KR20010101819A

KR20010101819A - 에바멕틴 유도체

Info

Publication number: KR20010101819A
Application number: KR1020017009984A
Authority: KR
Inventors: 오오무라사토시; 스나즈카도시아키; 타베르그안드레아스; 삼손히멜스테르나게오르그폰; 한센오라후; 하다아심
Original assignee: 오무라 사토시; 샤단호칭키타사토겐큐쇼
Priority date: 1999-02-09
Filing date: 2000-02-09
Publication date: 2001-11-14
Also published as: JP4832645B2; AU769612B2; CN1202116C; CN1637011A; ES2387384T3; US6605595B1; NZ514026A; EP1160252A1; EP1160252B1; CA2362253C; ATE556083T1; BR0009861A; EP2332949A1; CA2362253A1; CN1346362A; AU2459000A; HK1040083A1; EP1160252A4; MXPA01007963A; WO2000047597A1

Abstract

일반식(Ⅰ):

<식중, -X----Y-는, -CH=CH-, -CH₂-C(=O)-, -CH₂-CH₂-, 또는 -CH₂-CH(R¹³)-를 나타내고, 예를 들면, 1) -X----Y-가 -CH=CH-를 나타낼 때, R¹은 (R¹¹)(R¹²)C[R¹¹은 치환 또는 비치환의 저급 알킬기, 포르밀기, 저급 알콕시카르보닐기 등을 나타내고, R¹²는 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타낸다]를 나타내고, R²와 5번 위치 탄소원자 사이가 단일결합일 때에, R²는 히드록실기 또는 트리 저급 알킬실릴옥시기를 나타내던가, 또는 R²와 5번 위치 탄소원자와 함께 카르보닐기 또는 히드록심기를 형성하고,2) -X----Y-가 -CH₂-C(=O)-를 나타낼 때, R¹은 (R^11a)(R^12a)C[R^11a는 저급 알콕시카르보닐기 또는 -COOCH₂CH=CH₂를 나타내고, R^12a는 수소원자를 나타낸다]를 나타내고, R²는 히드록실기 또는 트리 저급 알킬실릴옥시기를 나타낸다>으로 나타내어지는 에바멕틴 유도체 또는 그의 염.

Description

에바멕틴 유도체{Avermectin derivatives}

에바멕틴(avermectin)은, 항기생충성 항생물질로 스트렙토마이세스 에버미틸리스(Streptomyces avermitilis)가 생산하는 항생물질로, 주로 4개의 주성분(A1a, A2a, B1a, B2a)가 알려져 있고, 그들 중에서도 에바멕틴 B1a가 강한 활성을 나타내는 것이 알려져 있다(특개평3-254678호 공보).

보다 우수한 활성을 갖는 에바멕틴 유도체를 구하여, 종래부터 각종 유도체가 합성되고 있다. 그러나, 이들 유도체의 항기생충 활성은 충분히 만족할 만한 것이라고는 하기 어려웠다.

본 발명은 항기생충 활성을 갖는 에바멕틴 유도체에 관한 것이다.

발명의 개시

본 발명의 목적은, 항기생충 활성을 갖는 에바멕틴 유도체를 제공하는 것에 있다.

본 발명자 등은, 보다 높은 항기생충 활성을 갖는 에바멕틴 유도체를 발견하기 위해, 에바멕틴 B1a 및 에바멕틴 B2a를 원료로서, 유도체를 여럿 합성했다. 그 결과, 하기 일반식(Ⅰ)으로 나타내어지는 항기생충 활성이 높은 유도체를 얻는 것에 성공하여, 본 발명을 완성했다.

즉, 본 발명은, 일반식(Ⅰ):

<식중, -X----Y-는, -CH=CH-, -CH₂-C(=O)-, -CH₂-CH₂-, 또는 -CH₂-CH(R¹³)-를 나타내고,

R¹과 4''번 위치 탄소원자 사이의----은 단일결합 또는 2중결합을 나타내며,

R²와 5번 위치 탄소원자 사이의----은 단일결합 또는 2중결합을 나타내고,

1) -X----Y-가 -CH=CH-를 나타낼 때,

R¹과 4''번 위치 탄소원자 사이의----은 2중결합을 나타내고,

R¹은 (R¹¹)(R¹²)C[식중, R¹¹은 치환 또는 비치환의 저급 알킬기, 포르밀기, 저급 알콕시카르보닐기(상기 저급 알콕시카르보닐의 알킬부분은 복소환기로 치환되어 있더라도 좋다), -CH=N-OR³(식중, R³는 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타낸다), 저급 알케닐옥시카르보닐기, -CH=N-NH-CONH₂, 시아노기, -COR⁴{식중, R⁴는 히드록실기 또는 N(R⁵)(R⁶)(식중, R⁵및 R⁶은 인접하는 질소원자와 함께 함질소 복소환기를 형성한다)을 나타낸다}, 저급 알케닐옥시카르보닐기로 치환된 비닐기, -CO-S-CH₂-CH₂-NH-CO-R^X{식중, R^X는 저급 알킬기를 나타낸다), 또는 -CH=CH=-COOH를 나타내고, R¹²는 수소원자를 나타내지만, R¹¹이 시아노기를 나타낼 때에는 R¹²는 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타낸다]를 나타내고, R²와 5번 위치 탄소원자 사이의----이 단일결합일 때에 R²는 히드록실기, 저급 알콕실기 또는 트리 저급 알킬실릴옥시기를 나타내며, R²와 5번 위치 탄소원자 사이의----이 2중결합일 때에 R²는 5번 위치의 탄소원자와 함께 카르보닐기 또는 히드록심기{-C(=NOH)}를 형성하고,

2) -X----Y-가 -CH₂-C(=O)-를 나타낼 때,

R¹과 4''번 위치 탄소원자 사이의----은 2중결합을 나타내고,

R¹은 (R^11a)(R^12a)C[식중, R^11a는 저급 알콕시카르보닐기(상기 저급 알콕시카르보닐의 알킬부분은 복소환기로 치환되어 있더라도 좋다) 또는 -COOCH₂CH=CH₂를 나타내고, R^12a는 수소원자를 나타낸다]를 나타내고, R²와 5번 위치 탄소원자 사이의----은 단일결합을 나타내며, R²는 히드록실기, 저급 알콕실기 또는 트리 저급 알킬실릴옥시기를 나타내고,

3) -X----Y-가 -CH₂-CH₂-를 나타낼 때,

R¹은 (R^11b)(R^12b)C[식중, R^11b는 시아노기, 카르복실기, 또는 저급 알케닐옥시카르보닐기를 나타내고, R^12b는 수소원자를 나타낸다]를 나타내거나, 또는 R¹과 4''번 위치 탄소원자 사이의----이 단일결합일 경우에는, R¹은 카르복시메틸기 또는 시아노메틸기를 나타내더라도 좋고, R²와 5번 위치 탄소원자 사이의----은 단일결합을 나타내고, R²는 히드록실기, 저급 알콕실기 또는 트리 저급 알킬실릴옥시기를 나타내며,

4) -X----Y-가 -CH₂-CH(R¹³)-를 나타낼 때,

R¹과 4''번 위치 탄소원자 사이의----은 2중결합을 나타내고,

R¹은 (R^11c)(R^12c)C[식중, R^11c는 시아노기, 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기 또는 저급 알케닐옥시카르보닐기를 나타내고, R^12c는 수소원자를 나타낸다]를 나타내고, R¹³은 히드록실기 또는 저급 알킬카르보닐옥시기를 나타내며, R²와 5번 위치 탄소원자 사이의----은 단일결합을 나타내고, R²는 히드록실기, 저급 알콕실기 또는 트리 저급 알킬실릴옥시기를 나타낸다>

으로 나타내어지는 화합물 또는 그의 염을 제공하는 것이다.

본 발명의 일반식(Ⅰ)에 있어서, -X----Y-가 -CH=CH-인 화합물 또는 그의 염이 바람직하다.

더욱이, 본 발명의 일반식(Ⅰ)에 있어서, -X----Y-가 -CH=CH-를 나타내고, R¹¹이 치환 또는 비치환의 저급 알킬기, 시아노기, 또는 -COR⁴(식중, R⁴는 상기와 동일하다)인 화합물 또는 그의 염이 바람직하다.

또한 본 발명의 일반식(Ⅰ)에 있어서, R²가 히드록실기 또는 트리 저급 알킬실릴옥시기인 화합물 또는 그의 염이 바람직하다.

본 발명의 일반식(Ⅰ)에 있어서, -X----Y-가 -CH₂-CH₂-인 화합물 또는 그의 염이 바람직하다. 그 중에서도 R^11b가 시아노기 또는 카르복실기인 화합물 또는 그의 염이 바람직하다.

다른 관점으로부터는, 본 발명에 의해 상기의 일반식(Ⅰ)으로 나타내어지는 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 그의 염을 유효성분으로서 포함하는 의약이 제공된다. 이 의약은, 인간을 포함하는 포유류 동물에 대해 항기생충제로서 투여할 수 있다.

더욱이 다른 관점으로부터는, 상기 의약의 제조를 위한 상기의 일반식(Ⅰ)으로 나타내어지는 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 그의 염의 사용 및 기생충증의 치료방법으로서, 상기의 일반식(Ⅰ)으로 나타내어지는 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 그의 염의 치료 유효량을 인간을 포함하는 포유류 동물에 투여하는 공정을 포함하는 방법이 본 발명에 의해 제공된다.

발명을 실시하기 위한 최선의 형태

이하, 일반식(Ⅰ)으로 나타내어지는 화합물을 화합물(Ⅰ)이라 한다. 그 밖의 식번호에 대해서도 동일하다.

본 발명의 화합물(Ⅰ)에 있어서, -X----Y-가 -CH=CH-, -CH₂-C(=O)-, -CH₂-CH₂-, 또는 -CH₂-CH(R¹³)-를 나타낸다(이들 식중, 좌측의 탄소원자가 X를 나타낸다).

본 발명의 화합물(Ⅰ)에 있어서, -X----Y-가 -CH=CH-를 나타내고, 또한 R²와 5번 위치 탄소원자 사이의----이 단일결합일 때에 R²가 히드록실기 또는 트리 저급 알킬실릴옥시기인 화합물을 화합물(Ⅰa)라 하고, -X----Y-가 -CH=CH-를 나타내고, 또한 R²가 5번 위치의 탄소원자와 함께 카르보닐기 또는 히드록심기를 형성하는 화합물을 화합물(Ⅰc)라 한다.

본 발명의 화합물(Ⅰ)에 있어서, -X----Y-가 -CH₂-C(=O)-를 나타내고, R²와 5번 위치 탄소원자 사이의----이 단일결합을 나타내며, R²가 히드록실기 또는 트리 저급 알킬실릴옥시기인 화합물을 화합물(Ⅰb)라 한다.

본 발명의 화합물(Ⅰ)에 있어서, -X----Y-가 -CH₂-CH₂-를 나타내고, R²와 5번 위치 탄소원자 사이의----이 단일결합을 나타내며, R²는 히드록실기 또는 트리 저급 알킬실릴옥시기인 화합물을 특히 「이버멕틴(ivermectin) 유도체」라 부르는 경우가 있다. 또한, 본 명세서에 있어서는, 상기 이버멕틴 유도체를 포함하여 「에바멕틴 유도체」라 부른다.

본 발명의 화합물(Ⅰ)에 있어서, -X----Y-가 -CH₂-CH(R¹³)-(R¹³은 히드록실기 또는 저급 알킬카르보닐옥시기를 나타낸다)를 나타내고, R²와 5번 위치 탄소원자 사이의----이 단일결합을 나타내며, R²가 히드록실기 또는 트리 저급 알킬실릴옥시기인 화합물을 화합물(Ⅰd)라 부르는 경우가 있다.

화합물(Ⅰ)의 각기의 정의에 있어서, 저급 알킬기는, 탄소수 1~8의 직쇄상, 분지상, 고리상, 또는 그들의 조합 중 어느 것이더라도 좋고, 바람직하게는 탄소수 1~8의 직쇄상 또는 분지상의 알킬기이다. 저급 알킬기로서는, 예를 들면, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 시클로프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 시클로프로필메틸기, 시클로부틸기, 펜틸기, 헥실기, 헵틸기, 또는 옥틸기 등을 들 수 있다. 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알콕실기, 저급 알킬카르보닐옥시기 또는 저급 알킬실릴옥시기 등의 저급 알킬부분을 갖는 관능기에 있어서의 저급 알킬부분에 대해서도, 특별히 언급하지 않는 경우에는 상기의 저급 알킬기와 같은 뜻이다. 또한, 트리 저급 알킬실릴옥시기에 있어서의 각 저급 알킬부분은, 동일하더라도 다르더라도 좋다.

저급 알케닐옥시카르보닐기에 있어서의 저급 알케닐부분으로서는, 탄소수 2~6의 직쇄상 또는 분지상의 알케닐기를 들 수 있고, 예를 들면, 비닐기, 알릴기, 메타크릴기, 부테닐기, 펜테닐기, 또는 헥세닐기 등이 포함된다. 알케닐기에 존재하는 2중결합의 개수는 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 1개이다.

복소환기는, 방향족 복소환기 또는 지방족 복소환기 중 어느 것이더라도 좋다. 방향족 복소환기로서는, 예를 들면 5원 또는 6원의 단환성 방향족 복소환기(상기 단환성 방향족 복소환기는, 질소원자, 산소원자 및 유황원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자를 하나 이상 포함한다)를 들 수 있고, 보다 구체적으로는, 예를 들면, 피리딜기, 피롤릴기, 푸릴기, 티에닐기, 티아졸릴기, 피라지닐기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 또는 옥사졸릴기 등이 포함된다. 지방족 복소환기로서는, 예를 들면 5원 또는 6원의 단환성 지방족 복소환기(상기 단환성 지방족 복소환기는, 질소원자, 산소원자 및 유황원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자를 적어도 하나 포함한다)를 들 수 있고, 보다 구체적으로는, 예를 들면, 피롤리디닐기, 테트라히드로푸릴기, 또는 테트라히드로피라닐기 등을 들 수 있다.

인접하는 질소원자와 함께 형성되는 함질소 복소환기에는, 몰포리노기, 티오몰포리노기, 피페리디노기, 1-피페라지닐기, 또는 1-피롤리디닐기 등이 포함된다.

치환 알킬상의 치환기의 종류 및 개수는 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 1~3개의 히드록실기, 할로겐원자(본 명세서에 있어서 「할로겐원자」라고 하는 경우에는, 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 또는 옥소원자 중 어느 것이더라도 좋다), 아미노기, 히드록시아미노기, 모노 저급 알킬아미노기, 모노 저급 알콕시아미노기, 알카노일아미노기, 아지드기, 복소환기(복소환기로서는 상기 복소환기 및 인접하는 질소원자와 함께 형성되는 함질소 복소환기에서 예시된 기를 들 수 있다), 저급 알카노일옥시기, 복소환 카르보닐옥시기(복소환-C(=O)-0-:복소환부분은 상기 복소환기와 같은 뜻이고, 복소환부분은 할로겐원자 또는 저급 알콕시카르보닐기로 치환되어 있더라도 좋다), 또는 복소환 옥시기(테트라히드로피라닐옥시기 등) 등이 포함된다.

치환 저급 알킬상의 치환기의 정의에 있어서, 모노 저급 알킬아미노기, 모노 저급 알콕시아미노기, 알카노일아미노기, 저급 알카노일옥시기, 저급 알콕시카르보닐기의 저급 알킬부분은, 상기 저급 알킬기와 같은 뜻이다.

화합물(Ⅰ)의 염으로서는, 산부가염, 금속염, 암모늄염, 또는 유기 아민부가염 등이 포함된다. 산부가염으로서는, 염산염, 황산염, 질산염, 인산염 등의 무기 산염, 초산염, 말레산염, 푸말산염, 또는 구연산염 등의 유기 산염을 들 수 있다. 금속염으로서는, 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리금속염, 마그네슘염, 칼슘염 등의 알칼리토류금속염, 알루미늄염, 또는 아연염 등을 들 수 있고, 암모늄염으로서는, 암모늄 또는 테트라메틸암모늄 등의 염을 들 수 있으며, 유기 아민부가염으로서는, 몰포린 또는 피페리딘 등의 부가염을 들 수 있다. 본 발명의 의약의 유효성분으로서 화합물(Ⅰ)의 염을 사용하는 경우에는, 생리학적으로 허용되는 염을 사용하는것이 바람직하다.

다음에 화합물(Ⅰ)의 제조방법에 대해 설명한다.

본 발명에서 개시되는 에바멕틴 유도체의 원료가 되는 에바멕틴 B1a 및 에바멕틴 B2a는 스트렙토마이세스 에버미틸리스(Streptomyces avermitilis)의 배양물로부터 채취되는 화합물로서, 공지 화합물이다(특개평3-74397호 공보, 특개평3-254678호 공보, 미국특허 제5,206,155호 명세서 등).

본 발명에 있어서, 화합물(Ⅰa)를 합성할 때의 원료인 5-O-트리 저급 알킬실릴-4''-옥소에바멕틴 B1a(화합물(ⅠⅠa))는, 에바멕틴 B1a를 원료로서 사용하여, 특공평6-33273호 공보에 기재의 방법 또는 그것에 준한 방법에 의해 합성할 수 있다. 구체적으로는, 에바멕틴 B1a의 5번 위치의 수산기를 트리 저급 알킬실릴화 한 후에, 4''번 위치 수산기의 산화를 행함으로써 원료물질인 화합물(ⅠⅠa)를 얻을 수 있다. 특공평6-33273호 공보에 기재의 방법 이외의 산화방법의 예로서는, 산화이소프로필 중에서의, 페닐디클로로포스페이트(PhOPOCl₂)/트리에틸아민(TEA)/디메틸설폭시드(DMSO)에 의한 산화, 염화메틸렌 중에서의, 몰레큘라시브스(molecular sieves)4A(MS4A)공존하에서의 테트라프로필암모늄퍼루테네이트(Pr₄NRuO₄)/4-메틸몰포린N-옥시드(NMO)에 의한 산화, 또는 디메틸설폭시드(DMSO)중에서의 3산화유황/피리딘착체에 의한 산화 등을 들 수 있다.

또한, 화합물(Ⅰb)를 합성할 때의 원료인 5-O-트리 저급 알킬실릴-4'', 23-디옥소에바멕틴 B2a(화합물(ⅠⅠb))는, 에바멕틴 B2a를 원료로서 사용하여,특개평3-74397호 공보에 기재의 방법 또는 그것에 준한 방법에 의해, 5-O-트리 저급 알킬실릴에바멕틴 B2a를 얻은 후에, 23번 위치 및 4''번 위치를 산화함으로써 얻을 수 있다.

또한, 하기에 나타낸 제조방법에 있어서, 정의한 기가 실시방법의 조건하에서 변화하던가, 또는 방법을 실시하기에 부적절한 경우, 유기 합성화학에서 일반적으로 사용되는 보호기의 도입 및 이탈방법[예를 들면, 프로텍티브 ·그룹스 ·인 ·오가닉 ·신세시스(Protective Groups in Organic Synthesis), 그린(T. W. Greene)저, 죤 ·와일리 ·앤드 ·선즈 ·인코포레이티드(John Wiley & Sons Inc.)(1981년)참조] 등을 사용함으로써, 목적 화합물을 얻을 수 있다.

제조법 1

화합물(Ⅰ)에 있어서, -X----Y-가 -CH=CH- 또는 -CH₂-C(=O)-이고, R¹이 복소환기로 치환되어 있더라도 좋은 저급 알콕시 카르보닐메틸리덴기, 저급 알케닐옥시카르보닐메틸리덴기, 또는 시아노메틸리덴기이며, 또한 R²가 트리 저급 알킬실릴옥시기인 화합물(화합물(ⅠⅠⅠa) 및 화합물(ⅠⅠⅠb))은, 다음의 공정에 따라 제조할 수 있다.

(식중, R^11a는 R¹¹의 정의중, 복소환기로 치환되어 있더라도 좋은 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알케닐옥시카르보닐기, 또는 시아노기를 나타내고, R^2a는 R²의 정의중, 트리 저급 알킬실릴옥시기를 나타내며, -X¹ ----Y¹-는 -CH=CH- 또는 -CH₂-C(=O)-를 나타낸다)

화합물(ⅠⅠa) 또는 화합물(ⅠⅠb)를 불활성 용매중, 1~10당량의(RO)₂P(O)CH₂R^11a(식중, R은 상기와 같은 뜻의 저급 알킬기를 나타내고, R^11a는 상기와 같은 뜻이다)로 나타내어지는 화합물(Ⅳ)와, 1~10당량의 염기공존하, -78℃~사용한 용매의 비점간의 온도에서, 1분간~24시간 반응시켜, 화합물(ⅠⅠⅠa) 또는 화합물(ⅠⅠⅠb)를 얻을 수 있다.

불활성 용매로서는, 테트라히드로푸란, 에테르, 벤젠, 또는 톨루엔 등을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있고, 염기로서는, tert-부톡시칼륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 리튬헥사메틸디실라잔, 또는 리튬디이소프로필아미드 등을 들 수 있다.

후기의 제조법 4에서 얻어지는 -X----Y-가 -CH=CH-이고, R¹¹이 카르복실기이며, 또한 R²가 트리 저급 알킬실릴옥시기인 화합물(화합물(ⅤⅠⅠa))을 원료로서 사용하여, -X----Y-가 -CH=CH-이고, R¹¹이 복소환기로 치환되어 있더라도 좋은 저급 알콕시카르보닐기이며, 또한 R²가 트리 저급 알킬실릴옥시기인 화합물(화합물(ⅠⅠⅠa))을 제조할 수도 있다.

반응은 불활성 용매중, 대응하는 복소환기로 치환되어 있더라도 좋은 저급 알코올, 또는 대응하는 복소환기로 치환되어 있더라도 좋은 저급 알코올의 에스테르와 화합물(ⅤⅠⅠa)를, 염기의 존재한 또는 비존재하에서, 0℃~사용하는 용매의 비점간의 온도에서 1분간~3일간 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

불활성 용매로서는, 메탄올, 에탄올, 프로판올, tert-부탄올 등의 저급 알코올, 테트라히드로푸란, 에테르, 클로로포름, 염화메틸렌, 1,2-디클로로에탄 등이 사용된다. 대응하는 복소환기로 치환되어 있더라도 좋은 저급 알코올, 또는 대응하는 복소환기로 치환되어 있더라도 좋은 저급 알코올의 에스테르를 상기의 불활성 용매로서 사용하더라도 좋다.

염기로서는, N-에틸디이소프로필아민, 트리에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘 등을 사용할 수 있다.

제조법 2

화합물(Ⅰ)에 있어서, -X----Y-가 -CH=CH-이고, R¹¹이 히드록시메틸기이며, 또한 R²가 트리 저급 알킬실릴옥시기인 화합물(화합물(Ⅴa))은, 다음의 공정에 따라 제조할 수 있다.

(식중, R^11a1은 R^1a의 정의중, 복소환기로 치환되어 있더라도 좋은 저급 알콕시카르보닐기 또는 저급 알케닐옥시카르보닐기를 나타내고, -X^1a ----Y^1a-는 -CH=CH-를 나타내며, R^2a는 상기와 같은 뜻이다)

제조법 1에서 얻어지는 화합물 중, R^11a가 복소환기로 치환되어 있더라도 좋은 저급 알콕시카르보닐기 또는 저급 알케닐옥시카르보닐기이고, -X¹ ----Y¹-가 -CH=CH-인 화합물{화합물(ⅠⅠⅠa1)}을 불활성 용매중, 1당량~과잉량의 환원제로,

-78℃~사용하는 용매의 비점간에서 1분간~24시간 처리하여, 화합물(Ⅴa)를 얻을 수 있다.

불활성 용매로서는 메탄올, 에탄올, 물, 테트라히드로푸란, 에테르, 벤젠, 톨루엔, 피리딘, 헥산, 염화메틸렌, 또는 클로로포름 또는 1,2-디클로로에탄 등을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있고, 환원제로서는 수소화붕소나트륨, 수소화리튬알루미늄, 또는 수소화디이소부틸알루미늄 등을 들 수 있다.

상기에서 얻어진 R¹¹이 히드록시메틸기의 화합물을, 불활성 용매중에서 할로겐화제로, 염기공존하 또는 비공존하에서 -78℃~사용한 용매의 비점간의 온도에서, 1분간~24시간 처리하여, R¹¹이 할로메틸기인 화합물을 제조할 수 있다.

불활성 용매로서는, 염화메틸렌, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 벤젠, 에테르, 테트라히드로푸란 등을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있고, 할로겐화제로서는, p-톨루엔설포닐클로라이드, 염화티오닐, 브롬화티오닐 등을 사용할 수 있다. 염기로서는, N-에틸디이소프로필아민, 트리에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘 등을 사용할 수 있다.

더욱이 R¹¹이 할로메틸기인 화합물을, 불활성 용매중에서 아지드화제와, -78℃~사용한 용매의 비점간의 온도에서, 1분간~24시간 반응시켜 일반적인 방법에 의해 환원함으로써 R¹¹이 아미노메틸기인 화합물을 제조할 수 있다.

아지드화제로서는, 나트륨아지드, 칼륨아지드 등을 사용할 수 있다.

불활성 용매로서는 에테르, 테트라히드로푸란 등이 단독 또는 혼합하여 사용된다.

제조법 3

화합물(Ⅰ)에 있어서, -X----Y-가 -CH=CH-이고, R¹¹이 포르밀기이며, 또한 R²가 트리 저급 알킬실릴옥시기인 화합물(화합물(ⅤⅠa))은, 다음의 공정에 따라 제조할 수 있다.

(식중, R^2a및 -X^1a ----Y^1a-는 상기와 같은 뜻이다)

제조법 2에서 얻어지는 화합물(Ⅴa)를 불활성 용매중, 1당량~과잉량의 산화제로, -78℃~사용하는 용매의 비점간에서 1분간~24시간 처리하여, 화합물(ⅤⅠa)를 얻을 수 있다.

불활성 용매로서는 물, 테트라히드로푸란, 에테르, 벤젠, 헥산, 염화메틸렌,클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 또는 tert-부탄올 등을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있고, 산화제로서는 피리디늄클로로크롬산염, 피리디늄디크롬산염, 이산화망간, 또는 과망간산칼륨 등을 들 수 있다.

또한, 제조법 2에서 원료로서 사용되는 화합물(ⅠⅠⅠa1)의 복소환기로 치환되어 있더라도 좋은 저급 알콕시카르보닐기 또는 저급 알케닐옥시카르보닐기를 환원할 때의 환원 반응조건을 조절함으로써, 복소환기로 치환되어 있더라도 좋은 저급 알콕시카르보닐기 또는 저급 알케닐옥시카르보닐기가 포르밀기로 변환된 화합물(ⅤⅠa)를 얻을 수도 있다. 화합물(ⅠⅠⅠa1)를 환원하여, 화합물(ⅤⅠa)를 얻는 경우의 반응용매, 환원제, 환원제당량, 반응시간 및 반응온도로서는 제조법 2에서 예시된 것을 들 수 있다.

상기에서 얻어진 R¹¹이 포르밀기인 화합물을 위티그(Wittig) 반응시킴으로써, R¹¹이 비닐기 또는 치환 비닐기인 화합물(예를 들면 R¹¹이 -CH=CH-COOH인 화합물)을 제조할 수 있다.

위티그 반응에서 사용되는 용매, 반응온도, 시약의 당량수, 반응시간 등은 제조법 1에 기재된 것과 동일하다.

제조법 4

화합물(Ⅰ)에 있어서, -X----Y-가 -CH=CH-이고, R¹¹이 카르복실기이며, 또한R²가 트리 저급 알킬실릴옥시기인 화합물(화합물(ⅤⅠⅠa))은, 다음의 공정에 따라 제조할 수 있다.

(식중, R^2a및 -X^1a ----Y^1a-는 상기와 같은 뜻이다)

제조법 2에서 얻어지는 화합물(Ⅴa)를, 불용성 용매중, 1당량~과잉량의 산화제로, -78℃~사용하는 용매의 비점간에서 1분간~24시간 처리하여 화합물(ⅤⅠⅠa)를 얻을 수 있다. 불활성 용매로서는 물, 테트라히드로푸란, 에테르, 벤젠, 헥산, 클로로포름, 염화메틸렌, 1,2-디클로로에탄, 또는 tert-부탄올 등을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있고, 산화제로서는, 피리디늄디크롬산염, 피리디늄클로로크롬산염, 죤스시약, 3산화크롬, 또는 과망간산칼륨 등을 들 수 있다.

화합물(Ⅴa)로부터 화합물(ⅤⅠⅠa)를 제조하는 방법에 준하여, 제조법 3에서 얻어지는 화합물(ⅤⅠa)의 포르밀기를 산화함으로써 화합물(ⅤⅠⅠa)를 얻을 수도 있다.

제조법 1에서 얻어지는 화합물(ⅠⅠⅠa)를 불활성 용매중에서, 1당량~과잉량의 산 또는 염기공존하에 가수분해함으로써 화합물(ⅤⅠⅠa)를 얻을 수도 있다. 불활성 용매로서는 메탄올, 에탄올, 물, 테트라히드로푸란, 에테르, 또는 아세토니트릴 등을 들 수 있다. 산으로서는, 염산, 황산, 또는 질산 등을 들 수 있고, 염기로서는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 또는 수산화리튬 등을 들 수 있다.

제조법 1에서 얻어지는 화합물(ⅠⅠⅠa) 중, R^11a가 저급 알케닐옥시카르보닐기인 화합물을, 불활성 용매중, 1당량~과잉량의 환원제로 팔라듐촉매 존재하, -78℃~사용한 용매의 비점간에서 1분간~24시간 처리하여, 화합물(ⅤⅠⅠa)를 얻을 수도 있다. 불활성 용매로서는, 메탄올 또는 에탄올 등을 들 수 있고, 환원제로서는, 수소화붕소나트륨, 포름산, 또는 히드라진 등을 들 수 있으며, 팔라듐촉매로서는, 테트라키스트리페닐포스포노팔라듐 등을 들 수 있다.

상기에서 얻어진 R¹¹이 카르복실기인 화합물을 HS-CH₂-CH₂-NH-CO-R^X(R^X는 상기와 같은 뜻이다)와 더 반응시킴으로써, R¹¹가 -CO-S-CH₂-CH₂-NH-CO-R^X(R^X는 상기와 같은 뜻이다)인 화합물을 제조할 수 있다.

R¹¹이 카르복실기인 화합물로부터, R¹¹이 -CO-S-CH₂-CH₂-NH-CO-R^X(R^X는 상기와 같은 뜻이다)인 화합물을 제조하는 경우에는 통상, 축합제 및 염기를 공존시켜 반응을 행한다.

R¹¹이 카르복실기인 화합물로부터, R¹¹이 -CO-S-CH₂-CH₂-NH-CO-R^X(R^X는 상기와 같은 뜻이다)인 화합물을 제조하는 경우에 사용되는 용매 및 염기로서는, 후기의 제조법 9에 있어서 화합물(ⅤⅠⅠa)와 화합물(XⅤ)를 반응시키는 경우의 불활성 용매 및 염기를 들 수 있다. 축합제로서는, 후기의 제조법 9에 있어서 화합물(ⅤⅠⅠa)와 화합물(XⅤ)를 반응시키는 경우의 축합제 외에, 벤조트리아조-1-일옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 등을 사용할 수 있다.

R¹¹이 카르복실기인 화합물로부터, R¹¹이 -CO-S-CH₂-CH₂-NH-CO-R^X(R^X는 상기와 같은 뜻이다)인 화합물을 제조하는 경우의 반응시간, 반응온도, 시약의 당량수 등은, 후기의 제조법 9에 있어서 화합물(ⅤⅠⅠa)와 화합물(XⅤ)를 반응시키는 경우에 준한다.

제조법 5

화합물(Ⅰ)에 있어서, -X----Y-가 -CH=CH-이고, R¹¹이 저급 알카노일옥시메틸기 또는 복소환 카르보닐옥시메틸기(복소환-C(=O)-O-CH₂-:상기 복소환부분은 상기복소환기와 같은 뜻이고, 할로겐원자 또는 저급 알콕시카르보닐기로 치환되어 있더라도 좋다)이며, 또한 R²가 트리 저급 알킬실릴옥시기인 화합물(화합물(ⅠXa))은 이하의 제조법으로 얻을 수 있다.

(식중, R⁷은 저급 알킬 또는 복소환기(상기 복소환기는, 할로겐원자 또는 저급 알콕시카르보닐기로 치환되어 있더라도 좋다)를 나타내고, R^2a및 -X^1a ----Y^1a-는 상기와 같은 뜻이다. R⁷의 정의에 있어서의 저급 알킬기, 복소환기, 할로겐원자 및 저급 알콕시카르보닐기는, 각각 상기와 같은 뜻이다.)

