JP4718118B2 - プロテインキナーゼ阻害剤として有用なインダゾール化合物 - Google Patents
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Description
本願は、2002年1月25日に出願された米国仮特許出願第60/351,597号から優先権を主張しており、その内容は、本明細書中で参考として援用されている。
本発明は、医薬品化学の分野であり、プロテインキナーゼ阻害剤である化合物、該化合物を含有する組成物、およびそれらの使用方法に関する。さらに特定すると、これらの化合物は、AKT、PKA、PDK1、p70S6KまたはROCKキナーゼの阻害剤であり、疾患(例えば、癌)を治療するのに有用である。
新しい治療剤の研究は、近年、標的疾患に関連した酵素および他の生体分子の構造をよく理解することにより、非常に促進されている。広範囲な研究の対象となっている1つの重要な種類の酵素には、プロテインキナーゼがある。
現在、本発明の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な組成物が、AKT、PKA、PDK1、p70S6KまたはROCKプロテインキナーゼの阻害剤として有効であることが発見された。これらの化合物は、式Iまたはそれらの薬学的に受容可能な塩を有する:
本発明は、式Iの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩に関する:
R1は、ハロゲン、CN、N(R4)2またはT−RまたはT−Arから選択される;
各Tは、独立して、原子価結合またはC1〜6アルキリデン鎖から選択され、ここで、Tの2個までのメチレン単位は、必要に応じて、独立して、−O−、−N(R)−、−S−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−C(O)−または−SO2−で置換される;
各Rは、独立して、水素または必要に応じて置換したC1〜6脂肪族基から選択されるかも、または
同一窒素上の2個のR基は、それらに結合した窒素原子と一緒になって、飽和、部分不飽和または芳香族の5〜7員環を形成し、該5〜7員環は、窒素、酸素またはイオウから独立して選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する;
R2は、Q−Ar、Q−N(R5)2またはQ−C(R)(Q−Ar)R3から選択され、ここで:
RおよびR3は、必要に応じて、飽和または部分不飽和の5〜7員環を形成し、該5〜7員環は、窒素、酸素またはイオウから独立して選択される0個〜4個のヘテロ原子を有する;
各Qは、独立して、原子価結合またはC1〜4アルキリデン鎖から選択される;
各Arは、独立して、必要に応じて置換した環であり、該必要に応じて置換した環は、飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式5〜7員環、または飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式8〜10員環から選択され、該単環式5〜7員環は、窒素、酸素またはイオウから独立して選択される0個〜4個のヘテロ原子を有し、そして該二環式8〜10員環は、窒素、酸素またはイオウから独立して選択される0個〜4個のヘテロ原子を有する;
R3は、R’、Ar1、Q−OR5、Q−OC(O)R5、Q−CONHR5、Q−OC(O)NHR5、Q−SR5、Q−N(R4)2、N(R)(Q−Ar)、N(R)C(O)Q−N(R4)2またはN(R)Q−N(R4)2から選択される;
R’は、必要に応じて置換したC1〜6脂肪族基である;
各R4は、独立して、R、COR5、CO2R5、CON(R5)2、SO2R5、SO2N(R5)2またはAr1から選択される;
各R5は、独立して、RまたはArから選択される;
V1、V2およびV3は、独立して、窒素またはC(R6)から選択される;
各R6は、独立して、R、Ar1、ハロゲン、CN、NO2、OR、SR、N(R4)2、N(R)COR、N(R)CON(R4)2、N(R)C(O)OR、CON(R4)2、OC(O)N(R4)2、CO2R、OC(O)R、N(R)SO2R、N(R)SO2N(R4)2、SO2RまたはSO2N(R4)2から選択される;そして
各Ar1は、独立して、必要に応じて置換した飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式5〜7員環から選択され、該単環式5〜7員環は、窒素、酸素またはイオウから独立して選択される0個〜4個のヘテロ原子を有する;
但し:V1、V2およびV3が、それぞれ、CHであり、Tが原子価結合であり、そしてR2がQ−C(R)(Q−Ar)R3であり、ここで、Arが必要に応じて置換したフェニル環であるとき、R3は、Q−OR5でもC(O)NH2でもない;そして
V1、V2およびV3が、それぞれ、CHであり、そしてR1が水素のとき、R2は、Q−C(R)(Q−Ar)R3であり、ここで、R3は、R’、Q−OC(O)R5でもOCH2フェニルでもない。
R1は、ハロゲン、CN、N(R4)2、T−RまたはT’−Arから選択される;
Tは、原子価結合またはC1〜6アルキリデン鎖から選択され、ここで、Tの2個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−O−、−N(R)−、−S−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−C(O)−または−SO2−で置き換えられる;
T’は、C1〜6アルキリデン鎖であり、ここで、T’の2個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−O−、−N(R)−、−S−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−C(O)−または−SO2−で置き換えられる;
各Rは、別個に、水素または必要に応じて置換したC1〜6脂肪族基から選択されるか、または
同一窒素上の2個のR基は、それらに結合した窒素原子と一緒になって、飽和、部分不飽和または芳香族の5〜7員環を形成し、該5〜7員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する;
R2は、Q−Ar、Q−N(R5)2またはQ−C(R)(Q−Ar)R3から選択され、ここで:
RおよびR3は、必要に応じて、飽和または部分不飽和の5〜7員環を形成し、該5〜7員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される0個〜4個のヘテロ原子を有する;
各Qは、別個に、原子価結合またはC1〜4アルキリデン鎖から選択される;
各Arは、別個に、必要に応じて置換した環であり、該必要に応じて置換した環は、飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式5〜7員環、または飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式8〜10員環から選択され、該単環式5〜7員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される0個〜4個のヘテロ原子を有し、そして該二環式8〜10員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される0個〜4個のヘテロ原子を有する;
R3は、R’、Ar1、Q−OR5、Q−OC(O)R5、Q−CONHR5、Q−OC(O)NHR5、Q−SR5、Q−N(R4)2、N(R)(Q−Ar)、N(R)C(O)Q−N(R4)2またはN(R)Q−N(R4)2から選択される;
R’は、必要に応じて置換したC1〜6脂肪族基である;
各R4は、別個に、R、COR5、CO2R5、CON(R5)2、SO2R5、SO2N(R5)2またはAr1から選択される;
各R5は、別個に、RまたはArから選択される;
V1、V2およびV3は、それぞれ、別個に、窒素またはC(R6)から選択される;
各R6は、別個に、R、Ar1、ハロゲン、CN、NO2、OR、SR、N(R4)2、N(R)COR、N(R)CON(R4)2、N(R)C(O)OR、CON(R4)2、OC(O)N(R4)2、CO2R、OC(O)R、N(R)SO2R、N(R)SO2N(R4)2、SO2RまたはSO2N(R4)2から選択される;そして
各Ar1は、別個に、必要に応じて置換した飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式5〜7員環から選択され、該単環式5〜7員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される0個〜4個のヘテロ原子を有する;
但し:
V1、V2およびV3が、それぞれ、CHであり、そしてR1が水素のとき、R2は、Q−C(R)(Q−Ar)R3であり、ここで、R3は、R’、Q−OC(O)R5またはOCH2フェニル以外のものである。
R1は、ハロゲン、CN、N(R4)2またはT−Rから選択される;
Tは、原子価結合またはC1〜6アルキリデン鎖から選択され、ここで、Tの2個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−O−、−N(R)−、−S−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−C(O)−または−SO2−で置き換えられる;
各Rは、別個に、水素または必要に応じて置換したC1〜6脂肪族基から選択されるか、または
同一窒素上の2個のR基は、それらに結合した窒素原子と一緒になって、飽和、部分不飽和または芳香族の5〜7員環を形成し、該5〜7員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する;
R2は、Q−C(R)(Q−Ar)R3であり、ここで:
RおよびR3は、必要に応じて、飽和または部分不飽和の5〜7員環を形成し、該5〜7員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される0個〜4個のヘテロ原子を有する;
各Qは、別個に、原子価結合またはC1〜4アルキリデン鎖から選択される;
各Arは、別個に、必要に応じて置換した環であり、該必要に応じて置換した環は、飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式5〜7員環、または飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式8〜10員環から選択され、該単環式5〜7員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される0個〜4個のヘテロ原子を有し、そして該二環式8〜10員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される0個〜4個のヘテロ原子を有する;
R3は、R’、Ar1、Q−OR5、Q−OC(O)R5、Q−CONHR5、Q−OC(O)NHR5、Q−SR5、Q−N(R4)2、N(R)(Q−Ar)、N(R)C(O)Q−N(R4)2またはN(R)Q−N(R4)2から選択される;
R’は、必要に応じて置換したC1〜6脂肪族基である;
各R4は、別個に、R、COR、CO2R、CON(R)2、SO2R、SO2N(R)2またはAr1から選択される;
