JP4400563B2 - 新規2−ピリジンカルボキサミド誘導体 - Google Patents
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Description
10年ほど前から、グルコキナーゼは膵臓ベータ細胞や肝臓のグルコースセンサーとして働くという仮説が提唱された(ガーフィンケル(Garfinkel D)ら著、「コンピュータ モデリング アイデンティファイズ グルコキナーゼ アズ グルコース センサー オブ パンクレアティック ベータ セルズ(Computer modeling identifies glucokinase as glucose sensor of pancreatic beta−cells)」、アメリカン ジャーナル フィジオロジー(American Journal Physiology)、第247巻(3Pt2)1984年、p527−536)。最近のグルコキナーゼ遺伝子操作マウスの結果から、実際にグルコキナーゼは全身のグルコース恒常性に重要な役割を担うことが明らかになっている。グルコキナーゼ遺伝子を破壊したマウスは生後まもなく死亡する(グルペ(Grupe A)ら著、「トランスジェニック ノックアウツ リビール ア クリティカル リクワイヤメント フォー パンクレアティク ベータ セルズ グルコキナーゼ イン メインテイニング グルコース ホメオスタシス(Transgenic knockouts reveal a critical requirement for pancreatic beta cell glucokinase in maintaining glucose homeostasis)」、セル(Cell)、第83巻、1995年、p69−78)が、一方グルコキナーゼを過剰発現させた正常及び糖尿病マウスは血糖値が低くなる(フェレ(Ferre T)ら著、「コレクション ディアベティック アルターネイションズ バイ グルコキナーゼ(Correction of diabetic alterations by glucokinase)」、プロシーディングズ オブ ザ ナショナル アカデミー オブ サイエンシィズ オブ ザ ユーエスエー(Proceedings of the National Academy of Sciences of the U.S.A.)、第93巻、1996年、p7225−7230)。グルコース濃度上昇によって、膵臓ベータ細胞と肝細胞の反応は、異なるがいずれも血糖を低下させる方向に対応する。膵臓ベータ細胞は、より多くのインスリンを分泌するようになるし、肝臓は糖を取り込みグリコーゲンとして貯蔵すると同時に糖放出も低下させる。
このようにグルコキナーゼ酵素活性の変動は、肝臓および膵臓ベータ細胞を介した哺乳類のグルコースホメオスタシスにおいて重要な役割を果たしている。MODY2(maturity−onset diabetes of the young)と呼ばれる若年に糖尿病を発症する症例においてグルコキナーゼ遺伝子の突然変異が発見され、グルコキナーゼ活性の低下が血糖上昇の原因となっている(ビオンネット(Vionnet N)ら著、「ノンセンス ミューテイション イン ザ グルコキナーゼ ジーン コージィーズ アーリー−オンセット ノン−インシュリン−ディペンデント ディアベテス メリィタス(Nonsense mutation in the glucokinase gene causes early−onset non−insulin−dependent diabetes mellitus)、ネイチャー ジェネティクス(Nature Genetics)、第356巻、1992年、p721−722」。一方グルコキナーゼ活性を上昇させる突然変異をもつ家系も見つかっており、このような人たちは低血糖症状を示す(グレイサー(Glaser B)ら著、「ファミリアル ハイパーインシュリニズム コーズド バイ アン アクティベイティング グルコキナーゼ ミューテイション(Familial hyperinsulinism caused by an activating glucokinase mutation)」、ニュー イングランド ジャーナル メディスン(New England Journal Medicine)、第338巻、1998年、p226−230)。
これらのことからグルコキナーゼはヒトでもグルコースセンサーとして働き、グルコース恒常性に重要な役割を果たしている。一方多くのII型糖尿病患者でグルコキナーゼセンサーシステムを利用した血糖調節は可能と考えられる。グルコキナーゼ活性化物質には膵臓ベータ細胞のインスリン分泌促進作用と肝臓の糖取り込み亢進および糖放出抑制作用が期待できるので、II型糖尿病患者の治療薬として有用と考えられる。
近年、膵臓ベータ細胞型グルコキナーゼがラット脳の、中でも特に摂食中枢(Ventromedial hypothalamus,VMH)に限局して発現していることが明らかにされた。VMHの約2割の神経細胞は、グルコースレスポンシブニューロンと呼ばれ、従来から体重コントロールに重要な役割を果たすと考えられてきた。ラットの脳内へグルコースを投与すると摂食量低下するのに対して、グルコース類縁体のグルコサミン脳内投与によってグルコース代謝抑制すると過食となる。電気生理学的実験からグルコースレスポンシブニューロンは生理的なグルコース濃度変化(5−20mM)に呼応して活性化されるがグルコサミン等でグルコース代謝抑制すると活性抑制が認められる。VHMのグルコース濃度感知システムには膵臓ベータ細胞のインスリン分泌と同様なグルコキナーゼを介したメカニズムが想定されている。従って肝臓、膵臓ベータ細胞に加えVHMのグルコキナーゼ活性化を行う物質には血糖是正効果のみならず、多くのII型糖尿病患者で問題となっている肥満をも是正できる可能性がある。
上記の記載から、グルコキナーゼ活性化作用を有する化合物は、糖尿病の治療剤及び/又は予防剤として、或いは、網膜症、腎症、神経症、虚血性心疾患、動脈硬化等の糖尿病の慢性合併症の治療及び/又は予防剤として、更には肥満の治療及び/又は予防剤として有用である。本発明に係る化合物(I)の有するピリジン骨格及び当該ピリジン骨格に結合するアミド基を有する化合物としては、下記構造式(IV)
で表される化合物が記載されている(特開平5−213382号公報)。
しかしながら、特開平5−213382号公報に記載された化合物(IV)の有するイソキサゾール基のC=Nとアミド結合との位置関係は、本発明に係る化合物のC=Nとアミド結合との位置関係とは異なり、かつ、本発明に係る化合物の用途は、糖尿病であるのに対して、特開平5−213382号公報の用途は、除草剤である点においても相違する。
また、構造的に近似し、かつ糖尿病の用途を有する化合物としては、下記式(V)
又は下記式(VI)
で表される化合物が記載されている(特表2001−522834号公報)。
特表2001−522834号公報に記載された化合物の用途の1つとして糖尿病が記載されており、本発明に係る化合物(I)の用途と共通する。
また、特表2001−522834号公報に記載された化合物(V)又は(VI)と本発明に係る化合物(I)とは、基本骨格としてピリジン骨格を有しており、かつ、当該ピリジン環上にアミド結合を有している点において共通する。
しかしながら、本発明に係る化合物(I)は、ピリジン環の6位に置換基を有しているのに対して、当該化合物(V)又は(VI)に係る化合物は、ピリジン環の6位に置換基を有していない点において異なる。さらに、本発明に係る化合物(I)は、ピリジン環を構成する窒素原子の隣にアミド結合を有しているのに対して、特表2001−522834号公報に記載された化合物(VI)は、ピリジン環を構成する窒素原子から1炭素離れた位置にアミド結合を有しており、本発明に係るB環に相当する部分であるピリジン環を構成するC=Nの部分とアミド結合との相対的な位置関係は、本発明に係る化合物(I)と特表2001−522834号公報に係る化合物(VI)とでは異なる。
また、本発明に係る化合物(I)と同様に、ピリジン−2−カルボキサミド骨格を有する化合物としては、式(VII)
で表される化合物が記載されている(国際公開01/81345号パンフレット)。しかしながら、化合物(VII)に記載されたアミド結合の窒素原子に結合した1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル基中の窒素原子とアミド結合との相対的な位置関係は、本発明に係る化合物(I)のB環中のC=Nとアミド結合との相対的な位置関係とは異なるものである。さらに、式(VII)のピリジン骨格3位及び6位には、水素原子が結合しているのに対して、本発明に係る化合物(I)は、水素原子以外の基が結合している点においても異なり、式(VII)と本発明に係る化合物(I)とは構造全体としては、互いに異なるものである。
従って、本発明に係る化合物(I)と国際公開01/81345号パンフレットに記載された化合物とは、基本骨格であるピリジン−2−カルボキサミドを共に有する点において共通するものの、ピリジン骨格に結合した置換基の態様において本発明の化合物とは異なり、本発明に係る化合物とは異なる構造を有するものである。
発明が解決しようとする課題は、グルコキナーゼに結合して、グルコキナーゼの活性を上昇させる糖尿病の治療剤及び/又は予防剤を提供すること、ならびに、グルコキナーゼを活性化させることにより、満腹中枢を刺激して作用する抗肥満薬剤を提供することである。
本発明に係る化合物は、上記記載のように、既存の糖尿病に優る薬効を有していること、既存の糖尿病薬には有していなかった新たな薬効の開発が可能であること等の利点がある。
そこで、本発明者らは、上記既存の薬剤とは異なる作用により、既存の糖尿病薬を上回る薬効を有し、かつ、新たな薬効を有する新規糖尿病薬を開発すべく、鋭意研究した結果、式(I)で表される化合物がグルコキナーゼ活性化作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
(1)式(I)
[式中、X1はN、S若しくはOを示すか、炭素数1乃至6の2価の飽和炭化水素基(該2価の飽和炭化水素基の炭素数が2以上である場合には、該2価の飽和炭化水素基中の任意の炭素原子の1つが、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子に置き換わっていてもよい)を示し、R1は6乃至10員のアリール基、5乃至10員のヘテロアリール基、炭素数3乃至7のシクロアルキル基又は低級アルキル基を示し(該R1は、アミノ基、低級アルキル基(低級アルキル基の水素原子が、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、カルバモイル基、モノ若しくはジ低級アルキルカルバモイル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルカノイル基、アミノ基、又はモノ若しくはジ−アルキルアミノ基で置換されていてもよい)、低級アルコキシ基(該低級アルコキシ基を構成するメチレン基若しくはメチル基の水素原子が、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルバモイル基、モノ若しくはジ−低級アルキルカルバモイル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルカノイル基、アミノ基又はモノ若しくはジ−低級アルキルアミノ基で置換されていてもよい)、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基、カルバモイルアミノ基、カルバモイルオキシ基、カルボキシル基、シアノ基、スルファモイル基、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ホルミル基、C2−C6アルカノイル基、N−C2−C6アルカノイルアミノ基、C1−C6アルキルチオ基、N−C1−C6アルキルスルファモイル基、N,N−ジ−C1−C6アルキルスルファモイル基、C1−C6アルキルスルフィニル基、C1−C6アルキルスルホニル基、N−C1−C6アルキルスルホニルアミノ基、C1−C6アルコキシカルボニル基、N−C1−6アルキルアミノ基、N,N−ジ−C1−C6アルキルアミノ基、6乃至10員のアリール基及び5乃至10員のヘテロアリール基からなる群より選択される基をR1上に1又は2個有していてもよい)、DはO又はSを示し、R2及びR3は、同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子を示し、式(II)
は、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基(該ヒドロキシアルキル基中のヒドロキシ基の水素原子が、さらに低級アルキル基で置換されていてもよい)及びハロゲン原子からなる群より選択される基を該環内に1又は2個有していてもよい、5乃至7員のヘテロアリール基又は、6至10員のアリール基を示し、式(III)
は、式(I)の有するアミド基の窒素原子と結合した該環中の炭素原子が、該環中の窒素原子と共にC=Nを形成する、単環の又は双環のヘテロアリール基(該ヘテロアリール基は、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ヒドロキシアルキル基(該ヒドロキシアルキル基中のヒドロキシ基の水素原子が、さらに低級アルキル基で、置換されていてもよい)、アミノアルキル基(該基中のアミノ基がさらに同一又は異なる低級アルキル基で置換されていてもよい)、アルカノイル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基及びシアノ基からなる群より選択される置換基をB環内に1又は2個有していてもよい)を示す]で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、
(2) DがSである前記(1)記載の化合物、
(3) R2及びR3が、共に水素原子である前記(1)又は(2)のいずれかに記載の化合物、
(4)A環が、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基(該ヒドロキシアルキル基中のヒドロキシ基の水素原子が、さらに低級アルキル基で置換されていてもよい)及びハロゲン原子からなる群より選択される基を該環内に1又は2個有していてもよい、フェニル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアジアゾリル基、チエニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、フリル基、チアゾリル基、イソオキサゾリル基又はピラゾリル基である前記(1)乃至(3)のいずれかに記載の化合物、
(5)X1が、窒素原子、硫黄原子、酸素原子、−CH2−、−N−CH2−、−S−CH2−、−O−CH2−、−CH2−N−、−CH2−O−及び−CH2−S−からなる群より選択される基である前記(1)乃至(4)のずれかに記載の化合物、
(6)B環が、該環を構成するC=Nの窒素原子を該環のヘテロ原子として少なくとも1個有する、5若しくは6員のヘテロアリール基であるか、或いは、該ヘテロアリール基とフェニル基若しくはピリジル基とが縮合した9又は10員のヘテロアリール基である前記(1)乃至(5)のいずれかに記載の化合物。
(7)R1が、6乃至10員のアリール基、5乃至10員のヘテロアリール基又は炭素数3乃至7のシクロアルキル基である前記(1)乃至(6)のいずれかに記載の化合物、
(8)R1が、6乃至10員のアリール基又は5乃至10員のヘテロアリール基である前記(1)乃至(6)のいずれかに記載の化合物、
(9)R1が、6乃至10員のアリール基である前記)(1)乃至(6)のいずれかに記載の化合物、
(10)R1が、5乃至10員のヘテロアリール基である前記(1)乃至(6)のいずれかに記載の化合物、
(11)A環の置換基が、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ基又はヒドロキシ低級アルキル基(ヒドロキシ低級アルキル基のヒドロキシ基中の水素原子が、低級アルキル基で更に、置換されていてもよい)である前記(9)又は(10)に記載の化合物、
(12)B環が、チアゾリル基、イミダゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、ピラジニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピラゾリル基、ピリミジニル基、ピリドチアゾリル基又はベンゾチアゾリル基である前記(9)乃至(11)のいずれかに記載の化合物、
(13)B環の置換基が、水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシアルキル基、アミノアルキル基又はアルカノイル基である前記(1)乃至(10)のいずれかに記載の化合物、
(14)R1の有する置換基が、水素原子、ヒドロキシアルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、カルバモイル基、アルキルカルバモイル基、ジアルキルカルバモイル基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子、C2−C6アルカノイル基、N−C2−C6アルカノイルアミノ基、C1−C6アルキルスルホニル基、C1−C6アルキルアミノ基又はアミノアルキル基である前記(9)乃至(12)のいずれかに記載の化合物、
(15)前記式(I)
[式中、各記号は前記定義に同じ]で表される化合物が、
3−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−フルオロ−フェニルスルファニル)−6−(4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−フルオロ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−フルオロ−フェニルスルファニル)−6−(1−メチル−イミダゾール−2−イル−スルファニル)−N−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−フルオロ−フェニルスルファニル)−6−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル−スルファニル)−N−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(シクロヘキシルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−フルオロ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(チアゾール−2−イル−スルファニル)−6−(4H−[1,2,4]−トリアゾール−3−イル)−N−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(2−フルオロ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]−トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−フェニルスルファニル−6−(4H−[1,2,4]−トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−フルオロ−フェニルオキシ)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−メトキシ−フェニルメチルスルファニル)−6−(4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(3−フルオロ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(2,4−ジフルオロ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−フルオロ−フェニルスルファニル)−6−(5−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−シアノ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(ピリジン−4−イル−スルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−フルオロ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(4−メトキシメチル−チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−アセチル−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(チオフェン−2−イル−スルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−メトキシメチル−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−フルオロ−フェニルスルファニル)−6−(5−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−メチル−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(4−メトキシメチル−チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−クロロ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(4−メトキシメチル−チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−フルオロ−フェニルスルファニル)−6−(3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−メチルスルホニル−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(5−ヒドロキシメチル−チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−フルオロ−フェニルスルファニル)−6−(5−メトキシメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(6−メチル−ピリジン−3−イル−スルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−ジメチルカルバモイル−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−メチルカルバモイル−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(ヒドロキシエチルオキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(5−ジメチルアミノメチル−チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−ジメチルアミノエチルオキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−ヒドロキシエチル−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−メチルスルファモイル−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−ジメチルカルバモイル−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(イソキサゾール−3−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−フルオロ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(ピリダジン−3−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(ピラジン−2−イル−スルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(6−メチル−ピリジン−3−イル−スルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(ピラジン−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(6−メチル−ピリジン−3−イル−スルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−[4−(1−ヒドロキシエチル−フェニルスルファニル)]−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(6−メチル−ピリジン−3−イル−スルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−ジメチルカルバモイル−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(6−メチル−ピリジン−3−イル−スルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(4−メトキシメチル−チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル−スルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−ヒドロキシエチルオキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(イソキサゾール−3−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−ジメチルアミノエチルオキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(イソキサゾール−3−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−フルオロ−フェニルスルファニル)−6−フェノキシ−N−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(2−クロロ−フェニルメチル−アミノ)−6−(4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3,6−ビス−(ピリジン−2−イル−スルファニル)−N−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3,6−ビス−(4−フルオロ−フェニルスルファニル)−N−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3,6−ビス−(チアゾール−2−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3,6−ビス−(5−メチル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(5−メチル−チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(イソキサゾール−3−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
ル−3−イル−スルファニル)−N−([1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−([1,2,4]−チアジアゾール−5−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(4−メチルカルボニル−チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(ピリミジン−4−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(ピリジン−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(5−エトキシカルボニル−チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(ピリジン−3−イル−スルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾー
3−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル−スルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(ピリジン−3−イル−スルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(4−メトキシメチル−チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−フェニルオキシメチル−6−(4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−フェニルスルファニルメチル−6−(4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−フェニルメチル−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−フルオロ−フェニルメチル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−ジメチルアミノエチル−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−ジメチルアミノメチル−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(チアゾール−4−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−ジメチルカルバモイルメチルオキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(4−ヒドロキシエチル−チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(6−メチル−ピリジン−3−イルスルファニル)−6−(5−ヒドロキシ−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(6−メトキシカルボニル−ピリジン−3−イルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−ジメチルアミノエチルオキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−([1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(ピリミジン−5−イルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(6−ヒドロキシメチル−ピリジン−3−イルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−[4−(1−メチル−ピロリジン−3−イルオキシ)−フェニルスルファニル]−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(6−メチル−ピリジン−3−イルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−([1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−ジメチルアミノエチルオキシ−フェニルスルファニル)−6−(5−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−([1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(1−オキシ−6−メチル−ピリジン−3−イルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−ジエチルアミノエチルオキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−ピロリジノエチルオキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(6−ジメチルアミノエチルオキシ−ピリジン−3−イルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(ピラゾール−4−イルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−ジメチルアミノエチルオキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(3−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−カルバモイルメチルオキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(5−ブロモ−6−メチル−ピリジン−3−イルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−[4−(2−ヒドロキシエチル−フェニルスルファニル)]−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(3−メチル−[1,2,4]−チアジアゾール−5−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−[4−(2−ヒドロキシエチル−フェニルスルファニル)]−6−(5−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(3−メチル−[1,2,4]−チアジアゾール−5−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(ピリジン−3−イルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(3−メチル−[1,2,4]−チアジアゾール−5−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(6−メチル−ピリジン−3−イルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(3−メチル−[1,2,4]−チアジアゾール−5−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−ジメチルアミノエチルオキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(6−メチル−ピリジン−3−イルスルファニル)−6−(5−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(3−メチル−[1,2,4]−チアジアゾール−5−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(6−メチル−ピリジン−3−イルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−([1,2,5]チアジアゾール−3−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(6−メチル−ピリジン−3−イルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(3−メトキシ−[1,2,4]−チアジアゾール−5−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(6−メチル−ピリジン−3−イルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(3−シクロプロピル−[1,2,4]−チアジアゾール−5−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−ジメチルアミノエチルオキシ−フェニルスルファニル)−6−(5−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(3−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(2−フルオロ−ピリジン−4−イルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イルスルファニル)−6−(2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(6−メチル−ピリジン−3−イルスルファニル)−6−(5−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−([1,2,4]−チアジアゾール−5−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−ヒドロキシエチルオキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(3−メチル−[1,2,4]−チアジアゾール−5−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−ジエチルカルバモイルメチルオキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(6−シクロプロピル−ピリジン−3−イルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(6−メチル−ピリジン−3−イルスルファニル)−6−(5−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(6−メチル−ピリジン−3−イルスルファニル)−6−(ピラゾール−4−イルスルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(6−エトキシ−ピリジン−3−イルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(3−メチル−[1,2,4]−チアジアゾール−5−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−ジメチルアミノスルホニル−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(5−フルオロ−ピリジン−3−イルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(3−メチル−[1,2,4]−チアジアゾール−5−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(3−メチル−[1,2,4]−チアジアゾール−5−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−([1,2,4]トリアジン−3−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−カルボキシ−フェニルスルファニル)−6−(5−メチル−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(3−メチル−[1,2,4]−チアジアゾール−5−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(6−エトキシ−ピリジン−3−イルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(ピラジン−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(イミダゾ−[1,2−a]−ピリジン−6−イルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(3−メチル−[1,2,4]−チアジアゾール−5−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(2−メチル−ピリジン−3−イルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(3−メチル−[1,2,4]−チアジアゾール−5−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(チアゾロ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(5−メチル−ピリジン−3−イルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(3−メチル−[1,2,4]−チアジアゾール−5−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4、4−ジフルオロメチルオキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(ピラジン−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(6−メチル−ピリジン−3−イルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(1−メチル−1H−[1,2]−ピラゾール−3−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(6−ヒドロシキエチル−ピリジン−3−イルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(3−メチル−[1,2,4]−チアジアゾール−5−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−フロオロ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(1−メチル−1H−[1,2]−ピラゾール−3−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(2−メチル−イミダゾ−[1,2−a]−ピリジン−6−イルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(3−メチル−[1,2,4]−チアジアゾール−5−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(6−メチル−ピリジン−3−イルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(3−ヒドロキシメチル−[1,2,4]−チアジアゾール−5−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−[4−(2−ヒドロキシエチル)−フェニルスルファニル]−6−(4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(3−メチル−[1,2,4]−チアジアゾール−5−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(6−メチル−ピリジン−3−イルスルファニル)−6−(5−ヒドロキシ−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(3−メチル−[1,2,4]−チアジアゾール−5−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(3−メチル−[1,2,4]−チアジアゾール−5−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(3−メチル−[1,2,4]−トリアゾロ−[4,3−a]−ピリジン−7−イルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(3−メチル−[1,2,4]−チアジアゾール−5−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(1−オキシ−6−メチル−ピリジン−3−イルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(3−メチル−[1,2,4]−チアジアゾール−5−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(6−ヒドロキシメチル−ピリジン−3−イルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(3−メチル−[1,2,4]−チアジアゾール−5−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(1−メチル−1H−[1,2]−ピラゾール−3−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−フルオロ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(1H−[1,2]−ピラゾール−3−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(3−メチル−[1,2,4]−チアジアゾール−5−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−[4−(1H−イミダゾール−1イル)−フェニルスルファニル]−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(3−メチル−[1,2,4]−チアジアゾール−5−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(1H−[1,2]−ピラゾール−3−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(6−エトキシ−ピリジン−3−イルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−メトキシメチル−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−フルオロ−フェニルスルファニル)−6−(4,5−ジメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(4−メトキシメチル−チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−(1−メトキシエチル)−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−フルオロ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(4−ヒドロキシメチル−チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(5−トリフルオロメチルチアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(4−トリフルオロメチルチアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−[4−(1,1−ジメチル−1−ヒドロキシメチル)−フェニルスルファニル]−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(3,4−ジフルオロ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(1−メチル−1H−[1,2]−ピラゾール−3−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(3,5−ジフルオロ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(1−メチル−1H−[1,2]−ピラゾール−3−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(1−メチル−1H−[1,2]−ピラゾール−3−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(6−メチル−ピリジン−3−スルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−([1,2,4]トリアゾロピリジン−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−エトキシメチル−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(1−メチル−1H−[1,2]−ピラゾール−3−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(1−メチル−1H−[1,2]−ピラゾール−3−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(1H−[1,2]−ピラゾール−3−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−ヒドロキシエチルオキシ−フェニルスルファニル)−6−(4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(1−メチル−1H−[1,2]−ピラゾール−3−イル)−2−ピリジンカルボキサミドである化合物又はその薬学的に許容される塩、
(17) 3−(4−フルオロ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミドである化合物又はその薬学的に許容される塩、
(18)3−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(4−メトキシメチル−チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミドである化合物又はその薬学的に許容される塩、
(19)3−(4−メトキシメチル−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミドである化合物又はその薬学的に許容される塩、
(20)3−(6−メチル−ピリジン−3−イル−スルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミドである化合物又はその薬学的に許容される塩、
(21)3−(ヒドロキシエチルオキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミドである化合物又はその薬学的に許容される塩、
(22)3−(4−ジメチルアミノエチルオキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミドである化合物又はその薬学的に許容される塩、
(23)3−(4−ヒドロキシエチル−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミドである化合物又はその薬学的に許容される塩、
(24)3−(6−メチル−ピリジン−3−イル−スルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミドである化合物又はその薬学的に許容される塩、
(25)3−(4−ジメチルアミノエチルオキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−([1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−2−ピリジンカルボキサミドである化合物又はその薬学的に許容される塩、
(26)3−(6−メチル−ピリジン−3−イルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−([1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−2−ピリジンカルボキサミドである化合物又はその薬学的に許容される塩、
(27)3−(4−ジメチルアミノエチルオキシ−フェニルスルファニル)−6−(5−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−([1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−2−ピリジンカルボキサミドである化合物又はその薬学的に許容される塩、
(28)3−(4−ジメチルアミノエチルオキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(3−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミドである化合物又はその薬学的に許容される塩、
(29)3−[4−(2−ヒドロキシエチル−フェニルスルファニル)]−6−(5−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(3−メチル−[1,2,4]−チアジアゾール−5−イル)−2−ピリジンカルボキサミドである化合物又はその薬学的に許容される塩、
(30)3−(6−メチル−ピリジン−3−イルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(3−メチル−[1,2,4]−チアジアゾール−5−イル)−2−ピリジンカルボキサミドである化合物又はその薬学的に許容される塩、
(31)3−(6−エトキシ−ピリジン−3−イルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(3−メチル−[1,2,4]−チアジアゾール−5−イル)−2−ピリジンカルボキサミドである化合物又はその薬学的に許容される塩、
(32)3−(6−エトキシ−ピリジン−3−イルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(ピラジン−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミドである化合物又はその薬学的に許容される塩、
(33)3−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2−ピリジンカルボキサミドである化合物又はその薬学的に許容される塩
