CN104755080A - 用于在计划接受冠状动脉旁路移植术的患者中对非st抬高型急性冠状动脉综合征进行治疗的奥米沙班 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及奥米沙班或其药用盐，其用于在计划接受冠状动脉旁路移植术的患者中治疗非ST抬高型急性冠状动脉综合征。

Description

用于在计划接受冠状动脉旁路移植术的患者中对非ST抬高型急性冠状动脉综合征进行治疗的奥米沙班
技术领域
本申请涉及在计划接受冠状动脉旁路移植术(coronary artery bypassgrafting,CABG)的患者中用奥米沙班进行治疗的患有非ST抬高型急性冠状动脉综合征(non-ST elevation acute coronary syndrome)的患者。
背景技术
(2R,3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基-吡啶-4-基)苯甲酰基氨基]-丁酸甲酯(CAS号为193153-04-7)具有国际非专有名称奥米沙班(Otamixaban)且具有式I所示结构：
WO97/24118已经公开了(2R,3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基-吡啶-4-基)苯甲酰基氨基]-丁酸甲酯(奥米沙班,式I)在制备用于治疗以下患者的药物中的用途，所述患者患有或遭受可通过给药凝血因子Xa抑制剂来改善的病症。
凝血因子Xa为凝血级联的次末级酶。凝血因子Xa(fXa)为位于凝血级联内在途径和凝血级联外在途径汇合处的关键性丝氨酸蛋白酶。fXa催化凝血酶原经由凝血酶原酶复合物而转化成凝血酶。其在凝血酶生成中的独特作用与其对血块形成的增强作用一起使其成为引人注意的用于治疗性介入的靶标。
游离的凝血因子Xa和组装在凝血酶原酶复合物(凝血因子Xa、凝血因子Va、钙和磷脂)中的凝血因子Xa都可被奥米沙班所抑制。通过所述抑制剂与所述酶直接形成复合物来实现对凝血因子Xa的抑制且因此所述抑制不依赖于血浆辅因子抗凝血酶III。通过按以下方式给药所述化合物来实现对凝血因子Xa的有效抑制，所述方式为连续静脉内输注给药、静脉内推注给药或任何其它胃肠外途径，从而实现所期望的作用即防止在凝血因子Xa诱导下由凝血酶原形成凝血酶。体内实验已经证实奥米沙班在血栓形成的啮齿类动物模型、犬类动物模型和猪类动物模型中是高度有效的。另外，最新的临床研究结果表明奥米沙班在人类中是有效、安全和良好耐受的且因此就治疗急性冠状动脉综合征而言具有相当大的潜力(K.R.Guertin and Yong-Mi Choi；2007；Current Medicinal Chemistry,Vol.14,No.23；p.2471-2481)。剂量范围临床试验的临床研究结果表明奥米沙班与普通肝素相比在最高剂量方案中显著减少凝血酶原片段1+2(Cohen et al.,Circulation,Vol.115,No.20,May 2007,pages 2642-2651)，但是所述临床研究结果没有提供关于对年龄或肾损伤进行比较的数据。其它临床试验证实奥米沙班在接受常规药物联用的稳定型冠状动脉疾病患者中引起剂量依赖性的快速的直接的对凝血因子Xa的抑制，所述患者中的一些患有轻度肾损伤(Hinder et al.,Clinical Pharmacology andTherapeutics,Vol.80,No.6,2006,pages 691-702)。
急性冠状动脉综合征(ACS)的特征为心肌氧供应和心肌氧需求之间的失衡。最常见的原因是由于冠状动脉狭窄而导致的心肌灌注减少，而冠状动脉狭窄的原因是已经在破裂的动脉粥样硬化斑块上形成的血栓。在对ACS的诊断中可区分两种主要的亚型即非ST抬高型急性冠状动脉综合征(NSTE-ACS)和ST抬高型心肌梗塞(STE-MI)。NSTE-ACS对应于冠状血管的部分血栓形成性阻塞且伴有或多或少的显著缺血。针对这些病症的主要治疗目标是防止动脉的突然完全阻塞。STE-MI的特征为冠状血管的突然完全血栓形成性阻塞，其导致心脏缺血。其需要在诊断后的最初6-12小时且优选为2小时内进行紧急治疗。目标是使阻塞的血管恢复开放(血液流动)。这可通过血管成形术、经皮冠状动脉介入术或冠状动脉旁路移植术(CABG)来实现。CABG是一种心脏直视手术，其中将修补体或一段静脉由主动脉移植到冠状动脉之一上，其绕行冠状动脉的变窄或阻断部分。在冠状动脉疾病中进行所述手术以改善向心肌的血液供应和缓解心绞痛。冠状动脉造影术在进行手术前使阻塞区域得以突出。在进行全身麻醉和使用心肺旁路设备的情况下，将长度为15-20cm的修补体或来自患者腿部的一段隐静脉的一端移植至升主动脉。在发生阻塞处的远点将另一端缝合至阻塞的冠状动脉。乳内动脉也可用作移植组织。对于多个阻断区域通常进行双支或三支移植。手术后在重症监护室中进行密切观察是必要的以确保充分的换气和心输出量。
