KR20090083412A - 급성 골수성 백혈병의 치료를 위한 ｉａｐ 억제제의 용도 - Google Patents

급성 골수성 백혈병의 치료를 위한 ｉａｐ 억제제의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 Smac 단백질이 IAP에 결합하는 것을 억제하는 화합물 ("IAP 억제제")의 사용을 포함하는, 급성 골수성 백혈병 (AML)을 비롯한 혈액계 악성종양의 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 AML을 비롯한 혈액계 악성종양 치료용 의약의 제조를 위한 IAP 억제제의 용도에 관한 것이다.
Smac 단백질, IAP 억제제, 급성 골수성 백혈병, 혈액계 악성종양

Description

급성 골수성 백혈병의 치료를 위한 ＩＡＰ 억제제의 용도 {USE OF IAP INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF ACUTE MYELOID LEUKEMIA}
본 발명은 Smac 단백질이 IAP에 결합하는 것을 억제하는 화합물 ("IAP 억제제")의 사용을 포함하는, 급성 골수성 백혈병 (AML)을 비롯한 혈액계 악성종양의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 AML을 비롯한 혈액계 악성종양 치료용 의약의 제조를 위한 IAP 억제제의 용도에 관한 것이다.
AML은 골수성 전구 세포의 세포 분화의 차단 및 비정상적 성장을 특징으로 하는 혈액계 악성종양이다. AML 환자 중 대략 30％, 및 급성 림프모세포성 백혈병 (ALL) 환자의 일부는 클래스 III 수용체 티로신 키나제, FLT3 (Fms-유사 티로신 키나제-3; STK-1, 인간 줄기 세포 티로신 키나제-1; 또는 FLK-2, 태아 간 키나제-2)의 돌연변이된 형태를 발현한다. 문헌 [Rosnet and Birnbaum (1993)] 및 [Stirewalt and Radich (2003)]을 참조한다. 구성적으로 활성화된 FLT3은 매우 자주 막근접 도메인 내에 내부 순차 중복으로서 나타나고 [문헌 [Nakao et al. (1996)] 참조], AML 환자 중 대략 20 내지 25％에서 관찰되나, 골수형성이상 증후군 (MDS)이 있는 환자 중 5％ 미만에서 관찰된다. 문헌 [Nakao et al. (1996)]; [Horiike et al. (1997)]; [Kiyoi et al. (1998)]; [Kondo et al. (1999)]; [Kiyoi et al. (1999)] 및 [Rombouts et al. (2000)]을 참조한다. FLT3-ITD 돌연변이를 발현하는 레트로바이러스로 감염된 마우스 골수 세포의 이식은 마우스에서 급속 치사성 골수증식성 질환의 발병을 야기하는 것으로 나타났다. 문헌 [Kelly et al. (2002)]을 참조한다. 기능획득(Gain-of-function) FLT3은 활성화 루프에서 점 돌연변이로서 덜 자주 나타나고 (AML 사례의 대략 7％에서), 종종 위치 835의 아스파라긴 (Asp) 잔기를 특징으로 한다. 문헌 [Yamamoto et al. (2001)]을 참조한다. N841I [문헌 [Jiang et al. (2004)] 참조] 및 Y842C [문헌 [Kindler et al. (2005)] 참조]를 비롯한 키나제 도메인에서의 추가 점 돌연변이는 덜 자주 발생한다. 급성 백혈병 환자의 치료를 위한 소분자 개발에 대한 필요성이 존재한다.
<발명의 요약>
IAP 단백질 족의 구성원은 세포자멸(apoptosis)을 매개하는 역할을 하고, 이들 단백질은 급성 백혈병에서 생존가능하게 발현하는 것으로 밝혀졌기 때문에 백혈병에서 생존가능한 표적이고, 약제감수성, 약제내성, 질환 진행, 완화, 및 환자 생존과 관련된 것으로 밝혀졌다.
본 발명은 백혈병, 특히 AML, 구체적으로 통상적인 화학요법에 내성인 AML이 있는 온혈 동물, 특히 인간에게 AML 치료에 유용한 치료 유효량의 IAP 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물의 치료 방법에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 AML을 비롯한 혈액계 악성종양 치료용 의약의 제조에서의 IAP 억제제의 용도에 관한 것이다.
도 1은 PKC412에 의한 PKC412-감수성 FLT3-ITD-Ba/F3 및 PKC412-내성 G697R-Ba/F3에 대한 N-[1-시클로헥실-2-옥소-2-(6-페네틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드의 2-일 치료를 예시한다 (n=2).
도 2는 LBW242에 의한 PKC412-감수성 FLT3-ITD-Ba/F3 및 PKC412-내성 G697R-Ba/F3에 대한 N-[1-시클로헥실-2-옥소-2-(6-페네틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드의 3-일 치료를 예시한다 (n=2).
도 3은 LBW242에 의한 야생형 FLT3-Ba/F3 및 D835Y-Ba/F3 세포에 대한 N-[1-시클로헥실-2-옥소-2-(6-페네틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드의 3-일 치료를 예시한다 (n=2).
도 4는 IV 꼬리 정맥을 통해 800,000개 Ba/F3-FLT3-ITD-luc+ 세포를 주사한 후 비히클 (NMP+PEG300), LBW242 (50 mg/kg)에 의한 경구 가바즈(gavage)에 의해 10일 이하 동안 처리한 NCR 누드 마우스를 예시한다.