(34)3−(4−メトキシメチル−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2−ピリジンカルボキサミドである化合物又はその薬学的に許容される塩、
(35) 2型糖尿病の治療、予防及び/又は発症を遅らせるために用いられる以下の(1)−(3)からなる医薬組成物
(I)で表される化合物、
以下の(a)−(g)からなる群より選択される1又は2以上の化合物
(a)他のグルコキナーゼ活性化剤
(b)ビス−グアニド
(c)PPAR アゴニスト
(d)インスリン
(e)ソマトスタチン
(f)α−グルコシダーゼ 阻害剤、及び
(g)インスリンの分泌促進剤
薬学的に許容される担体、
(36)前記(1)乃至(34)のいずれかに記載の化合物を有効成分とするグルコキナーゼ活性化剤、
(37)前記(1)乃至(34)のいずれかに記載の化合物を有効成分とする糖尿病の治療及び/又は予防剤、
(38)前記(1)乃至(34)のいずれかに記載の化合物を有効成分とする肥満症の治療及び/又は予防剤、に関する。
「アリール基」とは、例えばフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、アントリル基等の炭素数6乃至14の炭化水素環アリール基等が挙げられる。
「低級アルキル基」とは、好ましくは炭素数1乃至6の直鎖又は分岐を有するアルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、イソアミル基、ネオペンチル基、イソペンチル基、1,1−ジメチルプロピル基、1−メチルブチル基、2−メチルブチル基、1,2−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、1−メチルペンチル基、2−メチルペンチル基、3−メチルペンチル基、1,1−ジメチルブチル基、1,2−ジメチルブチル基、2,2−ジメチルブチル基、1,3−ジメチルブチル基、2,3−ジメチルブチル基、3,3−ジメチルブチル基、1−エチルブチル基、2−エチルブチル基、1,2,2−トリメチルプロピル基、1−エチル−2−メチルプロピル基等が挙げられる。
「シクロアルキル基」とは、炭素数3乃至7の単環性飽和炭化水素基を意味し、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等が挙げられる。
「低級アルコキシ基」とは、水酸基の水素原子を前記低級アルキル基で置換した基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基等が挙げられる。
「アルキルスルファモイル基」とは、スルファモイル基のNH2の水素原子が前記アルキル基でモノ置換された基を意味し、例えば メチルスルファモイル基、エチルスルファモイル基、イソプロピルスルファモイル等が好ましい。
「ジアルキルスルファモイル基」とは、前記アルキルスルファモイル基のNH2の水素原子が同一又は異なる前記アルキル基でジ置換された基を意味し、例えばジメチルスルファモイル基、ジエチルスルファモイル基、メチルエチルスルファモイル基等が挙げられる。
「ヘテロアリール基」とは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を当該ヘテロアリール基内に、1乃至3有する4乃至7員の単環を意味するか、又は該単環のヘテロアリール基とベンゼン環若しくはピリジン環とが縮合した双環のヘテロアリール基を意味し、例えばフリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラゾリル基、ピラジニル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、キノリジニル基、キノキサリニル基、シンノリニル基、ベンズイミダゾリル基、イミダゾピリジル基、ベンゾフラニル基、ナフチリジニル基、1,2−ベンゾイソキサゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、オキサゾロピリジル基、ピリドチアゾリル基、イソチアゾロピリジル基、ベンゾチエニル基等が挙げられる。
「ハロゲン原子」とは、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等を意味する。
「低級アルキルカルバモイル基」とは、前記低級アルキル基でモノ置換されたカルバモイル基を意味し、例えばメチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、プロピルカルバモイル基、イソプロピルカルバモイル基、ブチルカルバモイル基、sec−ブチルカルバモイル基、tert−ブチルカルバモイル基等が挙げられる。
「ジ低級アルキルカルバモイル基」とは、同一又は異なる前記低級アルキル基でジ置換されたカルバモイル基を意味し、「ジ低級アルキルカルバモイル基」としては、例えばジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、エチルメチルカルバモイル基、ジプロピルカルバモイル基、メチルプロピルカルバモイル基、ジイソプロピルカルバモイル基等が挙げられる。
「低級アルキルアミノ基」とは、前記低級アルキル基によりモノ置換されたアミノ基を意味し、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、sec−ブチルアミノ基又はtert−ブチルアミノ基等が挙げられる。
「ジ低級アルキルアミノ基」とは、同一又は異なる前記低級アルキル基によりジ置換されたアミノ基を意味し、例えばジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、メチルプロピルアミノ基又はジイソプロピルアミノ基等が挙げられる。
「アルカノイル基」とは、前記アルキル基とカルボニル基とが結合した基を意味し、例えばメチルカルボニル基、エチルカルボニル基、プロピルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基等が挙げられる
「アルカノイルアミノ基」とは、前記アルカノイル基とアミノ基とが結合した基を意味し、例えばメチルカルボニルアミノ基、エチルカルボニルアミノ基、イソプロピルカルボニルアミノ基等が挙げられる。
「アルキルチオ基」とは、前記アルキル基と硫黄原子とが結合した基を意味し、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基等が挙げられる。
「アルキルスルフィニル基」とは、前記アルキル基とスルフィニル基とが結合した基を意味し、例えばメチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、イソプロピルスルフィニル基等が挙げられる。
「アルキルスルホニル基」とは、前記アルキル基とスルホニル基とが結合した基を意味し、例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基等が挙げられる。
「アルキルスルホニルアミノ基」とは、アミノ基の水素原子が前記アルキルスルホニル基でモノ置換された基を意味し、例えばメチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、プロピルスルホニルアミノ基又はイソプロピルスルホニルアミノ基等が挙げられる。
「アルコキシカルボニル基」とは、カルボキシル基の水素原子を前記アルキル基で置換した基を意味し、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基等が挙げられる。
「炭素数1乃至6の2価の飽和炭化水素基」とは、直鎖又は分岐の炭素数1乃至6の2価の飽和炭化水素基を意味し、具体的には、例えばメチレン基、エチレン基、プロピレン基、イソプロピレン基、ブチレン基等が挙げられる。
本発明に係る前記式(I)に係る化合物について、更に具体的に開示するため、式(I)において用いられる各種記号について、具体例を挙げて説明する。
式(II)
[式中、各記号は前記定義に同じ]で表されるA環は、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基(該ヒドロキシアルキル基中のヒドロキシ基の水素原子が、さらに低級アルキル基で置換されていてもよい)及びハロゲン原子からなる群より選択される基を該A環中に、1又は2個、有していてもよい、5乃至7員のヘテロアリール基又は6乃至10員のアリール基を示す。
A環が示す「5乃至7員のヘテロアリール基又は6乃至10員のアリール基」としては、該環内に窒素原子を少なくとも1個有する5又は6員のヘテロアリール基が好ましい。
A環としては、具体的には、例えばフェニル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアジアゾリル基、チエニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、フリル基、チアゾリル基、イソオキサゾリル基又はピラゾリル基等が挙げられ、これらのうち、トリアゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基が好ましく、トリアゾリル基がより好ましい。
次にA環が該環上に有する置換基について説明する。
前記式(I)中のA環は、該環上に置換基を有していてもよい。
A環上の置換基としては、低級アルキル、アルコキシ、ハロゲン原子、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル基(ヒドロキシアルキル基中のヒドロキシ基の水素原子は、アルキル基で置換されていてもよい)が挙げられる。これらのうち、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基が好ましく、低級アルキル基がより好ましい。
A環上の置換基としては、より具体的には、例えばメチル基、エチル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、メトキシメチル基、フッ素原子、塩素原子等が挙げられ、これらのうち、メチル基、エチル基が好ましく、メチル基がより好ましい。
従って、A環全体としては、より具体的には、例えば下記式(VIII)
で表される基が好ましく、下記式(IX)
で表される基であることがより好ましい。
Dは、酸素原子又は硫黄原子を示すが、これらのうち、硫黄原子であることが好ましい。
次に、B環について説明する。
前記式(III)
で表されるB環は、前記式(I)の有するアミド基の窒素原子と結合して該環中のC=Nとアミド基とが、下記式(X)
で表される相対的位置関係を有する、単環の又は双環のヘテロアリール基を意味する。
B環の示す「単環の又は双環のヘテロアリール基」とは、前記定義の「ヘテロアリール基」と同意義を示す。
B環としては、例えばチアゾリル基、イミダゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、ピラジニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピラゾリル基、ピリミジニル基、ピリドチアゾリル基又はベンゾチアゾリル基等が挙げられ、これらのうち、チアゾリル基、チアジアゾリル基、イソキサゾリル基、ピラジニル基、ピリドチアゾリル基又はピリジル基が好ましく、チアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリドチアゾリル基又はイソキサゾリル基がより好ましい。
B環は、該環内に低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基(該ヒドロキシアルキル基中のヒドロキシ基の水素原子は、低級アルキル基で置換されていてもよい)、アミノアルキル基、アルカノイル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基及びシアノ基から選択される置換基を1又は2個、好ましくは1個有していてもよい。
B環上の置換基としては、これらのうち、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシアルキル基(該ヒドロキシアルキル基中のヒドロキシ基の水素原子は、低級アルキル基で置換されていてもよい)、アミノアルキル基又はアルカノイル基が好ましく、低級アルキル基、ヒドロキシアルキル基(該ヒドロキシアルキル基中のヒドロキシ基の水素原子は、低級アルキル基で置換されていてもよい)、アルカノイル基がより好ましい。
B環上の置換基としては、具体的には、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、塩素原子、フッ素原子、臭素原子、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、メトキシメチル基、エトキシエチル基、メトキシエチル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、アミノメチル基、アミノエチル基、アミノプロピル基、メチルカルボニル基、エチルカルボニル基、プロピルカルボニル基等が挙げられ、これらのうち、メチル基、エチル基、塩素原子、フッ素原子、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、メトキシメチル基、メトキシエチル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、アミノメチル基、アミノエチル基、メチルカルボニル基、エチルカルボニル基等が好ましく、メチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、メチルカルボニル基がより好ましい。
従って、B環全体としては、例えばチアゾール−2−イル基、4−メチル−チアゾール−2−イル基、4−ヒドロキシメチル−チアゾール−2−イル基、4−メトキシカルボニル−チアゾール−2−イル基、4−メトキシメチル−チアゾール−2−イル基、4−アミノメチル−チアゾール−2−イル基、4−シアノ−チアゾール−2−イル基、4−シアノ−チアゾール−2−イル基、4−フルオロ−チアゾール−2−イル基、イミダゾール−2−イル基、4−メチル−イミダゾール−2−イル基、4−メトキシカルボニル−イミダゾール−2−イル基、イソチアゾール−3−イル基、4−ヒドロキシメチル−イソチアゾール−3−イル基、[1,3,4]チアジアゾール−2−イル基、5−メチルカルボニル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル基、[1,2,4]チアジアゾール−5−イル基、3−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル基、[1,2,4]トリアゾール−2−イル基、5−ヒドロキシメチル−[1,2,4]トリアゾール−3−イル基、ピラジン−2−イル基、ピリジン−2−イル基、4−メチル−ピリジン−2−イル基、4−メトキシメチル−イミダゾール−2−イル基、4−メチルカルボニル−イミダゾール−2−イル基、5−ヒドロキシメチル−イミダゾール−2−イル基、5−メチル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル基、5−フルオロ−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル基、5−メチル−[1,2,4]トリアゾール−2−イル基、5−メチルカルボニル−[1,2,4]トリアゾール−3−イル基、イソキサゾール−3−イル基、4−メトキシメチル−イソキサゾール−2−イル基、5−メチル−イソキサゾール−3−イル基、5−ヒドロキシメチル−イソキサゾール−3−イル基、5−メトキシメチル−イソキサゾール−3−イル基、5−メチルカルボニル−イソキサゾール−3−イル基、5−クロロ−イソキサゾール−3−イル基、5−アミノメチル−イソキサゾール−3−イル基、4メチル−1H−ピラゾール−3−イル基、1−メチル−ピラゾール−3−イル基、6−メチル−ピリダジン−3−イル基、チアゾール−4−イル基、2−メチル−チアゾール−4−イル基、イソキサゾール−3−イル基、ピリドチアゾール基等が好ましい。
X1は、窒素原子、硫黄原子又は酸素原子を示すか、あるいは炭素数1乃至6の2価の飽和炭化水素基を示す。
ここで、「炭素数1乃至6の2価の飽和炭化水素基」とは、前記定義の炭素数1乃至6のアルキレン基を意味し、例えばメチレン基、プロピレン基、イソプロピレン基、ブチレン基等を意味する。また、該2価の飽和炭化水素基の炭素数が2乃至6の場合には、該2価の飽和炭化水素基中の任意の炭素原子の1つが、窒素原子、硫黄原子又は酸素原子と置き換わっていてもよい。
X1としては、より具体的には、例えば窒素原子、酸素原子、硫黄原子、−CH2−、−N−CH2−、−S−CH2−、−O−CH2−、−CH2−N−、−CH2−S−又は−CH2−O−等が挙げられ、これらのうち、X1が窒素原子、硫黄原子、酸素原子、−N−CH2−又は−CH2−であることが好ましく、硫黄原子であることがより好ましい。
R2及びR3は、同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子を示す。
R2及びR3の示す「低級アルキル基」としては、同一又は異なって、メチル基又はエチル基が好ましく、R2及びR3が共にメチル基であることがより好ましい。
R2及びR3の示す「低級アルコキシ基」としては、同一又は異なって、メトキシ基又はエトキシ基が好ましく、R2及びR3が共にメトキシ基であることがより好ましい。
R2及びR3の示す「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子が好ましく、フッ素原子又は塩素原子がより好ましい。
R2及びR3としては、R2及びR3が共に水素原子であることが好ましい。
R1は、6乃至10員のアリール基、5乃至10員のヘテロアリール基、炭素数3乃至7のシクロアルキル基又は低級アルキル基を意味する。R1の示す「6乃至10員のアリール基」とは、炭素数6乃至10員の炭化水素環アリール基を示すか、或いは、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に1又は2有する、5乃至6員の脂肪族ヘテロ環(該脂肪族ヘテロ環は、オキシ基で置換されていてもよい)とベンゼン環とが縮合した9乃至10員の双環の基を示す。
該6乃至10員の炭化水素環アリール基としては、より具体的には、例えばフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基等が挙げられ、これらのうち、フェニル基が好ましい。
該9乃至10員の双環のアリール基としては、より具体的には、例えばエチレンジオキシフェニル基、メチレンジオキシフェニル基、テトラヒドロキノリニル基、テトラヒドロイソキノリニル基、ジヒドロインドリル基、2,3−ジヒドロベンゾフラニル基、1,3−ジヒドロイソベンゾフラニル基、オキシインドリル基、イソインドリル基等が挙げられ、これらのうち、エチレンジオキシフェニル基又はテトラヒドロイソキノリニル基が好ましい。
R1の示す「5乃至10員のヘテロアリール基」とは、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群より選択されるヘテロ原子を該環内に1乃至3有する、5乃至7員の単環のヘテロアリール基又は9乃至10員の双環のヘテロアリール基を意味する。
該5乃至7員の単環のヘテロアリール基としては、より具体的には、例えばイソキサゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、チエニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラゾリル基、ピロリル基、ピラニル基、フリル基、フラザニル基、イミダゾリジニル基等が挙げられる。
該9乃至10員の双環のヘテロアリール基としては、より具体的には、例えばイソキノリル基、イソインドリル基、インドリル基、キノリル基、ピリドチアゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾフラニル基、イミダゾピリジニル基、トリアゾピリジニル基等が挙げられる。
該5乃至10員のヘテロアリール基のうち、5乃至7員の単環のヘテロアリール基が好ましく、より具体的には、ピリジル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、チエニル基が好ましい。
R1の示す「炭素数3乃至7のシクロアルキル基」とは、前記定義と同様の基が挙げられ、これらのうち、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基が好ましい。
R1の示す「低級アルキル基」とは、前記定義と同様の基が挙げられ、これらのうち、プロピル基、ブチル基が好ましい。
R1としては、6乃至10員のアリール基、5乃至10員のヘテロアリール基、3−7員のシクロアルキル基が好ましく、6乃至10員のアリール基、5乃至10員のヘテロアリール基がより好ましい。
具体的には、例えばフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、チエニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラゾリル基、ピロリル基、ピラニル基、フリル基、フラザニル基、イミダゾリジニル基、イソキノリル基、イソインドリル基、インドリル基、エチレンジオキシフェニル基、メチレンジオキシフェニル基、キノリル基、ピリドチアゾリル基、ジヒドロインドリル基、テトラヒドロキノリニル基、テトラヒドロイソキノリニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾフラニル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ペンチル基等が挙げられ、これらのうち、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、チエニル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が好ましく、フェニル基、ピリジル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、チエニル基がより好ましく、フェニル基又はピリジル基がさらに好ましい。次にR1の有する置換基について説明する。
R1の有する置換基としては、水素原子、アミノ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基(該ヒドロキシ基の水素原子は、低級アルキル基で置換されていてもよい)、低級アルキル基(該低級アルキル基中の水素原子が、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ハロゲン原子、カルバモイル基、モノ又はジ−アルキルカルバモイル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基又はアルカノイル基で置換されていてもよい)、低級アルコキシ基(該低級アルコキシ基中を構成するメチレン基若しくはメチル基中の水素原子が、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ハロゲン原子、カルバモイル基、モノ又はジ−低級アルキルカルバモイル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基又はアルカノイル基で置換されていてもよい)、カルバモイル基、アルキルカルバモイル基、ジアルキルカルバモイル基、カルバモイルオキシ基、カルバモイルアミノ基、シアノ基、スルファモイル基、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子、ホルミル基、C2−C6アルカノイル基、N−C2−C6アルカノイルアミノ基、C1−C6アルキルチオ基、N−C1−C6アルキルスルファモイル基、N,N−ジ−C1−C6アルキルスルファモイル基、C1−C6アルキルスルフィニル基、C1−C6アルキルスルホニル基、N−C1−C6アルキルスルホニルアミノ基、C1−C6アルコキシカルボニル基、C1−C6アルキルアミノ基又はN,N−C1−C6−ジ−アルキルアミノ基が挙げられる。
R1は置換基として、ヒドロキシアルキル基を有していてもよい。該ヒドロキシアルキル基としては、例えばヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシイソプロピル基、ヒドロキシブチル基、ヒドロキシペンチル基等が好ましく、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシイソプロピル基がより好ましい。
また、該ヒドロキシ基の有する水素原子は、炭素数1乃至6の低級アルキル基で置換されていてもよく、当該置換されたヒドロキシアルキル基としては、例えばメトキシメチル基、1−メトキシエチル基、エトキシメチル基、メトキシエチル基、プロピルオキシメチル基等が挙げられ、これらのうち、メトキシメチル基、メトキシエチル基が好ましく、メトキシメチル基がより好ましい。
R1は、置換基として低級アルキル基を有していてもよい。該低級アルキル基としては、前記定義の低級アルキル基と同様のものが挙げられ、これらのうち、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソプロピル基等が好ましく、メチル基、エチル基等がより好ましい。
R1が、置換基として低級アルキル基を有する場合には、該低級アルキル基中の水素原子が、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基又はジアルキルアミノ基で置換されていてもよい。該低級アルキル基としては、例えばヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエチル基、アミノメチル基、アミノエチル基、アミノプロピル基、メチルアミノメチル基、エチルアミノメチル基、ジメチルアミノメチル基、エチル−メチルアミノメチル基、アミノメチル基、2−アミノ−エチル基、1−アミノ−エチル基、3−アミノ−プロピル基、2−アミノ−1−メチル−エチル基、2−アミノ−プロピル基、4−アミノ−ブチル基、2−アミノ−1−メチル−プロピル基、2−アミノ−ブチル基、5−アミノ−ペンチル基、3−アミノ−1,2−ジメチル−プロピル基、6−アミノ−ヘキシル基等が挙げられ、これらのうち、アミノメチル基、2−アミノ−エチル基、1−アミノ−エチル基、3−アミノ−プロピル基、3−アミノ−1−メチル−エチル基、2−アミノ−プロピル基が好ましく、2−アミノ−エチル基又は3−アミノプロピル基がより好ましい。
R1は、置換基として低級アルコキシ基(該低級アルコキシ基中の水素原子の1つがヒドロキシ基又はアミノ基で置換されていてもよい)を有していてもよい。
該アルコキシ基としては、前記定義のアルコキシ基と同様の基が挙げられ、これらのうち、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基等が好ましく、メトキシ基又はエトキシ基がより好ましい。該アルコキシ基中の水素原子がヒドロキシ基で置換されている場合には、例えば2−ヒドロキシ−エトキシ基、3−ヒドロキシ−プロポキシ基、4−ヒドロキシ−ブトキシ基、2−ヒドロキシ−1−メチル−エトキシ基、2−ヒドロキシ−プロポキシ基、3−ヒドロキシ−2−メチル−プロポキシ基、3−ヒドロキシ−ブトキシ基等が挙げられ、これらのうち、例えば2−ヒドロキシ−エトキシ基、3−ヒドロキシ−プロポキシ基、2−ヒドロキシ−1−メチル−エトキシ基等が好ましく、2−ヒドロキシ−エトキシ基がより好ましい。
該アルコキシ基中の水素原子がアミノ基で置換されている場合には、該アミノ基がさらに、1又は2の低級アルキル基で置換されていてもよい。該アミノ基が2の低級アルキル基で置換されている場合には、該低級アルキル基は同一又は異なっていてもよく、アルキルアミノアルコキシ基又はジアルキルアミノアルコキシ基が好ましく、ジアルキルアミノエトキシ基がより好ましい。
より具体的には、例えばアミノエトキシ基、メチルアミノエトキシ基、ジメチルアミノエトキシ基、ジメチルアミノプロポキシ基等が挙げられ、これらのうち、メチルアミノエトキシ基又はジメチルアミノエトキシ基が好ましく、ジメチルアミノエトキシ基がより好ましい。
R1は、置換基として、低級アルキルカルバモイル基を有していてもよい。該低級アルキルカルバモイル基としては、前記定義の低級アルキルカルバモイル基と同様の基が挙げられ、炭素数1乃至5の低級アルキルカルバモイル基が好ましく、炭素数1乃至3の低級アルキルカルバモイル基がより好ましい。該低級アルキルカルバモイル基としては、より具体的には、例えばメチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、プロピルカルバモイル基等が好ましく、メチルカルバモイル基がより好ましい。
R1は、置換基として、ジ低級アルキルカルバモイル基を有していてもよい。該ジ低級アルキルカルバモイル基としては、前記定義のジ低級アルキルカルバモイル基と同様の基が挙げられ、例えばジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、エチルメチルカルバモイル基等が好ましく、ジメチルカルバモイル基がより好ましい。
R1は、置換基として、ハロゲン原子を有していてもよい。該ハロゲン原子としては、前記定義のハロゲン原子と同様の原子が挙げられ、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子等が挙げられ、これらのうち、フッ素原子又は塩素原子がより好ましい。
R1は、置換基として、C2−C6アルカノイル基を有していてもよい。該C2−C6アルカノイル基としては、前記定義のC2−C6アルカノイル基と同様のアルカノイル基が挙げられ、より具体的には、例えばメチルカルボニル基、エチルカルボニル基、プロピルカルボニル基又はイソプロピルカルボニル基が好ましく、メチルカルボニル基又はエチルカルボニル基がより好ましい。
R1は、置換基として、N−C2−C6−アルカノイルアミノ基を有していてもよい。該N−C2−C6−アルカノイル基としては、より具体的には、例えばエチルカルボニルアミノ基、プロピルカルボニルアミノ基、イソプロピルカルボニルアミノ基等が好ましく、メチルカルボニルアミノ基、エチルカルボニルアミノ基がより好ましい。
R1は、置換基として、C1−C6アルキルチオ基を有していてもよい。該アルキルチオ基としては、前記定義のアルキルチオ基と同様の基が挙げられる。該アルキルチオ基としては、より具体的には、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基等が好ましく、メチルチオ基、エチルチオ基がより好ましい。
R1は、置換基として、アルキルスルファモイル基を有していてもよい。該アルキルスルファモイル基としては、前記定義と同様の基が挙げられる。該アルキルスルファモイル基としては、例えばメチルスルファモイル基、エチルスルファモイル基、プロピルスルファモイル基等が好ましく、メチルスルファモイル基、エチルスルファモイル基がより好ましい。
R1は、置換基として、ジアルキルスルファモイル基を有していてもよい。該ジアルキルスルファモイル基としては、前記定義と同様の基が挙げられる。該ジアルキルスルファモイル基としては、より具体的には、例えばジメチルスルファモイル基、ジエチルスルファモイル基等が好ましく、ジメチルスルファモイル基がより好ましい。
R1は、置換基として、アルキルスルフィニル基を有していてもよい。該アルキルスルフィニル基としては、前記定義と同様の基が挙げられる。該アルキルスルフィニル基としては、より具体的には、例えばメチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、プロピルスルフィニル基、イソプロピルスルフィニル基等が好ましく、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基がより好ましい。
R1は、置換基として、アルキルスルホニル基を有していてもよい。該アルキルスルホニル基としては、前記定義と同様の基が挙げられる。該アルキルスルホニル基としては、より具体的には、例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基等が好ましく、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基がより好ましい。
R1は、置換基として、アルキルスルホニルアミノ基を有していてもよい。該アルキルスルホニルアミノ基としては、前記定義と同様の基が挙げられる。該アルキルスルホニルアミノ基としては、より具体的には、例えばメチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、プロピルスルホニルアミノ基、イソプロピルスルホニルアミノ基等が好ましく、メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基がより好ましい。
R1は、置換基として、アルコキシカルボニル基を有していてもよい。該アルコキシカルボニル基としては、前記定義と同様の基が挙げられる。該アルコキシカルボニル基としては、より具体的には、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基等が好ましく、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基がより好ましい。
R1は、置換基として、アルキルアミノ基を有していてもよい。該アルキルアミノ基としては、前記定義と同様の基が挙げられる。該アルキルアミノ基としては、より具体的には、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基等が好ましく、メチルアミノ基がより好ましい。
R1は、置換基として、N,N−ジ−C1−C6アルキルアミノ基を有していてもよい。N,N−ジ−C1−C6アルキルアミノ基としては、例えばジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチル−メチル−アミノ基が好ましく、ジメチルアミノ基がより好ましい。
R1は、置換基として、5又は6員の環状アミノ基を有していてもよい。該5又は6員の環状アミノ基は、前記定義の「環状アミノ基」と同様の基が挙げられる。「R1の有する置換基」としては、例えばピロリジニル基、ピペラジニル基又はモルホリニル基等が好ましく、ピペリジニル基又はモルホリニル基がより好ましい。
R1の有する置換基としては、これらのうち、水素原子、ヒドロキシアルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、カルバモイル基、アルキルカルバモイル基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子、C2−C6アルカノイル基、N−C2−C6アルカノイルアミノ基、C1−C6アルキルスルホニル基、C1−C6アルキルアミノ基又はアミノアルキル基が好ましく、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アルキルカルバモイル基、ハロゲン原子、C1−C6アルキルスルホニル基又はアミノアルキル基がより好ましい。
従って、−X1−R1としては、より具体的には、例えばフェニルスルファニル基、4−ヒドロキシエチル−フェニルスルファニル基、3−ヒドロキシメチル−フェニルスルファニル基、2−ヒドロキシメチル−フェニルスルファニル基、4−メチル−フェニルスルファニル基、3−メチル−フェニルスルファニル基、2−メチル−フェニルスルファニル基、4−イソプロピル−フェニルスルファニル基、4−メトキシ−フェニルスルファニル基、4−メトキシメチル−フェニルスルファニル基、3−メトキシ−フェニルスルファニル基、2−エトキシ−フェニルスルファニル基、4−エトキシ−フェニルスルファニル基、4−ヒドロキシメチル−フェニルスルファニル基、4−ヒドロキシエチルオキシ−フェニルスルファニル基、4−カルバモイル−フェニルスルファニル基、4−メチルカルバモイル−フェニルスルファニル基、4−ジメチルカルバモイル−フェニルスルファニル基、4−イソプロピルカルバモイル−フェニルスルファニル基、4−シアノ−フェニルスルファニル基、4−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル基、4−フルオロ−フェニルスルファニル基、3−クロロ−フェニルスルファニル基、2−フルオロ−フェニルスルファニル基、4−メチルカルボニル−フェニルスルファニル基、4−エチルカルボニル−フェニルスルファニル基、3−メチルカルボニル−フェニルスルファニル基、3−エチルカルボニル−フェニルスルファニル基、4−メチルカルボニルアミノ−フェニルスルファニル基、4−エチルカルボニル−フェニルスルファニル基、4−イソプロピルカルボニル−フェニルスルファニル基、4−メチルスルホニル−フェニルスルファニル基、3−エチルスルホニル−フェニルスルファニル基、4−メチルスルホニル−フェニルスルファニル基、4−イソプロピルスルホニル−フェニルスルファニル基、4−メチルアミノ−フェニルスルファニル基、3−エチルアミノ−フェニルスルファニル基、2−メチルアミノ−フェニルスルファニル基、4−アミノメチル−フェニルスルファニル基、3−アミノメチル−フェニルスルファニル基、4−アミノエチル−フェニルスルファニル基、4−ジメチルアミノエチルオキシ−フェニルスルファニル基、チアゾール−2−イル−スルファニル基、4−ヒドロキシメチル−チアゾール−2−イル基、5−ヒドロキシメチル−チアゾール−2−イル−スルファニル基、4−ヒドロキシエチル−チアゾール−2−イル−スルファニル基、4−メチル−チアゾール−2−イル−スルファニル基、5−メチル−チアゾール−2−イル−スルファニル基、4−エチル−チアゾール−2−イル−スルファニル基、4−メトキシ−チアゾール−2−イル−スルファニル基、4−エトキシ−チアゾール−2−イル−スルファニル基、4−カルバモイル−チアゾール−2イル−スルファニル基、5−カルバモイル−チアゾール−2−イル−スルファニル基、4−メチルカルバモイル−チアゾール−2−イル−スルファニル基、4−エチルカルバモイル−チアゾール−2−イル−スルファニル基、4−イソプロピル−チアゾール−2−イル−スルファニル基、4−シアノ−チアゾール−2−イル−スルファニル基、4−クロロ−チアゾール−2−イル−スルファニル基、4−フルオロ−チアゾール−2−イル−スルファニル基、4−メチルカルボニル−チアゾール−2−イル−スルファニル基、4−エチルカルボニル−チアゾール−2−イル−スルファニル基、4−エチルカルボニルアミノ−チアゾール−2−イル−スルファニル基、4−メチルカルボニルアミノ−チアゾール−2−イル−スルファニル基、4−メチルスルホニル−チアゾール−2−イル−スルファニル基、4−エチルスルホニル−チアゾール−2−イル−スルファニル基、3−メチルスルホニル−チアゾール−2−イル−スルファニル基、4−イソプロピル−スルホニル−チアゾール−2−イル−スルファニル基、4−メチルアミノ−チアゾール−2−イル−スルファニル基、3−メチルアミノ−チアゾール−2−イル−スルファニル基、4−エチルアミノ−チアゾール−2−イル−スルファニル基、4−アミノメチル−チアゾール−2−イル−スルファニル基、4−アミノエチル−チアゾール−2−イル−スルファニル基、ピリジン−2−イル−スルファニル基、ピリジン−3−イル−スルファニル基、ピリジン−4−イル−スルファニル基、6−ヒドロキシメチル−ピリジン−3−イル−スルファニル基、4−ヒドロキシメチル−ピリジン−5−イル−スルファニル基、4−ヒドロキシメチル−ピリジン−6−イル−スルファニル基、3−ヒドロキシメチル−ピリジン−6−イル−スルファニル基、4−メチル−ピリジン−5−イル−スルファニル基、4−メチル−ピリジン−6−イル−スルファニル基、6−メチル−ピリジン−3−イル−スルファニル基、6−メトキシ−ピリジン−3−イル−スルファニル基、6−エトキシ−ピリジン−3−イルスルファニル基、6−メチル−ピリジン−3−イル−スルファニル基、2−カルバモイル−ピリジン−4−イル−スルファニル基、6−カルバモイル−ピリジン−3−イル−スルファニル基、6−メチルカルバモイル−ピリジン−3−イル−スルファニル基、2−メチルカルバモイル−ピリジン−4−イル−スルファニル基、2−シアノ−ピリジン−4−イル−スルファニル基、6−シアノ−ピリジン−3−イル−スルファニル基、2−トリフルオロメチル−ピリジン−4−イル−スルファニル基、6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル−スルファニル基、2−クロロ−ピリジン−4−イル−スルファニル基、6−クロロ−ピリジン−3−イル−スルファニル基、2−フルオロ−ピリジン−4−イル−スルファニル基、6−フルオロ−ピリジン−3−イル−スルファニル基、2−メチルカルボニル−ピリジン−4−イル−スルファニル基、6−メチルカルボニル−ピリジン−3−イル−スルファニル基、2−エチルカルボニル−ピリジン−4−イル−スルファニル基、6−エチルカルボニル−ピリジン−3−イル−スルファニル基、2−メチルスルホニル−ピリジン−4−イル−スルファニル基、6−メチルスルホニル−ピリジン−3−イル−スルファニル基、2−エチルスルホニル−ピリジン−4−イル−スルファニル基、6−イソプロピルスルホニル−ピリジン−3−イル−スルファニル基、2−メチルカルボニルアミノ−ピリジン−4−イル−スルファニル基、6−メチルカルボニルアミノ−ピリジン−3−イル−スルファニル基、2−メチルアミノ−ピリジン−4イル−スルファニル基、6−メチルアミノ−ピリジン−3−イル−スルファニル基、2−エチルアミノ−ピリジン−4−イル−スルファニル基、6−エチルアミノ−ピリジン−3−イル−スルファニル基、2−アミノメチル−ピリジン−4−イル−スルファニル基、6−アミノメチル−ピリジン−3−イル−スルファニル基、4−ヒドロキシエチル−フェニルアミノ基、3−ヒドロキシメチル−フェニルアミノ基、2−ヒドロキシメチル−フェニルアミノ基、4−メチル−フェニルアミノ基、3−メチル−フェニルアミノ基、2−メチル−フェニルアミノ基、4−エチル−フェニルアミノ基、4−イソプロピル−フェニルアミノ基、4−メトキシ−フェニルアミノ基、3−メトキシ−フェニルアミノ基、2−エトキシ−フェニルアミノ基、4−エトキシ−フェニルアミノ基、4−ヒドロキシメチル−フェニルアミノ基、4−カルバモイル−フェニルアミノ基、4−メチルカルバモイル−フェニルアミノ基、4−イソプロピルカルバモイル−フェニルアミノ基、4−シアノ−フェニルアミノ基、4−トリフルオロメチル−フェニルアミノ基、4−フルオロ−フェニルアミノ基、3−クロロ−フェニルアミノ基、2−フルオロ−フェニルアミノ基、4−メチルカルボニル−フェニルアミノ基、4−エチルカルボニル−フェニルアミノ基、3−メチルカルボニル−フェニルアミノ基、3−エチルカルボニル−フェニルアミノ基、4−メチルカルボニルアミノ−フェニルアミノ基、4−エチルカルボニルアミノ−フェニルアミノ基、4−イソプロピルカルボニルアミノ−フェニルアミノ基、4−メチルスルホニル−フェニルアミノ基、3−エチルスルホニル−フェニルアミノ基、4−イソプロピルスルホニル−フェニルアミノ基、4−メチルアミノ−フェニルアミノ基、3−エチルアミノ−フェニルアミノ基、4−アミノメチル−フェニルアミノ基、3−アミノメチル−フェニルアミノ基、4−アミノエチル−フェニルアミノ基、3−アミノエチル−フェニルアミノ基、4−メチル−チアゾール−イルアミノ基、5−メチル−チアゾール−2−イルアミノ基、4−エチル−チアゾール−2−イルアミノ基、5−エチル−チアゾール−2−イルアミノ基、4−エトキシ−チアゾール−2−イルアミノ基、5−メトキシ−チアゾール−2−イルアミノ基、4−カルバモイル−チアゾール−2−イルアミノ基、5−カルバモイル−チアゾール−2−イルアミノ基、4−メチルカルバモイル−チアゾール−2−イルアミノ基、4−エチルカルバモイル−チアゾール−2−イルアミノ基、4−メチル−チアゾール−2−イルアミノ基、4−エチル−チアゾール−2−イルアミノ基、4−シアノ−チアゾール−2−イルアミノ基、4−クロロ−チアゾール−2−イルアミノ基、4−フルオロ−チアゾール−2−イルアミノ基、4−メチルカルバモイル−チアゾール−2−イルアミノ基、4−エチルカルバモイル−チアゾール−2−イルアミノ基、4−イソプロピル−チアゾール−2−イルアミノ基、4−シアノ−チアゾール−2−イルアミノ基、4−クロロ−チアゾール−2−イルアミノ基、4−フルオロ−チアゾール−2−イルアミノ基、4−メチルカルボニル−チアゾール−2−イルアミノ基、4−エチルカルボニル−チアゾール−2−イルアミノ基、4−エチルカルボニルアミノ−チアゾール−2−イルアミノ基、4−メチルカルボニルアミノ−チアゾール−2−イルアミノ基、4−メチルスルホニル−チアゾール−2−イルアミノ基、4−エチルスルホニル−チアゾール−2−イルアミノ基、3−メチルスルホニル−チアゾール−2−イルアミノ基、4−イソプロピル−スルホニル−チアゾール−2−イルアミノ基、4−メチルアミノ−チアゾール−2−イルアミノ基、3−メチルアミノ−チアゾール−2−イルアミノ基、4−エチルアミノ−チアゾール−2−イルアミノ基、4−アミノメチル−チアゾール−2−イルアミノ基、4−アミノエチル−チアゾール−2−イルアミノ基、3−アミノメチル−チアゾール−2−イルアミノ基、ピリジン−4−イルアミノ基、6−ヒドロキシメチル−ピリジン−3−イルアミノ基、3−ヒドロキシメチル−ピリジン−4−イルアミノ基、4−ヒドロキシメチル−ピリジン−2−イルアミノ基、5−ヒドロキシメチル−ピリジン−2−イルアミノ基、3−メチル−ピリジン−4−イル−スルファニル基、4−メチル−ピリジン−2−イルアミノ基、6−メチル−ピリジン−3−イルアミノ基、6−メトキシ−ピリジン−3−イルアミノ基、6−メチル−ピリジン−3−イルアミノ基、2−カルバモイル−ピリジン−4−イルアミノ基、6−カルバモイル−ピリジン−3−イルアミノ基、6−メチルカルバモイル−ピリジン−3−イルアミノ基、2−メチルカルバモイル−ピリジン−4−イルアミノ基、2−シアノ−ピリジン−4−イルアミノ基、6−シアノ−ピリジン−3−イルアミノ基、2−トリフルオロメチル−4−イルアミノ基、6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルアミノ基、2−クロロ−ピリジン−4−イルアミノ基、6−クロロ−ピリジン−3−イルアミノ基、2−フルオロ−ピリジン−4−イルアミノ基、6−フルオロ−ピリジン−3−イルアミノ基、2−メチルカルボニル−ピリジン−4−イルアミノ基、6−メチルカルボニル−ピリジン−3−イルアミノ基、2−エチルカルボニル−ピリジン−4−イルアミノ基、6−エチルカルボニル−ピリジン−3−イルアミノ基、2−メチルスルホニル−ピリジン−4−イルアミノ基、6−メチルスルホニル−ピリジン−3−イルアミノ基、2−エチルスルホニル−ピリジン−4−イルアミノ基、6−イソプロピルスルホニル−ピリジン−3−イルアミノ基、2−メチルカルボニルアミノ−ピリジン−4−イルアミノ基、6−メチルカルボニルアミノ−ピリジン−3−イルアミノ基、2−メチルアミノ−ピリジン−4イルアミノ基、6−メチルアミノ−ピリジン−3−イルアミノ基、2−エチルアミノ−ピリジン−4−イルアミノ基、6−エチルアミノ−ピリジン−3−イルアミノ基、2−アミノメチル−ピリジン−4−イルアミノ基、6−アミノメチル−ピリジン−3−イルアミノ基、4−ヒドロキシメチル−フェノキシ基、4−ヒドロキシエチル−フェノキシ基、3−ヒドロキシメチル−フェノキシ基、3−ヒドロキシエチル−フェノキシ基、4−メチル−フェノキシ基、3−エチル−フェノキシ基、4−メトキシ−フェノキシ基、3−メトキシ−フェノキシ基、4−エトキシ−フェノキシ基、4−カルバモイル−フェノキシ基、3−カルバモイル−フェノキシ基、4−メチルカルバモイル−フェノキシ基、3−イソプロピルカルバモイル−フェノキシ基、4−シアノ−フェノキシ基、3−シアノ−フェノキシ基、4−トリフルオロメチル−フェノキシ基、3−トリフルオロメチル−フェノキシ基、4−クロロ−フェノキシ基、3−クロロ−フェノキシ基、4−フルオロ−フェノキシ基、3−フルオロ−フェノキシ基、4−メチルカルボニル−フェノキシ基、3−メチルカルボニル−フェノキシ基、4−エチルカルボニル−フェノキシ基、4−メチルカルボニルアミノ−フェノキシ基、3−メチルカルボニルアミノ−フェノキシ基、4−メチルスルホニル−フェノキシ基、3−メチルスルホニル−フェノキシ基、4−エチルスルホニル−フェノキシ基、3−エチルスルホニル−フェノキシ基、4−メチルアミノ−フェノキシ基、3−メチルアミノ−フェノキシ基、4−エチルアミノ−フェノキシ基、3−エチルアミノ−フェノキシ基、4−アミノメチル−フェノキシ基、3−アミノメチル−フェノキシ基、4−アミノエチル−フェノキシ基、3−アミノエチル−フェノキシ基、4−ヒドロキシエチル−フェニルメチルアミノ基、3−ヒドロキシメチル−フェニルメチルアミノ基、2−ヒドロキシメチル−フェニルメチルアミノ基、4−メチル−フェニルメチルアミノ基、3−メチル−フェニルメチルアミノ基、2−メチル−フェニルメチルアミノ基、4−エチル−フェニルメチルアミノ基、4−イソプロピル−フェニルメチルアミノ基、4−メトキシ−フェニルメチルアミノ基、3−メトキシ−フェニルメチルアミノ基、2−エトキシ−フェニルメチルアミノ基、4−エトキシ−フェニルメチルアミノ基、4−ヒドロキシメチル−フェニルメチルアミノ基、4−カルバモイル−フェニルメチルアミノ基、4−メチルカルバモイル−フェニルメチルアミノ基、4−イソプロピルカルバモイル−フェニルメチルアミノ基、4−シアノ−フェニルメチルアミノ基、4−トリフルオロメチル−フェニルメチルアミノ基、4−フルオロ−フェニルメチルアミノ基、3−クロロ−フェニルメチルアミノ基、2−クロロ−フェニルアミノメチル基、2−フルオロ−フェニルメチルアミノ基、4−メチルカルボニル−フェニルメチルアミノ基、4−エチルカルボニル−フェニルメチルアミノ基、3−メチルカルボニル−フェニルメチルアミノ基、3−エチルカルボニル−フェニルメチルアミノ基、4−メチルカルボニルアミノ−フェニルメチルアミノ基、4−エチルカルボニルアミノ−フェニルメチルアミノ基、4−イソプロピルカルボニルアミノ−フェニルメチルアミノ基、4−メチルスルホニル−フェニルメチルアミノ基、3−エチルスルホニル−フェニルメチルアミノ基、4−イソプロピルスルホニル−フェニルメチルアミノ基、4−メチルアミノ−フェニルメチルアミノ基、3−エチルアミノ−フェニルメチルアミノ基、4−アミノメチル−フェニルメチルアミノ基、3−アミノメチル−フェニルメチルアミノ基、4−アミノエチル−フェニルメチルアミノ基、3−アミノエチル−フェニルメチルアミノ基、4−メチル−チアゾール−イルメチルアミノ基、5−メチル−チアゾール−2−イルメチルアミノ基、4−エチル−チアゾール−2−イルメチルアミノ基、5−エチル−チアゾール−2−イルメチルアミノ基、4−エトキシ−チアゾール−2−イルメチルアミノ基、5−メトキシ−チアゾール−2−イルメチルアミノ基、4−カルバモイル−チアゾール−2−イルメチルアミノ基、5−カルバモイル−チアゾール−2−イルメチルアミノ基、4−メチルカルバモイル−チアゾール−2−イルメチルアミノ基、4−エチルカルバモイル−チアゾール−2−イルメチルアミノ基、4−メチル−チアゾール−2−イルメチルアミノ基、4−エチル−チアゾール−2−イルメチルアミノ基、4−シアノ−チアゾール−2−イルメチルアミノ基、4−クロロ−チアゾール−2−イルメチルアミノ基、4−フルオロ−チアゾール−2−イルメチルアミノ基、4−メチルカルバモイル−チアゾール−2−イルメチルアミノ基、4−エチルカルバモイル−チアゾール−2−イルメチルアミノ基、4−イソプロピル−チアゾール−2−イルメチルアミノ基、4−シアノ−チアゾール−2−イルメチルアミノ基、4−クロロ−チアゾール−2−イルメチルアミノ基、4−フルオロ−チアゾール−2−イルメチルアミノ基、4−メチルカルボニル−チアゾール−2−イルメチルアミノ基、4−エチルカルボニル−チアゾール−2−イルメチルアミノ基、4−エチルカルボニルアミノ−チアゾール−2−イルメチルアミノ基、4−メチルカルボニルアミノ−チアゾール−2−イルメチルアミノ基、4−メチルスルホニル−チアゾール−2−イルメチルアミノ基、4−エチルスルホニル−チアゾール−2−イルメチルアミノ基、3−メチルスルホニル−チアゾール−2−イルメチルアミノ基、4−イソプロピル−スルホニル−チアゾール−2−イルメチルアミノ基、4−メチルアミノ−チアゾール−2−イルメチルアミノ基、3−メチルアミノ−チアゾール−2−イルメチルアミノ基、4−エチルアミノ−チアゾール−2−イルメチルアミノ基、4−アミノメチル−チアゾール−2−イルメチルアミノ基、4−アミノエチル−チアゾール−2−イルメチルアミノ基、3−アミノメチル−チアゾール−2−イルメチルアミノ基、ピリジン−4−イルメチルアミノ基、6−ヒドロキシメチル−ピリジン−3−イルメチルアミノ基、3−ヒドロキシメチル−ピリジン−4−イルメチルアミノ基、4−ヒドロキシメチル−ピリジン−2−イルメチルアミノ基、5−ヒドロキシメチル−ピリジン−2−イルメチルアミノ基、3−メチル−ピリジン−4−イル−スルファニル基、4−メチル−ピリジン−2−イルメチルアミノ基、6−メチル−ピリジン−3−イルメチルアミノ基、6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチルアミノ基、6−メチル−ピリジン−3−イルメチルアミノ基、2−カルバモイル−ピリジン−4−イルメチルアミノ基、6−カルバモイル−ピリジン−3−イルメチルアミノ基、6−メチルカルバモイル−ピリジン−3−イルメチルアミノ基、2−メチルカルバモイル−ピリジン−4−イルメチルアミノ基、2−シアノ−ピリジン−4−イルメチルアミノ基、6−シアノ−ピリジン−3−イルメチルアミノ基、2−トリフルオロメチル−4−イルメチルアミノ基、6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチルアミノ基、2−クロロ−ピリジン−4−イルメチルアミノ基、6−クロロ−ピリジン−3−イルメチルアミノ基、2−フルオロ−ピリジン−4−イルメチルアミノ基、6−フルオロ−ピリジン−3−イルメチルアミノ基、2−メチルカルボニル−ピリジン−4−イルメチルアミノ基、6−メチルカルボニル−ピリジン−3−イルメチルアミノ基、2−エチルカルボニル−ピリジン−4−イルメチルアミノ基、6−エチルカルボニル−ピリジン−3−イルメチルアミノ基、2−メチルスルホニル−ピリジン−4−イルメチルアミノ基、6−メチルスルホニル−ピリジン−3−イルメチルアミノ基、2−エチルスルホニル−ピリジン−4−イルメチルアミノ基、6−イソプロピルスルホニル−ピリジン−3−イルメチルアミノ基、2−メチルカルボニルアミノ−ピリジン−4−イルメチルアミノ基、6−メチルカルボニルアミノ−ピリジン−3−イルメチルアミノ基、2−メチルアミノ−ピリジン−4−イルメチルアミノ基、6−メチルアミノ−ピリジン−3−イルアミノ基、2−エチルアミノ−ピリジン−4−イルアミノ基、6−エチルアミノ−ピリジン−3−イルアミノ基、2−アミノメチル−ピリジン−4−イルアミノ基、6−アミノメチル−ピリジン−3−イルメチルアミノ基、3−ヒドロキシメチル−フェニルメチル基、2−ヒドロキシメチル−フェニルメチル基、4−メチル−フェニルメチル基、3−