JP4728965B2 - プロテインキナーゼモジュレーターとしての二環ピラゾロ−縮合化合物 - Google Patents
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Description
本出願は、その各々を全ての目的において参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、2003年12月17日に出願された米国仮出願第60/530,111号、および2004年8月2日に出願された米国仮出願第60/598,221号の利益を主張する。
本明細書中で用いる略語は、化学および生物学分野におけるその従来の意味を有する。
I.二環ピラゾロキナーゼモジュレーター
本発明の化合物は、一般的に周知の合成方法の適当な組合せによって合成される。本発明の化合物を合成するのに有用な技術は容易に明らかであり、かつ関連分野の当業者が利用でき、参照して全ての目的でその全体を組み込む、Elnagdi,et al.,J.Heterocyclic Chem.,16:61−64(1979),Pawar,et al.,Indian J.Chem.,28B:866−867(1989),Chande,et al.,Indian J.Chem.,35B:373−376(1996)、および以下の特許DE2429195(1974)、US6566363(2003)に開示された技術を含む。以下の議論は、本発明の化合物の組立に用いる際に利用可能な多様な方法のあるものを説明するために掲げる。しかしながら、該議論は、本発明の化合物を調製する際に有用な反応または反応順序の範囲を定義する意図ではない。本発明の化合物は、以下の実施例セクションに開示された手法および技術によって、ならびに公知の有機合成技術によって製造することができる。
一般的スキームI
もう1つの態様において、本発明は、本発明の二環ピラゾロキナーゼモジュレーターを用いてプロテインキナーゼ活性を変調する方法を提供する。本明細書中で用いる用語「キナーゼ活性を変調する」は、プロテインキナーゼの活性が、本発明の二環ピラゾロキナーゼモジュレーターと接触した場合に、二環ピラゾロキナーゼモジュレーターの非存在下での活性に対して増大しまたは減少することを意味する。従って、本発明は、プロテインキナーゼを本発明の二環ピラゾロキナーゼモジュレーターと接触させることによってプロテインキナーゼ活性を変調する方法を提供する。
もう1つの態様において、本発明は、生物(例えば、ヒトのような哺乳動物)においてキナーゼ活性によって媒介される病気(キナーゼ媒介病気または障害)を治療する方法を提供する。「キナーゼ−媒介」または「キナーゼ関連」病気は、病気または兆候がキナーゼ活性を阻害することによって軽減することができる病気を意味する(例えば、キナーゼが病気プロセスのシグナリング、媒介、変調または調節に関与する場合)。「病気」は病気または病気の兆候を意味する。
本発明の化合物は容易にアッセイして、プロテインキナーゼを変調し、プロテインキナーゼを結合し、および/または細胞の成長または増殖を妨げるそれらの能力を決定することができる。いくつかの有用なアッセイの例を下記に示す。
種々のキナーゼの阻害は、本明細書中に示した種々の方法、およびUpstate KinaseProfilerアッセイプロトコル2003年6月公表で議論されたもののような当業者に知られた方法によって測定される。
種々の細胞成長アッセイが当分野で知られており、細胞の成長および/または増殖を阻害(例えば、低下)することができる二環ピラゾロ化合物(すなわち、「テスト化合物])を同定するのに有用である。
もう1つの態様において、本発明は、医薬上許容される賦形剤と混合した二環ピラゾロキナーゼモジュレーターを含む医薬組成物を提供する。当業者であれば、医薬組成物が前記した二環ピラゾロキナーゼモジュレーターの医薬上許容される塩を含むことを認識する。
以下の実施例は特許請求する発明を説明するために掲げるためのものであり、限定されるものではない。本発明の実施形態の調製は以下の実施例に記載する。当業者であれば、供される化学反応および合成方法を修飾して本発明の他の多くの化合物を調製することができるのを理解するであろう。本発明の化合物が例示されていない場合、当業者は、これらの化合物は本明細書中に示される合成方法を修飾することにより、かつ当分野で知られた合成方法を用いることにより調製することができるのを認識するであろう。
3−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]チアゾール−5−イルアミンの合成
ジオキサン(100mL)中の5−アミノ−3−フェニルピラゾール(5g,31.4ミリモル)の攪拌溶液にMgO(1.27g,31.4ミリモル)および炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(100mL)を加えた。不均一な混合物を30分間攪拌し、次いで、チオホスゲン(2.65mL,34.6ミリモル)を滴下し、完了するまで反応混合物をさらに激しく15分間攪拌した。水酸化アンモニウム(25mL)を次いで滴下し、反応混合物をさらに20分間攪拌した。クエン酸の10%水溶液を加えて、pHを6まで下げ、混合物を酢酸エチル(3回)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、シリカゲルに吸着させた。溶離剤としてヘキサン中の10〜80%酢酸エチルでのシリカゲル上の精製により、6.22g(91%)の(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−チオ尿素を黄色フォームとして得た。
THF(10mL)中の5−アミノ−3−(2−チエニル)ピラゾール(500mg,3.03ミリモル)の攪拌溶液にN−ブロモスクシンイミド(592mg,3.33ミリモル)を一度に加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌し、次いで、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル中に採った。有機層を順次1Mチオ硫酸ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で2回、およびブラインで洗浄し、次いで、それを硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、シリカゲルに吸着させた。溶離剤としてCH2Cl2中の0〜10%MeOHでのシリカゲル上の精製により、686mg(93%)の4−ブロモ−5−チオフェン−2−イル−2H−ピラゾール−3−イルアミンを暗色フォームとして得た。1H−NMR(d6−DMSO)δ:11.9および12.4(2ブロードs,1H,NH+互変異性体),7.4−7.65(m,2H),7.05−7.2(m,1H),4.8および5.3(2ブロードs,2H,NH2+互変異性体)。