已经开发出风险评分***，其对急性血栓形成过程的标志物和其它标志物进行重新分组以鉴定具有血管完全阻塞高风险的患者；在以下具有冠状动脉疾病或外周动脉疾病高风险的患者中。除评价风险外，对心脏坏死生物标志物特别是心脏肌钙蛋白进行评价以选择出待选的治疗策略。近年已经证实具有中度至高度风险的患者受益于及早的介入策略，其中患者被及早地(在发病后的一天或两天内)送到导管实验室进行血管造影，然后接受经皮冠状动脉介入术(PCI)或CABG。在针对高风险患者的最新美国治疗指南中，介入策略被推荐用于面临中度至高度风险的患者，而对于面临较低风险的患者，保守策略是优选的。然而，与评价风险相比，及时进行的介入治疗就做出决定而言通常是较重要的。
在所有高风险患者(接受介入策略或保守策略)中都进行标准药物疗法，其包括阿司匹林、氯吡格雷和抗凝剂疗法。
当前医学文献中的主要讨论集中于面临中度至高度风险的患者，所述患者按计划接受及早的(≤48-72h)诊断性导管***和冠状动脉介入。阿司匹林、氯吡格雷、GP IIb/IIIa抑制剂(包括依替巴肽和阿昔单抗)、普通肝素、比伐卢定、依诺肝素和磺达肝素都在最新的指南中被推荐，这表明它们可用作针对面临中度至高度风险的患者的标准护理。
然而，尚未对上述多层组合药理学措施的使用进行正式研究且上述多层组合药理学措施的使用可导致出血并发症风险的增加、治疗复杂性的加大和费用的提高。另外，当前使用的肝素和GP IIb/IIIa抑制剂的组合疗法是有效的，但是在接受用阿司匹林和氯吡格雷进行的双重口服抗血小板疗法的高风险患者中导致出血。因此，就面临中度至高度风险的患者而言尚未发现最佳的抗血栓形成方案。
本申请目的是发现以下药物疗法，其在患有非ST抬高型急性冠状动脉综合征且计划接受冠状动脉旁路移植术的高风险患者中不具有所提到的缺点且减少出血率。
现已预料不到地发现奥米沙班为患有非ST抬高型急性冠状动脉综合征的高风险患者提供改善的治疗。若所述患者已经正在通过给药奥米沙班来治疗且计划接受冠状动脉旁路移植术(CABG)，则将在所述冠状动脉旁路移植术(CABG)前至少3小时且具体为3小时至6小时且更具体为6小时或更长时间停止奥米沙班向所述患者的给药。预料不到地，所述高风险患者显示出出血风险的降低。
发明内容
本申请提供(2R,3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基-吡啶-4-基)苯甲酰基氨基]-丁酸甲酯或其药用盐，其用于在计划接受冠状动脉旁路移植术的患者中治疗非ST抬高型急性冠状动脉综合征，其中对所述患者的所述治疗包括以下步骤：
(a)给药(2R,3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基-吡啶-4-基)苯甲酰基氨基]-丁酸甲酯或其药用盐；和
(b)在进行冠状动脉旁路移植术前停止(2R,3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基-吡啶-4-基)苯甲酰基氨基]-丁酸甲酯或其药用盐的给药。
具体实施方式
本申请第一个方面为(2R,3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基-吡啶-4-基)苯甲酰基氨基]-丁酸甲酯或其药用盐，其用于在计划接受冠状动脉旁路移植术的患者中治疗非ST抬高型急性冠状动脉综合征，其中对所述患者的所述治疗包括以下步骤：
(a)给药(2R,3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基-吡啶-4-基)苯甲酰基氨基]-丁酸甲酯或其药用盐；和
(b)在进行冠状动脉旁路移植术前停止(2R,3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基-吡啶-4-基)苯甲酰基氨基]-丁酸甲酯或其药用盐的给药。
本申请使用的术语具有本说明书定义的含义。
“血管成形术”是指用于使阻断或变窄的冠状(心脏)动脉得以开放的措施。所述措施促进血液流向心肌。