メチル−フェニルメチル基、2−メチル−フェニルメチル基、4−メチル−フェニルメチル基、4−イソプロピル−フェニルメチル基、4−メトキシ−フェニルメチル基、3−メトキシ−フェニルメチル基、2−エトキシ−フェニルメチル基、4−エトキシ−フェニルメチル基、4−ヒドロキシメチル−フェニルメチル基、4−カルバモイル−フェニルメチル基、4−メチルカルバモイル−フェニルメチル基、4−イソプロピルカルバモイル−フェニルメチル基、4−シアノ−フェニルメチル基、4−トリフルオロメチル−フェニルメチル基、4−フルオロ−フェニルメチル基、3−クロロ−フェニルメチル基、2−フルオロ−フェニルメチル基、4−メチルカルボニル−フェニルメチル基、4−エチルカルボニル−フェニルメチル基、3−メチルカルボニル−フェニルメチル基、3−エチルカルボニル−フェニルメチル基、4−メチルカルボニルアミノ−フェニルメチル基、4−エチルカルボニル−フェニルメチル基、4−イソプロピルカルボニル−フェニルメチル基、4−メチルスルホニル−フェニルメチル基、3−エチルスルホニル−フェニルメチル基、4−メチルスルホニル−フェニルメチル基、4−イソプロピルスルホニル−フェニルメチル基、4−メチルアミノ−フェニルメチル基、3−エチルアミノ−フェニルメチル基、2−メチルアミノ−フェニルメチル基、4−アミノメチル−フェニルメチル基、3−アミノメチル−フェニルメチル基、4−アミノエチル−フェニルメチル基、チアゾール−2−イルメチル基、4−ヒドロキシメチル−チアゾール−2−イル基、5−ヒドロキシメチル−チアゾール−2−イルメチル基、4−ヒドロキシエチル−チアゾール−2−イルメチル基、4−メチル−チアゾール−2−イルメチル基、5−メチル−チアゾール−2−イルメチル基、4−エチル−チアゾール−2−イルメチル基、4−メトキシ−チアゾール−2−イルメチル基、4−エトキシ−チアゾール−2−イルメチル基、4−カルバモイル−チアゾール−2イルメチル基、5−カルバモイル−チアゾール−2−イルメチル基、4−メチルカルバモイル−チアゾール−2−イルメチル基、4−エチルカルバモイル−チアゾール−2−イルメチル基、4−イソプロピル−チアゾール−2−イルメチル基、4−シアノ−チアゾール−2−イルメチル基、4−クロロ−チアゾール−2−イルメチル基、4−フルオロ−チアゾール−2−イルメチル基、4−メチルカルボニル−チアゾール−2−イルメチル基、4−エチルカルボニル−チアゾール−2−イルメチル基、4−エチルカルボニルアミノ−チアゾール−2−イルメチル基、4−メチルカルボニルアミノ−チアゾール−2−イルメチル基、4−メチルスルホニル−チアゾール−2−イルメチル基、4−エチルスルホニル−チアゾール−2−イルメチル基、3−メチルスルホニル−チアゾール−2−イルメチル基、4−イソプロピル−スルホニル−チアゾール−2−イルメチル基、4−メチルアミノ−チアゾール−2−イルメチル基、3−メチルアミノ−チアゾール−2−イルメチル基、4−エチルアミノ−チアゾール−2−イルメチル基、4−アミノメチル−チアゾール−2−イルメチル基、4−アミノエチル−チアゾール−2−イルメチル基、ピリジン−4−イルメチル基、6−ヒドロキシメチル−ピリジン−3−イルメチル基、3−ヒドロキシメチル−ピリジン−4−イルメチル基、4−ヒドロキシメチル−ピリジン−2−イルメチル基、6−ヒドロキシメチル−ピリジン−3−イルメチル基、3−メチル−ピリジン−4−イル−スルファニル基、4−メチル−ピリジン−2−イルメチル基、6−メチル−ピリジン−3−イルメチル基、6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル基、6−メチル−ピリジン−3−イルメチル基、2−カルバモイル−ピリジン−4−イルメチル基、6−カルバモイル−ピリジン−3−イルメチル基、6−メチルカルバモイル−ピリジン−3−イルメチル基、2−メチルカルバモイル−ピリジン−4−イルメチル基、2−シアノ−ピリジン−4−イルメチル基、6−シアノ−ピリジン−3−イルメチル基、2−トリフルオロメチル−4−イルメチル基、6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル基、2−クロロ−ピリジン−4−イルメチル基、6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル基、2−フルオロ−ピリジン−4−イルメチル基、6−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル基、2−メチルカルボニル−ピリジン−4−イルメチル基、6−メチルカルボニル−ピリジン−3−イルメチル基、2−エチルカルボニル−ピリジン−4−イルメチル基、6−エチルカルボニル−ピリジン−3−イルメチル基、2−メチルスルホニル−ピリジン−4−イルメチル基、6−メチルスルホニル−ピリジン−3−イルメチル基、2−エチルスルホニル−ピリジン−4−イルメチル基、6−イソプロピルスルホニル−ピリジン−3−イルメチル基、2−メチルカルボニルアミノ−ピリジン−4−イルメチル基、6−メチルカルボニルアミノ−ピリジン−3−イルメチル基、2−メチルアミノ−ピリジン−4−イルメチル基、6−メチルアミノ−ピリジン−3−イルアミノ基、2−エチルアミノ−ピリジン−4−イルアミノ基、2−エチルアミノ−ピリジン−5−イルアミノ基、2−アミノメチル−ピリジン−4−イルアミノ基、6−アミノメチル−ピリジン−3−イルメチル基等が挙げられ、これらのうち、フェニルスルファニル基、4−ヒドロキシエチル−フェニルスルファニル基、4−メチル−フェニルスルファニル基、3−メチル−フェニルスルファニル基、4−メトキシ−フェニルスルファニル基、3−メトキシ−フェニルスルファニル基、4−エトキシ−フェニルスルファニル基、4−ヒドロキシメチル−フェニルスルファニル基、ヒドロキシエチルオキシ−フェニルスルファニル基、4−カルバモイル−フェニルスルファニル基、4−メチルカルバモイル−フェニルスルファニル基、4−ジメチルカルバモイル−フェニルスルファニル基、4−シアノ−フェニルスルファニル基、4−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル基、4−フルオロ−フェニルスルファニル基、3−クロロ−フェニルスルファニル基、2−フルオロ−フェニルスルファニル基、4−メチルカルボニル−フェニルスルファニル基、4−エチルカルボニル−フェニルスルファニル基、4−メチルカルボニルアミノ−フェニルスルファニル基、4−メチルスルホニル−フェニルスルファニル基、4−メチルアミノ−フェニルスルファニル基、4−アミノメチル−フェニルスルファニル基、4−アミノエチル−フェニルスルファニル基、4−ジメチルアミノエチルオキシ−フェニルスルファニル基、チアゾール−2−イル−スルファニル基、4−メチル−チアゾール−2−イル−スルファニル基、5−メチル−チアゾール−2−イル−スルファニル基、ピリジン−4−イル−スルファニル基、ピリジン−3−イル−スルファニル基、ピリジン−2−イル−スルファニル基、6−ヒドロキシメチル−ピリジン−3−イル−スルファニル基、6−メチル−ピリジン−3−イル−スルファニル基、6−メトキシ−ピリジン−3−イル−スルファニル基、6−メチル−ピリジン−3−イル−スルファニル基、6−カルバモイル−ピリジン−3−イル−スルファニル基、6−メチルカルバモイル−ピリジン−3−イル−スルファニル基、2−シアノ−ピリジン−4−イル−スルファニル基、6−シアノ−ピリジン−3−イル−スルファニル基、6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル−スルファニル基、2−クロロ−ピリジン−4−イル−スルファニル基、6−クロロ−ピリジン−3−イル−スルファニル基、2−フルオロ−ピリジン−4−イル−スルファニル基、6−フルオロ−ピリジン−3−イル−スルファニル基、6−メチルカルボニル−ピリジン−3−イル−スルファニル基、6−エチルカルボニル−ピリジン−3−イル−スルファニル基、6−メチルスルホニル−ピリジン−3−イル−スルファニル基、6−メチルカルボニルアミノ−ピリジン−3−イル−スルファニル基、6−メチルアミノ−ピリジン−3−イル−スルファニル基、6−エチルアミノ−ピリジン−3−イル−スルファニル基、6−アミノメチル−ピリジン−3−イル−スルファニル基、4−メチル−フェニルアミノ基、4−メトキシ−フェニルアミノ基、4−フルオロ−フェニルアミノ基、4−メチル−チアゾール−2−イルアミノ基、5−メチル−チアゾール−2−イルアミノ基、ピリジン−4−イルアミノ基、2−メチル−ピリジン−5−イルアミノ基、4−メチル−フェノキシ基、4−メトキシ−フェノキシ基、4−フルオロ−フェノキシ基、4−メチル−フェニルアミノメチル基、3−メチル−フェニルアミノメチル基、2−メチル−フェニルアミノメチル基、4−フルオロ−フェニルアミノメチル基、2−クロロ−フェニルメチルアミノ基、2−フルオロ−フェニルアミノメチル基、4−メチル−チアゾール−2−イルアミノメチル基、5−メチル−チアゾール−2−イルアミノメチル基、ピリジン−4−イルアミノメチル基、6−メチル−ピリジン−3−イルアミノメチル基、2−メチル−ピリジン−5−イルアミノメチル基、4−メチル−フェニルメチル基、4−メトキシ−フェニルメチル基、4−フルオロ−フェニルメチル基が好ましく、フェニルスルファニル基、4−ヒドロキシエチル−フェニルスルファニル基、4−メチル−フェニルスルファニル基、3−メチル−フェニルスルファニル基、4−メトキシ−フェニルスルファニル基、3−メトキシ−フェニルスルファニル基、4−エトキシ−フェニルスルファニル基、4−ヒドロキシメチル−フェニルスルファニル基、ヒドロキシエチルオキシ−フェニルスルファニル基、4−カルバモイル−フェニルスルファニル基、4−メチルカルバモイル−フェニルスルファニル基、4−ジメチルカルバモイル−フェニルスルファニル基、4−シアノ−フェニルスルファニル基、4−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル基、4−フルオロ−フェニルスルファニル基、3−クロロ−フェニルスルファニル基、2−フルオロ−フェニルスルファニル基、4−メチルカルボニル−フェニルスルファニル基、4−メチルスルホニル−フェニルスルファニル基、4−ジメチルアミノエチルオキシ−フェニルスルファニル基、ピリジン−4−イル−スルファニル基、ピリジン−3−イル−スルファニル基、6−メトキシ−ピリジン−3−イル−スルファニル基、6−メチル−ピリジン−3−イル−スルファニル基、6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル−スルファニル基がより好ましく、フェニルスルファニル基、4−ヒドロキシエチル−フェニルスルファニル基、4−メチル−フェニルスルファニル基、4−メトキシ−フェニルスルファニル基、4−エトキシ−フェニルスルファニル基、4−メチルカルバモイル−フェニルスルファニル基、4−ジメチルカルバモイル−フェニルスルファニル基、4−シアノ−フェニルスルファニル基、4−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル基、4−フルオロ−フェニルスルファニル基、2−フルオロ−フェニルスルファニル基、4−メチルカルボニル−フェニルスルファニル基、4−メチルスルホニル−フェニルスルファニル基、4−ジメチルアミノエチルオキシ−フェニルスルファニル基、ピリジン−4−イル−スルファニル基、ピリジン−3−イル−スルファニル基、6−メトキシ−ピリジン−3−イル−スルファニル基、6−メチル−ピリジン−3−イル−スルファニル基がさらに好ましい。
以上より、本発明に係る式(I)
[式中、各記号は前記定義に同じ]で表される化合物としては、より具体的には、例えば
3−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−フルオロ−フェニルスルファニル)−6−(4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−フルオロ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−フルオロ−フェニルスルファニル)−6−(1−メチル−イミダゾール−2−イル−スルファニル)−N−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−フルオロ−フェニルスルファニル)−6−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル−スルファニル)−N−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(シクロヘキシルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−フルオロ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(チアゾール−2−イル−スルファニル)−6−(4H−[1,2,4]−トリアゾール−3−イル)−N−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(2−フルオロ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]−トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−フェニルスルファニル−6−(4H−[1,2,4]−トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−フルオロ−フェニルオキシ)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−メトキシ−フェニルメチルスルファニル)−6−(4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(3−フルオロ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(2,4−ジフルオロ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−フルオロ−フェニルスルファニル)−6−(5−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−シアノ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(ピリジン−4−イル−スルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−フルオロ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(4−メトキシメチル−チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−アセチル−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(チオフェン−2−イル−スルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−メトキシメチル−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−フルオロ−フェニルスルファニル)−6−(5−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−メチル−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(4−メトキシメチル−チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−クロロ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(4−メトキシメチル−チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−フルオロ−フェニルスルファニル)−6−(3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−メチルスルホニル−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(5−ヒドロキシメチル−チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−フルオロ−フェニルスルファニル)−6−(5−メトキシメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(6−メチル−ピリジン−3−イル−スルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−ジメチルカルバモイル−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−メチルカルバモイル−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(ヒドロキシエチルオキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(5−ジメチルアミノメチル−チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−ジメチルアミノエチルオキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−ヒドロキシエチル−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−メチルスルファモイル−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−ジメチルカルバモイル−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(イソキサゾール−3−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−フルオロ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(ピリダジン−3−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(ピラジン−2−イル−スルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(6−メチル−ピリジン−3−イル−スルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(ピラジン−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(6−メチル−ピリジン−3−イル−スルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−[4−(1−ヒドロキシエチル−フェニルスルファニル)]−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(6−メチル−ピリジン−3−イル−スルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−ジメチルカルバモイル−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(6−メチル−ピリジン−3−イル−スルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(4−メトキシメチル−チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル−スルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−ヒドロキシエチルオキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(イソキサゾール−3−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−ジメチルアミノエチルオキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(イソキサゾール−3−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−フルオロ−フェニルスルファニル)−6−フェノキシ−N−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(2−クロロ−フェニルメチル−アミノ)−6−(4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3,6−ビス−(ピリジン−2−イル−スルファニル)−N−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3,6−ビス−(4−フルオロ−フェニルスルファニル)−N−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3,6−ビス−(チアゾール−2−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3,6−ビス−(5−メチル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(5−メチル−チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(イソキサゾール−3−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−([1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−([1,2,4]−チアジアゾール−5−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(4−メチルカルボニル−チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(ピリミジン−4−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(ピリジン−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(5−エトキシカルボニル−チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(ピリジン−3−イル−スルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル−スルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(ピリジン−3−イル−スルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(4−メトキシメチル−チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−フェニルオキシメチル−6−(4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−フェニルスルファニルメチル−6−(4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−フェニルメチル−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−フルオロ−フェニルメチル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−ジメチルアミノエチル−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−ジメチルアミノメチル−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(チアゾール−4−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−ジメチルカルバモイルメチルオキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(4−ヒドロキシエチル−チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(6−メチル−ピリジン−3−イルスルファニル)−6−(5−ヒドロキシ−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(6−メトキシカルボニル−ピリジン−3−イルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−ジメチルアミノエチルオキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−([1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(ピリミジン−5−イルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(6−ヒドロキシメチル−ピリジン−3−イルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−[4−(1−メチル−ピロリジン−3−イルオキシ)−フェニルスルファニル]−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(6−メチル−ピリジン−3−イルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−([1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−ジメチルアミノエチルオキシ−フェニルスルファニル)−6−(5−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−([1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(1−オキシ−6−メチル−ピリジン−3−イルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−ジエチルアミノエチルオキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−ピロリジノエチルオキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(6−ジメチルアミノエチルオキシ−ピリジン−3−イルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(ピラゾール−4−イルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−ジメチルアミノエチルオキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(3−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−カルバモイルメチルオキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(5−ブロモ−6−メチル−ピリジン−3−イルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−[4−(2−ヒドロキシエチル−フェニルスルファニル)]−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(3−メチル−[1,2,4]−チアジアゾール−5−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−[4−(2−ヒドロキシエチル−フェニルスルファニル)]−6−(5−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(3−メチル−[1,2,4]−チアジアゾール−5−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(ピリジン−3−イルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(3−メチル−[1,2,4]−チアジアゾール−5−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(6−メチル−ピリジン−3−イルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(3−メチル−[1,2,4]−チアジアゾール−5−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−ジメチルアミノエチルオキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(6−メチル−ピリジン−3−イルスルファニル)−6−(5−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(3−メチル−[1,2,4]−チアジアゾール−5−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(6−メチル−ピリジン−3−イルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−([1,2,5]チアジアゾール−3−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(6−メチル−ピリジン−3−イルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(3−メトキシ−[1,2,4]−チアジアゾール−5−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(6−メチル−ピリジン−3−イルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(3−シクロプロピル−[1,2,4]−チアジアゾール−5−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−ジメチルアミノエチルオキシ−フェニルスルファニル)−6−(5−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(3−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(2−フルオロ−ピリジン−4−イルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イルスルファニル)−6−(2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(6−メチル−ピリジン−3−イルスルファニル)−6−(5−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−([1,2,4]−チアジアゾール−5−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−ヒドロキシエチルオキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(3−メチル−[1,2,4]−チアジアゾール−5−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−ジエチルカルバモイルメチルオキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(6−シクロプロピル−ピリジン−3−イルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(6−メチル−ピリジン−3−イルスルファニル)−6−(5−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(6−メチル−ピリジン−3−イルスルファニル)−6−(ピラゾール−4−イルスルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(6−エトキシ−ピリジン−3−イルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(3−メチル−[1,2,4]−チアジアゾール−5−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−ジメチルアミノスルホニル−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(5−フルオロ−ピリジン−3−イルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(3−メチル−[1,2,4]−チアジアゾール−5−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(3−メチル−[1,2,4]−チアジアゾール−5−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−([1,2,4]トリアジン−3−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−カルボキシ−フェニルスルファニル)−6−(5−メチル−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(3−メチル−[1,2,4]−チアジアゾール−5−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(6−エトキシ−ピリジン−3−イルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(ピラジン−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(イミダゾ−[1,2−a]−ピリジン−6−イルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(3−メチル−[1,2,4]−チアジアゾール−5−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(2−メチル−ピリジン−3−イルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(3−メチル−[1,2,4]−チアジアゾール−5−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(チアゾロ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(5−メチル−ピリジン−3−イルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(3−メチル−[1,2,4]−チアジアゾール−5−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4、4−ジフルオロメチルオキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(ピラジン−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(6−メチル−ピリジン−3−イルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(1−メチル−1H−[1,2]−ピラゾール−3−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(6−ヒドロシキエチル−ピリジン−3−イルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(3−メチル−[1,2,4]−チアジアゾール−5−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−フロオロ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(1−メチル−1H−[1,2]−ピラゾール−3−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(2−メチル−イミダゾ−[1,2−a]−ピリジン−6−イルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(3−メチル−[1,2,4]−チアジアゾール−5−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(6−メチル−ピリジン−3−イルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(3−ヒドロキシメチル−[1,2,4]−チアジアゾール−5−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−[4−(2−ヒドロキシエチル)−フェニルスルファニル]−6−(4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(3−メチル−[1,2,4]−チアジアゾール−5−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(6−メチル−ピリジン−3−イルスルファニル)−6−(5−ヒドロキシ−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(3−メチル−[1,2,4]−チアジアゾール−5−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(3−メチル−[1,2,4]−チアジアゾール−5−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(3−メチル−[1,2,4]−トリアゾロ−[4,3−a]−ピリジン−7−イルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(3−メチル−[1,2,4]−チアジアゾール−5−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(1−オキシ−6−メチル−ピリジン−3−イルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(3−メチル−[1,2,4]−チアジアゾール−5−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(6−ヒドロキシメチル−ピリジン−3−イルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(3−メチル−[1,2,4]−チアジアゾール−5−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(1−メチル−1H−[1,2]−ピラゾール−3−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−フルオロ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(1H−[1,2]−ピラゾール−3−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(3−メチル−[1,2,4]−チアジアゾール−5−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−[4−(1H−イミダゾール−1イル)−フェニルスルファニル]−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(3−メチル−[1,2,4]−チアジアゾール−5−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(1H−[1,2]−ピラゾール−3−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(6−エトキシ−ピリジン−3−イルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−メトキシメチル−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−フルオロ−フェニルスルファニル)−6−(4,5−ジメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(4−メトキシメチル−チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−(1−メトキシエチル)−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−フルオロ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(4−ヒドロキシメチル−チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(5−トリフルオロメチルチアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(4−トリフルオロメチルチアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−[4−(1,1−ジメチル−1−ヒドロキシメチル)−フェニルスルファニル]−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(3,4−ジフルオロ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(1−メチル−1H−[1,2]−ピラゾール−3−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(3,5−ジフルオロ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(1−メチル−1H−[1,2]−ピラゾール−3−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(1−メチル−1H−[1,2]−ピラゾール−3−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(6−メチル−ピリジン−3−スルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−([1,2,4]トリアゾロピリジン−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−エトキシメチル−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(1−メチル−1H−[1,2]−ピラゾール−3−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(1−メチル−1H−[1,2]−ピラゾール−3−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(1H−[1,2]−ピラゾール−3−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−ヒドロキシエチルオキシ−フェニルスルファニル)−6−(4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(1−メチル−1H−[1,2]−ピラゾール−3−イル)−2−ピリジンカルボキサミド等である化合物が好ましく、例えば、3−(4−フルオロ−フェニルスルファニル)−6−(4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、3−(4−フルオロ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、3−(4−フルオロ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(4−メトキシメチル−チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、3−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)2−ピリジンカルボキサミド、3−(4−フルオロ−フェニルスルファニル)−6−(5−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)2−ピリジンカルボキサミド、3−(ピリジン−4−イル−スルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)2−ピリジンカルボキサミド、3−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(4−メトキシメチル−チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、3−(4−メトキシメチル−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、3−(4−クロロ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(4−メトキシメチル−チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、3−(4−フルオロ−フェニルスルファニル)−6−(3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、3−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(イソオキサゾール−3−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、3−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−([1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、3−(4−メチルスルホニル−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、3−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(5−ヒドロキシメチル−チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、3−(4−メチル−ピリジン−3−イル−スルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、3−(4−ジメチルカルバモイル−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、3−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−([1,2、4]チアジアゾール−5−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、3−(4−ヒドロキシエチルオキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、3−(4−N,N−ジメチルアミノ−エチルオキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、3−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、3−(4−フルオロ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、3−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(4−メトキシメチル−チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、3−(4−メトキシメチル−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、3−(6−メチル−ピリジン−3−イル−スルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、3−(ヒドロキシエチルオキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、3−(4−ジメチルアミノエチルオキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、3−(4−ヒドロキシエチル−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、3−(6−メチル−ピリジン−3−イル−スルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、3−(4−ジメチルアミノエチルオキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−([1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、3−(6−メチル−ピリジン−3−イルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−([1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、3−(4−ジメチルアミノエチルオキシ−フェニルスルファニル)−6−(5−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−([1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、3−(4−ジメチルアミノエチルオキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(3−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、3−[4−(2−ヒドロキシエチル−フェニルスルファニル)]−6−(5−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(3−メチル−[1,2,4]−チアジアゾール−5−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、3−(6−メチル−ピリジン−3−イルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(3−メチル−[1,2,4]−チアジアゾール−5−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、3−(6−エトキシ−ピリジン−3−イルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(3−メチル−[1,2,4]−チアジアゾール−5−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、3−(6−エトキシ−ピリジン−3−イルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(ピラジン−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、3−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2−ピリジンカルボキサミド又は3−(4−メトキシメチル−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2−ピリジンカルボキサミド等である化合物がより好ましく、3−(4−フルオロ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(4−メトキシメチル−チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、3−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)2−ピリジンカルボキサミド、3−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(4−メトキシメチル−チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、3−(4−メチル−ピリジン−3−イル−スルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、3−(4−ジメチルカルバモイル−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、3−(4−ヒドロキシエチルオキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、3−(4−N,N−ジメチルアミノ−エチルオキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、3−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、3−(4−フルオロ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、3−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(4−メトキシメチル−チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、3−(4−メトキシメチル−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、3−(6−メチル−ピリジン−3−イル−スルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、3−(ヒドロキシエチルオキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、3−(4−ジメチルアミノエチルオキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、3−(4−ヒドロキシエチル−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、3−(6−メチル−ピリジン−3−イル−スルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、3−(4−ジメチルアミノエチルオキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−([1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、3−(6−メチル−ピリジン−3−イルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−([1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、3−(4−ジメチルアミノエチルオキシ−フェニルスルファニル)−6−(5−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−([1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、3−(4−ジメチルアミノエチルオキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(3−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、3−[4−(2−ヒドロキシエチル−フェニルスルファニル)]−6−(5−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(3−メチル−[1,2,4]−チアジアゾール−5−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、3−(6−メチル−ピリジン−3−イルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(3−メチル−[1,2,4]−チアジアゾール−5−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、3−(6−エトキシ−ピリジン−3−イルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(3−メチル−[1,2,4]−チアジアゾール−5−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、3−(6−エトキシ−ピリジン−3−イルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(ピラジン−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、3−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2−ピリジンカルボキサミド又は3−(4−メトキシメチル−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2−ピリジンカルボキサミド等である化合物がさらに好ましい。