세포자멸 신호전달의 매개자는 치료적 시술에 대한 매력적인 표적을 나타낸다. "카스파제의 제2 미토콘드리아-유래 활성인자" ("Smac")는 내인성 세포자멸 경로를 통해 발생하는 세포자멸을 매개하고 (문헌 [Du et al. (2000)] 참조), IAP 족 단백질에 결합하여 이를 억제한다. 문헌 [Liu et al. (2000)] 및 [Wu et al. (2000)]을 참조한다. Smac은 초파리 리퍼(Reaper), Hid 및 Grim의 기능적 동등물일 수 있고 [문헌 [Vucic et al. (1998)]; [McCarthy and Dixit (1998)] 및 [Goyal et al. (2000)] 참조]; 마우스 Smac 오르토로그는 DIABLO이다. 문헌 [Verhagen et al. (2000)]을 참조한다. 확인된 인간 IAP (c-IAP-1, c-IAP-2 및 X-염색체-연결된 IAP 또는 XIAP)는 프로카스파제-9에 결합하여, 그의 활성화를 방지한다. 문헌 [Deveraux et al. (1998)]을 참조한다. IAP는 또한 활성 카스파제에 직접 결합하여 이를 억제하고 [문헌 [Deveraux et al. (1997)]; [Roy et al. (1997)] 및 [Deveraux et al. (1998)] 참조]; BIR ("바큘로바이러스 IAP 반복부위") 도메인은 IAP의 항-세포자멸 활성의 원인이 된다. 문헌 [Takahashi et al. (1998)]을 참조한다. IAP 단백질 족의 구성원은 세포자멸을 매개하는 역할을 한다.
본 발명에서 사용하기 위한 IAP 억제제의 예로는 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 들 수 있다:
Figure 112009031890150-PCT00001
상기 식에서,
R1은 H; C1-C4 알킬; C1-C4 알케닐; C1-C4 알키닐 또는 C3-C10 시클로알킬이며, 여기서 이들은 치환되거나 또는 비치환되고;
R2는 H; C1-C4 알킬; C1-C4 알케닐; C1-C4 알키닐 또는 C3-C10 시클로알킬이며, 여기서 이들은 치환되거나 또는 비치환되고;
R3은 H; -CF3; -C2F5; C1-C4 알킬; C1-C4 알케닐; C1-C4 알키닐; -CH2-Z이거나, 또는
R2 및 R3은 질소와 함께 het 고리를 형성하고;
Z는 H; -OH; F; Cl; -CH3; -CF3; -CH2Cl; -CH2F 또는 -CH2OH이고;
R4는 C1-C16 직쇄 또는 분지된 알킬; C1-C16 알케닐; C1-C16 알키닐; 또는 -C3-C10 시클로알킬; -(CH2)1-6-Z1; -(CH2)0-6-아릴페닐; 및 -(CH2)0-6-het이고 (여기서, 알킬, 시클로알킬 및 페닐은 치환되거나 또는 비치환됨);
Z1은 -N(R8)-C(O)-C1-C1O 알킬; -N(R8)-C(O)-(CH2)1-6-C3-C7 시클로알킬; -N(R8)-C(O)-(CH2)0-6-페닐; -N(R8)-C(O)-(CH2)1-6-het; -C(O)-N(R9)(R10); -C(O)-O-C1-C1O 알킬; -C(O)-O-(CH2)1-6-C3-C7 시클로알킬; -C(O)-O-(CH2)0-6-페닐; -C(O)-O-(CH2)1-6-het; -0-C(O)-C1-C1O 알킬; -O-C(O)-(CH2)1-6-C3-C7 시클로알킬; -O-C(O)-(CH2)0-6-페닐; -0-C(O)-(CH2)1-6-het이며; 여기서 알킬, 시클로알킬 및 페닐은 치환되거나 또는 비치환되고;
het는 N, O 및 S에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 7원 헤테로시클릭 고리, 또는 N, O 및 S에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 하나 이상의 5원 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 포함하는 8원 내지 12원 융합 고리계이며, 여기서 헤테로시클릭 고리 또는 융합 고리계는 탄소 또는 질소 원자 상에서 치환되거나 또는 비치환되고;
R8은 H; -CH3; -CF3; -CH2OH 또는 -CH2Cl이고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 H; C1-C4 알킬; C3-C7 시클로알킬; -(CH2)1-6-C3-C7 시클로알킬; -(CH2)0-6-페닐이거나 (여기서, 알킬, 시클로알킬 및 페닐은 비치환되거나 또는 치환됨), 또는
R9 및 R10은 질소와 함께 het를 형성하고;
R5는 H; C1-C1O 알킬; 아릴; 페닐; C3-C7 시클로알킬; -(CH2)1-6-C3-C7 시클로알킬; -C1-C1O 알킬-아릴; -(CH2)0-6-C3-C7 시클로알킬-(CH2)0-6-페닐; -(CH2)0-4CH-((CH2)1-4-페닐)2; -(CH2)0-6-CH(페닐)2; -인다닐; -C(O)-C1-C1O 알킬; -C(O)-(CH2)1-6-C3-C7 시클로알킬; -C(O)-(CH2)0-6-페닐; -(CH2)0-6-C(O)-페닐; -(CH2)0-6-het; -C(O)-(CH2)1-6-het이거나, 또는
R5는 아미노산의 잔기이며, 여기서 알킬, 시클로알킬, 페닐 및 아릴 치환체는 치환되거나 또는 비치환되고;
U는 하기 화학식 II에 나타낸 바와 같고;
Figure 112009031890150-PCT00002
상기 식에서,
n은 0 내지 5이고;
X는 -CH 또는 N이고;
Ra 및 Rb는 독립적으로 O, S, 또는 N 원자 또는 C0-C8 알킬이며, 여기서 알킬쇄의 탄소 원자 중 하나 이상은 O, S 또는 N에서 선택된 헤테로원자에 의해 대체될 수 있고, 알킬은 치환되거나 또는 비치환될 수 있고;
Rd는
(a) -Re-Q-(Rf)p(Rg)q; 또는
(b) Ar1-D-Ar2; 또는
(c) Ar1-D-Ar2
에서 선택되고;
Rc는 H이거나, 또는 Rc 및 Rd는 함께 시클로알킬 또는 het를 형성할 수 있으며; 여기서 Rd 및 Rc가 시클로알킬 또는 het를 형성하는 경우, R5는 C 또는 N 원자에서 형성된 고리에 부착되고;