제조법 2에서 얻어지는 화합물(Ⅴa)를 불활성 용매중, 1당량~과잉량의 R⁷COC1(식중, R⁷은 상기와 같은 뜻이다)로 나타내어지는 화합물(ⅤⅠⅠⅠa)와 1당량~과잉량의 염기존재하 또는 비존재하에서 -78℃~사용하는 용매의 비점간에서 1분간~24시간 반응시켜, 화합물(ⅠXa)를 얻을 수 있다. 불활성 용매로서는, 클로로포름, 염화메틸렌, 1,2-디클로로에탄, 또는 피리딘 등을 들 수 있고, 염기로서는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 또는 디메틸아미노피리딘 등을 들 수 있다.

화합물(Ⅴa)를 불활성 용매중, 1당량~과잉량의 (R⁷CO)₂O(식중, R⁷은 상기와 같은 뜻이다)로 나타내어지는 화합물(ⅤⅠⅠⅠb)와 1당량~과잉량의 염기존재하 또는 비존재하에서 -78℃~사용하는 용매의 비점간에서 1분간~24시간 반응시킴으로써 목적 화합물(ⅠXa)를 얻을 수도 있다. 사용되는 불활성 용매 및 염기로서는, 화합물(Ⅴa)에 화합물(ⅤⅠⅠⅠa)를 반응시킬 때와 동일한 것을 들 수 있다.

화합물(Ⅴa)를 불활성 용매중, 1당량~과잉량의 R⁷COOH(식중, R⁷은 상기와 같은 뜻이다)로 나타내어지는 화합물(ⅤⅠⅠⅠc)와 1당량~과잉량의 염기존재하 또는 비존재하에서, 1당량~과잉량의 축합제 존재하 -78℃~사용하는 용매의 비점간에서 1분간~24시간 반응시킴으로써 목적 화합물(ⅠXa)를 얻을 수도 있다. 불활성 용매 및 염기로서는 화합물(Ⅴa)에 화합물(ⅤⅠⅠⅠa)를 반응시킬 때와 동일한 것을 들 수 있다. 축합제로서는, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(WSCI)염산염, 1,3-디시클로카르보디이미드 등을 들 수 있다.

제조법 6

화합물(Ⅰ)에 있어서, -X----Y-가 -CH=CH-이고, R¹¹이 -CH=N-OR³(식중, R³는 상기와 같은 뜻이다) 또는 -CH=N-NH-CONH₂이며, 또한 R²가 트리 저급 알킬실릴옥시기인 화합물(화합물(XⅠa))은 제조법 3에서 얻어지는 화합물(ⅤⅠa)를 원료로서, 이하의 방법으로 얻을 수 있다.

{식중, R⁹는 OR³(식중, R³는 상기와 같은 뜻이다) 또는 NH-CONH₂를 나타내고, R^2a및 -X^1a ----Y^1a-는 같은 뜻이다}

화합물(ⅤⅠa)를 불활성 용매중, 1당량~과잉량의 염기의 존재하 또는 비존재하, 1당량~과잉량의 H₂N-OR³(식중, R³는 상기와 같은 뜻이다)로 나타내어지는 화합물(X) 또는 그의 염(염으로서 상기와 같은 뜻의 산부가염을 들 수 있다), 또는 1당량~과잉량의 세미카르바지드(semicarbazide) 또는 그의 염(염으로서는 상기와 같은 뜻의 산부가염을 들 수 있다)을 -78℃~사용하는 용매의 비점간에서 1분간~24시간 반응시킴으로써 화합물(XⅠa)를 얻을 수 있다. 불활성 용매로서는 메탄올 또는 에탄올 등을 들 수 있다. 염기로서는, 피리딘, 트리에틸아민, 또는 디메틸아미노피리딘 등을 들 수 있다.

상기에서 얻어진 R¹¹이 -CH=N-OR³인 화합물을 환원함으로써, R¹¹이 -CH-NH-OR³인 화합물을 제조할 수 있다. 환원은, 예를 들면 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로푸란 등의 불활성 용매중에서 수소화디이소부틸알루미늄 등의 환원시약을 사용하여 행할 수 있다.

제조법 7

화합물(Ⅰ)에 있어서, -X----Y-가 -CH=CH-이고, R¹¹이 테트라히드로피라닐옥시메틸기이며, 또한 R²가 트리 저급 알킬실릴옥시기인 화합물(화합물(XⅠⅠa))은, 제조법 2에서 얻어지는 화합물(Ⅴa)을 사용하여, 이하의 방법으로 얻을 수 있다.

(식중, R^2a및 -X^1a ----Y^1a-는 상기와 같은 뜻이다)

제조법 2에서 얻어지는 화합물(Ⅴa)를 불활성 용매중, 산촉매 존재하에 1당량~과잉량의 디히드로피란과 반응시킴으로써 화합물(XⅠⅠa)를 얻을 수 있다. 산촉매로서는, 염산, p-톨루엔설폰산, 또는 피리디늄 p-톨루엔설폰산 등을 들 수 있다.불활성 용매로서는, 클로로포름 또는 염화메틸렌 등을 들 수 있다.

제조법 8

화합물(Ⅰ)에 있어서, -X----Y-가 -CH=CH-이고, R¹¹이 아미노메틸기 또는 메틸아미노메틸기이며, 또한 R²가 트리 저급 알킬실릴기인 화합물(화합물(XⅠⅠⅠa))은, 제조법 3에서 얻어지는 화합물(ⅤⅠa)를 원료로서 사용하여, 이하의 방법으로 얻을 수 있다.

(식중, R¹⁰은 수소원자 또는 메틸기를 나타내고, R^2a및 -X^1a ----Y^1a-는 상기와 같은 뜻이다)

화합물(ⅤⅠa)에 불활성 용매중, 촉매량~과잉량의 금속염 존재하에, -78℃~사용하는 용매의 비점간에서 1분간~24시간, 1당량~과잉량의 헥사메틸디실라잔을 반응시킨 후에, 1당량~과잉량의 환원제를 가함으로써 화합물(XⅠⅠⅠa)에 있어서 R¹⁰이 수소인 화합물을 얻을 수 있다.

불활성 용매로서는, 초산메틸, 초산에틸, 초산프로필, 초산이소프로필, 메탄올, 또는 에탄올 등을 들 수 있다. 금속염으로서는, 염화아연 등을 들 수 있고, 환원제로서는, 수소화붕소나트륨, 포름산, 수소가스, 또는 수소화리튬알루미늄 등을 들 수 있다.

상기의 제조법 8에 있어서, 헥사메틸디실라잔 대신에, 헵타메틸디실라잔을 사용함으로써, 화합물(XⅠⅠⅠa)에 있어서 R¹⁰이 메틸기인 화합물을 얻을 수 있다.

제조법 9

화합물(Ⅰ)에 있어서, -X----Y-가 -CH=CH-이고, R¹¹이 CONR⁵R⁶(식중, R⁵및 R⁶은 각각 상기와 같은 뜻이다)이며, 또한 R²가 트리 저급 알킬실릴옥시기인 화합물(화합물(XⅠⅤa))은, 제조법 4에서 얻어지는 화합물(ⅤⅠⅠa)를 원료로서 사용하여, 이하의 방법으로 얻을 수 있다.

{식중, R³¹은 NR⁵R⁶(식중, R⁵및 R⁶은 각각 상기와 같은 뜻이다)을 나타내고, R^2a및 -X^1a ----Y^1a-는 각각 상기와 같은 뜻이다}

화합물(ⅤⅠⅠa)를 불활성 용매중, 1당량~과잉량의 염기 및 축합제의 존재하에, -78℃~사용하는 용매의 비점간에서 1분간~24시간, 1당량~과잉량의 R³¹H(식중,R¹¹은 상기와 같은 뜻이다)로 나타내어지는 화합물(XⅤ)와 반응시킴으로써, 화합물(XⅠⅤa)를 얻을 수 있다.

불활성 용매로서는, 클로로포름, 염화메틸렌, 초산메틸, 초산에틸, 초산프로필, 초산이소프로필, 메탄올 또는 에탄올 등을 들 수 있다. 축합제로서는, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(WSCI)염산염, 또는 1,3-디시클로카르보디이미드 등을 들 수 있다. 염기로서는, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디메틸아미노피리딘, 또는 피리딘 등을 들 수 있다.

또한 화합물(ⅤⅠⅠa)를, 불활성 용매중 또는 용매 비존재하, 빙냉하에서 사용하는 용매의 비점(용매를 사용하지 않는 경우는, 사용하는 염소제의 비점)간에서, 염소화제에 의해 대응하는 산염화물에 이끌어, 불활성 용매중, 빙냉하에서 사용하는 용매의 비점간에서 염기 존재하에 R³¹H(식중, R³¹은 상기와 같은 뜻이다)로 나타내어지는 화합물(XⅤ)와 반응시켜, 화합물(XⅠⅤa)를 얻을 수도 있다. 염소화제로서는, 옥시염화인, 5염화인, 3염화인, 염화티오닐, 또는 브롬화티오닐 등을 들 수 있다. 염소화시의 불활성 용매로서는, 클로로포름, 염화메틸렌, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 또는 벤젠 등을 들 수 있다. 축합반응을 행할 때의 불활성 용매로서는, 클로로포름, 염화메틸렌, 초산메틸, 초산에틸, 초산프로필, 초산이소프로필, 테트라히드로푸란, 메탄올, 또는 에탄올 등을 들 수 있다. 염기로서는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디메틸아민피리딘, 또는 피리딘 등을 들 수 있다.

제조법 10

제조법 1~9 등에서 얻어진 화합물의 5번 위치의 탈보호반응을 행함으로써, 화합물(Ⅰ)에 있어서, -X----Y-가 -CH=CH- 또는 -CH₂-C(=O)-이며, R²가 히드록시인 화합물(화합물(XⅤⅠa) 및 화합물(XⅤⅠb))을 얻을 수 있다.

(식중, R¹, R^2a및 -X¹ ----Y¹-는 각각 상기와 같은 뜻이다)

제조법 1~9에서 얻어지는 화합물을 불활성 용매중, 촉매량~용매량의 탈실릴화제로, -78℃~사용하는 용매의 비점간에서 1분간~24시간 처리하여 화합물(XⅤⅠa) 또는 화합물(XⅤⅠb)를 얻을 수 있다.

불활성 용매로서는 테트라히드로푸란, 에테르, 벤젠, 톨루엔, 피리딘, 또는 초산이소프로필 등을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있고, 탈실릴화제로서는, 플루오르화수소, 염산, 브롬화수소, 황산, 또는 플루오르화수소피리딘착체 등을 들 수 있다.

또한, 5번 위치의 트리 저급 알킬실릴옥시기는, 그 밖의 부위의 관능기 변환을 행할 때의 반응조건에 따라서는, 히드록실기로 변환되는 경우도 있다.

제조법 11

제조법 10에서 얻어진 화합물(XⅤⅠa) 중, -X----Y-가 -CH=CH-인 화합물(XⅤⅠaa)를 산화함으로써, 화합물(Ⅰ)에 있어서, R²가 5번 위치 탄소원자와 함께 카르보닐기를 나타내는 화합물(Ⅰc)를 얻을 수 있다.

(식중, R¹은 상기와 같은 뜻이다)

화합물(Ⅰc)는, 화합물(XⅤⅠaa)를 불활성 용매중, -78℃~사용하는 용매의 비점간에서, 1당량~과잉량의 산화제로 처리함으로써 제조할 수 있다. 반응은 통상, 1분간~2일간에 종료한다.

불활성 용매로서는, 클로로포름, 염화메틸렌, 또는 1,2-디클로로에탄 등을들 수 있고, 산화제로서는, 이산화망간, 피리디늄클로로크롬산염, 3산화크롬, 또는 피리디늄디크롬산염 등을 들 수 있다.

더욱이 얻어진 화합물(Ⅰc)와 히드록실아민 또는 그의 염(염으로서는 상기와 같은 뜻의 산부가염을 들 수 있다)을 반응시킴으로써, R²가 5번 위치 탄소원자와 함께 히드록심기를 형성하는 화합물을 얻을 수 있다.

화합물(Ⅰc)와 히드록실아민 또는 그의 염과의 반응은, 불활성 용매중에서 염기 존재하 또는 비존재하, -78℃~사용하는 용매의 비점간에서 행할 수 있다. 히드록실아민 또는 그의 염 및 염기는 1당량~과잉량 사용할 수 있고, 반응은 통상, 1분간~2일간에 종료한다.

불활성 용매로서는 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 저급 알코올류, 에테르, 테트라히드로푸란 등의 에테르류, 클로로포름, 염화메틸렌, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화탄화수소류 등을 들 수 있다.

염기로서는, 피리딘, 2,6-디메틸피리딘, 디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등을 들 수 있다.

제조법 12

22-23번 위치의 2중결합이 환원된 화합물(이버멕틴 유도체, 화합물(B1))은이하의 방법에 의해 제조할 수 있다.

공지화합물이던가, 또는 공지의 방법에 준하여 제조할 수 있는 이버멕틴 유도체(A1)를 원료로서 사용하고, 일반적인 방법에 따라 4''번 위치의 산화를 행하여, 대응의 카르보닐화합물을 얻을 수 있다. 이 화합물을 사용하여, 제조법 1에 기재한 방법에 준하여, (RO)₂P(O)CH₂R^11b1(식중, R은 상기와 같은 뜻이고, R^11b1은 시아노기 또는 저급 알케닐옥시카르보닐기를 나타낸다)로 나타내어지는 화합물과 반응시켜, 화합물(B1)을 얻을 수 있다.

화합물(B1)에 있어서, R^11b가 카르복시기인 화합물을 얻는 경우에는, 화합물(B1)에 있어서, R^11b가 시아노기 또는 저급 알케닐옥시카르보닐기인 화합물을 원료로서 사용하여, 제조법 4에 준하여 반응을 행함으로써 제조할 수 있다.

제조법 1에서 얻어진 R¹¹이 시아노기인 화합물 또는 제조법 4에서 얻어진 R¹¹이 카르복실기인 화합물을, 벤젠 등의 용매중, 트리페닐포스핀로듐클로라이드 등의 촉매의 존재하, 수소, 포름산암모늄 등의 수소원 존재하, 1분간~100시간, 0℃에서 사용하는 용매의 비점온도에서, 접촉환원함으로써, R¹이 시아노메틸기 또는 카르복시메틸기이고, 또한 -X----Y-가 -CH₂-CH₂-인 화합물을 제조할 수 있다.

이들 화합물의 5번 위치의 히드록시기의 탈보호는, 제조법 10에 기재한 방법에 의해 행할 수 있다.

제조법 13

에바멕틴 B2a 유도체(화합물(C))를 적절한 산화시약으로 처리함으로써, 4''번 위치의 수산기만이 대응의 카르보닐기로 산화된 화합물(화합물(D)), 또는 4''번 위치의 수산기 및 23번 위치의 수산기가 각각 대응의 카르보닐기로 산화된 화합물(화합물(E))을 제조할 수 있다.

(식중, R^2a는 상기와 같은 뜻이다)

얻어진 4''번 위치의 수산기만이 대응의 카르보닐기로 산화된 화합물(D)를 제조법 1 또는 제조법 4와 동일하게 처리함으로써, R¹¹이 시아노기 또는 카르복실기인 화합물을 제조할 수 있다.

제조법 14

화합물(Ⅰ)에 있어서, -X----Y-가 -CH₂-CH(OH)-이고, R^11c가 시아노기, 저급 알콕시카르보닐기, 또는 저급 알케닐옥시카르보닐기인 화합물(F)는, 제조법 13에서 얻어지는 화합물(D)를 원료로서 사용하여, 제조법 1과 동일한 방법을 사용함으로써 제조할 수 있다.

제조법 15

화합물(Ⅰ)에 있어서, -X----Y-가 -CH₂-CH(R^13a)-(식중, R^13a는 저급 알킬카르보닐옥시기를 나타낸다. 여기에서, 저급 알킬카르보닐옥시기는 상기와 같은 뜻이다)이고, R^11c가 시아노기, 저급 알콕시카르보닐기, 또는 저급 알케닐옥시카르보닐기인 화합물(G)는, 제조법 14에서 얻어진 화합물(F)를 원료로서 사용하여, 제조법 5와 동일한 방법(수산기의 저급 알카노일화)을 사용함으로써 제조할 수 있다.

제조법 16

화합물(Ⅰ)에 있어서, -X----Y-가 -CH₂-CH(R¹³)-(식중, R¹³은 상기와 같은 뜻이다)이고, R^11c가 카르복실기인 화합물(H)는, -X----Y-가 -CH₂-CH(R¹³)-(식중, R¹³은 상기와 같은 뜻이다)이며, R^11c가 시아노기, 저급 알콕시카르보닐기, 또는 저급 알케닐옥시카르보닐기인 화합물(화합물(F) 또는 화합물(G))을 일반적인 방법에 따라 가수분해함으로써 제조할 수 있다.

이상에 기재한 방법은 화합물(Ⅰ)의 제조방법의 대표예로서 나타낸 것으로, 화합물(Ⅰ)의 제조방법은 이들에 한정되는 것은 아니다. 다른 제조방법에 의해서도 본 발명의 화합물을 제조할 수 있는 것 및 상기에 설명한 방법을 적절히 조합하여, 또는 필요에 따라 적절한 수식 내지 개변을 가하여 실시함으로써도 화합물(Ⅰ)을 얻을 수 있는 것은 당업자에게 용이하게 이해될 것이다.

또한, 유기합성화학의 분야에서 통상 사용되는 관능기 변환법을 적절히 조합시킴으로써도, 화합물(Ⅰ)을 얻을 수 있다. 예를 들면, R²가 메톡시기인 화합물은 R²가 히드록시기인 대응 화합물의 히드록시기를 일반적인 방법에 의해 메틸화 함으로써 제조할 수 있다. 동일하게 하여, R²가 저급 알콕실기인 화합물을 알킬화에 의해 제조할 수 있다. 관능기 변환시에, 필요에 따라 유기합성화학에서 일반적으로 사용되는 보호기의 도입 및 이탈방법[예를 들면, 프로텍티브 ·그룹스 ·인 ·오가닉 ·신세시스(Protective Groups in Ogranic Synthesis), 그린(T. W. Greene)저, 죤 ·와일리 ·앤드 ·선즈 ·인코포레이티드(John Wiley & Sons Inc.)(1981년)참조]으로 적절한 관능기를 보호해 둠으로써, 목적으로 하는 관능기 변환을 효율적으로 행할 수 있다.

또한, 상기 제조법의 구체예 및 그 밖의 제조방법이 실시예에 기재되어 있기 때문에, 당업자는 상기의 일반적 설명 및 실시예의 구체적 설명을 참조하면서, 반응원료, 반응시약, 반응조건 등을 적절히 선택하여, 필요에 따라 적절한 개변 또는 수식을 가함으로써, 일반식(Ⅰ)에 포함되는 화합물을 어느 것도 제조하는 것이 가능하다.

상기 제조법에 있어서의 목적화합물의 정제는, 유기합성화학에서 일반적으로 사용되는 방법, 예를 들면, 여과, 추출, 세척, 건조, 농축, 결정화, 각종 크로마토그래피 등을 적절히 조합시켜 행할 수 있다. 또한, 중간체에 있어서는, 정제하지 않고 다음 반응에 이용하는 것도 가능하다.

화합물(Ⅰ)에는, 위치 이성체, 기하 이성체, 호변(互變) 이성체, 또는 광학 이성체와 같은 이성체가 존재할 수 있지만, 가능한 모든 이성체 및 상기 이성체의 어떠한 비율에 있어서의 혼합물도 본 발명에 포함된다. 또한, 본 명세서에 있어서, 2중결합을 형성하는 탄소원자상으로 치환하는 관능기의 결합을 파선으로 나타낸 경우에는, 그 화합물이 E체, Z체, 또는 그들의 혼합물 중 어느 하나인 것을 의미한다.

화합물(Ⅰ)의 염을 취득하고 싶을 때, 화합물(Ⅰ)이 염의 형태로 얻어지는경우는, 그 대로 정제하면 좋고, 또한, 유리된 형태로 얻어지는 경우는, 적당한 용매에 용해 또는 현탁시켜, 산 또는 염기를 가하여 염을 형성시켜 단리, 정제하면 좋다. 또한, 화합물(Ⅰ) 및 그의 염은, 물 또는 각종 용매와의 부가물(수화물 또는 용매화물)의 형태로 존재하는 경우도 있지만, 이들 부가물도 본 발명에 포함된다. 더욱이, 임의의 결정형도 본 발명의 범위에 포함된다.

본 발명에 의해 얻어지는 화합물(Ⅰ)의 구체예를 제1표~제8표에 나타내지만, 본 발명의 화합물은 이들 예에 한정되지는 않는다. 표중, OTBDMS는 tert-부틸디메틸실릴옥시(OSi(CH₃)₂C(CH₃)₃)를 나타낸다. 또한 표중, (a)와 (b)는, 옥심부와 히드록실기에 기인하는 2개의 이성체(화합물 9 및 화합물 10, 화합물 12 및 화합물 13) 또는 4''번 위치의 엑소메틸렌에 기인하는 2개의 이성체(화합물 18 및 화합물 19)를 나타내고, (a)로 표기된 이성체는 박층 크로마토그래피에 있어서, 그의 Rf값이 큰(극성이 낮다) 이성체를 나타내다. (b)로 표기된 이성체는 박층 크로마토그래피에 있어서, 그의 Rf값이 작은(극성이 높다) 이성체를 나타낸다. 또한, 박층 크로마토그래피의 용출용매로서는 하기의 용매 중 어느 하나를 사용했다.

톨루엔/아세톤=4/1

톨루엔/초산에틸=6/1

제1표

제1표(계속)

제2표

제3표

제4표

제5표

제6표

제6표(계속)

제7표

제8표

본 발명의 의약의 유효성분으로서는, 유리형태의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 그의 염 및 그들의 수화물 및 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질의 1종 또는 2종 이상을 사용할 수 있다. 이성체의 임의의 혼합물 또는 순수한 형태의 이성체를 사용하더라도 좋다. 본 발명의 의약은, 통상, 1 또는 2 이상의 제제용 첨가물과 유효성분인 상기 물질을 포함하는 의약조성물의 형태로 제공된다. 투여경로는 특별히 한정되지 않고, 정제, 과립제, 캡슐제, 시럽제, 산제 등을 사용하여 경구적으로 투여하던가, 또는 주사제, 직장내 투여, 경점막 투여 등의 수단으로 비경구적으로 투여할 수 있다. 경구투여 또는 비경구투여에 적합한 제제형태는 당업자에게 주지의 사실이고, 그 제제의 제조에 적합한 제제용 첨가물도 당업자가 적절히 선택 가능하다.

본 발명의 의약은 각종 기생충증에 적용 가능하고, 기생충의 종류는 특별히 한정되지 않는다. 또한, 본 발명의 의약은 인간 또는 인간 이외의 포유류 동물에 대해 적용 가능하다. 인간 이외의 포유류 동물에 적용하는 경우에는, 의약조성물로서 투여하더라도 좋지만, 의약조성물 또는 상기 유효성분을 그 자체로 사료에 배합하는 것도 가능하다. 본 발명의 화합물은 금파리(Blowfly), 바퀴벌레, 벼룩 등에 대한 해충구제제 등의 농약으로서도 적용 가능하다.

이하, 실시예에 의해 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명의 범위는 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.

실시예에 기재한 화합물의 기기 데이터는 하기의 기기를 사용하여 측정했다. 또한, 화합물번호 및 구조는 상기의 제1표~제8표에 기재한 바와 같다.

IR : Horiba FT-210

NMR : JEOL(일본전자)JMN-EX270

MS : JEOL(일본전자)JMS-AX505

이하의 실시예에서 사용되는 용매A는, 불화수소피리딘착체(10 ml), 피리딘(6 ml) 및 테트라히드로푸란(12 ml)을 혼합하여 폴리프로필렌용기속, -10℃ 이하에서 보존한 용액이다.

또한, 이하의 실시예에서 사용한 원료화합물 중, 5-tert-부틸디메틸실릴옥시에바멕틴 B2a(5-O-tert-부틸디메틸실릴에바멕틴 B2a)는 Tetrahedron Letters, Vol. 31, pp. 3625-2528(1990) 및 J. Med. Chem., Vol. 25, pp. 658-663(1982)에 기재되어 있고, 5-tert-부틸디메틸실릴옥시-7-트리메틸실릴옥시에바멕틴 B1a는 미국특허 제4,895,837호 명세서에 기재되어 있다.

참고예 1:5-O-tert-부틸디메틸실릴-4'',23-디옥소에바멕틴 B2a(화합물a)의 제조

5-O-tert-부틸디메틸실릴에바멕틴 B2a(1.12 g)를 초산이소프로필(3.5 ml)에 용해하고, -30℃의 질소가스 분위기하에서 디메틸설폭시드(DMSO, 0.65 ml) 및 트리에틸아민(1.5 ml)을 가했다. 더욱이 페닐인산디클로라이드(0.6 ml)를 초산이소프로필(1.5 ml)에 용해한 용액을 천천히 적하하여, -20℃ 이하의 질소가스 분위기하에서 1시간 30분간 교반했다.

다음에 1% 인산 수용액을 가한 후 초산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 탄산수소나트륨수용액으로 세척한 후에 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 하에서 용매를 유거(留去)하여 조생성물을 얻었다. 얻어진 조생성물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(용출용매:헥산/초산에틸=4/1~2/1)로 정제하여, 화합물a(610 mg, 수율 55%)를 얻었다.

HR-FAB-MS:계산값;C₅₄H₈₄0₁₅Si[M+Na]⁺1023.5477, 실측값; 1023.5507

IR(KBr)λ_maxcm^-1: 3469, 2962, 2933, 1739, 1724, 1452, 1124, 1054, 1006, 989

¹HNMR(270MHz, CDC1₃, 부분 데이터)δ(ppm): 5.76(lH, m), 5.70(2H, m), 5.48(1H, s), 5.30(1H, s), 5.26(1H, m), 4.90(1H, t, J=7.3Hz), 4.73(1H, d, J=3.3Hz), 4.64(1H, d, J=15.8Hz), 4.53(1H, d, J=16.1Hz), 4.38(2H, m), 4.15(1H, m), 3.98(1H, s), 3.89(1H, br. s), 3.77(1H, d, J=5.6Hz), 3.46(3H, s), 3.39(3H, s), 3.28(1H, t, J=8.9Hz), 1.76(3H, s), 1.11(3H, d, J=6.9Hz), 0.09(6H, s)

¹³C-NMR(67.8MHz, CDCl₃)δ(ppm): 206.9, 205.8, 173.7, 140.1, 137.5, 137.3, 135.4, 124.8, 119.2, 117.6, 117.1, 100.5, 97.9, 94.7, 81.7, 81.0, 80.2, 80.0, 79.0, 77.9, 76.4, 70.6, 69.3, 68.1, 67.7, 67.6, 66.8, 60.3, 58.2, 56.3, 51.3, 46.3, 45.6, 40.3, 39.4, 39.3, 35.9, 35.8, 34.4, 33.7, 27.2, 25.7, 25.7, 25.7, 20.2, 19.9, 18.3, 15.0, 13.8, 12.3, 11.5, 8.6, -4.7, -5.0

실시예 1: 화합물 1의 제조

리튬헥사메틸디실라잔의 1.0 mol/L 테트라히드로푸란용액(0.5 ml)에, 디에틸포스포노초산에틸(0.1 ml)을 가하여, 빙냉(0℃)하에서 30분간 교반했다. 그 후, 아래식으로 나타내어지는 5-O-tert-부틸디메틸실릴-4''-옥소에바멕틴 B1a(235 mg)를 테트라히드로푸란(0.8 ml)에 용해시킨 것을 가하여, 실온에서 4시간 교반했다. 반응용액에 포화 염화암모늄수용액을 가하여 초산에틸로 추출하고, 초산에틸층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 하에서 용매를 유거하여 조성생물을 얻었다. 얻어진 조생성물을 실리카겔컬럼크로마토그래피 (용출용매:헥산/초산에틸= 8/1~4/1~2/1~1/1로 단계 용출)로 정제하여, 화합물 1(72 mg, 수율 29%)을 얻었다.

HR-FAB-MS:계산값;C₅₈H₉₀O₁₅Si[M+Na]⁺1077.5946, 실측값; 1077.5947

¹H NMR(270MHz, CDCl₃, 부분 데이터)δ(ppm):5.82(1H, s), 5.73(3H, m), 5.53(1H,dd, J=2.3, 9.9Hz), 5.43(1H, m), 5.33(1H, m), 5.31(1H, d, J=7.7Hz), 5.13(1H, s), 4.98(1H, m), 4.75(1H, d, J=2.9Hz), 4.67(1H, d, J=14.8Hz), 4.56(1H, d, J=14.8Hz), 4.48(1H, m), 4.40(1H, m), 4.17(2H, q, J=7.2Hz), 3.91(1H, s), 3.44(3H, s), 3.36(3H, s), 1.77(3H, s), 0.91(9H, s), 0.11(6H, s)

실시예 2: 화합물 2의 제조

실시예 1에서 얻어진 화합물 1(50 mg)을 테트라히드로푸란(1.5 ml)에 용해하고, 용액A(0.2 ml)를 가하여, 실온에서 하룻밤 교반했다. 빙욕중에서 피리딘을 가하여, 탄산수소나트륨수용액을 가하여 중화한 후, 초산에틸로 추출했다. 초산에틸층을 무수황산마그네슘으로 건조한 뒤 감압 하에서 용매를 유거하여 조생성물을 얻었다. 얻어진 조성생성물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(용출용매: 헥산/2-프로판올=85/15~4/1~3/1로 단계 용출)로 정제하여 화합물 2(27 mg, 수율 62%)를 얻었다.

HR-FAB-MS:계산값;C₅₂H₇₆O₁₅[M+Na]⁺963.5O81, 실측값; 963.5082

IR(KBr)λ_maxcm^-1: 3482, 2969, 2933, 1720, 1654, 1457, 1382, 1159, 1120, 991

¹H NMR(270MHz, CDC1₃, 부분 데이터)δ(ppm): 5.82(1H, s), 5.73(3H, m), 5.53(1H, dd, J=2.3, 9.9Hz), 5.40(3H, m), 5.13(1H, s), 4.98(1H, m), 4.75(1H, d, J=2. 9Hz), 4.46(2H, m), 4.17(2H, q, J=7.2Hz), 4.01(1H, s), 3.44(3H, s), 3.35(3H, s), 1.85(3H, s)

¹³C-NMR(67.8MHz, CDCl₃)δ(ppm) : 173.7, 165.8, 156.4, 139.5, 138.1, 137.9, 136.3, 135.1, 127.7, 124.6, 120.4, 118.2, 118.0, 117.1, 96.2, 95.7, 95.0, 81.9, 80.3, 80.2, 79.0, 78.9, 74.8, 70.1, 68.4, 68.3, 68.3, 68.1, 67.7, 67.4, 60.3, 57.1, 56.4, 45.6, 40.4, 39.7, 36.6, 35.1, 34.7, 34.2, 33.4, 30.5, 27.5, 20.1, 19.9, 19.3, 17.9, 16.3, 15.0, 14.2, 12.9, 12.0

실시예 3: 화합물 3의 제조

실시예 6에서 얻어지는 화합물 6(164 mg)을 염화메틸렌(1.5 ml)에 용해하고, 수소화디이소부틸알루미늄의 1.0 mol/L 테트라히드로푸란용액(0.55 ml)을 -78℃에서 적하하고, 그 온도에서 2시간 교반했다. 메탄올을 가하고, 과잉량의 시약을 실활시킨 후, 셀라이트와 황산나트륨 ·10 수화물을 가하여, 실온에서 30분간 교반했다. 여과하여, 잔사를 초산에틸로 세척하고, 유기층을 맞춰 감압농축하여 조생성물을 얻었다. 얻어진 조생성물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(용출용매:염화메틸렌/테트라히드로푸란=20/1~10/1~6/1로 단계 용출)로 정제하여 화합물 3(132 mg, 수율 83%)을 얻었다.