各R5は、別個に、RまたはArから選択される;
V1、V2およびV3は、別個に、窒素またはC(R6)から選択される;
各R6は、別個に、R、Ar1、ハロゲン、CN、NO2、OR、SR、N(R4)2、N(R)COR、N(R)CON(R4)2、N(R)C(O)OR、CON(R4)2、OC(O)N(R4)2、CO2R、OC(O)R、N(R)SO2R、N(R)SO2N(R4)2、SO2RまたはSO2N(R4)2から選択される;そして
各Ar1は、別個に、必要に応じて置換した飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式5〜7員環から選択され、該単環式5〜7員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される0個〜4個のヘテロ原子を有する;
但し、R1が水素のとき、R3は、R’、Q−OC(O)R5またはOCH2フェニル以外のものである。
R1は、T−Arである;
各Tは、別個に、原子価結合またはC1〜6アルキリデン鎖から選択され、ここで、Tの2個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−O−、−N(R)−、−S−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−C(O)−または−SO2−で置き換えられる;
各Rは、別個に、水素または必要に応じて置換したC1〜6脂肪族基から選択されるか、または
同一窒素上の2個のR基は、それらに結合した窒素原子と一緒になって、飽和、部分不飽和または芳香族の5〜7員環を形成し、該5〜7員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する;
R2は、Q−C(R)(Q−Ar)R3であり、ここで:
RおよびR3は、必要に応じて、飽和または部分不飽和の5〜7員環を形成し、該5〜7員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される0個〜4個のヘテロ原子を有する;
各Qは、別個に、原子価結合またはC1〜4アルキリデン鎖から選択される;
各Arは、別個に、必要に応じて置換した環であり、該必要に応じて置換した環は、飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式5〜7員環、または飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式8〜10員環から選択され、該単環式5〜7員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される0個〜4個のヘテロ原子を有し、そして該二環式8〜10員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される0個〜4個のヘテロ原子を有する;
R3は、R’、Ar1、Q−OR5、Q−OC(O)R5、Q−CONHR5、Q−OC(O)NHR5、Q−SR5、Q−N(R4)2、N(R)(Q−Ar)、N(R)C(O)Q−N(R4)2またはN(R)Q−N(R4)2から選択される;
R’は、必要に応じて置換したC1〜6脂肪族基である;
各R4は、別個に、R、COR5、CO2R5、CON(R5)2、SO2R5、SO2N(R5)2またはAr1から選択される;
各R5は、別個に、RまたはArから選択される;
V1、V2およびV3は、別個に、窒素またはC(R6)から選択される;
各R6は、別個に、R、Ar1、ハロゲン、CN、NO2、OR、SR、N(R4)2、N(R)COR、N(R)CON(R4)2、N(R)C(O)OR、CON(R4)2、OC(O)N(R4)2、CO2R、OC(O)R、N(R)SO2R、N(R)SO2N(R4)2、SO2RまたはSO2N(R4)2から選択される;そして
各Ar1は、別個に、必要に応じて置換した飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式5〜7員環から選択され、該単環式5〜7員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される0個〜4個のヘテロ原子を有する;
但し、V1、V2およびV3が、それぞれ、CHであり、Tが原子価結合であり、そしてR2がQ−C(R)(Q−Ar)R3であり、ここで、Arが必要に応じて置換したフェニル環であるとき、R3は、Q−OR5またはC(O)NH2以外のものである。
各Rは、別個に、水素もしくは必要に応じて置換したC1〜6脂肪族基から選択されるか、または
同一窒素上の2個のR基は、それらに結合した窒素原子と一緒になって、飽和、部分不飽和もしくは芳香族の5〜7員環を形成し、該5〜7員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される1個〜3個のヘテロ原子を有し;
R2は、Q−C(R)(Q−Ar)R3であり、ここで:
RおよびR3は、必要に応じて、飽和または部分不飽和の5〜7員環を形成し、該5〜7員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される0個〜4個のヘテロ原子を有する;
各Qは、別個に、原子価結合またはC1〜4アルキリデン鎖から選択される;
各Arは、別個に、必要に応じて置換した環であり、該必要に応じて置換した環は、飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和の単環式5〜7員環、または飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和の二環式8〜10員環から選択され、該単環式5〜7員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される0個〜4個のヘテロ原子を有し、そして該二環式8〜10員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される0個〜4個のヘテロ原子を有し;
R3は、R’、Ar1、Q−OR5、Q−OC(O)R5、Q−CONHR5、Q−OC(O)NHR5、Q−SR5、Q−N(R4)2、N(R)(Q−Ar)、N(R)C(O)Q−N(R4)2またはN(R)Q−N(R4)2から選択され;
R’は、必要に応じて置換したC1〜6脂肪族基であり;
各R4は、別個に、R、COR5、CO2R5、CON(R5)2、SO2R5、SO2N(R5)2またはAr1から選択され;
各R5は、別個に、RまたはArから選択され;
V1、V2およびV3は、各々、別個に、窒素またはC(R6)から選択され;
各R6は、別個に、R、Ar1、ハロゲン、CN、NO2、OR、SR、N(R4)2、N(R)COR、N(R)CON(R4)2、N(R)C(O)OR、CON(R4)2、OC(O)N(R4)2、CO2R、OC(O)R、N(R)SO2R、N(R)SO2N(R4)2、SO2RまたはSO2N(R4)2から選択され;そして
各Ar1は、別個に、必要に応じて置換した飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式5〜7員環から選択され、該単環式5〜7員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される0個〜4個のヘテロ原子を有する。
上記図式XVIは、本発明の化合物(ここで、V3は、Nである)を調製する一般方法を示す。ピリドピラゾール41は、本発明の化合物(ここで、V3は、Nである)を調製するのに有用であり、Foster,H.E.ら、J.Chem.Soc.,Perkin Trans 1,1973,2901で記述された方法と実質的に類似の方法により、アミノ保護ピリジン化合物40から調製される。
上記図式XVIは、本発明の化合物(ここで、式IのR1基のT部分のメチレン単位は、−O−または−S−のいずれかで置き換えられる)を調製するための一般方法を示す。インダゾール42の形成は、Pfannstiel,K.ら、Ber1942,75B、1096およびVicente,Jら、Heterocycles,1997,45(1),129で記述された手順と実質的に類似のした方法により、達成した。インダゾール45は、Kuroda,TらのJP50130759で概説された手順に従って、化合物42から合成した。
本明細書中で使用する「Rt(分)」との用語は、その化合物に関連したHPLC保持時間(分)に関する。特に明記しない限り、報告された保持時間を得るのに使用されるHPLC方法は、以下の通りである:
カラム:XTerra C8カラム、4.6×150mm
勾配:0〜100%アセトニトリル+メタノール60:40(20mMトリスリン酸)
流速:1.51mL/分
検出:225nm。
本発明者らは、実施例1で記述した方法と実質的に類似した方法により、式Iの他の化合物を調製した。これらの化合物の特徴付けデータは、以下の表2で要約するが、これには、HPLCデータ、LC/MS(実測)データおよび1HNMRデータが挙げられる。
本発明者は、実施例1、3、4および5で記述した方法と実質的に類似した方法により、式Iの他の化合物を調製した。これらの化合物の特性付けデータは、以下の表3で要約するが、これは、HPLC、LC/MS(観察)および1H NMRデータを含む。
本発明者は、実施例7および8で記述した方法と実質的に類似した方法により、式Iの他の化合物を調製した。これらの化合物の特性付けデータは、以下の表4で要約するが、これは、HPLC、LC/MS(観察)および1H NMRデータを含む。
本発明者らは、実施例1〜39で記述した方法と実質的に類似した方法により、式Iの他の化合物を調製した。これらの化合物の特性付けデータは、以下の表5で要約し、これは、HPLC、LC/MS(観察)および1H NMRデータを含む。
本発明者らは、実施例1〜39で記述した方法と実質的に類似した方法により、また、一般合成図式I〜XVにより、式Iの他の化合物を調製した。これらの化合物の特性付けデータは、以下の表6で要約し、これには、HPLC、LC/MS(観察)、IRおよび1H NMRデータが挙げられる。
本発明者らは、実施例1〜39で記述した方法と実質的に類似した方法により、また、一般合成図式I〜VIIにより、式Iの他の化合物を調製した。これらの化合物の特性付けデータは、以下の表7で要約し、これには、HPLC、LC/MS(観察)、IRおよび1H NMRデータが挙げられる。
(AKT−3阻害アッセイ)
標準共役酵素系(Foxら、(1998) Protein Sci.7,2249)を使用して、化合物を、それらがAKTの活性を阻害する能力について、スクリーリングした。100mM HEPES(pH7.5)、10mM MgC12、25mM NaCl、1mM DTTおよび3%DMSOを含有する溶液にて、アッセイを実行した。このアッセイでの最終基質濃度は、170μM ATP(Sigma Chemicals)および200μMペプチド(RPRAATF,American Peptide,Sunnyvale,CA)であった。アッセイは、30℃および45nMのAKTで、実行した。この共役酵素系の化合物の最終濃度は、2.5mMのホスホエノールピルバート、300μMのNADH、30μg/mlのピルバートキナーゼおよび10μg/mlの乳酸脱水素酵素であった。
(PDK−1阻害アッセイ)