“动脉粥样硬化切除术”是指介入性最小的主要从体内的大血管中除去斑块的手术方法。现在其通常用于有效地治疗下肢的外周动脉疾病。
“动脉粥样硬化”是指以下疾病，其中斑块在动脉内侧积聚。
“冠状动脉旁路移植术”或“CABG”为促进血液流向心脏的一类手术。其用于患有严重冠状动脉疾病的人们。CABG为针对冠状动脉疾病的一种治疗。在CABG期间将修补体、健康动脉或一段静脉由主动脉移植到冠状动脉之一上，其绕行冠状动脉的变窄或阻断部分。所移植的动脉、修复体或静脉绕行冠状动脉的阻断部分。对于多个阻断区域通常进行双支或三支移植。这形成新的通路且富含氧气的血液绕过阻断区域。
“与CABG相关的出血”将主要根据以下定义来分类(按照TIMI分类)：
致命性出血(即直接导致死亡的出血)；
围手术期颅内出血；
胸骨切开术切口闭合后出于控制出血目的的再次手术；
在48小时内输血≥5单位全血或红细胞压积。细胞回收机输血将不计入对血液制品的计算；和
在24小时内胸管排出>2L。
若与CABG相关的出血没有被判定为CABG主要出血，则不将其归类为出血事件即与该手术相关的出血。
“冠状动脉疾病”是指以下病症，其中斑块在冠状动脉内侧积聚。斑块历经多年而积聚。斑块随时间而***且使冠状动脉变窄。这限制了富含氧气的血液向心肌的流动。若富含氧气的血液向心肌的流动被减少或阻断，则可发生心绞痛或心脏病发作。
“i.v.”是指静脉内注射。
“非ST抬高型心肌梗塞”和“不稳定型心绞痛”是指基于以下对非ST段抬高型急性冠状动脉综合征的定义：ACC/AHA和ESC非ST段抬高型急性冠状动脉综合征诊断和治疗指南；Eur Heart J,2007,28(13):1598-1660；J AmColl Cardiol,2007；50:2173-2195；Eur Heart J,2007,28:2525-2538。
“奥米沙班”为(2R,3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基-吡啶-4-基)苯甲酰基氨基]-丁酸甲酯的国际非专有名称。
“经皮冠状动脉介入术”或“PCI”是指能够缓解冠状动脉变窄的任何技术，其包括但不限于气囊血管成形术、旋转性动脉粥样硬化切除术、定向性动脉粥样硬化切除术、动脉粥样硬化切吸术、激光血管成形术及植入冠状动脉内支架和用于对在动脉内侧积聚的斑块进行处置的其它导管装置。
“外周动脉疾病”是指位于心脏外侧的血管发生变窄。其发生在斑块即由脂肪和胆固醇构成的物质在为臂部、骨盆和腿部供应血液的动脉的壁上发生积聚的时候。斑块使动脉变窄或被阻断。这可减少流向腿部的血流或使流向腿部的血流停止，这使腿部受到损伤或导致足部麻木。若足够严重，则阻断血流可导致组织死亡。若该病症没有被治疗，则可能需要对足部或腿部进行截肢。
“药用盐”为碱性化合物(2R,3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基-吡啶-4-基)苯甲酰基氨基]-丁酸甲酯的任何无毒性无机酸盐。形成合适盐的示例性无机酸包括矿物酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和氨基磺酸；和有机酸例如乙酸、枸橼酸、乳酸、酒石酸、丙二酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己基氨基磺酸、奎尼酸等。优选地，酸加成盐由矿物酸得到，其中盐酸是优选的。
“斑块”由存在于血液中的脂肪、胆固醇、钙和其它物质构成。斑块随时间而***且使动脉变窄。这限制了富含氧气的血液向器官和身体其它部位的流动。
“再狭窄”是指狭窄的再次发生，其是血管的变窄，这使血流受限。再狭窄通常与以下动脉或其它大血管相关，所述动脉或其它大血管已经变窄且接受治疗以清除阻断，然后再次变窄。其通常为动脉或其它血管的再狭窄或可能是器官中的血管的再狭窄。
“TIMI”为“心肌梗塞中的血栓溶解(Thrombolysis in MyocardialInfarction)”的缩写且是指出血的分类。
“治疗有效量”是指可有效治疗所述障碍或病症的化合物量。
“治疗”是指任何处置，其包括但不限于缓解症状、临时或永久消除症状的原因或预防或减缓症状的出现和所述障碍或病症的发展。
(2R,3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基-吡啶-4-基)苯甲酰基氨基]-丁酸甲酯的合成已经被公开且通过本领域技术人员公知的方法来实现。例如，国际申请WO97/24118公开了合成方法。