また、本発明に係るピリジン−2−カルボキサミド誘導体は、薬学的に許容される塩として存在することができる。当該塩としては、酸付加塩又は塩基付加塩を挙げることができる。
本発明に係る化合物は、その置換基の態様によって、光学異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体等の立体異性体又は互変異性体が存在する場合がある。これらの異性体は、すべて本発明に係る化合物に包含されることは言うまでもない。更にこれらの異性体の任意の混合物も本発明に係る化合物に包含されることは言うまでもない。
本発明の化合物はグルコキナーゼ活性化作用を有することから、糖尿病の治療薬及び/又は予防薬として、さらには糖尿病の合併症の治療薬及び/又は予防薬として有用である。
ここで、糖尿病の合併症とは、糖尿病を発症することにより併発する疾病のことであり、当該糖尿病の合併症としては、例えば糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経症、糖尿病性動脈硬化症等が挙げられる。
本発明に係る化合物は、インスリン依存性糖尿病(IDDM、insulindependent diabetes mellitus)とインスリン非依存性糖尿病(NIDDM、non−insulin dependent diabetes mellitus)のどちらのタイプの糖尿病にも適応可能である。
また、インスリン依存性糖尿病(IDDM、insulin dependent diabetes mellitus)は、遺伝的なインスリン分泌低下と骨格筋でのインスリン抵抗性の素因に、肥満によるインスリン抵抗性が加わることにより発症に至り、おもに成人発症であると考えられている。なお、当該インスリン依存性糖尿病は、その素因により、I型とII型という分類が提唱されている。
本発明に係る化合物は、I型インスリン依存性糖尿病のみならず、従来の糖尿病薬では、十分な血糖値の低下を達成することが不可能であったII型糖尿病についても、有用であると考えられる。
また、II型糖尿病においては、摂食後高血糖の程度が健常人に比べて長時間持続することが顕著であるが、本発明に係る化合物は、このII型糖尿病に対しても有用である。
以下に本発明に係る化合物の製造方法について説明する。
本発明に係る化合物(I)は、公知の反応手段を用いるか、或いはそれ自体公知の方法に従って容易に製造することができる。なお、本発明に係る化合物(I)は、通常の液相における合成法のみならず、近年発達の目覚ましい例えばコンビナトリアル合成法やパラレル合成法等の固相を用いた方法によっても製造することができる。好ましくは例えば以下の方法によって製造することができる。
[式中、各記号は、前記定義に同じ]
(工程1)本工程は、ジクロロピリジンカルボン酸誘導体又はその反応性誘導体とアミノ化合物(2)とを反応させて、化合物(3)を製造する方法である。
本反応は文献記載の方法(例えば、ペプチド合成の基礎と実験、泉屋信夫他、丸善、1983年、コンプリヘンシブ オーガニック シンセシス(Comprehensive Organic Synthesis)、第6巻、Pergamon Press社、1991年、等)、それに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、通常のアミド形成反応を行えばよく、即ち、当業者に周知の縮合剤を用いて行うか、或いは、当業者に利用可能なエステル活性化方法、混合酸無水物法、酸クロリド法、カルボジイミド法等により行うことができる。このようなアミド形成試薬としては、例えば塩化チオニル、塩化オキザリル、N,N−ジシクロヘキシルカルボジイミド、1−メチル−2−ブロモピリジニウムアイオダイド、N,N’−カルボニルジイミダゾール、ジフェニルフォスフォリルクロリド、ジフェニルフォスフォリルアジド、N,N’−ジスクシニミジルカルボネート、N,N’−ジスクシニミジルオキザレート、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル又はベンゾトリアゾ−1−イル−オキシ−トリス(ジメチルアミノ)フォスフォニウムヘキサフルオロフォスフェイト等が挙げられ、中でも例えば塩化チオニル、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、N,N−ジシクロヘキシルカルボジイミド又はベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス(ジメチルアミノ)フォスフォニウムヘキサフルオロフォスフェイト等が好適である。またアミド形成反応においては、上記アミド形成試薬と共に塩基、縮合補助剤を用いてもよい。
用いられる塩基としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、N−メチルピロリジン、N−メチルピペリジン、N,N−ジメチルアニリン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)、1,5−アザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン(DBN)等の第3級脂肪族アミン;例えばピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、ピコリン、ルチジン、キノリン又はイソキノリン等の芳香族アミン等が挙げられ、中でも例えば第3級脂肪族アミン等が好ましく、特に例えばトリエチルアミン又はN,N−ジイソプロピルエチルアミン等が好適である。
用いられる縮合補助剤としては、例えばN−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、N−ヒドロキシスクシンイミド、N−ヒドロキシ−5−ノルボルネン−2,3−ジカルボキシイミド又は3−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアゾール等が挙げられ、中でも例えばN−ヒドロキシベンゾトリアゾール等が好適である。
用いられる化合物(2)の量は、用いられる化合物及び溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、カルボン酸(1)又はその反応性誘導体1当量に対して、通常0.1乃至10当量、好ましくは0.5乃至3当量である。
用いられるアミド形成試薬の量は、用いられる化合物及び溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常カルボン酸化合物(1)又はその反応性誘導体1当量に対して、通常1乃至10当量、好ましくは1乃至3当量である。
用いられる縮合補助剤の量は、用いられる化合物及び溶媒の種類その他の反応条件により異なるが、カルボン酸化合物(1)又はその反応性誘導体1当量に対して、通常1乃至10当量、好ましくは1乃至3当量である。
用いられる塩基の量は、用いられる化合物及び溶媒の種類その他の反応条件により異なるが、通常1乃至10当量、好ましくは1乃至5当量である。
本工程において用いられる反応溶媒としては、例えば不活性溶媒が挙げられ、反応に支障のない限り、特に限定されないが、具体的には、例えば塩化メチレン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド、酢酸エチルエステル、酢酸メチルエステル、アセトニトリル、ベンゼン、キシレン、トルエン、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、好適な反応温度確保の点から、例えば塩化メチレン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、アセトニトリル又はN,N−ジメチルホルムアミド等が好ましい。
本工程における反応温度は、通常−78度乃至溶媒の沸点温度、好ましくは0乃至30度である。
本工程における反応時間は、通常0.5乃至96時間、好ましくは3乃至24時間である。
本工程において用いられる塩基、アミド形成試薬、縮合補助剤は、1種又はそれ以上組み合わせて、使用することができる。
本工程において製造される化合物(3)のB環上に置換基が保護基を有している場合には、当該保護基を必要に応じて除去することができる。当該保護基の除去は、文献記載の方法(プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)、T.W.Green著、第2版、John Wiley&Sons社、1991年、等)、それに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
このようにして得られる化合物(3)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
(工程2)
本工程は、塩基の存在下、前記工程1で得られた化合物(3)とR1X1H(X1は酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を示し、R1は前記定義に同じ)で表される化合物(4)又は式(II)
(6)又は(I−1)を製造する方法である。
本反応において用いられる化合物(4)としては、フェノール誘導体、チオール誘導体又はアミン誘導体が用いられる。ここで、フェノール誘導体とは、アリール基に水酸基が結合した場合のみならず、5乃至7員のヘテロアリール基に水酸基が結合した場合も包含する。
本工程において、化合物(4)を用いた場合には、化合物(5)を製造することができる。
式(II−1)は、前記化合物(II)の有するA環に−DH(Dは酸素原子又は硫黄原子を示す)が結合したフェノール誘導体又はチオール誘導体である。
(ここで、フェノール誘導体は、前記定義と同様である。)
本工程において、化合物(II)を用いた場合には、化合物(6)又は(I−1)を製造することができる。
[式中、各記号は前記定義に同じ]で表される化合物とを反応させることにより(5)、
化合物(I−1)は、本発明に係る化合物(I)に包含される化合物である。
本工程において、用いられる化合物(4)又は(II)の量は、化合物(3)1当量に対して、通常0.2乃至10当量、好ましくは1乃至3当量である。
本工程において用いられる塩基としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、N−メチルピロリジン、N−メチルピペリジン、N,N−ジメチルアニリン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)、1,5−アザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン(DBN)等の第3級脂肪族アミン;例えばピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、ピコリン、ルチジン、キノリン又はイソキノリン等の芳香族アミン;例えば金属カリウム、金属ナトリウム、金属リチウム等のアルカリ金属;例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物;例えばブチルリチウム等のアルカリ金属アルキル化物;例えばカリウム−tert−ブチラート、ナトリウムエチラート又はナトリウムメチラート等のアルカリ金属アルコキシド;例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物;例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等の等のアルカリ金属炭酸塩等が挙げられ、中でも例えば第3級脂肪族アミン、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属炭酸塩又はアルカリ金属アルコキシドが好ましく、特に例えばトリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、水素化ナトリウム又は炭酸カリウム、カリウム−tert−ブチラート、ナトリウムエチラート又はナトリウムメチラート等のアルカリ金属アルコキシドが好適である。
本工程において、用いられる塩基の量は、用いられる化合物及び溶媒の種類により異なるが、化合物(3)1当量に対して、通常0.2乃至10当量、好ましくは1乃至5当量である。
用いられる反応溶媒としては、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば不活性有機溶媒が好ましい。さらに具体的には、例えば塩化メチレン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、トリクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン、アセトン、エタノール、イソプロパノール、tert−ブタノール、tert−アミルアルコール、酢酸エチルエステル、酢酸メチルエステル、アセトニトリル、ベンゼン、キシレン、トルエン、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン又はそれらの混合溶媒が挙げられ、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン、アセトニトリル、イソプロパノール、tert−アミルアルコール等が好ましく、N,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、イソプロパノール等がより好ましい。
反応時間は、通常0.2乃至100時間、好ましくは1乃至40時間である。
反応温度は、通常−20度乃至溶媒の沸点温度、好ましくは0度乃至溶媒の沸点温度である。
また、本工程においては、文献記載の方法(Organic letters(オーガニック レターズ)2002年、第4巻、第20号、第3517−3520頁)に記載の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることより、必要に応じて、反応系中に触媒及び添加剤を加えることもできる。
本工程において用いられる触媒としては、本工程における反応を進行させるものであればいかなるものでもよいが、例えば塩化銅、臭化銅、ヨウ化銅、酸化銅、酢酸銅等が挙げられ、これらのうち、ヨウ化銅がより好ましい。
また、用いられる添加剤としては、本工程における反応を進行させるものであればいかなるものでもよいが、例えばエチレングリコール、ジメトキシエタン等が挙げられ、これらのうち、エチレングリコールがより好ましい。
このようにして得られる化合物(5)又は(6)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
また、本発明に係る化合物(I−1)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
[式中各記号は、前記定義に同じ]
(工程3−1)本工程は、塩基の存在下、上記工程2で得られた化合物(5)と前記式(II)
[式中、各記号は前記定義に同じ]で表されるA環を有するフェノール誘導体又はチオール誘導体とを反応させることにより、本発明に係る化合物(I−2)を製造する方法である。
本工程において用いられる化合物の当量数、反応溶媒、反応時間、反応温度等の反応条件は、前記工程2と同様の方法により行うことができる。
このようにして得られる化合物(I−1)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
(工程3−2)本工程は、前記工程2で得られた化合物(6)とR1X1H[式中、各記号は前記定義に同じ]で表される化合物(4)とを反応させることにより、化合物(I−3)を製造する方法である。
本工程において用いられる化合物、塩基の当量数、反応溶媒、反応時間、反応温度等の反応条件は、前記工程2と同様の条件あり、前記工程2と同様の方法により本工程における反応を行うことができる。
このようにして得られる化合物(I−3)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
また、本発明に係る化合物(I−4)は、下記方法によっても製造することができる。
[式中、Wはカルボキシル基の保護基を示し、その他の記号は前記定義に同じ]
(工程4)本工程は、ジクロロピリジン−2−カルボン酸誘導体(1)の有するカルボキシル基に保護基を導入することにより、化合物(11)を製造する方法である。化合物(11)は、公知の方法或いはそれに準じた方法で製造可能である。化合物(11)の有するカルボキシル基の保護基Wは、工程5及び工程6において、カルボキシル基の保護基として作用し、かつ、工程7において容易に脱保護できるものであれば、特に限定されず、いかなるものを用いてもよいが、例えばメチル基、エチル基、tert−ブチル基等の直鎖又は分岐を有する低級アルキル基、2−ヨウ化エチル基、2,2,2−トリクロロエチル基等のハロゲン化低級アルキル基、アリル基、2−プロペニル基、2−メチル−2−プロペニル基等の低級アルケニル基、ベンジル基、PMB基等のアラルキル基等を挙げることができる。
このようなカルボキシル基の保護基Wの導入及び除去方法については、文献記載の方法(例えばプロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)、T.W.Green著、第2版、John Wiley&Sons社、1991年、等)、それに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
このようにして得られる化合物(11)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、再沈殿、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
(工程5)本工程は、上記工程4で得られた化合物(11)とR1X1H[式中、各記号は前記定義に同じ]で表される化合物(12)とを反応させることにより、化合物(13)を製造する方法である。
本工程において用いられる化合物、塩基の当量数、反応温度、反応時間、反応溶媒等の反応条件は、前記工程2と同様の条件により行うことができる。
このようにして得られる化合物(13)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
(工程6)本工程は、上記工程5で得られた化合物(13)と下記式(II)
[式中、各記号は前記定義に同じ]で表されるフェノール誘導体又はチオール誘導体とを反応させることにより、化合物(15)を製造する方法である。ここで、フェノール誘導体は、前記定義と同意義を示す。
本工程における化合物の当量数、用いられる塩基の量、反応時間、反応温度、反応溶媒は、前記工程2と同様の方法により行うことができる。このようにして得られる化合物(15)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
(工程7)本工程は、上記工程6で得られた化合物(15)の有するカルボキシル基の保護基Wを除去することより化合物(16)を製造する方法である。
本工程におけるカルボキシル基の保護基Wの除去反応は、文献記載の方法(例えばプロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)、T.W.Green著、第2版、John Wiley&Sons社、1991年、等)、それに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
このようにして得られる化合物(16)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
(工程8)本工程は、上記工程7で得られたカルボン酸誘導体(16)と前記化合物(2)とを反応させることにより、本発明に係る化合物(I−4)を製造する方法である。
本工程において用いられる反応は、いわゆるアミド結合形成反応であり、用いられる化合物の当量数、反応温度、反応時間、縮合剤及び反応補助剤の量等の反応条件は、前記工程1と同様である。
このようにして得られる化合物(I−4)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
本発明に係る化合物(I−5)は、下記方法によっても製造することができる。
[式中、W1はチオール基の保護基を示し、X2は脱離基を示し、その他の記号は前記定義に同じ]
(工程9)本工程は、化合物(19)の有するチオール基の保護基を除去することにより、化合物(20)を製造する方法である。
本工程におけるチオール基の保護基の除去は、文献記載の方法(例えばプロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)、T.W.Green著、第2版、John Wiley&Sons社、1991年、等)、それに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
チオール基の保護基W1は、本工程において容易に脱保護し、SH基を生ずるものであればいかなるものでもよい。該チオール基の保護基W1としては、例えばアセチル基若しくはベンゾイル基等のアシル基、又はトリチル基若しくは4−メトキシベンジル基等の置換アラルキル基が挙げられる。
このようにして得られる化合物(20)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
(工程10)本工程は、塩基の存在下、上記工程9で得られた化合物(20)と化合物(21)とを反応させることにより、化合物(22)を製造する方法である。
本工程において用いられる化合物(21)は、X2が工程21において脱離基として作用し、化合物(22)を製造することができるものであればいかなる基でもよく、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、スルフォネート、フォスフォネート等が挙げられ、これらのうち、フッ素原子、塩素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメタンスルフォネート等が好ましく、フッ素原子、臭素原子又はヨウ素原子等がより好ましい。
本工程において用いられる化合物及び塩基の量、反応時間、反応温度、反応溶媒等の反応条件は、前記工程2等と同様の方法により行うことができる。
このようにして得られる化合物(22)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
(工程11)本工程は、塩基の存在下、上記工程10で得られた化合物(22)と前記記載の化合物(8)とを反応させることによって、化合物(I−5)を製造する方法である。
本工程において用いられる化合物及び塩基の量、反応時間、反応温度、反応溶媒等の反応条件は、前記記載の工程2等と同様の方法により行うことができる。
このようにして得られる化合物(I−5)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
また、本発明に係る化合物のうち、前記式(I)中の、−X1−R1が−CH2−O−R1又は−CH2−S−R1である場合には、本発明に係る化合物(I−6)は、下記方法によっても製造することができる。
[式中、各記号は前記定義に同じ]
(工程12)本工程は、シアノピリジン誘導体(25)とmCPBAとを反応させることにより、化合物(26)を製造する方法である。本工程において用いられる酸化反応は、文献記載の方法(例えばTetrahedron(テトラヘドロン)、第42巻、第5号、1475−1485頁)それに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。用いられるmCPBAの量は、化合物(25)1当量に対して、通常0.5乃至1当量、好ましくは1乃至3当量である。
反応時間は、10分乃至24時間、好ましくは30分乃至12時間である。
反応温度は、通常−20度乃至溶媒の沸点温度、好ましくは0度乃至溶媒の沸点温度である。
用いられる反応溶媒は、反応に支障をきたさないものならばいずれのものを用いてもよいが、例えばクロロホルム、塩化メチレン、1,2−ジクロロエタン等が好ましい。
このようにして得られる化合物(26)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
(工程13)本工程は、上記工程(12)で得られた化合物(26)とPOCl3とを反応させることにより化合物(27)を製造する方法である。
用いられるPOCl3の量は、化合物(26)1当量に対して、通常0.5乃至100当量、好ましくは1乃至20当量である。
反応温度は、通常−20乃至溶媒の沸点、好ましくは20乃至溶媒の沸点である。
反応時間は、通常0.5乃至50時間、好ましくは1乃至24時間である。
用いられる反応溶媒は、反応に支障をきたさないものならばいずれのものを用いてもよいが、例えば塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド等が好ましい。このようにして得られる化合物(27)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、再沈殿、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
(工程14)本工程は、塩基の存在下、上記工程13で得られた化合物(27)と前記工程5で用いられる化合物(12)とを反応させることにより、化合物(28)を製造する方法である。本工程において用いられる反応は、前記記載の工程5等と同様の反応を行えばよく、用いられる化合物(12)の量、用いられる塩基の量、反応温度、反応時間、反応温度等の反応条件は、前記工程2等と同様の方法により行うことができる。
このようにして得られる化合物(28)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
(工程15)本工程は、上記工程14で得られた化合物(28)と前記化合物(14)とを反応させることにより、化合物(29)を製造する方法である。
本工程において用いられる化合物の量、塩基の量、反応温度、反応時間、反応溶媒等の反応条件は、前記工程2と同様の方法により行うことができる。
このようにして得られる化合物(29)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
(工程16)本工程は、上記工程15で得られた化合物(29)を加水分解することにより、カルボン酸化合物(30)を製造する方法である。本工程においては、アルカリによる加水分解が行われる。
用いられるアルカリとしては、上記化合物(29)の有するシアノ基をカルボキシル基に変換するものあればいずれのものでもよいが、これらのうち、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウム等が好ましく、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液等がより好ましい。
用いられるアルカリの量は、用いられる化合物及び溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、化合物(29)1当量に対して、通常1乃至100当量、好ましくは1乃至30当量である。
反応温度は、通常0度乃至溶媒の沸点であり、好ましくは50度乃至100度である。
反応時間は、通常0.5時間乃至50時間であり、好ましくは1乃至24時間である。
用いられる反応溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジオキサン、ジメトキシエタン、エチレングリコール等が好ましく、エタノール、イソプロパノール、ジオキサン等がより好ましい。
このようにして得られる化合物(30)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
(工程17)本工程は、上記工程16で得られたカルボン酸化合物(30)と化合物(2)とを反応させることにより、化合物(31)を製造する方法である。本工程は、前記記載の工程1、8等と同様のアミド結合形成反応を用いることにより行うことができ、文献記載の方法(例えば、ペプチド合成の基礎と実験、泉屋信夫他、丸善、1983年、コンプリヘンシブ オーガニック シンセシス(Comprehensive Organic Synthesis)、第6巻、Pergamon Press社、1991年、等)、それに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
用いられる化合物(2)の量、反応溶媒、反応温度等の反応条件は、前記記載の工程1、8等におけるアミド結合形成反応と同様である。このようにして得られる化合物(31)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
本発明に係る化合物(I)の−X1−R1が、−CH2−Cm−R1である化合物(I−7)は、以下の方法により製造することができる。(ここにおいて、Cmは、炭素数2乃至5の2価の飽和炭化水素基であって、該2価の飽和炭化水素基中の炭素原子の1つが、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子で置換されていてもよく、R1は、前記定義に同じ)
[式中、各記号は前記定義に同じ]
(工程18)本工程は、化合物(32)の有するカルボキシル基に保護基を導入することにより、化合物(33)を製造する方法である。カルボキシル基の保護基の導入方法としては、例えば前記工程4と同様の方法により製造することができ、文献記載の方法(例えばプロテクティブグループス イン オーガニック シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)、T.W.Green著、第2版、John Wiley&Sons社、1991年、等)、それに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
このようにして得られる化合物(33)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
(工程19)本工程は、上記工程1で得られた化合物(33)とmCPBAとを反応させることにより、化合物(34)を製造する方法である。本工程において用いられるmCPBAの量、反応温度、反応溶媒、その他の反応条件については、前記工程12と同様の条件により行えばよい。このようにして得られる化合物(34)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、再沈殿、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
(工程20)本工程は、上記工程19で得られた化合物(34)とPOCl3とを反応させることにより、化合物(35)を製造する方法である。
本工程における化合物(34)1当量に対するPOCl3の量、反応温度、反応時間等のその他の反応条件は、前記工程13と同様である。このようにして得られる化合物(35)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、再沈殿、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
(工程21)本工程は、上記工程20で得られた化合物(35)のカルボキシル基の保護基を除去することにより化合物(36)を製造する方法である。
本工程において用いられるカルボキシル基の保護基Wの除去反応は、前記工程7と同様の反応条件で行うことができ、文献記載の方法(例えばプロテクティブグループス イン オーガニック シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)、T.W.Green著、第2版、John Wiley&Sons社、1991年、等)、それに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。このようにして得られる化合物(36)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
(工程22)本工程は、上記工程21で得られた化合物(36)と前記記載の化合物(2)とを反応させることにより、化合物(37)を製造する方法である。
本工程において用いられる反応は、前記工程1又は8等のアミド結合形成反応と同様に行えばよい。このようにして得られる化合物(37)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
(工程23)本工程は、塩基の存在下、上記工程22で得られた化合物(37)と前記化合物(14)とを反応させることにより化合物(38)を製造する方法である。本工程において用いられる反応は、前記工程2等と同様の方法により行うことができる。このようにして得られる化合物(38)は公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、再沈殿、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
(工程24)本工程は、上記工程23で得られた化合物(38)とNaBH4とを反応させることにより化合物(39)を製造する方法である。本工程における反応は、文献記載の方法(例えばコンプリヘンシブ オーガニックシンセシス)、それに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。用いられるNaBH4の量は、用いる化合物(38)や溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、化合物(38)1当量に対して、通常0.2乃至30当量、好ましくは1乃至10当量である。
反応温度は、通常−78度乃至溶媒の沸点であり、好ましくは−10度乃至40度である。
反応時間は、通常0.1時間乃至24時間、好ましくは0.2時間乃至5時間である。
用いられる反応溶媒は、反応に支障をきたさないものならば、いずれのものを用いてもよいが、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン等が好ましく、メタノール、エタノール等がより好ましい。このようにして得られる化合物(39)は公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、再沈殿、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
(工程25)本工程は、上記工程24で得られた化合物(39)とHSiEt3とを反応させることにより、化合物(I−7)を製造する方法である。本工程において用いられる還元反応は、文献記載の方法(J.O.C.第53巻、第22号、第5301−5304頁(1988年))等に記載の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
用いられるHSiEt3の量は、化合物(39)の種類及び溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、化合物(39)1当量に対して、通常0.5乃至100当量、好ましくは1乃至10当量である。
反応時間は、通常0.2乃至30時間であり、好ましくは0.5乃至10時間である。
反応温度は、通常−10度乃至溶媒の沸点であり、好ましくは0度乃至溶媒の沸点である。
用いられる反応溶媒は、本工程における反応に支障をきたさないものであれば、いずれのものを用いてもよいが、例えばトリフルオロ酢酸が好ましい。このようにして得られる本発明に係る化合物(I−7)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
なお、R2又はR3が低級アルコキシ基である場合には、アルコキシ基を構成するアルキル基中の水素原子が、ヒドロキシ基又はアミノ基で置換されていてもよいが、当該ヒドロキシ基又はアミノ基で置換されている場合には、前記工程1乃至25のいずれかの工程において、必要に応じて当該ヒドロキシ基又はアミノ基の保護基の導入又は除去を行う。
当該保護基の導入又は除去に際しては、前記文献記載の方法(例えばプロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス)等に記載の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
その他、A環、R1又はB環上に置換基を有する場合には、置換基の態様によっては、各置換基に必要に応じて保護基を導入又は除去することにより各工程の反応を支障なく進行させることができる。
当該保護基の導入及び除去反応は、文献記載の方法(例えばプロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)、T.W.Green著、第2版、John Wiley&Sons社、1991年、等)に記載の方法、これに準ずる方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
本発明によって提供されるピリジン−2−カルボキサミド誘導体は、薬学的に許容される塩として存在することができ、本発明に係る化合物(I)に包含される上記式(I−1)、(I−2)、(I−3)、(I−4)、(I−5)、(I−6)及び(I−7)を用いて、常法に従って製造することができる。
具体的には、上記(I−1)、(I−2)、(I−3)、(I−4)、(I−5)、(I−6)及び(I−7)の化合物が、当該分子内に例えばアミノ基、ピリジル基等に由来する塩基性基を有している場合には、当該化合物を酸で処理することにより、相当する薬学的に許容される塩に変換することができる。
当該酸付加塩としては、例えば塩酸塩、フッ化水素酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩;硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、炭酸塩等の無機酸塩;メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の低級アルキルスルホン酸塩;ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩等のアリールスルホン酸塩;フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩;及びグルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸等の有機酸である酸付加塩を挙げることができる。また、本発明の化合物が酸性基を当該基内に有している場合、例えばカルボキシル基等を有している場合には、当該化合物を塩基で処理することによっても、相当する薬学的に許容される塩に変換することができる。当該塩基付加塩としては、例えば例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、グアニジン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン等の有機塩基による塩が挙げられる。さらに本発明の化合物は、遊離化合物又はその塩の任意の水和物又は溶媒和物として存在してもよい。
2型糖尿病或いはそれに関連する疾患若しくは症状の予防又は治療のための薬剤を製造するにあたり、本発明に係る式(I)の化合物は、式(I)の化合物と担体物質とを組み合わせて用いることができる。
本発明に係る式(I)の化合物の予防又は治療のための投与量は、もちろん、治療する症状の性質、選択する特定の化合物及び投与経路により変動する。
また、年齢、体重及び各患者の感受性によっても変動する。一般的に、1日の投与量は、単回又は複数回の量として、体重1kgあたり、約0.001mgから約100mgであり、好ましくは、体重1kgあたり、約0.01mgから約50mgであり、より好ましくは約0.1mgから10mgである。これらの制限を越えた範囲での投与量の使用が必要な場合もありうる。
適切な経口投与量の例としては、単回又は1日あたり、2乃至4回の複数回投与としては、少なくとも約0.01mgから多くとも2.0gである。好ましくは、投与量の範囲は、1日に1回又は2回の投与で、約1.0mgから約200mgである。より好ましくは、投与量の範囲は、1日1回の投与で約10mgから100mgである。
静脈内投与又は経口投与を用いた場合には、代表的な投与範囲は、1日あたり、体重1kgあたり、式(I)の化合物を約0.001mgから約100mg(好ましくは0.01mgから約10mg)であり、より好ましくは1日あたり、体重1kgあたり、式(I)の化合物を約0.1mgから10mgである。
上述したように、医薬組成物は、式(I)の化合物と薬学的に許容される担体を含む。「組成物」という用語は、直接又は間接的に、2又はそれ以上のいかなる成分を組み合わせ、複合させ又は凝集させてできたもの、1又はそれ以上の成分を解離させた結果できたもの、或いは、成分間の他のタイプの作用又は相互作用の結果によりできたものだけでなく担体を構成する活性及び不活性成分(薬学的に許容される賦形剤)も含む。
医薬上許容される担体と組み合わせて、2型糖尿病の治療、予防或いはその発症を遅らせるのに有効な量の式(I)の化合物が含まれる組成物が好ましい。
本発明に係る化合物の効果的な量を哺乳類、とりわけヒトに投与するためには、いかなる適切な投与経路でも用いることができる。例えば、経口、直腸、局所、静脈、眼、肺、鼻などを用いることができる。投与形態の例としては、錠剤、トローチ、散剤、懸濁液、溶液、カプセル剤、クリーム、エアロゾールなどがあり、経口用の錠剤が好ましい。
経口用の組成物を調製するに際しては、通常の医薬用媒体であれば、いかなるものも用いることができ、そのような例としては、例えば、水、グリコール、オイル、アルコール、香料添加剤、保存料、着色料などであり、経口用の液体組成物を調製する場合には、例えば、懸濁液、エリキシル剤及び溶液が挙げられ、担体としては、例えば、澱粉、砂糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などが挙げられ、経口用の固体組成物を調製する場合には、例えば、パウダー、カプセル剤、錠剤などが挙げられ、中でも経口用の固体組成物が好ましい。
投与のしやすさから、錠剤やカプセル剤が最も有利な経口投与形態である。必要ならば、錠剤は、標準の水性又は非水性の技術でコーティングすることができる。
上記の通常の投与形態に加えて、式(I)に係る化合物は、例えば、U.S.特許番号3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123、3,630,200及び4,008,719に記載の放出制御手段及び/又はデリバリー装置によっても、投与することができる。
経口投与に適した本発明に係る医薬組成物は、パウダー又は顆粒として、或いは水溶性の液体、非水溶性の液体、水中油型のエマルジョン又は油中水型のエマルジョンとして、それぞれがあらかじめ決められた量の活性成分を含むカプセル剤、カシュー剤又は錠剤を挙げることができる。そのような組成物は、薬剤学上いかなる方法を用いて調製することができるが、すべての方法は、活性成分と1又は2以上の必要な成分からなる担体とを一緒にする方法も含まれる。
一般に、活性成分と液体の担体又はよく分離された固体の担体或いは両方とを均一かつ充分に混合し、次いで、必要ならば、生産物を適当な形にすることにより、組成物は調製される。例えば、錠剤は、圧縮と成形により、必要に応じて、1又は2以上の副成分と共に調製される。圧縮錠剤は、適当な機械で、必要に応じて、結合剤、潤滑剤、不活性な賦形剤、界面活性剤又は分散剤と混合して、活性成分をパウダーや顆粒などの形に自由自在に圧縮することにより調製される。
成形された錠剤は、パウダー状の湿った化合物と不活性な液体の希釈剤との混合物を適当な機械で成形することにより調製される。
好ましくは、各錠剤は、活性成分を約1mg乃至1g含み、各カシュー剤又はカプセル剤は、活性成分を約1mg乃至500mg含む。
式(I)の化合物についての医薬上の投与形態の例は、次の通りである。
式(I)の化合物は、2型糖尿病と関連する疾患又は症状だけでなく、2型糖尿病の発症の治療/予防/遅延に用いられる他の薬剤と組み合わせて用いることができる。該他の薬剤は、通常用いられる投与経路又は投与量で、式(I)の化合物と同時に又は別々に投与することができる。
式(I)の化合物は、1又は2以上の薬剤と同時に使用する場合には、式(I)の化合物とこれらの他の薬剤とを含んだ医薬組成物が好ましい。従って、本発明に係る医薬組成物は、式(I)の化合物に加えて、1又は2以上の他の活性成分も含む。式(I)の化合物と組み合わせて用いられる活性成分の例としては、別々に投与するか、又は同じ医薬組成物で投与してもよいが、以下のものに限定されることはない。
(a)ビス−グアニド(例、ブホルミン、メトホルミン、フェンホルミン)
(b)PPARアゴニスト(例、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ノシグリタゾン)
(c)インスリン
(d)ソマトスタチン
(e)α−グルコシド阻害剤(例、ボグリボース、ミグリトール、アカルボース)、及び
(f)インスリン分泌促進剤(例、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリボムリド、グリクラジド、グリメルピリド、グリピジド、グリキジン、グリソキセピド、グリブリド、グリヘキサミド、グリピナミド、フェンブタミド、トラザミド、トルブタミド、トルシクラミド、ナテグリニド、レパグリニド)
2番目の活性成分に対する式(I)の化合物の重量比は、幅広い制限の範囲内で変動し、さらに、各活性成分の有効量に依存する。従って、例えば、式(I)の化合物をPPARアゴニストと組み合わせて用いる場合には、式(I)の化合物のPPARアゴニストに対する重量比は、一般的に、約1000:1乃至1:1000であり、好ましくは、約200:1乃至1:200である。式(I)の化合物と他の活性成分との組み合わせは、前述の範囲内であるが、いずれの場合にも、各活性成分の有効量が用いられるべきである。
次に本発明に係る化合物(I)で表される化合物が示すグルコキナーゼ活性化能及びその試験方法について示す。
前記式(I)で表される化合物の有する優れたグルコキナーゼ活性化作用の測定は、文献記載の方法(例えば、ディアベテス(Diabetes)、第45巻、第1671頁−1677頁、1996年等)又はそれに準じた方法によって行うことができる。
グルコキナーゼ活性は、グルコース−6−リン酸を直接測定するのではなく、リポーターエンザイムであるグルコース−6−リン酸デヒドロゲナーゼがグルコース−6−リン酸からホスホグルコノラクトンを生成する際に、生じるThio−NADHの量を測定することによって、グルコキナーゼの活性化の程度を調べる。
このアッセイで使用するrecombinant human liver GKはFLAG fusion proteinとしてE.coliに発現させ、ANTIFLAG M2 AFFINITY GEL(Sigma)で精製した。
アッセイは平底96−well plateを用いて30度で行った。Assay buffer(25mM Hepes Buffer:pH=7.2、2mM MgCl2、1mM ATP、0.5mM TNAD、1mM dithiothreitol)を69μl分注し、化合物のDMSO溶液またはコントロールとしてDMSOを1μl加えた。次に、氷中で冷やしておいたEnzyme mixture(FLAG−GK、20U/mlG6PDH)20μlを分注した後、基質である25mMグルコースを10μl加え、反応を開始させる(最終グルコース濃度=2.5mM)。
反応開始後、405nmの吸光度の増加を30秒ごとに10分間測定し、最初の5分間の増加分を使用して化合物の評価を行った。FLAG−GKは1%DMSO存在下で5分後の吸光度増加分が0.05から0.1の間になるように加えた。
DMSOコントロールでのOD値を100%とし、評価化合物の各濃度におけるOD値を測定した。各濃度のOD値より、Emax(%)及びEC50(μM)を算出し、化合物のGK活性化能の指標として用いた。本方法により本発明に係る化合物のGK活性化能を測定した。その結果を下記表5に示す。
本発明に係る化合物は、上記表1に示すように、Emax及びEC50の値を指標として、十分なGK活性化能を有している。
以下において、製剤例及び製造例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
製剤例1
製造例1の化合物10部、重質酸化マグネシウム15部及び乳糖75部を均一に混合して、350μm以下の粉末状又は細粒状の散剤とする。この散剤をカプセル容器に入れてカプセル剤とする。
製剤例2
製造例1の化合物45部、澱粉15部、乳糖16部、結晶性セルロース21部、ポリビニルアルコール3部及び蒸留水30部を均一に混合した後、破砕造粒して乾燥し、次いで篩別して直径1410乃至177μmの大きさの顆粒剤とする。
製剤例3
製剤例2と同様の方法で顆粒剤を作製した後、この顆粒剤96部に対してステアリン酸カルシウム3部を加えて圧縮成形し直径10mmの錠剤を作製する。
製剤例4
製剤例2の方法で得られる顆粒剤90部に対して結晶性セルロース10部及びステアリン酸カルシウム3部を加えて圧縮成形し、直径8mmの錠剤とした後、これにシロップゼラチン、沈降性炭酸カルシウム混合懸濁液を加えて糖衣錠を作製する。
実施例の薄層クロマトグラフは、プレートとしてSilicagel60F245(Merck)を、検出法としてUV検出器を用いた。カラム用シリカゲルとしては、WakogelTM C−300(和光純薬)を、逆相カラム用シリカゲルとしては、LC−SORBTM SP−B−ODS(Chemco)又はYMC−GELTM ODS−AQ120−S50(山村化学研究所)を用いた。
下記の実施例における略号の意味を以下に示す。
i−Bu:イソブチル基
n−Bu:n−ブチル基
t−Bu:t−ブチル基
Me:メチル基
Et:エチル基
Ph:フェニル基
i−Pr:イソプロピル基
n−Pr:n−プロピル基
CDCl3:重クロロホルム
CD3OD:重メタノール
DMSO−d6:重ジメチルスルホキシド
下記に核磁気共鳴スペクトルにおける略号の意味を示す。
s :シングレット
d :ダブレット
dd:ダブルダブレット
t :トリプレット
m :マルチプレット
br:ブロード
q :カルテット
J :カップリング定数
Hz:ヘルツ
製造例1
3−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2, 4]トリアゾール−3−イル)−N−(チアゾール−2−イル)−2− ピリジンカルボキサミドの調製
3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸14.1g(73.0mmol)のクロロホルム溶液(400ml)に、アミノチアゾール9.00g(89.9mmol)、N−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物12.1g(89.7mmol)及び1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩19.0g(99.2mmol)を順次加えた後、室温で24時間撹拌した。反応液を濃縮した後、残渣に酢酸エチルを加え、0.2N−塩酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水溶液で洗浄した。乾燥、濃縮した後、得られた残渣をヘキサン−酢酸エチルの混合溶媒(5:1)により結晶化することにより、3,6−ジクロロ−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド12.8g(収率:64%)を白色固体として得た。
得られたジクロロ体1.27g(4.64mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(10ml)に、炭酸カリウム1.25g(9.04mmol)及び4−メトキシチオフェノール605μl(4.87mmol)を加えた後、室温で24時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、飽和食塩水溶液で洗浄した。乾燥及び濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1−1:1)により精製し、6−クロロ−3−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド1.70g(収率:97%)を白色固体として得た。
