JP5291319B2 - ヘパリン製剤 - Google Patents
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リンジが好ましい。しかしながら、既存製剤がこれらの条件を満足させ、かつ十分な安定性を有するものであるか否かは不明である。
また、ヘパリンに乳酸カルシウムを配合することにより、ヘパリン溶液の安定化が図れる旨の開示がある(特許文献2)。この文献の実施例1には、乳酸カルシウムの代わりにグルコン酸カルシウムを配合したヘパリン溶液は、慣用の滅菌処理において、ヘパリンの濃度およびpHの有意な減少を防止し得なかったとの記載がある。
なお、医薬品としては、例えば、低濃度(10〜1000単位/ml)のヘパリンナトリウムにクエン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウムあるいは炭酸水素ナトリウムを配合して上記防腐・保存剤を添加していない水溶性製剤が市販されている(例えば、ヘパリンNaロック100シリンジ(ニプロファーマ(株)製造、三菱ウェルファーマ(株)販売)、ヘパリンナトリウム注N「味の素」(味の素ファルマ(株)製造販売)、ペミロック(登録商標)100単位/mLシリンジ(大洋薬品工業(株)製造、味の素ファルマ(株)販売))。
また、本発明の課題は、皮下投与にも使用可能な高濃度少容量の十分安定化および着色抑制されたヘパリン製剤、特に1回使いきりのユニットドーズタイプのプレフィルドシリンジ製剤を提供することにある。
(1)少なくともヘパリンまたはその塩と、トリスと、グルコン酸またはその塩とを含有することを特徴とするヘパリン製剤である。
(2)ヘパリンの塩がヘパリンカルシウムである上記(1)に記載のヘパリン製剤、
(3)ヘパリンまたはその塩の濃度が5000ないし50000国際単位/mlである上記(1)または(2)に記載のヘパリン製剤、
(4)pHが6〜8である上記(1)ないし(3)のいずれかに記載のヘパリン製剤、
(5)グルコン酸の塩がグルコン酸カルシウムである上記(1)ないし(4)のいずれかに記載のヘパリン製剤、
(6)さらに水酸化カルシウムを含有することからなる上記(1)ないし(5)のいずれかに記載のヘパリン製剤、
(7)保存剤を含有しない上記(1)ないし(6)のいずれかに記載のヘパリン製剤、
(8)医薬組成物である上記(1)ないし(7)のいずれかに記載のヘパリン製剤である。
(9)ヘパリンまたはその塩と、トリスと、グルコン酸またはその塩とを併存させることを特徴とするヘパリン製剤の安定化方法、
(10)安定化が加熱時および/または保存時のpH低下抑制、ヘパリン活性低下抑制または不溶物形成抑制の少なくとも1つである上記(9)に記載の安定化方法、
(11)ヘパリンまたはその塩と、トリスと、グルコン酸またはその塩とを併存させることを特徴とするヘパリン製剤の着色抑制方法である。
また、本発明は、
(12)上記(1)ないし(8)のいずれかに記載のヘパリン製剤を充填したプレフィルドシリンジである。
また、本発明は、
(13)少なくともヘパリンまたはその塩と、トリスおよび/またはグルコン酸カルシウムとを含有することを特徴とするヘパリン製剤である。
また、皮下投与にも使用可能な高濃度少容量の十分安定化および着色抑制されたヘパリン製剤、更には1回使いきりのユニットドーズタイプのプレフィルドシリンジ製剤を提供することができる。
本発明の第一の態様は、少なくともヘパリンまたはその塩と、トリスと、グルコン酸またはその塩とを含有することを特徴とするヘパリン製剤である。
本発明のヘパリンは公知のものを使用できる。ヘパリンの塩としては、ナトリウム塩、カルシウム塩などが例示される。ヘパリンナトリウムは例えば健康な食用獣の肝、肺、腸粘膜から得たもので、白色〜帯灰褐色の粉末または粒で、においはない、水にやや溶けやすく、エタノールまたはジエチルエーテルにはほとんど溶けない、吸湿性である、等の性状を有するものであればよい。ヘパリンカルシウムは例えば健康なブタの腸粘膜から得た
もので、白色〜帯灰褐色の粉末で、においはない、水に溶けやすい、等の性状を有するものであればよい。ヘパリンの調製は公知の方法に準じて行われる。例えば、日本薬局方に開示された方法等が利用できる。ナトリウム塩は日本薬局方収載品として、カルシウム塩はイギリス薬局方収載品あるいは例えば、カーボマー社(CarboMer Inc.)製、煙台東誠生化有限公司(Yantai Dongcheng Biochemicals Co. Ltd.)製として入手可能である。
本発明においてヘパリン単位は、特にことわらない限り国際単位(IU)で表記している。なお、IUとアメリカのヘパリン単位であるUSP−Uとの関係は、1IU≒0.877USP−Uである。
本発明のヘパリン製剤としては、製薬学的に許容されるヘパリン含有溶液、用時溶解して用いるヘパリン含有固形製剤(粉末製剤、凍結乾燥製剤、等)、等が例示され、溶液が好ましい。