p 및 q는 독립적으로 0 또는 1이고;
Re는 C1-C8 알킬 또는 알킬리덴이며, Re는 치환되거나 또는 비치환될 수 있고;
Q는 N, O, S, S(O) 또는 S(O)2이고;
Ar1 및 Ar2는 치환된 또는 비치환된 아릴 또는 het이고;
Rf 및 Rg는 각각 독립적으로 아무것도 아니거나, 또는 H; -C1-C1O 알킬; C1-C1O 알킬아릴; -OH; -O-C1-C1O 알킬; -(CH2)0-6-C3-C7 시클로알킬; -O-(CH2)0-6-아릴; 페닐; 아릴; 페닐-페닐; -(CH2)1-6-het; -O-(CH2)1-6-het; -OR11; -C(O)-R11; -C(O)-N(R11)(R12); -N(R11)(R12); -S-R11; -S(O)-R11; -S(O)2-R11; -S(O)2-NR11R12; - NR11-S(O)2-R12; S-C1-C1O 알킬; 아릴-C1-C4 알킬; het-C1-C4 알킬 (여기서, 알킬, 시클로알킬, het 및 아릴은 치환되거나 또는 비치환됨); -SO2-C1-C2 알킬; -SO2-C1-C2 알킬페닐; -O-C1-C4 알킬이거나, 또는
Rg 및 Rf는 het 또는 아릴에서 선택된 고리를 형성하고;
D는 -CO-; -C(O)- 또는 C1-C7 알킬렌 또는 아릴렌; -CF2-; -0-; 또는 -S(0)r (여기서, r은 0 내지 2임); 1,3-디옥솔란; 또는 C1-C7 알킬-OH이거나 (여기서, 알킬, 알킬렌 또는 아릴렌은 하나 이상의 할로겐, OH, -O-C1-C6 알킬, -S-C1-C6 알킬 또는 -CF3에 의해 치환되거나 또는 비치환될 수 있음), 또는
D는 -N(Rh) (여기서, Rh는 H; C1-C7 알킬 (비치환되거나 또는 치환됨); 아릴; -O(C1-C7 시클로알킬) (비치환되거나 또는 치환됨); C(O)-C0-C1O 알킬; C(O)-C0-C1O 알킬-아릴; C-O-C1-C1O 알킬; C-O-C0-C1O 알킬-아릴 또는 SO2-C0-C1O 알킬; SO2-(C0-C1O 알킬아릴)임)이고;
R6, R7, R'6 및 R'7은 각각 독립적으로 H; -C1-C1O 알킬; -C1-C1O 알콕시; 아릴-C1-C1O 알콕시; -OH; -O-C1-C1O 알킬; -(CH2)0-6-C3-C7 시클로알킬; -O-(CH2)0-6-아릴; 페닐; -(CH2)1-6-het; -O-(CH2)1-6-het; -OR11; -C(O)-R11; -C(O)-N(R11)(R12); -N(R11)(R12); -S-R11; -S(O)-R11; -S(O)2-R11; -S(O)2-NR11R12; -NR11-S(O)2-R12 (여기서, 알킬, 시클로알킬 및 아릴은 치환되거나 또는 비치환됨)이거나; 또는 R6, R7, R'6 및 R'7은 결합하여 고리계를 형성할 수 있고;
R11 및 R12는 독립적으로 H; C1-C10 알킬; -(CH2)0-6-C3-C7 시클로알킬; -(CH2)0-6-(CH)0-1(아릴)1-2; -C(O)-C1-C10 알킬; -C(O)-(CH2)1-6-C3-C7 시클로알킬; -C(O)-O-(CH2)0-6-아릴; -C(O)-(CH2)0-6-O-플루오레닐; -C(O)-NH-(CH2)0-6-아릴; -C(O)-(CH2)0-6-아릴; -C(O)-(CH2)1-6-het; -C(S)-C1-C10 알킬; -C(S)-(CH2)1-6-C3-C7 시클로알킬; -C(S)-0-(CH2)0-6-아릴; -C(S)-(CH2)0-6-O-플루오레닐; -C(S)-NH-(CH2)0-6-아릴; -C(S)-(CH2)0-6-아릴; -C(S)-(CH2)1-6-het (여기서, 알킬, 시클로알킬 및 아릴은 비치환되거나 또는 치환됨)이거나; 또는
R11 및 R12는 세포막을 통한 분자의 수송을 촉진하는 치환체이거나, 또는
R11 및 R12는 질소 원자와 함께 het를 형성하고;
여기서, R11 및 R12의 알킬 치환체는 C1-C10 알킬, 할로겐, OH, -O-C1-C6 알킬, -S-C1-C6 알킬 또는 -CF3에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되거나 또는 비치환될 수 있고;
R11 및 R12의 치환된 시클로알킬 치환체는 C1-C10 알켄; C1-C6 알킬; 할로겐; OH; -O-C1-C6 알킬; -S-C1-C6 알킬 또는 -CF3에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되고;
R11 및 R12의 치환된 페닐 또는 아릴은 할로겐; 히드록시; C1-C4 알킬; C1-C4 알콕시; 니트로; -CN; -O-C(O)-C1-C4 알킬 및 -C(O)-O-C1-C4 아릴에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된다.
화학식 I의 범위 내의 화합물 및 그의 제조 방법은 제U.S. 60/835,000호에 개시되어 있으며, 이는 본원에 참고로 도입된다. 바람직한 화합물은 하기로 구성된 군에서 선택된다:
● (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-{(S)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-티아졸-2-일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-2-메틸아미노-프로피온아미드;
● (S)-N-[(S)-시클로헥실-(에틸-{(S)-1-[5-(4-플루오로-벤조일)-피리딘-3-일]-프로필}카르바모일)-메틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드;
● (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-{(S)-2-[5-(4-플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-2-메틸아미노-프로피온아미드; 및
● N-[1-시클로헥실-2-(2-{2-[(4-플루오로페닐)-메틸-아미노]-피리딘-4-일} 피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드; 및
이들의 제약상 허용되는 염.