得られた6−クロロ誘導体705mg(1.87mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(10ml)に、炭酸カリウム350mg(2.53mmol)及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾール285mg(2.82mmol)を加えた後、35時間加熱還流した。反応液に水を加え、クロロホルムで3回抽出した後、有機層を乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:1)及びヘキサン−酢酸エチルの混合溶媒(1:1)による結晶化により精製し、表題化合物410mg(収率:50%)を白色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:3.87(3H,s),6.07−7.07(4H,m),7.22(1H,d,J=8.7Hz),7.45(1H,d,J=3.6Hz),7.49(2H,d,J=9.0Hz),8.35(1H,s)
ESI−MS(m/e):443[M+H]+
上記製造例1と同様の方法により、製造例2−51の化合物を得た。以下にこれら化合物の分析データを示す。
製造例2
3−(4−フルオロ−フェニルスルファニル)−6−(4−メチル−4 H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(4 −メチル−チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミドの調 製
製造例2の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、2−アミノ−4−メチルチアゾール、4−フルオロ−チオフェノール及び3−メルカプト−4−メチル−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:2.42(3H,s),3.74(3H,s),6.62(1H,s),7.00(1H,d,J=9.0Hz),7.10(1H,d,J=9.0Hz),7.17(2H,m),7.53(2H,m),8.40(1H,s)
ESI−MS(m/e):459[M+H]+
製造例3
3−(4−フルオロ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2, 4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(4−メチル−チ アゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミドの調製
製造例3の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、2−アミノ−4−メチルチアゾール、4−フルオロチオフェノール及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:2.40(3H,s),6.61(1H,s),7.01(1H,d,J=9.3Hz),7.17−7.25(3H,m),7.58(2H,m),8.35(1H,s)
ESI−MS(m/e):445[M+H]+
製造例4
3−(4−フルオロ−フェニルスルファニル)−6−(1−メチル−イ ミダゾール−2−イル−スルファニル)−N−(4−メチル−チアゾー ル−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミドの調製
製造例4の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、2−アミノ−4−メチルチアゾール、4−フルオロチオフェノール及び3−メルカプト−4−メチル−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:2.41(3H,s),3.73(3H,s),6.60(1H,s),6.77(1H,d,J=8.7Hz),6.92(1H,d,J=8.7Hz),7.10−7.22(4H,m),7.52(2H,m)
ESI−MS(m/e):458[M+H]+
製造例5
3−(4−フルオロ−フェニルスルファニル)−6−(1−メチル−1 H−テトラゾール−5−イル−スルファニル)−N−(4−メチル−チ アゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミドの調製
製造例5の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、2−アミノ−4−メチルチアゾール、4−フルオロチオフェノール及び5−メルカプト−1−メチルトリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:2.43(3H,s),4.12(3H,s),6.65(1H,s),7.12(1H,d,J=9.0Hz),7.21(2H,m),7.45(1H,d,J=9.0Hz),7.58(2H,m)
ESI−MS(m/e):460[M+H]+
製造例6
3−(シクロヘキシルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]ト リアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(4−メチル−チアゾー ル−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミドの調製
製造例6の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、2−アミノ−4−メチルチアゾール、シクロヘキサンチオール及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:1.20−1.75(6H,m),1.84(2H,m),2.06(2H,m),2.36(3H,s),3.25(1H,m),6.56(1H,s),7.43(1H,d,J=8.7Hz),7.64(1H,d,J=8.7Hz),8.33(1H,s)
ESI−MS(m/e):433[M+H]+
製造例7
3−(4−フルオロ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2, 4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2 −イル)−2−ピリジンカルボキサミドの調製
製造例7の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、2−アミノチアゾール、4−フルオロチオフェノール及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:7.01(1H,d,J=8.7Hz),7.09(1H,d,J=3.6Hz),7.19(2H,m),7.25(1H,d,J=8.7Hz),7.50(1H,d,J=3.6Hz),7.50(2H,m),8.35(1H,s)
ESI−MS(m/e):431[M+H]+
製造例8
3−(チアゾール−2−イル−スルファニル)−6−(4H−[1,2, 4]−トリアゾール−3−イル)−N−(4−メチル−チアゾール−2 −イル)−2−ピリジンカルボキサミドの調製
製造例8の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、2−アミノ−4−メチルチアゾール、2−メルカプト−チアゾール及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:2.40(3H,s),6.60(1H,m),7.30−7.36(2H,m),7.59(1H,d,J=3.6Hz),8.02(1H,d,J=3.6Hz),8.34(1H,s)
ESI−MS(m/e):434[M+H]+
製造例9
3−(2−フルオロ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2, 4]−トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール− 2−イル)−2−ピリジンカルボキサミドの調製
製造例9の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、2−アミノチアゾール、2−フルオロチオフェノール及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:7.01−7.04(2H,m),7.20−7.28(3H,m),7.46(1H,d,J=3.6Hz),7.51−7.64(2H,m),8.36(1H,s)
ESI−MS(m/e):431[M+H]+
製造例10
3−フェニルスルファニル−6−(4H−[1,2,4]−トリアゾー ル−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2− ピリジンカルボキサミドの調製
製造例10の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、2−アミノチアゾール、チオフェノール及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:7.02−7.09(2H,m),7.24(1H,d,J=8.7Hz),7.47−7.53(4H,m),7.57−7.63(2H,m),8.38(1H,s)
ESI−MS(m/e):413[M+H]+
製造例11
3−(4−フルオロ−フェニルオキシ)−6−(4H−[1,2,4] トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イ ル)−2−ピリジンカルボキサミドの調製
製造例11の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、2−アミノチアゾール、4−フルオロフェノール及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:7.04(1H,d,J=3.6Hz),7.05−7.13(4H,m),7.24(1H,d,J=8.7Hz),7.46−7.51(2H,m),8.32(1H,s)
ESI−MS(m/e):415[M+H]+
製造例12
3−(4−メトキシ−フェニルメチルスルファニル)−6−(4−メチ ル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)− N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミドの調製
製造例12の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、2−アミノチアゾール、4−メトキシベンジルメルカプタン及び3−メルカプト−4−メチル−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:3.76(3H,s),3.79(3H,s),4.11(2H,s),6.84(2H,d,J=8.8Hz),7.01(1H,d,J=3.2Hz),7.30(1H,d,J=8.8Hz),7.32(2H,d,J=8.8Hz),7.51(1H,d,J=3.2Hz),7.65(1H,d,J=8.8Hz),8.44(1H,s)
ESI−MS(m/e):471[M+H]+
製造例13
3−(3−フルオロ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2, 4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2 −イル)−2−ピリジンカルボキサミドの調製
製造例13の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、2−アミノチアゾール、3−フルオロチオフェノール及び3−メルカプト−1,24−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:7.02(1H,d,J=3.6Hz),7.05(1H,d,J=8.4Hz),7.18(1H,td,J=8.4Hz,3.2Hz),7.24(1H,d,J=8.4Hz),7.29(1H,ddd,J=8.4Hz,2.8Hz,2.8Hz),7.36(1H,d,J=7.6Hz),7.42−7.48(2H,m),8.35(1H,s)
ESI−MS(m/e):431[M+H]+
製造例14
3−(2,4−ジフルオロ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1, 2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール −2−イル)−2−ピリジンカルボキサミドの調製
製造例14の化合物は、、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、2−アミノチアゾール、2,4−ジフルオロチオフェノール及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:6.98−7.05(4H,m),7.28(1H,d,J=8.8Hz),7.46(1H,d,J=3.6Hz),7.58−7.64(1H,m),8.36(1H,s)
ESI−MS(m/e):449[M+H]+
製造例15
3−(4−フルオロ−フェニルスルファニル)−6−(5−メチル−4 H−[1,2,4]−トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N− (チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミドの調製
製造例15の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、2−アミノチアゾール、4−フルオロチオフェノール及び3−メルカプト−5−メチル−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:2.58(3H,s),6.97(1H,d,J=8.4Hz),7.04(1H,d,J=3.6Hz),7.15−7.23(3H,m),7.48(1H,d,J=3.6Hz),7.54−7.58(2H,m)
ESI−MS(m/e):445[M+H]+
製造例16
3−(4−シアノ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2, 4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2 −イル)−2−ピリジンカルボキサミドの調製
製造例16の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、2−アミノチアゾール、4−シアノチオフェノール及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:7.06(1H,d,J=3.6Hz),7.11(1H,d,J=8.8Hz),7.30(1H,d,J=8.8Hz),7.49(1H,d,J=3.6Hz),7.65(2H,d,J=8.8Hz),7.73(2H,d,J=8.8Hz),8.40(1H,s)
ESI−MS(m/e):438[M+H]+
製造例17
3−(ピリジン−4−イル−スルファニル)−6−(4H−[1,2, 4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2 −イル)−2−ピリジンカルボキサミドの調製
製造例17の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、2−アミノチアゾール、4−メルカプト−ピリジン及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:7.09(1H,d,J=3.6Hz),7.28−7.35(2H,m),7.43(2H,d,J=6.0Hz),7.51(1H,d,J=3.6Hz),8.39(1H,s),8.62(2H,d,J=6.0Hz)
ESI−MS(m/e):414[M+H]+
製造例18
3−(4−フルオロ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2, 4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾロ[5, 4−b]ピリジン−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミドの調製
製造例18の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、2−アミノ−チアゾロ[5,4−b]ピリジン、4−フルオロチオフェノール及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:7.00(1H,d,J=8.8Hz),7.16−7.20(2H,m),7.25(1H,d,J=8.8Hz),7.37−7.41(1H,m),7.55−7.58(2H,m),8.02(1H,d,J=8.4Hz),8.42(1H,s),8.51(1H,d,J=4.4Hz)
ESI−MS(m/e):482[M+H]+
製造例19
3−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2, 4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(4−メトキシメ チル−チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミドの調製
製造例19の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、2−アミノ−4−メトキシメチル−チアゾール及び4−メトキシ−チオフェノール及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:3.43(3H,s),3.86(3H,s),4.51(2H,s),6.92(1H,s),6.96−7.02(3H,m),7.22(1H,d,J=8.7Hz),7.49(2H,d,J=8.7Hz),8.35(1H,s)
ESI−MS(m/e):487[M+H]+
製造例20
3−(4−アセチル−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2, 4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2 −イル)−2−ピリジンカルボキサミドの調製
製造例20の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、2−アミノチアゾール、4−アセチルチオフェノール及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:2.65(3H,s),7.05(1H,d,J=3.6Hz),7.10(1H,d,J=8.4Hz),7.25(1H,d,J=8.4Hz),7.47(1H,d,J=3.6Hz),7.65(2H,d,J=8.6Hz),8.01(2H,d,J=8.6Hz),8.36(1H,s)
ESI−MS(m/e):455[M+H]+
製造例21
3−(チオフェン−2−イル−スルファニル)−6−(4H−[1,2, 4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2 −イル)−2−ピリジンカルボキサミドの調製
製造例21の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、2−アミノチアゾール、2−メルカプト−チオフェン及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:7.01(1H,d,J=3.2Hz),7.06(1H,d,J=8.8Hz),7.16(1H,dd,J=3.6,5.2Hz),7.26(1H,d,J=8.8Hz),7.35(1H,dd,J=1.2,3.6Hz),7.43(1H,d,J=3.2Hz),7.60(1H,dd,J=1.2,5.2Hz),8.35(1H,s)
ESI−MS(m/e):419[M+H]+
製造例22
3−(4−メトキシメチル−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1, 2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−(チアゾール−2 −イル)−2−ピリジンカルボキサミドの調製
製造例22の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、2−アミノチアゾール、4−メトキシメチル−チオフェノール及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:3.46(3H,s),4.50(2H,s),7.00(1H,d,J=3.2Hz),7.02(1H,d,J=8.8Hz),7.17(1H,d,J=8.8Hz),7.42(1H,d,J=3.2Hz),7.43(2H,d,J=8.0Hz),7.54(2H,d,J=8.0Hz),8.33(1H,s)
ESI−MS(m/e):457[M+H]+
製造例23
3−(4−フルオロ−フェニルスルファニル)−6−(5−メチル−4 H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チ アゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)−2−ピリジンカルボキサ ミドの調製
製造例23の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、2−アミノ−チアゾロ[5,4−b]ピリジン、4−フルオロチオフェノール及び3−メルカプト−5−メチル−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:2.54(3H,s),6.96(1H,d,J=8.8Hz),7.11−7.16(2H,m),7.17(1H,d,J=8.8Hz),7.37(1H,dd,J=4.8,8.0Hz),7.50−7.54(2H,m),8.00(1H,d,J=8.0Hz),8.45(1H,d,J=4.8Hz)
ESI−MS(m/e):496[M+H]+
製造例24
3−(4−メチル−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2, 4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(4−メトキシメ チル−チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミドの調製
製造例24の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、2−アミノ−4−メトキシメチル−チアゾール、4−メチルチオフェノール及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:2.42(3H,s),3.43(3H,s),4.51(2H,s),6.91(1H,s),7.00(1H,d,J=8.8Hz),7.19(1H,d,J=8.8Hz),7.26(2H,d,J=8.4Hz),7.44(2H,d,J=8.4Hz),8.34(1H,s)
ESI−MS(m/e):471[M+H]+
製造例25
3−(4−クロロ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2, 4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(4−メトキシメ チル−チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミドの調製
製造例25の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、2−アミノ−4−メトキシメチル−チアゾール、4−クロロチオフェノール及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:3.43(3H,s),4.50(2H,s),6.91(1H,s),6.97(1H,d,J=8.8Hz),7.20(1H,d,J=8.8Hz),7.42(2H,d,J=8.4Hz),7.49(2H,d,J=8.4Hz),8.33(1H,s)
ESI−MS(m/e):491[M+H]+
製造例26
3−(4−フルオロ−フェニルスルファニル)−6−(3H−[1,2, 3]トリアゾール−4−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2 −イル)−2−ピリジンカルボキサミドの調製
製造例26の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、2−アミノ−4−メトキシメチル−チアゾール、4−フルオロチオフェノール及び4−メルカプト−1,2,3−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:6.66(1H,d,J=8.8Hz),6.72(1H,d,J=8.8Hz),6.86(1H,d,J=4.0Hz),6.89−6.94(2H,m),7.25(1H,d,J=4.0Hz),7.27−7.30(2H,m),7.72(1H,s),
ESI−MS(m/e):431[M+H]+
製造例27
3−(4−メチルスルホニル−フェニルスルファニル)−6−(4H− [1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チア ゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミドの調製
製造例27の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、2−アミノ−チアゾール、4−メチルスルホニルチオフェノール及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:3.12(3H,s),7.05(1H,d,J=3.6Hz),7.11(1H,d,J=8.8Hz),7.28(1H,d,J=8.8Hz),7.48(1H,d,J=3.6Hz),7.74(2H,d,J=8.0Hz),8.00(2H,d,J=8.0Hz)8.39(1H,s)
ESI−MS(m/e):491[M+H]+
製造例28
3−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2, 4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(5−ヒドロキシ メチル−チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミドの調製
製造例28の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、2−アミノ−4−ヒドロキシメチル−チアゾール、4−メトキシチオフェノール及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:3.86(3H,s),4.78(2H,s),6.99(2H,d,J=8.8Hz),7.02(1H,d,J=8.8Hz),7.18(1H,d,J=8.8Hz),7.35(1H,s),7.46(2H,d,J=8.8Hz),8.39(1H,s)
ESI−MS(m/e):473[M+H]+
製造例29
3−(4−フルオロ−フェニルスルファニル)−6−(5−メトキシメ チル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル) −N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミドの調製
製造例29の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、2−アミノ−チアゾール、4−フルオロチオフェノール及び3−メルカプト−5−メトキシメチル−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:3.50(3H,s),4.76(2H,s),6.98(1H,d,J=8.8Hz),7.03(1H,d,J=3.2Hz),7.14−7.22(3H,m),7.48(1H,d,J=3.2Hz),7.54−7.57(2H,m)
ESI−MS(m/e):475[M+H]+
製造例30
3−(6−メチル−ピリジン−3−イル−スルファニル)−6−(4H −[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チ アゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミドの調製
製造例30の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、2−アミノ−チアゾール、3−メルカプト−6−メチル−ピリジン及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(DMSO−d6)δ:2.51(3H,s),7.17(1H,d,J=8.8Hz),7.21(1H,d,J=8.8Hz),7.35(1H,d,J=3.6Hz),7.36(1H,d,J=8.8Hz),7.57(1H,d,J=3.6Hz),7.83(1H,dd,J=2.4,8.8Hz),8.53(1H,d,J=2.4Hz),8.72(1H,s),
ESI−MS(m/e):428[M+H]
製造例31
3−(4−ジメチルカルバモイル−フェニルスルファニル)−6−(4 H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チ アゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミドの調製
製造例31の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、2−アミノ−チアゾール、4−ジメチルカルバモイルチオフェノール及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:3.02(3H,s)3.15(3H,s),7.04(1H,d,J=3.6Hz),7.06(1H,d,J=8.8Hz),7.23(1H,d,J=8.8Hz),7.49(1H,d,J=3.6Hz),7.50(2H,d,J=8.4Hz),7.61(2H,d,J=8.4Hz),8.39(1H,s)
ESI−MS(m/e):484[M+H]+
製造例32
3−(4−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル)−6−(4H −[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チ アゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミドの調製
製造例32の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、2−アミノ−チアゾール、4−トリフルオロメチルチオフェノール及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:7.04(1H,d,J=3.6Hz)7.06(1H,d,J=8.8Hz),7.26(1H,d,J=8.8Hz),7.47(1H,d,J=3.6Hz),7.66−7.74(4H,m),8.38(1H,s),
ESI−MS(m/e):481[M+H]+
製造例33
3−(4−メチルカルバモイル−フェニルスルファニル)−6−(4H −[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チ アゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミドの調製
製造例33の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、2−アミノ−チアゾール、4−メチルカルバモイルチオフェノール及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:3.00(3H,d,J=4.8Hz),7.02(1H,d,J=8.8Hz),7.05(1H,d,J=3.6Hz),7.20(1H,d,J=8.8Hz),7.47(1H,d,J=3.6Hz),7.59(2H,d,J=8.4Hz),7.81(2H,d,J=8.4Hz),8.32(1H,s),
ESI−MS(m/e):470[M+H]+
製造例34
3−(ヒドロキシエチルオキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H −[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チ アゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミドの調製
製造例34の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、2−アミノ−チアゾール、4−ヒドロキシエチルオキシ−チオフェノール及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:3.97(2H,m),4.13(2H,m),7.00−7.11(4H,m),7.23(1H,d,J=9.0Hz),7.46−7.54(3H,m),8.36(1H,s)
ESI−MS(m/e):473[M+H]+
製造例35
3−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2, 4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(5−ジメチルア ミノメチル−チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミドの 調製
製造例35の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、2−アミノ−5−ジメチルアミノメチルチアゾール、4−メトキシチオフェノール及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:2.32(6H,s),3.70(2H,s),3.85(3H,s),6.97(2H,d,J=8.8Hz),7.00(1H,d,J=8.5Hz),7.19(1H,d,J=8.5Hz),7.26(1H,s),7.46(2H,d,J=8.8Hz),8.31(1H,s)
ESI−MS(m/e):500[M+H]+
製造例36
3−(4−ジメチルアミノエチルオキシ−フェニルスルファニル)−6 −(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)− N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミドの調製
製造例36の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、2−アミノ−チアゾール、4−ジメチルアミノエチルチオフェノール及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:2.40(6H,s),2.82(2H,t,J=5.6Hz),4.13(2H,t,J=5.6Hz),6.95−7.05(4H,m),7.21(1H,d,J=8.7Hz),7.42−7.50(3H,m),8.36(1H,s)
ESI−MS(m/e):500[M+H]+
製造例37
3−(4−ヒドロキシエチル−フェニルスルファニル)−6−(4H− [1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チア ゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミドの調製
製造例37の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、2−アミノ−チアゾール、4−ヒドロキシエチルチオフェノール及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:2.93(2H,m),3.90(2H,m),7.04−7.10(2H,m),7.23(1H,d,J=9.0Hz),7.36(2H,d,J=7.8Hz),7.48−7.56(3H,m),8.34(1H,s)
ESI−MS(m/e):457[M+H]+
製造例38
3−(4−メチルスルファモイル−フェニルスルファニル)−6−(4 H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−(チア ゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミドの調製
製造例38の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、2−アミノ−チアゾール、4−メチルスルファモイルチオフェノール及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:2.97(3H,s),6.98(1H,d,J=3.6Hz),7.21−7.25(3H,m),7.30−7.50(4H,m),8.28(1H,s)
ESI−MS(m/e):505[M]+
製造例39
3−(4−ジメチルカルバモイル−フェニルスルファニル)−6−(4 H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(イ ソキサゾール−3−イル)−2−ピリジンカルボキサミドの調製
製造例39の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、3−アミノ−オキサゾール、4−ジメチルカルバモイル−チオフェノール及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:3.01(3H,s),3.15(3H,s),6.99(1H,d,J=8.8Hz),7.19(1H,d,J=8.8Hz),7.25(1H,d,J=1.6Hz),7.48(2H,d,J=8.1Hz),7.56(2H,d,J=8.1Hz),8.31(1H,d,J=1.6Hz),8.41(1H,s)
ESI−MS(m/e):468[M+H]+
製造例40
3−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル)−6−(4H− [1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チア ゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミドの調製
製造例40の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、2−アミノ−チアゾール、4−メルカプト−シクロヘキサノール及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:1.30−1.60(4H,m),1.90−2.15(4H,m),3.10−3.22(1H,m),3.60−3.70(1H,m),6.99(1H,d,J=3.6Hz),7.40(1H,d,J=8.8Hz),7.43(1H,d,J=3.6Hz),7.61(1H,d,J=8.8Hz),8.32(1H,s)
ESI−MS(m/e):435[M+H]+
製造例41
3−(4−フルオロ−フェニルスルファニル)−(4H−[1,2,4] トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(ピリダジン−3−イ ル)−2−ピリジンカルボキサミドの調製
製造例41の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、3−アミノ−ピリダジン、4−フルオロチオフェノール及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:6.96(1H,d,J=9.2Hz),7.12−7.16(2H,m),7.19(1H,d,J=9.2Hz),7.50−7.55(3H,m),8.41(1H,s),8.65(1H,d,J=9.2Hz),8.85(1H,d,J=4.8Hz)
ESI−MS(m/e):426[M+H]+
製造例42
3−(ピラジン−2−イル−スルファニル)−6−(4H−[1,2, 4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2 −イル)−2−ピリジンカルボキサミドの調製
製造例42の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、2−アミノ−チアゾール、2−メルカプト−ピラジン及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:7.02(1H,d,J=3.6Hz),7.39(1H,d,J=8.8Hz),7.45(1H,d,J=3.6Hz),7.68(1H,d,J=8.8Hz),8.38(1H,s),8.44−8.46(2H,m),8.70(1H,d,J=1.6Hz)
ESI−MS(m/e):415[M+H]+
製造例43
3−(6−メチル−ピリジン−3−イル−スルファニル)−6−(4H −[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(ピ ラジン−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミドの調製
製造例43の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、2−アミノ−ピラジン、3−メルカプト−6−メチル−ピリジン及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:2.64(3H,s),6.96(1H,d,J=8.8Hz),7.17(1H,d,J=8.8Hz),7.28(1H,d,J=8.1Hz),7.77(1H,dd,J=8.1,2.2Hz),8.29(1H,dd,J=2.6,1.5Hz),8.35(1H,d,J=2.6Hz),8.41(1H,s),8.61(1H,d,J=2.2Hz),9.68(1H,d,J=1.5Hz)
ESI−MS(m/e):423[M+H]+
製造例44
3−(6−メチル−ピリジン−3−イル−スルファニル)−6−(4H −[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(4 −メチル−チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミドの調 製
製造例44の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、2−アミノ−4−メチル−チアゾール、3−メルカプト−6−メチル−ピリジン及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:2.39(3H,s),2.63(3H,s),6.58(1H,s),6.99(1H,d,J=8.8Hz),7.20−7.30(2H,m),7.74(1H,d,J=8.0Hz),8.32(1H,s),8.62(1H,s)
ESI−MS(m/e):442[M+H]+
製造例45
3−[4−(1−ヒドロキシエチル−フェニルスルファニル)]−6−(4 H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チ アゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミドの調製
製造例45の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、2−アミノ−チアゾール、4−(1−ヒドロキシエチル)チオフェノール及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:1.52(3H,d,J=6.4Hz),4.97(1H,q,J=6.4Hz),7.03(1H,d,J=8.4Hz),7.06(1H,d,J=3.6Hz),7.18(1H,d,J=8.4Hz),7.47(2H,d,J=8.0Hz),7.48(1H,d,J=3.6Hz),7.52(2H,d,J=8.0Hz),8.34(1H,s)
ESI−MS(m/e):457[M+H]
製造例46
3−(6−メチル−ピリジン−3−イル−スルファニル)−6−(4H −[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(2 −メチル−チアゾール−4−イル)−2−ピリジンカルボキサミドの調 製
製造例46の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、2−アミノ−4−メチルチアゾール、3−メルカプト−6−メチル−ピリジン及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:2.63(3H,s),2.72(3H,s),6.96(1H,d,J=8.4Hz),7.19(1H,d,J=8.1Hz),7.27(1H,d,J=8.4Hz),7.68(1H,s),7.76(1H,dd,J=8.4,2.2Hz),8.26(1H,s),8.59(1H,d,J=2.2Hz)
ESI−MS(m/e):442[M+H]+
製造例47
3−(4−ジメチルカルバモイル−フェニルスルファニル)−6−(4 H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(2 −メチル−チアゾール−4−イル)−2−ピリジンカルボキサミドの調 製
製造例47の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、2−アミノ−4−メチルチアゾール、4−ジメチルカルバモイルチオフェノール及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:2.69(3H,s),3.00(3H,s),3.14(3H,s),6.95(1H,d,J=8.8Hz),7.11(1H,d,J=8.8Hz),7.45(2H,d,J=8.1Hz),7.56(2H,d,J=8.1Hz),7.64(1H,s),8.29(1H,s)
ESI−MS(m/e):498[M+H]+
製造例48
3−(6−メチル−ピリジン−3−イル−スルファニル)−6−(4H −[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(4 −メトキシメチル−チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサ ミドの調製
製造例48の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、2−アミノ−4−メトキシメチル−チアゾール、3−メルカプト−6−メチル−ピリジン及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:2.62(3H,s),3.44(3H,s),4.51(2H,s),6.91(1H,s),6.93(1H,d,J=8.4Hz),7.19(1H,d,J=8.4Hz),7.26(1H,d,J=8.0Hz),7.77(1H,dd,J=8.0Hz,2.4Hz),8.35(1H,s),8.61(1H,d,J=2.4Hz)
ESI−MS(m/e):472[M+H]
製造例49
3−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル−スルファニル)− 6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル) −N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミドの調製
製造例49の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、2−アミノ−チアゾール、5−メルカプト−1−メチル−1,2,4−トリアゾール及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:4.11(3H,s),7.11(1H,d,J=3.2Hz),7.32(1H,d,J=8.8Hz),7.36(1H,d,J=8.8Hz),7.52(1H,d,J=3.2Hz),8.42(1H,s)
ESI−MS(m/e):419[M+H]
製造例50
3−(4−ヒドロキシエチルオキシ−フェニルスルファニル)−6−(4 H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(イ ソキサゾール−3−イル)−2−ピリジンカルボキサミドの調製
製造例50の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、3−アミノオキサゾール、4−ヒドロキシエチルチオフェノール及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:3.91(2H,t,J=4.6Hz),4.05(2H,t,J=4.6Hz),6.91(1H,d,J=8.8Hz),6.92(2H,d,J=8.4Hz),7.11(1H,d,J=8.8Hz),7.22(1H,d,J=1.5Hz),7.39(2H,d,J=8.4Hz),8.25(1H,d,J=1.5Hz),8.29(1H,s)
ESI−MS(m/e):457[M+H]+
製造例51
3−(4−ジメチルアミノエチルオキシ−フェニルスルファニル)−6 −(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)− N−(イソキサゾール−3−イル)−2−ピリジンカルボキサミドの調 製
製造例51の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、3−アミノ−オキサゾール、4−ジメチルアミノエチルオキシ−チオフェノール及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:2.43(6H,s),2.85(2H,t,J=5.5Hz),4.12(2H,t,J=5.5Hz),6.90(2H,d,J=8.8Hz),6.93(1H,d,J=8.8Hz),7.15(1H,d,J=8.8Hz),7.24(1H,s),7.38(2H,d,J=8.8Hz),8.30(1H,s),8.38(1H,s)
ESI−MS(m/e):484[M+H]+
製造例52
3−(4−フルオロ−フェニルスルファニル)−6−フェノキシ−N− (4−メチル−チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド の調製
製造例1と同様の方法により得られる3,6−ジクロロ−N−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド84mg(0.292mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(3ml)に、フェノール135mg(1.43mmol)及び炭酸セシウム540mg(1.66mmol)を加えた後、120度で24時間撹拌した。反応液に1N−水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水溶液で洗浄し、乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)により精製し、3−クロロ−6−フェノキシ−N−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド61mg(収率:61%)を白色固体として得た。
得られた3−クロロ誘導体23mg(0.0799mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(2ml)に、炭酸カリウム80mg(0.579mmol)及び4−フルオロチオフェノール20μl(0.188mmol)を加えた後、100度で16時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、飽和食塩水溶液で洗浄した。乾燥及び濃縮後、得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)により精製し、表題化合物11mg(収率:32%)を白色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:2.37(3H,s),6.58(1H,s),6.90(1H,d,J=9.0Hz),7.10−7.23(6H,m),7.46(1H,dd,J=7.8,7.8Hz),7.62(2H,m)
ESI−MS(m/e):438[M+H]+
上記製造例52と同様の方法により、製造例53の化合物を得た。以下に化合物の分析データを示す。
製造例53
3−(2−クロロ−フェニルメチル−アミノ)−6−(4−メチル−4 H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(4 −メチル−チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミドの調 製
製造例53の化合物は、製造例1と同様の方法により得られる3,6−ジクロロ−N−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、2−クロロ−ベンジルアミン及び3−メルカプト−4−メチル−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例52と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:2.41(3H,s),3.73(3H,s),4.55(2H,d,J=6.0Hz),6.58(1H,s),6.92(1H,d,J=9.3Hz),7.20−7.45(5H,m),8.32(1H,s),8.72(1H,m)