本発明のヘパリン製剤、あるいは当該製剤を溶解した溶液におけるヘパリンまたはその塩の濃度としては10〜50000単位/ml程度、好ましくは1000〜50000単位/ml程度、さらに好ましくは5000〜50000単位/mlが例示される。
本発明のヘパリン製剤、あるいは当該製剤を溶解した溶液のpHとしては、好ましくは6〜8程度が例示される。pH6以上の緩衝能を持たせることにより、本発明のヘパリン製剤の安定性を確保・改善することができる。具体的には、本発明のヘパリン製剤、あるいは当該製剤を溶解した溶液のpHを6以上に調整でき、当該pHで緩衝能を有し、かつ、難水溶性のカルシウム塩を形成しない公知の緩衝剤を適当量配合することができる。
トリスは、例えばトリス塩酸塩が好ましく、ヘパリンまたはその塩の濃度が10〜50000単位/ml程度の場合、その添加濃度としては25〜200mM程度、好ましくは40〜100mM程度、さらに好ましくは50〜100mM程度が例示される。別の好ましい態様として、ヘパリンまたはその塩の濃度が5000〜50000単位/ml程度の場合、トリス塩酸塩を、その添加濃度として10〜200mM程度、好ましくは20〜100mM程度、さらに好ましくは20〜60mM程度含むものが例示される。グルコン酸またはその塩は、例えばグルコン酸カルシウムが好ましく、ヘパリンまたはその塩の濃度が10〜50000単位/ml程度の場合、その添加濃度としては、7〜66mM程度、好ましくは22〜56mM、さらに好ましくは22〜35mM程度が例示される。別の好ましい態様として、ヘパリンまたはその塩の濃度が5000〜50000単位/ml程度の場合、グルコン酸カルシウムを、その添加濃度として7〜66mM程度、好ましくは7〜56mM、さらに好ましくは7〜35mM程度含むものが例示される。
トリスとグルコン酸またはその塩との組合せとしては、例えば、トリス塩酸塩とグルコン酸カルシウムとの組合せが好ましく、ヘパリンまたはその塩、好ましくはヘパリンカルシウムの濃度が5000〜50000単位/ml程度の場合、各々の添加濃度としては、トリス塩酸塩10〜200mM程度とグルコン酸カルシウム7〜66mM程度、好ましくはトリス塩酸塩20〜100mM程度とグルコン酸カルシウム7〜56mM程度、さらに好ましくは、トリス塩酸塩20〜60mM程度とグルコン酸カルシウム7〜35mM程度との組合せが例示される。
とを併存させることを特徴とするヘパリン製剤の安定化方法である。ヘパリン製剤の安定化とは、加熱、保存、光、振動等によるヘパリン製剤のpH低下、ヘパリン活性の低下あるいは不溶物の形成の少なくとも1つ以上を抑制することである。
本発明の第二の態様および第三の態様のヘパリン製剤におけるヘパリンまたはその塩の種類・濃度、剤形、溶媒、pH、トリスおよびグルコン酸またはその塩の添加濃度等の好ましい態様は上記の第一の態様と同様である。
本発明の第四の態様のヘパリン製剤におけるヘパリンまたはその塩の種類・濃度、剤形、溶媒、pH、トリスおよびグルコン酸またはその塩の添加濃度等の好ましい態様は上記の第一の態様と同様である。
本発明の第五の態様のプレフィルドシリンジにおけるヘパリンまたはその塩の種類・濃度、剤形、溶媒、pH、トリスおよびグルコン酸またはその塩の添加濃度等の好ましい態様は上記の第一の態様と同様である。
ヘパリン粉末溶解前あるいは溶解後に溶液のpHを水酸化ナトリウムや水酸化カルシウム等のpH調整剤で10以上に調整した後、トリスおよびグルコン酸またはその塩あるいは水酸化カルシウムを添加し、塩酸等のpH調整剤でpHを6〜8程度に調整することもできる。また、調製時には調製液を窒素にてバブリングすることもできる。
また、本発明のヘパリン製剤およびその着色抑制方法では、トリスおよびグルコン酸またはその塩もしくはさらに水酸化カルシウムを配合することにより、ヘパリン製剤の着色を抑制することができる。
抑制効果を増強するため好ましい。抗酸化剤として、還元性を有する亜硫酸塩類、例えば亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、二亜硫酸塩、チオ硫酸塩のナトリウム塩、カリウム塩が例示される。等張化剤としては、例えば塩化ナトリウム等の塩類やブドウ糖等の糖類を添加してもよい。浸透圧比は生理学的に許容される程度であればよく、好ましくは約0.9〜1.1程度が例示される。グルコン酸カルシウムは66mM程度配合することにより、塩化ナトリウムを添加しないで浸透圧比を約1とすることができるため、高血圧症や腎機能不全患者等のナトリウム摂取制限のある患者にとって好ましい。pH調節剤としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、塩酸等を添加してもよい。