다른 실시양태에서, IAP 억제제는 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure 112009031890150-PCT00003
상기 식에서,
R1은 H, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐 또는 C3-C10 시클로알킬이며, 여기서 R1은 치환되거나 또는 비치환될 수 있고;
R2는 H, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐 또는 C3-C10 시클로알킬이며, 여기서 R2는 치환되거나 또는 비치환될 수 있고;
R3은 H, CF3, C2F5, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, CH2-Z이거나, 또는 R2 및 R3은 이들에 부착된 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 het 고리는 치환되거나 또는 비치환될 수 있고;
Z는 H, OH, F, Cl, CH3, CH2Cl, CH2F 또는 CH2OH이고;
R4는 C0 -10 알킬, C3-C10 시클로알킬이며, 여기서 C0 -10 알킬 또는 시클로알킬 기는 치환되거나 또는 비치환되고;
A는 het이며, 여기서 이는 치환되거나 또는 비치환될 수 있고;
D는 C1-C7 알킬렌 또는 C2-C9 알케닐렌, C(O), O, NR7, S(O)r, C(O)-C1-C10 알킬, O-C1-C10 알킬, S(O)r-C1-C10 알킬, C(O)C0-C10 아릴알킬, OC0-C10 아릴알킬 또는 S(O)r-C0-C10 아릴알킬이며, 여기서 알킬 및 아릴 기는 치환되거나 또는 비치환될 수 있고;
r은 O, 1 또는 2이고;
A1은 치환된 아릴 또는 비치환되거나 또는 치환된 het이며, 여기서 아릴 및 het 상의 치환체는 할로, 저급 알콕시, NR5R6, CN, NO2 또는 SR5이고;
Q는 각각 독립적으로 H, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, 아릴C1-C10 알콕시, OH, 0-C1-C10-알킬, (CH2)0-6-C3-C7 시클로알킬, 아릴, 아릴C1-C10 알킬, O-(CH2)0-6아릴, (CH2)1-6het, het, O-(CH2)1-6het, -OR11, C(O)R11, -C(O)N(R11)(R12), N(R11)(R12), SR11, S(O)R11, S(O)2R11, S(O)2-N(R11)(R12) 또는 NR11-S(O)2-(R12)이며, 여기서 알킬, 시클로알킬 및 아릴은 치환되거나 또는 비치환되고;
n은 O, 1, 2 또는 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
het는 N, O 및 S에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로고리 원자를 함유하는 5원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릭 고리, 또는 N, O 및 S에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 헤테로고리 원자를 함유하는 하나의 5원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 포함하는 8원 내지 12원 융합 고리계이며, 여기서 het는 치환되거나 또는 비치환되고;
R11 및 R12는 독립적으로 H, C1-C10 알킬, (CH2)0-6-C3-C7 시클로알킬, (CH2)0-6-(CH)0-1(아릴)1-2, C(O)-C1-C10 알킬, -C(O)-(CH2)1-6-C3-C7 시클로알킬, -C(O)-O-(CH2)0-6-아릴, -C(O)-(CH2)0-6-O-플루오레닐, C(O)-NH-(CH2)0-6-아릴, C(O)-(CH2)0-6-아릴, C(O)-(CH2)1-6-het, -C(S)-C1-C10 알킬, -C(S)-(CH2)1-6-C3-C7 시클로알킬, -C(S)-O-(CH2)0-6-아릴, -C(S)-(CH2)0-6-O-플루오레닐, C(S)-NH-(CH2)0-6-아릴, -C(S)-(CH2)0-6-아릴 또는 C(S)-(CH2)1-6-het, C(O)R11, C(O)NR11R12, C(O)OR11, S(O)nR11, S(O)mNR11R12 (m = 1 또는 2), C(S)R11, C(S)NR11R12, C(S)OR11 (여기서, 알킬, 시클로알킬 및 아릴은 치환되거나 또는 비치환됨)이거나; 또는 R11 및 R12는 세포막을 통한 분자의 수송을 촉진하는 치환체이거나; 또는 R11 및 R12는 질소 원자와 함께 het를 형성하고;
여기서, R11 및 R12의 알킬 치환체는 C1-C10 알킬, 할로겐, OH, O-C1-C6 알킬, -S-C1-C6 알킬, CF3 또는 NR11R12에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되거나 또는 비치환될 수 있고;
R11 및 R12의 치환된 시클로알킬 치환체는 C2-C10 알켄; C1-C6 알킬; 할로겐; OH; O-C1-C6 알킬; S-C1-C6 알킬, CF3; 또는 NR11R12에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되고;
R11 및 R12의 치환된 het 또는 치환된 아릴은 할로겐, 히드록시, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 니트로, CN, 0-C(O)-C1-C4 알킬 및 C(O)-O-C1-C4-알킬에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되고;
R5, R6 및 R7은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 아릴, 아릴 저급 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬 저급 알킬이고,
여기서, R1, R2, R3, R4, Q 및 A 및 A1 기 상의 치환체는 독립적으로 할로, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알카노일, 저급 알콕시, 아릴, 아릴 저급 알킬, 아미노, 아미노 저급 알킬, 디-저급 알킬아미노, 저급 알카노일, 아미노 저급 알콕시, 니트로, 시아노, 시아노 저급 알킬, 카르복시, 저급 카르브알콕시, 저급 알카노일, 아릴로일, 저급 아릴알카노일, 카르바모일, N-모노- 또는 N,N-디-저급 알킬 카르바모일, 저급 알킬 카르밤산 에스테르, 아미디노, 구아니딘, 우레이도, 머캅토, 술포, 저급 알킬티오, 술포아미노, 술폰아미드, 벤조술폰아미드, 술포네이트, 술파닐 저급 알킬, 아릴 술폰아미드, 할로겐 치환된 아릴 술포네이트, 저급 알킬술피닐, 아릴술피닐; 아릴-저급 알킬술피닐, 저급 알킬아릴술피닐, 저급 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아릴-저급 알킬술포닐, 저급 아릴 알킬, 저급 알킬아릴술포닐, 할로겐-저급 알킬머캅토, 할로겐-저급 알킬술포닐, 포스포노 (- P(=O)(OH)2), 히드록시-저급 알콕시 포스포릴 또는 디-저급 알콕시포스포릴, (R9)NC(O)-NR10R13, 저급 알킬 카르밤산 에스테르 또는 카르바메이트 또는 -NR8R14이며, 여기서 R8 및 R14는 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 독립적으로 H 또는 저급 알킬이거나, 또는 R8 및 R14는 N 원자와 함께 질소 헤테로고리 원자를 함유하는 3원 내지 8원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 질소, 산소 및 황에서 선택된 1개 또는 2개의 추가 헤테로고리 원자를 임의로 함유할 수 있으며, 여기서 헤테로시클릭 고리는 저급 알킬, 할로, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 히드록시, 저급 알콕시, 니트로, 아미노, 저급 알킬, 아미노, 디-저급 알킬 아미노, 시아노, 카르복시, 저급 카르브알콕시, 포르밀, 저급 알카노일, 옥소, 카르바모일, N-저급 또는 N,N-디-저급 알킬 카르바모일, 머캅토 또는 저급 알킬티오에 의해 치환되거나 또는 비치환될 수 있고,
R9, R10 및 R13은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로겐 치환된 저급 알킬, 아릴, 아릴 저급 알킬, 할로겐 치환된 아릴, 할로겐 치환된 아릴 저급 알킬이다.