HR-FAB-MS:계산값;C₅₆H₈₈O₁₄Si[M+Na]⁺1035.5840, 실측값;1035.5841

IR(KBr)λ_maxcm^-1:3477, 2962, 2931, 1735, 1718, 1459, 1380, 1160, 1124, 989

¹H NMR(270MHz, CDCl₃, 부분 데이터)δ(ppm):5.70(5H, m), 5.51(1H, dd, J=2.3, 9.9Hz), 5.36(3H, m), 4.97(1H, m), 4.73(1H, d, J=3.3Hz), 4.58(2H, q, J=4.8Hz), 4.39(2H, m), 4.27(3H, m), 3.93(1H, s), 3.45(3H, s), 3.38(3H, s), 1.78(3H, s), 1.31(3H, d, J=6.3Hz), 1.22(3H, d, J=6.3Hz), 1.12(3H, d, J=7.0 Hz), 0.89(9H, s), 0.10(6H, s)

실시예 4: 화합물 4의 제조

실시예 3에서 얻어진 화합물 3(87 mg)을 테트라히드로푸란(1 ml)에 용해하고, 용액A(1 ml)를 가하여, 실온에서 하룻밤 교반했다. 그 후, 실시예 2와 동일하게 처리 정제하여, 화합물 4(49 mg, 수율 64%)를 얻었다.

HR-FAB-MS:계산값;C₅₀H₇₄O₁₄[M+Na]⁺921.4976, 실측값;921.4922

IR(KBr)λ_maxcm^-1:3465, 2967, 2933, 1735, 1718, 1457, 1378, 1180, 1118, 989

¹H NMR(270MHz, CDCl₃, 부분 데이터)δ(ppm):5.88(1H, m), 5.73(4H, m), 5.54(1H, dd, J=2.6, 9.9Hz), 5.37(3H, m), 4.98(1H, m), 4.76(1H, d, J=3.0Hz), 4.67(2H, s), 3.45(3H, s), 3.36(3H, s), 1.86(3H, s), l.33(3H, d, J=6.6Hz), 1.25(3H, d, J= 5.9Hz), 1.14(3H, d, J=6.9Hz)

¹³C-NMR(67.8MHz, CDCl₃)δ(ppm):173.7, 141.6, 139.5, 138.1, 137.9, 136.3, 135. 1, 127.7, 125.9, 124.7, 120.4, 118.3, 118.0, 96.7, 95.7, 95.0, 81.9, 80.4, 79.9, 79.0, 74.9, 73.2, 68.4, 68.3, 68.3, 67.7, 67.5, 67.1, 58.4, 56.9, 55. 8, 45.7, 40.4, 39.8, 36.6, 35.1, 34.7, 34.2, 33.2, 30.6, 27.5, 20.2, 19.9, 18.2, 18.0, 16.4, 15.1, 12.9, 12.0(다른 피크에 겹쳐 있기 때문에, 피크가 1가닥 관측되어 있지 않다)

실시예 5: 화합물 5의 제조

실시예 3에서 얻어진 화합물 3(791 mg)을 염화메틸렌(3 ml)에 용해하고, 이산화망간(0.8 g)을 가하여, 하룻밤동안 교반했다. 반응용액을 디에틸에테르로 희석 후, 건조 실리카겔컬럼에 통탑(通塔)시키고, 디에틸에테르로 실리카겔컬럼을 더 세척했다. 얻어진 디에틸에테르용액을 감압농축하여, 조생성물을 얻었다. 얻어진 조생성물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(용출용매:헥산/초산에틸=4/1~2/1~1/1로 단계 용출)로 정제하여, 화합물 5(628 mg, 수율 80%)를 얻었다.

HR-FAB-MS:계산값;C₅₆H₈₆O₁₄Si[M+Na]⁺1033.5684, 실측값;1033.5740

IR(KBr)λ_maxcm^-1:3444, 2962, 2933, 1727, 1660, 1461, 1384, 1160, 1124, 1008, 989

¹H NMR(270MHz, CDCl₃,부분 데이터)δ(ppm):10.3(1H, d, J=7.3Hz), 5.90(1H, d, J=7.3Hz), 5.74(4H, m), 5.54(1H, dd, J=2.3, 9.9Hz), 5.48(1H, m), 5.33(2H, m), 4.99(1H, m), 4.78(1H, s), 4.43(1H, br.s), 4.13(1H, s), 3.45(3H, s), 3.44(3H, s), 3.31(1H, t, J= 9.2Hz), 2.03(1H, m), 1.79(3H, s), 1.35(3H, d, J=6.3Hz), 1.15(3H, d, J=6.9Hz), O.13(6H, s)

¹³C-NMR(67.8MHz, CDCl₃)δ(ppm):193.7, 174.1, 158.7, 140.2, 137.5, 137.4, 136.2, 135.1, 127.7, 125.1, 124.8, 119.2, 118.3, 117.1, 97.3, 95.7, 95.0, 82.0, 80.5, 80.2, 80.0, 79.1, 75.2, 74.8, 69.4, 68.4, 68.3, 67.9, 67.2, 67.0, 56.7, 56.4, 45.7, 40.4, 39.6, 36.5, 36.4, 35.1, 34.6, 34.2, 30.5, 27.5, 25.8, 25.8, 25.8, 20.3, 20.0, 18.4, 18.1, 17.6, 16.3, 15.1, 12.9, 12.0, -4.6, -4.9

실시예 6: 화합물 6의 제조

리튬헥사메틸디실라잔의 1.0 mol/L 테트라히드로푸란용액(0.55 ml)에, 디에틸포스포노초산메틸(0.11 ml)을 가하여, 빙냉(0℃)하에서 30분간 교반했다. 그 후, 5-O-tert-부틸디메틸실릴-4''-옥소에바멕틴 B1a(464 mg)를 테트라히드로푸란(1.4 ml)에 용해시킨 것을 가하여, 실온에서 4시간 교반했다. 그 후, 실시예 1과 동일하게 처리 정제하여, 화합물 6(402 mg, 수율 82%)을 얻었다.

HR-FAB-MS:계산값;C₅₇H₈₈O₁₅Si[M+Na]⁺1063.579O, 실측값;1063.5840

IR(KBr)λ_maxcm-¹:3444, 2962, 2933, 1727, 1660, 1461, 1384, 1160, 1124, 1008, 989

¹H NMR(270MHz, CDCl₃, 부분 데이터)δ(ppm):5.84(1H, s), 5.72(3H, m), 5.54(1H, dd, J=2.3, 9.9Hz), 5.44(1H, t, J= 7.2Hz), 5.35(1H, m), 5.32(1H, s), 5.13(1H, s), 4.98(1H, m), 4.76(1H, s), 4.52(2H, q, J=4.9Hz), 4.45(2H, m), 3.72(3H, s), 3.45(3H, s), 3.37(3H, s), 1.78(3H, s), 1.49(3H, s), 1.41(3H, d, J=6.6Hz), 1.24(3H, d, J=6.3Hz), 1.13(3H, d, J=6.9Hz), 0.92(9H, s), 0.13(6H, s)

실시예 7: 화합물 7의 제조

실시예 6에서 얻어진 화합물 6(67 mg)을 테트라히드로푸란(2 ml)에 용해하고, 용액A(0.3 ml)를 가하여, 실온에서 하룻밤 교반했다. 그 후, 실시예 2와 동일하게 처리하고 정제하여, 화합물 7(41 mg, 수율 67%)을 얻었다.

HR-FAB-MS:계산값;C₅₁H₇₄O₁₅[M+Na]⁺949.4925, 실측값:949.4955

IR(KBr)λ_maxcm^-1:3446, 2967, 2933, 1724, 1456, 1382, 1159, 1120, 987

¹H NMR(270MHz, CDCl₃, 부분 데이터)δ(ppm):5.77(5H, m), 5.53(1H, dd, J=2.6, 9.9Hz), 5.40(3H, m), 5.12(1H, s), 4.98(1H, m), 4.75(1H, d, J=3.9Hz), 4.66(2H, s), 4.48(1H, m), 4.28(1H, br.s), 3.71(3H, s), 3.45(3H, s), 3.36(3H, s), 1.85(3H, s), 1.47(3H, s), 1.40(3H, d, J=7.6Hz), 1.23(3H, d, J= 5.9Hz), 1.12(3 H, d, J=6.9Hz)

¹³C-NMR(67.8MHz, CDCl₃)δ(ppm):173.7, 166.2, 156.8, 139.5, 138.0, 137.9, 136. 2, 135.1, 127.7, 124.6, 120.4, 118.2, 118.0, 116.6, 96.1, 95.7, 95.0, 81.9, 80.3, 80.2, 79.0, 78.9, 74.8, 70.2, 68.4, 68.3, 68.3, 68.1, 67.7, 67.4, 57.1, 56.5, 51.3, 45.6, 40.4, 39.7, 36.6, 35.1, 34.7, 34.2, 33.4, 30.5, 27.4, 20.1, 19.9, 19.3, 17.9, 16.3, 15.0, 13.0, 12.0

실시예 8: 화합물 8의 제조

실시예 5에서 얻어진 화합물 5(93 mg)를 테트라히드로푸란(1 ml)에 용해하고, 용액A(1 ml)를 가하여, 실온에서 하룻밤 교반했다. 그 후, 실시예 2와 동일하게 처리하고 정제하여, 화합물 8(62 mg, 수율 75%)을 얻었다.

HR-FAB-MS:계산값;C₅₀H₇₂O₁₄[M+Na]⁺919.4819, 실측값;919.4821

IR(KBr)λ_maxcm^-1:3453, 2967, 2933, 1723, 1673, 1456, 1378, 1160, 1118, 991

¹H NMR(270MHz, CDCl₃, 부분 데이터)δ(ppm):10.36(1H, d, J=7.6Hz), 5.90(1H, d, J=7.6Hz), 5.86(1H, m), 5.74(3H, m), 5.53(1H, dd, J=2.3, 9.9Hz), 5.48(1H, m),5.41(2H, m), 4.98(1H, m), 4.78(1H, br.s), 4.68(1H, s), 4.53(2H, m), 4.29(1H, br.s), 3.45(3H, s), 3.43(3H, s), 2.02(1H, m), 1.87(3H, s), 1.36(3H, d, J=6. 6Hz), 1.25(3H, d, J=6.9Hz), 1.16(3H, d, J=6.3Hz)

¹³C-NMR(67.8MHz, CDCl₃)δ(ppm):193.6, 173.7, 158.7, 139.6, 138.0, 138.O, 136. 2, 135.1, 127.7, 125.1, 124.7, 120.4, 118.3, 118.0, 97.3, 95.7, 95.0, 82.0, 80.5, 80.4, 79.1, 75.2, 74.9, 68.4, 68.3, 68.3, 67.7, 67.3, 67.2, 67.1, 56.7, 56.4, 45.7, 40.4, 39.7, 36.6, 36.4, 35.1, 34.6, 34.2, 30.5, 27.5, 20.2, 19.9, 18.1, 17.7, 16.3, 15.1, 12.9, 12.0

실시예 9: 화합물 9 및 화합물 10의 제조

실시예 5에서 얻어진 화합물 5(103 mg)를 에탄올(0.3 ml)에 용해한 것에, 히드록실아민염산염(21 mg)과 피리딘(0.5 ml)을 가하여, 실온에서 1시간 교반했다. 반응용액에 탄산수소나트륨용액을 가한 후 초산에틸로 추출하여, 초산에틸층을 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에서 용매를 유거하여 조생성물을 얻었다.

얻어진 조생성물을 테트라히드로푸란(1 ml)에 용해하고, 용액A(0.5 ml)를 가하여, 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응용액에 피리딘 및 탄산수소나트륨수용액을 가한 후 초산에틸로 추출하여, 초산에틸층을 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에서 용매를 유거하여 조성생물을 얻었다. 얻어진 조성생물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(용출용매:톨루엔/아세톤=10/1~5/1로 단계 용출)로 정제하여, 화합물 9와 화합물 10의 혼합물(81 mg, 수율 69%)을 얻었다.

또한, 화합물 9와 화합물 10은 옥심수산기에 기인하는 이성체로, 혼합물을 박층 크로마토그래피(용출용매:톨루엔/아세톤=4/1)에 의해 분리하여, 화합물 9(Rf값:0.33, 45 mg) 및 화합물 10(Rf값:0.23, 30 mg)을 각각 얻었다.

화합물 9:

HR-FAB-MS:계산값;C₅₀H₇₃NO₁₄[M+Na]⁺934.4928, 실측값;934.4918

IR(KBr)λ_maxcm^-1:3417, 2967, 2933, 1714, 1456, 1378, 1160, 1118, 993

¹H NMR(270MHz, CDCl₃, 부분 데이터)δ(ppm):8.31(1H, d, J=10.2Hz), 6.08(1H, d, J=10.2Hz), 5.84(1H, m), 5.74(3H, m), 5.54(1H, dd, J=2.3, 9.9Hz), 5.41(3H, m), 4.77(1H, s), 4.67(2H, s), 4.45(1H, m), 4.29(2H, m), 4.14(1H, br.s), 3.46(3H, s), 3.36(3H, s), 1.86(3H, s), 1.37(3H, d, J=6.6Hz), 1.25(3H, d, J=6.3Hz), 1.15(3H, d, J=6.9Hz)

화합물 10:

HR-FAB-MS:계산값;C₅₀H₇₃NO₁₄[M+Na]⁺934.4928, 실측값;934.4929

IR(KRr)λ_maxcm^-1:3417, 2967, 2933, 1714, 1456, 1378, 1160, 1118, 993

¹H NMR(270MHz, CDCl₃, 부분 데이터)δ(ppm):7.72(1H, d, J=9.6Hz), 6.71(1H, d,J=9.6Hz), 5.85(1H, m), 5.74(3H, m), 5.55(1H, dd, J=2.6, 9.9Hz), 5.43(4H, m), 4.77(1H, d, J=3.0Hz), 4.67(2H, s), 4.48(1H, m), 4.37(1H, m), 4.28(1H, d, J=7.2Hz), 3.45(3H, s), 3.37(3H, s), 1.86(3H, s), 1.40(3H, d, J=6.6Hz), 1.25(3H, d, J=6.3Hz), 1.15(3H, d, J=6.9Hz)

¹³C-NMR(67.8MHz, CDCl₃)δ(ppm):173.7, 148.0, 144.9, 139.5, 138.1, 137.9, 13 6.3, 135.8, 135.1, 127.7, 124.7, 120.4, 118.3, 118.1, 112.0, 97.0, 95.8, 95.1, 81.9, 80.4, 79.2, 79.2, 79.1, 74.9, 74.0, 68.4, 68.4, 67.9, 67.7, 67.4, 56.9, 56.3, 45.7, 40.5, 39.8, 36.6, 35.5, 35.2, 34.7, 34.2, 30.6, 27.5, 20.2, 19.9, 18.3, 18.1, 16.4, 15.1, 13.0, 12.0

실시예 10: 화합물 11의 제조

실시예 5에서 얻어진 화합물 5(30 mg)를 초산이소프로필(0.4 ml)에 용해한 것에, 염화아연(Ⅱ)(6 mg)과 헵타메틸디실라잔(20 ㎕)을 가하여 45℃로 승온하여 교반했다. 동온도에서 4시간 반응 후, 0℃로 냉각한 후 에탄올(0.4 ml)과 수소화붕소나트륨(5 mg)을 가하여, 실온에서 30분간 교반했다. 반응용액에 포화 식염수를 가한 후 초산에틸로 추출하여, 초산에틸층을 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에서 용매를 유거하여 조생성물을 얻었다.

얻어진 조생성물을 0.5 mm 두께의 박층 실리카겔컬럼크로마토그래피(용출용매:염화메틸렌/메탄올=9/1)로 정제하여, 5-O-tert-부틸디메틸실릴-4''-N-메틸아미노에틸리덴에바멕틴 B1a를 얻었다.

얻어진 5-O-tert-부틸디메틸실릴-4''-N-메틸아미노에틸리덴에바멕틴 B1a를 테트라히드로푸란(0.4 ml)에 용해하고, 용액A(0.2 ml)를 가하여, 실온에서 하룻밤 교반했다. 그 후, 실시예 2와 동일하게 처리하고, 실리카겔컬럼크로마토그래피(용출용매:염화메틸렌/메탄올=6/1~2/1로 단계 용출하고, 마지막에 메탄올로 용출)로 정제하여, 화합물 11(6 mg, 수율 68%)을 얻었다.

HR-FAB-MS:계산값;C₅₁H₇₇NO₁₃[M+Na]⁺912.5475, 실측값;912.5460

IR(KBr)λ_maxcm^-1:3477, 2931, 1737, 1716, 1454, 1118, 989

¹H NMR(270MHz, CDCl₃, 부분 데이터)δ(ppm):5.79(4H, m), 5.61(1H, m), 5.55(1H, dd, J=2.3, 9.9Hz), 5.38(3H, m), 4.99(1H, m), 4.76(1H, d, J=3.0Hz), 4.68(2H, s), 4.40(1H, m), 4.27(2H, m), 3.46(3H, s), 3.35(3H, s), 2.49(3H, s), 1.87(3H, s), 1.34(3H, d, J=6.3Hz), 1.15(3H, d, J=6.9Hz)

실시예 11: 화합물 12 및 화합물 13의 제조

실시예 5에서 얻어진 화합물 5(87 mg)를 에탄올(0.3 ml)에 용해하고, 메틸옥시아민염산염(22 mg)과 피리딘(0.5 ml)을 가하여, 실온에서 1시간 교반했다. 반응용액에 탄산수소나트륨수용액을 가한 후 초산에틸로 추출하여, 초산에틸층을 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에서 용매를 유거하여 조생성물을 얻었다.

얻어진 조생성물을, 테트라히드로푸란 1 ml에 용해하고, 용액A(0.5 ml)를 가하여, 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응용액에 피리딘 및 탄산수소나트륨수용액을 가한 후 초산에틸로 추출하여, 초산에틸층을 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에서 용매를 유거하여 조생성물을 얻었다. 얻어진 조생성물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(용출용매:톨루엔/아세톤=8/1)로 정제하여, 화합물 12와 화합물 13의 혼합물(86 mg, 수율 100%)을 얻었다.

화합물 12 및 화합물 13은 옥심수산기에 기인하는 이성체로, 혼합물을 박층 크로마토그래피(용출용매:톨루엔/아세톤=4/1)로 분리하여, 화합물 12(Rf값:0.54, 40 mg) 및 화합물 13(Rf값:0.49, 25 mg)을 얻었다.

화합물 12:

HR-FAB-MS:계산값;C₅₁H₇₅NO₁₄[M+Na]⁺948.5084, 실측값;948.5142

IR(KBr)λ_maxcm^-1:3467, 2967, 2933, 1735, 1716, 1457, 1157, 1118, 1041, 989

¹H NMR(270MHz, CDCl₃, 부분 데이터)δ(ppm):8.28(1H, d, J=10.3Hz), 6.09(1H, d, J=10.3Hz), 5.73(5H, m), 5.54(1H, dd, J=2.3, 9.9Hz), 5.40(3H, m), 4.99(1H, m), 4.76(1H, d, J=3.0Hz), 4.67(2H, s), 4.45(1H, m), 4.29(2H, m), 3.89(3H, s), 3.45(3H, s), 3.35(3H, s), 1.87(3H, s), 1.36(3H, d, J=6.6Hz), 1.25(3H, d, J=6.3Hz), 1.15(3H, d, J=6.9Hz)

화합물13:

HR-FAB-MS:계산값;C₅₁H₇₅NO₁₄[M+Na]⁺948.5084, 실측값;948.5093

IR(KBr)λ_maxcm^-1:3455, 2966, 2933, 1731, 1716, 1456, 1378, 1159, 1118, 1052, 995

¹H NMR(270MHz, CDCl₃, 부분 데이터)δ(ppm):7.63(1H, d, J=9.6Hz), 6.61(1H, d, J=9.6Hz), 5.85(1H, m), 5.74(3H, m), 5.55(1H, dd, J=2.6, 9.9Hz), 5.43(4H, m), 4.99(1H, m), 4.77(1H, d, J=3.0Hz), 4.67(2H, s), 3.92(3H, s), 3.45(3H, s), 3.37(3H, s), 1.87(3H, s), 1.39(3H, d, J=6.6Hz), 1.15(3H, d, J=6.9Hz)

실시예 12: 화합물 14의 제조

실시예 5에서 얻어진 화합물 5(200 mg)를 초산이소프로필(5 ml)에 용해한 것에, 염화아연(Ⅱ)(30 mg)과 헥사메틸디실라잔(175 ㎕)을 가하고 50℃로 승온하여 교반했다. 동온도에서 3시간 반응 후, 반응용액을 0℃로 냉각하고, 수소화붕소나트륨(25 mg)을 가하여, 실온에서 1시간 교반했다. 포화 식염수를 가한 후 초산에틸로 추출하여, 초산에틸층을 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에서 용매를 유거하여 조생성물을 얻었다. 얻어진 조생성물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(용출용매:헥산/아세톤=3/1~2/1~1/1로 단계 용출, 아센톤으로 더 용출하고, 마지막으로 메탄올로 용출)로 정제하여, 화합물 14(16 mg, 수율 10%)를 얻었다.

HR-FAB-MS:계산값;C₅₆H₈₉NO₁₃Si[M+Na]⁺1034.5983, 실측값:1034.5956

IR(KBr)λ_maxcm^-1:3482, 2962, 2931, 1735, 1716, 1457, 1380, 1160, 1124, 1083, 991

¹H NMR(270MHz, CDCl₃, 부분 데이터)δ(ppm):5.73(5H, m), 5.54(1H, dd, J=2.3, 9.9 Hz), 5.32(3H, m), 4.98(1H, m), 4.77(1H, br.s), 4.68(1H, d, J=15.8Hz), 4.57(1H, d, J=14.2Hz), 4.39(2H, m), 4.27(1H, br.s), 3.44(3H, s), 3.38(3H, s), 1.78(3H, s), 1.33(3H, d, J=6.3Hz), 1.14(3H, d, J=6.9Hz), 0.13(6H, s)

실시예 13: 화합물 15 및 화합물 29의 제조

리튬헥사메틸디실라잔의 1.0 mol/L 테트라히드로푸란용액(150 ㎕)에, 디에틸포스포노시아노메틸(30 ㎕)을 가하여, 빙냉(0℃)하에서 30분간 교반했다. 그 후, 5-O-tert-부틸디메틸실릴-4''-옥소에바멕틴 B1a(109 mg)를 테트라히드로푸란(0.5 ml)에 용해시킨 용액을 가하여, 실온에서 2시간 교반했다. 그 후, 실시예 1과 동일하게 처리하고 정제하여, 화합물 15와 화합물 29의 혼합물(90 mg, 수율 80%)을 얻었다.

또한, 화합물 15와 화합물 29는 4''-엑소메틸렌부분에 기인하는 이성체로, 혼합물을 박층 크로마토그래피(용출용매:톨루엔/초산에틸=4/1)로 분리하여, 화합물 15(Rf값:0.59, 16 mg) 및 화합물 29(Rf값:0.54, 57 mg)를 얻었다.

화합물 29:

HR-FAB-MS:계산값;C₅₆H₈₅NO₁₃Si[M+Na]⁺1030.5670, 실측값;1030.5688

IR(KBr)λ_maxcm^-1:3482, 2962, 2935, 2221, 1735, 1712, 1463, 1378, 1160, 1124, 1010, 991

¹H NMR(270MHz, CDCl₃, 부분 데이터)δ(ppm):5.73(4H, m), 5.54(1H, dd, J=2.6, 9.9 Hz), 5.45(1H, t, J=4.3Hz), 5.35(3H, m), 4.98(1H, m), 4.77(1H, d, J=3.3Hz), 4.68(1H, d, J=14.9Hz), 4.57(1H, d, J=14.5Hz), 4.45(2H, m), 4.30(1H, m), 3.48(3H, s), 3.44(3H, s), 1.78(3H, s), 1.35(3H, d, J=6.3Hz), 1.14(3H, d, J=6.9Hz), 0.13(6H, s)

실시예 14: 화합물 16의 제조

실시예 3에서 얻어진 화합물 3(1.02 mg)을 염화메틸렌(0.5 ml)에 용해하고, 피리딘(0.2 ml), 니코틴산클로라이드염산염(55 mg) 및 4-디메틸아미노피리딘(13 mg)을 가하여, 5일간 교반했다. 반응용액에 탄산수소나트륨수용액을 가한 후 초산에틸로 추출하여, 초산에틸층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 하에서 용매를 유거하여 조생성물을 얻었다. 얻어진 조생성물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(용출용매:헥산/초산에틸=10/1~6/1~2/1로 단계 용출)로 정제하여, 화합물 16(70 mg, 수율 62%)을 얻었다.

HR-FAB-MS:계산값;C₆₂H₉₁NO₁₅Si[M+Na]⁺1140.6055, 실측값;1140.6058

IR(KBr)λ_maxcm^-1:3438, 2962, 2929, 1727, 1280, 1124, 987

¹H NMR(270MHz, CDCl₃, 부분 데이터)δ(ppm):9.21(1H, d, J=1.6Hz), 8.76(1H, dd, J=1.6, 4.6Hz), 8.28(1H, dt, J=2.0, 8.2Hz), 7.37(1H, m), 5.72(5H, m), 5.52(1H, dd, J=2.5, 9.9Hz), 5.39(3H, m), 5.15(1H, dd, J=7.6, 13.2Hz), 5.01(2H, m), 4.75(1H, d, J=3.0Hz), 4.66(1H, d, J=16.2Hz), 4.55(1H, d, J=16.8Hz), 4.32(1H, br.s), 3.44(3H, s), 3.36(3H, s), 1.76(3H, s), 1.35(3H, d, J=6.6Hz), 1.12(3H, d, J=6.6Hz), 0.11(6H, s)

실시예 15: 화합물 17의 제조

실시예 3에서 얻어진 화합물 3(102 mg)을 염화메틸렌(0.5 ml)에 용해하고, 피리딘(0.2 ml), 이소니코틴산클로라이드염산염(52 mg) 및 4-디메틸아미노피리딘 (12 mg)을 가하여, 5일간 교반했다. 실시예 14와 동일하게 후처리하고 정제하여, 화합물 17(51 mg, 수율 46%)을 얻었다.

HR-FAB-MS:계산값;C₆₂H₉₁NO₁₅Si[M+Na]⁺1140.6055, 실측값;1140.6049

IR(KBr)λ_maxcm^-1:3450, 2962, 2933, 1731, 1461, 1378, 1276, 1160, 1124, 993

¹H NMR(270MHz, CDCl₃, 부분 데이터)δ(ppm):8.78(2H, dd, J=1.7, 4.4Hz), 7.85(2H, dd, J=1.7, 4.4Hz), 5.73(5H, m), 5.55(1H, dd, J=2.3, 9.9Hz), 5.41(2H, s), 5.14(1H, dd, J=7.6, 13.2Hz), 5.02(2H, m), 4.77(1H, d, J=3.0Hz), 4.67(1H, d, J=16.2Hz), 4.57(1H, d, J=16.2Hz), 4.33(1H, br.s), 4.12(1H, s), 3.46(3H, s), 3.38(3H, s), 1.78(3H, s), 1.37(3H, d, J=6.6Hz), 1.26(3H, d, J=6.6Hz), 1.14(3H, d, J=6.9Hz), 0.92(9H, s), 0.13(6H, s)

¹³C-NMR(67.8MHz, CDCl₃)δ(ppm):173.9, 164.9, 150.5, 150.5, 142.9, 140.1, 137.4, 137.3, 136.2, 135.1, 127.7, 124.7, 122.8, 122.8, 120.1, 119.3, 118.3, l17.3, 96.8, 95.7, 95.0, 82.0, 80.2, 80.1, 80.0, 79.0, 74.8, 73.4, 69.4, 68.4, 68.3, 67.9, 67.4, 67.3, 62.0, 56.9, 56.0, 45.7, 40.4, 39.6, 36.5, 35.1, 34.7, 34.2, 30.5, 27.4, 25.8, 25.8, 25.8, 20.2, 20.0, 18.4, 18.3, 18.0, 16.3, 15.1, 12.9, 12.0, -4.6, -4.9(다른 피크에 겹쳐 있기 때문에, 2가닥의 피크가 관측되어 있지 않다)

실시예 16: 화합물 18 및 화합물 19의 제조

리튬헥사메틸디실라잔의 1.0 mol/L 테트라히드로푸란용액(150 ㎕)에, 디에틸포스포노초산알릴(40 ㎕)을 가하여, 빙냉(0℃)하에서 30분간 교반했다. 그 후, 5-O-tert-부틸디메틸실릴-4''-옥소에바멕틴 B1a(109 mg)를 테트라히드로푸란(0.5 ml)에 용해시킨 용액을 가하여, 실온에서 3시간 교반했다. 그 후, 실시예 1와 동일하게 처리하고 정제하여, 화합물 18과 화합물 19의 혼합물(100 mg, 수율 86%)을 얻었다.

또한 화합물 18 및 화합물 19는 4''-엑소메틸렌부분에 기인하는 이성체로, 혼합물을 박층 크로마토그래피(용출용매:톨루엔/초산에틸=6/1)로 분리하여, 화합물 18(Rf값:0.49, 14 mg) 및 화합물 19(Rf값:0.40, 69 mg)를 얻었다.

화합물 18:

HR-FAB-MS:계산값;C₅₉H₉₀NO₁₅Si[M+Na]⁺1089.5946, 실측값;1O89.5914

IR(KBr)λ_maxcm^-1:3482, 2962, 2933, 1720, 1654, 1457, 1388, 1159, 1124, 1085, 989

¹H NMR(270MHz, CDCl₃, 부분 데이터)δ(ppm):5.93(2H, m), 5.74(4H, m), 5.51(2H, m), 5.32(3H, m), 4.98(1H, m), 4.76(1H, d, J=3.0Hz), 4.62(2H, m), 4.43(1H, br.s), 4.08(1H, s), 3.92(1H, br.s), 3.45(3H, s), 3.24(3H, s), 1.78(3H, s), 1.24(3H, d, J=5.9Hz), 1.12(3H, d, J=6.9Hz), 0.92(9H, s), 0.12(6H, s)

화합물 19:

HR-FAB-MS:계산값;C₅₉H₉₀NO₁₅Si[M+Na]⁺1089.5946, 실측값;1089.5908

IR(KBr)λ_maxcm^-1:3453, 2962, 2933, 1724, 1652, 1457, 1386, 1159, 1124, 1006, 991

¹H NMR(270MHz, CDCl₃, 부분 데이터)δ(ppm):5.93(1H, m), 5.87(1H, s), 5.73(4H, m), 5.54(1H, d, J=2.3, 9.9Hz), 5.46(1H, m), 5.26(4H, m), 5.15(1H, s), 5.01(1H, m), 4.77(1H, br.s), 4.62(3H, m), 4.52(1H, m), 4.43(1H, br.s), 3.46(3H, s), 3.37(3H, s), 1.79(3H, s), 1.42(3H, d, J=6.6Hz), 1.25(3H, d, J=6.0Hz), 1.14(3H, d, J=6.9Hz), 0.13(6H, s)

실시예 17: 화합물 20의 제조

실시예 16에서 얻어진 화합물 19(213 mg)를 테트라히드로푸란 2.0 ml에 용해하고, 용액A(0.3 ml)를 가하여, 실온에서 하룻밤 교반했다. 그 후, 실시예 2와 동일하게 처리하고 정제하여, 화합물 20(178 mg, 수율 93%)을 얻었다.

HR-FAB-MS:계산값;C₅₃H₇₆O₁₅[M+Na]⁺975.5081, 실측값;975.5082

IR(KBr)λ_maxcm^-1:3475, 2967, 2933, 1722, 1652, 1456, l382, 1159, 1120, 1010, 989

¹H NMR(270MHz, CDCl₃, 부분 데이터)δ(ppm):5.95(1H, m), 5.86(2H, m), 5.73(3H,m), 5.54(1H, dd, J=2.3, 9.9Hz), 5.41(3H, m), 5.29(2H, m), 5.13(1H, s), 4.97(1H, m), 4.76(1H, d, J=3.0Hz), 4.67(1H, s), 4.62(1H, d, J=6.0Hz), 4.50(1H, q, J=6.6Hz), 4.28(1H, d, J=5.0Hz), 3.45(3H, s), 3.36(3H, s), 1.86(3H, s), 1.41(3H, d, J=6.6Hz), 1.24(3H, d, J=6.0Hz), 1.13(3H, d, J=6.9Hz)

¹³C-NMR(67.8MHz, CDCl₃)δ(ppm):173.5, 165.2, 157.0, 139.5, 137.9, 137.8, 136.1, 135.0, 132.0, 127.7, 124.6, 120.3, 118.3, 118.2, 117.9, 116.6, 96.1, 95.7, 94.9, 81.8, 80.3, 80.2, 79.1, 78.8, 74.8, 70.0, 68.2, 68.1, 67.6, 67.3, 64.9, 60.3, 57.0, 56.4, 45.5, 39.7, 36.5, 35.0, 34.1, 33.3, 30.5, 27.4, 25.2, 20.9, 20.0, 19.8, 19.3, 17.8, 16.3, 15.0, 14.1, 12.9, 11.9

실시예 18: 화합물 21의 제조

실시예 14에서 얻어진 화합물 16(58 mg)을 테트라히드로푸란(1.5 ml)에 용해하고, 용액A(0.3 ml)를 가하여, 실온에서 하룻밤 교반했다. 그 후, 실시예 2와 동일하게 처리하고 정제하여, 화합물 21(52 mg, 수율 100%)을 얻었다.