ESI−MS(m/e):472,474[M+H]+
製造例54
3,6−ビス−(ピリジン−2−イル−スルファニル)−N−(4−メ チル−チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミドの調製
製造例1と同様の方法により得られる3,6−ジクロロ−N−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド43mg(0.149mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(2ml)に、2−メルカプトピリジン24mg(0.205mmol)及び炭酸カリウム68mg(0.492mmol)を加えた後、100度で15時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、飽和食塩水溶液で洗浄した。乾燥及び濃縮後、得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=20:1)により精製し、表題化合物15mg(収率:23%)を黄色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:2.39(3H,s),6.58(1H,s),7.20−7.30(2H,m),7.40(1H,d,J=8.6Hz),7.46(1H,br.d,J=8.1Hz),7.52−7.75(4H,m),8.55−8.65(2H,m)
ESI−MS(m/e):438[M+H]+
上記製造例54と同様の方法により、製造例55−57の化合物を得た。以下にこれらの化合物の分析データを示す。
製造例55
3,6−ビス−(4−フルオロ−フェニルスルファニル)−N−(4− メチル−チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミドの調製
製造例55の化合物は、製造例1と同様の方法により得られる3,6−ジクロロ−N−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド及び4−フルオロチオフェノールを用いて、製造例54と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:2.41(3H,s),6.59(1H,s),6.77(1H,d,J=9.0Hz),6.88(1H,d,J=9.0Hz),7.09−7.20(4H,m),7.49−7.60(4H,m)
ESI−MS(m/e):472[M+H]+
製造例56
3,6−ビス−(チアゾール−2−イル−スルファニル)−N−(チア ゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミドの調製
製造例56の化合物は、製造例1と同様の方法により得られる3,6−ジクロロ−N−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド及び2−メルカプト−チアゾールを用いて、製造例54と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:7.06(1H,d,J=3.6Hz),7.27(1H,d,J=8.8Hz),7.37(1H,d,J=8.8Hz),7.54(1H,d,J=3.6Hz),7.59(1H,d,J=3.6Hz),7.61(1H,d,J=3.6Hz),7.98(1H,d,J=3.6Hz),8.02(1H,d,J=3.6Hz)
ESI−MS(m/e):436[M+H]+
製造例57
3,6−ビス−(5−メチル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イ ル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカ ルボキサミドの調製
製造例57の化合物は、製造例1と同様の方法により得られる3,6−ジクロロ−N−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド及び2−メルカプト−5−メチル−1,3,4−チアゾールを用いて、製造例54と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:2.86(3H,s),2.91(3H,s),7.07(1H,d,J=3.6Hz),7.44(1H,d,J=8.8Hz),7.52(1H,d,J=3.6Hz),7.64(1H,d,J=8.8Hz)
ESI−MS(m/e):466[M+H]+
製造例58
3−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2, 4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(5−メチル−チ アゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミドの調製
硫酸マグネシウム3.86g(32.2mmol)のジクロロメタン懸濁液(35ml)に室温下で濃硫酸0.441ml(8.27mmol)を滴下し、滴下終了後室温で20分間撹拌した。その後反応液に3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸750mg(3.91mmol)およびtert−ブチルアルコール3.84ml(40.2mmol)のジクロロメタン(10ml)溶液を室温で加えた後、室温で15時間激しく撹拌した。氷冷下、反応液に炭酸ナトリウム3.0gの水溶液(40ml)を滴下し、反応液が均一な溶液になるまで撹拌した。反応液をクロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水溶液で洗浄した後、乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=97:3)により精製し、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸tert−ブチル644mg(収率:66%)を白色固体として得た。
得られたエステル体1.70g(6.86mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(70ml)に、室温下、4−メトキシチオフェノール0.927ml(7.55mmol)及び炭酸カリウム1.14g(8.26mmol)を加え1時間撹拌した。反応液にクロロホルムを添加し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水溶液で洗浄した後、乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1)により精製し、6−クロロ−3−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−2−ピリジンカルボン酸tert−ブチル743mg(収率:31%)を無色油状物として得た。
得られたクロロ体451mg(1.28mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(30ml)に、室温下、3−メルカプト−1,2,4−トリアゾール258mg(2.55mmol)及び炭酸カリウム353mg(2.56mmol)を加えて、反応液を130度で10時間撹拌した。反応液にクロロホルムを添加し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水溶液で洗浄した後、乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)により精製し、3−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−2−ピリジンカルボン酸tert−ブチル264mg(収率:49%)を無色油状物として得た。
得られたエステル体264mg(0.633mmol)のジクロロメタン溶液(5.0ml)に、室温下、トリフルオロ酢酸2.0mlを加えて反応液を室温で1.5時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、3−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−2−ピリジンカルボン酸228mgを淡黄色固体として得た。
得られたカルボン酸体5.9mg(16μmol)のジクロロメタン溶液(1.0ml)に、室温下、5−メチルアミノチアゾール3.2mg(29μmol)、N−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物3.8mg(27μmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩5.4mg(28μmol)を順次加え、反応液を室温で3時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水溶液で洗浄した後、乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=95:5)により精製し、表題化合物2.0mg(収率:15%)を淡黄色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:2.43(3H,s),3.86(3H,s),6.98(2H,d,J=8.4Hz),6.99(1H,d,J=8.4Hz),7.09(1H,s),7.19(1H,d,J=8.4Hz),7.47(2H,d,J=8.4Hz),8.32(1H,s)
ESI−MS(m/e):457[M+H]+
上記製造例58と同様の方法により、製造例59−65の化合物を得た。以下にこれら化合物の分析データを示す。
製造例59
3−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2, 4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(イソキサゾール −3−イル)−2−ピリジンカルボキサミドの調製
製造例59の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、4−メトキシチオフェノール、3−メルカプト−1,2,4−トリアゾール及び3−アミノ−イソキサゾールを用いて、製造例58と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:3.86(3H,s),6.98(2H,d,J=8.4Hz),6.99(1H,d,J=8.4Hz),7.19(1H,d,J=8.4Hz),7.30(1H,s),7.47(2H,d,J=8.4Hz),8.31(1H,s),8.41(1H,s)
ESI−MS(m/e):427[M+H]+
製造例60
3−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2, 4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−([1,3,4]チ アジアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミドの調製
製造例60の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、4−メトキシチオフェノール、3−メルカプト−1,2,4−トリアゾール及び2−アミノ−1,3,4−チアジアゾールを用いて、製造例58と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:3.86(3H,s),6.99(2H,d,J=8.5Hz),7.03(1H,d,J=8.4Hz),7.23(1H,d,J=8.4Hz),7.47(2H,d,J=8.5Hz),8.45(1H,s),8.85(1H,s)
ESI−MS(m/e):444[M+H]+
製造例61
3−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2, 4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−([1,2,4]− チアジアゾール−5−イル)−2−ピリジンカルボキサミドの調製
製造例61の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、4−メトキシチオフェノール、3−メルカプト−1,2,4−トリアゾール及び5−アミノ−1,2,4−チアジアゾールを用いて、製造例58と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:3.87(3H,s),7.00(2H,d,J=8.4Hz),7.01(1H,d,J=8.4Hz),7.20(1H,d,J=8.4Hz),7.48(2H,d,J=8.5Hz),7.80(1H,s),8.36(1H,s)
ESI−MS(m/e):444[M+H]+
製造例62
3−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2, 4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(4−メチルカル ボニル−チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミドの調製
製造例62の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、4−メトキシチオフェノール、3−メルカプト−1,2,4−トリアゾール及び4−アセチル−2−アミノ−チアゾールを用いて、製造例58と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:2.63(3H,s),3.86(3H,s),6.98(1H,d,J=8.8Hz),7.01(2H,d,J=8.8Hz),7.22(1H,d,J=8.8Hz),7.46(2H,d,J=8.8Hz),7.86(1H,s),8.33(1H,s)
ESI−MS(m/e):485[M+H]+
製造例63
3−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2, 4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(ピリミジン−4 −イル)−2−ピリジンカルボキサミドの調製
製造例63の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、4−メトキシチオフェノール、3−メルカプト−1,2,4−トリアゾール及び4−アミノ−ピリミジンを用いて、製造例58と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:3.86(3H,s),6.98(2H,d,J=8.8Hz),7.02(1H,d,J=8.4Hz),7.22(1H,d,J=8.4Hz),7.46(2H,d,J=8.8Hz),8.38(1H,dd,J=5.9,0.8Hz),8.41(1H,s),8.65(1H,d,J=5.9Hz),8.93(1H,d,J=0.8Hz)
ESI−MS(m/e):438[M+H]+
製造例64
3−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2, 4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(ピリジン−2− イル)−2−ピリジンカルボキサミドの調製
製造例64の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、4−メトキシチオフェノール、3−メルカプト−1,2,4−トリアゾール及び2−アミノ−ピリジンを用いて、製造例58と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:3.85(3H,s),6.97(2H,d,J=8.8Hz),6.99(1H,d,J=8.8Hz),7.05(1H,dd,J=8.5,4.5Hz),7.18(1H,d,J=8.8Hz),7.46(2H,d,J=8.8Hz),7.73(1H,ddd,J=8.5,8.5,1.5Hz),8.29(1H,dd,J=4.5,1.5Hz),8.31(1H,s),8.41(1H,d,J=8.5Hz)
ESI−MS(m/e):437[M+H]+
製造例65
3−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2, 4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(5−エトキシカ ルボニル−チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミドの調 製
製造例65の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、4−メトキシチオフェノール、3−メルカプト−1,2,4−トリアゾール及び2−アミノ−5−エトキシカルボニル−チアゾールを用いて、製造例58と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる
1HNMR(CDCl3)δ:1.37(3H,t,J=7.0Hz),3.86(3H,s),4.34(2H,q,J=7.0Hz),6.98(2H,d,J=8.8Hz),7.00(1H,d,J=8.5Hz),7.20(1H,d,J=8.5Hz),7.46(2H,d,J=8.8Hz),8.11(1H,s),8.36(1H,s)
ESI−MS(m/e):515[M+H]+
製造例66
3−(ピリジン−3−イル−スルファニル)−6−(4H−[1,2, 4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2 −イル)−2−ピリジンカルボキサミドの調製
製造例1と同様の方法により得られる6−クロロ−3−(4−メトキシ−フェニルメチルスルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド152mg(0.390mmol)にアニソール0.40ml(0.390mmol)及びトリフルオロ酢酸5mlを加え、反応液を60度で5時間撹拌し、その後室温で一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮し3−チオール誘導体をオレンジ色油状物として得た。先に得られた3−チオール誘導体の2−プロパノール溶液(3ml)にエチレングリコール62μl(1.10mmol)、炭酸カリウム141mg(1.02mmol)、3−ヨードピリジン114mg(0.560mmol)及びヨウ化銅5.3mg(0.030mmol)を加え、反応液を80度で一晩撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾液をクロロホルム及び水で分配した。有機層を水で洗浄、乾燥した後、減圧下に濃縮した。得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)により精製し、6−クロロ誘導体28mg(収率:21%)を淡黄色固体として得た。
カリウムtert−ブトキシド25mg(0.22mmol)のN、N−ジメチルホルムアミド溶液(1ml)に3−メルカプト−1,2,4−トリアゾール22mg(0.22mol)を加えた後、先に得られた6−クロロ誘導体28mg(0.080mmol)のN、N−ジメチルホルムアミド溶液(3ml)を滴下し、滴下終了後反応液を120度で2時間撹拌した。反応液に水を添加し、クロロホルムで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥及び濃縮した。得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=9:1)により精製し、表題化合物12mg(収率:37%)を淡黄色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:6.96(1H,d,J=8.8Hz),7.05(1H,d,J=3.6Hz),7.22(1H,d,J=8.8Hz),7.40−7.43(1H,m),7.47(1H,d,J=3.6Hz),7.87−7.90(1H,m),8.32(1H,s),8.64−8.66(1H,m),8.70−8.71(1H,m)
ESI−MS(m/e):414[M+H]+
上記製造例66と同様の方法により、製造例67−68の化合物を得た。以下にこれらの化合物の分析データを示す。
製造例67
3−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル−スルファニル)−6−(4 H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チ アゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミドの調製
製造例67の化合物は、製造例1と同様の方法により得られる6−クロロ−3−(4−メトキシ−フェニルメチルスルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、6−メトキシ−3−ヨードピリジン及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例66と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:4.00(3H,s),6.87(1H,d,J=8.7Hz),7.00−7.11(2H,m),7.26(1H,d,J=8.4Hz),7.46(1H,d,J=3.3Hz),7.77(1H,dd,J=2.4,8.7Hz),8.35(1H,d,J=2.4Hz),8.38(1H,s)
ESI−MS(m/e):444[M+H]+
製造例68
3−(ピリジン−3−イル−スルファニル)−6−(4H−[1,2, 4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(4−メトキシメ チル−チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミドの調製
製造例68の化合物は、製造例1と同様の方法により得られる6−クロロ−3−(4−メトキシ−フェニルメチルスルファニル)−N−(4−メトキシメチル−チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、3−ヨードピリジン及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例66と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:3.49(3H,s),4.56(2H,s),6.94(1H,s),6.97(1H,d,J=8.8Hz),7.27(1H,d,J=8.8Hz),7.43(1H,dd,J=7.6Hz,3.3Hz),7.93(1H,d,J=7.6Hz),8.38(1H,s),8.71(1H,d,J=4.8Hz),8.77(1H,s)
ESI−MS(m/e):458[M+H]+
製造例69
3−フェニルオキシメチル−6−(4−メチル−4H−[1,2,4] トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2イル) −2−ピリジンカルボキサミドの調製
2−シアノ−3−tert−ブチルジメチルシリルオキシメチルピリジン3.50g(14.0mmol)のクロロホルム溶液(50ml)に、3−クロロ過安息香酸6.30g(21.0mmol)を加え一晩加熱還流した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した後、クロロホルムで抽出し、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水溶液で洗浄した。乾燥及び濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)により精製し、N−オキサイド体1.50g(収率:41%)を白色固体として得た。
得られたN−オキサイド体1.50g(5.70mmol)のオキシ塩化リン溶液(10ml)を、80度で1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水溶液で洗浄した。乾燥及び濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)により精製し、2−クロロ−5−クロロメチル−6−シアノピリジン625mg(収率:58%)を白色固体として得た。
2−クロロ−5−クロロメチル−6−シアノピリジン50mg(0.27mmol)のアセトニトリル溶液(5ml)にフェノール30mg(0.32mmol)及び炭酸カリウム44mg(0.32mmol)を加えた後、室温で8時間30分撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水溶液で洗浄した。乾燥及び濃縮後、得られた残渣を薄層カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=6:1)により精製し、2−クロロ−6−シアノ−5−フェノキシメチルピリジン61mg(収率:93%)を白色固体として得た。
得られた2−クロロ−6−シアノ−5−フェノキシメチルピリジン61mg(0.249mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(5ml)に、3−メルカプト−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール44mg(0.380mmol)及び炭酸カリウム52mg(0.380mmol)を加えた後、100度で一晩撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水溶液で洗浄した。乾燥及び濃縮後、得られた残渣を薄層カラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)により精製し、チオトリアゾール誘導体4.4mg(収率:5%)を白色固体として得た。
得られたチオトリアゾール誘導体4.4mg(0.014mmol)のエタノール溶液(5ml)に、1N−水酸化ナトリウム水溶液0.5mlを加え一晩加熱還流した。反応液に1N−塩酸水溶液を加え酸性にし、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水溶液で洗浄した。乾燥及び濃縮後、得られた残渣の塩化メチレン溶液(3ml)に、2−アミノチアゾール3mg(0.028mmol)、N−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物4mg(0.030mmol)及び1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩6mg(0.030mmol)を順次加えた後、室温で一晩撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水溶液で洗浄した。乾燥及び濃縮後、得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)により精製し、表題化合物2.8mg(収率:47%)を白色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:3.79(3H,s),5.71(2H,s),6.97−7.02(3H,m),7.05(1H,d,J=3.6Hz),7.30(2H,t,J=7.6Hz),7.40(1H,d,J=8.4Hz),7.54(1H,d,J=3.6Hz),8.22(1H,d,J=8.4Hz),8.50(1H,s)
ESI−MS(m/e):425[M+H]
上記製造例69と同様の方法により、製造例70の化合物を得た。以下にこの化合物の分析データを示す。
製造例70
3−フェニルスルファニルメチル−6−(4−メチル−4H−[1,2, 4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2 −イル)−2−ピリジンカルボキサミドの調製
製造例70の化合物は、2−シアノ−3−tert−ブチルジメチルシリルオキシメチルピリジン、チオフェノール、3−メルカプト−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール及び2−アミノチアゾールを用いて、製造例69と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:3.77(3H,s),4.74(2H,s),7.04(1H,d,J=3.2Hz),7.20(1H,d,J=8.4Hz),7.24−7.28(5H,m),7.53(1H,d,J=3.2Hz),7.58(1H,d,J=8.4Hz),8.48(1H,s)
ESI−MS(m/e):441[M+H]
製造例71
3−フェニルメチル−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3− イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジン カルボキサミドの調製
3−ベンゾイル−2−ピリジンカルボン酸2.0g(8.8mmol)をメタノール(10ml)に溶かし、これに室温で濃硫酸を10滴滴下し一昼夜加熱環流した。冷却後、メタノールを留去し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。クロロホルムで抽出後、硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮して3−ベンゾイル−2−ピリジンカルボン酸メチルエステルの粗生成物2.0gを得た。
エステル体2.0gをクロロホルム(10ml)に溶かし、mCPBA3.57g(20.7mmol)を加え、一昼夜加熱環流した。冷却後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、アルカリ性にし、クロロホルムで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥、減圧留去してN−オキシドの粗生成物を得た。この粗生成物にオキシ塩化リン(10ml)を加え、2時間80度で撹拌した。冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥、減圧留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:2)で精製し、3−ベンゾイル−6−クロロ−2−ピリジンカルボン酸メチルエステル600mg(収率3段階で26%)を得た。
クロロ体300mg(1.10mmol)をメタノール(15ml)に溶かし、1N水酸化ナトリウム(5ml)を加え、室温で二時間撹拌した。メタノールを留去後、1N塩酸で中和した後、クロロホルムで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去し3−ベンゾイル−6−クロロ−2−ピリジンカルボン酸の粗生成物285mg(収率100%)を得た。
上記で得られたカルボン酸285mg(1.1mmol)をクロロホルム(10ml)に溶かし、2−アミノチアゾール109mg(1.1mmol)、N−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物221mg(1.64mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩229mg(1.2mmol)を加え室温で一昼夜撹拌した。蒸留水を加えた後、クロロホルムで抽出し硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:2)で精製し、3−ベンゾイル−6−クロロ−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド225mg(収率2段階で60%)を得た。
上記で得られたクロロ体170mg(0.495mmol)をDMF(3ml)に溶かし、3−メルカプト−1,2,4−トリアゾール55mg(0.544mmol)、炭酸カリウム171mg(1.24mmol)を加え、100度で一昼夜撹拌した。反応液を冷却後、DMFを減圧留去し、蒸留水を加え、1N塩酸で中和後クロロホルムで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:クロロホルム=1:10)で精製し、3−ベンゾイル−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド101mg(収率50%)を得た。
上記で得られたケトン体70mg(0.172mmol)をメタノール(5ml)に縣濁させ、水素化ホウ素ナトリウム12.7mg(0.343mmol)を加え、室温で30分撹拌し、溶媒留去した。得られた残渣にトリエチルシラン99mg(0.853mmol)、トリフルオロ酢酸(5ml)を加え60度で1時間撹拌した。濃縮後、クロロホルム及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配し、クロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を濃縮後得られた残渣を、二度の薄層シリカゲルクロマトグラフィー(メタノール:クロロホルム=1:8、酢酸エチル:アセトン=2:1)により精製し表題化合物13.5mg(収率20%)を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:4.63(2H,s),6.99(1H,d,J=3.6Hz),7.18−7.29(5H,m),7.38(1H,d,J=8.4Hz),7.41(1H,dd,J=3.6Hz),7.45(1H,d,J=8.4Hz),8.33(1H,s)
ESI−MS(m/e):395[M+H]+
製造例72
3−(4−フルオロ−フェニルメチル)−6−(4H−[1,2,4] トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イ ル)−2−ピリジンカルボキサミドの調製
1HNMR(CDCl3)δ:4.60(2H,s),6.94−6.98(2H,m),7.01(1H,d,J=3.6Hz),7.14−7.17(2H,m),7.40−7.46(3H,m),8.35(1H,s)
ESI−MS(m/e):413[M+H]+
製造例72の化合物は、3−(4−フルオロベンゾイル)−2−ピリジンカルボン酸、2−アミノチアゾール及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例71と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
製造例73
3−(4−ジメチルアミノエチル−フェニルスルファニル)−6−(4 H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(チ アゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミドの調製
製造例73の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、2−アミノ−チアゾール、4−ジメチルアミノエチル−チオフェノール及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:2.39(6H,s),2.68(2H,m),2.84(2H,m),7.00−7.05(2H,m),7.18(1H,d,J=8.7Hz),7.28(2H,d,J=8.4Hz),7.41−7.58(3H,m),8.32(1H,s)
ESI−MS(m/e):484[M+H]+
製造例74
3−(4−ジメチルアミノメチル−フェニルスルファニル)−6−(4 H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(チ アゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミドの調製
製造例74の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、2−アミノ−チアゾール、4−ジメチルアミノメチル−チオフェノール及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:2.23(6H,s),6.96(1H,d,J=8.8Hz),7.00(1H,d,J=3.6Hz),7.11(1H,d,J=8.8Hz),7.34(2H,d,J=8.0Hz),7.43(1H,d,J=3.6Hz),7.46(2H,d,J=8.0Hz),8.29(1H,s)
ESI−MS(m/e):470[M+H]+
製造例75
3−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2, 4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(チアゾール−4− イル)−2−ピリジンカルボキサミドの調製
製造例75の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、4−アミノ−チアゾール、4−メトキシ−チオフェノール及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:3.85(3H,s),6.96(2H,d,J=8.8Hz),6.98(1H,d,J=8.8Hz),7.15(1H,d,J=8.8Hz),7.46(2H,d,J=8.8Hz),7.90(1H,d,J=2.4Hz),8.34(1H,s),8.61(1H,d,J=2.4Hz),
ESI−MS(m/e):443[M+H]+
製造例76
3−(4−ジメチルカルバモイルメチルオキシ−フェニルスルファニル) −6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル) −N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミドの調製
製造例76の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、2−アミノ−チアゾール、4−ジメチルカルバモイルメチルオキシ−チオフェノール及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:2.99(3H,s),3.09(3H,s),4.73(2H,s),6.99(2H,d,J=8.8Hz),7.01−7.03(1H,m),7.03(1H,d,J=3.6Hz),7.19(2H,d,J=8.4Hz),7.45(2H,d,J=8.8Hz),7.46(2H,d,J=3.6Hz),8.30(1H,s)
ESI−MS(m/e):514[M+H]+
製造例77
3−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2, 4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(4−ヒドロキシエ チル−チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミドの調製
製造例77の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、2−アミノ−4−ヒドロキシエチル−チアゾール、4−メトキシ−チオフェノール及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:2.90(2H,t,J=4.8Hz),3.83(3H,s),3.90(2H,t,J=4.8Hz),6.65(1H,s),6.95(2H,d,J=8.0Hz),6.97(1H,d,J=8.8Hz),7.17(1H,d,J=8.8Hz),7.43(2H,d,J=8.0Hz),8.34(1H,s)
ESI−MS(m/e):487[M+H]+
製造例78
3−(6−メチル−ピリジン−3−イルスルファニル)−6−(5−ヒ ドロキシ−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル) −N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミドの調製
製造例78の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、2−アミノ−チアゾール、4−ヒドロキシ−チオフェノール及び5−ヒドロキシ−3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:2.65(3H,s),6.98−7.50(5H,m),7.82(1H,m),8.64(1H,brs),
ESI−MS(m/e):444[M+H]+
製造例79
3−(6−メトキシカルボニル−ピリジン−3−イルスルファニル)− 6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)− N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミドの調製
製造例79の化合物は、製造例1と同様の方法により得られた6−クロロ−3−(4−メトキシ−フェニルメチルスルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、5−ヨード−2−メトキシカルボニル−ピリジン及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例66と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせて製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:4.01(3H,s),7.03(1H,d,J=7.6Hz),7.05(1H,d,J=3.6Hz),7.24(1H,d,J=7.6Hz),7.47(1H,d,J=3.6Hz),8.00(1H,m),8.16(1H,d,J=8.0Hz),8.33(1H,s),8.79(1H,m)
ESI−MS(m/e):472[M+H]+
製造例80
3−(4−ジメチルアミノエチルオキシ−フェニルスルファニル)−6 −(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N −([1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−2−ピリジンカルボキ サミドの調製
製造例80の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール、4−ジメチルアミノエチルオキシ−チオフェノール及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:2.42(6H,s),2.84(2H,t,J=5.1Hz),4.13(2H,t,J=5.1Hz),6.96(2H,d,J=8.4Hz),7.00(1H,d,J=8.8Hz),7.21(1H,d,J=8.8Hz),7.43(2H,d、J=8.4Hz),8.35(1H,s)
ESI−MS(m/e):501[M+H]+
製造例81
3−(ピリミジン−5−イルスルファニル)−6−(4H−[1,2, 4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(チアゾール−2− イル)−2−ピリジンカルボキサミドの調製
製造例81の化合物は、製造例1と同様の方法により得られる6−クロロ−3−(4−メトキシ−フェニルメチルスルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、5−ヨード−ピリミジン及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例66と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせて製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:6.95(1H,d,J=8.4Hz),7.03(1H,d,J=3.6Hz),7.22(1H,d,J=8.4Hz),7.44(1H,d,J=3.6Hz),8.33(1H,s),8.82(2H,s),9.20(1H,s)
ESI−MS(m/e):415[M+H]+
製造例82
3−(6−ヒドロキシメチル−ピリジン−3−イルスルファニル)−6 −(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N −(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミドの調製
製造例82の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、2−アミノ−チアゾール、4−ヒドロキシメチル−チオフェノール及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:4.86(2H,s),7.01(1H,d,J=9.2Hz),7.07(1H,d,J=3.2Hz),7.28(1H,d,J=9.2Hz),7.41(1H,d,J=7.6Hz),7.52(1H,d,J=3.2Hz),7.90(1H,m),8.42(1H,s),8.74(1H,m)
ESI−MS(m/e):444[M+H]+
製造例83
3−[4−(1−メチル−ピロリジン−3−イルオキシ)−フェニルス ルファニル]−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルス ルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキ サミドの調製
製造例83の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、2−アミノ−チアゾール、4−(1−メチル−ピロリジン−3−イル)−チオフェノール及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:1.90−1.98(1H,m),2.35(3H,s),2.25−2.35(2H,m),2.43−2.47(1H,m),2.80−2.83(2H,m),4.78−4.85(1H,m),6.85(2H,d,J=8.4Hz),6.95(1H,d,J=8.8Hz),7.00(1H,d,J=3.6Hz),7.12(1H,d,J=8.8Hz),7.38(2H,d,J=8.4Hz),7.42(1H,d,J=3.6Hz),8.29(1H,s)
ESI−MS(m/e):512[M+H]+
製造例84
3−(6−メチル−ピリジン−3−イルスルファニル)−6−(4H− [1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−([1,2, 4]チアジアゾール−5−イル)−2−ピリジンカルボキサミドの調製
製造例84の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール、3−メルカプト−6−メチル−ピリジン及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:2.65(3H,s),7.01(1H,d,J=8.6Hz),7.26(1H,d,J=8.6Hz),7.30(1H,d,J=8.0Hz),7.78(1H,dd,J=8.0,2.2Hz),8.35(1H,s),8.42(1H,s),8.64(1H,d,J=2.2Hz)
ESI−MS(m/e):429[M+H]+
製造例85
3−(4−ジメチルアミノエチルオキシ−フェニルスルファニル)−6 −(5−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルフ ァニル)−N−([1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−2−ピリ ジンカルボキサミドの調製
製造例85の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール、4−ジメチルアミノエチルオキシ−チオフェノール及び3−メルカプト−5−メチル−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:2.40(6H,s),2.62(6H,s),2.81(2H,t,J=5.5Hz),4.12(2H,t,J=5.1Hz),6.96(2H,d,J=8.5Hz),6.98(1H,d,J=8.5Hz),7.20(1H,d,J=8.5Hz),7.42(2H,d、J=8.5Hz),8.34(1H,s)
ESI−MS(m/e):515[M+H]+
製造例86
3−(1−オキシ−6−メチル−ピリジン−3−イルスルファニル)− 6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)− N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミドの調製
製造例86の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、2−アミノ−チアゾール、3−メルカプト−6−メチル−1−オキシ−ピリジン及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:2.60(3H,s),7.06(1H,d,J=3.2Hz),7.12(1H,d,J=8.4Hz),7.32(1H,d,J=8.4Hz),7.39−7.39(2H,m),7.51(1H,d,J=3.2Hz),8.44(1H,s),8.51(1H,brs)
ESI−MS(m/e):446[M+H]
製造例87
3−(4−ジエチルアミノエチルオキシ−フェニルスルファニル)−6 −(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N −(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミドの調製
製造例87の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、2−アミノ−チアゾール、4−ジエチルアミノエチルオキシ−チオフェノール及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:1.14(6H,t,J=7.6Hz),2.73(4H,q,J=7.6Hz),2.99(2H,t,J=6.0Hz),4.14(2H,t,J=6.0Hz),6.99(2H,d,J=8.8Hz),7.01(1H,d,J=8.4Hz),7.07(1H,d,J=4.0Hz),7.18(1H,d,J=8.4Hz),7.46(2H,d,J=8.8Hz),7.49(1H,d,J=4.0Hz),8.36(1H,s)
ESI−MS(m/e):528[M+H]+
製造例88
3−(4−ピロリジノエチルオキシ−フェニルスルファニル)−6−(4 H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(チ アゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミドの調製
製造例88の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、2−アミノ−チアゾール、4−ピロリジノエチルオキシ−チオフェノール及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:1.80−1.90(4H,m),2.70−2.80(4H,m),3.02(2H,t,J=5.2Hz),4.18(2H,t,J=5.2Hz),6.95(2H,d,J=8.8Hz),6.97(1H,d,J=8.4Hz),7.02(1H,d,J=3.6Hz),7.17(1H,d,J=8.4Hz),7.42(2H,d,J=8.8Hz),7.45(1H,d,J=3.6Hz),8.29(1H,s)
ESI−MS(m/e):526[M+H]+
製造例89
3−(4−ジエチルアミノエチルオキシ−フェニルスルファニル)−6 −(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N −(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミドの調製
製造例87の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、2−アミノ−チアゾール、4−ジエチルアミノエチルオキシ−チオフェノール及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:1.14(6H,t,J=7.6Hz),2.73(4H,q,J=7.6Hz),2.99(2H,t,J=6.0Hz),4.14(2H,t,J=6.0Hz),6.99(2H,d,J=8.8Hz),7.01(1H,d,J=8.4Hz),7.07(1H,d,J=4.0Hz),7.18(1H,d,J=8.4Hz),7.46(2H,d,J=8.8Hz),7.49(1H,d,J=4.0Hz),8.36(1H,s)
ESI−MS(m/e):528[M+H]+
製造例88
3−(6−ジメチルアミノエチルオキシ−ピリジン−3−イルスルファ ニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファ ニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド の調製
製造例89の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、2−アミノ−チアゾール、3−メルカプト−6−ジメチルアミノエチルオキシ−ピリジン及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:2.41(6H,s),2.82(2H,t,J=5.6Hz),4.48(2H,t,J=5.6Hz),6.80(1H,d,J=8.4Hz),6.98(1H,d,J=8.4Hz),7.03(1H,d,J=3.6Hz),7.23(1H,d,J=8.4Hz),7.47(1H,d,J=3.6Hz),7.63(1H,dd,J=2.4,8.4Hz),7.27(1H,d,J=2.4Hz),8.36(1H,s)
ESI−MS(m/e):501[M+H]+
製造例90