화학식 III의 화합물 내에 포함되는 몇몇 화합물로는 (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-{(S)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-티아졸-2-일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-2-메틸아미노-프로피온아미드; (S)-N-[(S)-시클로헥실-(에틸-{(S)-1-[5-(4-플루오로-벤조일)-피리딘-3-일]-프로필}카르바모일)-메틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드; 및 (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-{(S)-2-[5-(4-플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-피롤 리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-2-메틸아미노-프로피온아미드; 및 이들의 제약상 허용되는 염을 들 수 있다.
이들 화학식 III의 화합물은 제PCT/US2007/074790호 및 미국 일련 번호 제60/835,000호에 개시되어 있으며; 상기 문헌들은 그 전문이 본원에 참고로 도입된다.
다른 IAP 억제제의 예로는 2005년 10월 20일에 공개된 제WO 05/097791호에 개시된 화합물을 들 수 있다. 화학식 I의 범위 내에 포함된 바람직한 화합물은 N-[1-시클로헥실-2-옥소-2-(6-페네틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드이다.
추가 IAP 억제제로는 제WO 04/005284호, 제PCT/US2006/013984호 및 제PCT/US2006/021850호에 개시된 화합물을 들 수 있다.
본 발명에서 사용하기 위한 다른 IAP 억제제 화합물로는 제WO 06/069063호, 제WO 05/069888호, 제US2006/0014700호, 제WO 04/007529호, 제US2006/0025347호, 제WO 06/010118호, 제WO 05/069894호, 제WO 06/017295호, 제WO 04/007529호 및 제WO 05/094818호에 개시된 화합물을 들 수 있다.
특허 출원의 인용이 상기 제공된 각 경우에, 화합물과 관련된 대상물은 본원에 참고로 도입된다. 유사하게, 그의 제약상 허용되는 염, 상응하는 라세미체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 호변이성질체, 뿐만 아니라 존재하는 경우 상기 개시된 화합물의 상응하는 결정 변형물, 예를 들어 용매화물, 수화물 및 다형체가 포함되며, 이들은 상기 출원에 개시되어 있다. 본 발명의 조합물에서 활성 성분으 로서 사용되는 화합물은 각각 인용된 문헌에 기재된 바와 같이 제조되고 투여될 수 있다. 또한, 상기 기재된 2종 이상의 개별 활성 성분의 조합물이 본 발명의 범위 내에 포함된다, 즉 본 발명의 범위 내의 제약 조합물은 3종 이상의 활성 성분을 포함할 수 있다.
용어 "치료" 또는 "치료요법"은 상기 질환, 특히 하기 언급되는 질환의 완화, 치유, 증상-완화, 증상-감소, 조절 및/또는 억제 치료를 포함하나 이에 제한되지 않는 예방 또는 바람직하게는 치료를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "AML"은 골수성 세포, 예를 들어 과립구, 뿐만 아니라 적혈구 및 거대핵세포 및 선조 세포의 비제어된 급속한 진행성 성장을 지칭한다. AML이 있는 환자에서, 적혈구보다 수적으로 훨씬 우세한 미성숙 골수세포, 적혈구 또는 거대핵세포는 피로 및 출혈, 및 또한 감염에 대한 증가된 감수성을 야기한다. 소아 뿐만 아니라 성인에서, AML은 공격적 화학요법 프로토콜의 사용에도 불구하고 불량한 예후를 갖는다. 전체 생존율은 40 내지 60％이다. 골수제거 화학요법에 의해 진행된 자가 골수 이식은 생존율을 변화시키지 않으나, 공격적 화학요법에 의해 진행된 동종이형 골수 이식은 생존율을 70％까지 증가시킬 수 있다. 불행히, 매칭된 동일 부모의 자손 공여자의 이용가능성은 제한된다. 따라서, AML 치료의 신규 치료 전략이 필수적이다.
온혈 동물 (또는 환자)은 바람직하게는 포유동물, 특히 인간이다.
사용되는 IAP 억제제 화합물의 정확한 투여량은 숙주, 치료될 상태의 성질 및 중증도, 투여 방식을 비롯한 여러 인자에 좌우된다. IAP 억제제 화합물은 경 구, 비경구, 예를 들어 복강내, 정맥내, 근육내, 피하, 종양내 또는 직장 또는 장을 비롯한 임의의 경로에 의해 투여될 수 있다. 바람직하게는, IAP 억제제 화합물은 경구로, 바람직하게는 1 내지 300 mg/체중 kg의 1일 투여량으로, 또는 대부분의 대형 영장류의 경우 50 내지 5,000 mg, 바람직하게는 500 내지 3,000 mg의 1일 투여량으로 투여된다. 바람직한 경구 1일 투여량은 1 내지 75 mg/체중 kg, 또는 대부분의 대형 영장류의 경우 10 내지 2,000 mg의 1일 투여량이며, 이는 단일 용량으로서 또는 다중 용량으로 분배하여, 예컨대 1일 2회 투여된다.
통상적으로, 초기에 적은 용량을 투여하고, 치료하에 숙주에 대한 최적의 투여량이 결정될 때까지 투여량을 점차 증가시킨다. 투여량의 상한은 부작용에 의해 부여되고, 치료될 숙주에 대한 시험에 의해 결정될 수 있다.