HR-FAB-MS:계산값;C₅₆H₇₇O₁₅[M+Na]⁺1026.5190, 실측값;1026.5197

IR(KBr)λ_maxcm^-1:3475, 2967, 2933, 1727, 1591, 1456, 1280, 1118, 989

¹H NMR(270MHz, CDCl₃, 부분 데이터)δ(ppm):9.23(1H, d, J=1.6Hz), 8.78(1H, dd,J=1.6, 4.9Hz), 8.30(1H, dt, J=2.0, 7.9Hz), 7.40(1H, dd, J=4.9, 7.9Hz), 5.74(5H, m), 5.55(1H, dd, J=2.3, 9.9Hz), 5.41(3H, m), 5.15(1H, dd, J=7.6, 12.5Hz), 5.02(2H, m), 4.77(1H, d, J=3.3Hz), 4.68(2H, s), 3.46(3H, s), 3.38(3H, s), 1.87(3H, s), 1.37(3H, d, J=6.6Hz), 1.26(3H, d, J=5.9Hz), 1.20(3H, d, J=6.9Hz), 1.15(3H, d, J=6.9Hz)

¹³C-NMR(67.8MHz, CDCl₃)δ(ppm):173.6, 165.1, 156.4, 150.8, 142.7, 139.6, 138.0, 137.9, 137.1, 136.2, 135.1, 127.7, 126.0, 124.7, 123.3, 120.4, 120.3, 118.2, 118.0, 96.7, 95.7, 95.0, 81.9, 80.3, 80.1, 79.1, 79.0, 74.8, 73.3, 68.3, 68.3, 67.7, 67.4, 67.3, 61.6, 56.9, 56.0, 53.4, 45.6, 40.4, 39.7, 36.6, 35.1, 34.7, 34.2, 34.1, 30.5, 27.4, 20.1, 19.9, 18.3, 18.0, 16.3, 15.0, 12.9, 12.0

실시예 19: 화합물 22의 제조

실시예 5에서 얻어진 화합물 5(38 mg)를 에탄올(0.1 ml)에 용해한 것에, 세미카르바지드염산염(12 mg)과 피리딘(0.2 ml)을 가하여, 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응용액에 탄산수소나트륨수용액을 가한 후 초산에틸로 추출하여, 초산에틸층을 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에서 용매를 유거하여 조생성물을 얻었다.

얻어진 조생성물을 테트라히드로푸란(0.8 ml)에 용해하고, 용액A(0.4 ml)에 가하여, 실온에서 4시간 교반했다. 피리딘 및 탄산수소나트륨수용액을 가한 후 초산에틸로 추출하여, 초산에틸층을 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에서 용매를 유거하여 조생성물을 얻었다. 얻어진 조생성물을 0.5 mm 두께의 박층 실리카겔컬럼크로마토그래피(용출용매:염화메틸렌/메탄올=15/1)로 정제하여, 화합물 22(8 mg, 수율 25%)를 얻었다.

HR-FAB-MS:계산값;C₅₁H₇₅N₃O₁₄[M+Na]⁺976.5146, 실측값;976.5147

IR(KBr)λ_maxcm^-1:3488, 2967, 2933, 1695, 1577, 1457, 1160, 1118, 989

¹H NMR(270MHz, CDCl₃, 부분 데이터)δ(ppm):8.64(1H, br.s), 8.02(1H, d, J=9.3Hz), 6.08(1H, d, J=9.3Hz), 5.85(1H, m), 5.74(3H, m), 5.55(1H, dd, J=2.3, 9.9Hz), 5.40(3H, m), 4.99(1H, m), 4.77(1H, d, J=3.0Hz), 4.67(1H, s), 3.45(3H, s), 3.38(3H, s), 1.86(3H, s), 1.37(3H, d, J=6.2Hz), 1.25(3H, d, J=6.3Hz), 1.15(3H, d, J=6.9Hz)

실시예 20: 화합물 23의 제조

실시예 13에서 얻어진 화합물 29(100 mg)를 테트라히드로푸란(1 ml)에 용해하고, 용액A(0.4 ml)를 가하여, 실온에서 하룻밤 교반했다. 그 후, 실시예 2와 동일하게 처리하고 정제하여, 화합물 23(82 mg, 수율 92%)을 얻었다.

HR-FAB-MS:계산값;C₅₀H₇₁N₃O₁₃[M+Na]⁺916.4882, 실측값;916.4813

IR(KBr)λ_maxcm^-1:3463, 2933, 2931, 2221, 1735, 1716, 1657, 1378, 1118, 1052, 1010

¹H NMR(270MHz, CDC1₃, 부분 데이터)δ(ppm):5.81(lH, m), 5.71(3H, m), 5.51(lH, d, J=9.9Hz), 5.34(4H, m), 4.95(1H, m), 4.74(1H, d, J=3.3Hz), 4.63(2H, s), 4.43(lH, m), 4.25(2H, m), 4.08(lH, br.s), 3.44(3H, s), 3.40(3H, s), 1.82(3H, s), 1.32(3H, d, J=6.3Hz)

¹³C-NMR(67.8MHz, CDC1₃)δ(ppm):173.5, 163.3, 139.5, 137.7, 136.2, 135.0, 127.6, 124.7, 120.2, 118.2, 117.9, 115.9, 97.0, 95.7, 94.9, 93.9, 81.9, 80.6, 80.3, 79.1, 78.9, 75.3, 74.8, 68.2, 68.2, 67.6, 67.0, 66.6, 64.1, 57.7, 56.6, 45.6, 40.4, 39.6, 36.8, 36.4, 35.0, 34.5, 34.1, 30.4, 27.4, 20.1, 19.8, 18.0, 17.5, 16.2, 15.0, 12.8, 11.9

실시예 21: 화합물 24의 제조

실시예 16에서 얻어진 화합물 18(120 mg)을 에탄올(2 ml)에 용해하고, 수소화붕소나트륨(30 mg)과 테트라키스트리페닐포스포노팔라듐(1 mg)을 가하여, 실온에서 20분간 교반했다. 포화 식염수를 가한 후 초산에틸로 추출하여, 초산에틸층을 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에서 용매를 유거하여 조생성물을 얻었다. 얻어진 조생성물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(용출용매:헥산/2-프로판올=85/15)로 정제하여, 화합물 24(75 mg, 수율 63%)를 얻었다.

HR-FAB-MS:계산값;C₅₆H₈₆0₁₅Si[M+Na]⁺1049.5633, 실측값;1049.5634

IR(KBr)λ_maxcm^-1:3482, 2962, 2933, 1716, 1654, 1459, 1380, 1159, 1124, 1085, 1006

¹H NMR(270MHz, CDCl₃, 부분 데이터)δ(ppm):5.86(1H, s), 5.70(4H, m), 5.53(lH, dd, J=2.3, 9.9Hz), 5.45(lH, m), 5.31(3H, m), 5.06(lH, m), 4.98(lH, m), 4.75(1H, s), 4.67(lH, d, J=15.0Hz), 4.55(1H, d, J=15.0Hz), 4.48(lH, m), 4.43(lH, br.s), 3.44(3H, s), 3.37(3H, s), 1.77(3H, s), 1.40(3H, d, J=6.6Hz), 1.11(3H, d, J=6.9Hz), 0.l3(6H, s)

실시예 22: 화합물 25의 제조

실시예 21에서 얻어진 화합물 24(183 mg)를 테트라히드로푸란(1.5 ml)에 용해하고, 용액A(0.2 ml)를 가하여, 실온에서 하룻밤 교반했다. 그 후, 실시예 2와 동일하게 처리하고 정제하여, 화합물 25(62 mg, 수율 38%)를 얻었다.

HR-FAB-MS:계산값;C₅₀H₇₂O₁₅[M+Na₂-H]+ 957.4588, 실측값;957.4670

IR(KBr)λ_maxcm^-1:3469, 2967, 2933, 1716, 1654, 1456, 1378, l160, 1120, 1008, 991

¹H NMR(270MHz, CDCl₃, 부분 데이터)δ(ppm):5.95(lH, m), 5.85(3H, m), 5.62(1H, dd, J=2.3, 9.9Hz), 5.57(lH, m), 5.40(2H, m), 5.07(lH, m), 4.86(1H, s), 4.77(2H, s), 4.38(lH, d, J=6.0Hz), 3.55(3H, s), 3.33(3H, s), 1.95(3H, s), 1.34(3H, d, J=6.3Hz), 1.22(3H, d, J=6.6Hz)

실시예 23: 화합물 26의 제조

실시예 15에서 얻어진 화합물 17(46 mg)을 테트라히드로푸란(1.5 ml)에 용해하고, 용액A(0.2 ml)를 가하여, 실온에서 하룻밤 교반했다. 실시예 2와 동일하게 처리하고 정제하여, 화합물 26(42 mg, 수율 100%)을 얻었다.

HR-FAB-MS:계산값;C₅₆H₇₇0₁₅[M+Na₂-H]⁺1026.5190, 실측값;1O26.5225

IR(KBr)λ_maxcm^-1:3477, 2967, 2933, 1731, 1457, 1278, l120, 989

¹H NMR(270MHz, CDCl₃, 부분 데이터)δ(ppm):8.77(2H, dd, J=1.6, 4.2Hz), 7.85(2H, dd, J=1.6, 4.2Hz), 5.83(lH, m), 5.73(4H, m), 5.54(1H, dd, J=2.3, 9.9Hz), 5.41(3H, m), 5.13(1H, dd, J=7.2, 13.2Hz), 5.03(2H, m), 4.76(lH, d, J=3.0Hz), 4.66(2H, s), 3.45(3H, s), 3.37(3H, s), 1.85(3H, s), 1.35(3H, d, J=6.6Hz), 1.25(3H, d, J=5.9Hz), 1.14(3H, d, J=6.9Hz)

¹³C-NMR(67.8MHz, CDCl₃)δ(ppm):173.4, 164.8, 150.3, l50.3, 142.8, 139.5, 137.8, 137.6, 137.3, 136.1, 135.0, 137.6, 124.6, 122.8, 122.8, 120.2, 120.1, 118.1, 117.9, 96.7, 95.6, 95.0, 81.8, 80.2, 80.1, 79.1, 78.9, 74.7, 73.3, 68.2, 68.2, 67.6, 67.2, 64.0, 62.0, 56.8, 55.9, 45.5, 40.3, 39.6, 36.4, 35.0, 34.6, 34.1, 34.0, 30.4, 27.3, 20.1, 19.8, 18.2, 17.9, 16.2, 15.0, 12.8, 12.0(다른 피크에 겹쳐 있기 때문에, 1가닥 피크가 관측되어 있지 않다)

실시예 24: 화합물 27의 제조

실시예 3에서 얻어진 화합물 3(21 mg)을 염화메틸렌(0.25 ml)에 용해하고, 피롤-2-카르복실산(5 mg), 4-디메틸아미노피리딘(6 mg) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(WSCI 염산염, 10 mg)을 가하여, 실온에서 하룻밤 교반했다. 실시예 14와 동일하게 후처리하여 정제했다. 얻어진 조생성물을 테트라히드로푸란(0.5 ml)에 용해하고, 용액A(0.2 ml)를 가하여, 실온에서 5시간 교반했다. 그 후, 실시예 2와 동일하게 처리하고 정제하여, 화합물 27(8 mg, 수율 62%)을 얻었다.

HR-FAB-MS:계산값;C₅₅H₇₇0₁₅[M+Na₂-H]⁺1014.5190, 실측값;1014.5156

IR(KBr)λ_maxcm^-1:3469, 2967, 2933, 1706, 1556, 1452, 1413, 1378, l309, 1160, 1120

¹H NMR(270MHz, CDCl₃, 부분 데이터)δ(ppm):9.45(1H, br.s), 6.93(2H, m), 6.25(1H, m), 5.72(5H, m), 5.53(1H, dd, J=2.6, 9.3Hz), 5.40(3H, m), 4.75(1H, d, J=3.3Hz), 4.66(2H, s), 3.94(1H, d, J=6.3Hz), 3.45(3H, s), 3.34(3H, s), 1.85(3H, s), 1.35(3H, d, J=6.6Hz), 1.24(3H, d, J=6.2Hz), 1.13(3H, d, J=6.5Hz)

¹³C-NMR(67.8MHz, CDCl₃)δ(ppm):173.6, 161.0, 142.0, 139.5, 138.1, 137.8, 136.2, 135.1, 127.7, 124.6, 123.1, l22.5, 121.4, 120.4, 118.2, 118.0, 115.5, 110.4, 96.6, 95.7, 95.0, 81.9, 80.3, 80.0, 79.1, 79.0, 74.8, 73.0, 68.3, 68.2, 67.7, 67.5, 60.4, 57.0, 55.9, 50.7, 45.7, 40.4, 39.7, 36.5, 35.1, 34.7, 34.2, 33.9, 30.5, 27.4, 20.1, 19.9, 18.5, 18.0, 16.3, 15.0, 12.9, 12.0

실시예 25: 화합물 28의 제조

실시예 3에서 얻어진 화합물 3(36 mg)을 염화메틸렌(0.4 ml)에 용해하고, N-(tert-부톡시카르보닐)프롤린(15 mg), 4-디메틸아미노피리딘(8 mg) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(WSCI염산염, 17 mg)을 가하여, 실온에서 하룻밤 교반했다. 실시예 14와 동일하게 후처리하고 정제하여, 화합물 28(42 mg, 수율 98%)을 얻었다.

HR-FAB-MS:계산값;C₆₆H₁₀₃NO₁₇Si[M+Na]⁺1232.6892, 실측값;1232.6901

IR(KBr)λ_maxcm^-1:3453, 1962, 1745, 1706, 1457, 1396, 1160, 1124, 1085, 989

¹H NMR(270MHz, CDCl₃, 부분 데이터)δ(ppm):5.72(4H, m), 5.54(1H, dd, J=2.3, 9.9Hz), 5.52(1H, m), 5.34(3H, m), 4.76(1H, br.s), 4.67(1H, dd, J=2.0, 14.5Hz), 4.57(1H, dd, J=2.0, 14.5Hz), 4.10(1H, s), 3.92(1H, br.s), 3.45(3H, s), 3.32(3H, d, J=4.3Hz), 1.78(3H, s), 1.42(3H, s), 1.40(6H, s), 1.33(3H, d, J=6.6Hz), 1.24(3H, d, J=6.3Hz), 1.13(3H, d, J=6.9Hz), 0.12(6H, s)

실시예 26: 화합물 30의 제조

실시예 25에서 얻어진 화합물 28(10 mg)을 테트라히드로푸란(1.0 ml)에 용해하고, 용액A(0.1 ml)를 가하여, 실온에서 하룻밤 교반했다. 그 후, 실시예 2와 동일하게 처리하고 정제하여, 화합물 30(7 mg, 수율 79%)을 얻었다.

HR-FAB-MS:계산값;C₆₀H₈₉NO₁₇[M+Na]⁺1118.6027, 실측값;1118.6050

IR(KBr)λ_maxcm^-1:3475, 2971, 1743, 1706, 1454, 1396, 1160, 1120, 989

¹H NMR(270MHz, CDCl₃, 부분 데이터)δ(ppm):5.72(4H, m), 5.54(1H, dd, J=2.3, 9.9Hz), 5.52(1H, m), 5.40(3H, m), 5.06(1H, m), 4.75(1H, br.s), 4.66(2H, s), 4.37(1H, m), 3.94(1H, d, J=6.3Hz), 3.92(1H, s), 3.43(3H, s), 3.31(3H, d,J=4.3Hz), 1.85(3H, s), 1.47(3H, s), 1.43(3H, s), 1.39(3H, s), 1.32(3H, d, J=6.3Hz), 1.23(3H, d, J=6.3Hz), 1.13(3H, d, J=6.9Hz)

실시예 27: 화합물 38 및 화합물 39의 제조

실시예 4에서 얻어진 화합물 4(240 mg)를 염화메틸렌(3 ml)에 용해하고, 이산화망간(0.4 g)을 가하여, 2일간 교반했다. 반응용액을 초산에틸로 희석 후, 건조 실리카겔컬럼에 통탑시키고, 실리카겔컬럼을 초산에틸로 더 세척했다. 얻어진 용액을 감압농축하여 조생성물을 얻었다. 얻어진 조생성물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(용출용매:헥산/초산에틸=2/1~1/1로 단계 용출)로 정제하여, 화합물 38(12 mg, 수율 5%) 및 화합물 39(20 mg, 수율 8%)를 얻었다.

화합물 38:

HR-FAB-MS:계산값;C₅₀H₇₀NO₁₄[M+Na]⁺917.4662, 실측값;917.4709

IR(KBr)λ_maxcm^-1:3475, 2966, 2933, 1737, 1681, 1456, 1378, 1160, 1116, 991

¹H NMR(270MHz, CDCl₃, 부분 데이터)δ(ppm):10.32(1H, d, J=7.3Hz), 6.57(1H, s), 5.91(2H, m), 5.75(3H, m), 5.56(1H, dd, J=2.6, 9.9Hz), 5.47(2H, m), 5.00(1H, m), 4.79(1H, s), 4.74(1H, s), 4.54(1H, m), 3.96(1H, d, J=9.2Hz), 3.45(3H, s), 3.43(3H, s), 1.88(3H, s), 1.36(3H, d, J=6.3Hz)

화합물 39:

HR-FAB-MS:계산값;C₅₀H₇₂NO₁₄[M+Na]⁺919.4819, 실측값;919.4816

IR(KBr)λ_maxcm^-1:3475, 2968, 2933, 1737, 1681, 1454, 1380, 1160, 1120, 991

^lH NMR(270MHz, CDCl₃, 부분 데이터)δ(ppm):6.57(1H, s), 5.94(1H, m), 5.76(3H, m), 5.55(1H, dd, J=2.3, 9.9Hz), 5.43(2H, m), 4.99(1H, m), 4.74(3H, m), 3.44(3H, s), 3.39(3H, s), 1.89(3H, s)

실시예 28: 화합물 40의 제조

리튬헥사메틸디실리잔의 1.0 mol/L 테트라히드로푸란용액(0.85 ml)에, 디에틸포스포노초산메틸(0.2 ml)을 가하여, 빙냉(0℃)하에서 30분간 교반했다. 그 후, 참고예 1에서 얻어진 화합물a(400 mg)를 테트라히드로푸란(1.5 ml)에 용해시킨 용액을 가하여, 실온에서 3시간 교반했다. 그 후, 실시예 1과 동일하게 후처리하고 정제하여, 화합물 40(325 mg, 수율 77%)을 얻었다.

HR-FAB-MS:계산값;C₅₇H₈₈0₁₆Si[M+Na]⁺1079.5738, 실측값;1079.5693

IR(KBr)λ_maxcm^-1:3473, 2962, 2935, 1724, 1458, 1384, 1245, 1124, 1012, 987

¹H NMR(270MHz, CDC1₃, 부분 데이터)δ(ppm):5.81(1H, s), 5.76(1H, m), 5.69(2H, m), 5.41(1H, m), 5.30(1H, s), 5.26(1H, m), 5.10(1H, br.s), 4.90(1H, br.t,J=7.1Hz), 4.71(1H, d, J=3.0Hz), 4.64(1H, d, J=16.2Hz), 4.53(1H, d, J=16.2Hz), 4.39(1H, m), 3.95(1H, s), 3.89(1H, br.s), 3.78(1H, d, J=6.6Hz), 3.69(3H, s), 3.41(3H, s), 3.33(3H, s), 1.66(3H, s), 1.38(3H, d, J=6.3Hz), 1.09(3H, d, J=6.9Hz), 0.10(6H, s)

¹³C-NMR(67.8MHz, CDCl₃)δ(ppm):206.9, 173.7, 166.1, 156.7, 140.0, 137.5, 137.5, 135.5, 124.7, 119.3, 117.6, 117.l, 116.6, 100.5, 96.0, 94.8, 81.6, 80.2, 80.2, 80.1, 80.0, 78.8, 76.4, 70.1, 69.3, 68.1, 68.1, 67.8, 67.7, 67.3, 60.3, 57.0, 56.4, 51.3, 46.4, 45.6, 40.4, 39.5, 35.9, 35.8, 34.7, 33.7, 33.4, 27.1, 25.8, 25.8, 25.8, 20.0, 19.3, 18.3, 17.8, 15.0, 12.3, 11.5, 8.7, -4.7, -5.0

실시예 29: 화합물 41의 제조

실시예 28에서 얻어진 화합물 40(208 mg)을 테트라히드로푸란(2.5 ml)에 용해하고, 용액A(1.5 ml)를 가하여, 실온에서 하룻밤 교반했다. 그 후, 실시예 2와 동일하게 처리하고 정제하여, 화합물 41(137 mg, 수율 73%)을 얻었다.

HR-FAB-MS:계산값;C₅₁H₇₄0₁₆[M+Na]⁺965.4874, 실측값; 965.4835

IR(KBr)λ_maxcm^-1:3477, 2971, 2935, 1724, 1459, 1387, 1340, 1240, 1197, 1164, 1122, 1060, 1012, 987

¹H NMR(270MHz, CDCl₃, 부분 데이터)δ(ppm):5.83(2H, s), 5.71(2H, m), 5.43(2H, s), 5.33(1H, m), 5.13(1H, m), 4.93(1H, m), 4.74(1H, d, J=3.0Hz), 4.66(2H, s), 4.49(1H, q, J=6.6Hz), 4.28(1H, m), 3.71(3H, s), 3.43(3H, s), 3.35(3H, s), 1.86(3H, s), 1.40(3H, d, J=6.6Hz), 1.23(3H, d, J=5.9Hz), 1.13(3H, d, J=6.9Hz)

¹³C-NMR(67.8MHz, CDCl₃)δ(ppm):207.0, 173.5, 166.2, 156.7, 139.5, 138.1, 135.5, 125.2, 124.6, 120.4, 117.9, 117.6, 116.6, 100.5, 96.1, 94.8, 81.6, 80.4, 80.4, 80.2, 79.1, 78.9, 70.1, 68.3, 68.2, 68.2, 67.6, 67.6, 67.4, 57.0, 56.5, 51.3, 46.5, 45.6, 40.4, 39.7, 36.0, 35.9, 34.8, 33.7, 33.4, 27.2, 20.1, 19.9, 19.4, 17.9, 15.1, 12.3, 11.6, 8.7

실시예 30: 화합물 31의 제조

실시예 3에서 얻어진 화합물 3(61 mg)을 염화메틸렌(0.6 ml)에 용해하고, 디히드로피란(10 ㎕) 및 피리디늄파라톨루엔설폰산(5 mg)을 가하여, 실온에서 45분간 교반한 후에, 실시예 14와 동일하게 후처리하여 정제했다. 얻어진 5-O-tert-부틸디메틸실릴-4''-[(2-테트라히드로피라닐옥시)에틸리덴]에바멕틴 B1a를 테트라히드로푸란(2 ml)에 용해하고, 용액A(0.2 ml)를 가하여, 실온에서 하룻밤 교반했다. 그 후, 실시예 2와 동일하게 처리하고 정제하여, 화합물 31(35 mg, 수율 59%)을 얻었다.

HR-FAB-MS:계산값;C₅₅H₈₂O₁₅[M+Na]⁺1005.5550, 실측값;1005.5517

IR(KBr)λ_maxCm^-1:3473, 2966, 2933, 1737, 1716, 1456, 1380, 1159, 1118, 991

¹H NMR(270MHz, CDCl₃, 부분 데이터)δ(ppm):5.85(1H, m), 5.73(3H, m), 5.54(1H, dd, J=2.6, 9.9Hz), 5.37(3H, m), 4.98(1H, m), 4.75(1H, d, J=3.0Hz), 4.67(1H, s), 4.61(1H, m), 4.42(1H, m), 4.02(1H, s), 3.95(1H, d, J=7.3Hz), 3.45(3H, s), 3.30(3H, d, J=4.3Hz), 1.96(3H, s), 1.36(3H, d, J=6.3Hz), 1.25(3H, d, J=5.9Hz), 1.13(3H, d, J=6.9Hz)

실시예 31: 화합물 32의 제조

실시예 3에서 얻어진 화합물 3(27 mg)을 피리딘(10방울)에 용해하고, 무수초산(3방울)을 가하여, 실온에서 하룻밤 교반했다. 톨루엔을 가하고, 감압 하에서 용매를 유거하여 조생성물을 얻었다. 얻어진 조생성물을 0.5 mm 두께의 박층 실리카겔컬럼크로마토그래피(용출용매:헥산/2-프로판올=85/15)로 정제하여, 화합물 32(23 mg, 수율 98%)를 얻었다.

IR(KBr)λ_maxcm^-1:3467, 2962, 2933, 1741, 1718, 1459, 1376, 1234, 1124, 1085, 995

¹H NMR(270MHz, CDCl₃, 부분 데이터)δ(ppm):5.73(4H, m), 5.55(2H, m), 5.34(3H, m), 4.99(1H, m), 4.83(1H, dd, J=7.3, 13.5Hz), 4.66(1H, d, J=14.8Hz), 4.58(1H, d, J=14.5Hz), 4.42(2H, m), 4.25(1H, br.s), 4.02(1H, br.s), 3.45(3H, s), 3.33(3H, s), 2.06(3H, s), 1.78(3H, s), 1.35(3H, d, J=6.6Hz), 1.14(3H, d, J=6.9Hz), 0.12(6H, s)

¹³C-NMR(67.8MHz, CDCl₃)δ(ppm):174.1, 170.9, 142.1, 140.2, 137.6, 137.5, 136.2, 135.2, 127.8, 124.8, 121.2, 119.3, 118.3, 117.2, 96.7, 95.8, 95.1, 80.2, 80.1, 80.0, 79.0, 74.8, 73.0, 69.5, 68.4, 68.3, 67.9, 67.5, 60.7, 57.0, 56.0, 45.8, 40.5, 39.7, 36.6, 35.2, 34.3, 34.0, 30.6, 27.5, 25.9, 25.3, 21.0, 20.2, 20.0, 18.5, 18.4, 18.0, 16.4, 15.1, 13.0, 12.0, -4.6, -4.9

실시예 32: 화합물 33의 제조

실시예 3에서 얻어진 화합물 3(77 mg)을 염화메틸렌(0.3 ml)에 용해하고, 피리딘(0.1 ml), 6-클로로니코틴산클로라이드(42 mg) 및 4-디메틸아미노피리딘(9 mg)을 가하여, 2일간 교반했다. 반응종료 후, 탄산수소나트륨수용액을 가하고 초산에틸로 추출하여, 초산에틸층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 하에서 용매를 유거하여 조생성물을 얻었다. 얻어진 조생성물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(용출용매:헥산/초산에틸=4/1~1/1로 단계 용출)로 정제하여, 화합물 33(82 mg, 수율 95%)을 얻었다.

HR-FAB-MS:계산값;C₆₁H₉₀ClNO₁₅Si[M+Na]⁺1174.5665, 실측값;1174.5669

¹H NMR(270MHz, CDCl₃, 부분 데이터)δ(ppm):8.98(1H, d, J=2.3Hz), 8.22(1H, dd, J=2.3, 8.2Hz), 7.39(1H, d, J=8.2Hz), 5.75(4H, m), 5.62(1H, t, J=6.6Hz), 5.52(1H, dd, J=2.3, 9.9Hz), 5.35(3H, m), 5.12(1H, dd, J=7.3, 13.7Hz), 4.98(2H, m), 4.74(1H, d, J=3.0Hz), 4.65(1H, d, J=16.1Hz), 4.55(1H, d, J=16.1Hz), 4.40(1H, br.d, J=5.6Hz), 4.30(1H, br.s), 3.90(1H, s), 3.79(1H, d, J=5.6Hz), 3.43(3H, s), 3.35(3H, s), 1.75(3H, s), 1.34(3H, d, J=6.6Hz), 1.12(3H, d, J=6.9Hz), 0.10(6H, s)

실시예 33: 화합물 34의 제조

실시예 32에서 얻어진 화합물 33(75 mg)을 테트라히드로푸란(1 ml)에 용해하고, 용액A(0.2 ml)를 가하여, 실온에서 하룻밤 교반했다. 그 후, 실시예 2와 동일하게 처리하고 정제하여, 화합물 34(54 mg, 수율 80%)를 얻었다.

HR-FAB-MS:계산값;C₅₆H₇₆ClNO₁₅[M+Na]⁺1060.4800, 실측값;1060.4824

¹H NMR(270MHz, CDCl₃, 부분 데이터)δ(ppm):8.97(1H, d, J=2.3Hz), 8.22(1H, dd, J=2.3, 8.2Hz), 7.39(1H, d, J=8.2Hz), 5.76(4H, m), 5.63(1H, t, J=6.3Hz),5.53(1H, dd, J=2.3, 9.9Hz), 5.39(3H, m), 5.12(1H, dd, J=7.3, 13.2Hz), 4.99(2H, m), 4.75(1H, d, J=3.0Hz), 4.66(2H, s), 4.41(1H, q, J=6.3Hz), 4.20(2H, m), 4.02(1H, s), 3.94(1H, d, J=6.3Hz), 3.44(3H, s), 3.36(3H, s), 1.85(3H, s), 1.34(3H, d, J=6.6Hz), 1.13(3H, d, J=6.9Hz)

¹³C-NMR(67.8MHz, CDCl₃)δ(ppm):173.6, 164.2, 155.6, 151.1, 142.9, 139.6, 139.5, 138.0, 137.9, 136.2, 135.1, 127.7, 125.0, 124.6, 124.1, 120.3. 120.1, 118.2, 118.0, 96.8, 95.7, 95.0, 81.9, 80.3, 80.0, 79.1, 79.0, 74.8, 73.4, 68.4, 68.3, 68.3, 67.6, 67.4, 67.3, 61.9, 56.9, 56.0, 45.6, 40.4, 39.7, 36.5, 35.1, 34.7, 34.2, 30.5, 27.4, 20.1, 19.9, 18.3, 18.0, 16.3, 15.0, 12.9, 12.0

(다른 피크에 겹쳐 있기 때문에, 1가닥의 피크가 관측되어 있지 않다)

실시예 34: 화합물 35의 제조

실시예 21에서 얻어진 화합물 24(30 mg)를 클로로포름(0.2 ml)에 용해하고, 몰포린(4㎕), 4-디메틸아미노피리딘(3.6 mg) 및 1,3-디시클로카르보디이미드(7.5 mg)를 가하여, 질소분위기 하, 실온에서 4시간 교반했다. 물을 가한 후 클로로프롬으로 추출하여, 클로로포름층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 하에서 용매를 유거하여 조생성물을 얻었다. 얻어진 조생성물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(용출용매:톨루엔/2-프로판올=100/1~50/1~25/1~12.5/1로 단계 용출)로 정제하여, 화합물 35(24 mg, 수율 72%)를 얻었다.

IR(KBr)λ_maxcm^-1:3446, 2960, 2929, 1735, 1637, 1461, 1120, 995

¹H NMR(270MHz, CDCl₃, 부분 데이터)δ(ppm):5.73(4H, m), 5.54(1H, dd, J=2.3, 9.9Hz), 5.45(1H, m), 5.33(2H, m), 4.99(1H, m), 4.76(1H, br.s), 4.68(1H, d, J=14.2Hz), 4.58(1H, d, J=15.5Hz), 4.43(2H, m), 4.29(1H, m), 3.44(3H, s), 3.36(3H, s), 1.79(3H, s), 1.35(3H, d, J=6.6Hz), 1.15(3H, d, J=6.9Hz), 0.13(6H, s)

실시예 35: 화합물 36의 제조

실시예 34에서 얻어진 화합물 35(47 mg)를 테트라히드로푸란(1.5 ml)에 용해하고, 용액A(0.2 ml)를 가하여, 실온에서 하룻밤 교반했다. 그 후, 실시예 2와 동일하게 처리하고 정제하여, 화합물 36(24 mg, 수율 57%)을 얻었다.