3−(ピラゾール−4−イルスルファニル)−6−(4H−[1,2, 4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(チアゾール−2− イル)−2−ピリジンカルボキサミドの調製
製造例90の化合物は、製造例1と同様の方法により得られる6−クロロ−3−(4−メトキシ−フェニルメチルスルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、4−ヨードピラゾール及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例66と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせて製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:7.07(1H,d,J=3.6Hz),7.18(1H,d,J=8.4Hz),7.25(1H,d,J=8.4Hz),7.49(1H,d,J=3.6Hz),7.70(2H,s),8.35(1H,s)
ESI−MS(m/e):403[M+H]+
製造例91
3−(4−ジメチルアミノエチルオキシ−フェニルスルファニル)−6 −(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N −(3−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−2−ピ リジンカルボキサミドの調製
製造例91の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、5−アミノ−3−メチル−1,2,4−チアジアゾール、4−ジメチルアミノエチルオキシ−チオフェノール及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:2.37(6H,s),2.61(3H,s),2.80(2H,t,J=5.6Hz),4.12(2H,t,J=5.6Hz),7.00(2H,d,J=8.4Hz),7.02(1H,d,J=8.8Hz),7.22(1H,d,J=8.8Hz),7.45(2H,d、J=8.4Hz),8.34(1H,s)
ESI−MS(m/e):515[M+H]+
製造例92
3−(4−カルバモイルメチルオキシ−フェニルスルファニル)−6− (4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N− (チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミドの調製
製造例92の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、2−アミノ−チアゾール、4−カルバモイルメチルオキシ−チオフェノール及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:4.48(2H,s),6.95(1H,d,J=8.4Hz),6.98(2H,d,J=8.8Hz),7.02(1H,d,J=3.6Hz),7.13(1H,d,J=8.4Hz),7.44(1H,d,J=3.6Hz),7.45(2H,d,J=8.8Hz),8.33(1H,s)
ESI−MS(m/e):486[M+H]+
製造例93
3−(5−ブロモ−6−メチル−ピリジン−3−イルスルファニル)− 6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)− N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミドの調製
製造例93の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、2−アミノ−チアゾール、5−ブロモ−3−メルカプト−6−メチル−ピリジン及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:2.72(3H,s),7.00(1H,d,J=8.4Hz),7.05(1H,d,J=3.6Hz),7.22−7.24(1H,m),7.48(1H,d,J=3.6Hz),8.01(1H,d,J=2.0Hz),8.33(1H,s),8.52(1H,d,J=2.0Hz)
ESI−MS(m/e):505,507[M+H]+
製造例94
3−[4−(2−ヒドロキシエチル−フェニルスルファニル)]−6−(4 H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(3 −メチル−[1,2,4]−チアジアゾール−5−イル)−2−ピリジ ンカルボキサミドの調製
製造例94の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、5−アミノ−3−メチル−1,2,4−チアジアゾール、4−(2−ヒドロキシエチル)−チオフェノール及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:2.61(3H,s),2.91(2H,t,J=6.8Hz),3.84(2H,t,J=6.8Hz),7.07(1H,d,J=8.4Hz),7.21(1H,d,J=8.4Hz),7.35(2H,d,J=8.0Hz),7.48(2H,d,J=8.0Hz),8.36(1H,s)
ESI−MS(m/e):472[M+H]+
製造例95
3−[4−(2−ヒドロキシエチル−フェニルスルファニル)]−6−(5 −メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル) −N−(3−メチル−[1,2,4]−チアジアゾール−5−イル)− 2−ピリジンカルボキサミドの調製
製造例95の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、5−アミノ−3−メチル−1,2,4−チアジアゾール、4−(2−ヒドロキシエチル)−チオフェノール及び3−メルカプト−5−メチル−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:2.59(3H,s),2.59(3H,s),2.94(2H,t,J=6.4Hz),3.94(2H,t,J=6.4Hz),7.03(1H,d,J=8.8Hz),7.21(1H,d,J=8.8Hz),7.34(2H,d,J=8.0Hz),7.49(2H,d,J=8.0Hz)ESI−MS(m/e):486[M+H]+
製造例96
3−(ピリジン−3−イルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4] トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(3−メチル−[1,2, 4]−チアジアゾール−5−イル)−2−ピリジンカルボキサミドの調 製
製造例96の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、5−アミノ−3−メチル−1,2,4−チアジアゾール、3−メルカプト−ピリジン及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:2.61(3H,s),7.00(1H,d,J=8.8Hz),7.29(1H,d,J=8.8Hz),7.41−7.44(1H,m),7.88−7.91(1H,m),8.41(1H,s),8.71−8.73(1H,m),8.76−8.77(1H,m)
ESI−MS(m/e):429[M+H]+
製造例97
3−(6−メチル−ピリジン−3−イルスルファニル)−6−(4H− [1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(3−メ チル−[1,2,4]−チアジアゾール−5−イル)−2−ピリジンカ ルボキサミドの調製
製造例97の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、5−アミノ−3−メチル−1,2,4−チアジアゾール、3−メルカプト−6−メチル−ピリジン及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:2.62(3H,s),2.64(3H,s),7.02(1H,d,J=8.0Hz),7.25(1H,d,J=8.0Hz),7.31(1H,d,J=8.0H),7.78(1H,dd,J=1.6Hz,8.0Hz),8.35(1H,s),8.60(1H,d,J=1.6Hz)
ESI−MS(m/e):443[M+H]+
製造例98
3−(4−ジメチルアミノエチルオキシ−フェニルスルファニル)−6 −(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N −(チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)−2−ピリジンカル ボキサミドの調製
製造例98の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、2−アミノ−チアゾロ[5,4−b]ピリジン、4−ジメチルアミノエチルオキシ−チオフェノール及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:2.43(6H,s),2.70−2.88(2H,m),4.08−4.14(2H,m),6.88(2H,d,J=8.4Hz),6.89−6.93(1H,m),7.13(1H,d,J=8.8Hz),7.31−7.35(1H,m),7.38(2H,d,J=8.8Hz),7.96(1H,d,J=8.4Hz),8.37(1H,s),8.44(1H,d,J=4.0Hz)
ESI−MS(m/e):551[M+H]+
製造例99
3−(6−メチル−ピリジン−3−イルスルファニル)−6−(5−メ チル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)− N−(3−メチル−[1,2,4]−チアジアゾール−5−イル)−2 −ピリジンカルボキサミドの調製
製造例99の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、5−アミノ−3−メチル−1,2,4−チアジアゾール、3−メルカプト−6−メチル−ピリジン及び3−メルカプト−5−メチル−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:2.60(3H,s),2.61(3H,s),3.64(3H,s),7.00(1H,d,J=8.8Hz),7.20−7.36(1H,m),7.29(1H,d,J=8.0Hz),7.77(1H,dd,J=2.4,8.0Hz),8.63(1H,d,J=2.4Hz)
ESI−MS(m/e):457[M+H]+
製造例100
3−(6−メチル−ピリジン−3−イルスルファニル)−6−(4H− [1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−([1,2, 5]チアジアゾール−3−イル)−2−ピリジンカルボキサミドの調製
製造例100の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、3−アミノ−1,2,5−チアジアゾール、3−メルカプト−6−メチル−ピリジン及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:2.63(3H,s),6.99(1H,d,J=8.8Hz),7.21(1H,d,J=8.8Hz),7.29(1H,d,J=8.1Hz),7.78(1H,dd,J=8.1,2.2Hz),8.37(1H,s),8.60(1H,d,J=2.2Hz),9.38(1H,s)
ESI−MS(m/e):429[M+H]+
製造例101
3−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルスルファニル)−6− (4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N− (チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミドの調製
製造例101の化合物は、製造例1と同様の方法により得られる6−クロロ−3−(4−メトキシ−フェニルメチルスルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、5−ヨード−2,3−ジヒドロベンゾフラン及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例66と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせて製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:3.26(2H,t,J=8.8Hz),4.66(2H,t,J=8.8Hz),6.86(1H,d,J=8.0Hz),7.02(1H,d,J=3.2Hz),7.06(1H,d,J=8.8Hz),7.22(1H,d,J=8.8Hz),7.31(1H,d,J=8.0Hz),7.35(1H,brs),7.45(1H,d,J=3.2Hz),8.34(1H,s)
ESI−MS(m/e):455[M+H]+
製造例102
3−(6−メチル−ピリジン−3−イルスルファニル)−6−(4H− [1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(3−メト キシ−[1,2,4]−チアジアゾール−5−イル)−2−ピリジンカ ルボキサミドの調製
製造例102の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、5−アミノ−3−メトキシ−1,2,4−チアジアゾール、3−メルカプト−6−メチル−ピリジン及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:2.65(3H,s),4.08(3H,s),6.90−7.05(1H,m),7.10−7.30(2H,m),7.70−7.80(1H,m),8.39(1H,s),8.63(1H,brs)
ESI−MS(m/e):459[M+H]+
製造例103
3−(6−メチル−ピリジン−3−イルスルファニル)−6−(4H− [1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(3−シ クロプロピル−[1,2,4]−チアジアゾール−5−イル)−2−ピ リジンカルボキサミドの調製
製造例103の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、5−アミノ−3−シクロプロピル−1,2,4−チアジアゾール、3−メルカプト−6−メチル−ピリジン及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:0.90−1.20(4H,m),2.20−2.35(1H,m),2.64(3H,s),6.99(1H,d,J=8.8Hz),7.20−7.30(2H,m),7.76(1H,dd,J=2.4,8.0Hz),8.38(1H,s),8.62(1H,brs)
ESI−MS(m/e):469[M+H]+
製造例104
3−(4−ジメチルアミノエチルオキシ−フェニルスルファニル)−6 −(5−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルフ ァニル)−N−(3−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イ ル)−2−ピリジンカルボキサミドの調製
製造例104の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、5−アミノ−3−メチル−1,2,4−チアジアゾール、4−ジメチルアミノエチルオキシ−チオフェノール及び3−メルカプト−5−メチル−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:2.41(6H,s),2.58(3H,s),2.59(3H,s),2.83(2H,t,J=5.5Hz),4.12(2H,t,J=5.5Hz),6.91(2H,d,J=8.8Hz),6.94(1H,d,J=8.6Hz),7.17(1H,d,J=8.6Hz),7.40(2H,d、J=8.8Hz)
ESI−MS(m/e):529[M+H]+
製造例105
3−(2−フルオロ−ピリジン−4−イルスルファニル)−6−(4H −[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(チア ゾール−2−イ ル)−2−ピリジンカルボキサミドの調製
製造例105の化合物は、製造例1と同様の方法により得られる6−クロロ−3−(4−メトキシ−フェニルメチルスルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、2−フルオロ−4−ヨード−ピリジン及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例66と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせて製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:6.95−7.10(2H,m),7.20−7.26(2H,m),7.30−7.42(1H,m),7.40−7.50(1H,m),8.10−8.26(1H,m),8.38−8.45(1H,m)
ESI−MS(m/e):432[M+H]+
製造例106
3−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イルスルファニル)−6−(2 H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(チ アゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミドの調製
製造例106の化合物は、製造例1と同様の方法により得られる6−クロロ−3−(4−メトキシ−フェニルメチルスルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、5−ヨード−2−メトキシ−ピリミジン及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例66と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせて製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:4.10(3H,s),7.02(1H,d,J=8.4Hz),7.06(1H,d,J=3.6Hz),7.32(1H,d,J=8.4Hz),7.50(1H,d,J=3.6Hz),8.39(1H,s),8.65(2H,s)
ESI−MS(m/e):445[M+H]+
製造例107
3−(6−メチル−ピリジン−3−イルスルファニル)−6−(5−メ チル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)− N−([1,2,4]−チアジアゾール−5−イル)−2−ピリジンカル ボキサミドの調製
製造例107の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール、3−メルカプト−6−メチル−ピリジン及び3−メルカプト−5−メチル−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:2.62(3H,s),2.64(3H,s),6.99(1H,d,J=8.8Hz),7.20−7.35(2H,m),7.77(1H,dd,J=2.0,8.0Hz),8.35(1H,s),8.63(1H,brs)
ESI−MS(m/e):443[M+H]+
製造例108
3−(4−ヒドキシエチルオキシ−フェニルスルファニル)−6−(4 H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(3 −メチル−[1,2,4]−チアジアゾール−5−イル)−2−ピリジ ンカルボキサミドの調製
製造例108の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、5−アミノ−3−メチル−1,2,4−チアジアゾール、4−ヒドロキシエチルオキシ−チオフェノール及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:2.63(3H,s),3.99(2H,m),4.13(2H,m),7.00−7.08(3H,m),7.25(1H,d,J=8.4Hz),7.49(2H,d,J=8.7Hz),8.36(1H,s)
ESI−MS(m/e):488[M+H]+
製造例109
3−(4−ジエチルカルバモイルメチルオキシ−フェニルスルファニル) −6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル) −N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミドの調製
製造例109の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、2−アミノ−チアゾール、4−ジエチルカルバモイルメチルオキシ−チオフェノール及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:2.72(6H,s),7.02(1H,d,J=3.6Hz),7.03(1H,d,J=8.0Hz),7.20(1H,d,J=8.0Hz),7.44(1H,d,J=3.6Hz),7.66(2H,d,J=8.4Hz),7.78(2H,d,J=8.4Hz),8.31(1H,s)
ESI−MS(m/e):542[M+H]+
製造例110
3−(6−シクロプロピル−ピリジン−3−イルスルファニル)−6− (4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N− (チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミドの調製
製造例110の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、2−アミノ−チアゾール、6−シクロプロピル−3−メルカプト−ピリジン及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:0.70−1.38(4H,m),1.98−2.18(1H,m),6.96−7.08(2H,m),7.46(1H,d,J=3.2Hz),7.70(1H,dd,J=2.0,8.4Hz),8.36(1H,s),8.56(1H,d,J=2.0Hz)
ESI−MS(m/e):453[M+H]+
製造例111
3−(6−メチル−ピリジン−3−イルスルファニル)−6−(5−メ チル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)− N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミドの調製
製造例111の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、2−アミノ−チアゾール、3−メルカプト−6−メチル−ピリジン及び3−メルカプト−5−メチル−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:2.57(3H,s),2.64(3H,s),6.96(1H,d,J=8.8Hz),7.02(1H,d,J=3.6Hz),7.20(1H,d,J=8.8Hz),7.25−7.29(1H,m),7.46(1H,d,J=3.6Hz),7.76(1H,dd,J=2.4,7.6Hz),8.63(1H,brs)
ESI−MS(m/e):442[M+H]+
3−(6−メチル−ピリジン−3−イルスルファニル)−6−(ピラゾ ール−4−イルスルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2− ピリジンカルボキサミドの調製
製造例112の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、2−アミノ−チアゾール、3−メルカプト−6−メチル−ピリジン及び4−メルカプト−ピラゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:2.62(3H,s),6.88(1H,m),7.05(1H,m),7.24(1H,d,J=8.9Hz),7.30−7.68(3H,m),7.72(1H,dd,J=1.1,8.9Hz),7.76−7.82(1H,m),8.60(1H,d,J=1.1Hz)
ESI−MS(m/e):427[M+H]+
製造例113
3−(6−エトキシ−ピリジン−3−イルスルファニル)−6−(4H −[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(3− メチル−[1,2,4]−チアジアゾール−5−イル)−2−ピリジン カルボキサミドの調製
製造例113の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、5−アミノ−3−ヒドロキシ−1,2,4−チアジアゾール、6−エトキシ−3−メルカプト−ピリジン及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:1.43(3H,t,J=6.9Hz),2.06(3H,s),4.42(2H,q,J=6.9Hz),6.85(1H,d,J=9.0Hz),7.08(1H,d,J=9.0Hz),7.29(1H,d,J=9.0Hz),7.69(1H,dd,J=9.0,2.1Hz),8.31(1H,d,J=2.1Hz),8.37(1H,s)
ESI−MS(m/e):473[M+H]+
製造例114
3−(4−ジメチルアミノスルホニル−フェニルスルファニル)−6− (4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N− (チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミドの調製
製造例114の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、2−アミノ−チアゾール、4−ジメチルアミノスルホニル−チオフェノール及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:2.72(6H,s),7.02(1H,d,J=3.6Hz),7.03(1H,d,J=8.0Hz),7.20(1H,d,J=8.0Hz),7.44(1H,d,J=3.6Hz),7.66(2H,d,J=8.4Hz),7.78(2H,d,J=8.4Hz),8.33(1H,s)
ESI−MS(m/e):520[M+H]+
製造例115
3−(5−フルオロ−ピリジン−3−イルスルファニル)−6−(4H −[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(3− メチル−[1,2,4]−チアジアゾール−5−イル)−2−ピリジン カルボキサミドの調製
製造例115の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、5−アミノ−3−メチル−1,2,4−チアジアゾール、5−フルオロ−3−メルカプト−ピリジン及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:2.59(3H,s),7.02(1H,d,J=8.8Hz),7.30(1H,d,J=8.4Hz),7.60−7.75(1H,m),8.41(1H,s),8.50−8.65(2H,m)
ESI−MS(m/e):447[M+H]+
製造例116
3−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルスルファニル)−6− (4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N− (3−メチル−[1,2,4]−チアジアゾール−5−イル)−2−ピ リジンカルボキサミドの調製
製造例116の化合物は、製造例1と同様の方法により得られる6−クロロ−3−(4−メトキシ−フェニルメチルスルファニル)−N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、5−ヨード−2,3−ジヒドロベンゾフラン及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例66と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせて製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:2.61(3H,s),3.25(2H,t,J=8.4Hz),4.65(2H,t,J=8.4Hz),6.85(1H,d,J=8.4Hz),7.05(1H,d,J=8.4Hz),7.06−7.33(3H,m),7.78(1H,dd,J=2.4,8.5Hz),8.31(1H,s)
ESI−MS(m/e):470[M+H]+
製造例117
3−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2, 4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−([1,2,4]−ト リアジン−3−イル)−2−ピリジンカルボキサミドの調製
製造例117の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、3−アミノ−1,2,4−トリアジン、4−メトキシ−チオフェノール及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:3.84(3H,s),6.95(2H,d,J=8.8Hz),7.00(1H,d,J=8.8Hz),7.17(1H,d,J=8.8Hz),7.44(2H,d,J=8.8Hz),8.40(1H,s),8.63(1H,d,J=2.4Hz),8.96(1H,d,J=2.4Hz)
ESI−MS(m/e):439[M+H]+
製造例118
3−(4−カルボキシ−フェニルスルファニル)−6−(5−メチル−[1, 2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(3−メチル− [1,2,4]−チアジアゾール−5−イル)−2−ピリジンカルボキ サミドの調製
製造例118の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、5−アミノ−3−メチル−1,2,4−チアジアゾール、4−カルボキシ−チオフェノール及び3−メルカプト−5−メチル−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:2.46(3H,s),2.52(3H,s),7.00(1H,d,J=8.8Hz),7.13(1H,d,J=8.8Hz),7.52(2H,d,J=7.8Hz),8.01(2H,d,J=8.0Hz)
ESI−MS(m/e):486[M+H]+
製造例119
3−(6−エトキシ−ピリジン−3−イルスルファニル)−6−(4H −[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(ピラ ジン−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミドの調製
製造例119の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、2−アミノ−ピラジン、6−エトキシ−3−メルカプト−ピリジン及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:1.43(3H,t,J=6.9Hz),4.41(2H,q,J=6.9Hz),6.83(1H,d,J=8.7Hz),7.06(1H,d,J=8.7Hz),7.27(1H,d,J=8.7Hz),7.69(1H,m),8.29−8.35(2H,m),8.40(1H,m),8.42(1H,s),9.75(1H,m)
ESI−MS(m/e):453[M+H]+
製造例120
3−(イミダゾ−[1,2−a]−ピリジン−6−イルスルファニル) −6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル) −N−(3−メチル−[1,2,4]−チアジアゾール−5−イル)− 2−ピリジンカルボキサミドの調製
製造例120の化合物は、製造例1と同様の方法により得られる6−クロロ−3−(4−メトキシ−フェニルメチルスルファニル)−N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、6−ヨード−イミダゾ−[1,2−a]−ピリジン及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例66と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(DMSO−d6)δ:3.30(3H,s),7.10−7.40(3H,m),7.60−7.80(2H,m),7.97(1H,s),8.60−8.80(1H,m),8.93(1H,s)
ESI−MS(m/e):468[M+H]+
製造例121
3−(2−メチル−ピリジン−3−イルスルファニル)−6−(4H− [1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(3−メ チル−[1,2,4]−チアジアゾール−5−イル)−2−ピリジンカ ルボキサミドの調製
製造例121の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、5−アミノ−3−メチル−1,2,4−チアジアゾール、3−メルカプト−2−メチル−ピリジン及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:2.59(3H,s),2.62(3H,s),6.84(1H,d,J=8.8Hz),7.20−7.35(2H,m),7.80−7.92(1H,m),8.43(1H,s),8.60−8.68(1H,m)
ESI−MS(m/e):443[M+H]+
製造例122
3−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2, 4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(チアゾロ[4,5 −b]ピリジン−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミドの調製
製造例122の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、2−アミノ−チアゾロ[4,5−b]ピリジン、4−メトキシ−チオフェノール及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:3.88(3H,s),7.01(2H,d,J=8.8Hz),7.03(1H、d,J=8.0Hz),7.02−7.26(1H,m),7.50(2H,d,J=8.8Hz),8.23(1H,d,J=8.0Hz),8.52(1H,s),8.59(1H,s)
ESI−MS(m/e):494[M+H]+
製造例123
3−(5−メチル−ピリジン−3−イルスルファニル)−6−(4H− [1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(3−メ チル−[1,2,4]−チアジアゾール−5−イル)−2−ピリジンカ ルボキサミドの調製
製造例123の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、5−アミノ−3−メチル−1,2,4−チアジアゾール、3−メルカプト−5−メチル−ピリジン及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:2.40(3H,s),2.60(3H,s),6.99(1H,d,J=8.4Hz),7.22−7.30(1H,m),7.71(1H,s),8.40(1H,s),8.55(2H,m)
ESI−MS(m/e):443[M+H]+
製造例124
3−(4、4−ジフルオロメチルオキシ−フェニルスルファニル)−6 −(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N −(ピラジン−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミドの調製
製造例124の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、2−アミノ−ピラジン、4,4−ジフルオロメチルオキシ−チオフェノール及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:6.62(1H,t,J=73Hz),7.05(1H,d,J=9.0Hz),7.20−7.30(3H,m),7.60(2H,d,J=8.7Hz),8.30−8.43(2H,m),8.41(1H,brs),9.78(1H,brs)
ESI−MS(m/e):474[M+H]+
製造例125
3−(6−メチル−ピリジン−3−イルスルファニル)−6−(4H− [1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(1−メ チル−1H−[1,2]−ピラゾール−3−イル)−2−ピリジンカル ボキサミドの調製
製造例125の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、3−アミノ−1−メチル−1H−[1,2]ピラゾール、3−メルカプト−6−メチル−ピリジン及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:2.64(3H,s),3.89(3H,s),6.91(1H,m),6.97(1H,d,J=8.4Hz),7.17−7.36(3H,m),7.79(1H,m),8.31(1H,s),8.63(1H,m)
ESI−MS(m/e):425[M+H]+
製造例126
3−(6−ヒドロシキエチル−ピリジン−3−イルスルファニル)−6 −(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N −(3−メチル−[1,2,4]−チアジアゾール−5−イル)−2− ピリジンカルボキサミドの調製
製造例126の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、5−アミノ−3−メチル−1,2,4−チアジアゾール、6−ヒドロキシエチル−3−メルカプト−ピリジン及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:2.57(3H,s),3.04(2H,t,J=6.0Hz),3.97(2H,t,J=6.0Hz),6.98(1H,d,J=8.8Hz),7.20(1H,d,J=8.8Hz),7.30(1H,d,J=8.0Hz),7.78(1H,dd,J=2.4,8.0Hz),8.32(1H,s),8.57(1H,d,J=2.4Hz)
ESI−MS(m/e):473[M+H]+
製造例127
3−(4−フロオロ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2, 4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(1−メチル−1H −[1,2]−ピラゾール−3−イル)−2−ピリジンカルボキサミド の調製
製造例127の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、3−メルカプト−1−メチル−1H−[1,2]ピラゾール、4−フルオロ−チオフェノール及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:3.85(3H,s),6.89(1H,brs),6.97(1H,d,J=8.7Hz),7.11−7.21(3H,m),7.30(1H,d,J=8.7Hz),7.57(2H,m),8.35(1H,s)
ESI−MS(m/e):428[M+H]+
製造例128
3−(2−メチル−イミダゾ−[1,2−a]−ピリジン−6−イルス ルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルス ルファニル)−N−(3−メチル−[1,2,4]−チアジアゾール− 5−イル)−2−ピリジンカルボキサミドの調製
製造例128の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、5−アミノ−3−メチル−1,2,4−チアジアゾール、6−メルカプト−2−メチル−イミダゾ−[1,2−a]ピリジン及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(DMSO−d6)δ:2.34(3H,s),2.50(3H,s),7.10−7.20(2H,m),7.28(1H,d,J=8.4Hz),7.49(1H,d,J=9.2Hz),7.70(1H,s),8.70(1H,brs),8.83(1H,s)
ESI−MS(m/e):482[M+H]+
製造例129
3−(6−メチル−ピリジン−3−イルスルファニル)−6−(4H− [1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(3−ヒ ドロキシメチル−[1,2,4]−チアジアゾール−5−イル)−2− ピリジンカルボキサミドの調製
製造例129の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、5−アミノ−3−メチル−1,2,4−チアジアゾール、3−メルカプト−6−メチル−ピリジン及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:2.59(3H,s),4.65(2H,s),6.97(1H,d,J=8.4Hz),7.23(1H,d,J=8.4Hz),7.26(1H,d,J=7.6Hz),7.74(1H,dd,J=2.0、7.6Hz),8.34(1H,s),8.54(1H,d,J=2.0Hz)
ESI−MS(m/e):459[M+H]+
製造例130
3−[4−(2−ヒドロキシエチル)−フェニルスルファニル]−6− (4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファ ニル)−N−(3−メチル−[1,2,4]−チアジアゾール−5−イ ル)−2−ピリジンカルボキサミドの調製
製造例130の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、5−アミノ−3−メチル−1,2,4−チアジアゾール、4−ヒドロキシエチル−チオフェノール及び3−メルカプト−4−メチル−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:2.61(3H,s),2.93(2H,t,J=6.4Hz),3.72(3H,s),3.92(2H,t,J=6.4Hz),7.06(1H,d,J=8.4Hz),7.11(1H,d,J=8.4Hz),7.35(2H,d,J=8.0Hz),7.47(2H,d,J=8.0Hz),8.38(1H,s)
ESI−MS(m/e):486[M+H]+
製造例131
3−(6−メチル−ピリジン−3−イルスルファニル)−6−(5−ヒ ドロキシ−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル) −N−(3−メチル−[1,2,4]−チアジアゾール−5−イル)− 2−ピリジンカルボキサミドの調製
製造例131の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、5−アミノ−3−メチル−チアジアゾール、3−メルカプト−6−メチル−ピリジン及び5−ヒドロキシ−3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(DMSO−d6)δ:2.53(3H,s),2.65(3H,s),7.13−7.71(3H,m),7.84−7.98(1H,m),8.43−8.63(1H,m)
ESI−MS(m/e):459[M+H]+
製造例132
3−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イルスルファニル)−6 −(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N −(3−メチル−[1,2,4]−チアジアゾール−5−イル)−2− ピリジンカルボキサミドの調製
製造例132の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、5−アミノ−3−メルカプト−1,2,4−チアジアゾール、5−メルカプト−1−メチル−1H−インダゾール及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:2.53(3H,s),4.03(3H,s),6.87(1H,d,J=8.8Hz),7.06(1H,d,J=8.8Hz),7.39−7.45(2H,m),7.94(2H,m),8.27(1H,s)
ESI−MS(m/e):482[M+H]+
製造例133
3−(3−メチル−[1,2,4]−トリアゾロ−[4,3−a]−ピ リジン−7−イルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリア ゾール−3−イルスルファニル)−N−(3−メチル−[1,2,4] −チアジアゾール−5−イル)−2−ピリジンカルボキサミドの調製
製造例133の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、5−アミノ−3−メルカプト−1,2,4−チアジアゾール、7−メルカプト−3−メチル−[1,2,4]−トリアゾロ−[4,3−a]−ピリジン及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(DMSO−d6)δ:2.49(3H,s),2.67(3H,s),6.82−6.87(1H,m),7.19(1H,d,J=8.8Hz),7.57(1H,d,J=8.8Hz),7.86(1H,s),8.35(1H,d,J=7.2Hz),8.70−8.90(1H,brs)
ESI−MS(m/e):483[M+H]+
製造例134
3−(1−オキシ−6−メチル−ピリジン−3−イルスルファニル)− 6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)− N−(3−メチル−[1,2,4]−チアジアゾール−5−イル)−2 −ピリジンカルボキサミドの調製
製造例134の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、5−アミノ−3−メチル−チアジアゾール、3−メルカプト−6−メチル−1−オキシ−ピリジン及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:2.58(3H,s),2.61(3H,s),7.16(1H,d,J=8.4Hz),7.32(1H,d,J=8.4Hz),7.40−7.45(2H,m),8.38(1H,s),8.43(1H,brs)
ESI−MS(m/e):459[M+H]+
製造例135
3−(6−ヒドロキシメチル−ピリジン−3−イルスルファニル)−6 −(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N −(3−メチル−[1,2,4]−チアジアゾール−5−イル)−2− ピリジンカルボキサミドの調製
製造例135の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、5−アミノ−3−メチル−チアジアゾール、6−ヒドロキシメチル−3−メルカプト−ピリジン及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:2.62(3H,s),4.80(2H,s),7.01(1H,d,J=8.8Hz),7.26(1H,d,J=8.8Hz),7.56(1H,d,J=8.0Hz),7.91(1H,dd,J=8.0Hz,1.2Hz),8.36(1H,s),8.65(1H,d,J=1.2Hz)
ESI−MS(m/e):459[M+H]
製造例136
3−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2, 4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(1−メチル−1H −[1,2]−ピラゾール−3−イル)−2−ピリジンカルボキサミド の調製
製造例136の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、3−アミノ−1−メチル−1H−[1,2]ピラゾール、4−メトキシ−チオフェノール及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:3.82(3H,s),3.83(3H,s),6.80(1H,d,J=2.4Hz),6.93(1H,d,J=8.4Hz),6.94(2H,d,J=8.8Hz),7.08(1H,d,J=8.4Hz),7.25(1H,d,J=2.4Hz),7.43(2H,d,J=8.8Hz),8.32(1H,s)
ESI−MS(m/e):440[M+H]+
製造例137
3−(4−フルオロ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2, 4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(1H−[1,2] −ピラゾール−3−イル)−2−ピリジンカルボキサミドの調製
製造例137の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、3−アミノ−1H−[1,2]ピラゾール、4−フルオロチオフェノール及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:6.87(1H,bs),6.94(1H,d,J=8.4Hz),7.12−7.18(3H,m),7.45−7.53(3H,m),8.30(1H,s)
ESI−MS(m/e):414[M+H]+
製造例138
3−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルスルファニル)−6−(4H −[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(3− メチル−[1,2,4]−チアジアゾール−5−イル)−2−ピリジン カルボキサミドの調製
製造例138の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、5−アミノ−3−メチル−チアジアゾール、3−メルカプト−6−メトキシ−ピリジン及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:2.63(3H,s),4.00(3H,s),6.88(1H,d,J=8.7Hz),7.07(1H,d,J=8.7Hz),7.29(1H,d,J=8.7Hz),7.70(1H,dd,J=8.7,2.1Hz),8.31−8.40(2H,m)
ESI−MS(m/e):459[M+H]+
製造例139
3−[4−(1H−イミダゾール−1イル)]−フェニルスルファニル) −6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル) −N−(3−メチル−[1,2,4]−チアジアゾール−5−イル)− 2−ピリジンカルボキサミドの調製
製造例139の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、5−アミノ−3−メチル−1,2,4−チアジアゾール、4−(1H−イミダゾール−1−イル)チオフェノール及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:2.57(3H,s),7.03(1H,d,J=8.8Hz),7.16(2H,brs),7.31(1H,brs),7.48(1H,d,J=8.4Hz),7.65(2H,d,J=8.4Hz),7.92(1H,s),8.32(1H,s)
ESI−MS(m/e):494[M+H]+
製造例140
3−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2, 4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(1H−[1,2] −ピラゾール−3−イル)−2−ピリジンカルボキサミドの調製
製造例140の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、3−アミノ−1H−[1,2]−ピラゾール、4−メトキシ−チオフェノール及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:6.86(1H,d,J=2.6Hz),6.98(2H,d,J=8.8Hz),6.99(1H,d,J=8.8Hz),7.17(1H,d,J=8.8Hz),7.47(2H,d,J=8.8Hz),7.50(1H,d,J=2.6Hz),8.34(1H,s)
ESI−MS(m/e):426[M+H]+
製造例141
3−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルスルファニル)−6−(4H −[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(1− メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2−ピリジンカルボキサミド の調製