放射性ホスフェート取り込みアッセイ(PittおよびLee,J.Biomol.Screen.,(1996)1,47)を使用して、化合物を、それらがPDK−1の活性を阻害する能力について、スクリーリングした。100mM HEPES(pH7.5)、10mM MgC12、25mM NaClおよび2mM DTTの混合物中にて、アッセイを実行した。このアッセイでの最終基質濃度は、40μM ATP(Sigma Chemicals)および65μMペプチド(PDKtide,Upstate,Lake Placid,NY)であった。アッセイは、約27.5 nCi/Lの[γ−32P]ATP(Amersham Pharmacia Biotech,Amersham,UK)の存在下にて、30℃および25nMのPDK−1で、実行した。ATP以外の上で列挙した全ての試薬と対象試験化合物とを含有させて、アッセイストック緩衝液を調製した。このストック溶液15μlを、96ウェルプレートに入れ、続いて、この試験化合物を含有する0.5mM DMSO(1μl)を加えた(最終化合物濃度、25μM、最終DMSO濃度5%)。このプレートを、30℃で、約10分間予めインキュベートし、そしてATP 4μl(最終濃度、40μM)を加えることにより、その反応を開始した。
(ROCK阻害アッセイ)
標準共役酵素系(Foxら、(1998) Protein Sci.7,2249)を使用して、化合物を、それらがROCKの活性を阻害する能力について、スクリーリングした。100mM HEPES(pH7.5)、10mM MgC12、25mM NaCl、1mM DTTおよび1.5%DMSOにて、反応を実行した。このアッセイでの最終基質濃度は、13μm ATP(Sigma Chemicals)および200μMペプチド(KKRNRTLSV,American Peptide,Sunnyvale,CA)であった。アッセイは、30℃および200nMのROCKで、実行した。この共役酵素系の成分の最終濃度は、2.5mMのホスホエノールピルバート、400μMのNADH、30μg/mlのピルバートキナーゼおよび10μg/mlの乳酸脱水素酵素であった。
(PKA阻害アッセイ)
標準共役酵素系(Foxら、(1998) Protein Sci.7,2249)を使用して、化合物を、それらがPKAの活性を阻害する能力について、スクリーリングした。100mM HEPES(pH7.5)、10mM MgC12、25mM NaCl、1mM DTTおよび3%DMSOの混合溶液にて、アッセイを実行した。このアッセイでの最終基質濃度は、50μM ATP(Sigma Chemicals)および80μMペプチド(Kemptide,American Peptide,Sunnyvale,CA)であった。アッセイは、30℃および18nMのPKAで、実行した。この共役酵素系の成分の最終濃度は、2.5mMのホスホエノールピルバート、300μMのNADH、30μg/mlのピルバートキナーゼおよび10μg/mlの乳酸脱水素酵素であった。
(p70S6K阻害アッセイ)
Upstate Biotechnologyの放射性ホスフェート取り込みアッセイ(PittおよびLee,J.Biomol.Screen.,(1996)1,47)を使用して、化合物を、それらがp70S6Kの活性を阻害する能力について、スクリーリングした。8mM MOPS(pH7.0)、10mM酢酸Mg、0.2mM EDTAの混合物中にて、アッセイを実行した。このアッセイでの最終基質濃度は、15μM ATP(Sigma Chemicals)および100μMペプチド(KKRNRTLTV,Upstate Ltd.,Dundee,UK)であった。アッセイは、p70S6K(5−10mU,Upstate Ltd.,Dundee,UK)および[γ−32P]ATP(比活性、約500 cpm/pmol,Amersham Pharmacia Biotech,Amersham,UK)の存在下にて、30℃で、実行した。ATP以外の上で列挙した全ての試薬と対象試験化合物とを含有させて、アッセイストック緩衝液を調製した。このストック溶液15μlを、96ウェルプレートに入れ、続いて、この試験化合物を含有する40μMまたは8μM DMSO(1μl)を加えた(最終化合物濃度、それぞれ、2μMまたは0.4μM、最終DMSO濃度5%)。このプレートを、30℃で、約10分間予めインキュベートし、そしてATP 4μl(最終濃度、15μM)を加えることにより、その反応を開始した。
Claims (29)
- (a)患者;または(b)生体試料のAKT、PKA、PDK1、p70S6KまたはROCKキナーゼを阻害するための組成物であって、該組成物は、式I’の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩を含み:
R1は、CN、T−R、T’−Ar、クロロ、ブロモ、フルオロ、NH2、NHMe、NHEt、NH−フェニル、NH−シクロヘキシル、NHCH2フェニル、NHC(O)フェニル、NHC(O)NHフェニル、NHC(O)CH2フェニル、NHC(O)CH2CH2フェニル、N(R)C(O)フェニル、NHC(O)ナフチル、NHC(O)チエニル、NRC(O)チエニル、SC(O)チエニル、CH2C(O)チエニル、NHC(O)ピリジル、NHC(O)フラニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、アセチレニル、またはt−ブチルから選択され、ここで該フェニルは必要に応じて置換され;但し、R 1 はHでない;
Tは、原子価結合またはC 1〜6 アルキリデン鎖から選択され、ここで、Tの2個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−O−、−N(R)−、−S−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−C(O)−または−SO 2 −で置き換えられる;
T’は、C1〜6アルキリデン鎖であり、ここで、T’の2個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−O−、−N(R)−、−S−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−C(O)−または−SO2−で置き換えられる;
各Rは、別個に、水素または必要に応じて置換したC1〜6脂肪族基から選択されるか、または
同一窒素上の2個のR基は、それらに結合した窒素原子と一緒になって、飽和、部分不飽和または芳香族の5〜7員環を形成し、該5〜7員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する;
R2は、Q−Ar、Q−N(R5)2またはQ−C(R)(Q−Ar)R3から選択され、ここで:
R 3 は、R’、Ar 1 、Q−OR 5 、Q−OC(O)R 5 、Q−CONHR 5 、Q−OC(O)NHR 5 、Q−SR 5 、Q−N(R 4 ) 2 、N(R)(Q−Ar)、N(R)C(O)Q−N(R 4 ) 2 またはN(R)Q−N(R 4 ) 2 から選択されるか、あるいは、
RおよびR3は、飽和または部分不飽和の5〜7員環を形成し、該5〜7員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される0個〜4個のヘテロ原子を有する;
各Qは、別個に、原子価結合またはC1〜4アルキリデン鎖から選択される;
各Arは、別個に、必要に応じて置換した環であり、該必要に応じて置換した環は、飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式5〜7員環、または飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式8〜10員環から選択され、該単環式5〜7員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される0個〜4個のヘテロ原子を有し、そして該二環式8〜10員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される0個〜4個のヘテロ原子を有する;
R’は、必要に応じて置換したC1〜6脂肪族基である;
各R4は、別個に、R、COR5、CO2R5、CON(R5)2、SO2R5、SO2N(R5)2またはAr1から選択される;
各R5は、別個に、RまたはArから選択される;
V1、V2およびV3は、それぞれ、別個に、窒素またはC(R6)から選択される;
各R6は、別個に、R、Ar1、ハロゲン、CN、NO2、OR、SR、N(R4)2、N(R)COR、N(R)CON(R4)2、N(R)C(O)OR、CON(R4)2、OC(O)N(R4)2、CO2R、OC(O)R、N(R)SO2R、N(R)SO2N(R4)2、SO2RまたはSO2N(R4)2から選択される;そして
各Ar1は、別個に、必要に応じて置換した飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式5〜7員環から選択され、該単環式5〜7員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される0個〜4個のヘテロ原子を有する;
組成物。 - R1が、クロロ、ブロモ、フルオロ、CN、NH 2 、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、アセチレニル、またはt−ブチルから選択され、そして
R2が、Q−ArまたはQ−N(R5)2から選択され、ここで:
Arが、必要に応じて置換した環であり、該必要に応じて置換した環は、飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式5〜6員環、または飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式9〜10員環から選択され、該単環式5〜6員環が、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される0個〜4個のヘテロ原子を有し、そして該二環式9〜10員環が、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される0個〜4個のヘテロ原子を有する、請求項1に記載の組成物。 - R1が、クロロ、ブロモ、フルオロ、CN、NH 2 またはT−Rから選択され、そして
Tは、原子価結合またはC1〜6アルキリデン鎖から選択され、ここで、Tの2個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−O−、−N(R)−、−S−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−C(O)−または−SO2−で置き換えられる;
R2が、Q−C(R)(Q−Ar)R3から選択され、ここで:
R 3 が、Q−OR 5 、Q−N(R 4 ) 2 、Ar 1 、N(R)C(O)Q−N(R 4 ) 2 またはN(R)Q−N(R 4 ) 2 から選択されるか、あるいは、
RおよびR3が、飽和または部分不飽和5〜7員環を形成し、該環が、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される0個〜4個のヘテロ原子を有し、そして