HR-FAB-MS:계산값;C₅₄H₇₉NO₁₅Na[M+Na]⁺1004.5349, 실측값;1004.5352

¹H NMR(270MHz, CDCl₃, 부분 데이터)δ(ppm):5.85(5H, m), 5.54(1H, dd, J=2.6, 9.9Hz), 5.41(3H, m), 4.98(1H, m), 4.76(1H, br.s), 4.67(2H, s), 3.44(3H, s), 3.35(3H, s), 1.86(3H, s), 1.35(3H, d, J=6.3Hz), 1.23(3H, d, J=6.3Hz), 1.18(3H, d, J=6.9Hz)

¹³C-NMR(67.8MHz, CDCl₃)δ(ppm):173.7, 168.1, 145.6, 139.6, 138.0, 137.9, 136.3, 135.1, 127.7, 124.7, 120.4, 118.3, 118.0, 116.8, 97.5, 95.7, 95.0, 81.9, 80.4, 80.3, 79.2, 79.1, 74.9, 74.4, 68.4, 68.3, 67.7, 67.2, 66.6, 66.3, 57.3, 56.7, 47.0, 45.7, 41.5, 40.4, 39.7, 36.6, 35.8, 35.1, 34.6, 34.2, 30.6, 27.5, 20.2, 19.9, 18.2, 17.5, 16.3, 15.1, 12.9, 12.0(다른 피크에 겹쳐 있기 때문에, 2가닥의 피크가 관측되어 있지 않다)

실시예 36: 화합물 37의 제조

실시예 21에서 얻어진 화합물 24(30 mg)를 염화메틸렌(0.2 ml)에 용해하고, 푸르푸릴알코올(2방울), 4-디메틸아미노피리딘(10 mg) 및 WSCI 염산염(11 mg)을 가하여, 실온에서 하룻밤 교반했다. 실시예 14와 동일하게 후처리하고 정제하여, 5-O-tert-부틸디메틸실릴-4''-푸르푸릴옥시카르보닐메틸리덴에바멕틴 B1a를 얻었다. 얻어진 5-O-tert-부틸디메틸실릴-4''-푸르푸릴옥시카르보닐메틸리덴에바멕틴 B1a를 테트라히드로푸란(1.0 ml)에 용해하고, 용액A(0.2 ml)를 가하여, 실온에서 하룻밤 교반했다. 그 후, 실시예 2와 동일하게 처리하고 정제하여, 화합물 37(8 mg, 수율 62%)을 얻었다.

HR-FAB-MS:계산값;C₅₅H₇₆O₁₆Na[M+Na]⁺1015.5032, 실측값;1015.5031

¹H NMR(270MHz, CDCl₃, 부분 데이터)δ(ppm):7.42(1H, d, J=1.0Hz), 6.41(1H, d,J=3.3Hz), 6.36(1H, m), 5.85(2H, m), 5.73(3H, m), 5.54(1H, dd, J=2.6, 9.9Hz), 5.41(3H, m), 4.99(1H, m), 4.75(1H, d, J=3.9Hz), 4.67(2H, s), 4.48(1H, dq, J=1.7, 6.6Hz), 4.29(1H, m), 3.45(3H, s), 3.33(3H, s), 1.86(3H, s), 1.39(3H, d, J=6.6Hz), 1.13(3H, d, J=6.9Hz)

¹³C-NMR(67.8MHz, CDCl₃)δ(ppm):173.7, 165.3, 157.5, 149.3, 143.3, 139.6, 138.1, 138.0, 136.3, 135.1, 127.7, 124.7, 120.4, 118.3, 118.0, 116.5, 110.8, 110.6, 96.2, 95.8, 95.0, 81.9, 80.4, 80.3, 79.1, 78.9, 74.9, 70.2, 68.4, 68.3, 68.0, 67.7, 67.4, 57.9, 57.1, 56.5, 45.7, 40.5, 39.8, 36.6, 35.2, 34.8, 34.2, 33.3, 30.6, 27.5, 25.3, 20.1, 20.0, 19.3, 18.0, 16.4, 15.1, 13.0, 12.0

실시예 37: 화합물 42의 제조

5-O-tert-부틸디메틸실릴에바멕틴 B2a(123 mg)에 트리에틸아민(0.2 ml), DMSO(0.6 ml), 3산화유황-피리딘착체(130 mg)를 가하여 1시간 교반했다. 반응용액에 물을 가한 후 초산에틸로 추출하여, 합친 유기층을 포화 탄산수소나트륨으로 세척한 후에 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 하에서 용매를 유거하여 조생성물을 얻었다. 이를 실리카겔컬럼크로마토그래피(용출용매:헥산/초산에틸=2/1)로 정제하여, 화합물 42(97 mg, 수율 79%)를 얻었다.

HR-FAB-MS:계산값;C₅₄H₈₆O₁₅Si[M+Na]⁺1025.5634, 실측값;1025.5641

IR(KBr)λ_maxcm^-1:3527, 2962, 2933, 1739, 1456, 1382, 1191, 1170, 1124, 1006, 987

¹H NMR(270MHz, CDCl₃, 부분 데이터)δ(ppm):5.74(3H, m), 5.50(1H, s), 5.28(1H, s), 5.24(1H, m), 4.95(1H, m), 4.75(1H, s), 4.65(1H, d, J=14.5Hz), 4.54(1H, d, J=14.5Hz), 4.17(1H, dd, J=6.3, 11.6Hz), 3.79(1H, d, J=5.6Hz), 3.48(3H, s), 3.41(3H, s), 1.76(3H, s), 1.25(3H, d, J=6.3Hz), 0.90(9H, s), 0.10(6H, s)

¹³C NMR(67.8MHz, CDCl₃)δ(ppm):205.9, 173.9, 140.3, 137.6, 137.3, 135.6, 124.9, 119.3, 117.6, 117.1, 99.6, 98.0, 94.8, 81.8, 81.1, 80.2, 80.1, 79.1, 78.0, 77.7, 70.7, 69.9, 69.4, 68.2, 67.9, 67.6, 60.4, 58.3, 56.4, 45.7, 41.1, 40.7, 39.6, 39.4, 36.4, 35.7, 35.1, 34.5, 34.2, 27.2, 25.8(^*3), 20.3, 20.0, 18.4, 18.3, 15.2, 14.2, 13.9, 12.4, 11.8, -4.6, -4.9

실시예 38: 화합물 43의 제조

5-O-tert-부틸디메틸실릴에바멕틴 B2a(1.12 g)를 초산이소프로필(3.5 ml)에 용해하고, -30℃ 질소가스 분위기하에서 DMSO(0.65 ml), 트리에틸아민(1.5 ml)을 가했다. 여기에 페닐인산디클로라이드(0.6 ml)를 초산이소프로필(1.5 ml)에 용해한 것을, 천천히 적하했다. -20℃ 이하 질소가스 분위기하에서 1시간 30분간 교반했다. 반응용액에 1% 인산 수용액을 가한 후 초산에틸로 추출하여, 합친 유기층을 포화 탄산수소나트륨으로 세척한 후에 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 하에서 용매를 유거하여 조생성물을 얻었다. 이를 실리카겔컬럼크로마토그래피(용출용매:헥산/초산에틸=4/1-2/1)로 정제하여, 화합물 43(610 mg, 수율 55%)을 얻었다.

HR-FAB-MS:계산값;C₅₄H₈₄O₁₅Si[M+Na]⁺1O23.5477 실측값;1023.5507

IR(KBr)λ_maxcm^-1:3469, 2962, 2933, 1739, 1724, 1452, 1124, 1054, 1006, 989

¹H NMR(270MHz, CDCl₃, 부분 데이터)δ(ppm):5.76(1H, m), 5.70(2H, m), 5.48(1H, s), 5.30(1H, s), 5.26(1H, m), 4.90(1H, t, J=7.3Hz), 4.73(1H, d, J=3.3Hz), 4.64(1H, d, J=15.8Hz), 4.53(1H, d, J=16.1Hz), 4.38(2H, m), 4.15(1H, m), 3.98(1H, s), 3.89(1H, br.s), 3.77(1H, d, J=5.6Hz), 3.46(3H, s), 3.39(3H, s), 3.28(1H, t, J=8.9Hz), 1.76(3H, s), 1.11(3H, d, J=6.9Hz), 0.09(6H, s)

¹³C NMR(67.8MHz, CDCl₃)δ(ppm):206.9, 205.8, 173.7, 140.1, 137.5, 137.3, 135.4, 124.8, 119.2, 117.6, 117.1, 100.5, 97.9, 94.7, 81.7, 81.0, 80.2, 80.0, 79.0, 77.9, 76.4, 70.6, 69.3, 68.1, 67.7, 67.6, 66.8, 60.3, 58.2, 56.3, 51.3, 46.3, 45.6, 40.3, 39.4, 39.3, 35.9, 35.8, 34.4, 33.7, 27.2, 25.7(^*3), 20.2, 19.9, 18.3, 15.0, 13.8, 12.3, 11.5, 8.6, -4.7, -5.0

실시예 39: 화합물 44의 제조

리튬헥사메틸디실라잔의 1.0 mol/L 테트라히드로푸란 용액(0.85 ml)에, 디에틸포스포노초산메틸(0.2 ml)을 가하여, 빙냉(0℃)하에서 30분간 교반했다. 그 후, 5-O-tert-부틸디메틸실릴-23,4''-디옥소에바멕틴 B2a(화합물 43, 400 mg)를 테트라히드로푸란(1.5 ml)에 용해시킨 것을 가하여, 실온에서 3시간 교반했다. 반응용액에 포화 염화암모늄수용액을 가하여 초산에틸로 추출하여, 초산에틸층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 하에서 용매를 유거하여 조생성물을 얻었다. 이를 실리카겔컬럼크로마토그래피(용출용매:헥산/초산에틸=8/1-4/1-2/1-1/1로 단계 용출)로 정제하여, 목적화합물(325 mg, 수율 77%)을 얻었다.

HR-FAB-MS:계산값;C₅₇H₈₈0₁₆Si[M+Na]⁺1079.5738 실측값;1079.5693

IR(KBr)λ_maxcm^-1:3473, 2962, 2935, 1724, 1458, 1384, 1245, 1124, 1012, 987

¹H NMR(270MHz, CDCl₃, 부분 데이터)δ(ppm):5.81(1H, s), 5.76(1H, m), 5.69(2H, m), 5.41(1H, m), 5.30(1H, s), 5.26(1H, m), 5.10(1H, br.s), 4.90(1H, br.t, J=7.1Hz), 4.71(1H, d, J=3.0Hz), 4.64(1H, d, J=16.2Hz), 4.53(1H, d, J=16.2Hz), 4.39(1H, m), 3.95(1H, s), 3.89(1H, br.s), 3.78(1H, d, J=6.6Hz), 3.69(3H, s), 3.41(3H, s), 3.33(3H, s), 1.66(3H, s), 1.38(3H, d, J=6.3Hz), 1.09(3H, d, J=6.9Hz), 0.10(6H, s)

¹³C NMR(67.8MHz, CDCl₃)δ(ppm):206.9, 173.7, 166.1, 156.7, 140.0, 137.5(^*2), 135.5, 124.7, 119.3, 117.6, 117.1, 116.6, 100.5, 96.0, 94.8, 81.6, 80.2(^*2), 80.1, 80.0, 78.8, 76.4, 70.1, 69.3, 68.1(^*2), 67.8, 67.7, 67.3, 60.3, 57.0, 56.4, 51.3, 46.4, 45.6, 40.4, 39.5, 35.9, 35.8, 34.7, 33.7, 33.4, 27.1, 25.8(^*3), 20.0, 19.3, 18.3, 17.8, 15.0, 12.3, 11.5, 8.7, -4.7, -5.0

실시예 40: 화합물 45의 제조

실시예 39에서 얻어진 5-O-tert-부틸디메틸실릴-23-옥소-4''-메톡시카르보닐메틸리덴에바멕틴 B2a(화합물 44, 208 mg)를 테트라히드로푸란(2.5 ml)에 용해하고, 용액A(1.5 ml)를 가하여, 실온에서 하룻밤 교반했다. 빙욕중에서 피리딘을 가하고, 탄산수소나트륨수용액을 가하여 중화한 후, 초산에틸로 추출했다. 초산에틸층을 무수황산마그네슘으로 건조한 뒤 감압 하에서 용매를 유거하여 조생성물을 얻었다. 이를 실리카겔컬럼크로마토그래피(용출용매:헥산/2-프로판올=85/15-4/1-3/1로 단계 용출)로 정제하여, 목적화합물(137 mg, 수율 73%)을 얻었다.

HR-FAB-MS:계산값;C₅₁H₇₄0₁₆[M+Na]⁺965.4874 실측값;965.4835

¹H NMR(270MHz, CDCl₃, 부분 데이터)δ(ppm):5.83(2H, s), 5.71(2H, m), 5.43(2H, s), 5.33(1H, m), 5.13(1H, m), 4.93(1H, m), 4.74(1H, d, J=3.0Hz), 4.66(2H, s), 4.49(1H, q, J=6.6Hz), 4.28(1H, m), 3.71(3H, s), 3.43(3H, s), 3.35(3H, s), 1.86(3H, s), 1.40(3H, d, J=6.6Hz), 1.23(3H, d, J=5.9Hz), 1.13(3H, d, J=6.9Hz),

¹³C NMR(67.8MHz, CDCl₃)δ(ppm):207.0, 173.5, 166.2, 156.7, 139.5, 138.1, 135.5, 125.2, 124.6, 120.4, 117.9, 117.6, 116.6, 100.5, 96.1, 94.8, 81.6, 80.4(^*2), 80.2, 79.1, 78.9, 70.1, 68.3, 68.2(^*2), 67.6(^*2), 67.4, 57.0, 56.5, 51.3, 46.5, 45.6, 40.4, 39.7, 36.0, 35.9, 34.8, 33.7, 33.4, 27.2, 20.1, 19.9, 19.4, 17.9, 15.1, 12.3, 11.6, 8.7

실시예 41: 화합물 46의 제조

리튬헥사메틸디실라잔의 1.0 mol/L 테트라히드로푸란용액(0.65 ml)에, 디에틸포스포노초산알릴(175 ㎕)을 가하여, 빙냉(0℃)하에서 1시간 교반했다. 그 후, 5-O-tert-부틸디메틸실릴-23-옥소-4''-디옥소에바멕틴 B2a(화합물 43, 460 mg)를 테트라히드로푸란(2.5 ml)에 용해시킨 것을 가하여, 실온에서 5시간 교반했다. 반응용액에 포화 염화암모늄수용액을 가하여 초산에틸로 추출하고, 초산에틸층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 하에서 용매를 유거하여 조생성물을 얻었다. 이를실리카겔컬럼크로마토그래피(용출용매:톨루엔/초산에틸=9/1-6/1-3/1로 단계 용출)로 정제하여, 목적화합물(390 mg, 수율 78%)을 얻었다.

HR-FAB-MS:계산값;C₅₉H₉₀0₁₆Si[M+Na]⁺1105.5898 실측값;11O5.5885

IR(KBr)λ_maxcm^-1:3457, 2962, 2933, 1724, 1456, 1386, 1195, 1124, 1087, 1010, 987

¹H NMR(270MHz, CDCl₃, 부분 데이터)δ(ppm):5.92(1H, m), 5.86(1H, s), 5.70(2H, m), 5.42(1H, m), 5.30(5H, m), 5.12(1H, br.s), 4.92(1H, m), 4.73(1H, d, J=3.3Hz), 3.96(1H, s), 3.90(1H, br.s), 3.43(3H, s), 3.34(3H, s), 1.78(3H, s), 1.40(3H, d, J=6.6Hz), 1.22(3H, d, J=6.9Hz), 1.11(3H, d, J=6.9Hz), 0.91(9H, s), 0.12(6H, s)

¹³C NMR(67.8MHz, CDCl₃)δ(ppm):207.0, 173.8, 165.3, 157.1, 140.1, 137.6, 135.5, 132.0, 124.7, 119.3, 118.45, 117.6, 117.1, 116.7, 100.5, 96.1, 94.8, 81.6, 80.23, 80.18, 80.0, 78.8, 76.3, 70.1, 69.4, 68.14, 68.05, 67.8, 67.7, 67.4, 65.0, 57.0, 56.5, 51.4, 46.5, 45.7, 40.4, 39.6, 36.0, 35.9, 34.8, 33.7, 33.4, 27.2, 25.8(^*3), 25.7, 20.2, 20.0, 19.3, 18.4, 17.9, 15.1, 12.3, 11.6, 8.7, -4.7, -4.9

실시예 42: 화합물 47의 제조

5-O-tert-부틸디메틸실릴-4''-카르복시메틸리덴에바멕틴 B2a(화합물 51, 37 mg)를 테트라히드로푸란(2.0 ml)에 용해하고, 용액A를 0.3 ml 가하여, 실온에서 하룻동안 교반했다. 실시예 40과 동일하게 후처리를 행하고, 얻어진 조생성물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(용출용매:디클로로메탄/메탄올=9/1-6/1)으로 정제하여, 목적화합물을 27 mg(수율 84%)을 얻었다.

IR(KBr)λ_maxcm^-1:3457, 2966, 2933, 1718, 1656, 1454, l382, 1122, 1008, 989

¹H NMR(270MHz, CDCl₃, 부분 데이터)δ(ppm):5.86(1H, s), 5.44(3H, m), 5.30(1H, m), 5.06(1H, s), 4.96(1H, m), 4.75(1H, d, J=2.3Hz), 4.66(2H, s), 4.49(1H, q, J=6.0Hz), 4.29(1H, d, J=5.5Hz), 3.44(3H, s), 3.37(3H, s), 1.85(3H, s), 1.41(3H, d, J=6.3Hz), 1.24(3H, d, J=5.9Hz), 1.14(3H, d, J=6.6Hz)

¹³C NMR(67.8MHz, CDCl₃)δ(ppm):173.6, 168.9, 157.6, 139.5, 138.0, 137.9, 135.9, 124.7, 120.4, 117.9, 117.4, 116.8, 99.6, 96.2, 94.9, 81.6, 80.3, 80.1, 79.1, 78.9, 77.7, 70.8, 70.7, 69.9, 68.4, 68.2, 68.1, 67.6, 67.4, 57.0, 56.5, 45.7, 41.1, 40.7, 39.7, 36.4, 35.6, 35.1, 34.7, 34.1, 33.5, 27.2, 20.1, 19.9, 19.1, 17.9, 15.1, 13.7, 12.4, 11.8

실시예 43: 화합물 48의 제조

리튬헥사메틸디실리잔의 1.0 mol/L 테트라히드로푸란용액(135 ㎕)에, 디에틸포스포노시아노메틸(30 ㎕)을 가하여, 빙냉(0℃)하에서 30분간 교반했다. 그 후, 5-O-tert-부틸디메틸실릴-4''-옥소에바멕틴 B2a(화합물 42, 124 mg)를 테트라히드로푸란(0.4 ml)에 용해시킨 것을 가하여, 실온에서 3시간 교반했다. 반응용액에 포화 염화암모늄수용액을 가하고 초산에틸로 추출하여, 초산에틸층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 하에서 용매를 유거하여 조생성물을 얻었다. 이를 테트라히드로푸란(1.2 ml)에 용해하고 용액A를 0.5 ml 가하여, 실온에서 하룻밤 교반했다. 실시예 40과 동일하게 후처리를 행하여 얻어진 조생성물을, 실리카겔컬럼크로마토그래피(용출용매:톨루엔/초산에틸=4/1-3/1-2/1-1/1)로 정제하여, 목적화합물을 43 mg(수율 37%)을 얻었다.

HR-FAB-MS:계산값;C₅₀H₇₃NO₁₄[M+Na]⁺934.4929 실측값;934.4921

IR(KBr)λ_maxcm^-1:3515, 2967, 2933, 2221, 1733, 1456, 1382, 1191, 1120, 1054

¹H NMR(270MHz, CDCl₃, 부분 데이터)δ(ppm):5.92(1H, m), 5.80(2H, m), 5.50(2H, m), 5.41(1H, s), 5.37(1H, m), 5.03(1H, m), 4.82(1H, d, J=3.0Hz), 4.73(2H, s), 4.68(1H, m), 4.53(2H, m), 3.53(3H, s), 3.49(3H, s), 1.93(3H, s), 1.42(3H, d, J=6.6Hz), 1.30(3H, d, J=6.3Hz), 1.21(3H, d, J=6.9 Hz)

실시예 44: 화합물 49의 제조

리튬헥사메틸디실라잔의 1.0 mol/L 테트라히드로푸란용액(0.85 ml)에, 디에틸포스포노시아노메틸(25 ㎕)을 가하여, 빙냉(0℃)하에서 30분간 교반했다. 그 후, 5-O-tert-부틸디메틸실릴-4''-옥소에바멕틴 B2a(화합물 42, 105 mg)를 테트라히드로푸란(0.3 ml)에 용해시킨 것을 가하여, 실온에서 4시간 교반했다. 반응용액에 포화 염화암모늄수용액을 가하고 초산에틸로 추출하여, 초산에틸층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 하에서 용매를 유거했다. 이를 실리카겔컬럼크로마토그래피(용출용매:헥산/초산에틸=6/1-4/1로 단계 용출)로 정제했다. 이 주생성물을 피리딘(0.15 ml)에 용해하고, 디메틸아미노피리딘(12 mg)과 무수초산(0.08 ml)을 가하여, 실온에서 하룻밤 교반했다. 포화 탄산수소나트륨을 가한 후 디클로로메탄으로 추출하여, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 하에서 용매를 유거하여 조생성물을 얻었다. 이를 또한, 테트라히드로푸란(1.5 ml)에 용해하고 용액A를 0.4 ml 가하여, 실온에서 하룻밤 교반했다. 실시예 40과 동일하게 후처리를 행하여 얻어진 조생성물을, 실리카겔컬럼크로마토그래피(용출용매:헥산/2-프로판올=85/15)로 정제하여, 목적화합물을 49 mg(수율 51%)을 얻었다.

HR-FAB-MS:계산값;C₅₂H₇₅NO₁₅[M+Na]⁺976.5034 실측값;976.5025

¹H NMR(270MHz, CDCl₃, 부분 데이터)δ(ppm):5.85(1H, m), 5.72(2H, m), 5.41(3H, m), 5.32(1H, m), 4.99(1H, br.d, J=7.0Hz), 4.86(1H, d, J=2.6Hz), 4.76(1H, d, J=3.0Hz), 4.67(2H, s), 3.95(1H, d, J=6.3Hz), 3.47(3H, s), 3.44(3H, s),2.02(3H, s), 1.86(3H, s), 1.35(3H, d, J=6.6Hz), 1.24(3H, d, J=6.2Hz), 1.15(3H, d, J=6.6Hz)

¹³C NMR(67.8MHz, CDCl₃)δ(ppm):173.8, 163.4, 139.7, 138.0, 137.8, 135.1, 124.8, 120.3, 118.2, 118.0, 116.1, 97.4, 97.1, 94.9, 94.1, 81.9, 80.7, 80.4, 79.0, 75.4, 71.7, 70.5, 68.4, 68.2, 67.7, 67.4, 66.7, 57.8, 56.8, 45.7, 41.0, 39.7, 38.5, 36.9, 36.5, 35.2, 34.6, 34.1, 27.3, 21.3, 20.2, 19.9, 18.2, 17.7, 15.1, 13.2, 12.4, 11.6

실시예 45: 화합물 50의 제조

리튬헥사메틸디실라잔의 1.0 mol/L 테트라히드로푸란용액(1.6 ml)에, 디에틸포스포노초산알릴(415 ㎕)을 가하여, 빙냉(0℃)하에서 30분간 교반했다. 그 후, 5-O-tert-부틸디메틸실릴-4''-옥소에바멕틴 B2a(화합물 42, 1.06 g)를 테트라히드로푸란(2 ml)에 용해시킨 것을 가하여, 실온에서 4시간 교반했다. 반응용액에 포화 염화암모늄수용액을 가하여 초산에틸로 추출하여, 초산에틸층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 하에서 용매를 유거하여 조생성물을 얻었다. 이를 실리카겔컬럼크로마토그래피(용출용매:헥산/초산에틸=12/1-8/1-4/1로 단계 용출)로 정제하여, 목적화합물을(671 mg, 수율 59%) 얻었다.

¹H NMR(270MHz, CDCl₃, 부분 데이터)δ(ppm):5.94(1H, m), 5.85(1H, s), 5.49-5.10(5H, m), 5.12(1H, br.s), 4.95(1H, m), 3.91(1H, s), 3.80(1H, d, J=5.3Hz), 3.42(3H, s), 3.34(3H, s), 1.76(1H, s), 1.48(1H, s), 1.40(3H, d, J=6.3Hz), 1.11(3H, d, J=6.9Hz), 0.90(9H, s), 0.11(6H, s)

¹³C NMR(67.8MHz, CDCl₃)δ(ppm):173.8, 165.3, 157.0, 140.1, 137.5(^*2), 135.6, 132.0, 124.7, 119.3, 118.4, 117.4, 117.1, 116.6, 99.6, 96.1, 94.9, 81.6, 80.2(^*2), 80.0, 78.8, 70.7, 70.0, 69.8, 69.4, 68.2, 68.1, 67.8, 67.6, 67.4, 64.9, 60.3, 57.0, 56.4, 45.6, 41.1, 40.6, 39.6, 36.3, 35.6, 35.0, 34.7, 34.1, 33.3, 27.2, 25.8(^*3), 20.2, 19.3, 18.3, 17.9, 15.1, 13.7, 12.4, 11.7, -4.7, -4.9

실시예 46: 화합물 51의 제조

5-O-tert-부틸디메틸실릴-4''-알릴옥시카르보닐메틸리덴에바멕틴 B2a(화합물 50, 671 mg)를 에탄올(2.0 ml)에 용해하고, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0)(12 mg)과 수소화붕소나트륨(92 mg)을 가하여, 0℃~실온에서 1시간 교반했다. 포화 식염수를 가한 후 초산에틸로 추출하여, 유기층을 물로 세척 후 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에서 용매를 유거하여 조생성물을 얻었다. 이를 실리카겔컬럼크로마토그래피(용출용매:디클로로메탄/초산에틸=2/1-1/1-1/1-0/1로 단계 용출)로 정제하여, 목적화합물(600 mg, 수율 92%)을 얻었다.

¹H NMR(270MHz, CDCl₃, 부분 데이터)δ(ppm):5.87(1H, s), 5.78(1H, m), 5.71(2H, m), 5.44(1H, m), 5.31(1H, s), 5.26(1H, m), 5.05(1H, br.s), 4.96(1H, m), 4.74(1H, br.s), 4.67(1H, d, J=15.5Hz), 4.57(1H, d, J=15.5Hz), 4.49(1H, d, J=5.6Hz), 4.42(1H, br.s), 3.93(1H, s), 3.81(1H, d, J=5.6Hz), 3.43(3H, s), 3.38(3H, s), 1.78(3H, s), 1.41(3H, d, J=6.3Hz), 1.12(3H, d, J=6.6Hz), 0.91(9H, s), 0.12(6H, s)

실시예 47: 화합물 52의 제조

5-O-tert-부틸디메틸실릴-4''-카르복시메틸리덴에바멕틴 B2a(화합물 51, 333 mg)를 피리딘(0.15 ml)에 용해하고, 디메틸아미노피리딘(12 mg)과 무수초산(0.08 ml)을 가하여, 실온에서 하룻밤 교반했다. 포화 탄산수소나트륨을 가한 후 디클로로메탄으로 추출하여, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 하에서 용매를 유거하여 조생성물을 얻었다. 이를 테트라히드로푸란(2.1 ml)에 용해하고 용액A를 0.7 ml 가하여, 실온에서 하룻밤 교반했다. 실시예 40과 동일하게 후처리를 행하여 얻어진 조생성물을, 0.5 mm 두께의 박층 실리카겔컬럼크로마토그래피(용출용매:디클로로메탄/메탄올=10/1)로 정제하여, 목적화합물을 19 mg(수율 6%)을 얻었다.

HR-FAB-MS:계산값;C₅₂H₇₆O₁₇[M-H+2Na]⁺1017.4800 실측값;1017.4872

IR(KBr)λ_maxcm^-1:3450, 2967, 2933, 1731, 1718, 1378, 1251, 1187, 1122, 1008,991

¹H NMR(270MHz, CDCl₃, 부분 데이터)δ(ppm):5.85(1H, m), 5.71(2H, m), 5.56(1H, d, J=6.6Hz), 5.47(1H, m), 5.41(1H, s), 5.31(1H, m), 4.98(1H, br.d, J=3.3Hz), 4.86(1H, d, J=2.3Hz), 4.76(1H, d, J=3.3Hz), 4.67(1H, s), 4.29(1H, d, J=5.9Hz), 3.96(1H, d, J=7.3Hz), 3.46(3H, s), 3.24(3H, s), 2.03(3H, s), 1.86(3H, s), 1.13(3H, d, J=6.9Hz), 0.97(3H, t, J=6.9Hz)

¹³C NMR(67.8MHz, CDCl₃)δ(ppm):173.7, 171.3, 168.9, 156.8, 139.5, 138.0, 137.9, 135.2, 124.7, 120.4, 118.1, 118.0, 117.8, 97.4, 94.9, 94.1, 81.8, 80.8, 80.5, 80.4, 79.1, 78.9, 71.7, 70.5, 68.5, 68.3, 67.7, 67.5, 57.1, 56.1, 41.0, 39.8, 38.5, 38.2, 36.4, 35.2, 34.8, 34.1, 27.3, 21.3, 20.1, 19.9, 19.6, 18.0, 15.0, 13.2, 12.4, 11.6 (시그널 3가닥은, 다른 피크와 중복)

실시예 48: 화합물 53의 제조

화합물 26(45.4 mg)을 디클로로메탄(0.9 ml)에 용해하고, 이산화망간(39.0 mg)을 가하여, 실온에서 3.5시간 교반했다. 디클로로메탄으로 희석 후, 셀라이트컬럼에 통탑시키고, 디클로로메탄으로 더 세척했다. 얻어진 디클로로메탄용액을 감압농축하여, 목적화합물을 45.4 mg(수율 100%)을 얻었다.

HR-FAB-MS:계산값;C₅₆H₇₅0₁₅N[M+Na]⁺1024.5044 실측값;1024.5026

IR(KBr)λ_maxcm^-1:3450, 2969, 2879, 1734, 1682, 1456, 1378, 1279, 1120, 1045, 987

¹H NMR(270MHz, CDCl₃, 부분 데이터)δ(ppm):8.78(2H, br.s), 7.86(2H, br.s), 6.58(1H, s), 5.94(1H, m), 5.71(4H, m), 5.55(1H, dd, J=2.6, 9.9Hz), 5.44(2H, m), 5.14(1H, dd, J=7.2, 13.2Hz), 4.98(3H, m), 4.75(3H, m), 4.43(1H, d, J=6.3Hz), 3.46(3H, s), 3.38(3H, s), 1.88(3H, s), 1.49(3H, s), 1.37(3H, d, J=6.3Hz), 1.26(3H, d, J=6.3Hz), 1.15(3H, d, J=6.9Hz)

¹³C NMR(67.8MHz, CDCl₃)δ(ppm):192.1, 172.1, 165.0, 150.5(^*2), 143.0, 139.1, 138.1, 137.9, 137.4, 136.7, 136.4, 135.3, 127.7, 124.7, 122.9(^*2), 121.9, 120.2, 118.3, 96.8, 95.8, 95.0, 82.0, 81.8, 81.3, 80.3, 79.0, 74.9, 73.4, 69.8, 69.1, 68.4, 67.5, 67.4, 62.1, 56.9, 55.9, 46.6, 40.5, 39.9, 36.5, 35.2, 34.8, 34.2(^*2), 30.6, 27.5, 20.1, 18.4, 18.1, 16.4, 15.5, 15.1, 13.0, 12.1

실시예 49: 화합물 54의 제조

화합물 23(41.4 mg)을 디클로로메탄(0.9 ml)에 용해하고, 이산화망간(120 mg)을 가하여, 실온에서 1시간 교반했다. 디클로로메탄으로 희석 후, 셀라이트컬럼에 통탑시키고, 디클로로메탄으로 더 세척했다. 얻어진 디클로로메탄용액을 감압농축하여, 목적화합물을 39.6 mg(수율 96%) 얻었다.