無水エタノール(20mL)中の3−(3−クロロフェニル)−3−オキソ−プロピオニトリル(2g,11.1ミリモル)の攪拌溶液にヒドラジン水和物(3.24mL,67ミリモル)を加えた。反応混合物を80℃にて15分間攪拌し、室温まで冷却し、真空中で濃縮し、シリカゲル上に吸着させた。溶離剤としてCH2Cl2中の0〜10%MeOHでのシリカゲル上の精製により、1.53g(70%)の5−(3−クロローフェニル)−2H−ピラゾール−3−イルアミンを緑色固体として得た。1H−NMR(d6−DMSO)δ:11.6および11.9(2ブロードs,1H、NH+互変異性体),7.69(s,1H),7.60(d,1H),7.38(t,1H),7.29(d,1H),5.77(ブロードs,1H),4.98(ブロードs,2H,NH2)。
アセトニトリル(0.87mL)を、−78℃にて、n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M,6.64mL)およびTHF(15mL)の混合物に滴下した。混合物を1時間攪拌した。THF(15mL)中のエチルピコリネート(2.7g,15.1ミリモル)の溶液を滴下し、温度を−78℃に維持した。攪拌を−78℃にて更に2時間継続した。混合物を室温まで温め、攪拌をさらに90分間継続した。反応を水(20mL)の添加によってクエンチした。溶液のpHをHClの1N水溶液で4に調整し、水溶液をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。租生成物をAcOH(8mL)に溶解させ、Br2(0.22mL,4.6ミリモル)を滴下した。混合物を1時間の間にわたって攪拌した。濾過、続いてのEt2Oでの洗浄により、500mg(10%)の4−ブロモ−5−ピリジン−2−イル−2H−ピラゾール−3−イルアミン臭化水素酸塩を暗色固体として得た。1H−NMR(d6−DMSO)δ:9.12(s,1H),8.82(m,1H),8.76(m,1H),8.04(m、1H);HPLC/MS m/z:239 [MH]+。
THF(0.5mL)中の3−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−チアゾール−5−イルアミン(20mg,0.092ミリモル)およびピリジン(52μL,0.65ミリモル)の攪拌溶液に、塩化イソニコチノイル塩酸塩(82mg,0.46ミリモル)を加えた。反応混合物を70℃にて22時間攪拌し、次いで、室温まで冷却し、MeOH(1mL)およびNaOHの4N水溶液(0.25mL)で処理した。反応混合物を室温にて4時間更に攪拌し、次いで、HClの1N水溶液を加えてpHを7に調整し、混合物をCH2Cl2中の10%MeOHで抽出した(3回)。溶離剤としてCH2Cl2中の0〜10%MeOHでのシリカゲル上の精製により、12.5mg(42%)のN−(3−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]チアゾール−5−イル)−イソニコチンアミドをベージュ色固体として得た。1H−NMR(d6−DMSO)δ:13.5および13.7(2ブロードs,1H,NH+互変異性体),13.2(ブロードs,1H,NH),8.83(d、2H),7.99(d,2H),7.80(m,2H,互変異性体),7.55(m,2H,互変異性体),7.40(m,1H,互変異性体;HPLC/MS m/z:322[MH]+。
THF(0.75mL)中の3−tert−ブチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]チアゾール−5−イルアミン(30mg,0.153ミリモル)およびピリジン(74μL,0.92ミリモル)、あるいは別法としてPS−DMAP(Argonaut樹脂,6等量)の攪拌溶液に塩化フラン−2−カルボニル(75μL,0.76ミリモル)を加えた。反応混合物を70℃にて23時間攪拌し、次いで、室温まで冷却し、THF(1mL)およびPS−トリスアミン(Argonaut樹脂,20等量)で2時間処理した。樹脂を濾過し、DMFで洗浄し、溶媒を蒸発させた。残渣をMeOH(1mL)およびNaOHの4N水溶液(0.25mL)で処理し、溶液を室温にて2時間攪拌した。反応混合物をHClの1N水溶液でpH7に中和し、酢酸エチルで抽出した(3回)。溶離剤としてCH2Cl2中の0〜10%MeOHでのシリカゲル上の精製により、36mg(82%)のフラン−2−カルボン酸(3−tert−ブチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]チアゾール−5−イル)−アミンを灰色がかった白色固体として得た。1H−NMR(d6−DMSO)δ:12.8(ブロードs,1H,NH),12.7(ブロードs,1H,NH),8.03(d,1H),7.69(ブロードs,1H),6.74(dd,1H),1.36(s,9H);HPLC/MS m/z:291 [MH]+。
3−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]チアゾール−5−イルアミン(30mg,0.139ミリモル)、PS−DMAP(Argonaut樹脂,6等量)、および攪拌棒を充填したバイアルにTHF(2mL)および塩化2−(2−メトキシエトキシ)アセチル(106μL,約5等量)を加えた。反応混合物を70℃にて24時間攪拌し、次いで、室温まで冷却し、PS−トリスアミン(Argonaut樹脂20等量)を1.5時間処理した。樹脂を濾過し、THFで洗浄し、溶媒を蒸発させた。残渣をTHF/H2O/Et3N(2mL)の(5:1:1)混合物で50℃にて24時間処理し、次いで、溶液をシリカゲルに直接吸着させた。溶離剤としてCH2Cl2中の0〜10%MeOHでのシリカゲル上の精製により、30mg(65%)の2−(2−メトキシ−エトキシ)−N−(3−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]チアゾール−5−イル)−アセトアミドの合成を白色固体として得た。1H−NMR(d6−DMSO)δ:13.5および13.6(2ブロードs,1H,NH+互変異性体),12.2(ブロードs,1H,NH),7.74(m,2H,互変異性体),7.54(m,2H,互変異性体),7.38(m,1H,互変異性体),4.28(s,2H),3.68(t,2H,)3.51(t,2H),3.29(s,3H);HPLC/MS m/z:333[MH]+。