本発明のヘパリン製剤では加熱滅菌処理を施すことが可能となり、無菌性の保証された安全な製剤を提供することができ、保存剤・防腐剤を配合しないで室温長期保存が可能となる。加熱滅菌処理の具体的な方法としては、高圧蒸気滅菌などが挙げられる。高圧蒸気滅菌時の安定性または難着色性については、上記の安定化剤または着色抑制剤の配合により確保されている。高圧蒸気滅菌の好適条件としては、温度105〜130℃、時間1〜60分間程度が例示される。
また、本発明のヘパリン製剤は室温での長期保存安定性および光被曝に対する安定性または難着色性があるため、遮光せずに室温で保管した場合でもヘパリンは安定に保たれ、また、目立った着色も認められないことから保存時の管理が容易である。
形状は、ヘパリン製剤の充填量と使い易さの観点で適宜選択できる。充填時に空隙の気体を少なくする、あるいは窒素置換するとさらに安定性が改善されるため好ましい。
血栓塞栓症の治療および予防用には、ヘパリンナトリウムまたはヘパリンカルシウムを5000単位/0.2ml、10000単位/0.4mlまたは15000単位/0.6ml充填したプレフィルドシリンジが好ましい。特に、手術後または心筋梗塞などに続発する静脈血栓の予防には、ヘパリンカルシウムを5000単位/0.2mlを充填したプレフィルドシリンジ、とりわけ、皮下投与用のプレフィルドシリンジが好ましい。
トリスヒドロキシメチルアミノメタン(商品名トロメタモール;和光純薬工業(株)製)を約80mlの水に溶解し、次に、ヘパリンカルシウム粉末250万単位を徐々に加えて溶かし、完全に溶解するまで攪拌した。水酸化カルシウム(国産化学(株)製)を加える場合は、ヘパリンカルシウムを溶解後、徐々に加えて、一定時間攪拌した。次に、グルコン酸カルシウム・一水和物(和光純薬工業(株)製)、等張化をはかる場合は、塩化ナトリウム(マナック(株)製)を所定量加えた後、pHが7.5付近になるまで1Mの塩酸水溶液を滴下した。pH調整した溶液に水を加え100mlとし、表1に示す組成のヘパリンカルシウム製剤を調製した。なお、製剤調製時には調製液を窒素にてバブリングした。
実施例で作製した表1記載の組成のヘパリンカルシウム製剤を容量1mlのポリプロピレン製シリンジに0.3ml充填した後、125℃×10分高圧蒸気滅菌したものをそれぞれ調製した。これらのプレフィルドシリンジを表2に示す条件で保存した。保存前後でのヘパリンカルシウム製剤のpHを測定した。結果を表2に示す。
本発明製剤は、70℃で4日間安定であり、上記結果から少なくとも室温で2年間は安定であると予測することができる。
また、固形の本発明製剤について、同様の滅菌条件、保存条件の後に溶液としたものについても上記と同様の結果を示した。
実験例1に準じて、表1に示したヘパリンカルシウム製剤を充填したプレフィルドシリンジを作製した。これらの試料を70℃、4日間保存した。保存前後でヘパリンカルシウム製剤の着色度の指標としてOD400nmを測定した。各試料(対照と実施例)の保存前後のOD400nmの差を算出して保存による着色度とした。対照の保存による着色度に対する各試料の抑制率を下記式に基づいて算出した。結果を表3に示す。
抑制率(%)=(A−B)/A×100
但し、A:対照の保存前後のOD400nmの差
B:各試料(実施例)の保存前後のOD400nmの差
Claims (11)
- ヘパリンまたはその塩と、トリスヒドロキシメチルアミノメタンまたはその酸付加塩と、グルコン酸またはその塩とを含有し、ヘパリンまたはその塩の濃度が5000ないし50000国際単位/mlで、ヘパリンまたはその塩のみを有効成分とすることを特徴とするヘパリン製剤。
- ヘパリンの塩がヘパリンカルシウムである請求項1記載のヘパリン製剤。
- pHが6〜8である請求項1または2に記載のヘパリン製剤。
- グルコン酸の塩がグルコン酸カルシウムである請求項1ないし3のいずれか1項に記載のヘパリン製剤。
- さらに水酸化カルシウムを含有する請求項1ないし4のいずれか1項に記載のヘパリン製剤。
- 保存剤を含有しない請求項1ないし5のいずれか1項に記載のヘパリン製剤。
- 医薬組成物である請求項1ないし6のいずれか1項に記載のヘパリン製剤。
- 濃度が5000ないし50000国際単位/mlであるヘパリンまたはその塩と、トリスヒドロキシメチルアミノメタンまたはその酸付加塩と、グルコン酸またはその塩とを併存させることを特徴とするヘパリンまたはその塩のみを有効成分として含むヘパリン製剤の安定化方法。
- 安定化が加熱時および/または保存時のpH低下抑制、ヘパリン活性低下抑制または不溶物形成抑制の少なくとも1つである請求項8に記載の安定化方法。
- ヘパリンまたはその塩と、トリスヒドロキシメチルアミノメタンまたはその酸付加塩と、グルコン酸またはその塩とを併存させることを特徴とするヘパリンまたはその塩の濃度が5000ないし50000国際単位/mlであるヘパリン製剤の着色抑制方法。
- 請求項1ないし7のいずれか1項に記載のヘパリン製剤を充填したプレフィルドシリンジ。
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