Arが、必要に応じて置換した飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式5〜6員環、または必要に応じて置換した飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式9〜10員環であり、該単環式5〜6員環が、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される0個〜4個のヘテロ原子を有し、そして該二環式9〜10員環が、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される0個〜4個のヘテロ原子を有する、請求項1に記載の組成物。 - R1が、T’−Arであり、ここで:
Arが、必要に応じて置換した飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式5〜6員環であり、該単環式5〜6員環が、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される0個〜4個のヘテロ原子を有し、そして
T’が、−NHC(O)−、−NH−、−NHCH2−、−NHSO2−、−CH2NH−、−C≡C−、−CH2−または−CH2CH2−から選択される、請求項1に記載の組成物。 - R2が、Q−C(R)(Q−Ar)R3であり、ここで:
R 3 が、R’、Q−OR 5 、Q−N(R 4 ) 2 、Ar 1 、N(R)C(O)Q−N(R 4 ) 2 またはN(R)Q−N(R 4 ) 2 であるか、あるいは
RおよびR3が、飽和または部分不飽和の5〜7員環を形成し、該環が、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される0個〜4個のヘテロ原子を有し、そして
Arが、必要に応じて置換した飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式5〜6員環、または必要に応じて置換した飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式9〜10員環であり、該単環式5〜6員環が、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される0個〜4個のヘテロ原子を有し、そして該二環式9〜10員環が、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される0個〜4個のヘテロ原子を有する、請求項4に記載の組成物。 - 前記化合物が、式IIIまたはIV、またはそれらの薬学的に受容可能な塩を有する、請求項3または5のいずれかに記載の組成物:
- 前記化合物が、式V、またはそれらの薬学的に受容可能な塩を有する、請求項1に記載の組成物:
- 式IIaの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩:
R1は、ハロゲン、CN、N(R4)2またはT−Rから選択される;
Tは、原子価結合またはC1〜6アルキリデン鎖から選択され、ここで、Tの2個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−O−、−N(R)−、−S−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−C(O)−または−SO2−で置き換えられる;
各Rは、別個に、水素または必要に応じて置換したC1〜6脂肪族基から選択されるか、または
同一窒素上の2個のR基は、それらに結合した窒素原子と一緒になって、飽和、部分不飽和または芳香族の5〜7員環を形成し、該5〜7員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する;
R2は、Q−C(R)(Q−Ar)R3から選択され、ここで:
R 3 は、R’、Ar 1 、Q−OR 5 、Q−OC(O)R 5 、Q−CONHR 5 、Q−OC(O)NHR 5 、Q−SR 5 、Q−N(R 4 ) 2 、N(R)(Q−Ar)、N(R)C(O)Q−N(R 4 ) 2 またはN(R)Q−N(R 4 ) 2 から選択されるか、あるいは
RおよびR3は、飽和または部分不飽和の5〜7員環を形成し、該5〜7員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される0個〜4個のヘテロ原子を有する;
各Qは、別個に、原子価結合またはC1〜4アルキリデン鎖から選択される;
各Arは、別個に、必要に応じて置換した環であり、該必要に応じて置換した環は、飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式5〜7員環、または飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式8〜10員環から選択され、該単環式5〜7員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される0個〜4個のヘテロ原子を有し、そして該二環式8〜10員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される0個〜4個のヘテロ原子を有する;
R’は、必要に応じて置換したC1〜6脂肪族基である;
各R4は、別個に、R、COR、CO2R、CON(R)2、SO2R、SO2N(R)2またはAr1から選択される;
各R5は、別個に、RまたはArから選択される;
V1、V2およびV3は、それぞれ、別個に、窒素またはC(R6)から選択される;
各R6は、別個に、R、Ar1、ハロゲン、CN、NO2、OR、SR、N(R4)2、N(R)COR、N(R)CON(R4)2、N(R)C(O)OR、CON(R4)2、OC(O)N(R4)2、CO2R、OC(O)R、N(R)SO2R、N(R)SO2N(R4)2、SO2RまたはSO2N(R4)2から選択される;そして
各Ar1は、別個に、必要に応じて置換した飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式5〜7員環から選択され、該単環式5〜7員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される0個〜4個のヘテロ原子を有する;
但し:
V1、V2およびV3が、それぞれ、CHであり、そしてR1が水素のとき、R3は、R’、Q−OC(O)R5またはOCH2フェニル以外のものであり、R 1 はアルキルカルボニルではなく、
そして該化合物は、
- R1が、ハロゲン、N(R4)2または必要に応じて置換したC1〜6脂肪族から選択され、そして
R2が、Q−C(R)(Q−Ar)R3であり、ここで:
R 3 が、R’、Q−OR 5 、Q−N(R 4 ) 2 、Ar 1 、N(R)C(O)Q−N(R 4 ) 2 またはN(R)Q−N(R 4 ) 2 から選択されるか、あるいは
RおよびR3が、飽和または部分不飽和5〜7員環を形成し、該環が、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される0個〜4個のヘテロ原子を有し、そして
Arが、必要に応じて置換した飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式5〜6員環、または必要に応じて置換した飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式9〜10員環であり、該単環式5〜6員環が、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される0個〜4個のヘテロ原子を有し、そして該二環式9〜10員環が、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される0個〜4個のヘテロ原子を有する、請求項8に記載の化合物。 - R1が、クロロ、ブロモ、フルオロ、NH2、NHMe、NHEt、NH−シクロヘキシル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、アセチレニルまたはt−ブチルから選択され、そして
R3が、CH2OH、OH、NH2、CH2NH2、CH2NHMe、CH2N(Me)2、CH2CH2NH2、CH2CH2NHMe、CH2CH2N(Me)2、CH2CH2NH2、NHCO2t−ブチル、フェニル、シクロペンチル、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、NH(CH2)3NH2、NH(CH2)2NH2、CH2C(Me)2NH2、CH2C(Me)2CHMe、NH(CH2)2NHEt、NHCH2ピリジル、NHSO2フェニル、NHC(O)CH2C(O)Ot−ブチル、NHC(O)CH2NH3またはNHCH2−イミダゾール−4−イルから選択される、請求項9に記載の化合物。 - R1が、水素であり、そして
R2が、Q−C(R)(Q−Ar)R3であり、ここで:
R 3 が、Q−OR 5 、Q−N(R 4 ) 2 、Ar 1 、N(R)C(O)Q−N(R 4 ) 2 またはN(R)Q−N(R 4 ) 2 から選択されるか、あるいは
RおよびR3が、飽和または部分不飽和5〜7員環を形成し、該環が、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される0個〜4個のヘテロ原子を有し、そして
Arが、必要に応じて置換した飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式5〜6員環、または必要に応じて置換した飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式9〜10員環であり、該単環式5〜6員環が、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される0個〜4個のヘテロ原子を有し、そして該二環式9〜10員環が、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される0個〜4個のヘテロ原子を有する、請求項8に記載の化合物。 - R3が、OH、NH2、CH2NH2、CH2NHMe、CH2N(Me)2、CH2CH2NH2、CH2CH2NHMe、CH2CH2N(Me)2、NHCO2t−ブチル、フェニル、NH(CH2)3NH2、CH2C(Me)2NH2、CH2C(Me)2CHMe、NH(CH2)2NH2、NH(CH2)2NHEt、NHCH2ピリジル、NHSO2フェニル、NHC(O)CH2C(O)Ot−ブチル、NHC(O)CH2NH3またはNHCH2−イミダゾール−4−イルから選択される、請求項11に記載の化合物。
- 以下からなる群から選択される化合物:
- 式IIbの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩:
R1は、T−Arである;
Tは、原子価結合またはC1〜6アルキリデン鎖から選択され、ここで、Tの2個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−O−、−N(R)−、−S−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−C(O)−または−SO2−で置き換えられる;
各Rは、別個に、水素または必要に応じて置換したC1〜6脂肪族基から選択されるか、または