在另一个实施方案中，在进行冠状动脉旁路移植术前至少3小时且具体为3小时至6小时且更具体在进行冠状动脉旁路移植术前等于或大于6小时的时间范围内在步骤(b)中停止(2R,3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基-吡啶-4-基)苯甲酰基氨基]-丁酸甲酯或其药用盐的所述给药。
在另一个实施方案中，(2R,3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基-吡啶-4-基)苯甲酰基氨基]-丁酸甲酯或其药用盐的所述给药进行至少2小时且具体为2-72小时。
待通过(2R,3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基-吡啶-4-基)苯甲酰基氨基]-丁酸甲酯或其药用盐来治疗的患者可以是成人受试者。所述受试者的年龄可以是至少18岁或可以是18-80岁、65-75岁、40-80岁或50-60岁。所述受试者也可被定义为年龄小于65岁、在65和75岁之间及大于75岁的患者。
待根据本申请通过(2R,3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基-吡啶-4-基)苯甲酰基氨基]-丁酸甲酯或其药用盐来治疗的患者可患有非ST抬高型急性冠状动脉综合征(非ST抬高型ACS)，其包括不稳定型心绞痛和非ST抬高型心肌梗塞(non STEMI)。
因此，在另一个实施方案中，待根据本申请通过(2R,3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基-吡啶-4-基)苯甲酰基氨基]-丁酸甲酯或其药用盐来治疗的患者可患有非ST抬高型急性冠状动脉综合征且更具体为不稳定型心绞痛和非ST抬高型心肌梗塞。
在另一个实施方案中，本申请涉及(2R,3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基-吡啶-4-基)苯甲酰基氨基]-丁酸甲酯或其药用盐，其用于治疗急性冠状动脉综合征且具体为非ST抬高型急性冠状动脉综合征且更具体为不稳定型心绞痛和非ST抬高型心肌梗塞。
在另一个实施方案中，本申请涉及(2R,3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基-吡啶-4-基)苯甲酰基氨基]-丁酸甲酯或其药用盐，其用于治疗非ST抬高型ACS，其中(2R,3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基-吡啶-4-基)苯甲酰基氨基]-丁酸甲酯或其药用盐的给药在进行冠状动脉旁路移植术前3小时至6小时停止。具体地，给药在进行冠状动脉旁路移植术前等于或大于6小时的时间范围内停止。
在另一个实施方案中，所述药用盐为盐酸盐。
奥米沙班和酸在盐中的相对量可发生变化且取决于例如所选择的具体酸和用于制备盐的方法。优选地，就约每当量奥米沙班而言，本申请盐包含约一当量酸。
奥米沙班的酸加成盐可如下制备：将游离碱溶解在以下水溶液或水-醇溶液或其它合适的溶剂中且通过蒸发溶液来分离盐，所述水溶液或水-醇溶液或其它合适的溶剂含有合适的酸或向所述水溶液或水-醇溶液或其它合适的溶剂中加入合适的酸；或使游离碱与酸在有机溶剂中反应，在该情况下可直接分离盐和/或可通过浓缩溶液来得到盐。
通常，在成人群体中，(2R,3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基-吡啶-4-基)苯甲酰基氨基]-丁酸甲酯的合适输注剂量可为0.07mg/kg体重/h至0.175mg/kg体重/h且具体为0.10mg/kg体重/h至0.14mg/kg体重/h且更具体为0.07、0.1、0.14或0.175mg/kg体重/h。所述剂型也可通过静脉内推注来给药。通常，在成人群体中，(2R,3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基-吡啶-4-基)苯甲酰基氨基]-丁酸甲酯的合适推注剂量为0.08mg/kg体重。另外，使患者安全性和有效性得以平衡的合适剂量将为在i.v.推注约0.08mg/kg体重后接近0.1mg/kg体重的剂量或在i.v.推注约0.08mg/kg体重后接近0.14mg/kg体重的剂量。
胃肠外给药本申请药物组合物的方法是本领域公知的。例如，注射用含水药物组合物可按具体剂型来静脉内递送。所述剂型可通过静脉内输注来递送。