4−ブロモ−5−ピリジン−2−イル−2H−ピラゾール−3−イルアミン臭化水素酸塩(193mg,0.60ミリモル)、フラン−2−カルボニルイソチオシアネート(0.07mL)、ピリジン(0.1mL)、およびDMSO(2mL)の混合物をスミスプロセルバイアルに入れた。反応をPersonal Chemistry SmithCreatorマイクロ波中で160℃にて5分間実行した。反応混合物を次いで過剰の水に加え、得られた沈殿を濾過した。分取用HPLCによる精製により、10mgのフラン−2−カルボン酸(3−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾロ[3,4−d]チアゾール−5−イル)−アミドを白色固体として得た。1H−NMR(d6−DMSO)δ:8.60(dd,1H),7.92(m,2H),7.80(d,1H),7.46(d,1H),7.26(m,2H),6.60(dd、1H);HPLC/MS m/z:312 [MH]+。
テフロン(登録商標)キャップを備えたバイアルに2−ブロモ−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(350mg,1.576ミリモル)、塩化チオニル(3mL)およびDMF(0.02mL)を加えた。反応混合物を85℃にて3時間攪拌し、次いで、過剰の塩化チオニルを真空中で蒸発させ、乾燥トルエンを加え、溶媒を真空中で蒸発させた。乾燥トルエン(3mL)を加えて、塩化2−クロロ−4−メチル−チアゾール−5−カルボニルの溶液(約0.52M)が生成され、これをそれ自体次の工程で用いた。
無水エタノール(21mL)中の3−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ−プロピオニトリル(2.0g,11.4ミリモル)の溶液にヒドラジン水和物(3.32mL,68.3ミリモル)を加えた。反応混合物を80℃にて15時間攪拌し、次いで、それを真空中で濃縮し、溶離剤としてCH2Cl2中の0〜10%MeOHでのシリカゲル上の精製により、2.02g(97%収率)の5−アミノ−3−(4−メトキシフェニル)ピラゾールを白色固体として得た。1H−NMR(d6−DMSO)δ:11.69(s,1H),7.55(d,2H),6.92(s,2H),5.66(s,1H),4.62(ブロードs,2H),3.75(s,3H);HPLC/MS m/z:190.1[MH]+。
3−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]チアゾール−5−イルアミン(30mg,0.139ミリモル)、PS−DMAP(Argonaut樹脂,0.56g,6等量)、および攪拌棒を充填したバイアルにTHF(2mL)および塩化2−メトキシアセチル(63μL,0.694ミリモル)を加えた。反応混合物を70℃にて3.5時間攪拌し、次いで、室温まで冷却し、PS−トリスアミン(Argonaut樹脂,0.51g,15等量)で50℃にて3時間処理した。樹脂を濾過し、THFで洗浄し、溶媒を蒸発させた。溶離剤としてCH2Cl2中の0〜10%MeOHでのシリカゲル上の精製により、15mg(37%収率)の2−メトキシ−N−(3−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]チアゾール−5−イル)−アセトアミドを白色固体として得た。1H−NMR(d6−DMSO)δ:13.6(ブロードs,1H),12.3(ブロードs,1H),7.73(ブロードs,2H),7.53(ブロードs,2H),7.37(ブロードs,1H),4.20(s,2H),3.37(s,3H),2.18(s,3H);HPLC/MS m/z:289.1[MH]+。
窒素下、ジクロロメタン中の5−(クロロメチル)−2−フラン−カルボン酸エチル(0.5mL,3.25ミリモル)およびEt3N(0.9mL,6.5ミリモル)の溶液にモルホリン(284μL,3.25ミリモル)および触媒量のKIを滴下した。反応混合物を45℃にて24時間攪拌し、次いで、それを真空中で濃縮した。残渣をEtOAcに溶解させ、有機層を水(2回)、次いで、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空中で乾燥して、520mg(67%収率)の5−モルホリン−4−イルメチル−フラン−2−カルボン酸エチルエステルを明るい茶色油として得た。1H−NMR(d6−DMSO)δ:7.22(d,1H),6.51(d,1H),4.25(9,2H),3.54(m,6H),2.37(ブロードs,4H),1.27(t,3H)。
−78℃にて、CH2Cl2(2mL)中の3−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]チアゾール−5−イルアミン(100mg,0.41ミリモル)の攪拌懸濁液に、CH2Cl2中のBBr3の1M溶液を滴下した。反応混合物を室温まで一晩ゆっくりと温め、次いで、それを水でクエンチし、反応混合物をNaOHの1N水溶液でpH6に中和した。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空中で乾燥して、70mg(74%収率)の3−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]チアゾール−5−イルアミンを灰色がかった白色固体として得た。1H−NMR(d6−DMSO)δ:9.8(ブロードs,1H),7.57(ブロードs,2H),7.42(d,2H),6.85(d,2H);HPLC/MS m/z:233.0[MH]+。
無水エタノール(21mL)中の3−(クロロフェニル)−3−オキソ−プロピオニトリル(4.0g,22.2ミリモル)の溶液にヒドラジン水和物(6.5mL,134ミリモル)を加えた。反応混合物を80℃にて15時間攪拌し、次いで、それを真空中で濃縮し、溶離剤としてCH2Cl2中の0〜10%MeOHでのシリカゲル上で精製して、3.8g(87%収率)の5−アミノ−3−(2−クロロフェニル)ピラゾールを黄色固体として得た。1H−NMR(d6−DMSO)δ:11.7(ブロードs,1H),7.66(d,1H),7.48(d,1H),7.35(t,1H),7.30(t,1H),5.83(s,1H),4.84(ブロードs,2H);HPLC/MS m/z:194.1[MH]+。
当業者に知られたキナーゼアッセイを用いて、本発明の化合物および組成物の阻害活性を評価することができる。キナーゼアッセイは、限定されるものではないが、以下の実施例を含む。