HR-FAB-MS:계산값;C₅₀H₆₉0₁₃N[M+Na]⁺914.4667 실측값;914.4677

IR(KBr)λ_maxcm^-1:3452, 2966, 2931, 2222, 1738, 1682, 1456, 1381, 1187, 1118, 1045, 993

¹H NMR(270MHz, CDCl₃, 부분 데이터)δ(ppm):6.57(1H, s), 5.93(1H, m), 5.75(3H, m), 5.57(1H, dd, J=2.1, 10.1Hz), 5.43(3H, m), 4.98(1H, m), 4.76(3H, m), 4.47(1H, d, J=6.2Hz), 4.31(1H, m), 3.48(3H, s), 3.45(3H, s), 1.89(3H, s), 1.49(3H, s), 1.36(3H, d, J=6.6Hz), 1.23(3H, d, J=6.3Hz), 1.15(3H, d, J=6.9Hz)

¹³C NMR(67.8MHz, CDCl₃)δ(ppm):192.1, 172.2, 163.3, 138.9, 137.9, 137.8, 136.8, 136.4, 135.1, 127.6, 124.7, 121.7, 118.2, 116.0, 97.1, 95.7, 94.9, 94.0, 81.9, 81.8, 80.7(^*2), 79.0, 75.4, 74.9, 69.8, 69.0, 68.3, 67.1, 66.7, 57.8, 56.7, 46.5, 40.4, 39.8, 36.9, 36.5, 35.1. 34.5, 34.1, 30.5, 27.5, 20.0, 18.1, 17.6, 16.3, 15.4, 15.1, 12.9, 12.1

실시예 50: 화합물 55의 제조

화합물 53(36.4 mg)을 에탄올(120 ml)에 용해한 것에, 히드록실아민염산염(8.0 mg)과 피리딘(180 ml)을 가하여, 실온에서 1시간 교반했다. 탄산수소나트륨수용액을 가한 후 초산에틸로 추출하여, 초산에틸층을 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에서 용매를 유거하여 조생성물을 얻었다. 실리카겔컬럼크로마토그래피(용출용매:헥산/2-프로판올=50/1-40/1-30/1-10/1로 단계 용출)로 정제하여, 목적화합물을 31.0 mg(수율 83%) 얻었다.

HR-FAB-MS:계산값;C₅₆H₇₅O₁₅N[M+Na]⁺1039.5143 실측값;1039.5203

IR(KBr)λ_maxcm^-1:3375, 2968, 2933, 1732, 1456, 1379, 1329, 1279, 1120, 1041, 989

¹H NMR(270MHz, CDCl₃, 부분 데이터)δ(ppm):8.77(2H, br.s), 7.87(2H, br.s), 5.91(1H, m), 5.69(4H, m), 5.55(1H, dd, J=2.5, 9.7Hz), 5.40(2H, m), 5.14(1H, dd, J=7.6, 13.2Hz), 5.02(1H, dd, J=5.6, 13.2Hz), 4.93(1H, dd, J=6.3, 13.2Hz), 4.75(1H, d, J=4.3Hz), 4.64(2H, m), 4.43(1H, d, J=6.3Hz), 3.46(3H, s), 3.38(3H, s), 1.98(3H, s), 1.48(3H, s), 1.36(3H, d, J=6.6Hz), 1.26(3H, d, J=6.3Hz), 1.15(3H, d, J=6.9Hz)

¹³C NMR(67.8MHz, CDCl₃)δ(ppm):173.1, 164.7, 151.2, 150.4(^*2), 143.0, 138.4, 138.2, 137.5, 136.5, 135.1, 132.2, 127.7, 124.8, 122.9(^*2), 121.3, 120.1, 118.2, 118.0, 96.9, 95.7, 95.0, 82.0, 80.3, 80.1, 79.0, 78.6, 74.8, 73.3, 68.7, 68.4, 68.2, 67.3, 64.4, 62.1, 57.0, 56.0, 46.4, 40.4, 39.9, 36.5, 35.1,34.7, 34.4, 34.1, 30.6, 27.4, 20.1, 18.3, 18.0, 17.5, 16.3, 15.1, 12.9, 12.0

실시예 51: 화합물 56의 제조

화합물 54(94.6 mg)를 에탄올(350 ml)에 용해한 것에, 히드록실아민염산염(14.7 mg)과 피리딘(550 ml)을 가하여, 실온에서 하룻밤 교반했다. 탄산수소나트륨수용액을 가한 후 초산에틸로 추출하여, 초산에틸층을 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에서 용매를 유거하여 조생성물을 얻었다. 실리카겔컬럼크로마토그래피(용출용매:헥산/초산에틸=4/1-2/1-1/1로 단계 용출)로 정제하여, 목적화합물을 64.0 mg(수율 66%) 얻었다.

HR-FAB-MS:계산값;C₅₀H₇₀O₁₃N₂Na[M+Na]⁺929.4776 실측값;929.4778

IR(KBr)λ_maxcm^-1:3462, 2968, 2933, 2224, 1714, 1456, 1381, 1340, 1160, 1119, 1043, 989

¹³C NMR(67.8MHz, CDCl₃)δ(ppm):173.6, 164.8, 151.6, 138.6(^*2), 136.7, 135.5, 132.5, 128.1, 125.6, 125.3, 121.8, 118.7, 116.4, 97.6, 96.1, 95.4, 94.4, 82.4, 81.2, 79.4, 79.1, 78.3, 75.9, 75.3, 73.4, 69.2, 68.9, 67.5, 67.1, 58.2, 57.0, 46.8, 40.9, 40.3, 37.3, 36.9, 35.5, 35.0, 34.6, 31.0, 27.9, 20.6, 18.5, 18.0, 16.7, 15.7, 15.5, 13.4, 12.4

실시예 52: 화합물 57의 제조

화합물 25(107 mg)를 디클로로메탄(1.2 ml)에 용해하고, 이산화망간(510 mg)을 가하여, 실온에서 하룻밤 교반했다. 디클로로메탄으로 희석 후, 셀라이트컬럼에 통탑시키고, 디클로로메탄으로 더 세척했다. 얻어진 디클로로메탄용액을 감압농축하여, 목적화합물을 68.0 mg(수율 64%) 얻었다.

HR-FAB-MS:계산값;C₅₀H₇₀O₁₅[M+2Na-H]⁺955.4432 실측값;955.4415

IR(KBr)λ_maxcm^-1:3425, 2964, 2931, 1722, 1657, 1458, 1380, 1259, 1161, 1117, 1065, 1041, 1005

¹H NMR(270MHz, CDCl₃, 부분 데이터)δ(ppm):6.57(1H, s), 5.83(5H, m), 5.55(1H, dd, J=2.0, 9.9Hz), 5.44(2H, m), 5.06(1H, br.s), 4.99(1H, m), 4.76(1H, m), 4.73(2H, s), 4.50(1H, d, J=6.3Hz), 3.45(3H, s), 3.38(3H, s), 1.87(3H, s),1.48(3H, s), 1.41(3H, d, J=6.6Hz), 1.13(3H, d, J=6.9Hz)

¹³C NMR(67.8MHz, CDCl₃)δ(ppm):192.1, 172.2, 169.5, 158.0, 139.1, 138.0, 137.7, 136.8, 136.4, 135.2, 127.6, 124.6, 121.8, 118.2, 116.8, 96.2, 95.7, 95.0, 81.9, 81.7, 80.8, 80.2, 78.9, 74.9, 70.7, 69.8, 69.1, 68.3, 68.0, 67.4, 57.0, 56.5, 46.6, 40.5, 39.8, 36.5, 35.1, 34.7, 34.1, 33.5, 30.6, 27.5, 20.0, 19.1, 18.0, 16.3, 15.5, 15.1, 13.0, 12.0

실시예 53: 화합물 58의 제조

화합물 57(43.0 mg)을 에탄올(150 ml)에 용해한 것에, 히드록실아민염산염(7.0 mg)과 피리딘(100 ml)을 가하여, 실온에서 5시간 교반했다. 탄산수소나트륨수용액을 가한 후 초산에틸로 추출하여, 초산에틸층을 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에서 용매를 유거하여 조생성물을 얻었다. 실리카겔컬럼크로마토그래피(용출용매:디클로로메탄/메탄올=30/1-20/1-10/1로 단계 용출)로 정제하여, 목적화합물을 24.1 mg(수율 56%) 얻었다.

HR-FAB-MS:계산값;C₅₀H₇₁O₁₅N[M+2Na-H]⁺970.4541 실측값;970.4550

IR(KBr)λ_maxcm^-1:3425, 2991, 2964, 1726, 1657, 1458, 1381, 1259, 1161, 1117, 1064, 1041, 1005

¹H NMR(270MHz, CDCl₃, 부분 데이터)δ(ppm):5.79(5H, m), 5.52(1H, dd, J=2.1, 9.9Hz), 5.43(2H, m), 5.06(1H, br.s), 4.96(1H, m), 4.75(1H, br.s), 4.70(2H, m), 4.51(1H, d, J=6.3Hz), 3.45(3H, s), 3.38(3H, s), 1.92(3H, s), 1.48(3H, s), 1.41(3H, d, J=6.6Hz), 1.14(3H, d, J=6.6Hz)

¹³C NMR(67.8MHz, CDCl₃)δ(ppm):173.1, 169.4, 158.0, 151.2, 138.4, 137.9, 136.3, 135.1, 131.7, 127.7, 126.0, 124.8, 121.5, 118.2, 116.7, 96.3, 95.7, 95.0, 81.9, 80.3, 78.9(^*2), 78.7, 74.9, 73.1, 70.7, 68.6, 68.4, 68.0, 67.4, 57.0, 56.6, 46.4, 40.5, 39.9, 36.5, 35.1, 34.7, 33.5, 30.6, 29.7, 27.5, 20.1, 19.2, 18.0, 17.5, 16.4, 15.1, 13.0, 12.0

실시예 54: 화합물 59 및 화합물 60의 제조

질소분위기 하, 리튬헥사메틸디실라잔의 1.0 mol/L 테트라히드로푸란용액(740 ㎕)에, 디에틸-1-시아노에틸포스포네이트(130 ㎕)를 가하여, 0℃ 빙냉하에서 30분간 교반했다. 그 후, 5-O-tert-부틸디메틸실릴-4''-옥소에바멕틴 B1a(100 mg)를 테트라히드로푸란(1.0 ml)에 용해시킨 것을 가하여, 실온에서 하룻밤 교반했다. 그 후 실시예 1과 동일하게 처리하고 정제하여, 목적화합물을 393 mg(수율 87%)을 얻었다.

또한, 화합물 59와 화합물 60은 4''-엑소메틸렌부분의 이성체로, 박층 크로마토그래피(용출용매:헥산/초산에틸=2/1)로 각각, Rf=0.48(화합물 59), Rf=0.59(화합물 60)이다.

화합물 59

HR-FAB-MS:계산값;C₅₇H₈₇O₁₃NSi[M+Na]⁺1044.5844 실측값;1044.5818

IR(KBr)λ_maxcm^-1:3435, 2962, 2934, 2403, 1736, 1716, 1624, 1456, 1379, 1161, 1120, 1086

¹H NMR(270MHz, CDCl₃, 부분 데이터)δ(ppm):5.73(4H, m), 5.54(1H, dd, J=2.3, 9.9Hz), 5.44(1H, dd, J=4.0, 6.9Hz), 5.34(2H, m), 4.98(1H, m), 4.83(1H, dd, J=6.9, 13.9Hz), 4.77(1H, d, J=3.0Hz), 4.68(1H, d, J=16.8Hz), 4.57(1H, d, J=16.8Hz), 4.50 (1H, t, J=3.3Hz), 4.42(1H, m), 3.46(3H, s), 3.33(3H, s), 1.95(3H, s), 1.79(3H, s), 1.49(3H, s), 1.43(3H, d, J=6.9Hz), 1.23(3H, d, J=6.6Hz), 1.13(3H, d, J=6.9Hz), 0.93(9H, s), 0.13(6H, s)

¹³C NMR(67.8MHz, CDCl₃)δ(ppm):174.0, 152.5, 140.1, 137.5(^*2), 136.2, 135.1, 127.7, 124.7, 119.3, 118.2(^*2), 117.1, 107.2, 95.7, 94.9, 94.2, 82.0, 81.0, 80.2, 80.0, 78.8, 76.5, 74.8, 69.4, 68.4, 68.3, 68.0, 67.9, 67.2, 57.0, 56.3, 45.7, 40.4, 39.6, 37.3, 36.5, 35.1, 34.7, 34.2, 30.5, 27.5, 25.8(^*3), 20.2,20.0, 19.2, 18.4, 18.0, 16.3, 16.0, 15.1, 12.9, 12.0, -4.6, -4.9

화합물 60

HR-FAB-MS:계산값;C₅₇H₈₇O₁₃NSi[M+Na]⁺1044.5844 실측값;1044.5859

IR(KBr)λ_maxcm^-1:3445, 2964, 2931, 2372, 1736, 1716, 1624, 1454, 1381, 1160, 1122, 1086

¹H NMR(270MHz, CDCl₃, 부분 데이터)δ(ppm):5.74(4H, m), 5.55(1H, dd, J=2.5, 9.9Hz), 5.47(1H, dd, J=3.5, 6.7Hz), 5.35(2H, m), 5.02(2H, m), 4.76(1H, d, J=3.0Hz), 4.68(1H, d, J=15.8Hz), 4.57(1H, d, J=15.8Hz), 4.42(1H, t, J=3.3Hz), 4.42(1H, m), 3.46(3H, s), 3.28(3H, s), 2.02(3H, s), 1.79(3H, s), 1.62(3H, s), 1.52(3H, d, J=6.9Hz), 1.24(3H, d, J=5.9Hz), 1.13(3H, d, J=6.6Hz), 0.93(9H, s), 0.13(6H, s)

¹³C NMR(67.8MHz, CDCl₃)δ(ppm):174.0, 152.8, 140.1, 137.6(^*2), 136.2, 135.2, 127.8, 124.8, 119.3, 118.3(^*2), 117.2, 106.9, 95.8, 95.0, 94.3, 82.0, 80.8, 80.2, 80.1, 78.9, 74.9, 71.6, 71.5, 69.5, 68.4, 68.3, 67.9, 67.3, 56.9, 56.1, 45.8, 40.4, 39.6, 36.6, 36.3, 35.2, 34.7, 34.3, 30.6, 27.5, 25.9(^*3), 20.4, 20.2, 20.0, 18.4, 18.0, 16.5, 16.0, 15.1, 12.9, 12.0, -4.6, -4.9

실시예 55: 화합물 61의 제조

화합물 24(39.2 mg)를 tert-부탄올(80 ml)에 용해하고, 4-디메틸아미노피리딘(2.0 mg), 이탄산-tert-부틸(15 ml)을 가하여, 2시간 교반했다. 반응종료 후, 반응액을 감압농축하여 목적 조생성물을 얻었다. 이를 실리카겔컬럼크로마토그래피(용출용매:헥산/초산에틸=30/1-20/1-10/1로 단계 용출)로 정제하여, 목적화합물을 41.5 mg(수율 73%) 얻었다.

HR-FAB-MS:계산값;C₆₀H₉₄O₁₅Si[M+Na]⁺1105.6260 실측값;1105.6260

IR(KBr)λ_maxcm^-1:3449, 2968, 2931, 2372, 1714, 1658, 1450, 1383, 1254, 1160, 1124, 1082, 1006

¹H NMR(270MHz, CDCl₃, 부분 데이터)δ(ppm):5.74(5H, m), 5.54(1H, dd, J=2.3, 9.9Hz), 5.38(2H, m), 5.14(1H, m), 4.99(1H, m), 4.76(1H, d, J=3.3Hz), 4.68(1H, d, J=16.2Hz), 4.57(1H, d, J=16.2Hz), 4.47(2H, m), 3.45(3H, s), 3.36(3H, s), 1.79(3H, s), 1.61(3H, s), 1.41(3H, d, J=6.6Hz), 1.24(3H, d, J=6.3Hz), 1.13(3H, d, J=6.9Hz), 0.93(9H, s), 0.91(9H, s), 0.13(6H, s)

¹³C NMR(67.8MHz, CDCl₃)δ(ppm):174.0, 165.2, 154.3, 140.1, 137.5, 136.2, 135.1, 128.3, 127.7, 124.7, 119.3, 118.9, 118.2, 117.2, 96.1, 95.7, 95.0, 81.9, 80.6, 80.2(^*2), 80.0, 78.9, 74.8, 69.8, 69.4, 68.4, 68.3, 68.2, 67.9,57.1, 56.3, 45.7, 40.4, 39.6, 36.5, 35.1, 34.8, 34.2, 33.6, 30.5, 28.1(^*3), 27.5, 25.8(^*3), 20.2, 20.0, 19.4, 18.4, 17.9, 16.3, 16.0, 15.1, 12.9, 12.0, -4.6, -4.9

실시예 56: 화합물 62의 제조

화합물 59(55.5 mg)를 테트라히드로푸란(500 ml)에 용해하고, 용액A(200 ml)를 가하여, 실온에서 하룻밤 교반했다. 그 후 실시예 2와 동일하게 처리 정제하여, 목적화합물을 38.0 mg(수율 77%) 얻었다.

HR-FAB-MS:계산값;C₅₁H₇₃O₁₃NSi[M+Na]⁺930.4980 실측값;930.5007

IR(KBr)λ_maxcm^-1:3439, 2966, 2931, 2372, 1714, 1635, 1456, 1381, 1161, 1120, 1072, 991

¹H NMR(270MHz, CDCl₃, 부분 데이터)δ(ppm):5.85(1H, m), 5.73(3H, m), 5.53(1H, dd, J=2.6, 9.9Hz), 5.47(1H, dd, J=4.0, 6.9Hz), 5.35(2H, m), 4.97(1H, m), 4.82(1H, dd, J=6.8, 14.0Hz), 4.75(1H, d, J=3.0Hz), 4.66(2H, s), 4.61(1H, m), 3.45(3H, s), 3.31(3H, s), 1.94(3H, s), 1.86(3H, s), 1.47(3H, s), 1.41(3H, d, J=6.9Hz), 1.22(3H, d, J=5.9Hz), 1.12(3H, d, J=6.9Hz)

¹³C NMR(67.8MHz, CDCl₃)δ(ppm):173.7, 152.5, 139.5, 138.0, 137.9, 136.2, 135.0, 127.7, 124.7, 120.3, 118.2(^*2), 118.0, 107.2, 95.7, 94.9, 94.2, 81.9, 80.9, 80.3, 79.0, 78.8, 76.5, 74.8, 68.4(^*2), 68.3, 68.0, 67.6, 67.2, 57.0, 56.3, 45.6, 40.4, 39.7, 37.3, 36.5, 35.1, 34.7, 34.2, 30.5, 27.5, 20.1, 19.9, 19.1, 18.0, 16.3, 16.0, 15.0, 12.9, 12.0,

실시예 57: 화합물 63의 제조

화합물 61(66.7 mg)을 테트라히드로푸란(620 ml)에 용해하고, 용액A(200 ml)를 가하여, 실온에서 19.5밤 교반했다. 그 후 실시예 2와 동일하게 처리 정제하여, 목적화합물을 41.3 mg(수율 69%) 얻었다.

IR(KBr)λ_maxcm^-1:3435, 2970, 2931, 1714, 1647, 1454, 1385, 1248, 1155, 1118, 1063, 1003

¹H NMR(270MHz, CDCl₃, 부분 데이터)δ(ppm):5.84(1H, m), 5.74(4H, m), 5.54(1H, dd, J=2.5, 9.9Hz), 5.36(2H, m), 5.13(1H, m), 4.99(1H, m), 4.76(1H, d, J=3.0Hz), 4.67(2H, s), 4.47(1H, d, J=5.3Hz), 3.45(3H, s), 3.35(3H, s),1.86(3H, s), 1.48(12H, s), 1.40(3H, d, J=6.6Hz), 1.24(3H, d, J=6.3Hz), 1.14(3H, d, J=6.9Hz)

¹³C NMR(67.8MHz, CDCl₃)δ(ppm):173.7, 165.2, 154.3, 139.5, 138.1, 137.9, 136.2, 135.1, 127.7, 124.6, 120.4, 118.9, 118.2, 118.0, 96.1, 95.7, 95.0, 81.9, 80.6, 80.3, 80.2, 79.0, 78.9, 74.8, 69.8, 69.4, 68.4, 68.3(^*2), 68.2, 67.7, 67.4, 57.1, 56.3, 53.4, 45.6, 40.4, 39.7, 36.6, 35.1, 34.8, 34.2, 33.6, 30.5, 28.1(^*3), 27.4, 20.1, 19.9, 19.4, 17.9, 16.3, 15.0, 12.9, 12.0, -4.6, -4.9

실시예 58: 화합물 64의 제조

화합물 60(32.2 mg)을 테트라히드로푸란(320 ml)에 용해하고, 용액A(150 ml)를 가하여, 실온에서 하룻밤 교반했다. 그 후 실시예 2와 동일하게 처리 정제하여, 목적화합물을 21.1 mg(수율 74%) 얻었다.

HR-FAB-MS:계산값;C₅₁H₇₃0₁₃NSi[M+Na]⁺930.4980 실측값;930.4973

IR(KBr)λ_maxcm^-1:3448, 2968, 2931, 1733, 1638, 1456, 1383, 1161, 1120, 1068, 991

¹H NMR(270MHz, CDCl₃, 부분 데이터)δ(ppm):5.85(1H, m), 5.74(3H, m), 5.54(1H, dd, J=2.6, 9.9Hz), 5.46(1H, dd, J=3.7, 6.9Hz), 5.25(2H, m), 5.00(2H, m), 4.76(1H, d, J=3.3Hz), 4.67(2H, s), 4.36(1H, m), 3.46(3H, s), 3.28(3H, s), 2.01(3H, s), 1.87(3H, s), 1.52(3H, d, J=6.9Hz), 1.48(3H, s), 1.24(3H, d, J=6.3Hz), 1.13(3H, d, J=6.9Hz)

¹³C NMR(67.8MHz, CDCl₃)δ(ppm):173.7, 152.8, 139.5, 138.1, 137.9, 136.2, 135.1, 127.7, 124.7, 120.4, 118.2, 118.0, 117.6, 106.9, 95.7, 94.9, 94.3, 81.9, 80.8, 80.4, 79.0(^*2), 74.9, 71.6, 71.4, 68.4, 68.3(^*2), 67.7, 67.3, 57.0, 56.1, 45.7, 40.4, 39.7, 36.6, 36.2, 35.1, 34.7, 34.2, 30.6, 27.5, 20.4, 20.1, 19.9, 18.0, 16.4, 16.0, 15.1, 12.9, 12.0,

실시예 59: 화합물 79의 제조

이버멕틴(2.2 g)을 N,N-디메틸포름아미드(25 ml)에 용해하고, 이미다졸(680 mg), tert-부틸디메틸클로로실란(750 mg)을 가하여, 실온에서 3시간 교반했다. 탄산수소나트륨수용액을 가한 후, 디클로로메탄으로 추출하고, 계속해서 유기층을 대량의 정제수로 세척했다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에서 용매를 유거하여 조생성물을 얻었다. 이를 실리카겔컬럼크로마토그래피(용출용매:디클로로메탄/테트라히드로푸란=20/1)로 정제하여, 목적화합물을 1.6 g(수율 63%, 원료회수 0.4 g. based on recovered 77%) 얻었다.

HR-FAB-MS:계산값;C₅₄H₈₈O₁₄Si[M+Na]⁺1011.5841 실측값;1011.5873

IR(KBr)λ_maxcm^-1:3450, 2963, 2931, 1714, 1635, 1456, 1381, 1254, 1120, 987

¹H NMR(270MHz, CDCl₃, 부분 데이터)δ(ppm):5.80(1H, m), 5.71(2H, m), 5.39(1H, d, J=3.3Hz), 5.31(2H, m), 4.98(1H, m), 4.77(1H, d, J=3.0Hz), 4.68(1H, d, J=16.2Hz), 4.52(1H, d, J=16.2Hz), 4.22(1H, m), 3.42(6H, s), 1.78(3H, s), 1.50(3H, s), 1.27(3H, d, J=6.3Hz), 1.25(3H, d, J=6.0Hz), 1.15(3H, d, J=6.9Hz), 0.92(9H, s), 0.13(6H, s)

¹³C NMR(67.8MHz, CDCl₃)δ(ppm):174.1, 141.2, 137.2(^*2), 135.0, 124.8, 119.3, 118.3, 117.2, 98.5, 97.5, 94.8, 81.8, 80.4, 80.2, 80.0, 79.3, 78.2, 77.5-76.5(^*1), 76.0, 69.5, 68.7, 68.1, 67.9, 67.2(^*2), 56.5, 56.4, 45.7, 41.1, 39.6, 36.8, 35.7, 35.4, 34.5, 34.1(^*2), 31.2, 28.1, 27.3, 25.8(^*3), 20.3, 20.0, 18.4, 17.6, 17.4, 15.2(^*2), 12.4, 12.1, -4.6, -4.9

실시예 60: 화합물 80의 제조

질소분위기 하, 화합물 79(510 mg)를 디메틸설폭시드(1.6 ml)에 용해하고,트리에틸아민(720 ml)을 가했다. 계속해서, 3산화유황-피리딘착체(670 mg)를 디메틸설폭시드(1.0 ml)에 용해한 것을, 천천히 적하하고 실온에서 10분간 교반했다.

정제수를 가한 후, 디클로로메탄으로 추출하여, 합친 유기층을 정제수로 세척한 후에 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 하에서 용매를 유거하여 조생성물을 얻었다. 이를 실리카겔컬럼크로마토그래피(용출용매:헥산/초산에틸=4/1)로 정제하여, 목적화합물을 426 mg(수율 84%) 얻었다.

HR-FAB-MS:계산값;C₅₄H₈₆O₁₄Si[M+Na]⁺1009.5685 실측값;1009.5673

IR(KBr)λ_maxcm^-1:3455, 2960, 2860, 1740, 1635, 1456, 1379, 1253, 1174, 1122, 988

¹H NMR(270MHz, CDCl₃, 부분 데이터)δ(ppm):5.80(1H, m), 5.67(2H, m), 5.52(1H, br.s), 5.29(2H, m), 4.98(1H, m), 4.79(1H, d, J=3.3Hz), 4.67(1H, d, J=14.5Hz), 4.56(1H, d, J=14.5Hz), 4.40(2H, m), 3.50(3H, s), 3.44(3H, s), 1.78(3H, s), 1.51(3H, s), 1.27(3H, d, J=6.3Hz), 1.27(3H, d, J=5.9Hz), 1.15(3H, d, J=6.6Hz), 0.92(9H, s), 0.12(6H, s)

¹³C NMR(67.8MHz, CDCl₃)δ(ppm):206.0, 174.1, 140.4, 137.5, 137.3, 135.0, 124.9, 119.2, 118.4, 117.2, 98.9, 97.5, 94.8, 82.0, 81.2, 80.2, 80.0, 79.1, 78.0, 77.5-76.5(^*1), 70.8, 69.5, 68.7, 67.9, 67.2, 67.0, 58.3, 56.5, 45.8,41.2, 39.6, 39.4, 36.9, 35.7, 35.5, 34.5, 34.1, 31.1, 28.1, 27.3, 25.9(^*3), 20.3, 20.0, 18.4, 18.3, 17.4, 15.2, 12.9, 12.4, 12.1, -4.6, -4.9

실시예 61: 화합물 65의 제조

질소분위기 하, 리튬헥사메틸디실라잔의 1.0 mol/L 테트라히드로푸란용액(170 ㎕)에, 알릴디에틸포스포노아세테이트(35 ㎕)를 가하여, 0℃ 빙냉하에서 30분간 교반했다. 그 후, 화합물 5(98.5 mg)를 테트라히드로푸란(1.0 ml)에 용해시킨 것을 가하여, 실온에서 3시간 교반했다. 그 후 실시예 1과 동일하게 처리 정제하여, 목적화합물을 81.5 mg(수율 78%) 얻었다.

HR-FAB-MS:계산값;C₆₁H₉₂O₁₅Si[M+Na]⁺1115.6103 실측값;1115.6024

IR(KBr)λ_maxcm^-1:3425, 2964, 2929, 1718, 1649, 1456, 1377, 1161, 1120, 1076, 997

¹H NMR(270MHz, CDCl₃, 부분 데이터)δ(ppm):7.77(1H, dd, J=11.6, 15.2Hz), 6.18(1H, d, J=11.6Hz), 5.96(1H, d, J=15.2Hz), 5.94(1H, m), 5.74(4H, m), 5.54(1H, dd, J=2.3, 9.9Hz), 5.34(5H, m), 4.99(1H, m), 4.77(1H, d, J=3.3Hz), 4.68(3H, m), 4.57(1H, d, J=14.8Hz), 4.48(2H, m), 3.47(3H, s), 3.34(3H, s), 1.79(3H, s), 1.49(3H, s), 1.40(3H, d, J=6.3Hz), 1.24(3H, d, J=6.9Hz),1.14(3H, d, J=6.9Hz), 0.93(9H, s), 0.13(6H, s)

¹³C NMR(67.8MHz, CDCl₃)δ(ppm):173.9, 166.4, 147.9, 144.1, 139.4, 137.4, 136.1, 135.1, 132.1, 127.7, 124.5, 123.7, 122.7, 119.2, 118.2, 118.0(^*2), 117.2, 96.3, 95.7, 95.0, 81.2, 80.2(^*2), 80.1, 80.0, 78.9, 74.7, 72.6, 69.4, 68.4, 68.3, 67.8, 67.3, 65.0, 56.9, 56.1, 45.7, 40.4, 39.6, 36.4, 35.1, 34.7, 34.2, 30.5, 27.4, 26.0, 25.8(^*3), 20.2, 19.9, 18.9, 18.3, 17.9, 16.3, 15.0, 12.9, 12.0, -4.7(^*2)

실시예 62: 화합물 81 및 화합물 82의 제조

질소분위기 하, 리튬헥사메틸디실라잔의 1.0 mol/L 테트라히드로푸란용액 (436 ㎕)에, 알릴디에틸포스포노아세테이트(92 ㎕)를 가하여, 0℃ 빙냉하에서 30분간 교반했다. 그 후, 화합물 80(254 mg)을 테트라히드로푸란(2.6 ml)에 용해시킨 것을 가하여, 실온에서 50분간 교반했다. 그 후 실시예 1과 동일하게 처리 정제하여, 목적화합물을 234 mg(수율 85%) 얻었다.

또한 화합물 81과 화합물 82는 4''-엑소메틸렌부분의 이성체로, 박층 크로마토그래피(용출용매:톨루엔/초산에틸=7/1)로, 각각 Rf=0.56(화합물 81), Rf=0.52(화합물 82)이고, 그 생성비는 화합물 81(Z):화합물 82(E)=1:7이다.

화합물 81

HR-FAB-MS:계산값;C₅₉H₉₂O₁₅Si[M+Na]⁺1091.6103 실측값;1091.6099

IR(KBr)λ_maxcm^-1:3458, 2960, 2934, 1720, 1649, 1456, 1385, 1252, 1161, 1120, 1083, 988

¹H NMR(270MHz, CDCl₃, 부분 데이터)δ(ppm):5.98(1H, m), 5.79(1H, m), 5.70(2H, m), 5.52(2H, m), 5.30(4H, m), 4.98(1H, m), 4.70(1H, d, J=3.0Hz), 4.67(1H, d, J=16.8Hz), 4.61(2H, d, J=5.9Hz), 4.60(1H, d, J=16.8Hz), 4.42(1H, m), 3.45(3H, s), 3.24(3H, s), 1.78(3H, s), 1.50(3H, s), 1.48(3H, d, J=6.6Hz), 1.24(3H, d, J=6.3Hz), 1.11(3H, d, J=6.9Hz), 0.92(9H, s), 0.85(3H, d, J=6.6Hz), 0.12(6H, s)

¹³C NMR(67.8MHz, CDCl₃)δ(ppm):174.1, 164.6, 155.5, 140.1, 137.6, 137.5, 135.1, 132.0, 124.7, 119.4, 118.6, 118.3, 117.8, 117.3, 97.5, 94.8, 94.2, 81.8, 80.7, 80.4, 80.2, 80.0, 78.9, 77.5-76.5(^*1), 69.5, 68.7, 68.4, 67.9, 67.4, 67.2, 65.1, 57.1, 56.1, 45.8, 41.1, 39.7, 38.2, 36.8, 35.7, 35.5, 34.8, 34.1, 31.2, 28.1, 27.3, 25.9(^*3), 20.2, 20.0, 19.7, 18.4, 18.0, 17.4, 15.2, 12.4, 12.1, -4.6, -4.9

화합물 82

HR-FAB-MS:계산값;C₅₉H₉₂O₁₅Si[M+Na]⁺1091.6103 실측값;1091.6068

IR(KBr)λ_maxcm^-1:3450, 2960, 2933, 1724, 1651, 1458, 1385, 1250, 1163, 1122, 1087, 991

¹H NMR(270MHz, CDCl₃, 부분 데이터)δ(ppm):5.95(1H, m), 5.87(1H, s), 5.80(1H, m), 5.74(2H, m), 5.45(1H, m), 5.30(4H, m), 5.14(1H, m), 4.99(1H, m), 4.77(1H, d, J=2.6Hz), 4.68(1H, d, J=16.2Hz), 4.63(2H, d, J=5.9Hz), 4.54(1H, d, J=16.2Hz), 4.50(1H, d, J=6.6Hz), 3.45(3H, s), 3.37(3H, s), 1.60(3H, s), 1.50(3H, s), 1.41(3H, d, J=6.6Hz), 1.25(3H, d, J=6.3Hz), 1.13(3H, d, J=6.9Hz), 0.93(9H, s), 0.85(3H, d, J=6.6Hz), 0.13(6H, s)

¹³C NMR(67.8MHz, CDCl₃)δ(ppm):174.1, 165.4, 157.1, 140.2, 137.6, 137.5, 135.0, 132.0, 124.7, 119.3, 118.5, 118.3, 117.2, 116.7, 97.5, 96.2, 94.9, 81.8, 80.3, 80.0, 80.2, 78.9, 77.5-76.5(^*1), 70.1, 69.5, 68.7, 68.1, 67.9, 67.4, 67.2, 65.0, 57.1, 56.5, 45.7, 41.2, 39.6, 36.8, 35.7. 35.4, 34.8, 34.1, 33.4, 31.2, 28.1, 27.3, 25.9(^*3), 20.2, 20.0, 19.4, 18.4, 18.0, 17.4, 15.2, 12.4, 12.1, -4.6, -4.9

실시예 63: 화합물 83 및 화합물 84의 제조

질소분위기 하, 리튬헥사메틸디실라잔의 1.0 mol/L 테트라히드로푸란용액(232 ㎕)에, 디에틸시아노메틸포스포네이트(37 ㎕)를 가하여, 0℃ 빙냉하에서 30분간 교반했다. 그 후, 화합물 80(135 mg)을 테트라히드로푸란(1.4 ml)에 용해시킨 것을 가하여, 실온에서 1시간 교반했다. 그 후 실시예 1과 동일하게 처리 정제하여, 목적화합물을 137 mg(수율 100%) 얻었다.