无菌注射用溶液剂可如下制备：将所需量的奥米沙班加到合适的溶剂中，所述溶剂按需含有本申请所列多种其它成分，然后进行无菌过滤。通常，分散剂可如下制备：将无菌活性成分加到无菌媒介物中，所述无菌媒介物含有分散介质和任何其它所需成分。就用于制备无菌注射用溶液剂的无菌粉末剂而言，优选的制备方法可包括真空干燥和冷冻干燥技术，所述技术可由活性成分+任何其它所需成分的先前经无菌过滤的溶液得到活性成分+任何其它所需成分的粉末。
液体组合物也可含有常规用于配制药物组合物的其它组分。所述组分的一个实例为卵磷脂。其在本申请组合物中用作乳化剂的量可以是约0.05重量％至约1重量％和所述范围内的所有组合和亚组合及其中的具体量。更优选地，乳化剂的用量可以是约0.1重量％至约0.5重量％。可使用的其它组分实例为抗微生物防腐剂例如苯甲酸或对羟基苯甲酸酯；助悬剂例如胶体二氧化硅；抗氧化剂；局部用口腔麻醉剂；矫味剂；和着色剂。
所述任选组分的选择和它们在本申请组合物中的用量在本领域技术人员的知识范围内且将通过以下提供的工作实施例来更好地理解。
通常，水、合适的油、盐水、右旋糖(葡萄糖)及相关糖溶液和多元醇例如丙二醇或聚乙二醇可以是适于胃肠外溶液剂的载体。胃肠外溶液剂可如下制备：将奥米沙班溶解在载体中且按需加入缓冲物质。抗氧化剂例如单独或组合的亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸可以是合适的稳定剂。也可使用枸橼酸及其盐和EDTA钠。胃肠外溶液剂也可含有防腐剂例如苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯和氯丁醇。
用于给药奥米沙班的有用药物剂型可如下所述：
混悬剂
可制备水性混悬剂用于口服给药，其中每5mL含有25mg经微细分散的活性成分、200mg羧甲基纤维素钠、5mg苯甲酸钠、1.0g山梨醇溶液U.S.P.和0.025mg香兰素。
注射剂
适于注射给药的胃肠外组合物可如下制备：将1.5重量％活性成分在10体积％丙二醇和水中搅拌。可通过常用技术对溶液进行灭菌。
以下非限制性实施例说明了发明人制备和使用本申请药物组合物的优选方法。
实施例
实施例1：制备化合物(III)
TsOH为具有式CH3C6H4SO3H的对甲苯磺酸。TsOH是指一水合物。向反应器中加入化合物(II)(100.0g)和无水四氢呋喃(THF)(320g)。将所得混悬液冷却至-20±3℃且历时55分钟加入二(三甲基甲硅烷基)氨基锂(LiHMDS)(475.6克,浓度为1.3M的THF溶液)且在-20±3℃搅拌20分钟。然后历时40分钟将α-溴-间甲苯甲腈在THF中的溶液(65.1g在181g THF中)加到反应器中同时保持温度在-20±3℃且再搅拌30分钟。将呈固体形式的苯甲酸(126.6克)加到反应器中。然后加入水(1000g)且在夹套温度为65±3℃且真空度为200-233毫巴的情况下对混合物进行蒸馏。蒸馏至釜温度恒定为57℃且蒸馏头温度恒定为45℃后，停止蒸馏。将甲苯(432g)加到热溶液中且搅拌同时冷却至10±2℃。然后对所得混悬液进行过滤且滤饼用水(250克)和甲苯(432克)洗涤。将化合物(III)在温度为45-50℃且真空度为～350毫巴的情况下在氮气气流下干燥24小时直到恒重。所分离的固体重76.0克(62.0％收率)。
实施例2：制备化合物(V)
将化合物(III)在二氯甲烷和碳酸钠水溶液之间分配。有机相(含有化合物(III)的游离碱)再用碳酸钠水溶液洗涤且减压蒸馏且溶剂用二甲基甲酰胺(DMF)交换。对该溶液的化合物(III)含量(wt/wt)进行测定。向化合物(IV)(相对于化合物(III)为1.0当量)在DMF中的混悬液中加入2当量4-甲基吗啉和1.1当量O-苯并***-1-基-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)。将该混合物在环境温度搅拌直到酯活化完成(约90分钟)。加入化合物(III)(1当量)的DMF溶液且将所得溶液搅拌过夜，然后HPLC表明反应完成。在75℃加入水且将混合物冷却以使产物结晶。将混合物冷却至5℃，过滤且滤饼用水洗涤。将产物在70℃减压干燥。
实施例3：制备化合物(VI)
在充分搅拌的反应器中使45g化合物(V)在450mL二氯甲烷中的溶液与61g单过氧邻苯二甲酸镁(按有效氧计为66.4％,1.5当量)在450g水中的溶液反应至少5小时直到反应完成。分离各相且有机相先后用等体积水、5％碳酸氢钠水溶液和水洗涤。将所得溶液浓缩成约40wt％溶液且用180g甲基异丁基酮(MIBK)稀释。进一步蒸馏以除去残留的二氯甲烷，用合适的晶体种晶且冷却，得到产物，其为结晶固体。过滤晶体，用30g MIBK淋洗且在50℃减压干燥，得到41.8g化合物(VI)(89.3％收率)。