同一窒素上の2個のR基は、それらに結合した窒素原子と一緒になって、飽和、部分不飽和または芳香族の5〜7員環を形成し、該5〜7員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する;
R2は、Q−C(R)(Q−Ar)R3であり、ここで:
R 3 は、R’、Ar 1 、Q−OR 5 、Q−OC(O)R 5 、Q−CONHR 5 、Q−OC(O)NHR 5 、Q−SR 5 、Q−N(R 4 ) 2 、N(R)(Q−Ar)、N(R)C(O)Q−N(R 4 ) 2 またはN(R)Q−N(R 4 ) 2 から選択されるか、あるいは、
RおよびR3は、飽和または部分不飽和の5〜7員環を形成し、該5〜7員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される0個〜4個のヘテロ原子を有する;
各Qは、別個に、原子価結合またはC1〜4アルキリデン鎖から選択される;
各Arは、別個に、必要に応じて置換した環であり、該必要に応じて置換した環は、飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式5〜7員環、または飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式8〜10員環から選択され、該単環式5〜7員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される0個〜4個のヘテロ原子を有し、そして該二環式8〜10員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される0個〜4個のヘテロ原子を有する;
R’は、必要に応じて置換したC1〜6脂肪族基である;
各R4は、別個に、R、COR5、CO2R5、CON(R5)2、SO2R5、SO2N(R5)2またはAr1から選択される;
各R5は、別個に、RまたはArから選択される;
V1、V2およびV3は、それぞれ、別個に、窒素またはC(R6)から選択される;
各R6は、別個に、R、Ar1、ハロゲン、CN、NO2、OR、SR、N(R4)2、N(R)COR、N(R)CON(R4)2、N(R)C(O)OR、CON(R4)2、OC(O)N(R4)2、CO2R、OC(O)R、N(R)SO2R、N(R)SO2N(R4)2、SO2RまたはSO2N(R4)2から選択される;そして
各Ar1は、別個に、必要に応じて置換した飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式5〜7員環から選択され、該単環式5〜7員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される0個〜4個のヘテロ原子を有する;
但し:V1、V2およびV3が、それぞれ、CHであり、Tが原子価結合であり、そしてR2がQ−C(R)(Q−Ar)R3であり、ここで、Arが必要に応じて置換したフェニル環であるとき、R3は、Q−OR5またはC(O)NH2以外のものである、
化合物。 - R1が、T−Ar2であり、
Tが、−NHC(O)−、−NH−、−NHCH2−、−NHSO2−、−CH2NH−、−C≡−、−CH2−または−CH2CH2−から選択され、
Ar2が、必要に応じて置換した5〜6員アリール環、または必要に応じて置換した9〜10員アリール環であり、該5〜6員アリール環が、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される0個〜4個のヘテロ原子を有し、そして該9〜10員アリール環が、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される0個〜4個のヘテロ原子を有し、そして
R2が、Q−C(R)(Q−Ar3)R3であり、ここで:
R3が、R’、Q−OR5、Q−N(R4)2、Ar1、N(R)C(O)Q−N(R4)2またはN(R)Q−N(R4)2であり、
各Qが、別個に、原子価結合、−CH2−または−CH2CH2−から選択され、
Ar3が、必要に応じて置換した飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式5〜6員環、または必要に応じて置換した飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式9〜10員環であり、該単環式5〜6員環が、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される0個〜4個のヘテロ原子を有し、そして該二環式9〜10員環が、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される0個〜4個のヘテロ原子を有する、請求項14に記載の化合物。 - R3が、CH2OH、OH、NH2、CH2NH2、CH2NHMe、CH2N(Me)2、CH2CH2NH2、CH2CH2NHMe、CH2CH2N(Me)2、CH2CH2NH2、NHCO2t−ブチル、フェニル、シクロペンチル、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、NH(CH2)3NH2、NH(CH2)2NH2、CH2C(Me)2NH2、CH2C(Me)2CHMe、NH(CH2)2NHEt、NHCH2ピリジル、NHSO2フェニル、NHC(O)CH2C(O)Ot−ブチル、NHC(O)CH2NH3およびNHCH2−イミダゾール−4−イルである、請求項15に記載の化合物。
- Tが、原子価結合であり、
R2が、Q−C(R)(Q−Ar)R3であり、ここで:
R 3 が、Q−N(R 4 ) 2 、Ar 1 、N(R)C(O)Q−N(R 4 ) 2 またはN(R)Q−N(R 4 ) 2 であるか、あるいは
RおよびR3が、飽和または部分不飽和5〜7員環を形成し、該環が、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される0個〜4個のヘテロ原子を有し、そして
Arが、必要に応じて置換した飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式5〜6員環、または必要に応じて置換した飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式9〜10員環であり、該単環式5〜6員環が、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される0個〜4個のヘテロ原子を有し、そして該二環式9〜10員環が、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される0個〜4個のヘテロ原子を有する、請求項14に記載の化合物。 - R3が、CH2NHMe、CH2N(Me)2、CH2CH2NH2、CH2CH2NHMe、CH2CH2N(Me)2、CH2C(Me)2NH2、CH2C(Me)2CHMe、NHCO2(t−ブチル)、フェニル、NH(CH2)3NH2、NH(CH2)2NH2、NH(CH2)2NHEt、NHCH2ピリジル、NHSO2フェニル、NHC(O)CH2C(O)Ot−ブチル、NHC(O)CH2NH3、およびNHCH2−イミダゾール−4−イルである、請求項17に記載の化合物。
- 前記化合物が、以下からなる群から選択される、請求項14に記載の化合物:
- 請求項14に記載の化合物であって、該化合物は、式Vの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩:
- 請求項8、13または14のいずれかに記載の化合物および薬学的に受容可能な担体、アジュバントまたはビヒクルを含有する、組成物。
- さらに、治療薬を含有し、該治療薬が、抗増殖薬、抗炎症薬、免疫調節薬、神経栄養因子、循環器病の治療薬、肝臓病の治療薬、抗ウイルス薬、血液疾患の治療薬、糖尿病の治療薬、または免疫不全疾患の治療薬から選択される、請求項21に記載の組成物。
- 生体試料において、AKT、PKA、PDK1、p70S6KまたはROCKキナーゼ活性を阻害する方法であって、該方法は、該生体試料を以下と接触させる工程を包含する:
a)請求項8または13に記載の化合物;
b)請求項14に記載の化合物;または
c)請求項21に記載の組成物。 - 増殖障害、心臓病、炎症障害、自己免疫障害、神経変性障害、ウイルス病または骨障害から選択される疾患または病気を治療するかその症状を軽減するための、請求項21に記載の組成物。
- 前記疾患または病気が、癌、慢性関節リウマチ、喘息、HIV、狭心症、末梢循環障害、高血圧症、動脈硬化症、結節硬化症または骨粗鬆症から選択される、請求項24に記載の組成物。
- 前記疾患または病気が、癌から選択される、請求項25に記載の組成物。
- 前記癌が、脳腫瘍(神経膠腫)、乳癌、大腸癌、頭部および頸部の癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、または甲状腺癌から選択される、請求項26に記載の組成物。
- 前記癌が、膵臓癌、前立腺癌または卵巣癌から選択される、請求項27に記載の組成物。
- 追加治療薬をさらに含み、該追加治療薬が、抗増殖薬、抗炎症薬、免疫調節薬、神経栄養因子、循環器病の治療薬、肝臓病の治療薬、抗ウイルス薬、血液疾患の治療薬、糖尿病の治療薬、または免疫不全疾患の治療薬から選択され、ここで、
該追加治療薬が、治療する疾患に適当であり、そして
該追加治療薬が、単一剤形として前記組成物と共に投与されるか、または複数剤形の一部として該組成物とは別々に投与されるように使用されることを特徴とする、請求項24に記載の組成物。
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US20090029970A1 (en) * | 2005-02-16 | 2009-01-29 | Astellas Pharma Inc. | Pain remedy containing rock inhibitor |
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RU2486181C2 (ru) * | 2007-07-05 | 2013-06-27 | Эррэй Биофарма Инк. | Пиримидилциклопентаны как ингибиторы акт-протеинкиназ |
EP2178563A2 (en) * | 2007-07-06 | 2010-04-28 | OSI Pharmaceuticals, Inc. | Combination anti-cancer therapy comprising an inhibitor of both mtorc1 and mtorc2 |
CN101801965B (zh) * | 2007-08-17 | 2014-07-30 | 株式会社Lg生命科学 | 作为细胞坏死抑制剂的吲哚化合物 |
CA2701116C (en) | 2007-10-05 | 2013-02-05 | Acucela Inc. | Alkoxy compounds for disease treatment |
NZ586346A (en) | 2008-01-09 | 2012-02-24 | Array Biopharma Inc | Hydroxylated pyrimidyl cyclopentanes as akt protein kinase inhibitors |