또한 화합물 83과 화합물 84는 4''-엑소메틸렌부분의 이성체로, 박층 크로마토그래피(용출용매:톨루엔/초산에틸=7/1)로 각각 Rf=0.55(화합물 83), Rf=0.50(화합물 84)이고, 그 생성비는 화합물 83(Z):화합물 84(E)=1:2.7이다.

화합물 83

HR-FAB-MS:계산값;C₅₆H₈₇0₁₃NSi[M+Na]⁺1032.5844 실측값;1032.5846

IR(KBr)λ_maxcm^-1:3471, 2960, 2933, 2222, 1713, 1456, 1379, 1254, 1120, 1085, 991

¹H NMR(270MHz, CDCl₃, 부분 데이터)δ(ppm):5.79(1H, m), 5.72(2H, m), 5.51(1H, s), 5.45(1H, m), 5.31(2H, m), 4.98(1H, m), 4.77(1H, d, J=3.0Hz), 4.68(1H, d, J=3.0Hz), 4.67(1H, d, J=16.2Hz), 4.56(1H, d, J=16.2Hz), 4.42(1H, m), 3.43(3H, s), 3.36(3H, s), 1.79(3H, s), 1.64(3H, d, J=6.9Hz), 1.50(3H, s), 1.25(3H, d, J=6.3Hz), 1.14(3H, d, J=6.9Hz), 0.92(9H, s), 0.85(3H, d, J=6.6Hz), 0.13(6H,s)

¹³C NMR(67.8MHz, CDCl₃)δ(ppm):174.1, 161.8, 140.3, 137.5, 137.4, 135.0, 124.8, 119.3, 118.3, 117.2, 116.0, 97.5, 96.9, 94.8, 92.8, 81.9, 81.0, 80.2(^*2), 80.0, 79.1, 77.5-76.5(^*1), 69.5, 68.7, 67.9, 67.4, 67.2, 67.1, 56.9, 56.6, 45.7, 41.1, 39.6, 38.6, 36.8, 35.7, 35.4, 34.6, 34.1, 31.2, 28.1, 27.3, 25.8(^*3), 20.3, 20.0, 18.4(^*2), 18.2, 17.4, 15.2, 12.4, 12.1, -4.6, -4.9

화합물 84

HR-FAB-MS:계산값;C₅₆H₈₇O₁₃NSi[M+Na]⁺1032.5844 실측값;1032.5846

IR(KBr)λ_maxcm^-1:3469, 2960, 2931, 2223, 1714, 1458, 1388, 1257, 1120, 1088, 991

¹H NMR(270MHz, CDCl₃, 부분 데이터)δ(ppm):5.80(1H, m), 5.70(2H, m), 5.45(1H, t, J=4.3Hz), 5.36(1H, s), 5.29(2H, m), 4.99(1H, m), 4.78(1H, d, J=3.0Hz), 4.68(1H, d, J=14.4Hz), 4.57(1H, d, J=14.4Hz), 4.35(2H, m), 3.48(3H, s), 3.44(3H, s), 1.79(3H, s), 1.51(3H, s), 1.36(3H, d, J=6.3Hz), 1.24(3H, d, J=6.6Hz), 1.15(3H, d, J=6.9Hz), 0.93(9H, s), 0.85(3H, d, J=6.6Hz), 0.13(6H, s)

¹³C NMR(67.8MHz, CDCl₃)δ(ppm):174.1, 163.4, 140.3, 137.5, 137.4, 135.0, 124.8, 119.3, 118.3, 117.2, 116.0, 97.5, 97.0, 94.8, 94.0, 81.9, 80.7, 80.2(^*2), 80.0, 79.0, 77.5-76.5(^*1), 75.4, 69.4, 67.9, 67.2, 67.1, 67.0, 66.7, 57.8, 56.7, 45.7, 41.1, 39.6, 36.9, 36.8, 35.7, 35.4, 34.6, 31.2, 28.1, 27.3, 25.9(^*3), 20.3, 20.0, 18.4, 18.2, 17.6, 17.4, 15.2, 12.1, 12.1, -4.6, -4.9

실시예 64: 화합물 66의 제조

화합물 65(81.5 mg)를 에탄올(1.0 ml)에 용해하고, 수소화붕소나트륨(9.0 mg)과 테트라키스트리페닐포스포노팔라듐(1.0 mg)을 가하여, 실온에서 2시간 교반했다. 그 후 실시예 21과 동일하게 처리하여, 감압농축한 조생성물을 테트라히드로푸란(1.5 ml)에 용해하고, 용액A(200 ml)를 가하여, 실온에서 4.5시간 교반했다. 그 후, 실시예 2와 동일하게 처리 정제하여, 목적화합물을 25.0 mg(수율 35%) 얻었다.

HR-FAB-MS:계산값;C₅₂H₇₄O₁₅[M+2Na-H]⁺983.4745 실측값;983.4743

IR(KBr)λ_maxcm^-1:3464, 2972, 2935, 1716, 1639, 1456, 1379, 1161, 1119, 993

¹H NMR(270MHz, CDCl₃, 부분 데이터)δ(ppm):7.82(1H, dd, J=11.6, 15.2Hz),6.19(1H, d, J=11.6Hz), 5.92(1H, d, J=15.2Hz), 5.84(1H, m), 5.74(3H, m), 5.54(1H, dd, J=2.5, 9.9Hz), 5.42(3H, m), 4.99(1H, m), 4.77(1H, d, J=3.0Hz), 4.67(2H, s), 4.48(1H, m), 4.29(1H, d, J=5.9Hz), 3.46(3H, s), 3.35(3H, s), 1.86(3H, s), 1.48(3H, s), 1.40(3H, d, J=6.6Hz), 1.25(3H, d, J=5.9Hz), 1.14(3H, d, J=6.9Hz)

¹³C NMR(67.8MHz, CDCl₃)δ(ppm):173.7, 171.2, 148.9, 141.2, 139.4, 138.1, 137.9, 136.3, 135.1, 127.7, 124.7, 123.5, 122.3, 120.4, 118.2, 118.0, 96.4, 95.7, 95.0, 81.9, 80.3(^*3), 79.1, 79.0, 74.9, 72.7, 68.4(^*3), 67.7, 67.4, 57.0, 56.2, 45.7, 40.3, 39.7, 36.6, 35.1, 34.7, 34.2, 30.9, 29.2, 27.3, 20.2, 19.9, 18.8, 18.0, 16.4, 15.1, 12.9, 12.0

실시예 65: 화합물 85의 제조

화합물 82(205 mg)를 에탄올(2 ml)에 용해하고, 수소화붕소나트륨(22.0 mg)과 테트라키스트리페닐포스포노팔라듐(1.0 mg)을 가하여, 실온에서 1시간 교반했다. 그 후 실시예 21과 동일하게 처리하여, 감압농축한 조생성물을 테트라히드로푸란(2.0 ml)에 용해하고, 용액A(0.8 ml)를 가하여, 실온에서 5시간 교반했다. 그 후, 실시예 2와 동일하게 처리 정제하여, 목적화합물을 105 mg(수율 60%) 얻었다.

HR-FAB-MS:계산값;C₅₀H₇₄O₁₅[M+2Na-H]⁺959.4745 실측값;959.4793

IR(KBr)λ_maxcm^-1:3463, 2966, 2933, 1718, 1456, 1385, 1245, 1119, 989

¹H NMR(270MHz, CDCl₃, 부분 데이터)δ(ppm):5.87(1H, s), 5.84(1H, m), 5.73(2H, m), 5.39(2H, m), 5.05(1H, m), 4.97(1H, m), 4.77(1H, d, J=2.6Hz), 4.67(2H, s), 4.50(1H, d, J=5.3Hz), 4.29(1H, d, J=5.9Hz), 3.44(3H, s), 3.38(3H, s), 1.86(3H, s), 1.48(3H, s), 1.41(3H, d, J=6.6Hz), 1.24(3H, d, J=6.3Hz), 1.13(3H, d, J=6.6Hz), 0.92(3H, t, J=7.3Hz), 0.84(3H, d, J=6.6Hz)

¹³C NMR(67.8MHz, CDCl₃)δ(ppm):173.8, 169.2, 157.9, 139.4, 138.1, 137.8, 135.6, 124.7, 120.5, 118.3, 118.1, 116.8, 97.5, 96.2, 94.9, 81.7, 80.3(^*2), 79.1, 78.9, 77.5-76.5(^*1), 70.8, 68.7, 68.4, 68.0, 67.7, 67.3, 67.1, 57.0, 56.5, 45.7, 41.1, 39.7, 36.9, 35.7, 35.4, 34.7, 34.1, 33.5, 31.2, 28.0, 27.3, 20.2, 19.9, 19.1, 18.0, 17.4, 15.1, 12.4, 12.0

실시예 66: 화합물 86의 제조

화합물 84(89.1 mg)를 테트라히드로푸란(1 ml)에 용해하고, 용액A(500 ml)를 가하여, 실온에서 4시간 교반했다. 그 후 실시예 2와 동일하게 처리 정제하여, 목적화합물을 75.0 mg(수율 94%) 얻었다.

HR-FAB-MS:계산값;C₅₀H₇₄O₁₅[M+2Na-H]⁺918.4980 실측값;918.4984

IR(KBr)λ_maxcm^-1:3438, 2966, 2935, 2362, 1718, 1450, 1381, 1178, 1119, 1059, 1012, 991

¹H NMR(270MHz, CDCl₃, 부분 데이터)δ(ppm):5.85(1H, m), 5.71(2H, m), 5.37(3H, m), 5.35(1H, s), 4.84(1H, d, J=3.3Hz), 4.66(2H, s), 4.55(1H, d, J=5.9Hz), 4.43(2H, m), 3.47(3H, s), 3.43(3H, s), 1.86(3H, s), 1.49(3H, s), 1.35(3H, d, J=6.6Hz), 1.23(3H, d, J=6.3Hz), 1.14(3H, d, J= 6.9Hz), 0.92(3H, t, J=7.3Hz), 0.84(3H, d, J=6.6Hz)

¹³C NMR(67.8MHz, CDCl₃)δ(ppm):174.2, 163.8, 140.1, 138.4(^*2), 135.4, 125.2, 120.8, 118.7, 118.5, 116.5, 97.9, 97.6, 95.3, 94.4, 82.2, 81.2, 80.8, 79.5(^*2), 77.1, 75.9, 69.0, 68.9, 68.1, 67.6, 67.5, 67.1, 58.3, 57.2, 46.1, 41.6, 40.1, 37.4, 36.2, 36.0, 35.9, 35.0, 34.5, 31.6, 28.5, 27.7, 20.6, 20.4, 18.6, 18.1, 17.9, 15.6, 12.9, 12.5

실시예 67: 화합물 67의 제조

화합물 24(89.4 mg)를 디클로로메탄(870 ml)에 용해하고, N-아세틸시스테아민(11.0 ml), 4-디메틸아미노피리딘(5.0 mg), 벤조트리아조-1-일옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(68.0 mg)를 가하여, 3시간 교반했다. 포화 염화암모늄수용액을 가한 후, 디클로로메탄으로 추출하고, 계속해서 유기층을 정제수로 세척했다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에서 용매를 유거하여 조생성물을 얻었다. 이를 실리카겔컬럼크로마토그래피(용출용매:디클로로메탄/메탄올=100/1-50/1로 단계 용출)로 정제하여, 목적화합물을 80.2 mg(수율 82%) 얻었다.

HR-FAB-MS:계산값;C₆₀H₉₃O₁₅NSSi[M+Na]⁺1150.5933 실측값;1150.5890

IR(KBr)λ_maxcm^-1:3378, 2964, 2933, 1732, 1673, 1543, 1456, 1380, 1161, 1120, 1081, 981

¹H NMR(270MHz, CDCl₃, 부분 데이터)δ(ppm):6.08(1H, s), 5.76(4H, m), 5.54(1H, dd, J=2.3, 9.9Hz), 5.45(1H, m), 5.34(1H, m), 4.96(2H, m), 4.76(1H, d, J=3.0Hz), 4.65(2H, s), 4.45(1H, d, J=5.6Hz), 3.45(3H, s), 3.35(3H, s), 1.96(3H, s), 1.79(3H, s), 1.49(3H, s), 1.42(3H, d, J=6.6Hz), 1.24(3H, d, J=6.3Hz), 1.13(3H, d, J=6.9Hz), 0.92(9H, s), 0.13(6H, s)

¹³C NMR(67.8MHz, CDCl₃)δ(ppm):189.5, 174.0, 170.3, 154.3, 140.1, 137.5(^*2), 136.2, 135.1, 127.8, 124.8, 122.8, 119.3, 118.3, 117.2, 96.1, 95.7, 95.0, 82.0, 80.3, 80.2, 80.0, 78.9, 74.8, 71.0, 69.4, 68.4, 68.3, 67.9, 67.8, 67.3,57.0, 56.6, 45.7, 40.4, 39.6, 39.5, 36.6, 35.1, 34.7, 34.3, 33.3, 30.5, 28.9, 27.5, 25.8(^*3), 23.2, 20.2, 20.0, 19.2, 18.4, 17.9, 16.3, 15.1, 13.0, 12.0, -4.6, -4.9

실시예 68: 화합물 68의 제조

화합물 67(80.2 mg)을 테트라히드로푸란(750 ml)에 용해하고, 용액A(200 ml)를 가하여, 실온에서 하룻밤 교반했다. 그 후 실시예 2와 동일하게 처리 정제하여, 목적화합물을 47.3 mg(수율 67%) 얻었다.

HR-FAB-MS:계산값;C₅₄H₇₉O₁₅NS[M+Na]⁺1036.5068 실측치;1036.5059

IR(KBr)λ_maxcm^-1:3400, 2968, 2933, 1732, 1670, 1547, 1454, 1380, 1161, 1117, 995

¹H NMR(270MHz, CDCl₃, 부분 데이터)δ(ppm):6.06(1H, s), 5.97(1H, m), 5.82(1H, m), 5.72(2H, m), 5.41(2H, m), 5.23(1H, dd, J=2.6, 9.9Hz), 4.94(2H, m), 4.74(1H, d, J=3.3Hz), 4.68(1H, d, J=14.5Hz), 4.57(1H, d, J=14.5Hz), 4.46(2H, m), 3.45(3H, s), 3.33(3H, s), 1.94(3H, s), 1.84(3H, s), 1.47(3H, s), 1.39(3H, d, J=6.6Hz), 1.22(3H, d, J=6.3Hz), 1.12(3H, d, J=6.9Hz)

¹³C NMR(67.8MHz, CDCl₃)δ(ppm):189.5, 173.6, 170.3, 154.2, 139.6, 138.0,137.8, 136.2, 135.1, 127.7, 124.6, 122.7, 120.3, 118.2, 118.0, 96.1, 95.7, 95.0, 81.9, 80.3, 80.2, 79.1, 78.9, 74.8, 70.9, 68.4, 68.3, 67.7, 67.6, 67.3(^*2), 57.0, 56.6, 45.6, 40.4, 39.7, 39.4, 36.6, 35.1, 34.7, 34.2, 33.3, 30.5, 28.4, 27.4, 23.1, 19.9, 19.2, 18.4, 17.9, 16.3, 15.0, 12.9, 12.3

실시예 69: 화합물 69의 제조

질소분위기 하, 화합물 13(0.10 g)을 디클로로메탄(1.0 ml)에 용해하고, -78℃ 하에서 수소화디이소부틸알루미늄의 n-헥산용액(1.1 ml)을 가하여, 2시간 교반했다. 반응용액을 디클로로메탄으로 희석한 후, 메탄올로 반응을 멈추고, 셀라이트와 황산나트륨 10수화물을 가하여, 1시간 교반했다. 반응용액을 감압여과 후, 감압 하에서 용매를 유거하여 조생성물을 얻었다. 이를 실리카겔컬럼크로마토그래피(용출용매:디클로로메탄/메탄올=50/1)로 정제하여, 목적화합물을 63 mg(수율 63%) 얻었다.

HR-FAB-MS:계산값;C₅₁H₇₇O₁₄NNa[M+Na]⁺950.5242 실측값;950.5246

IR(KBr)λ_maxcm^-1:3450, 2966, 2931, 1732, 1458, 1383, 1188, 1119, 1049, 993

¹H NMR(270MHz, CDCl₃, 부분 데이터)δ(ppm):5.84(1H, m), 5.73(3H, m), 5.63(1H, t, J=6.9Hz), 5.53(1H, dd, J=2.3, 9.9Hz), 5.37(3H, m), 4.97(1H, m), 4.75(1H,d, J=3.3Hz), 4.66(2H, s), 4.40(1H, d, J=6.6Hz), 3.52(3H, s), 3.45(3H, s), 3.32(3H, s), 1.85(3H, s), 1.47(3H, s), 1.34(3H, d, J=6.3Hz), 1.24(3H, d, J=6.3Hz), 1.13(3H, d, J=6.9Hz)

¹³C NMR(67.8MHz, CDCl₃)δ(ppm):173.7, 141.5, 139.5, 138.1, 137.9, 136.2, 135.1, 127.7, 124.6, 123.1, 120.4, 118.2, 118.0, 96.4, 95.7, 95.0, 81.9, 80.3, 80.0, 79.1, 78.9, 74.8, 72.5, 68.4, 68.3(^*2), 67.7(^*2), 67.5, 61.7, 57.0, 55.7, 48.7, 45.6, 40.4, 39.7, 36.6, 35.1, 34.8, 34.2, 33.3, 30.5, 27.4, 20.1, 19.9, 18.7, 17.9, 16.3, 15.0, 12.9, 12.0

실시예 70: 화합물 70의 제조

화합물 3(0.10 g)을 디클로로메탄(1.0 ml)에 용해하고, N-에틸디이소프로필아민(67 ml), 4-디메틸아미노피리딘(18 mg), p-톨루엔설포닐클로라이드(74 mg)를 순차적으로 가하여, 2시간 교반했다. 반응종료 후, 감압 하에서 용매를 유거하여 조생성물을 얻었다. 이를 실리카겔컬럼크로마토그래피 (용출용매:헥산/초산에틸=8/1)로 정제하여, 목적화합물을 0.10 g(수율 100%) 얻었다.

IR(KBr)λ_maxcm^-1:3478, 2964, 2933, 1714, 1458, 1383, 1328, 1255, 1188, 1161, 1120, 1084, 993

¹H NMR(270MHz, CDCl₃, 부분 데이터)δ(ppm):5.71(5H, m), 5.54(1H, dd, J=2.6, 9.9Hz), 5.36(3H, m), 4.97(1H, m), 4.76(1H, d, J=3.3Hz), 4.67(1H, d, J=14.5Hz), 4.46(1H, d, J=14.5Hz), 4.42(2H, m), 3.45(3H, s), 3.35(3H, s), 1.78(3H, s), 1.49(3H, s), 1.35(3H, d, J=6.3Hz), 1.25(3H, d, J=6.3Hz), 1.14(3H, d, J=6.9Hz), 0.92(9H, s), 0.13(6H, s)

¹³C NMR(67.8MHz, CDCl₃)δ(ppm):174.0, 142.2, 140.2, 137.5(^*2), 136.1, 135.1, 127.8, 124.7, 122.7, 119.3, 118.3, 117.2, 96.6, 95.7, 95.0, 82.0, 80.2, 80.1(^*2), 79.6, 74.8, 72.8, 69.5, 68.4, 68.3, 67.9, 67.6, 67.4, 56.9, 56.1, 45.8, 40.4, 39.7(^*2), 36.5, 35.2, 34.7, 34.2(^*2), 30.5, 27.5, 25.8(^*3), 20.2, 20.0, 18.5, 18.4, 18.0, 16.3, 15.1, 12.9, 12.0, -4.6, -4.9

실시예 71: 화합물 71의 제조

화합물 70(80 mg)을 테트라히드로푸란(0.75 ml)에 용해하고, 용액A(0.20 ml)를 가하여, 실온에서 하룻밤 교반했다. 그 후, 실시예 2와 동일하게 처리 정제하여, 목적화합물을 75 mg(수율 67%) 얻었다.

HR-FAB-MS:계산값;C₅₀H₇₃O₁₃ClNa[M+Na]⁺939.4637 실측값;939.4626

IR(KBr)λ_maxcm^-1:3475, 2966, 2931, 1716, 1454, 1379, 1338, 1309, 1186, 1161, 1117, 1052, 993

¹H NMR(270MHz, CDCl₃, 부분 데이터)δ(ppm):5.86(1H, m), 5.70(4H, m), 5.54(1H, dd, J=2.6, 9.9Hz), 5.39(3H, m), 4.97(1H, m), 4.76(1H, d, J=3.0Hz), 4.67(2H, s), 4.41(1H, d, J=6.3Hz), 3.45(3H, s), 3.35(3H, s), 1.86(3H, s), 1.48(3H, s), 1.35(3H, d, J=6.3Hz), 1.25(3H, d, J=5.9Hz), 1.14(3H, d, J=6.9Hz)

¹³C NMR(67.8MHz, CDCl₃)δ(ppm):173.1, 142.2, 139.5, 138.1, 137.9, 136.3, 135.1, 127.7, 124.7, 122.8, 120.4, 118.3, 118.0, 96.6, 95.7, 95.0, 81.9, 80.4, 80.1, 79.1, 79.0, 74.9, 72.8, 68.4, 68.3(^*2), 67.7, 67.6, 67.4, 57.0, 56.1, 45.7, 40.4, 39.8(^*2), 36.6, 35.1, 34.7, 34.2, 34.1, 30.6, 27.5, 20.1, 19.9, 18.5, 18.0, 16.3, 15.1, 12.9, 12.0

실시예 72: 화합물 87의 제조

화합물 24(0.10 g)를 벤젠(4.9 ml)에 용해하고, 트리스트리페닐포스핀로듐클로라이드(40 mg)를 가하여, 수소분위기하 실온에서 48시간 격하게 교반했다. 반응종료 후, 감압 하에서 용매를 유거하여 조생성물을 얻었다. 얻어진 조생성물을 테트라히드로푸란(0.82 ml)에 용해하고, 용액A(0.40 ml)를 가하여, 실온에서 하룻밤교반했다. 그 후, 실시예 2와 동일하게 처리 정제하여, 목적화합물을 34 mg(수율 40%) 얻었다.

HR-FAB-MS:계산값;C₅₀H₇₆O₁₅Na[M+Na]⁺939.5082 실측값;939.5087

IR(KBr)λ_maxcm^-1:3443, 2966, 2931, 1716, 1456, 1379, 1342, 1301, 1196, 1173, 1117, 1053, 987

¹H NMR(270MHz, CDCl₃, 부분 데이터)δ(ppm):5.86(1H, m), 5.75(2H, m), 5.40(3H, m), 4.98(1H, m), 4.76(1H, d, J=3.0Hz), 4.67(2H, s), 4.11(1H, d, J=6.3Hz), 3.96(1H, d, J=6.3Hz), 3.42(3H, s), 3.34(3H, s), 1.86(3H, s), 1.49(3H, s), 1.23(3H, d, J=6.6Hz), 1.20(3H, d, J=5.9Hz), 1.16(3H, d, J=6.9Hz), 0.92(3H, t, J=7.3Hz), 0.84(3H, d, J=6.3Hz), 0.78(3H, d, J=4.3Hz)

¹³C NMR(67.8MHz, CDCl₃)δ(ppm):177.3, 173.8, 139.5, 138.0, 137.8, 135.0, 124.7, 120.4, 118.3, 118.0, 98.5, 97.5, 94.8, 81.8, 80.3, 80.0, 79.3, 79.1, 77.5-76.5(^*1), 76.1, 68.6, 68.4, 68.0, 67.7, 67.2(^*2), 56.5, 56.1, 45.7, 45.4, 41.2, 39.7, 36.9, 35.7, 35.4, 35.0, 34.5, 34.1, 33.5, 31.2, 28.0, 27.2, 20.2, 19.9, 18.9, 18.3, 17.4, 15.1, 12.4, 12.1

실시예 73: 화합물 88의 제조

화합물 23(0.10 g)을 벤젠(5.6 ml)에 용해하고, 트리스트리페닐포스핀로듐클로라이드(52 mg)를 가하여, 수소분위기하 실온에서 23시간 격하게 교반했다. 반응종료 후, 감압 하에서 용매를 유거하여 조생성물을 얻었다. 이를 실리카겔컬럼크로마토그래피(용출용매:디클로로메탄/메탄올=15/1)로 정제하여, 목적화합물을 44 mg(수율 44%) 얻었다.

HR-FAB-MS:계산값;C₅₀H₇₅O₁₃NNa[M+Na]⁺920.5136 실측값;920.5136

IR(KBr)λ_maxcm^-1:3458, 2966, 2931, 2328, 1713, 1456, 1377, 1340, 1304, 1171, 1115, 1045, 991

¹H NMR(270MHz, CDCl₃, 부분 데이터)δ(ppm):5.86(1H, m), 5.72(2H, m), 5.38(3H, m), 4.97(1H, m), 4.76(1H, d, J=3.0Hz), 3.41(3H, s), 3.37(3H, s), 1.87(3H, s), 1.51(3H, s), 1.31(3H, d, J=6.6Hz), 1.23(3H, d, J=6.3Hz), 1.15(3H, d, J=6.9Hz), 0.93(3H, t, J=7.3Hz), 0.85(3H, d, J=6.6Hz), 0.78(3H, d, J=4.3Hz)

¹³C NMR(67.8MHz, CDCl₃)δ(ppm):173.8, 139.7, 137.9(^*2), 134.9, 124.7, 120.8, 120.4, 118.3, 118.0, 98.5, 97.5, 94.8, 81.8, 80.8, 80.3, 79.2, 79.0, 76.6, 73.8, 68.6, 68.4, 67.7, 67.2, 67.0, 65.1, 56.6, 55.5, 45.7, 41.1, 39.7, 39.6, 36.9, 35.7, 35.4, 34.5, 34.1, 31.2, 31.1, 28.0, 27.3, 20.2, 19.9, 18.3, 18.2, 17.4, 15.1, 12.4, 12.1, 8.4

실시예 74: 화합물 72의 제조

화합물 70(0.10 g)을 디메틸설폭시드(1.0 ml)에 용해하여, 아지드화나트륨(7.5 mg)을 가하여, 40℃ 하에서 1시간 교반했다. 정제수를 가한 후, 디클로로메탄으로 추출하고, 계속해서 유기층을 정제수로 세척했다. 감압 하에서 용매를 유거하여 조생성물을 얻었다. 얻어진 조생성물을 테트라히드로푸란(0.80 ml)에 용해하여, 트리스트리페닐포스핀(31 mg)을 가하여 40℃ 하에서 4시간 교반했다. 30% 암모니아수용액 가한 후 초산에틸로 추출하고, 계속해서 유기층을 포화 탄산수소나트륨수용액으로 세척했다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에서 용매를 유거하여 조생성물을 얻었다. 이를 실리카겔컬럼크로마토그래피(용출용매:디클로로메탄/메탄올=20/1)로 정제하여, 목적화합물을 0.10 g(수율 72%) 얻었다.

HR-FAB-MS:계산값;C₅₆H₈₉O₁₃NSiNa[M+Na]⁺1034.6001 실측값;1034.5950

IR(KBr)λ_maxcm^-1:3468, 2964, 2931, 1730, 1460, 1383, 1342, 1259, 1190, 1161, 1122, 1074, 995

¹H NMR(270MHz, CDCl₃, 부분 데이터)δ(ppm):5.80(1H, m), 5.71(3H, m), 5.59(1H, t, J=6.9Hz), 5.52(1H, dd, J=2.3, 9.9Hz), 5.34(3H, m), 4.97(1H, m), 4.74(1H, d, J=3.3Hz), 4.66(1H, d, J=14.2Hz), 4.56(1H, d, J=14.2Hz), 4.38(2H, m),3.44(3H, s), 3.32(3H, s), 1.77(3H, s), 1.47(3H, s), 1.33(3H, d, J=6.3Hz), 1.24(3H, d, J=5.9Hz), 1.12(3H, d, J=6.9Hz), 0.91(9H, s), 0.11(6H, s)

¹³C NMR(67.8MHz, CDCl₃)δ(ppm):173.9, 140.3, 140.1, 137.5, 137.4, 136.1, 135.1, 127.7, 126.1, 124.7, 119.3, 118.2, 117.3, 96.5, 95.7, 95.0, 81.9, 80.2, 80.0(^*2), 78.9, 74.8, 72.7, 69.4, 68.4, 68.3, 67.8, 67.5, 67.4, 56.9, 55.7, 45.7, 40.4, 39.6, 38.3, 36.4, 35.1, 34.7, 34.2, 33.3, 30.5, 27.4, 25.8(^*3), 20.2, 20.0, 18.5, 18.3, 17.9, 16.3, 15.0, 12.9, 12.0, -4.8, -4.9

실시예 75: 화합물 73의 제조

화합물 72(71 mg)를 테트라히드로푸란(1.0 ml)에 용해하고, 용액A(0.30 ml)를 가하여, 실온에서 하룻밤 교반했다. 그 후, 실시예 2와 동일하게 처리 정제하여, 목적화합물을 49 mg(수율 78%) 얻었다.

HR-FAB-MS:계산값;C₅₀H₇₅O₁₃NNa[M+Na]⁺920.5136 실측값;920.5140

IR(KBr)λ_maxcm^-1:3495, 2968, 2931, 1734, 1456, 1381, 1340, 1309, 1190, 1161, 1119, 1066, 991

¹H NMR(270MHz, CDC1₃, 부분 데이터)δ(ppm):5.85(1H, m), 5.73(3H, m), 5.58(1H,t, J=6.6Hz), 5.53(1H, dd, J=2.3, 9.9Hz), 5.37(3H, m), 4.98(1H, m), 4.75(1H, d, J=3.0Hz), 4.65(2H, s), 4.38(1H, d, J=6.8Hz), 3.44(3H, s), 3.32(3H, s), 1.85(3H, s), 1.47(3H, s), 1.33(3H, d, J=6.3Hz), 1.24(3H, d, J=5.9Hz), 1.13(3H, d, J=6.9Hz)

¹³C NMR(67.8MHz, CDC1₃)δ(ppm):173.6, 139.8, 139.5, 138.0, 137.8, 136.2, 135.1, 127.7, 127.0, 124.6, 120.3, 118.2, 118.0, 96.4, 95.7, 95.0, 81.9, 80.3, 80.0, 79.1, 79.0, 74.8, 72.5, 68.3(^*3), 67.6(^*2), 67.5, 57.0, 55.7, 45.7, 40.4, 39.7, 38.5, 36.5, 35.1, 34.8, 34.2, 33.2, 30.5, 27.4, 20.1, 19.9, 18.6, 17.9, 16.3, 15.0, 12.9, 12.0

실시예 76: 화합물 74의 제조

화합물 70(40 mg)을 에탄올(0.80 ml)에 용해하고, 피페라진(6.7 mg)을 가하여, 65℃에서 5시간 교반했다. 반응종료 후, 감압 하에서 용매를 유거하여 조생성물을 얻었다. 얻어진 조생성물을 테트라히드로푸란(2.0 ml)에 용해하고, 용액A(0.30 ml)를 가하여, 실온에서 6시간 교반했다. 그 후, 실시예 2와 동일하게 처리 정제하여, 목적화합물을 27 mg(수율 71%) 얻었다.