本実施例はFLT3キナーゼドメインの使用を示すが、キナーゼアッセイは、例えば、全分子、キナーゼドメイン、またはその部分を含むFLT3の種々の形態を用いることができる。
結果を以下の表5および6に示す。
本実施例はAbl T315I 0−Pの突然変異体形態のキナーゼドメインの使用を表すが、キナーゼアッセイは、例えば、全分子、キナーゼドメイン、またはその部分を含む、突然変異体および野生型Ablの種々の形態を用いることができる。アッセイで用いるキナーゼは種々のリン酸化状態のものであってもよい。本実施例においては、ゼロリン酸化状態における突然変異体キナーゼを用いた。
METおよびRONアッセイ
ヒトFLT3の調製
バイオアッセイのためのFLT3キナーゼドメインは、例えば、以下のようにして調製した。製造業者の指示に従って、標準的なcDNA合成キットを用いてヒト肝臓cDNAを合成した。cDNA合成用の鋳型は、標準的なRNA単離キットを用いてHepG2細胞[ATCC HB−8065]から単離されたmRNAであった。FLT3キナーゼドメイン(FLT3KD)用のオープンリーディングフレームは、以下のプライマーを用いてポリメラーゼ鎖反応(PCR)によってヒト肝臓cDNAから増幅した。
順方向プライマー:CACAAGTACAAAAAGCAATTTAGGTATG
逆方向プライマー:CCGAATCTTCGACCTGAG。
ラムダホスファターゼ共発現プラスミドを以下のようにして構築した。
順方向プライマー:TCAAAAAAGAGGCAGTGGGCTTTG
逆方向プライマー:CTGAATTTGCTGTGATCCAGG。
AAGGAGGAGATATACATAATGGGCCATCATCATCATCATCACGGTGGTCATATGTCCCTT[ORF]AAGGGGGATCCTAAACTGCAGAGATCC。このベクターを用いて発現されたAuroraキナーゼはN末端に付加された14アミノ酸(MetGlyHisHisHisHisHisHisGlyGlyHisMetSerLeu)およびC末端に付加された4つのアミノ酸(GluGlyGlySer)を有する。
順方向プライマー(PPfor):GCAGAGATCCGAATTCGAGCTCCGTCGACGGATGGAGTGAAAGAGATGCGC
逆方向プライマー(PPrev):GGTGGTGGTGCTCGAGTGCGGCCGCAAGCTTTCATCATGCGCCTTCTCCCTGTAC。
以下のプライマーを用いるPCRによって、商業的に入手可能なキット(Invitrogen)を用いて新たに収穫されたマウス肝臓から調製されたMus musculus(マウス)cDNAライブラリーから、c−Ablについてのオープン−リーディングフレームを増幅した。
順方向プライマー:GACAAGTGGGAAATGGAGC
逆方向プライマー:CGCCTCGTTTCCCCAGCTC。
Mm05582dS4 5’−CCACCATTCTACATAATCATTGAGTTCATGACCTATGGG−3’
Mm05582dA4 5’−CCCATAGGTCATGAACTCAATGATTATGTAGAATGGTGG−3’。
Flt3細胞系の選択は、以下の2つの公知の方法に従って行った:Kelly,et al.,Cancer Cell 1:421−32(2002);およびYe,et al.,Blood 100:2941−2949(2002)。MV4−11およびTHP細胞を、10%胎児ウシ血清(FBS)およびペニシリン/ストレプトマイシンを補足したIscoveの修飾されたダルベッコ培地中に維持し、10%FBS、ペニシリン/ストレプトマイシンおよび5ng/ml組換えマウスIL3を補足したRPMI 1640にBa/F3細胞を維持した。
化合物は三連にて以下のアッセイの双方でテストした。
Claims (27)
- 式:
xは−S−であり、
L1は−C(Z)−、または−SO2−であり、
ここで、Zは=O、=S、または=NR11であり、
ここで、R11は水素、−OH、シアノ、置換されたまたは置換されていないアルキル、置換されたまたは置換されていないヘテロアルキル、置換されたまたは置換されていないシクロアルキル、置換されたまたは置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されたまたは置換されていないアリール、または置換されたまたは置換されていないヘテロアリールであり;そして
R1は水素、−CF3、置換されたまたは置換されていないアルキル、置換されたまたは置換されていないヘテロアルキル、置換されたまたは置換されていないシクロアルキル、置換されたまたは置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されたまたは置換されていないアリール、または置換されたまたは置換されていないヘテロアリール、−OR12、または−NR13R14であり、ここで、
R12は、水素、置換されたまたは置換されていないアルキル、置換されたまたは置換されていないヘテロアルキル、置換されたまたは置換されていないシクロアルキル、置換されたまたは置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されたまたは置換されていないアリール、または置換されたまたは置換されていないヘテロアリールから選択され、
R13およびR14は、独立して、置換されたまたは置換されていないアルキル、置換されたまたは置換されていないヘテロアルキル、置換されたまたは置換されていないシクロアルキル、置換されたまたは置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されたまたは置換されていないアリール、または置換されたまたは置換されていないヘテロアリールから選択され、ここで
R13およびR14は、任意で、連結して、それらが結合する窒素と共に環を形成してもよく、ここで、前記環は置換されたまたは置換されていないシクロアルキル、置換されたまたは置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されたまたは置換されていないアリール、または置換されたまたは置換されていないヘテロアリールであり;
R2は置換されたまたは置換されていないアルキル、置換されたまたは置換されていないヘテロアルキル、置換されたまたは置換されていないシクロアルキル、置換されたまたは置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されたまたは置換されていないアリール、または置換されたまたは置換されていないヘテロアリールであり、
