(4.8g，32％)，MS：m/e＝305.0(M+H+)。
实施例J
1，3-二甲基-1H-吡唑-5-硼酸
Figure S2006800366740D00551
该标题化合物按照文献Journal fo Heterocyclic Chemistry(2004)，41(6)，931-939所述的制备方法制得。
实施例K
4-氯-噻唑-2-基胺
Figure S2006800366740D00552
将2-氯乙基5-氯-2-噻唑氨基甲酸酯(400mg，1.66mmol)、氯化铵(2.0g，37.3mmol)、维生素B12(34mg，0.017mmol)和锌粉(用0.1N HCl活化)(330mg，5.0mmol)在10ml乙醇和10ml水中于室温下搅拌16小时。将反应混合物过滤并用乙酸乙酯萃取3次。将有机层用Na2SO4干燥并真空浓缩。得到浅黄色固体状所需化合物(56mg，25％)。
实施例L
8-氯-2-甲基-[1，7]萘啶-5-硼酸
Figure S2006800366740D00561
将8-氯-5-碘-2-甲基-[1，7]萘啶(实施例I)(2.5g，8.2mmol)和三异丙基硼酸酯(1.9ml，8.2mmol)溶于80ml THF并冷却至-75℃。在-70℃下滴加正丁基锂(1.6M的己烷溶液)(5.1ml，8.2mmol)。将反应混合物在-75℃下搅拌1小时，然后在没有冰浴的条件下搅拌1小时。加入10ml 2N HCl溶液并用乙酸乙酯萃取3次。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物用乙腈结晶得到红色固体状所需化合物(1.05g，58％)，MS：m/e＝221.3(M-H+)。
实施例M
5-溴-3-甲基-[1，2，4]噻二唑
Figure S2006800366740D00562
该标题化合物按照实施例C的一般方法从3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-胺制得。
实施例N
4-氨基-2-(二氟甲基)噻唑
Figure S2006800366740D00571
步骤1：2-(二-叔丁氧基羰基)氨基-噻唑-4-甲酸乙酯
该标题化合物(MS：m/e＝373.2(M+H+))可按照实施例B步骤2的一般方法从2-氨基-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯制得。
步骤2：(4-羟基甲基-噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯
将2-(二-叔丁氧基羰基)氨基-噻唑-4-甲酸乙酯(8.0g，21.5mmol)溶于160ml THF并冷却至-15℃。滴加氢化铝锂(1M的THF溶液)(23.5ml，23.6mmol)并将混合物在-15℃下搅拌1小时。加入水并将混合物用饱和D-酒石酸钾水溶液和乙酸乙酯(3次)萃取。将有机层用Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱纯化(乙酸乙酯/庚烷5∶95-＞50∶50梯度)。得到浅黄色固体状所需化合物(3.2g，77％)，MS：m/e＝231.2(M+H+)。
步骤3：(4-甲酰基-噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯
将(4-羟基甲基-噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(1.62g，6.95mmol)溶于30ml二氯甲烷。加入氧化锰(IV)(3.65g，41.7mmol)并将反应混合物搅拌回流2小时。将悬浮液通过Dicalite Speed Plus垫过滤并用二氯甲烷洗涤。蒸发溶剂得到浅黄色固体状所需化合物(1.25g，78％)，MS：m/e＝229.2(M+H+)。
步骤4：(2-二氟甲基-噻唑-4-基)-氨基甲酸叔丁酯
向1.25g(5.5mmol)(4-甲酰基-噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯的30ml干燥二氯甲烷溶液中加入2.15ml(16.4mmol)二乙基氨基三氟化硫(DAST)。将混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用饱和NaHCO3-溶液终止反应并用水和二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过硅胶快速色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯4∶1)。得到黄色固体状所需化合物(810mg，59％)，MS：m/e＝251.2(M+H+)。
步骤5：4-氨基-2-(二氟甲基)噻唑
该标题化合物(MS：m/e＝151.1(M+H+))可按照实施例6步骤2的一般方法从(2-二氟甲基-噻唑-4-基)-氨基甲酸叔丁酯制得。
实施例O
2-碘-6-三氟甲基-吡嗪
Figure S2006800366740D00581
该标题化合物可按照专利US 5384408所述的一般方法制得。
药物组合物的制备：
实施例I
以常规方式生产具有如下组成的片剂：
mg/片
活性成分                              100
乳糖粉                                95
白色玉米淀粉                          35
聚乙烯吡咯烷酮                        8
羧甲基淀粉钠                          10
硬脂酸镁                              2
片重                                  250
实施例II
以常规方式生产具有如下组成的片剂：
mg/片
活性成分                                200
乳糖粉                                  100
白色玉米淀粉                            64
聚乙烯吡咯烷酮                          12
羧甲基淀粉钠                            20
硬脂酸镁                                4
片重                                    400
实施例III
生产具有如下组成的胶囊：
mg/胶囊
活性成分                                 50