NZ586720A (en) * | 2008-01-09 | 2012-11-30 | Array Biopharma Inc | Hydroxylated pyrimidyl cyclopentane as akt protein kinase inhibitor |
WO2009145814A2 (en) * | 2008-03-10 | 2009-12-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrimidines and pyridines useful as inhibitors of protein kinases |
CA2721944C (en) | 2008-04-24 | 2016-06-07 | F2G Ltd | Pyrrole antifungal agents |
US8158656B2 (en) * | 2008-05-16 | 2012-04-17 | Shenzhen Chipscreen Biosciences Ltd. | 2-indolinone derivatives as multi-target protein kinase inhibitors and histone deacetylase inhibitors |
US8163743B2 (en) * | 2008-06-05 | 2012-04-24 | GlaxoGroupLimited | 4-carboxamide indazole derivatives useful as inhibitors of PI3-kinases |
US8765743B2 (en) * | 2008-06-05 | 2014-07-01 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Compounds |
US8658635B2 (en) * | 2008-06-05 | 2014-02-25 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Benzpyrazol derivatives as inhibitors of PI3 kinases |
ES2526966T3 (es) | 2008-06-05 | 2015-01-19 | Glaxo Group Limited | Compuestos novedosos |
US20110129455A1 (en) * | 2008-06-26 | 2011-06-02 | Hong Lin | Inhibitors of akt activity |
US8450344B2 (en) | 2008-07-25 | 2013-05-28 | Aerie Pharmaceuticals, Inc. | Beta- and gamma-amino-isoquinoline amide compounds and substituted benzamide compounds |
JP2011530511A (ja) * | 2008-08-05 | 2011-12-22 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | 治療用化合物 |
DE102008038220A1 (de) | 2008-08-18 | 2010-02-25 | Merck Patent Gmbh | Oxadiazolderivate |
DE102008038222A1 (de) | 2008-08-18 | 2010-02-25 | Merck Patent Gmbh | Indazol-5-carbonsäurehydrazid-derivate |
DE102008038221A1 (de) | 2008-08-18 | 2010-02-25 | Merck Patent Gmbh | 7-Azaindolderivate |
AR074199A1 (es) * | 2008-11-20 | 2010-12-29 | Glaxosmithkline Llc | Compuesto de 6-(4-pirimidinil)-1h-indazol, composiciones farmaceuticas que lo comprenden y su uso para preparar un medicamento util para el tratamiento o disminucion de la gravedad del cancer. |
US20110288142A1 (en) * | 2009-01-30 | 2011-11-24 | Chen Pingyun Y | CRYSTALLINE N--5-chloro-4-(4-chloro-1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)-2-thiophenecarboxamide hydrochloride |
MY160468A (en) | 2009-02-11 | 2017-03-15 | Merck Patent Gmbh | Novel amino azaheterocyclic carboxamides |
JP5656880B2 (ja) | 2009-03-09 | 2015-01-21 | グラクソ グループ リミテッドGlaxo Group Limited | Pi3キナーゼの阻害剤としての4−オキサジアゾール−2−イル−インダゾール |
WO2010120854A1 (en) * | 2009-04-15 | 2010-10-21 | Glaxosmithkline Llc | Chemical compounds |
KR101771193B1 (ko) | 2009-04-30 | 2017-09-05 | 글락소 그룹 리미티드 | Pi3키나아제 억제제로서 옥사졸 치환된 인다졸 |
JP2012525386A (ja) | 2009-05-01 | 2012-10-22 | アエリエ・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド | 疾患の治療のための二重機構阻害剤 |
US8211901B2 (en) | 2009-05-22 | 2012-07-03 | Shenzhen Chipscreen Biosciences Ltd. | Naphthamide derivatives as multi-target protein kinase inhibitors and histone deacetylase inhibitors |
CN101906076B (zh) | 2009-06-04 | 2013-03-13 | 深圳微芯生物科技有限责任公司 | 作为蛋白激酶抑制剂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂的萘酰胺衍生物、其制备方法及应用 |
GEP20156325B (en) | 2009-06-17 | 2015-07-10 | Vertex Pharma | Inhibitors of influenza viruses replication |
MX2012001413A (es) | 2009-08-07 | 2012-03-21 | Merck Patent Gmbh | Compuestos azaheterociclicos novedosos. |
EP2464647B1 (en) | 2009-08-11 | 2016-09-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Azaindazoles as btk kinase modulators and use thereof |
US8487102B2 (en) * | 2010-04-20 | 2013-07-16 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyrrazolopyridine compounds as dual NK1/NK3 receptor antagonists |
CA2803387C (en) | 2010-07-29 | 2017-12-05 | Bayard R. Huck | Cyclic amine azaheterocyclic carboxamides |
UA110113C2 (xx) | 2010-07-29 | 2015-11-25 | Біциклічні азагетероциклічні карбоксаміди | |
JP2013537191A (ja) | 2010-09-08 | 2013-09-30 | ユニバーシティー オブ ピッツバーグ − オブ ザ コモンウェルス システム オブ ハイヤー エデュケーション | p53−Mdm2アンタゴニスト |
GB201018124D0 (en) | 2010-10-27 | 2010-12-08 | Glaxo Group Ltd | Polymorphs and salts |
WO2012065067A2 (en) | 2010-11-12 | 2012-05-18 | Georgetown University | Immortalization of epithelial cells and methods of use |
BR112013012488B1 (pt) | 2010-11-24 | 2021-08-31 | Merck Patent Gmbh | Azetidinas quinazolina carboxamida, seus usos e seu processo de fabricação, composição farmacêutica, e kit |
MX2013006836A (es) | 2010-12-16 | 2013-09-26 | Vertex Pharma | Inhibidores de la replicacion de los virus de la influenza. |
CN103857395A (zh) | 2011-04-01 | 2014-06-11 | 基因泰克公司 | Akt抑制剂化合物和阿比特龙的组合及使用方法 |
KR20140022053A (ko) | 2011-04-01 | 2014-02-21 | 제넨테크, 인크. | Akt 및 mek 억제제 화합물의 조합물, 및 사용 방법 |
UA118010C2 (uk) | 2011-08-01 | 2018-11-12 | Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед | Інгібітори реплікації вірусів грипу |
AU2012308681B2 (en) | 2011-09-12 | 2017-07-13 | Merck Patent Gmbh | Aminopyrimidine derivatives for use as modulators of kinase activity |
SG10201606301YA (en) | 2011-09-12 | 2016-09-29 | Merck Patent Gmbh | Novel imidazole amines as modulators of kinase activity |
CA2850394C (en) | 2011-10-12 | 2019-05-21 | University Health Network | Indazole compounds as kinase inhibitors and method of treating cancer with same |