ここで、R2は炭素原子を介して前記分子の残りに結合して、炭素−炭素結合を形成し、そして
R2が置換されていないフェニルであり、XがSであり、L1が−C(Z)−であって、Zが=Oであれば、R1は置換されていないフェニルではない]
を有する化合物。 - Xが−S−であって、L1が−C(Z)−であり、ここで、Zが=Oである、請求項1に記載の化合物。
- R2が置換されたまたは置換されていないC1−C20アルキル、置換されたまたは置換されていない2〜20員へテロアルキル、置換されたまたは置換されていないC3−C8シクロアルキル、置換されたまたは置換されていない3〜8員ヘテロシクロアルキル、置換されたまたは置換されていないアリール、または置換されたまたは置換されていないヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- R2が置換されたまたは置換されていないC1−C10アルキル、置換されたまたは置換されていない2〜10員へテロアルキル、置換されたまたは置換されていないC3−C7シクロアルキル、置換されたまたは置換されていない3〜7員ヘテロシクロアルキル、置換されたまたは置換されていないアリール、または置換されたまたは置換されていないヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- R2が、
(1)置換されていないC1−C10アルキル;
(2)置換されていない2〜10員へテロアルキル;
(3)置換されていないC3−C7シクロアルキル;
(4)置換されていない3〜7員ヘテロシクロアルキル;
(5)置換されていないアリール;
(6)置換されていないヘテロアリール;
(7)置換されたC1−C10アルキル;
(8)置換された2〜10員ヘテロアルキル;
(9)置換されたC3−C7シクロアルキル;
(10)置換された3〜7員ヘテロシクロアルキル;
(11)置換されたアリール;または
(12)置換されたヘテロアリールであり;
ここで、
(7)、(8)、(9)、または(10)はオキソ、−OH、−CF3、−COOH、ハロゲン、R21−置換されたまたは置換されていないC1−C10アルキル、R21−置換されたまたは置換されていない2〜10員へテロアルキル、R21−置換されたまたは置換されていないC3−C7シクロアルキル、R21−置換されたまたは置換されていない3〜7員ヘテロシクロアルキル、R22−置換されたまたは置換されていないアリール、またはR22−置換されたまたは置換されていないヘテロアリール、−L22−C(O)R3、−L22−OR4、−L22−NR4R5、OR4、または−L22−S(O)mR6で置換されており、
(11)または(12)は−OH、−CF3、−COOH、ハロゲン、R21−置換されたまたは置換されていないC1−C10アルキル、R21−置換されたまたは置換されていない2〜10員へテロアルキル、R21−置換されたまたは置換されていないC3−C7シクロアルキル、R21−置換されたまたは置換されていない3〜7員ヘテロシクロアルキル、R22−置換されたまたは置換されていないアリール、R22−置換されたまたは置換されていないヘテロアリール、−L22−C(O)R3、−L22−OR4、−L22−NR4R5、または−L22−S(O)mR6で置換されており、
R3が水素、R21−置換されたまたは置換されていないC1−C10アルキル、R21−置換されたまたは置換されていない2〜10員へテロアルキル、R21−置換されたまたは置換されていないC3−C7シクロアルキル、R21−置換されたまたは置換されていない3〜7員ヘテロシクロアルキル、R22−置換されたまたは置換されていないアリール、R22−置換されたまたは置換されていないヘテロアリール、−OR31、または−NR32R33であり、ここで、
R31、R32、およびR33は、独立して、水素、R21−置換されたまたは置換されていないC1−C10アルキル、R21−置換されたまたは置換されていない2〜10員へテロアルキル、R21−置換されたまたは置換されていないC3−C7シクロアルキル、R21−置換されたまたは置換されていない3〜7員ヘテロシクロアルキル、R22−置換されたまたは置換されていないアリール、またはR22−置換されたまたは置換されていないヘテロアリールであり、
R4およびR5が、独立して、水素、−CF3、R21−置換されたまたは置換されていないC1−C10アルキル、R21−置換されたまたは置換されていない2〜10員へテロアルキル、R21−置換されたまたは置換されていないC3−C7シクロアルキル、R21−置換されたまたは置換されていない3〜7員ヘテロシクロアルキル、R22−置換されたまたは置換されていないアリール、R22−置換されたまたは置換されていないヘテロアリール、または−C(O)R41であり、ここで、
R41は水素、R21−置換されたまたは置換されていないC1−C10アルキル、R21−置換されたまたは置換されていない2〜10員へテロアルキル、R21−置換されたまたは置換されていないC3−C7シクロアルキル、R21−置換されたまたは置換されていない3〜7員ヘテロシクロアルキル、R22−置換されたまたは置換されていないアリール、またはR22−置換されたまたは置換されていないヘテロアリールであり、
R6が水素、R21−置換されたまたは置換されていないC1−C10アルキル、R21−置換されたまたは置換されていない2〜10員へテロアルキル、R21−置換されたまたは置換されていないC3−C7シクロアルキル、R21−置換されたまたは置換されていない3〜7員ヘテロシクロアルキル、R22−置換されたまたは置換されていないアリール、またはR22−置換されたまたは置換されていないヘテロアリールであり、
L22は結合、置換されていないC1−C10アルキレン、または置換されていないヘテロアルキレンであり、
mは0、1または2であり、
R21はオキソ、−OH、−COOH、−CF3、アミノ、ハロゲン、R23−置換されたまたは置換されていない2〜10員へテロアルキル、R23−置換されたまたは置換されていないC3−C7シクロアルキル、R23−置換されたまたは置換されていない3〜7員ヘテロシクロアルキル、R24−置換されたまたは置換されていないアリール、またはR24−置換されたまたは置換されていないヘテロアリールであり、
R22は−OH、−COOH、アミノ、ハロゲン、−CF3、R23−置換されたまたは置換されていない2〜10員へテロアルキル、R23−置換されたまたは置換されていないC3−C7シクロアルキル、R23−置換されたまたは置換されていない3〜7員ヘテロシクロアルキル、R24−置換されたまたは置換されていないアリール、またはR24−置換されたまたは置換されていないヘテロアリールであり、
