JP4696247B2 - 肝線維化抑制剤 - Google Patents
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Yasunobu Matsuda, Kunio Matsumoto, Akira Yamada, Takefumi Ichida, Hitoshi Asakura, Yasunobu Komoriya, Eiji Nishiyama, and Toshikazu Nakamura. Preventive and Therapeutic Effects in Rats of Hepatocyte Growth Factor Infushion on Liver Fibrosis/Cirrhosis. Hepatology Vol.26, No.1, 1997: 81-89. Toshimi Kaido, Shin-ichi Seto, Shoji Yamaoka, Akira Yoshikawa, and Masayuki Imamura. Perioperative Continuous Hepatocyte Growth Factor Supply Prevents Postoperative Liver Failure in Rats with Liver Cirrhosis. Journal of Surgical Research 74, 173-178(1998) Shishiro Oe, Yasunori Fukunaka, Tetsuro Hirose, Yoshio Yamaoka, Yasuhiko Tabata. A trial on regeneration therapy of rat liver cirrhosis by controlled release of hepatocyte growth factor. Journal of Controlled Release 88(2003)193-200
また、本発明の肝線維化抑制組成物は、請求項2記載の通り、血小板産生促進物質としてのトロンボポエチンを有効成分として含有してなることを特徴とする。
(1)TPOの肝線維化モデルにおける血小板産生促進作用
c57BL6雌性6週齢マウスに四塩化炭素1ml/kgを週2回8週間にわたって腹腔内投与し、肝線維化モデルを作製した。このモデルに対し、TPOとしてPEG-rHuMGDF(麒麟麦酒株式会社より供与)を0.5μg/bodyで生理食塩水0.5mlに溶解して四塩化炭素投与開始5週目から週1回4週間にわたって腹腔内投与した。このようにして肝線維化マウスにTPOを投与した群(TPO群、n=6)とTPOを投与しなかった群(対照群、n=8)、さらに、肝線維化もTPO投与も行わずに飼育したマウス(非線維化群、n=6)のそれぞれの血小板数の時間的推移を図1に示す。図1から明らかなように、TPO群の血小板数は、対照群と非線維化群の血小板数に比較して有意に増加した。
四塩化炭素投与開始から8週後のTPO群と対照群、さらに、非線維化群のそれぞれの肝組織中のヒドロキシプロリン量を比較することで、TPOの肝線維化抑制作用を評価した結果を図2に示す。図2から明らかなように、TPO群のヒドロキシプロリン量は対照群のヒドロキシプロリン量よりも有意に少ないことから、TPOの優れた肝線維化抑制作用を確認することができた。
四塩化炭素投与開始から8週後のTPO群と対照群、さらに、非線維化群のそれぞれの肝組織をシリウス・レッド染色して組織中の線維化部位を染色し、肝線維化面積比(組織中に占める線維化部位の割合)を定量することで、TPOの肝線維化抑制作用を評価した結果を図3に示す。図3から明らかなように、TPO群の肝線維化面積比は対照群の肝線維化面積比よりも有意に小さいことから、TPOの優れた肝線維化抑制作用を確認することができた。
Jezequel. 1987 Journal of hepatologyに基づいて、Sprague-Dawley雄性5週齢ラットにジメチルニトロサミン(DMN;10μg/kg body)を週3回3週間にわたって腹腔内投与し、肝線維化モデルを作製した。このモデルに対し、DMN最終投与から48時間後にTPOとしてPEG-rHuMGDF(同上)を10μg/kg bodyで生理食塩水0.5mlに溶解して静脈投与した。このようにして肝線維化ラットにTPOを投与した群(TPO群、n=11)と生理食塩水0.5mlだけを静脈投与した群(対照群、n=11)、さらに、肝線維化もTPO投与も行わずに飼育したラット(非線維化群、n=3)のそれぞれの5日後の肝線維化面積比を実施例1の(3)と同様の方法で定量することで、TPOの肝線維化抑制作用を評価した結果を図4に示す。図4から明らかなように、TPO群の肝線維化面積比は対照群の肝線維化面積比よりも有意に小さいことから、TPOの優れた肝線維化抑制作用を確認することができた。
実施例1と実施例2から、TPOは、動物種やモデルの肝線維化方法やその投与方法によらず、優れた肝線維化抑制作用を発揮することがわかった。
Claims (2)
- 血小板産生促進物質としてのトロンボポエチンを有効成分とすることを特徴とする肝線維化抑制剤。
- 血小板産生促進物質としてのトロンボポエチンを有効成分として含有してなることを特徴とする肝線維化抑制組成物。
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WO2005063965A1 (de) * | 2003-12-30 | 2005-07-14 | Bionethos Holding Gmbh | Verfahren zur regeneration von gewebe |
WO2005092425A1 (en) * | 2004-03-25 | 2005-10-06 | Hydrodynamic Gene Delivery Ltd | Gene |
JP2005533800A (ja) * | 2002-06-20 | 2005-11-10 | バイオメトス ホールディング ゲーエムベーハー | 増殖因子を用いて、および生物学的マトリクスあるいは支持構造を用いて細胞を増殖および分化する方法およびデバイス |
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2006
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WO2005092425A1 (en) * | 2004-03-25 | 2005-10-06 | Hydrodynamic Gene Delivery Ltd | Gene |
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