实施例4：制备化合物(I)
向200mL夹套反应烧瓶中加入化合物(VI)(50.0g,116mmol)和甲醇(50mL)。将该混合物冷却至-5℃且在形成部分真空(约100托)后密封。加入无水HCl(52.2g,1.43mol)同时保持反应温度低于0℃。将反应混合物在0±1℃在封闭条件下搅拌。16小时后，反应完成(HPLC表明小于2A％(VI))。向中间体产物溶液中加入无水甲醇(100mL)同时保持温度低于5℃。溶液用NH3(27.7g,1.62mol)处理且保持温度低于0℃。将混合物温热至室温前，对溶解在DI水中的等分液的pH进行检查(pH为8-10表明所加入的氨是足够的)。将反应混合物在20℃搅拌过夜，此时反应完成。
实施例5
以下结果基于在按计划接受及早介入策略的不稳定型心绞痛/非ST段抬高型心肌梗塞患者中进行的随机双盲三模拟试验(randomized,double-blindtriple-dummy trial)(SEPIA ACS试验)。
其为用6个平行组进行的多国随机双盲三模拟剂量分类研究。患者被随机(1:1:1:1:1:1)分到5个奥米沙班剂量方案组(推注0.08mg/kg且然后输注0.035-0.175mg/kg/hr)或普通肝素(unfractionated heparin)+依替巴肽(eptifibatide)组之一中。根据随机结果而给药呈盐酸盐形式的奥米沙班或普通肝素直到PCI结束或当临床上没有指出PCI时直到第4天或直到出院且以首先出现者为准。依替巴肽仅在普通肝素组中给药且在随机化后给药直到在患者接受PCI的情况下在PCI后18-24小时或直到出院且以首先出现者为准。若没有进行PCI，则可停止依替巴肽或当临床上需要时可给药依替巴肽(最多72小时)。所有患者都如American College of Cardiology/American HeartAssociation(ACC/AHA)和European Society of Cardiology(ESC)指南所推荐的那样用阿司匹林和氯吡格雷治疗。
在用奥米沙班治疗的患者中，患者在冠状动脉旁路手术(CABG)前停止所述药物。
表1按照在奥米沙班输注停止和CABG开始之间的延迟而给出了在接受冠状动脉旁路手术(CABG)的患者中与CABG相关的出血(按照TIMI分类)的发生率。
表1
<3h是指在Ota.治疗结束和CABG开始之间小于3小时
3h-6h是指在Ota.治疗结束和CABG开始之间为3-6小时
>6h是指在Ota.治疗结束和CABG开始之间大于6小时
N是指患者数目
Ota.是指化合物奥米沙班且在连续输注中的用量以mg/kg/h计。

Claims (14)

1.(2R,3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基-吡啶-4-基)苯甲酰基氨基]-丁酸甲酯或其药用盐，其用于在计划接受冠状动脉旁路移植术的患者中治疗非ST抬高型急性冠状动脉综合征。
2.权利要求1的用途，其中对所述患者的所述治疗包括以下步骤：
(a)给药(2R,3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基-吡啶-4-基)苯甲酰基氨基]-丁酸甲酯或其药用盐；和
(b)在进行冠状动脉旁路移植术前停止(2R,3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基-吡啶-4-基)苯甲酰基氨基]-丁酸甲酯或其药用盐的给药。
3.前述权利要求中任一项的用途，其中所述药用盐为盐酸盐。
4.前述权利要求中任一项的用途，其中待治疗的所述患者患有非ST抬高型心肌梗塞。
5.前述权利要求中任一项的用途，其中所述非ST抬高型急性冠状动脉综合征为非ST抬高型心肌梗塞。
6.前述权利要求中任一项的用途，其中在步骤(b)中在进行冠状动脉旁路移植术前至少3小时停止(2R,3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基-吡啶-4-基)苯甲酰基氨基]-丁酸甲酯或其药用盐的给药。
7.权利要求6的用途，其中在步骤(b)中在进行冠状动脉旁路移植术前3小时至6小时停止(2R,3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基-吡啶-4-基)苯甲酰基氨基]-丁酸甲酯或其药用盐的给药。