투여량 요법은 특정 적응증, 환자의 연령, 체중 및 전반적인 물리적 상태, 및 원하는 반응으로 적정되어야 하나, 일반적으로 용량은 약 10 mg/일 내지 약 500 mg/일일 수 있으며, 필요에 따라 1일 1회 또는 수회 투여된다.
IAP 억제제 화합물은 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 및 임의로, 1종 이상의 다른 통상적인 제약 아쥬반트와 조합되고, 장으로, 예를 들어 경구로 정제, 캡슐, 캐플렛 등의 형태로, 또는 비경구로, 예를 들어 복강내로 또는 정맥내로 멸균 주사용 용액 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 장 및 비경구용 조성물은 퉁상적인 수단에 의해 제조될 수 있다.
N-[1-시클로헥실-2-옥소-2-(6-페네틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드는 시험관내에서 PKC412-감수성 및 내성 돌연변 이 FLT3-발현 세포를 억제한다. N-[1-시클로헥실-2-옥소-2-(6-페네틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드는 세포자멸을 유도하고 (아넥신-pi 염색 및 카스파제 검정법을 통해 측정됨), 마이크로몰 범위의 효과적인 농도에 의해 적절히 관찰되었다.
N-[1-시클로헥실-2-옥소-2-(6-페네틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드는 약리학상 달성가능하고 생체내에서 잘 관용되는 용량에서 돌연변이 FLT3에 대해 효과적이다.
실시예 1 : 세포주 및 세포 배양
네오마이신 선별가능한 마커를 보유하는 FLT3-ITD 또는 FLT3-D835Y-함유 MSCV 레트로바이러스에 의해 IL-3-의존적 마우스 조혈 세포주 Ba/F3을 형질도입하고, 네오마이신에 대한 내성을 위해 선택하였다. 문헌 [Kelly et al. (2002)]을 참조한다. FLT3-ITD 형질도입된 세포를 G418 (1 mg/mL)에서 성장을 위해 선택하였다. ATP-결합 포켓의 돌연변이를 보유하는 FLT3-ITD를 발현하는 PKC412-내성 Ba/F3 세포주 (F691L, A627T, G697R, N676D)를 상기 기재된 바와 같이 개발하였다. 문헌 [Cools et al. (2004)]을 참조한다. 미국 매사추세츠주 보스턴 소재의 다나 파버 캔서 인스티튜트(Dana Farber Cancer Institute)의 닥터 스코트 암스트롱(Dr. Scott Armstrong)이 인간 AML-유래 FLT3-ITD-발현 세포주, MV4;11 [문헌 [Quentmeier et al. (2003)] 참조]을 제공하였다. 루시퍼라제를 발현하도록 인간 AML-유래 FLT3-ITD-발현 세포주, MOLM-13을 변형시키고, 미국 매사추세츠주 보스턴 소재의 다나 파버 캔서 인스티튜트의 닥터 앤드류 쿵(Dr. Andrew Kung)이 MOLM13-luc+로서 제공하였다. 5％ CO2에서 37℃에서 10％ 소태아 혈청을 함유하고 1％ 글루타민으로 보충된 RPMI (미국 버지니아주 헌돈 소재의 메디아테크, 인크.(Mediatech, Inc.))에서 2 x 105 내지 5 x 105의 농도로 모든 세포주를 배양하였다. IL-3의 공급원으로서 15％ WEHI-조건화 배지에서 야생형 FLT3을 발현하는 부모 Ba/F3 세포를 유사하게 배양하였다. 1 mg/mL G418로 보충된 배지에서 모든 형질감염된 세포주를 배양하였다.
실시예 2 : 화합물 및 생물학적 시약
N-[1-시클로헥실-2-옥소-2-(6-페네틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드는 스위스 바젤 소재의 노파르티스 파마 아게(Novartis Pharma AG)에 의해 합성하고, DMSO에서 용해하여, 10 mM 스톡 용액을 제조하였다. 그 후, 또한 DMSO에서 일련의 희석물을 제조하여, 세포 검정을 위한 최종 희석물을 얻었다.
실시예 3 : 세포 생존성 및 세포자멸 분석
트립판 블루 배제 검정법은 이미 기재되어 있으며 (문헌 [Weisberg et al. (2002)] 참조), 이를 LBW242의 존재 및 부재하에 배양된 세포의 증식을 결정하기 위해 사용하였다. 세포 생존성은 대조군 (비처리) 세포의 퍼센트로서 보고하였다. 오차 막대는 각 데이타 점에 대한 평균의 표준 오차를 나타내었다. 이미 기재된 바와 같이 아넥신-V-플루오스(Fluos) 염색 키트 (미국 인디애나주 인디애나폴리스 소재의 베링거 만하임(Boehringer Mannheim))를 이용하여 약물-처리 세포의 세포자멸을 측정하였다. 문헌 [Weisberg et al. (2002)]을 참조한다.
실시예 4 : PKC412-감수성 및 내성 돌연변이 FLT3-발현 세포의 증식에 대한 N-[1-시클로헥실-2-옥소-2-(6-페네틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드의 효과
N-[1-시클로헥실-2-옥소-2-(6-페네틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드는 배양에서 PKC412-감수성주 FLT3-ITD-Ba/F3 및 D835Y-Ba/F3 세포, 뿐만 아니라 PKC412-내성주 G697R-Ba/F3에 대해 상대적으로 높은 용량 (>1 μM)에서 활성을 나타내었으며, 도 1 내지 3을 참조한다.
N-[1-시클로헥실-2-옥소-2-(6-페네틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드는 ≤1 μM 농도에서 야생형 FLT3-발현 Ba/F3 세포의 세포 성장에 대한 억제 효과를 나타내지 않았으나, >1 μM 농도의 N-[1-시클로헥실-2-옥소-2-(6-페네틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드는 이들 세포의 사멸을 야기하였다 (도 3).