製造例141の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、3−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾール、3−メルカプト−6−メトキシ−ピリジン及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:3.81(3H,s),3.95(3H,s),6.76(1H,d,J=2.4Hz),6.80(1H,d,J=8.4Hz),6.93(1H,d,J=8.4Hz),7.10(1H,d,J=8.4Hz),7.25(1H,d,J=2.4Hz),7.65(1H,dd,J=8.4Hz,2.0Hz),8.28(1H,d,J=2.0Hz),8.36(1H,s),10.11(1H,s)
ESI−MS(m/e):441[M+H]
製造例142
3−(6−エトキシ−ピリジン−3−イルスルファニル)−6−(4H −[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(1− メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2−ピリジンカルボキサミド の調製
製造例142の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、3−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾール、3−メルカプト−6−エ トキシ−ピリジン及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:1.43(3H,t,J=6.9Hz),3.87(3H,s),4.42(2H,q,J=6.9Hz),6.83(1H,d,J=8.7Hz),6.93(1H,d,J=2.1Hz),7.02(1H,d,J=8.7Hz),7.22(1H,d,J=8.7Hz),7.32(1H,d,J=2.1Hz),7.69(1H,dd,J=8.7,2.4Hz),8.25−8.39(2H,m)
ESI−MS(m/e):455[M+H]+
製造例143
3−(4−メトキシメチル−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1, 2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(1−メチル− 1H−ピラゾール−3−イル)−2−ピリジンカルボキサミドの調製
製造例143の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、3−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾール、4−メトキシメチル−チオフェノール及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:3.45(3H,s),3.82(3H,s),4.49(2H,s),6.83(1H,d,J=2.0Hz),6.96(1H,d,J=8.8Hz),7.09(2H,d,J=8.8Hz),7.25(1H,d,J=2.0Hz),7.40(2H,d,J=7.6Hz),7.51(2H,d,J=7.6Hz),8.31(1H,s),10.14(1H,s)
ESI−MS(m/e):440[M+H]+
製造例144
3−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2, 4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(4,5−ジメチ ルチアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミドの調製
製造例144の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、2−アミノ−4,5−ジメチル−チアゾール、4−メトキシ−チオフェノール及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:2.29(3H,s),2.33(3H,s),3.87(3H,s),6.98−7.03(3H,m),7.21(1H,d,J=8.6Hz),7.48(2H,d,J=8.6Hz),8.29(1H,s)
ESI−MS(m/e):471[M+H]+
製造例145
3−(4−フルオロ−フェニルスルファニル)−6−(4,5−ジメチ ル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)− N−(4−メトキシメチル−チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカ ルボキサミドの調製
製造例145の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、2−アミノ−4−メトキシメチル−チアゾール、4−フルオロ−チオフェノール及び3−メルカプト−4,5−ジメチル−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:2.60(3H,s),3.47(3H,s),3.62(3H,s),4.50(2H,s),6.93(1H,s),6.98(1H,d,J=8.8Hz),7.07(1H,d,J=8.8Hz),7.16(2H,dd,J=8.8、8.8Hz),7.53(2H,dd,J=5.2、8.8Hz)
ESI−MS(m/e):503[M+H]+
製造例146
3−(4−(1−メトキシエチル)−フェニルスルファニル)−6−(4 H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チ アゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミドの調製
製造例146の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、2−アミノ−チアゾール、4−(1−メトキシエチル)−チオフェノール及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:1.27(3H,d,J=6.4Hz),3.30(3H,s),4.36(1H,d,J=6.4Hz),7.03(1H,d,J=3.6Hz),7.05(1H,d,J=8.8Hz),7.23(1H,d,J=8.8Hz),7.41(2H,d,J=8.0Hz),7.47(1H,d,J=3.6Hz),7.54(2H,d,J=8.0Hz),8.35(1H,s)
ESI−MS(m/e):471[M+H]+
製造例147
3−(4−フルオロ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2, 4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(4−ヒドロキシ メチル−チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミドの調製
製造例147の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、2−アミノ−4−ヒドロキシメチル−チアゾール、4−フルオロ−チオフェノール及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:4.60(2H,s),6.84(1H,s),6.93(1H,d,J=8.8Hz),7.06−7.16(3H,m),7.40−7.60(2H,m),8.31(1H,s)
ESI−MS(m/e):461[M+H]+
製造例148
3−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2, 4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(5−トリフルオ ロメチルチアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミドの調製
製造例148の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、2−アミノ−5−トリフルオロメチル−チアゾール、4−メトキシ−チオフェノール及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:3.86(3H,s),6.97−7.05(3H,m),7.22−7.27(1H,m),7.47(2H,d,J=8.8Hz),7.80(1H,s),8.39(1H,s)
ESI−MS(m/e):509[M−H]−
製造例149
3−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2, 4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(4−トリフルオ ロメチルチアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミドの調製
製造例149の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、2−アミノ−4−トリフルオロメチル−チアゾール、4−メトキシ−チオフェノール及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:3.85(3H,s),6.96−7.00(3H,m),7.17(1H,d,J=8.0Hz),7.44−7.47(3H,m),8.37(1H,s)
ESI−MS(m/e):511[M+H]+
製造例150
3−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルスルファニル)−6−(4 H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チ アゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミドの調製
製造例150の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、2−アミノ−チアゾール、3−フルオロ−4−メトキシ−チオフェノール及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:3.95(3H,s),7.01−7.06(3H,m),7.23−7.32(3H,m),7.47(1H,d,J=4.0Hz),8.32(1H,s)
ESI−MS(m/e):461[M+H]
3−[4−(1,1−ジメチル−1−ヒドロキシメチル)−フェニルス ルファニル]−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル− スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボ キサミドの調製
製造例151の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、2−アミノ−チアゾール、4−(1,1−ジメチル−1−ヒドロキシメチル)−チオフェノール及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:1.63(6H,s),6.99−7.03(2H,m),7.18(1H,d,J=8.4Hz),7.39(1H,d,J=3.6Hz),7.51(2H,d,J=8.4Hz),7.58(2H,d,J=8.4Hz),8.30(1H,s)
ESI−MS(m/e):471[M+H]+
製造例152
3−(3,4−ジフルオロ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1, 2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(1−メチル− 1H−[1,2]−ピラゾール−3−イル)−2−ピリジンカルボキサ ミドの調製
製造例152の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、3−アミノ−1−メチル−1H−[1,2]ピラゾール、3,4−ジフルオロ−チオフェノール及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:3.84(3H,s),6.82(1H,d,J=2.0Hz),6.94(1H,d,J=8.8Hz),7.15(1H,d,J=8.8Hz),7.20−7.41(4H,m),8.33(1H,s)
ESI−MS(m/e):446[M+H]+
製造例153
3−(3,5−ジフルオロ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1, 2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(1−メチル− 1H−[1,2]−ピラゾール−3−イル)−2−ピリジンカルボキサ ミドの調製
製造例153の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、3−アミノ−1−メチル−1H−[1,2]ピラゾール、3,5−ジフルオロ−チオフェノール及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:3.81(3H,s),6.81(1H,d,J=2.8Hz),6.83−6.90(1H,m),7.04−7.06(2H,m),7.16(1H,d,J=8.8Hz),7.27(1H,d,J=2.8Hz),8.27(1H,s)
ESI−MS(m/e):446[M+H]+
製造例154
3−(1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール −5−イルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール −3−イルスルファニル)−N−(1−メチル−1H−[1,2]−ピ ラゾール−3−イル)−2−ピリジンカルボキサミドの調製
製造例154の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、3−アミノ−1−メチル−1H−[1,2]ピラゾール、5−メルカプト−1−メチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:3.15(3H,s),3.48(2H,s),3.76(3H,s),6.75(1H,d,J=2.4Hz),6.83(1H,d,J=8.0Hz),6.88(1H,d,J=8.8Hz),7.02(1H,d,J=8.8Hz),7.23(1H,d,J=2.4Hz),7.31(1H,d,J=1.6Hz),7.41(1H,dd,J=8.0,1.6Hz),8.22(1H,s)
ESI−MS(m/e):479[M+H]+
製造例155
3−(6−メチル−ピリジン−3−スルファニル)−6−(4H−[1, 2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−([1,2,4] トリアゾロピリジン−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミドの調製
製造例155の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、2−アミノ−[1,2,4]トリアゾロピリジン、3−メルカプト−6−メチル−ピリジン及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:2.58(3H,s),6.93(1H,d,J=8.8Hz),7.01(1H,t,J=6.4Hz),7.16(1H,d,J=8.8Hz),7.24(1H,d,J=8.0Hz),7.51−7.60(2H,m),7.73(1H,dd,J=8.0,2.4Hz),8.32(1H,s),8.53(1H,s),8.60(1H,d,J=6.4Hz)
ESI−MS(m/e):462[M+H]+
製造例156
3−(4−エトキシメチル−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1, 2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(1−メチル− 1H−[1,2]−ピラゾール−3−イル)−2−ピリジンカルボキサ ミドの調製
製造例156の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、3−アミノ−1−メチル−1H−[1,2]ピラゾール、4−エトキシメチル−チオフェノール及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:1.28(3H,t,J=6.8Hz),3.60(2H,q,J=6.8Hz),3.83(3H,s),4.54(2H,s),6.85(1H,d,J=2.0Hz),6.98(1H,d,J=8.8Hz),7.10(1H,d,J=8.8Hz),7.26(1H,d,J=2.0Hz),7.41(2H,d,J=8.0Hz),7.51(2H,d,J=8.0Hz),8.31(1H,s)
ESI−MS(m/e):468[M+H]+
製造例157
3−(6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イルスルファニ ル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニ ル)−N−(1−メチル−1H−[1,2]−ピラゾール−3−イル) −2−ピリジンカルボキサミドの調製
製造例157の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、3−アミノ−1−メチル−1H−[1,2]ピラゾール、3−メルカプト−6−メトキシ−ピリジン及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:3.86(3H,s),6.63(1H,d,J=9.3Hz),6.85(1H,d,J=2.1Hz),7.21(1H,d,J=9.0Hz),7.27(1H,d,J=9.0Hz),7.33(1H,m),7.45(1H,brd,J=9.3Hz),7.58(1H,d,J=2.1Hz),8.35(1H,s)
ESI−MS(m/e):427[M+H]+
製造例158
−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルスルファニル)−6−(4H− [1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(1H− [1,2]−ピラゾール−3−イル)−2−ピリジンカルボキサミドの 調製
製造例158の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、3−アミノ−1−メチル−1H−[1,2]ピラゾール、3−メルカプト−6−メトキシ−ピリジン及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:4.00(3H,s),6.84−6.94(2H,m),7.02(1H,d,J=9.0Hz),7.22(1H,d,J=9.0Hz),7.52(1H,m),7.70(1H,m),8.31−8.40(2H,m)
ESI−MS(m/e):427[M+H]+
製造例159
3−(4−ヒドロキシエチルオキシ−フェニルスルファニル)−6−(4 −メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル) −N−(1−メチル−1H−[1,2]−ピラゾール−3−イル)−2 −ピリジンカルボキサミドの調製
製造例159の化合物は、3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸、3−アミノ−1−メチル−1H−[1,2]ピラゾール、4−ヒドロキシエチルオキシ−チオフェノール及び3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを用いて、製造例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1HNMR(CDCl3)δ:3.73(3H,s),3.85(3H,s),4.00(2H,m),4.13(2H,m),6.87(1H,d,J=2.1Hz),6.95−7.06(3H,m),7.24−7.31(2H,m),7.46(2H,d,J=8.7Hz),8.41(1H,s)
ESI−MS(m/e):484[M+H]+
以下に、本発明に係る化合物の調製に用いられる化合物の製造方法を参考例1−6として記載する。
参考例1
5−メトキシメチル−3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールの調 製
チオセミカルバジド2.09g(0.0230mol)のピリジン溶液(15ml)にメトキシアセチルクロライド2.82g(0.023mol)を加え室温で一昼夜撹拌した。反応溶液を濃縮し、メタノール(10ml)、25重量%のナトリウムメトキシドのメタノール溶液(8ml)を加え一昼夜加熱環流した。室温に冷却後、溶媒を留去し、濃塩酸を加え酸性にした。析出した固体を濾過後、蒸留水で洗浄、乾燥して表題化合物1.0g(収率33%)を得た。
1HNMR(DMSO)δ:3.24(3H,s),4.29(2H,s)
ESI−MS(m/e):146[M+H]+
参考例2
2−アミノ−4−メトキシメチルチアゾールの調製
ジクロロアセトン13.4g(106mmol)のジメトキシエタン溶液(120ml)に、チオウレア8.06g(106mmol)を加え、55度で3時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた白色固体にメタノール(200ml)及び硫酸マグネシウム15.1g(125mmol)を加え、3日間加熱還流した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を濃縮後、クロロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。有機層を乾燥、濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)及びヘキサン−酢酸エチルの混合溶媒(4:1)による結晶化で精製することにより、表題化合物6.59g(収率:43%)を黄色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:3.44(3H,s),4.34(2H,s),6.45(1H,s)
ESI−MS(m/e):145[M+H]+
参考例3
4−アセチル−2−アミノチアゾールの調製
2−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)−4−カルボキシチアゾール1.30g(5.14mmol)のN、N−ジメチルホルムアミド溶液(30ml)にN,O−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩660mg(6.77mmol)、トリエチルアミン1.40ml(9.96mmol)、N−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物1.10g(8.14mmol)及び1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩1.60g(8.35mmol)を順次加えた後、室温で5日間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、1N−塩酸水溶液、水及び飽和食塩水溶液で洗浄し、乾燥、減圧下に濃縮し、アミド体1.35g(収率:91%)を油状物として得た。
先に得られたアミド体920mg(3.20mmol)のテトラヒドロフラン溶液(40ml)を−78度に冷却し、メチルリチウム−ジエチルエーテル溶液18.0ml(18.0mmol)を加え、7時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム飽和水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、乾燥、濃縮し、アセチル体666mg(収率:86%)を油状物として得た。
先に得られたアセチル体のクロロホルム溶液(10ml)にトリフルオロ酢酸5mlを加え、室温で1時間半撹拌した。反応液を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、濾別して表題化合物149mg(収率:59%)を白色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:2.48(3H,s),7.35(1H,s)
ESI−MS(m/e):143[M+H]+
4−メチルチオフェノール5.0g(36mmol)のクロロホルム溶液(150ml)に、氷冷下、35%過酸化水素水18ml及びメチルトリオキソレニウム180mg(0.72mmol)を加えた後、室温で30分撹拌した。反応液に氷冷下、二酸化マンガンを加え、室温で4時間撹拌した後、飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水溶液で洗浄した後、乾燥及び濃縮し、4−メチルスルホニルフェノール5.0g(収率:81%)を白色固体として得た。
得られた4−メチルスルホニルフェノール5.0g(29mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(100ml)に、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン6.5g(58mmol)及びジメチルチオカルバモイルクロライド5.4g(44mmol)を加えた後、75度で4時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水溶液で洗浄した。乾燥及び濃縮後、得られた残渣をヘキサン−クロロホルムの混合溶媒より再結晶し、O−4−メチルスルホニルフェニルジメチルチオカーバメート4.8g(収率:63%)を白色固体として得た。
4−メチルスルホニルベンゼンチオールの調製
4−メチルチオフェノール5.0g(36mmol)のクロロホルム溶液(150ml)に、氷冷下、35%過酸化水素水18ml及びメチルトリオキソレニウム180mg(0.72mmol)を加えた後、室温で30分撹拌した。反応液に氷冷下、二酸化マンガンを加え、室温で4時間撹拌した後、飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水溶液で洗浄した後、乾燥及び濃縮し、4−メチルスルホニルフェノール5.0g(収率:81%)を白色固体として得た。
得られたO−4−メチルスルホニルフェニルジメチルチオカーバメート4.8g(18mmol)を180度で10時間撹拌し、室温に戻した後、メタノール10mlを加えた。その反応溶液に2N−水酸化ナトリウム水溶液(10ml)を加え、8時間30分加熱還流した。反応溶液に1N−塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水溶液で洗浄した。乾燥及び濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1−クロロホルム:メタノール=10:1)により精製し、表題化合物3.6g(収率:100%)を白色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:3.04(3H,s),3.69(1H,s),7.63(2H,d,J=7.6Hz),7.87(2H,d,J=7.6Hz)
参考例5
4−ジメチルカルバモイルベンゼンチオールの調製
4−メチルチオ安息香酸1.30g(5.14mmol)のテトラヒドロフラン溶液(50ml)にカルボニルジイミダゾール1.50g(6.77mmol)及びジメチルアミンのテトロヒドロフラン溶液4.70ml(8.35mmol)を順次加えた後、室温で2時間半撹拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え、1N塩酸水溶液、水及び飽和食塩水溶液で洗浄した。有機層を、乾燥、濃縮し、粗生成物のアミド体960mgを油状物として得た。
先に得られたアミド体のクロロホルム溶液(50ml)に3−クロロ過安息香酸980mg(4.90mmol)を室温でゆっくり加え1時間撹拌した。反応溶液に炭飽和酸水素ナトリウム水溶液を加え、30分攪拌した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。乾燥、濃縮し、粗生成物のスルホキシド体910mgを油状物として得た。
先に得られたスルホキシド体のクロロホルム溶液(20ml)に2,6−ルチジン1.56ml(13.4mmol)及びトリフルオロ酢酸無水物1.80ml(12.9mmol)を順次加え、室温で1時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、トリエチルアミン5ml及びメタノール5mlを加え30分間攪拌した。反応溶液を濃縮し、得られた残渣にジエチルエーテルを加え、1N−塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を、乾燥、濃縮し、表題化合物487mg(収率:62%)をオレンジ油状化合物として得た。ここで得られた粗生成物を、精製することなく次の反応に使用した。
1HNMR(CDCl3)δ:3.03(3H,s),3.14(3H,s),7.22−7.38(3H,m),7.46−7.52(1H,m)
ESI−MS(m/e):182[M+H]+
参考例6
4−ジメチルアミノエチルオキシ−ベンゼンチオールの調製
4−ヨードフェノール3.00g(13.6mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(70ml)に、ジメチルアミノエチルクロライド塩酸塩2.40g(17.1mmol)及び炭酸カリウム5.83g(42.2mmol)を順次加え、70度で15時間撹拌した。反応液を水で薄め、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水及び飽和食塩水で洗浄した後、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=30:1)で精製することにより、ヨード誘導体840mg(収率:21%)を油状物質として得た。先に得られたヨード誘導体317mg(1.08mmol)の2−プロパノール溶液(8ml)にエチレングリコール120μl(2.15mmol)、炭酸カリウム305mg(2.21mmol)、4−メトキシ−アルファ−トルエンチオール150μl(1.08mmol)及びヨウ化銅20mg(0.105mmol)を加え、反応液を40時間加熱環流した。反応液をセライト濾過した後、濾液をクロロホルムと飽和食塩水で分配した。有機層を乾燥、減圧下に濃縮して得られた油状物質298mgに、アニソール(180μl)及びトリフルオロ酢酸(1.5ml)を順次に加えた後、70度で2時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた粗生成物を精製することなく次の反応に使用した。
ESI−MS(m/e):198[M+H]+
Claims (29)
- 式(I)
X1は硫黄原子であり、
R1は、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、チエニル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基であり、
該R1は、アミノ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基(該ヒドロキシ基の水素原子は、C1−6アルキル基で置換されていてもよい)、C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基中の水素原子が、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ハロゲン原子、カルバモイル基、モノ−又はジ−アルキルカルバモイル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基又はアルカノイル基で置換されていてもよい)、C1−6アルコキシ基(該C1−6アルコキシ基中を構成するメチレン基若しくはメチル基中の水素原子が、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ハロゲン原子、カルバモイル基、モノ−又はジ−C1−6アルキルカルバモイル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基又はアルカノイル基で置換されていてもよい)、カルバモイル基、アルキルカルバモイル基、ジアルキルカルバモイル基、カルバモイルオキシ基、カルバモイルアミノ基、シアノ基、スルファモイル基、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子、ホルミル基、C2−C6アルカノイル基、N−C2−C6アルカノイルアミノ基、C1−C6アルキルチオ基、N−C1−C6アルキルスルファモイル基、N,N−ジ−C1−C6アルキルスルファモイル基、C1−C6アルキルスルフィニル基、C1−C6アルキルスルホニル基、N−C1−C6アルキルスルホニルアミノ基、C1−C6アルコキシカルボニル基、C1−C6アルキルアミノ基又はN,N−C1−C6−ジ−アルキルアミノ基を1又は2有していてもよく、
R2及びR3は、共に水素原子であり、
DはSであり、
式(II)
式(III)
- R1が、フェニル基又はピリジル基(該R1は、アミノ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基(該ヒドロキシ基の水素原子は、C1−6アルキル基で置換されていてもよい)、C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基中の水素原子が、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ハロゲン原子、カルバモイル基、モノ−又はジ−アルキルカルバモイル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基又はアルカノイル基で置換されていてもよい)、C1−6アルコキシ基(該C1−6アルコキシ基中を構成するメチレン基若しくはメチル基中の水素原子が、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ハロゲン原子、カルバモイル基、モノ−又はジ−C1−6アルキルカルバモイル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基又はアルカノイル基で置換されていてもよい)、カルバモイル基、アルキルカルバモイル基、ジアルキルカルバモイル基、カルバモイルオキシ基、カルバモイルアミノ基、シアノ基、スルファモイル基、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子、ホルミル基、C2−C6アルカノイル基、N−C2−C6アルカノイルアミノ基、C1−C6アルキルチオ基、N−C1−C6アルキルスルファモイル基、N,N−ジ−C1−C6アルキルスルファモイル基、C1−C6アルキルスルフィニル基、C1−C6アルキルスルホニル基、N−C1−C6アルキルスルホニルアミノ基、C1−C6アルコキシカルボニル基、C1−C6アルキルアミノ基又はN,N−C1−C6−ジ−アルキルアミノ基を1又は2有していてもよい)である請求項3記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- −X1−R1が、フェニルスルファニル基、4−ヒドロキシエチル−フェニルスルファニル基、4−メチル−フェニルスルファニル基、3−メチル−フェニルスルファニル基、4−メトキシ−フェニルスルファニル基、3−メトキシ−フェニルスルファニル基、4−エトキシ−フェニルスルファニル基、4−ヒドロキシメチル−フェニルスルファニル基、ヒドロキシエチルオキシ−フェニルスルファニル基、4−カルバモイル−フェニルスルファニル基、4−メチルカルバモイル−フェニルスルファニル基、4−ジメチルカルバモイル−フェニルスルファニル基、4−シアノ−フェニルスルファニル基、4−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル基、4−フルオロ−フェニルスルファニル基、3−クロロ−フェニルスルファニル基、2−フルオロ−フェニルスルファニル基、4−メチルカルボニル−フェニルスルファニル基、4−メチルスルホニル−フェニルスルファニル基、4−ジメチルアミノエチルオキシ−フェニルスルファニル基、ピリジン−4−イル−スルファニル基、ピリジン−3−イル−スルファニル基、6−メトキシ−ピリジン−3−イル−スルファニル基、6−メチル−ピリジン−3−イル−スルファニル基又は6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル−スルファニル基である請求項4記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 前記式(I)
3−(4−フルオロ−フェニルスルファニル)−6−(4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾ−ル−3−イル−スルファニル)−N−(4−メチル−チアゾ−ル−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−フルオロ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾ−ル−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾ−ル−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−フルオロ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾ−ル−3−イル−スルファニル)−N−(4−メトキシメチル−チアゾ−ル−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾ−ル−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾ−ル−2−イル)2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−フルオロ−フェニルスルファニル)−6−(5−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾ−ル−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾ−ル−2−イル)2−ピリジンカルボキサミド、
3−(ピリジン−4−イル−スルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾ−ル−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾ−ル−2−イル)2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾ−ル−3−イル−スルファニル)−N−(4−メトキシメチル−チアゾ−ル−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−メトキシメチル−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾ−ル−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾ−ル−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−クロロ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾ−ル−3−イル−スルファニル)−N−(4−メトキシメチル−チアゾ−ル−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−フルオロ−フェニルスルファニル)−6−(3H−[1,2,3]トリアゾ−ル−4−イル−スルファニル)−N−(チアゾ−ル−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾ−ル−3−イル−スルファニル)−N−(イソオキサゾ−ル−3−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾ−ル−3−イル−スルファニル)−N−([1,3,4]チアジアゾ−ル−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−メチルスルホニル−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾ−ル−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾ−ル−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾ−ル−3−イル−スルファニル)−N−(5−ヒドロキシメチル−チアゾ−ル−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−メチル−ピリジン−3−イル−スルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾ−ル−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾ−ル−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−ジメチルカルバモイル−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾ−ル−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾ−ル−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾ−ル−3−イル−スルファニル)−N−([1,2、4]チアジアゾ−ル−5−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−ヒドロキシエチルオキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾ−ル−3イル−スルファニル)−N−(チアゾ−ル−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−N,N−ジメチルアミノ−エチルオキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾ−ル−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾ−ル−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−フルオロ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(4−メトキシメチル−チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−メトキシメチル−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(6−メチル−ピリジン−3−イル−スルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(ヒドロキシエチルオキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−ジメチルアミノエチルオキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−ヒドロキシエチル−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(6−メチル−ピリジン−3−イル−スルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−ジメチルアミノエチルオキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−([1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(6−メチル−ピリジン−3−イルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−([1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−ジメチルアミノエチルオキシ−フェニルスルファニル)−6−(5−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−([1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(4−ジメチルアミノエチルオキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(3−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−[4−(2−ヒドロキシエチル−フェニルスルファニル)]−6−(5−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(3−メチル−[1,2,4]−チアジアゾール−5−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(6−メチル−ピリジン−3−イルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(3−メチル−[1,2,4]−チアジアゾール−5−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(6−エトキシ−ピリジン−3−イルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(3−メチル−[1,2,4]−チアジアゾール−5−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(6−エトキシ−ピリジン−3−イルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(ピラジン−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
3−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2−ピリジンカルボキサミド、
又は
3−(4−メトキシメチル−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2−ピリジンカルボキサミド
である請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 3−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミドである化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 3−(4−フルオロ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミドである化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 3−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(4−メトキシメチル−チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミドである化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 3−(4−メトキシメチル−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミドである化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 3−(6−メチル−ピリジン−3−イル−スルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミドである化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 3−(ヒドロキシエチルオキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミドである化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 3−(4−ジメチルアミノエチルオキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミドである化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 3−(4−ヒドロキシエチル−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミドである化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 3−(6−メチル−ピリジン−3−イル−スルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−スルファニル)−N−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミドである化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 3−(4−ジメチルアミノエチルオキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−([1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−2−ピリジンカルボキサミドである化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 3−(6−メチル−ピリジン−3−イルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−([1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−2−ピリジンカルボキサミドである化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 3−(4−ジメチルアミノエチルオキシ−フェニルスルファニル)−6−(5−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−([1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−2−ピリジンカルボキサミドである化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 3−(4−ジメチルアミノエチルオキシ−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(3−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミドである化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 3−[4−(2−ヒドロキシエチル−フェニルスルファニル)]−6−(5−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(3−メチル−[1,2,4]−チアジアゾール−5−イル)−2−ピリジンカルボキサミドである化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 3−(6−メチル−ピリジン−3−イルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(3−メチル−[1,2,4]−チアジアゾール−5−イル)−2−ピリジンカルボキサミドである化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 3−(6−エトキシ−ピリジン−3−イルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(3−メチル−[1,2,4]−チアジアゾール−5−イル)−2−ピリジンカルボキサミドである化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 3−(6−エトキシ−ピリジン−3−イルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(ピラジン−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミドである化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 3−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2−ピリジンカルボキサミドである化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 3−(4−メトキシメチル−フェニルスルファニル)−6−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2−ピリジンカルボキサミドである化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 2型糖尿病の治療、予防及び/又は発症を遅らせるために用いられる以下の(1)−(3)からなる医薬組成物
(1)前記式(I)で表される化合物、
(2)以下の(a)−(g)からなる群より選択される1又は2以上の化合物
(a)他のグルコキナーゼ活性化剤
(b)ビス−グアニド
(c)PPAR アゴニスト
(d)インスリン
(e)ソマトスタチン
(f)α−グルコシダーゼ 阻害剤、及び
(g)インスリン
(3)薬学的に許容される担体 - 請求項1乃至25のいずれか1項に記載の化合物を有効成分とするグルコキナ−ゼ活性化剤。
- 請求項1乃至25のいずれか1項に記載の化合物を有効成分とする糖尿病の治療及び/又は予防剤。
- 請求項1乃至25のいずれか1項に記載の化合物を有効成分とする肥満の治療及び/又は予防剤。
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