8.权利要求7的用途，其中在步骤(b)中在进行冠状动脉旁路移植术前6小时停止给药。
9.权利要求7的用途，其中在步骤(b)中在进行冠状动脉旁路移植术前多于6小时停止给药。
10.前述权利要求中任一项的用途，其中(2R,3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基-吡啶-4-基)苯甲酰基氨基]-丁酸甲酯或其药用盐的给药为0.10mg/kg体重/h至0.14mg/kg体重/h的输注给药形式。
11.前述权利要求中任一项的用途，其中(2R,3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基-吡啶-4-基)苯甲酰基氨基]-丁酸甲酯或其药用盐的给药为约0.08mg/kg体重的推注给药形式。
12.权利要求10和11的用途，其中(2R,3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基-吡啶-4-基)苯甲酰基氨基]-丁酸甲酯或其药用盐的给药先后为约0.08mg/kg体重的i.v.推注给药形式和接近0.1mg/kg体重/h的输注给药形式。
13.权利要求10和11的用途，其中(2R,3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基-吡啶-4-基)苯甲酰基氨基]-丁酸甲酯或其药用盐的给药先后为约0.08mg/kg体重的i.v.推注给药形式和接近0.14mg/kg体重/h的输注给药形式。
14.前述权利要求中任一项的用途，其中所述患者的年龄为至少18岁。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107238712A (zh) * 2017-06-05 2017-10-10 中国人民解放军***总医院 血浆s100a12在st段抬高型心肌梗死预后中的应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102470128A (zh) * 2009-07-29 2012-05-23 赛诺菲 用于对老年和肾损伤非st抬高型心肌梗塞患者进行治疗的奥米沙班

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0906094B1 (en) 1996-01-02 2003-06-25 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted n- (aminoiminomethyl or aminomethyl)phenyl]propyl amides

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102470128A (zh) * 2009-07-29 2012-05-23 赛诺菲 用于对老年和肾损伤非st抬高型心肌梗塞患者进行治疗的奥米沙班

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MARC S SABATINE等: "otamixaban for the treatment of patients with non-st-elevation acute coronary syndromes(SEPIA-ACS1TIMI 42):a randomised, double-blind, active-controlled, phase 2 trial", 《LANCET》, vol. 374, 31 December 2009 (2009-12-31), pages 787 - 795 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107238712A (zh) * 2017-06-05 2017-10-10 中国人民解放军***总医院 血浆s100a12在st段抬高型心肌梗死预后中的应用
CN107238712B (zh) * 2017-06-05 2018-12-28 中国人民解放军***总医院 血浆s100a12在st段抬高型心肌梗死预后中的应用

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