结晶乳糖                                 60
微晶纤维素                               34
滑石                                     5
硬脂酸镁                                 1
胶囊填充重量                             150
将具有适宜粒度的活性成分、结晶乳糖和微晶纤维素均匀地混合在一起，过筛然后混入滑石和硬脂酸镁。将最终的混合物填充到适宜大小的硬明胶胶囊中。

Claims (25)

1.通式I化合物及其可药用盐：
Figure FSB00000477302300011
其中
R1是氢、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷基或被卤素取代的C1-6烷基；
R2是苯基、5-元杂芳基或者含有一个或多个选自氮的杂原子的6-元杂芳基；
其中R2的苯基、5-元杂芳基或6-元杂芳基可以是未取代的或者被卤素
或任选地被一个或多个卤素取代的C1-6烷基所取代；R3是氢、苯基、5-元杂芳基或者含有一个或多个选自氮的杂原子的6-元杂芳基；
其中R3的苯基、5-元杂芳基或6-元杂芳基可以是未取代的或者被下列基团所取代：卤素、氰基、任选地被一个或多个卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或-C(O)R’，R’是C1-6烷氧基。
2.根据权利要求1所述的式I化合物
Figure FSB00000477302300012
其中
R1是氢或C1-6烷基；
R2是苯基、5-元杂芳基或者含有一个或多个选自氮的杂原子的6-元杂芳基；
其中R2的苯基、5-元杂芳基或6-元杂芳基可以是未取代的或者被卤素或任选地被一个或多个卤素取代的C1-6烷基所取代；
R3是氢、苯基、5-元杂芳基或者含有一个或多个选自氮的杂原子的6-元杂芳基；
其中R3的苯基、5-元杂芳基或6-元杂芳基可以是未取代的或者被下列基团所取代：卤素、任选地被一个或多个卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(O)O-C1-6烷基或氰基。
3.根据权利要求2所述的式I化合物，其中R3是氢且R2是5-元取代的杂芳基或者含有一个或多个选自氮的杂原子的6-元取代的杂芳基，所述取代的杂芳基是被卤素或任选地被一个或多个卤素取代的C1-6烷基所取代。
4.根据权利要求3所述的式I化合物，该化合物是：
(6-甲基-吡啶-2-基)-[1，7]萘啶-8-基-胺、
(4-甲基-噻唑-2-基)-[1，7]萘啶-8-基-胺，
(2-甲基-[1，7]萘啶-8-基)-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺，
(5-氯-吡啶-2-基)-(2-甲基-[1，7]萘啶-8-基)-胺，
(5-氟-吡啶-2-基)-(2-甲基-[1，7]萘啶-8-基)-胺，
(2-氯-吡啶-4-基)-(2-甲基-[1，7]萘啶-8-基)-胺，
(2-甲基-[1，7]萘啶-8-基)-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺，
(2-甲基-[1，7]萘啶-8-基)-(2-甲基-噻唑-4-基)-胺，
(2-氯-[1，7]萘啶-8-基)-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺，
(2-氯-[1，7]萘啶-8-基)-(2-甲基-噻唑-4-基)-胺，
(2-甲氧基-[1，7]萘啶-8-基)-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺，和
(2-乙基-[1，7]萘啶-8-基)-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺。
5.根据权利要求2所述的式I化合物，其中R3是氢且R2是取代的苯基，所述取代的苯基是被卤素或任选地被一个或多个卤素取代的C1-6烷基所取代。
6.根据权利要求5所述的式I化合物，该化合物是
(3-氯-苯基)-[1，7]萘啶-8-基-胺，或
(3-氯-苯基)-(2-甲基-[1，7]萘啶-8-基)-胺。
7.根据权利要求2所述的式I化合物，其中R3是5-元取代或未取代的杂芳基或者含有一个或多个选自氮的杂原子的6-元取代或未取代的杂芳基，所述取代的杂芳基是被下列基团所取代：卤素、任选地被一个或多个卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(O)O-C1-6烷基或氰基；且R2是5-元取代的杂芳基或者含有一个或多个选自氮的杂原子的6-元取代的杂芳基，所述取代的杂芳基是被卤素或任选地被一个或多个卤素取代的C1-6烷基所取代。
8.根据权利要求7所述的式I化合物，该化合物是：
(6-甲基-吡啶-2-基)-(5-吡啶-3-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺，
(2-氯-吡啶-4-基)-(5-吡啶-3-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺，
(5-甲基-吡啶-2-基)-(5-吡啶-3-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺，
(5-氟-吡啶-2-基)-(5-吡啶-3-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺，
(2-氯-吡啶-4-基)-[5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-[1，7]萘啶-8-基1-胺，
(2-氯-吡啶-4-基)-[5-(5-氟-吡啶-3-基)-[1，7]萘啶-8-基1-胺，
(5-氟-吡啶-2-基)-[5-(5-氟-吡啶-3-基)-[1，7]萘啶-8-基1-胺，
(5-氟-吡啶-2-基)-[5-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-[1，7]萘啶-8-基1-胺，
(2-氯-吡啶-4-基)-(5-嘧啶-5-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺，
(5-氟-吡啶-2-基)-(5-嘧啶-5-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺，
(4-甲基-噻唑-2-基)-(5-嘧啶-5-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺，