HUE032918T2 (hu) | 2011-12-22 | 2017-11-28 | Merck Patent Gmbh | Új heterociklusos karboxamidok mint kináz-aktivitás modulátorok |
TW201332949A (zh) * | 2012-01-13 | 2013-08-16 | Medeia Therapeutics Ltd | 具抗雄激素性質新芳醯胺衍生物 |
US8980934B2 (en) | 2012-06-22 | 2015-03-17 | University Health Network | Kinase inhibitors and method of treating cancer with same |
WO2014056083A1 (en) * | 2012-10-12 | 2014-04-17 | University Health Network | Kinase inhibitors and method of treating cancer with same |
CA2890345A1 (en) | 2012-11-16 | 2014-05-22 | Merck Patent Gmbh | Imidazol-piperidinyl derivatives as modulators of kinase activity |
AU2013344552B2 (en) | 2012-11-16 | 2018-03-15 | Xiaoling Chen | Novel heterocyclic derivatives as modulators of kinase activity |
US9440968B2 (en) | 2012-11-29 | 2016-09-13 | Merck Patent Gmbh | Substituted pyrido[3,2-d]pyrimidines for treating cancer |
BR112015021324A2 (pt) | 2013-03-11 | 2017-07-18 | Merck Patent Gmbh | derivados de 6-[4-(1h-imidazol-2-il)piperidin-1-il]pirimidin-4-amina como moduladores de atividade de quinase |
CN109528721B (zh) | 2013-03-15 | 2021-10-01 | 爱瑞制药公司 | 联合治疗 |
WO2015013579A1 (en) | 2013-07-26 | 2015-01-29 | Update Pharma Inc. | Compositions to improve the therapeutic benefit of bisantrene |
CN103570624B (zh) * | 2013-08-06 | 2016-07-06 | 安徽世华化工有限公司 | 3-溴-5-硝基-1h-吲唑的合成工艺 |
EP3046557A1 (en) | 2013-09-20 | 2016-07-27 | Stichting Het Nederlands Kanker Instituut | Rock in combination with mapk-pathway |
RS59144B1 (sr) | 2013-11-13 | 2019-09-30 | Vertex Pharma | Inhibitori replikacije virusa influence |
EP3421468B1 (en) | 2013-11-13 | 2020-11-04 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods of preparing inhibitors of influenza viruses replication |
BR112016020135A8 (pt) | 2014-04-03 | 2021-07-06 | Merck Patent Gmbh | mistura de composto, seus usos, composição farmacêutica, e conjunto (kit) |
CN107075469A (zh) | 2014-06-27 | 2017-08-18 | 加利福尼亚大学董事会 | 培养的哺乳动物角膜缘干细胞、其产生方法和其用途 |
KR101731624B1 (ko) * | 2014-07-01 | 2017-05-04 | 광주과학기술원 | 세포 리프로그래밍 유도용 조성물 |
CA2982660C (en) | 2014-11-21 | 2023-01-24 | F2G Limited | 2-(1,5-dimethyl-3-phenyl-1h-pyrrol-2-yl)-n-(4-(4-(5-fluoropyrimidin-2-yl)piperazine-1-yl)phenyl)-2-oxoacetamide and derivatives thereof for use as antifungal agents |
AU2016243750B2 (en) | 2015-04-03 | 2022-02-03 | Propagenix Inc. | Ex vivo proliferation of epithelial cells |
US10100285B2 (en) | 2015-04-03 | 2018-10-16 | Propagenix Inc. | Ex vivo proliferation of epithelial cells |
WO2016183116A1 (en) | 2015-05-13 | 2016-11-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods of preparing inhibitors of influenza viruses replication |
WO2016183120A1 (en) | 2015-05-13 | 2016-11-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of influenza viruses replication |
GB201511382D0 (en) | 2015-06-29 | 2015-08-12 | Imp Innovations Ltd | Novel compounds and their use in therapy |
WO2017015152A1 (en) | 2015-07-17 | 2017-01-26 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Combination therapy using pdk1 and pi3k inhibitors |
EP3892717A1 (en) | 2015-09-11 | 2021-10-13 | Propagenix Inc. | Ex vivo proliferation of epithelial cells |
US10550087B2 (en) | 2015-11-17 | 2020-02-04 | Aerie Pharmaceuticals, Inc. | Process for the preparation of kinase inhibitors and intermediates thereof |
US9643927B1 (en) | 2015-11-17 | 2017-05-09 | Aerie Pharmaceuticals, Inc. | Process for the preparation of kinase inhibitors and intermediates thereof |
GB201609222D0 (en) | 2016-05-25 | 2016-07-06 | F2G Ltd | Pharmaceutical formulation |
KR102568082B1 (ko) | 2016-08-31 | 2023-08-17 | 에어리 파마슈티컬즈, 인코포레이티드 | 안과용 조성물 |
AU2018243687C1 (en) | 2017-03-31 | 2020-12-24 | Aerie Pharmaceuticals, Inc. | Aryl cyclopropyl-amino-isoquinolinyl amide compounds |
KR102575246B1 (ko) * | 2017-04-18 | 2023-09-06 | 일라이 릴리 앤드 캄파니 | 페닐-2-히드록시-아세틸아미노-2-메틸-페닐 화합물 |
WO2018234354A1 (en) * | 2017-06-20 | 2018-12-27 | Grünenthal GmbH | NOVEL SUBSTITUTED 3-INDOLE AND 3-INDAZOLE COMPOUNDS AS PHOSPHODIESTERASE INHIBITORS |
CN110869360B (zh) * | 2017-07-12 | 2023-12-15 | 百时美施贵宝公司 | 作为rock抑制剂的苯乙酰胺类 |
US11926596B2 (en) | 2017-07-21 | 2024-03-12 | Kadmon Corporation, Llc | Inhibitors of Rho associated coiled-coil containing protein kinase |
CA3070115A1 (en) * | 2017-07-21 | 2019-01-24 | Kadmon Corporation, Llc | Inhibitors of rho associated coiled-coil containing protein kinase |
EP3752250B1 (en) | 2018-02-16 | 2022-08-03 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | P300/cbp hat inhibitors |
CA3091342A1 (en) * | 2018-02-16 | 2019-08-22 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Susbstituted aryl and heteroaryl acetamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof useful as p300/cbp hat_inhibitors |
WO2020041065A1 (en) | 2018-08-20 | 2020-02-27 | Propagenix Inc. | Epithelial cell spheroids |
CA3110661A1 (en) | 2018-08-29 | 2020-03-05 | University Of Massachusetts | Inhibition of protein kinases to treat friedreich ataxia |
US11427563B2 (en) | 2018-09-14 | 2022-08-30 | Aerie Pharmaceuticals, Inc. | Aryl cyclopropyl-amino-isoquinolinyl amide compounds |