R23はオキソ、−OH、−COOH、アミノ、ハロゲン、−CF3、置換されていないC1−C10アルキル、置換されていない2〜10員へテロアルキル、置換されていないC3−C7シクロアルキル、置換されていない3〜7員ヘテロシクロアルキル、置換されていないアリール、置換されていないヘテロアリールであり、そして
R24は−OH、−COOH、アミノ、ハロゲン、−CF3、置換されていないC1-C10アルキル、置換されていない2〜10員へテロアルキル、置換されていないC3−C7シクロアルキル、置換されていない3〜7員ヘテロシクロアルキル、置換されていないアリール、置換されていないヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。 - R21またはR22が置換されたまたは置換されていないヘテロシクロアルキルであれば、前記ヘテロシクロアルキルがヒダントイニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、トリオキサニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピロリジニル、モルホリノ、ピペリジニル、またはピペラジニルである、請求項5に記載の化合物。
- R21またはR22が置換されたまたは置換されていないヘテロアリールであれば、前記ヘテロアリールがピラゾリル、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピリジル、ピラジル、ピリミジル、ピリダジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、チエニル、トリアジニル、またはチアジアゾリルである、請求項5に記載の化合物。
- R2が置換されたまたは置換されていないアリール、または置換されたまたは置換されていないヘテロアリールである、請求項5に記載の化合物。
- R2が置換されたまたは置換されていないシクロアルキル、置換されたまたは置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されたまたは置換されていないアルキル、または置換されたまたは置換されていないヘテロアルキルである、請求項5に記載の化合物。
- R2は、
(1)置換されていないC1−C10アルキル、
(2)置換されていない2〜10員へテロアルキル、
(3)置換されていないC3−C7シクロアルキル、
(4)置換されていない3〜7員ヘテロシクロアルキル、
(5)置換されていないアリール、
(6)置換されていないヘテロアリール、
(7)ハロゲン、
(8)−OH、
(9)アミノ、
(10)−CF3、
(11)置換されていないC1−C10アルキルで置換された3〜7員ヘテロシクロアルキル、または
(12)置換されていないアリールで置換されたC1−C10アルキル
により置換されている、請求項8に記載の化合物。 - R2は、
(1)ハロゲン、
(2)−L22−C(O)R3、
(3)−L22−OR4、
(4)−L22−NR4R5、または
(5)−L22−S(O)mR6
により置換されている、請求項8に記載の化合物。 - R2置換基が、
(1)−L22−C(O)R3、ここで、
R3は水素、置換されていないC1−C10アルキル、−OR31、−NR32R33であり、ここでR31、R32、およびR33は独立して水素、置換されていないC1−C10アルキル、または置換されていないC3−C7シクロアルキルであり、そして
L22は置換されていないC1−C10アルキレンであり、
(2)−L22−OR4、ここで、
R4が水素、−CF3、−CHF2、置換されていないC1−C10アルキル、置換されていないC3−C7シクロアルキル、置換されていないC1−C10シクロアルキルアルキル、または−C(O)R41であり、ここで、R41は水素、または置換されていないC1−C10アルキルであり、
(3)−L22−NR4R5、ここで、
R4およびR5は、独立して、水素、置換されていないC1−C10アルキル、または−C(O)R41であり、
ここで、R41は独立して水素、または置換されていないC1−C10アルキルであり、または
(4)−L22−S(O)m−R6、ここで、
R7は水素または置換されていないC1−C10アルキルである、
請求項8に記載の化合物。 - R2が置換されたまたは置換されていないアリールであれば、前記アリールがフェニル、ベンズ[cd]インドール−2(1H)−オン−イル、オキシインドリル、インダゾリノニル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、ベンゾジオキサニル、クマリニル、クロモニル、ベンゾピラジル、ナフチル、キノリル、またはイソキノリルであり;
R2が置換されたまたは置換されていないヘテロアリールであれば、前記ヘテロアリールはピラゾリル、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、ピリダジニル、チアゾリル、イソチオアゾリル、トリアゾリル、チエニル、トリアジニル、チアジアゾリルであり、または
R2が置換されたまたは置換されていないヘテロシクロアルキルであれば、前記ヘテロシクロアルキルがヒダントイニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、トリオキサニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピロリジニル、モルホリノ、ピペリジニル、またはピペラジニルである、請求項5に記載の化合物。 - (11)または(12)が、R21−置換されたまたは置換されていない3〜7員ヘテロシクロアルキルで置換されていれば、前記ヘテロシクロアルキルはジオキソラニル、ジオキサニル、トリオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピロリジニル、モルホリノ、ピペリジニル、またはピペラジニルであり;または
(11)または(12)がR22−置換されたまたは置換されていないヘテロアリールで置換されていれば、前記ヘテロアリールはピラゾリル、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピリジル、ピラジル、ピリミジル、ピリダジニル、チアゾリル、イソチオアゾリル、トリアゾリル、またはチエニル、トリアジニル、またはチアジアゾリルである、請求項5に記載の化合物。 - R1が水素、置換されたまたは置換されていないC1−C10アルキル、置換されたまたは置換されていない2〜10員へテロアルキル、置換されたまたは置換されていないC3−C7シクロアルキル、置換されたまたは置換されていない3〜7員ヘテロシクロアルキル、置換されたまたは置換されていないアリール、または置換されたまたは置換されていないヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- R1が、