(4-甲基-噻唑-2-基)-(5-吡啶-3-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺，
(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-(5-吡啶-3-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺，
(2-甲基-噻唑-4-基)-(5-吡啶-3-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺，
(2-甲基-噻唑-4-基)-(5-嘧啶-5-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺，
(2-甲基-5-吡啶-3-基-[1，7]萘啶-8-基)-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺，
(5-氟-吡啶-2-基)-(2-甲基-5-吡啶-3-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺，
(2-甲基-5-吡啶-3-基-[1，7]萘啶-8-基)-(2-甲基-噻唑-4-基)-胺，
(2-氯-吡啶-4-基)-(2-甲基-5-吡啶-3-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺，
(2-甲基-5-嘧啶-5-基-[1，7]萘啶-8-基)-(2-甲基-噻唑-4-基)-胺，
[5-(6-氯-吡啶-3-基)-2-甲基-[1，7]萘啶-8-基]-(2-甲基-噻唑-4-基)-胺，
[5-(6-氯-吡啶-3-基)-2-甲基-[1，7]萘啶-8-基]-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺，
[5-(3，5-二甲基-异
Figure FSB00000477302300041
唑-4-基)-2-甲基-[1，7]萘啶-8-基]-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺，
[5-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-2-甲基-[1，7]萘啶-8-基]-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺，
5-[2-甲基-8-(4-甲基-噻唑-2-基氨基)-[1，7]萘啶-5-基]-吡啶-2-甲腈，
(2-甲基-5-嘧啶-5-基-[1，7]萘啶-8-基)-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺，
(2-甲基-5-吡啶-4-基-[1，7]萘啶-8-基)-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺，
[2-甲基-5-(4-甲基-吡啶-3-基)-[1，7]萘啶-8-基]-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺，
[5-(6-氟-吡啶-3-基)-2-甲基-[1，7]萘啶-8-基]-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺，
[5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2-甲基-[1，7]萘啶-8-基]-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺，
[5-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-2-甲基-[1，7]萘啶-8-基]-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺，
[2-甲基-5-(3-甲基-吡啶-2-基)-[1，7]萘啶-8-基]-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺，
(2-甲基-5-嘧啶-5-基-[1，7]萘啶-8-基)-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-胺，
(4-氯-噻唑-2-基)-(2-甲基-5-嘧啶-5-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺，
[5-(5-氟-吡啶-3-基)-2-甲基-[1，7]萘啶-8-基]-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺，
[2-甲基-5-(6-甲基-吡啶-3-基)-[1，7]萘啶-8-基]-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺，
(2-甲基-嘧啶-4-基)-(2-甲基-5-嘧啶-5-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺，
(2-氯-吡啶-4-基)-(2-甲基-5-嘧啶-5-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺，
[5-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-2-甲基-[1，7]萘啶-8-基]-(2-甲基-噻唑-4-基)-胺，
(2-甲基-5-嘧啶-2-基-[1，7]萘啶-8-基)-(2-甲基-噻唑-4-基)-胺，
[2-甲基-5-(2-甲基-吡啶-3-基)-[1，7]萘啶-8-基]-(2-甲基-噻唑-4-基)-胺，
(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-(2-甲基-5-嘧啶-5-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺，
[5-(5-氟-吡啶-3-基)-2-甲基-[1，7]萘啶-8-基]-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺，
[2-甲基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-[1，7]萘啶-8-基]-(2-甲基-噻唑-4-基)-胺，
(4-甲基-噻唑-2-基)-(2-甲基-5-噻唑-2-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺，