FLT3-ITD-Ba/F3 및 G697R-Ba/F3 주의 경우, 1 μM N-[1-시클로헥실-2-옥소-2-(6-페네틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드의 존재하에 배양후 2일 및 3일 후에 각각 세포자멸 및 카스파제 활성의 유도가 발견되었다. WEHI (IL-3의 공급원으로서 사용함)의 존재 및 부재하에 1 μM N-[1-시클로헥실-2-옥소-2-(6-페네틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드에 의해 병행하여 2일 동안 돌연변이 FLT3-발현 세포를 처리하였다. WEHI에 의한 PKC412의 세포독성 효과로부터 완전히 구출된 PKC412-처리 세포와 대조적으로, 배양 배지를 WEHI로 보충하는 것은 N-[1-시클로헥실-2-옥소-2-(6-페네틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드-처리 세포를 구출하지 않았으며, 이는 N-[1-시클로헥실-2-옥소-2-(6-페네틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드가 IAP의 제안된 억제 메카니즘과 일치하여 돌연변이 FLT3을 선택적으로 억제하지 않았으나, 생존을 저해한다는 것을 나타내었다.
실시예 5 : N-[1-시클로헥실-2-옥소-2-(6-페네틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드의 효과의 생체내 연구
N-[1-시클로헥실-2-옥소-2-(6-페네틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드의 생체내 항종양 효능을 직접 평가하기 위해, 급성 백혈병의 마우스 모델에서 종양 존재량을 발광 종양 세포의 비침윤성 영상화에 의해 정량하였다 (도 4). 반딧불이 루시퍼라제를 안정하게 발현하도록 마우스 FLT3-ITD-Ba/F3 세포를 조작한 후, NCr 누드 마우스를 이들 세포로 접종하였다. 종양 존재량을 연속적으로 평가하기 위해 비침윤성 영상화를 이용하였으며, 확립된 백혈병이 있는 마우스를 유사한 종양 존재량을 갖는 코호트로 나누었다. N-[1-시클로헥실-2-옥소-2-(6-페네틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드를 경구 가바즈를 통해 투여하고, 비히클도 마찬가지로 투여하였다.
마우스에게 비히클 단독, N-[1-시클로헥실-2-옥소-2-(6-페네틸-옥타히드로- 피롤로[2,3-c]피리딘-1-일-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드 (50 mg/kg)를 제공하였다 (도 4). FLT3-ITD-Ba/F3-luc+ 세포를 IV 주사후 5일 및 7일 (각각 약물 처리의 4일 및 6일에 상응함)에 약물 조합 군에서 생물발광에 의해 평가된 가장 적은 종양 존재량을 관찰하였다. IV 주사후 7일에 관찰된 생물발광 결과의 통계적 평가를 위해 스튜던트 t-검정을 이용하였다: p≤0.056247 (비히클 대 N-[1-시클로헥실-2-옥소-2-(6-페네틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드 단독). IV 주사후 5일에 (스튜던트 t-검정을 통한) 통계적 평가를 수득하였다: p≤0.077299 (비히클 대 N-[1-시클로헥실-2-옥소-2-(6-페네틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드 단독).
실시예 6 : 혈액계 세포주에서의 (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-{(S)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-티아졸-2-일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-2-메틸아미노-프로피온아미드의 단일 작용제의 활성
셀타이터-글로(CellTiter-Glo) (프로메가(Promega)), 생존가능한 세포에서 ATP 수준을 측정하는 생물발광 세포 생존성 검정법을 이용하여 EC50을 결정하였다. 검정용 플레이트에 세포를 플레이팅하고, 72시간 동안 일정 범위의 화합물 농도에서 인큐베이션하였다. 세포를 용해시키고, 제조자의 지시사항에 따라 발광계에서 셀타이터-글로 시약을 사용하여 ATP 수준을 결정하였다. EC50은 세포 성장의 50％를 억제시키는 화합물의 농도를 지칭한다.
Figure 112009031890150-PCT00004

Claims (8)

  1. 급성 골수성 백혈병 (AML)이 있는 온혈 동물에게 치료 유효량의 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물의 치료 방법.
    <화학식 III>
    Figure 112009031890150-PCT00005
    상기 식에서,
    R1은 H, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐 또는 C3-C10 시클로알킬이며, 여기서 R1은 치환되거나 또는 비치환될 수 있고;
    R2는 H, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐 또는 C3-C10 시클로알킬이며, 여기서 R2는 치환되거나 또는 비치환될 수 있고;
    R3은 H, CF3, C2F5, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, CH2-Z이거나, R2 및 R3은 이들에 부착된 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 het 고리는 치환되거나 또는 비치환될 수 있고;
    Z는 H, OH, F, Cl, CH3, CH2Cl, CH2F 또는 CH2OH이고;
    R4는 C0-10 알킬, C3-C10 시클로알킬이며, 여기서 C0-10 알킬 또는 시클로알킬 기는 치환되거나 또는 비치환되고;
    A는 het이며, 여기서 이는 치환되거나 또는 비치환될 수 있고;
    D는 C1-C7 알킬렌 또는 C2-C9 알케닐렌, C(O), O, NR7, S(O)r, C(O)-C1-C10 알킬, O-C1-C10 알킬, S(O)r-C1-C10 알킬, C(O)C0-C10 아릴알킬, OC0-C10 아릴알킬 또는 S(O)r-C0-C10 아릴알킬이며, 여기서 알킬 및 아릴 기는 치환되거나 또는 비치환될 수 있고;
    r은 O, 1 또는 2이고;
    A1은 치환된 아릴 또는 비치환되거나 또는 치환된 het이며, 여기서 아릴 및 het 상의 치환체는 할로, 저급 알콕시, NR5R6, CN, NO2 또는 SR5이고;
    Q는 각각 독립적으로 H, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, 아릴C1-C10 알콕시, OH, 0-C1-C10-알킬, (CH2)0-6-C3-C7 시클로알킬, 아릴, 아릴C1-C10 알킬, O-(CH2)0-6아릴, (CH2)1-6het, het, O-(CH2)1-6het, -OR11, C(O)R11, -C(O)N(R11)(R12), N(R11)(R12), SR11, S(O)R11, S(O)2R11, S(O)2-N(R11)(R12) 또는 NR11-S(O)2-(R12)이며, 여기서 알킬, 시클로알킬 및 아릴은 치환되거나 또는 비치환되고;