(1)−CF3;
(2)置換されていないC1−C10アルキル;
(3)置換されていない2〜10員へテロアルキル;
(4)置換されていないC3−C7シクロアルキル;
(5)置換されていない3〜7員ヘテロシクロアルキル;
(6)置換されていないアリール;
(7)置換されていないヘテロアリール;
(8)置換されたC1−C10アルキル;
(9)置換された2〜10員へテロアルキル;
(10)置換されたC3−C7シクロアルキル;
(11)置換された3〜7員ヘテロシクロアルキル;
(12)置換されたアリール;または
(13)置換されたヘテロアリールであり;
ここで、
(8)、(9)、(10)または(11)はオキソ、−OH、−CF3、−COOH、ハロゲン、R15−置換されたまたは置換されていないC1−C10アルキル、R15−置換されたまたは置換されていない2〜10員へテロアルキル、R15−置換されたまたは置換されていないC3−C7シクロアルキル、R15−置換されたまたは置換されていない3〜7員ヘテロシクロアルキル、R16−置換されたまたは置換されていないアリール、R16−置換されたまたは置換されていないヘテロアリール、−L11−C(O)R100、−L11−OR104、−L11−NR104R105、または−L11−S(O)q−R107で置換されており、
(12)または(13)は−OH、−CF3、−COOH、ハロゲン、R15−置換されたまたは置換されていないC1−C10アルキル、R15−置換されたまたは置換されていない2〜10員へテロアルキル、R15−置換されたまたは置換されていないC3−C7シクロアルキル、R15−置換されたまたは置換されていない3〜7員ヘテロシクロアルキル、R16−置換されたまたは置換されていないアリール、R16−置換されたまたは置換されていないヘテロアリール、−L11−C(O)R100、−L11−OR104、−L11−NR104R105、または−L11−S(O)q−R107で置換されており、
R100は水素、R15−置換されたまたは置換されていないC1−C10アルキル、R15−置換されたまたは置換されていない2〜10員へテロアルキル、R15−置換されたまたは置換されていないC3−C7シクロアルキル、R15−置換されたまたは置換されていない3〜7員ヘテロシクロアルキル、R16−置換されたまたは置換されていないアリール、R16−置換されたまたは置換されていないヘテロアリール、−OR101、または−NR102R103であり、ここで、
R101、R102、およびR103は、独立して、水素、R15−置換されたまたは置換されていないC1−C10アルキル、R15−置換されたまたは置換されていない2〜10員へテロアルキル、R15−置換されたまたは置換されていないC3−C7シクロアルキル、R15−置換されたまたは置換されていない3〜7員ヘテロシクロアルキル、R16−置換されたまたは置換されていないアリール、またはR16−置換されたまたは置換されていないヘテロアリールであり、
R104および105は、独立して、水素、−CF3、R15−置換されたまたは置換されていないC1−C10アルキル、R15−置換されたまたは置換されていない2〜10員へテロアルキル、R15−置換されたまたは置換されていないC3−C7シクロアルキル、R15−置換されたまたは置換されていない3〜7員ヘテロシクロアルキル、R16−置換されたまたは置換されていないアリール、R16−置換されたまたは置換されていないヘテロアリール、または−C(O)R106であり、ここで、
R106は、独立して、水素、R15−置換されたまたは置換されていないC1−C10−アルキル、R15−置換されたまたは置換されていない2〜10員へテロアルキル、R15−置換されたまたは置換されていないC3−C7シクロアルキル、R15−置換されたまたは置換されていない3〜7員ヘテロシクロアルキル、R16−置換されたまたは置換されていないアリール、またはR16−置換されたまたは置換されていないヘテロアリールであり、
R107は水素、R15−置換されたまたは置換されていないC1−C10アルキル、R15−置換されたまたは置換されていない2〜10員へテロアルキル、R15−置換されたまたは置換されていないC3−C7シクロアルキル、R15−置換されたまたは置換されていない3〜7員ヘテロシクロアルキル、R16−置換されたまたは置換されていないアリール、またはR16−置換されたまたは置換されていないヘテロアリールであり、
L11は結合、置換されていないC1−C10アルキレン、または置換されていないヘテロアルキレンであり、
qは0、1または2であり、
R15はオキソ、−OH、−COOH、−CF3、ハロゲン、R17−置換されたまたは置換されていないC1−C10アルキル、R17−置換されたまたは置換されていない2〜10員へテロアルキル、R17−置換されたまたは置換されていないC3−C7シクロアルキル、R17−置換されたまたは置換されていない3〜7員ヘテロシクロアルキル、R18−置換されたまたは置換されていないアリール、またはR18−置換されたまたは置換されていないヘテロアリールであり、
R16は−OH、−COOH、−CF3、ハロゲン、R17−置換されたまたは置換されていないC1−C10アルキル、R17−置換されたまたは置換されていない2〜10員へテロアルキル、R17−置換されたまたは置換されていないC3−C7シクロアルキル、R17−置換されたまたは置換されていない3〜7員ヘテロシクロアルキル、R18−置換されたまたは置換されていないアリール、またはR18−置換されたまたは置換されていないヘテロアリールであり、
R17はオキソ、−OH、−COOH、−CF3、ハロゲン、置換されていないC1−C10アルキル、置換されていない2〜10員へテロアルキル、置換されていないC3−C7シクロアルキル、置換されていない3〜7員ヘテロシクロアルキル、置換されていないアリール、または置換されていないヘテロアリールであり、そして
R18は−OH、−COOH、−CF3、ハロゲン、置換されていないC1−C10アルキル、置換されていない2〜10員へテロアルキル、置換されていないC3−C7シクロアルキル、置換されていない3〜7員ヘテロシクロアルキル、置換されていないアリール、または置換されていないヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。 - R15またはR16が置換されたまたは置換されていないヘテロシクロアルキルであれば、前記ヘテロシクロアルキルがヒダントイニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、トリオキサニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピロリジニル、モルホリノ、ピペリジニル、またはピペラジニルである、請求項16に記載の化合物。