HR-FAB-MS:계산값;C₅₄H₈₂O₁₃N₂Na[M+Na]⁺989.5715 실측값; 989.5710

IR(KBr)λ_maxcm^-1:3448, 2966, 2931, 1734, 1643, 1454, 1381, 1340, 1311, 1161, 1119, 1065, 993

¹H NMR(270MHz, CDCl₃, 부분 데이터)δ(ppm):5.81(1H, m), 5.71(4H, m), 5.54(1H, dd, J=2.3, 9.9Hz), 5.38(3H, m), 4.97(1H, m), 4.75(1H, d, J=3.0Hz), 4.67(2H, s), 4.40(1H, d, J=6.6Hz), 3.45(3H, s), 3.31(3H, s), 1.86(3H, s), 1.47(3H, s), 1.35(3H, d, J=6.3Hz), 1.25(3H, d, J=5.9Hz), 1.13(3H, d, J=6.6Hz)

¹³C NMR(67.8MHz, CDCl₃)δ(ppm):173.7, 140.6, 139.6, 138.1, 138.0, 136.3, 135.2, 127.8, 124.9, 124.7, 120.4, 118.3, 118.1, 96.3, 95.8, 95.1, 81.9, 80.4, 80.2, 79.1, 78.4, 74.9, 72.2, 68.4(^*4), 67.7, 67.6, 57.1, 55.9, 55.8, 54.6(^*2), 46.0(^*2), 45.7, 40.5, 39.8, 36.6, 35.2, 34.8, 34.2, 33.4, 30.6, 27. 5, 20.1, 19.9, 19.2, 18.0, 16.4, 15.1, 13.0, 12.0

실시예 77: 화합물 75의 제조

화합물 70(50 mg)을 에탄올(0.50 ml)에 용해하고, 몰포린(9.0 ml)을 가하여, 65℃에서 4시간 교반했다. 반응종료 후, 감압 하에서 용매를 유거하여 조생성물을 얻었다. 얻어진 조생성물을 테트라히드로푸란(1.0 ml)에 용해하고, 용액A(0.30 ml)를 가하여, 실온에서 14시간 교반했다. 그 후, 실시예 2와 동일하게 처리 정제하여, 목적화합물을 47 mg(수율 100%) 얻었다.

HR-FAB-MS:계산값;C₅₄H₈₂O₁₄NNa[M+Na]⁺990.5555 실측값;990.5545

IR(KBr)λ_maxcm^-1:3463, 2968, 2931, 1736, 1718, 1456, 1381, 1340, 1271, 1190, 1161, 1119, 1068, 993

¹H NMR(270MHz, CDC1₃, 부분 데이터)δ(ppm):5.84(1H, m), 5.72(3H, m), 5.56(1H, t, J=6.6Hz), 5.53(1H, dd, J=2.3, 9.9Hz), 5.37(3H, m), 4.96(1H, m), 4.74(1H, d, J=3.3Hz), 4.65(2H, s), 4.40(1H, d, J=6.3Hz), 3.70(4H, m), 3.44(3H, s), 3.30(3H, s), 2.45(4H, br), 1.85(3H, s), 1.46(3H, s), 1.34(3H, d, J=6.3Hz), 1.24(3H, d, J=5.9Hz), 1.12(3H, d, J=6.6Hz)

¹³C NMR(67.8MHz, CDCl₃)δ(ppm):173.7, 141.0, 139.5, 138.1, 137.9, 136.2, 135.1, 127.7, 124.6, 124.3, 120.3, 118.2, 118.0, 96.3, 95.7, 95.0, 81.9, 80.3, 80.1, 79.1, 78.9, 74.8, 72.2, 68.3(^*3), 68.1, 67.6, 67.5, 66.8(^*2), 57.0, 55.7, 55.6, 53.7(^*2), 45.6, 40.4, 39.7, 36.6, 35.1, 34.8, 34.2, 33.3, 30.5, 27.4, 20.1, 19.9, 19.0, 17.9, 16.3, 15.0, 12.9, 12.0

실시예 78: 화합물 76의 제조

화합물 70(50 mg)을 에탄올(1.0 ml)에 용해하고, 피페리딘(6.0 ml)을 가하여, 65℃에서 3시간 교반했다. 반응종료 후, 감압 하에서 용매를 유거하여 조생성물을 얻었다. 얻어진 조생성물을 테트라히드로푸란(0.50 ml)에 용해하고, 용액A(0.20 ml)를 가하여, 실온에서 하룻밤 교반했다. 그 후, 실시예 2와 동일하게 처리 정제하여, 목적화합물을 38 mg(수율 81%) 얻었다.

HR-FAB-MS:계산값;C₅₅H₈₄O₁₃NNa[M+Na]⁺988.5762 실측값;988.5768

IR(KBr)λ_maxcm^-1:3435, 2966, 2931, 1734, 1641, 1456, 1388, 1338, 1306, 1271, 1159, 1119, 1063, 995

¹H NMR(270MHz, CDC1₃, 부분 데이터)δ(ppm):5.85(1H, m), 5.72(3H, m), 5.56(1H, t, J=6.6Hz), 5.53(1H, dd, J=2.3, 9.9Hz), 5.37(3H, m), 4.96(1H, m), 4.74(1H, d, J=3.3Hz), 4.65(2H, s), 4.40(1H, d, J=6.3Hz), 3.70(4H, m), 3.44(3H, s), 3.30(3H, s), 2.45(4H, br), 1.85(3H, s), 1.46(3H, s), 1.34(3H, d, J=6.3Hz), 1.24(3H, d, J=5.9Hz), 1.12(3H, d, J=6.6Hz)

¹³C NMR(67.8MHz, CDCl₃)δ(ppm):173.7, 141.0, 139.5, 138.1, 137.9, 136.2, 135.1, 127.7, 124.6, 124.3, 120.3, 118.2, 118.0, 96.3, 95.7, 95.0, 81.9, 80.3, 80.1, 79.1, 78.9, 74.8, 72.2, 68.3(^*3), 68.1, 67.6, 67.5. 66.8(^*2),57.0, 55.7, 55.6, 53.7(^*2), 45.6, 40.4, 39.7, 36.6, 35.1, 34.8, 34.2, 33.3, 30.5, 27.4, 20.1, 19.9, 19.0, 17.9, 16.3, 15.0, 12.9, 12.0

실시예 79: 화합물 77의 제조

화합물 72(61 mg)를 디클로로메탄(0.60 ml)에 용해하고, 무수초산(61 ml)을 가하여, 실온에서 1시간 교반했다. 포화 탄산수소나트륨수용액을 가한 후, 디클로로메탄으로 추출하고, 계속해서 유기층을 정제수로 세척했다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에서 용매를 유거하여 조생성물을 얻었다. 얻어진 조생성물을 테트라히드로푸란(1.2 ml)에 용해하고, 용액A(0.25 ml)를 가하여, 실온에서 하룻밤 교반했다. 그 후, 실시예 2와 동일하게 처리 정제하여, 목적화합물을 39 mg(수율 69%) 얻었다.

HR-FAB-MS:계산값;C₅₂H₇₇O₁₄NNa[M+Na]⁺962.5242 실측값;962.5237

IR(KBr)λ_maxcm^-1:3400, 2970, 2931, 1734, 1659, 1547, 1454, 1381, l340, 1309, 1292, 1161, 1117, 1059, 991

¹H NMR(270MHz, CDCl₃, 부분 데이터)δ(ppm):5.78(4H, m), 5.53(1H, dd, J=2.0, 9.9Hz), 5.51(1H, t, J=3.0Hz), 5.37(3H, m), 4.98(1H, m), 4.75(1H, d, J=3.0Hz), 4.66(2H, s), 4.36(1H, d, J=6.6Hz), 3.45(3H, s), 3.35(3H, s), 1.95(3H, s),1.85(3H, s), 1.47(3H, s), 1.31(3H, d, J=6.3Hz), 1.24(3H, d, J=5.9Hz), 1.13(3H, d, J=6.6Hz)

¹³C NMR(67.8MHz, CDC1₃)δ(ppm):173.7, 169.9, 142.1, 139.5, 138.1, 137.9, 136.2, 135.1, 127.7, 124.7, 123.3, 120.3, 118.2, 118.0, 96.5, 95.7, 95.0, 81.9, 80.3, 79.9, 79.1, 79.0, 74.8, 72.5, 68.4, 68.3(^*2), 67.6, 67.5, 67.0, 57.0, 56.7, 45.6, 40.4, 39.7, 36.5(^*2), 35.1, 34.7, 34.2, 32.4, 30.5, 27.4, 23.2, 20.1, 19.9, 18.3, 17.9, 16.3, 15.0, 12.9, 12.0

실시예 80: 화합물 78의 제조

리튬헥사메틸디실라잔의 1.0 mol/L 테트라히드로푸란용액(0.5 ml)에, 디에틸포스포노초산메틸(120 ㎕)을 가하여, 빙냉(0℃)하에서 30분간 교반했다. 그 후 화합물 42(400 mg)를 테트라히드로푸란(0.8 ml)에 용해시킨 것을 가하여, 실온에서 3시간 교반했다. 반응용액에 포화 염화암모늄수용액을 가하여 초산에틸로 추출하고, 초산에틸층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 하에서 용매를 유거하여 조생성물을 얻었다. 이를 테트라히드로푸란(1.5 ml)에 용해하여 용액A(0.5 ml)를 가하여, 실온에서 하룻밤 교반했다. 실시예 2와 동일하게 후처리를 행하여 얻어진 조생성물을, 실리카겔컬럼크로마토그래피(용출용매:헥산/2-프로판올=6/1-3/1-1/1로 단계 용출)로 정제하여, 목적화합물을 67 mg(수율 20%) 얻었다.

IR(KBr)λ_maxcm^-1:3492, 2966, 2933, 1724, 1456, 1382, 1193, 1122, 1060, 1008, 985

¹H NMR(270MHz, CDC1₃, 부분 데이터)δ(ppm):5.82(1H, s), 5.45-5.26(4H, m), 5.13(1H, s), 4.96(1H, m), 4.74(1H, d, J=2.6Hz), 4.66(2H, s), 4.48(1H, q, J=5.6Hz), 4.28(1H, d, J=5.9Hz), 3.71(3H, s), 3.44(3H, s), 3.26(3H, s), 1.86(3H, s), 1.13(3H, d, J=6.6Hz)

¹³C NMR(67.8MHz, CDC1₃)δ(ppm):173.5, 166.2, 156.7, 139.5, 138.0, 137.9, 135.6, 124.6, 120.3, 117.9, 117.4, 116.6, 99.6, 96.1, 94.9, 81.6, 80.3(^*2), 80.2, 79.1, 78.8, 70.7, 70.1, 69.8, 68.3, 68.2, 68.1, 67.6, 67.4, 57.0, 56.4, 51.3, 45.6, 41.1, 40.7, 39.7, 36.4, 35.6, 35.0, 34.7, 34.1, 33.4, 27.2, 20.1, 19.9, 19.3, 17.9, 15.1, 13.7, 12.4, 11.7

시험예 1

본 발명에서 개시되는 각 화합물의 항기생충작용의 측정방법을 이하에 나타낸다.

항기생충 및 살충활성을 간편하게 측정하기 위한 모델동물로서는, 개체가 용이하게 얻어지고, 실험실 레벨에서 사육이 가능하며, 사람에 대해 병원성이 없는동물이 바람직하다. 증연충(steam worm)의 대표로서, 유전학의 실험 등에서 널리 사용되고 있는 비기생성 선충 세노부데티스 엘레강스(caenorhabditis elegans)를 사용하여, 곤충 대신에 브라인슈림프의 이름으로 열대어의 사료로서 사용되고 있는 알테미아 살리나(artemia salina)를 사용했다.

<평가에 사용하는 세노부데티스 엘레강스의 조제>

세노부데티스 엘레강스의 먹이가 되는 대장균(우라실 요구 변이주)을, 소량의 우라실을 가한 대장균종 배지에 접종하여(inoculate), 27℃에서 하룻동안 진탕배양했다. 직경 6 cm의 샬레에 선충증식용 한천배지를 10 ml 넣어 응고시킨 후, 대장균의 배양액(0.5 ml)을 샬레의 한면에 도포하여, 37℃로 보온하여 대장균을 증식시켰다. 세노부데티스 엘레강스가 충분히 증식하고 있는 샬레로부터 백금 고리(platinum loop)를 사용하여 한천 한 조각을 취해, 대장균이 증식된 샬레에 접종하여 20℃로 보온하여, 세노부데티스 엘레강스를 증식시켰다. 선충의 수명은 약 2주일이기 때문에, 1주일 마다 계대를 행하고, 접종한 후 3~5일 경과하여, 샬레 한면에 생육한 것을 실험에 사용했다.

<평가에 사용하는 알테미아 살리나의 조제>

알테미아 살리나용 완충액(Tris(0.24%), 염화나트륨(2.57%), 염화마그네슘(0.47%), 염화칼륨(0.07%), 탄산나트륨(0.02%), 황산마그네슘(0.64%), 염화칼슘(0.11%)을 증류수에 용해하여, 염산으로 pH 7.1에 조정한 완충용액)에, 알테미아 살리나의 건조란[테트라 브라인슈림프 에그스(워너람버트사)]를 넣어, 부화 후 1~2일째의 노프리우스(noprius) 유생을 실험에 사용했다.

<선충 증식용 한천배지의 작성방법>

용액A는, 염화나트륨(0.3%), 백트-한천(DIFCO사, 1.7%), 백트-펩톤(DIFCO사, 0.5%) 및 효모엑기스(DIFCO사, 1.0%)를 증류수에 용해한 용액이다.

용액B는, 콜레스테롤(0.5%)을 에탄올에 용해한 용액이다.

용액C는, 염화칼슘(13.9%)을 증류수에 용해한 용액이다.

용액D는, 황산마그네슘 ·7수화물(30.8%)을 증류수에 용해한 용액이다.

용액E는, KH₂PO₄(13.54%) 및 K₂HPO₄(4.45%)를 증류수에 용해한 용액이다.

또한, 상기의 배지 A, C 및 D는 121℃에서 20분간 오토클레이브에 걸어, 각각의 용액은 4℃에서 보존한다.

용액A: 100 ml, 용액B: 0.1 ml, 용액C: 0.05 ml, 용액D: 0.1 ml, 용액E: 2.5 ml의 비율로 혼합하여(pH 무조정), 60×15 mm 샬레에 10 ml씩 분주하여, 선충증식용 한천배지를 작성했다.

<대장균종 배지의 작성방법>

백트-트립톤(DIFCO사, 2.0%), 염화나트륨(0.55%) 및 우라실(SIGMA사, pH 7.4, 0.001%)을 증류수에 용해하여, 121℃에서 20분간 오토 클레이브에 걸었다.

<시험방법>

96웰 마이크로플레이트에 시험 화합물용액(용매:메탄올)을 넣어, 진공 펌프로 용매를 유거한 후, 분석배지 250 ㎕(분석배지는, 증류수에 탄산수소나트륨(7.5 mM), 염화칼륨(7.5 mM), 염화칼슘 2수화물(7.5 mM), 황산마그네슘 7수화물(7.5 mM)을 용해시켜, 레시틴(0.01%)을 첨가하여 작성했다)를 가하여, 마이크로플레이트 믹서로 15분간 진탕했다. 이 속에, 세노부데티스 엘레강스는 이쑤시게를 사용하여 한천의 표면을 가볍게 문질러 몇마리 넣고, 알테미아 살리나는 몇마리 들어가도록 완충액마다 50 ㎕를 가했다. 이것을 20℃로 보온하여, 24시간 후 및 48시간 후의 모습을 현미경(40배) 하에서 관찰하여, 시험화합물 무첨가의 것과 비교하여 4단계로 평가했다.

평가결과는 이하의 0~3의 4단계의 지표로 나타냈다.

3: 전혀 운동하지 않는다

2: 1과 3 사이

1: 다소 약해져 있다

0: 활발히 운동하고 있다

4단계 중, 지표 3 및 지표 2를 활성 있음, 지표 1 및 지표 0을 활성 없음으로 판정했다. 결과를 표9에 나타낸다. 제9표 중 각 화합물의 수치는, 상기 평가방법에 있어서 세노부데티스 엘레강스 및 알테미아 살리나가 각각, 지표 2(또는 지표 3)가 되기 위한 최소농도(MIC: 최소 저해농도)이다. 또한, 제4표에 있어서, 세노부데티스 엘레강스 및 알테미아 살리나를 각각 C.E. 및 A.S.로 약기했다.

제9표

제9표(계속)

시험예 2

헤테라키스 스푸모자(Heterakis spumosa)를 사용한 인 비보 실험

웅성 마우스(종: Bor CFW, 체중: 25~30 g)를 매크롤론 케이지(Macrolon cage)(1케이지당 3마리)속, 물과 SNIFF rat 식(10-mm 펠릿)으로 사육했다.

90개의 태생란을 경구투여하여 마우스를 H. spumosa에 감염시켰다. 태생란은, 자성 Heterakis로부터 얻었다. 이 자성 Heterakis는 감염후 40일째의 마우스회장으로부터 얻고, 37℃에서 3주일간 더 배양한 후에 얻었다.

감염후 46~49일 사이에, 마우스에 화합물(용량: 1, 0.5, 0.25, 0.1, 0.05, 0.025 mg/kg)을 4회 경구투여했다. 화합물은 크레모포 EL(Cremophor EL)에 현탁시켰다. 감염한 대조군의 마우스에는 크레모포 EL 만을 투여하고, 비치료 대조군 동물로 했다.

마우스를 화합물 투여후 8일째(계 57일째)에 이산화탄소로 치사시켜, 맹장과 회장을 꺼냈다. 맹장과 회장에 서식하는 기생충수를 육안으로 계측했다. 전체 기생충수에 대한 구제된 수의 비를 항기생충 활성의 지표로 했다.

활성은, 0~3의 스케일로 나타내고, 스코어 3은 「치유(기생충이 검출되지 않음)」, 스코어 2는 「효과적(기생충은 20% 이하로 감소)」, 스코어 1은 「약간 유효(기생충은 50% 이하로 감소」, 0은 「무효(50% 이상의 기생충이 잔존)」을 나타낸다.

결과를, 이하에 나타낸다.

화합물 2: 1, 0.5, 0.25, 0.1 mg/kg(스코어 3)

0.05 mg/kg(스코어 2)

화합물 23: 0.1 mg/kg(스코어 3), 0.05 mg/kg(스코어 2)

화합물 31: 1, 0.5 mg/kg(스코어 3), 0.25, 0.1 mg/kg(스코어 2)

화합물 64: 1 mg/kg(스코어 3)

0.5, 0.25, 0.1, 0.05 mg/kg(스코어 2)

화합물 85: 1, 0.5, 0.25, 0.1 mg/kg(스코어 3)

0.05 mg/kg(스코어 2)

시험예 3

네마토스피로이데스 두비우스(Nematospiroides dubius)를 사용한 인 비보 실험

웅성 마우스(종 및 조건은 시험예 2에 동일)를 경구로 60마리의 dubius 유충(larvae)에 감염시켰다. 감염으로부터 14일후, 마우스에 경구로 화합물을 4회동량씩을 투여했다(용량:1, 0.5, 0.25, 0.1 mg/kg).

8일후, 마우스를 치사시켰다. 항기생충 활성의 계산은 시험예 2의 경우와 동일하게 했다.

결과를 이하에 나타낸다.

화합물 58: 1, 0.5 mg/kg(스코어 3)

시험예 4

금파리(Blowfly)유충(larvae)시험/발육저해 활성

시험동물:루실리아 카프리나 유충(Lucilia cuprina larvae)

용매:디메틸설폭시드(DMSO)

20 mg의 활성 화합물을 1 ml의 DMSO에 용해했다. 적당한 제제를 작성하기 위해, 활성 화합물용액은 각 예에서 필요로 해지는 농도로 물로 희석했다.

약 20마리의 루실리아 카프리나 유충(Lucilia cuprina larvae)을, 약 1 ㎤의 마육편과 0.5 ml의 활성 화합물용액 희석액을 포함하는 시험관에 도입했다. 48시간후, 활성 화합물용액 희석액의 활성을 결정했다. 시험관을 바닥에 모래를 깔아 채운 비이커로 옮겼다. 2일후, 시험관을 꺼내, 번데기(pupae)의 수를 계측했다.

활성 화합물용액 희석액의 활성은, 미처리대조군(약물 미처리군)의 발육시간의 1.5배의 기간에 우화(羽化)한 파리의 수에 의해 평가했다. 「100%」는 「1마리도 우화 하지 않는다」를 의미하고, 「0%」는 「모든 파리가 정상적으로 우화 했다」를 의미한다.

결과를 이하에 나타낸다.

화합물 7: 100, 10, 1 ppm(100%)

화합물 21: 100, 10, 1 ppm(100%)

화합물 64: 100, 10, 1 ppm(100%)

화합물 87: 100, 10, 1, 0.1 ppm(100%)

화합물 88: 100, 10, 1 ppm(100%)

시험예 5

고양이벼룩(cat fleas)을 사용한 시험(경구투여)

시험동물:크테노세팔리데스 펠리스(Ctenocephalides felis)의 성충(adult)

용매:디메틸설폭시드

적당한 제제를 작성하기 위해, 활성 화합물 20 mg과 디메틸설폭시드 1 ml로부터 활성 화합물용액을 작성했다. 20 ㎕의 활성 화합물수용액을 구연산처리한(citrated) 소혈액 4 ml에 가하여, 교반했다.

20마리의 공복상태의 성충벼룩(adult fleas)[(크테노세팔리데스 펠리스)(Ctenocephalides felis)의 「Georgi」종]을 상부와 하부를 거어즈로 붙여 밀봉한 직경 5 cm의 챔버에 넣었다. 바닥면을 파라필름막으로 봉인한 금속제 원통을 챔버의 위에 놓았다. 원통속에는, 활성 화합물용액을 포함하는 혈액(4 ml)이 들어 있어, 상기 파라필름막을 사이에 두고, 벼룩은 혈액을 빨 수 있다. 혈액은 37℃까지 가온하여, 벼룩이 들어 있는 챔버의 온도는 25℃로 조정했다. 대조군에서는활성 화합물을 포함하지 않는 디메틸설폭시드를 동량, 실린더에 넣었다.

시험은 3회 반복했다.

24시간후, 치사율을 %표시로 결정했다.

24시간 이내, 벼룩이 적어도 25%의 사망률을 나타낸 화합물을 유효로 판정했다.

결과를 이하에 나타낸다.

화합물 2: 100 ppm(100%), 10 ppm(50%)

화합물 4: 100 ppm(100%), 10 ppm(42%)

화합물 7: 100 ppm(99%), 10 ppm(61%)

화합물 23: 100 ppm(100%), 10 ppm(100%), 1 ppm(31%)

화합물 25: 100 ppm(100%), 10 ppm(69%)

화합물 58: 100 ppm(100%), 10 ppm(73%)

화합물 88: 100 ppm(100%), 10 ppm(61%)

시험예 6

파리(무스카 도메스티카(Muska domestica))를 사용한 필터시험-식물첩취/접촉법

시험동물: WHO(N)종의 성충(adult)의 무스카 도메스티카(Muska domestica)

용매: 디메틸설폭시드

적당한 제제를 작성하기 위해, 활성 화합물 20 mg과 디메틸설폭시드 1 ml로부터 활성 화합물용액을 작성했다. 활성 화합물용액은 각 예에서 필요로 해지는 농도로 물로 희석했다.

2 ml의 활성 화합물용액을, 적당한 크기의 페트리접시(Petri dish)중에 놓은 직경 9.5 cm의 여과지(filter paper discs)에 적하했다. 여과지(filter discs)를 건조한 후에, 100 ㎕의 활성 화합물용액과 400 ㎕의 수크로오스용액을 1㎠ 크기의 가정용 스폰지에 뿌려, 스폰지를 여과지상에 놓았다.

이산화탄소에 취하게 한 25마리의 시험동물을 페트리접시에 넣고, 덮개를 씌었다.

1, 3, 5, 24시간 후에 활성 화합물용액의 활성을 결정했다. 100%는 모든 파리가 사망한 것을 의미하고, 0%는 파리가 한마리도 사망하지 않는 것을 의미한다.

결과를 이하에 나타낸다.

화합물 26: 100 ppm(100%), 10 ppm(75%)

화합물 69: 100 ppm(100%), 10 ppm(50%)

화합물 85: 100 ppm(95%), 10 ppm(75%)

화합물 87: 100 ppm(100%), 10 ppm(100%), 1 ppm(80%)

시험예 7

바퀴벌레(cockroach)를 사용한 시험-식물섭취/접촉법

시험동물:페리플라네타 아메리카나(Periplaneta americana)의 제4유생(fourth larval stage)

용매: 디메틸설폭시드

20 mg의 활성 화합물을 1 ml의 디메틸술폭시드에 용해했다. 적당한 제제를 작성하기 위해, 활성 화합물용액은 각 예에서 필요로 해지는 농도로 물로 희석했다.

활성 화합물용액 5 ml를 적당한 크기의 페트리접시 위의 베이킹 웨이퍼스(baking wafers)(직경 9 cm)에 적하했다. 웨이퍼스를 건조후, 5마리의 바퀴벌레 유생을 이산화탄소에 취하게 하고, 페트리접시에 옮겨 덮개를 씌었다.

1일째와 7일째에 활성 화합물제제의 활성을 측정했다.

100%는 모든 바퀴벌리가 사망한 것을 나타내고, 0%는 바퀴벌레가 1마리도 사망하지 않은 것을 의미한다.

결과를 이하에 나타낸다.

화합물 62: 100 ppm(75%)

시험예 8

바퀴벌레(cockroach)를 사용한 시험-침지법

시험동물: 페리플라네타 아메리카나(Periplaneta americana)의 제3유생(third larval stage)

용매: 디메틸설폭시드(DMSO)

20 ml의 활성 화합물용액을 직경 1.5 cm, 높이 10 cm의 튜브에 적하했다. 4마리의 바퀴벌레의 유생을 이산화탄소에 취하게 하여, 하부와 위의 가장자리로부터 5 cm 되는 곳에 3개의 구멍이 있는 직경 1.2 cm, 높이 9 cm의 튜브에 넣었다. 유생을 넣은 튜브는 봉하여 모든 유생이 통상의 상태에 돌아갈 때까지 30분간 실온에서 방치했다.

튜브는, 활성 화합물용액에 60초간 침지했다(이 사이에, 유생은 완전히 침지했다). 용액을 유생으로부터 제거하고, 바퀴벌레의 유생을 직경 9.7 cm, 높이 8 cm의 PP제 캔속의 여과지(filter disc)에 이동했다.

2, 24시간, 7일후에, 활성 화합물제제의 활성을 측정했다. 100%는 모든 바퀴벌레의 유생이 사망한 것을 의미하고, 0%는 1마리도 바퀴벌레의 유생이 사망하지 않은 것을 의미한다.

결과를 이하에 나타낸다.

화합물 62: 100 ppm(100%), 10 ppm(100%), 1 ppm(75%)

화합물 64: 100 ppm(100%), 10 ppm(100%)

화합물 66: 100 ppm(100%), 10 ppm(100%), 1 ppm(75%)

화합물 75: 100 ppm(100%), 10 ppm(100%), 1 ppm(50%)

화합물 78: 100 ppm(100%), 10 ppm(50%), 1 ppm(50%)

화합물 85: 100 ppm(100%), 10 ppm(100%), 1 ppm(25%)

화합물 87: 100 ppm(100%), 10 ppm(100%), 1 ppm(75%)

본 발명에 의해, 항기생충 활성을 갖는 에바멕틴 유도체 및 그의 염이 제공된다. 상기 유도체 및 그의 염은, 항기생충제의 유효성분으로서 유용하다.

Claims

일반식(Ⅰ)

<식중, -X----Y-는, -CH=CH-, -CH₂-C(=O)-, -CH₂-CH₂-, 또는 -CH₂-CH(R¹³)-를 나타내고,

R¹과 4''번 위치 탄소원자 사이의----은 단일결합 또는 2중결합을 나타내며,

R²와 5번 위치 탄소원자 사이의----은 단일결합 또는 2중결합을 나타내고,

1) -X----Y-가 -CH=CH-를 나타낼 때,

R¹과 4''번 위치 탄소원자 사이의----은 2중결합을 나타내고,

R¹은 (R¹¹)(R¹²)C[식중, R¹¹은 치환 또는 비치환의 저급 알킬기, 포르밀기, 저급 알콕시카르보닐기(상기 저급 알콕시카르보닐의 알킬부분은 복소환기로 치환되어 있더라도 좋다), -CH=N-OR³(식중, R³는 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타낸다), 저급 알케닐옥시카르보닐기, -CH=N-NH-CONH₂, 시아노기, -COR⁴{식중, R⁴는 히드록실기 또는 N(R⁵)(R⁶)(식중, R⁵및 R⁶은 인접하는 질소원자와 함께 함질소 복소환기를 형성한다)을 나타낸다}, 저급 알케닐옥시카르보닐기로 치환된 비닐기, -CO-S-CH₂-CH₂-NH-CO-R^X(식중, R^X는 저급 알킬기를 나타낸다), 또는 -CH=CH=-COOH를 나타내고, R¹²는 수소원자를 나타내지만, R¹¹이 시아노기를 나타낼 때에는 R¹²는 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타낸다]를 나타내고, R²와 5번 위치 탄소원자 사이의----이 단일결합일 때에 R²는 히드록실기, 저급 알콕실기 또는 트리 저급 알킬실릴옥시기를 나타내며, R²와 5번 위치 탄소원자 사이의----이 2중결합일 때에 R²는 5번 위치의 탄소원자와 함께 카르보닐기 또는 히드록심기{-C(=NOH)}를 형성하고,

2) -X----Y-가 -CH₂-C(=O)-를 나타낼 때,

R¹과 4''번 위치 탄소원자 사이의----은 2중결합을 나타내고,

R¹은 (R^11a)(R^12a)C[식중, R^11a는 저급 알콕시카르보닐기(상기 저급 알콕시카르보닐의 알킬부분은 복소환기로 치환되어 있더라도 좋다) 또는 -COOCH₂CH=CH₂를 나타내고,R^12a는 수소원자를 나타낸다]를 나타내고, R²와 5번 위치 탄소원자 사이의----은 단일결합을 나타내며, R²는 히드록실기, 저급 알콕실기 또는 트리 저급 알킬실릴옥시기를 나타내고,

3) -X----Y-가 -CH₂-CH₂-를 나타낼 때,

R¹은 (R^11b)(R^12b)C[식중, R^11b는 시아노기, 카르복실기, 또는 저급 알케닐옥시카르보닐기를 나타내고, R^12b는 수소원자를 나타낸다]를 나타내거나, 또는 R¹과 4''번 위치 탄소원자 사이의----이 단일결합일 경우에는, R¹은 카르복시메틸기 또는 시아노메틸기를 나타내더라도 좋고, R²와 5번 위치 탄소원자 사이의----은 단일결합을 나타내며, R²는 히드록실기, 저급 알콕실기 또는 트리 저급 알킬실릴옥시기를 나타내고,

4) -X----Y-가 -CH₂-CH(R¹³)-를 나타낼 때,

R¹과 4''번 위치 탄소원자 사이의----은 2중결합을 나타내고,

R¹은 (R^11c)(R^12c)C[식중, R^11c는 시아노기, 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기 또는 저급 알케닐옥시카르보닐기를 나타내고, R^12c는 수소원자를 나타낸다]를 나타내고, R¹³은 히드록실기 또는 저급 알킬카르보닐옥시기를 나타내고, R²와 5번 위치 탄소원자 사이의----은 단일결합을 나타내며, R²는 히드록실기, 저급 알콕실기 또는 트리 저급 알킬실릴옥시기를 나타낸다>

으로 나타내어지는 화합물 또는 그의 염.
제1항에 있어서, -X----Y-가 -CH=CH-인 화합물 또는 그의 염.
제2항에 있어서, R¹¹이 치환 또는 비치환의 저급 알킬기, 시아노기, 또는 -COR⁴(식중, R⁴는 상기와 같은 뜻이다)인 화합물 또는 그의 염.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R²가 히드록실기 또는 트리 저급 알킬실릴옥시기인 화합물 또는 그의 염.
제1항에 있어서, -X----Y-가 -CH₂-CH₂-인 화합물 또는 그의 염.
제5항에 있어서, R^11b가 시아노기 또는 카르복실기인 화합물 또는 그의 염.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 그의 염을 유효성분으로서 포함하는 의약.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염의 치료 유효량을 인간을 포함하는 포유류 동물에 투여하는 공정을 포함하는 기생충증의 치료방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 포함하는 기생충증의 치료제.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 항기생충제의 제조를 위한 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염의 사용.