[2-甲基-5-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-[1，7]萘啶-8-基]-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺，
[2-甲基-5-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-[1，7]萘啶-8-基]-(2-甲基-噻唑-4-基)-胺，
[2-甲基-5-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-[1，7]萘啶-8-基]-(2-甲基-噻唑-4-基)-胺，
[2-甲基-5-(2-甲基-嘧啶-5-基)-[1，7]萘啶-8-基]-(2-甲基-噻唑-4-基)-胺，
(2-甲基-5-吡嗪-2-基-[1，7]萘啶-8-基)-(2-甲基-噻唑-4-基)-胺，
[5-(5-氟-吡啶-3-基)-2-甲基-[1，7]萘啶-8-基]-(2-甲基-噻唑-4-基)-胺，
(2-甲基-5-吡啶-3-基-[1，7]萘啶-8-基)-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-胺，
(4-二氟甲基-噻唑-2-基)-(2-甲基-5-吡啶-3-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺，
(4-甲基-噻唑-2-基)-[2-甲基-5-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-[1，7]萘啶-8-基1-胺，和
(4-甲基-噻唑-2-基)-[2-甲基-5-(6-三氟甲基-吡嗪-2-基)-[1，7]萘啶-8-基1-胺。
9.根据权利要求2所述的式I化合物，其中R3是5-元取代或未取代的杂芳基或者含有一个或多个选自氮的杂原子的6-元取代或未取代的杂芳基，所述取代的杂芳基是被下列基团所取代：卤素、任选地被一个或多个卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(O)O-C1-6烷基或氰基；且R2是取代的苯基，所述取代的苯基是被卤素或任选地被一个或多个卤素取代的C1-6烷基所取代。
10.根据权利要求9所述的式I化合物，该化合物是
(3-氯-苯基)-(5-吡啶-3-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺或
(3-氯-苯基)-[5-(6-氯-吡啶-3-基)-[1，7]萘啶-8-基1-胺。
11.根据权利要求2所述的式I化合物，其中R3是取代的苯基，所述取代的苯基是被下列基团所取代：卤素、任选地被一个或多个卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(O)O-C1-6烷基或氰基；且R2是5-元取代的杂芳基或含有一个或多个选自氮的杂原子的6-元取代的杂芳基，所述取代的杂芳基是被卤素或任选地被一个或多个卤素取代的C1-6烷基所取代。
12.化合物，该化合物选自以下化合物或其可药用盐：
[5-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-[1，7]萘啶-8-基]-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺，
(4-甲基-噻唑-2-基)-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-[1，7]萘啶-8-基1-胺，
[5-(3-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-[1，7]萘啶-8-基]-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺和
[5-(3-氟-苯基)-2-甲基-[1，7]萘啶-8-基]-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺。
13.制备权利要求1所述的式I化合物的方法，该方法包括
a)将式II化合物
Figure FSB00000477302300061
与下式化合物反应
R2Br
以得到式I化合物
其中R1、R2和R3如权利要求1所定义，并且如果需要，将得到的化合物转化成可药用酸加成盐，或者
b)将式III化合物
与下式化合物反应
NH2R2
以得到式I化合物
其中R1、R2和R3如权利要求1所定义，并且如果需要，将得到的化合物转化成可药用酸加成盐。
14.用于治疗和预防mGluR5受体介导的病症的含有一种或多种权利要求1-12中的任何一项所述的化合物和可药用赋形剂的药物。
15.用于治疗和预防急性和/或慢性神经病学疾病和精神病学疾病的权利要求14所述的药物。
16.权利要求15所述的药物，其中所述急性和/或慢性神经病学疾病选自急性或慢性疼痛、尿失禁、胃肠返流疾病、药物或疾病引起的肝损伤或肝衰竭、肥胖或脆性X综合征或孤独症、神经***的急性、创伤性和慢性变性过程。
17.权利要求16所述的药物，其中所述神经***的急性、创伤性和慢性变性过程选自阿尔茨海默病、老年痴呆、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈症、肌萎缩性侧索硬化和多发性硬化。
18.权利要求15所述的药物，其中所述精神病学疾病选自精神***症和焦虑、抑郁。
19.用于治疗和预防药物依赖性的权利要求14所述的药物。
20.权利要求1-12中的任何一项所述的化合物及其可药用盐在生产用于治疗和预防mGluR5受体介导的病症的药物中的用途。
21.权利要求20所述的用途，用于生产用于治疗和预防急性和/或慢性神经病学疾病和精神病学疾病的药物。
22.权利要求21所述的用途，其中所述急性和/或慢性神经病学疾病选自急性或慢性疼痛、尿失禁、胃肠返流疾病、药物或疾病引起的肝损伤或肝衰竭、肥胖或脆性X综合征或孤独症、神经***的急性、创伤性和慢性变性过程。
23.权利要求22所述的用途，其中所述神经***的急性、创伤性和慢性变性过程选自阿尔茨海默病、老年痴呆、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈症、肌萎缩性侧索硬化和多发性硬化。
24.权利要求21所述的用途，其中所述精神病学疾病选自精神***症和焦虑、抑郁。
25.权利要求20所述的用途，用于生产用于治疗和预防药物依赖性的药物。
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