    n은 O, 1, 2 또는 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
    het는 N, O 및 S에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로고리 원자를 함유하는 5원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릭 고리, 또는 N, O 및 S에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로고리 원자를 함유하는 하나의 5원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 포함하는 8원 내지 12원 융합 고리계이며, 여기서 het는 치환되거나 또는 비치환되고;
    R11 및 R12는 독립적으로 H, C1-C10 알킬, (CH2)0-6-C3-C7 시클로알킬, (CH2)0-6-(CH)0-1(아릴)1-2, C(O)-C1-C10 알킬, -C(O)-(CH2)1-6-C3-C7 시클로알킬, -C(O)-O-(CH2)0-6-아릴, -C(O)-(CH2)0-6-O-플루오레닐, C(O)-NH-(CH2)0-6-아릴, C(O)-(CH2)0-6-아릴, C(O)-(CH2)1-6-het, -C(S)-C1-C10 알킬, -C(S)-(CH2)1-6-C3-C7 시클로알킬, -C(S)-O-(CH2)0-6-아릴, -C(S)-(CH2)0-6-O-플루오레닐, C(S)-NH-(CH2)0-6-아릴, -C(S)-(CH2)0-6-아릴 또는 C(S)-(CH2)1-6-het, C(O)R11, C(O)NR11R12, C(O)OR11, S(O)nR11, S(O)mNR11R12 (m = 1 또는 2), C(S)R11, C(S)NR11R12, C(S)OR11이거나 (여기서, 알킬, 시클로알킬 및 아릴은 치환되거나 또는 비치환됨); 또는 R11 및 R12는 세포막을 통한 분자의 수송을 촉진하는 치환체이거나; 또는 R11 및 R12는 질소 원자와 함께 het를 형성하고;
    여기서, R11 및 R12의 알킬 치환체는 C1-C10 알킬, 할로겐, OH, O-C1-C6 알킬, -S-C1-C6 알킬, CF3 또는 NR11R12에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되거나 또는 비치환될 수 있고;
    R11 및 R12의 치환된 시클로알킬 치환체는 C2-C10 알켄; C1-C6 알킬; 할로겐; OH; O-C1-C6 알킬; S-C1-C6 알킬, CF3; 또는 NR11R12에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되고;
    R11 및 R12의 치환된 het 또는 치환된 아릴은 할로겐, 히드록시, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 니트로, CN, 0-C(O)-C1-C4 알킬 및 C(O)-O-C1-C4-알킬에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되고;
    R5, R6 및 R7은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 아릴, 아릴 저급 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬 저급 알킬이고,
    여기서, R1, R2, R3, R4, Q 및 A 및 A1 기 상의 치환체는 독립적으로 할로, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알카노일, 저급 알콕시, 아릴, 아릴 저급 알킬, 아미노, 아미노 저급 알킬, 디-저급 알킬아미노, 저급 알카노일, 아미노 저급 알콕시, 니트로, 시아노, 시아노 저급 알킬, 카르복시, 저급 카르브알콕시, 저급 알카노일, 아릴로일, 저급 아릴알카노일, 카르바모일, N-모노- 또는 N,N-디-저급 알킬 카르바모일, 저급 알킬 카르밤산 에스테르, 아미디노, 구아니딘, 우레이도, 머캅토, 술포, 저급 알킬티오, 술포아미노, 술폰아미드, 벤조술폰아미드, 술포네이트, 술파닐 저급 알킬, 아릴 술폰아미드, 할로겐 치환된 아릴 술포네이트, 저급 알킬술피닐, 아릴술피닐, 아릴-저급 알킬술피닐, 저급 알킬아릴술피닐, 저급 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아릴-저급 알킬술포닐, 저급 아릴 알킬, 저급 알킬아릴술포닐, 할로겐-저급 알킬머캅토, 할로겐-저급 알킬술포닐, 포스포노 (-P(=O)(OH)2), 히드록시-저급 알콕시 포스포릴 또는 디-저급 알콕시포스포릴, (R9)NC(O)-NR10R13, 저급 알킬 카르밤산 에스테르 또는 카르바메이트 또는 -NR8R14이며, 여기서 R8 및 R14는 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 독립적으로 H 또는 저급 알킬이거나, 또는 R8 및 R14는 N 원자와 함께 질소 헤테로고리 원자를 함유하는 3원 내지 8원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 질소, 산소 및 황에서 선택된 1개 또는 2개의 추가 헤테로고리 원자를 임의로 함유할 수 있으며, 여기서 헤테로시클릭 고리는 저급 알킬, 할로, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 히드록시, 저급 알콕시, 니트로, 아미노, 저급 알킬, 아미노, 디-저급 알킬 아미노, 시아노, 카르복시, 저급 카르브알콕시, 포르밀, 저급 알카노일, 옥소, 카르바모일, N-저급 또는 N,N-디-저급 알킬 카르바모일, 머캅토 또는 저급 알킬티오에 의해 치환되거나 또는 비치환될 수 있고,
    R9, R10 및 R13은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로겐 치환된 저급 알킬, 아릴, 아릴 저급 알킬, 할로겐 치환된 아릴, 할로겐 치환된 아릴 저급 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, AML이 통상적인 화학요법에 대해 내성인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 온혈 동물이 인간인 방법.
  4. 제3항에 있어서, 인간이 소아인 방법.
  5. 제1항에서 정의된 화학식 III의 화합물을 임의로 제약 담체와 함께 포함하는 제약 조성물.
  6. AML 치료를 위한 제5항에 따른 제약 조성물의 용도.
  7. AML 치료에 유용한 제1항에서 정의된 화학식 III의 화합물을 AML 치료에서 그의 동시, 개별 또는 순차적 사용에 대한 지시사항과 함께 포함하는 시판용 패키지.
  8. AML 치료용 의약의 제조를 위한 제1항에서 정의된 화학식 II의 화합물의 용도.
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