UY38427A (es) | 2018-10-26 | 2020-05-29 | Novartis Ag | Métodos y composiciones para terapia con células oculares |
US11819503B2 (en) | 2019-04-23 | 2023-11-21 | F2G Ltd | Method of treating coccidioides infection |
EP4003342A1 (en) * | 2019-07-29 | 2022-06-01 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Compounds for use in treating neurological disorders |
TWI777325B (zh) * | 2019-12-31 | 2022-09-11 | 財團法人工業技術研究院 | β-胺基酸衍生物、含其之激酶抑制劑與醫藥組成物以及其用途 |
CN111217834B (zh) * | 2020-02-21 | 2021-10-26 | 维眸生物科技(上海)有限公司 | Rock激酶抑制剂的硝基氧衍生物 |
JP2023522784A (ja) | 2020-04-27 | 2023-05-31 | ノバルティス アーゲー | 眼細胞療法のための方法及び組成物 |
US20240024324A1 (en) | 2020-11-16 | 2024-01-25 | Merck Patent Gmbh | Kinase inhibitor combinations for cancer treatment |
CA3235384A1 (en) | 2021-10-18 | 2023-04-27 | Takahiro Ochiya | Compositions and methods of use thereof for treating liver fibrosis |
WO2023067394A2 (en) | 2021-10-22 | 2023-04-27 | Evia Life Sciences Inc. | Methods for making extracellular vesicles, and compositions and methods of use thereof |
CN114605329B (zh) * | 2022-03-28 | 2024-01-26 | 河南中医药大学 | 取代的吲唑甲酰胺或取代的氮杂吲唑甲酰胺类flt3抑制剂及其用途 |
CN116891460A (zh) * | 2023-07-12 | 2023-10-17 | 浙江大学 | 一种吲唑类衍生物或其药用盐及应用 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001056988A1 (fr) * | 2000-02-01 | 2001-08-09 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Composes contenant de l'azote et possedant une activite d'inhibition des kinases, et medicaments comprenant ces composes |
US20020103229A1 (en) * | 2000-07-31 | 2002-08-01 | Bhagwat Shripad S. | Indazole derivatives as JNK inhibitors and compositions and methods related thereto |
WO2002100833A1 (fr) * | 2001-06-12 | 2002-12-19 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Inhibiteurs de rho kinase |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5640715B2 (ja) | 1974-04-01 | 1981-09-22 | ||
EP0609905B1 (en) | 1988-09-15 | 2001-06-06 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | 3-(Nitrogen substituted)phenyl-5beta-amidomethyloxazolidin-2-ones |
US5304121A (en) | 1990-12-28 | 1994-04-19 | Boston Scientific Corporation | Drug delivery system making use of a hydrogel polymer coating |
US5994341A (en) | 1993-07-19 | 1999-11-30 | Angiogenesis Technologies, Inc. | Anti-angiogenic Compositions and methods for the treatment of arthritis |
US6099562A (en) | 1996-06-13 | 2000-08-08 | Schneider (Usa) Inc. | Drug coating with topcoat |
CA2374793A1 (en) | 1999-05-24 | 2000-11-30 | Penglie Zhang | Inhibitors of factor xa |
DE60022508T2 (de) | 1999-06-14 | 2006-06-08 | Eli Lilly And Co., Indianapolis | Inhibitoren von serin proteasen |
DE10023486C1 (de) * | 2000-05-09 | 2002-03-14 | Schering Ag | Ortho substituierte Anthranilsäureamide und deren Verwendung als Arzneimittel |
US6982274B2 (en) | 2001-04-16 | 2006-01-03 | Eisai Co., Ltd. | 1H-indazole compound |
-
2003
- 2003-01-07 TW TW092100235A patent/TW200306819A/zh unknown
- 2003-01-21 AR ARP030100171A patent/AR038202A1/es unknown
- 2003-01-23 CN CN038056127A patent/CN1812973B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-01-23 EP EP10181562A patent/EP2295412A1/en not_active Withdrawn
- 2003-01-23 JP JP2003564020A patent/JP4718118B2/ja not_active Expired - Fee Related
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- 2003-01-23 WO PCT/US2003/002096 patent/WO2003064397A1/en active Application Filing
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- 2003-01-23 AU AU2003212833A patent/AU2003212833C1/en not_active Ceased
- 2003-01-23 EP EP10181668A patent/EP2295413A1/en not_active Withdrawn
- 2003-01-23 CA CA2473986A patent/CA2473986C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-01-23 KR KR1020107022397A patent/KR20100119902A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-01-23 KR KR10-2004-7011500A patent/KR20040078676A/ko active IP Right Grant
- 2003-01-23 RU RU2004125852/04A patent/RU2004125852A/ru not_active Application Discontinuation
- 2003-01-23 EP EP03708869A patent/EP1467972A1/en not_active Withdrawn
-
2004
- 2004-07-20 IL IL163117A patent/IL163117A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-08-24 NO NO20043531A patent/NO328041B1/no not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-01-06 JP JP2006001918A patent/JP2006176530A/ja active Pending
-
2007
- 2007-02-01 HK HK07101170.3A patent/HK1096385A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001056988A1 (fr) * | 2000-02-01 | 2001-08-09 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Composes contenant de l'azote et possedant une activite d'inhibition des kinases, et medicaments comprenant ces composes |
US20020103229A1 (en) * | 2000-07-31 | 2002-08-01 | Bhagwat Shripad S. | Indazole derivatives as JNK inhibitors and compositions and methods related thereto |
WO2002100833A1 (fr) * | 2001-06-12 | 2002-12-19 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Inhibiteurs de rho kinase |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2006176530A (ja) | 2006-07-06 |
RU2004125852A (ru) | 2006-01-20 |
HK1096385A1 (en) | 2007-06-01 |
IL163117A (en) | 2010-05-31 |
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