- R15またはR16が置換されたまたは置換されていないヘテロアリールであれば、前記ヘテロアリールがピラゾリル、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピリジル、ピラジル、ピリミジル、ピリダジニル、チアゾリル、イソチオアゾリル、トリアゾリル、またはチエニル、トリアジニル、またはチアジアゾリルである、請求項16に記載の化合物。
- R15がオキソ、−OH、−COOH、−CF3、ハロゲン、置換されていないC1−C10アルキル、置換されていない2〜10員へテロアルキル、置換されていないC3−C7シクロアルキル、置換されていない3〜7員ヘテロシクロアルキル、置換されていないアリール、または置換されていないヘテロアリールであり、そして
R16が−OH、−COOH、−CF3、ハロゲン、置換されていないC1−C10アルキル、置換されていない2〜10員へテロアルキル、置換されていないC3−C7シクロアルキル、置換されていない3〜7員ヘテロシクロアルキル、置換されていないアリール、または置換されていないヘテロアリールである、請求項16に記載の化合物。 - R1が、
(1)置換されていないC1−C10アルキル;
(2)置換されていない2〜10員へテロアルキル;
(3)置換されていないC3−C7シクロアルキル;
(4)置換されていない3〜7員ヘテロシクロアルキル;
(5)置換されたC1−C10アルキル;
(6)置換された2〜10員へテロアルキル;
(7)置換されたC3−C7シクロアルキル;
(8)置換された3〜7員ヘテロシクロアルキル;
(9)置換されたフェニル;または
(10)置換されたヘテロアリールであり;
ここで、(5)、(6)、(7)または(8)はオキソ、−OH、−CF3、−COOH、ハロゲン、R15−置換されたまたは置換されていないC1−C10アルキル、またはR15−置換されたまたは置換されていない2〜10員へテロアルキルで置換されており、そして
ここで、(9)または(10)は−OH、−CF3、−COOH、ハロゲン、R15−置換されたまたは置換されていないC1−C10アルキル、またはR15−置換されたまたは置換されていない2〜10員へテロアルキルで置換されている、請求項1に記載の化合物。 - R15がオキソ、−OH、−COOH、−CF3、ハロゲン、置換されていないC1−C10アルキル、または置換されていない2〜10員へテロアルキルである、請求項20に記載の化合物。
- R1が、
(1)置換されていないC1−C10アルキル、
(2)置換されていない2〜10員へテロアルキル、
(3)置換されていないC3−C7シクロアルキル、
(4)置換されていない3〜7員ヘテロシクロアルキル;
(5)オキソ、−OH、−COOH、−CF3、ハロゲン、置換されていないC1−C10アルキル、置換されていない2〜10員へテロアルキル、置換されていないC3−C7シクロアルキル、置換されていない3〜7員ヘテロシクロアルキル、置換されていないアリール、または置換されていないヘテロアリールで置換されたC1−C10アルキル;
(6)オキソ、−OH、−CF3、−COOH、ハロゲン、置換されていないC1−C10アルキル、2〜10員へテロアルキル、置換されていないC3−C7シクロアルキル、置換されていない3〜7員ヘテロシクロアルキル、置換されていないアリール、または置換されていないヘテロアリールで置換された2〜10員へテロアルキル;
(7)−OH、−CF3、−COOH、ハロゲン、置換されていないC1−C10アルキル、または置換されていない2〜10員へテロアルキルで置換されたC3−C7シクロアルキル;
(8)−OH、−CF3、−COOH、ハロゲン、置換されていないC1−C10アルキル、または置換されていない2〜10員へテロアルキルで置換された3〜7員ヘテロシクロアルキル;
(9)−OH、−CF3、−COOH、ハロゲン、置換されていないC1−C10アルキル、または置換されていない2〜10員へテロアルキルで置換されたフェニル;または
(10)−OH、−CF3、−COOH、ハロゲン、置換されていないC1−C10アルキル、または置換されていない2〜10員へテロアルキルで置換されたヘテロアリールである、
請求項1に記載の化合物。 - R1が置換されたまたは置換されていないヘテロアリールであれば、前記ヘテロアリールがピラゾリル、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、ピリダジニル、チアゾリル、イソチオアゾリル、トリアゾリル、チエニル、トリアジニル、またはチアジアゾリルである、請求項16に記載の化合物。
- R1が置換されたまたは置換されていないヘテロシクロアルキルであれば、前記ヘテロシクロアルキルがヒダントイニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、トリオキサニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピロリジニル、モルホリノ、ピペリジニル、またはピペラジニルである、請求項16に記載の化合物。
- R1は、
(1)ハロゲン、
(2)−L11−C(O)R100、
(3)−L11−OR104、
(4)−L11−NR104R105、または
(5)−L11−S(O)qR107
により置換されている、請求項16に記載の化合物。 - R15がオキソ、−OH、−COOH、−CF3、ハロゲン、置換されていないC1−C10アルキル、置換されていない2〜10員へテロアルキル、置換されていないC3−C7シクロアルキル、置換されていない3〜7員へテロシクロアルキル、置換されていないアリール、または置換されていないヘテロアリールであり;そして
R16が−OH、−COOH、−CF3、ハロゲン、置換されていないC1−C10アルキル、置換されていない2〜10員へテロアルキル、置換されていないC3−C7シクロアルキル、置換されていない3〜7員ヘテロシクロアルキル、置換されていないアリール、または置換されていないヘテロアリールである、請求項25に記載の化合物。 - 医薬上許容される賦形剤と混合した請求項1の化合物を含む医薬組成物。
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